AT260923B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-ss-carbolinderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolin-   derivaten, die wertvolle analgetische Eigenschaften besitzen. 



   Einige   1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinverbindungen   sind bereits beschrieben, jedoch war es bisher nicht bekannt, dass gewisse 1, 2,3,   4-Tetrahydro-ss-carbolinderivate   analgetisch wirksam sind und somit eine neue und unerwartete biologische Aktivität aufweisen. 



   Die Erfindung bezieht sich demnach auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2,3, 4-Tetra-   hydro-ss-carbolinderivaten   der allgemeinen Formel 
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 worin (a)   R1   für den Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, s-Butyl-oder t-Butylrest oder für einen Alkylrest mit zumindest 5 und höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Bicycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder für den p-Tolyl-,   m -Tolyl- oder 0 -Methoxyphenylrest steht ;   oder einen Phenylrest bedeutet, der einen Substituenten trägt, welcher ein Alkyl-oder Alkoxyrest mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxy- oder Aminorest ist ;

   oder einen Phenylrest bedeutet, der zwei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy- und Alkoxycarbonylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und   Hydroxy-oder Aminoreste, trägt ;   oder einen heterocyclischen Rest, der einen 6 gliedrigen Heteroring mit einem Heteroatom enthält, darstellt ; und worin R2 und A Wasserstoff bedeuten ; oder worin (b) Rl einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffato- 
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 setzt, dass zumindest einer der Substituenten   R2   und A für einen Alkylrest mit höchstens 4Kohlenstoffatomen steht ; und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Carbonsaure der allgemeinen Formel 

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 worin Rl,   R2   und A die oben angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert ;

   wenn das Säureaddition- salz hergestellt werden soll, wird das erhaltene Produkt mit einer Säure umgesetzt. 



   Geeignete Substituenten   Rl,   wenn dieses Symbol für einen Alkylrest steht, sind beispielsweise die   Methyl-, Äthyl-,   n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-,   t-Butyl-oderHexylreste.   



   Ein geeigneter Substituent Rl, wenn dieses Symbol für einen Cycloalkylrest steht, ist beispielsweise der Cyclohexylrest. 



   Ein geeigneter Substituent Rl, wenn dieses Symbol für einen   Bicycloalkenyirest   steht, ist bei- 
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 dieses Symbol für einen Phenylrest steht, sind z. B. Methyl-, Methoxy- oder Methoxycarbonylreste. 



   Ein geeigneter Substituent   Rl.   wenn dieses Symbol für einen heterocyclischen Rest steht, ist z. B. der   Pyridyl-oder Chinolylrest.   



   Ein geeigneter Substituent   R'oder   A, wenn diese Symbole für einen Alkylrest stehen, ist z. B. der
Methylrest. 



   Geeignete Säureadditionssalze der neuen   1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivate, die nach dem   erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind beispielsweise Salze einer anorganischen
Säure, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate, oder Salze einer organischen Säure, z. B. Oxalate, Tartrate, Citrate, Lactate, Acetate, Salicylate oder Benzoate. 



   Besonders wertvolle neue   1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivate,   die nach dem erfindungsge- mässen Verfahren hergestellt werden können, sind :   1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1, 4-dimethyl-ss-carbolin (Fp. 130 - 131, 50C) ;      1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1,   6-dimethyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 270-2710C) ;
1, 2, 3,   4-Tetrahydro-l-n-propyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 270-272 C) ;     1, 2, 3, 4-Tetrahydro-l-isopropyl-8-earbolin (Fp. 118-1200C) ;   
1, 2, 3,   4-Tetrahydro-1-isobutyl-ss-carbolin (Hydroc lorid Fp. 260'- 2620C) ;  
1, 2,3,   4-Tetrahydro-1-t-butyl-ss-carbolin   (Hydrochlorid Fp.   264 - 266oC) ;  
1-n-Hexyl-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin (HydrochloridFp.259-261 C);

     l-Cyclohexyl-l,   2, 3,4-tetrahydro-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 258-260 C);   1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-norborn-5'-en-2'-yl-ss-carbolin   (Hydrochlorid Fp. 266-2670C) ;
1.   2, 3, 4-Tetrahydro -l-p-tolyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 268 - 2690C) ;  
1, 2,3,4-Tetrahydro-1-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp.   214-215 C) ;  
1, 2,3,4-Tetrahydro-1-m-hydroxyphenyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp.261 -263 C);
1-m-Aminophenyl-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin (Dihydrochlorid Fp. 287-2900C) ;
1, 2,3, 4-Tetrahydro-1-p-methoxy-carbonylphenyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp.249 -251 C);
1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-4'-chinolyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 212-2140C) ; und
1, 2,3, 4-Tetrahydro-1,4'-pyridyl-ss-carbolin (Fp.234 - 236 C) und deren Säureadditionssalze. 



   Die Decarboxylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II kann in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, z. B. Wasser, erfolgen und wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, beispielsweise wässeriger Salzsäure, durchgeführt. Die Decarboxylierung kann durch Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erwärmen auf eine Temperatur zwischen 80 und   IOOOC,   beschleunigt oder vervollständigt. werden. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Alle Teile sind Gewichtsteile. 



   Beispiel1 :2,0Teilevon1,2,3,4-Tetrahydro-1,6-dimethyl-ss-carbolin-1-carbonsäurewerden in 50 Teilen 3n-Salzsäure suspendiert und die Mischung wird 45 min bei 95-100 C erwärmt. Die Mischung wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man er- 

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 hält so 1, 2,3, 4-Tetrahydro-1,   6-dimethyl-ss-carbolin-Hydrochlorid,   Fp.   270-271 C.   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete   l, 2, 3, 4-Tetrahydro-l, 6-dimethyl-ss-carbolin-l-carbonsäure   kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Lösung von 0, 35 Teilen 5-Methyltryptamin in einer Mischung von 9 Teilen einer wässerigen 0,2m -Natriumacetatlösung und 1 Teil einer wässerigen   0, 2n-Essigsäurelösung werden 0, 18 Teile   Brenztraubensäure hinzugefügt und die Lösung über Nacht bei 40 - 50 C stehen gelassen. Die Mischung wird abfiltriert und der Feststoff gründlich mit Äthanol gewaschen. Man erhält so 1,2, 3,4-Tetrahydro- -1,6-dimethyl-ss-carbolin-1-carbonsäure, Fp.235-236 C. 

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Claims (1)

1. Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, jedoch mit der Aus- EMI3.1 EMI3.2 :(+ Freie Base, aus dem Hydrochlorid auf herkömmliche Weise isoliert.) Beispiel 3: Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, jedoch mit der Aus- EMI3.3 (3'-Indolyl)-propylamin ersetzt. Man erhält soPATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2,3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin (a) Rl für den Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, s-Butyl-oder t-Butylrest oder für einen Alkylrest mit zumindest 5 und höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoff- atomen oder einen Bicycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder für den p-Tolyl-, m -Tolyl- oder 0 - Methoxyphenylrest steht ; oder einen Phenylrest bedeutet, der einen Substituenten trägt, welcher ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxy- oder Aminorest ist ;

   oder einen Phenylrest be- deutet, der zwei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy- und Alkoxy- carbonylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy- oder Aminoreste, trägt ; oder einen heterocyclischen Rest, der einen 6 gliedrigen Heteroring mit einem Heteroatom enthält, darstellt ; und worin R2 und A Wasserstoff bedeuten ; oder worin (b) R einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffato- men, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Bieycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy- und Alkoxycarbonylreste mit höchstens 4 Kohlen- stoffatomen und Hydroxy- und Aminoreste, trägt, darstellt ;

   oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, der einen 6 gliedrigen Heteroring mit einem Heteroatom enthält ; und worin R2 und A, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen stehen, vorausgesetzt, dass zumindest einer der Substituenten R2 und A für einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht ; und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI4.2 worin Rl, R und A die oben angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt. EMI4.3 lierung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer Säure durchführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure wässerige Salzsäure verwendet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung der Verbindung der allgemeinen Formel (Il) durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt.