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Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 10-Dioxo-5-hydroxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-oetahydroanthracenen
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer substituierter 4, 10-Dioxo-5-hydroxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10- - octahydroanthracene.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind 4, 10-Dioxo-5-hydroxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-octahydroanthracene der allgemeinen Formel
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worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Nitrogruppe, R'ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Carboxy-, niedere Carbalkoxy- oder Phenyl-niedere carbalkoxygruppe bedeuten und worin A die Gruppe
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darstellt, worin Z ein Wasserstoffatom, eine niedrige Carbalkoxy- oder eine niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, oder A die Gruppe
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darstellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Formylgruppe, Zl eine Cyano-,.
Carboxy- oder niedere Carbalkoxygruppe und Y ein Wasserstoff- atom, eine Cyano- oder Carbalkoxygruppe bedeuten, sowie die Tautomeren der vorstehenden Verbindungen.
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Formel
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worin X, R und R'die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung mit einem aktiven Wasserstoffatom der allgemeinen Formel H - A, (III) worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels angelagert wird und ge-
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kann beispielsweise nach Verfahren durchgeführt werden, welche für die Reduktion der Nitrogruppen zu Aminogruppen bekannt sind.
Die Aminogruppe kann dann nach bekannten Alkylierungsverfahren alkyliert werden oder formyliert werden. Ausserdem kann die Nitrogruppe einer reduktiven Alkylierung unter direkter Bildung der Alkylaminogruppe unterworfen werden.
Insbesondere weisen die neuen substituierten 4, 10-Dioxo-5-hydroxy-1, 2, 3, 4,4a, 9,9a, 10-octahydroanthracene die folgende allgemeine Formel auf :
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und
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Zltlenstoffatome, wobei Carbomethoxy- und Carbäthoxygruppen bevorzugt werden. Geeignete niedere Alkanoylgruppen, die gemäss der Erfindung in Betracht kommen, besitzen bis zu etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Acetylgruppen bevorzugt werden. Geeignete Phenyl-niedere carbalkoxygruppen sind beispielsweise Carbobenzyloxy- und Carbophenäthoxygruppen. Als Beispiel für Halogen sei Chlor und Brom genannt. Es ist selbstverständlich, dass die neuen Verbindungen theoretisch in andern tautomeren Formen vorliegen können.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders wertvoll als Chelatbildungs-, Komplexbildungs- oder Einschlussbildungsmittel für mehrwertige Metallionen. Die mit mehrwertigen Metallionen gebildeten Komplexe sind besonders stabil und üblicherweise in verschiedenen organischen Lösungsmitteln ziemlich löslich. Dies macht sie natürlich für eine Vielzahl von Zwecken wertvoll, z. B. bei biologischen Versuchen, wo die Entfernung von Spuren mehrwertiger Metallionen von grosser Bedeutung sein kann. Sie sind ebenfalls bei der Analyse mehrwertiger Metallionen wertvoll, welche mittels dieser Reagentien in Komplexe überführt und extrahiert werden können. Andere für Einschlussmittel übliche Verwendungszwecke sind auch für die vorliegenden Verbindungen gegeben.
Die neuen Verbindungen lassen sich gemäss der Erfindung als kristalline Materialien mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten. Sie sind in vielen organischen Lösungsmitteln, z. B. niederen Alkanolen, Aceton, Essigsäureäthylester u. dgl., bemerkenswert löslich. Jedoch sind sie im allgemeinen in Wasser unlöslich. Die neuen Verbindungen sind biologisch aktiv und besitzen eine antibakterielle Aktivität.
Die minimalen Hemmkonzentrationen, ausgedrückt in y/ml, von vier typischen Verbindungen gemäss der Erfindung gegenüber Staphylococcus aureus bei Messung nach einem Standard-Trübungsmessungsverfahren sind in der folgenden Tabelle angegeben :
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration
<tb> (//mil)
<tb> 3-Carbäthoxy-8-chlor-K-cyano-N-formyl-4, <SEP> 10-dioxo- <SEP>
<tb> - <SEP> 5-hydroxy-1, <SEP> 2,3, <SEP> 4,4a, <SEP> 9,9a, <SEP> 10-octahydro-2-anthracen- <SEP> 0, <SEP> 29
<tb> glycinäthylester
<tb> 3-Carbobenzyloxy-S-chlor-a-cyano-N <SEP> -formyl-4, <SEP> 10-dioxo-
<tb> - <SEP> 5-hydroxy-1, <SEP> 2,3, <SEP> 4,4a, <SEP> 9,9a, <SEP> 10-octahydro-2-anthracen- <SEP> 0, <SEP> 042
<tb> glycinäthylester
<tb> 3-Carbobenzyloxy-8-chlor-tX-dimethylamino-4, <SEP> 10-dioxo- <SEP>
<tb> - <SEP> 5-hydroxy-1, <SEP> 2,3, <SEP> 4,4a, <SEP> 9,9a,
<SEP> 10-octahydro-2-anthracen-0, <SEP> 164
<tb> malonitril
<tb> 3-Carbobenzyloxy-8-chlor-2- <SEP> (1'-nitroacetonyl)-4,10-dioxo-5-hydroxy-1, <SEP> 2,3, <SEP> 4,4a, <SEP> 9,9a, <SEP> 10-octahydroanthracen
<tb> 3-Carboxy-8-chlor-2- <SEP> (1-nitroacetonyl)-4,10-dioxo-5-hydroxy-1, <SEP> 2, <SEP> 3,4, <SEP> 4a, <SEP> 9, <SEP> 9a, <SEP> 10-octahydroanthracen
<tb> 3-Carbobenzyloxy-8-chlor-2-nitromethyl-4,10-dioxo-
<tb> -5-hydroxy-1, <SEP> 2,3, <SEP> 4,4a, <SEP> 9,9a, <SEP> 10-octahydroanthracen
<tb> 3-Carboxy-8-chlor-2-nitromethyl-4,10-dioxo-5-hydroxy-
<tb> -1, <SEP> 2,3, <SEP> 4,4a, <SEP> 9,9a, <SEP> 10-octahydroanthracen
<tb>
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Konzentration von 8 y/ml und hemmt das Wachstum von Staphylococcus aureus 209P bei einer Konzentration von 31 y/ml.
Darüber hinaus hemmt das3-Carbobenzyloxy-8-chlor-2-nitromethyl-4, 10-dioxo- -5-hydroxy-1, 2,3, 4,4a, 9,9a, 10-octahydroanthracen das Wachstum von Mycobacterium ranae bei einer Konzentration von 15 y/ml und hemmt das Wachstum von Staphylococcus aureus 209P bei einer Konzen-
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tration von 62 y/ml.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind ebenso wertvoll zur Synthese von physiologisch aktiven Antibiotika der Tetracyclinreihe. Beispielsweise können die neuen Verbindungen, wie sie in der vorstehenden Formel IA angegeben wurden, durch hydrolytische Standardverfahren in die entsprechenden a-Amino-4, 10-dioxo-5-hydroxy-1, 2,3, 4,4a, 9,9a, 10-octahydroanthracen-2-essigsäuren der folgenden allgemeinen Formel
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überführt werden, worin X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom und R und R Wasserstoff oder Methylgruppe bedeuten. Dieses Zwischenprodukt kann dann in das entsprechende Acylhalogenid durch Behandlung mit einem geeigneten Mittel, wie z. B.
Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, überführt werden, oder anderseits kann das gemischte Carbonsäure-Kohlensäureanhydridderivat in üblicher Weise hergestellt werden. Das entsprechende Acylmalonat kann dann durch Behandlung des als Zwischenprodukt vorliegenden Acylderivats mit Natrium- oder Magnesiumdiäthylmalonat hergestellt werden. Anschliessend kann das Acylmalonat mit einem starken basischen Kondensationsmittel, wie z. B. Natriumhydrid, Natrium-
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werden oder kann in das 2-Carboxamidoderivat durch Behandlung mit alkoholischem Ammoniak bei 70 bis 110 C in einem geschlossenen Gefäss überführt werden.
Ein weiteres Beispiel für die Verwendung der neuen Verbindungen zur Synthese von physiologisch aktiven Antibiotika der Tetracyclinreihen liegt vor, wenn z. B. Z ein Wasserstoffatom und R eine niedere Carbalkoxy- oder Phenyl-niedrig-carbalkoxygruppe in der allgemeinen Formel IB bedeutet, wobei diese neuen Verbindungen durch hydrolytische Standardverfahren in die als Zwischenprodukt auftretenden 2-Nitromethyl-3-carboxy - 4, 10 - dioxo - 5-hydroxy-1, 2,3, 4,4a, 9, 9a, 10-octahydroanthracene überführt werden können. Die Zwischenprodukte können dann in die entsprechenden Acylhalogenide durch Behandlung mit einem geeigneten Mittel, z. B.
Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, überführt werden, oder anderseits können gemischte Carbonsäure-Kohlensäureanhydridderivate in üblicher Weise hergestellt werden. Das entsprechende Acylmalonat kann dann durch Behandlung des als Zwischenprodukt vorliegenden Acylderivats mit Natrium- oder Magnesiumdiäthylmalonat hergestellt werden. Das Acylmalonat kann dann mit einem stark basischen Kondensationsmittel, z. B.
Natriumhydrid, Natriummetall oder einem Alkalialkoholat, in den Äthylester der entsprechenden 4-Nitro-1, 2,3, 4,4a, 5, 5a, 6, 11, lla, 12,12a-do-
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3, ll, 12-tetraoxo-10-hydroxynaphthacen-2-carbonsäuren überfühlthydronaphthacene können dann reduziert und methyliert werden und ergeben das 4-Dimethylaminoderivat, welches wieder behandelt werden kann, um die Carbäthoxygruppe durch stark saure Hydrolyse abzuspalten, oder sie können durch Behandlung mit alkoholischem Ammoniak bei 70 - 1100C in einem geschlossenen Gefäss in das 2-Carboxamidoderivat überführt werden.
Die neuen Verbindungen, in welchem R Wasserstoff und Z eine niedrige Carbalkoxy- oder niedrige Alkanoylgruppe in der allgemeinen Formel IB bedeutet, können ebenfalls in physiologisch aktive Antibiotika der Tetracyclinreihen auf folgende Weise überführt werden. Zuerst wird die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert und durch reduktive Standard-Alkylierungsverfahren methyliert. Daran schliesst sich die Hydrolyse der niedrigen Carbalkoxy- oder niedrigen Alkanoylgruppe mittels hydrolytischer Standardverfahren zu den als Zwischenprodukt auftretenden 4, 10-Dioxo-5-hydroxy-l. 2,3, 4,4a, 9,9a, 10- - octahydro-2-anthrylglycinen an. Diese Zwischenprodukte können dann in die entsprechenden Acylhalogenide durch Behandlung mit einem geeigneten Mittel, wie z. B.
Oxalylchlorid oder Thionylchlorid,
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auf übliche Weise hergestellt werden. Das entsprechende Acylmalonat kann dann durch Behandlung des als Zwischenprodukt auftretenden Acylderivats mit Natrium- oder Magnesiumdiäthylmalonat erhalten
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Carbäthoxygruppe durch stark saure Hydrolyse behandelt werden, oder sie können durch Behandlung mit alkoholischem Ammoniak bei 70 - 1100C in einem geschlossenen Gefäss in das 2-Carboxamidoderivat überführt werden.
Insbesondere können die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung durch Michael-Addition eines Nitromethanderivats der allgemeinen Formel
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oder eines Glycinderivats der allgemeinen Formel
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worin Y, Z, Z,RundR die vorstehend bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, an ein 1, 4,4a, 9, 9a, 10-hexahydro-4,10-dioxo-5-hydroxyanthracene der allgemeinen Formel
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worin X und R die vorstehend bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Michael-Addition, wodurch die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung hergestellt werden, wird vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Benzol, Toluol oder Diäthyläther, mit einem stark basischen Kondensationsmittel, wie z. B. Natriumhydrid, Natriummetall oder einem Alkalialkoholat, durchgeführt. Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt
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werden, der im allgemeinen nur von den Eigenschaften des Lösungsmittels begrenzt wird, u. zw. während eines Zeitraumes von etwa 10 min bis etwa 12 h.
Die im Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten 1, 4, 4a, 9,9a, 10-Hexahydro-4,10-dioxoanthracene der allgemeinen Formel
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worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy- oder Nitrogruppe, R'ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- oder Benzylgruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Carboxy-, niedere Carbalkoxyoder Phenyl-niedere-carbalkoxygruppe bedeuten, sind selbst neu. Sie werden hergestellt durch a) Behandlung eines entsprechenden 1, 2,3, 4 - Tetrahydro - 4 - oxo -2-naphthalin-acetaldehyds mit einem Malonsäureester unter Bildung des entsprechenden l, 2. 3, 4-Tetrahydro-4-oxo-2-naphthyl-äthyliden-
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b) Durchführung einer oder mehrerer der folgenden Stufen : 1. Überführung dieser Carbonsäure in das entsprechende Säurehalogenid, 2.
Behandlung dieses Säurehalogenids mit einem Reagens, wie Ammoniak, primären Aminen und
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entsprechenden 1, 4, 11. l1a, 12. 12a-Hexahydro-5-hydroxy-6-oxo-- 1, 4-methanonaphthacen-4a (6H)-carboxamids und c) thermische Zersetzung dieses Carboxylats, dieser Carbonsäure, dieses Säurehalogenids oder Carboxamids bei einer Temperatur oberhalb IIOIC.
Die neuen Verbindungen gemäss Formel IIC sind nicht nur wertvoll bei der Synthese von Verbindungen nach Formel I, wie vorhergehend ausgeführt, sondern sie sind ebenfalls wertvoll als Chelatbildungs-, Komplexbildungs- oder Abtrennungsmittel für mehrwertige Metallionen. Die mit mehrwertigen Metallionen gebildeten Komplexe sind besonders stabil und üblicherweise in verschiedenen organischen Lösungmitteln ziemlich löslich. Dies macht sie natürlich für eine Vielzahl von Zwecken brauchbar, z. B. bei biologischen Versuchen, wo'die Entfernung von Spuren mehrwertiger Metallionen von grosser Bedeutung sein kann. Sie sind ebenfalls zur Analyse für mehrwertige Metallionen wertvoll, welche mittels dieser Reagentien in Komplexe überführt und extrahiert werden können.
Andere, für Abtrennungsmittel übliche Verwendungen ergeben sich ebenfalls für diese Verbindungen.
Die Verbindungen gemäss Formel IIC sind als kristalline Materialien mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhältlich. Sie sind in vielen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Aceton oder Essigsäureäthylester, bemerkenswert löslich. Jedoch sind sie im allgemeinen in Wasser unlöslich. Sie sind biologisch aktiv und zeigen eine antifungide Aktivität. Die Herstellung der Verbindungen der Formel IIC kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden :
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Kondensation mit Cyclopentadien unterworfen, wobei das entsprechende Cyclopentadienaddukt III erhalten wird. Üblicherweise wird diese Diels-Alder-Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, durchgeführt, jedoch kann das Lösungsmittel auch weggelassen werden.
Erhöhte Temperaturen (bis zu 1500C) und Zeiträume bis zu etwa 48 h können bis zur Beendigung der Kondensation erforderlich sein.
Das Cyclopentadienaddukt wird dann zu dem entsprechenden 1, 4, 11, lla, 12, 12a-Hexahydro-5-hy- droxy-6-oxo-1, 4-methanonaphthacen-4a (6H) -carboxvlat IV mit einem stark basischen Kondensationsmittel, z. B. einem Alkalihydrid, einem Alkalialkoholat, einem Alkaliamid und einem Alkalitriphenylmethid in einem neutralen wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur zwischen 50 und 1500C cyclisiert. Das 1, 4, ll, lla, 12, 12a-Hexahydro-5-hydroxy-6-oxo-l, 4- - methanonaphthacen-4a (6H)-carboxylat wird dann zu dem entsprechenden 1, 4, 4a, 9,9a, 10-Hexahydro- - 4, 10-dioxoanthracen-3-carboxylat V thermisch zersetzt.
Diese thermische Zersetzung erfolgt, wenn ein pentacyclisches Zwischenprodukt bei einer Temperatur oberhalb 1100C gehalten wird, üblicherweise bei der Rückflusstemperatur eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. o-Dichlorbenzol oder Decalin, u. zw. während eines Zeitraumes im Bereich zwischen etwa 15 min und etwa 1 h.
Anderseits können die pentacyclischen Ester IV zu den entsprechenden pentacyclischen Säuren VI verseift werden, welche wieder in die entsprechenden pentacyclischen Säurehalogenide VII nach Standardverfahren überführt werden können. Sowohl die pentacyclischen Säuren VI als auch die pentacyclischen Säurehalogenide VII können in pentacyclische Ester IV mittels beliebiger Standardveresterungsverfahren überführt werden. Die pentacyclischen Säurehalogenide VII können zu den entsprechenden 1, 4,4a, 9,9a, 10-Hexahydro-4,10-dioxoanthracen-3-carboxylhalogeniden IX unter denselben Bedingungen, wie vorstehend für die thermische Zersetzung der pentacyclischen Ester IV angegeben, thermisch
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10-dioxoanthracen-3-carboxylhalogenideanthracen-3-carboxamide X mittels Standardamidierungsvcrfahren überführt werden.
Die pentacyclischen Säurehalogenide VII können in die entsprechenden pentacyclischen Amide VIII mittels Standardamidierungsverfahren überführt werden. Die pentacyclischen Amide VIII können dann zu den entsprechenden 1, 4,4a, 9,9a, 10-Hexahydro-4, 10-dioxoanthracen-3-carboxamiden X unter denselben Bedingungen, wie vorstehend für die thermische Zersetzung der pentacyclischen Ester IV angegeben, thermisch zersetzt werden.
Die Herstellung einiger dieser Verbindungen wird im folgenden erläutert :
A. Diäthyl-8-chlor-l, 2,3, 4-tetrahydro-5-methoxy-4-oxo-2-naphthyläthylidenmalonat :
Eine Lösung aus 7,3 g 5-Methoxy- 8 -chlor-1, 2, 3,4-tetrahydro-4-oxonaphthalin-2-acetaldehyd, 4,5 ml Diäthylmalonat, 2,0 ml Eisessig und 0,5 ml Piperidin in 50 ml trockenem Benzol wird allmählich unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam und allmählich unter Verwendung eines Wasserabscheiders destilliert, bis sich kein Wasser durch Kondensation mehr ergibt (2 h). Nach weiteren 30 min Rückflusserhitzen wird die abgekühlte Reaktionsmischung mit verdünnter wässeriger Salzsäure, dann mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wird abgetrennt und über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wird im Vakuum konzentriert und ergibt 9, 38 g eines braunen Öls, welches sich allmählich zu dem Rohprodukt verfestigt, F = 65-70 C. Die Rohproduktausbeute beträgt 810/0 d. Th. Eine Analysenprobe wird durch zweimaliges Umkristallisieren einer geringen Menge
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Eine Lösung aus 16,0 g 5-Hydroxy-8-chlor-1, 2, 3,4-tetrahydro-4-oxonaphthalin-2-acetaldehyd, 10,0 ml Diäthylmalonat, 0, 8 ml Eisessig und 0, 4 ml Piperidin in 50 ml trockenem Benzol wird allmäh- lich unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss gebracht.
Das Reaktionsgemisch wird langsam und teilweise unter Verwendung eines Wasserabscheiders destilliert, bis sich kein Wasser mehr durch Kondensation ergibt (etwa 2 h). Nach weiteren 30 min Rückflusserhitzen wird das Produkt gemäss dem Verfahren nach A) isoliert.
C. Dibenzyl-8-chlor-1, 2,3, 4-tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-2-naphthyläthylidenmalonat :
Eine Lösung aus 1, 9 g 5-Hydroxy-8-chlor-l, 2,3, 4-tetrahydro-4-oxonaphthalin-2-acetaldehyd, 2, 4 g Dibenzylmalonat, 0, 2 ml Eisessig und 0, 06 ml Piperidin in 50 ml trockenem Benzol wird allmählich zum Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre gebracht. Das Reaktionsgemisch wird langsam und teilweise unter Verwendung eines Wasserabscheiders destilliert, bis sich kein Wasser mehr durch Kondensation ergibt
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(etwa 2 h). Nach weiteren. 30 min Rückflusserhitzen wird das Produkt gemäss dem Verfahren nach A) isoliert.
D. Cyclopentadienaddukt des Diäthyl-S-chlor-1, 2,3, 4-tetrahydro-5-methoxy-4-oxo- - 2 - naphthylÅathylidenmalonats :
Ein Gemisch aus 6, 3 g Diäthyl-8-chlor-1, 2,3, 4-tetrahydro-5-methoxy-4-oxo-2-naphthyläthylidenmalonat und 5,0 ml Cyclopentadien in 12 ml trockenem Toluol wird in eine glasausgekleidete Bombe gegeben und bei 135 - 1400C während 16 h geschlossen gehalten. Nach Entfernung der Lösungsmittel durch Verdampfung im Vakuum ergibt sich das Produkt in Rohform.
E. Cyclopentadienaddukt des Diäthyl-8-chlor-1, 2,3, 4-tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo- -2-naphthyläthylidenmalonats :
Ein Gemisch aus 10, 5 g Diäthyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-2-naphthyläthylidenmalonat und 11,0 ml Cyclopentadien in 7,0 ml trockenem Toluol wird in eine mit Glas ausgekleidete Bombe gegeben und bei 135 - 1400C während 16 h geschlossen gehalten. Nach Entfernung der Lösungsmittel durch Verdampfung im Vakuum ergibt sich das Produkt in Rohform.
F. Cyclopentadienaddukt des Dibenzyl-8-chlor-l, 2,3, 4-tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo- -2-naphthyläthylidenmalonats :
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denmalonat und 4 ml frisch destilliertem Cyclopentadien in 5,0 ml Toluol wird in eine mit Glas ausgekleidete Bombe gegeben und bei 135 - 1400C während 16 h geschlossen gehalten. Nach Entfernung der Lösungsmittel durch Verdampfung im Vakuum ergibt sich das Produkt in Rohform.
G. Äthyl-10-chlor-1, 4, 11, 11a, 12,12a-hexahydro-5-hydroxy-7-methoxy-6-oxo- -1, 4-methanonaphthacen-4a (6H)-carboxylat :
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Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei Rückflusstemperatur während 65 min gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch allmähliche Zugabe von überschüssigem Eisessig und anschliessend von trockenem Äthanol neutralisiert. Nach Verdünnung mit 100 ml Essigsäureäthylester und 200 ml n-Salzsäure wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem dunkelbraunen Öl eingedampft.
Dieses Öl, das penta- cyclische Äthylesterprodukt, ist durch Ultraviolettmaxima bei 353 und 262 mil in Methanollösung und bei 368 und 262 mbt in methanolischer 0, 01n-Natriumhydroxydlösung gekennzeichnet.
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Dieses Produkt wird gemäss dem Verfahren nach G) hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial das Rohprodukt nach E) verwendet wird. Der pentacyclische Äthylester wird in Form von gelben Nadeln isoliert, F = 172-173 C. Das Produkt ist durch Ultraviolettmaxima bei 369,351, 271 und 227 mg in Methanollösung gekennzeichnet.
I. Benzyl-10-chlor-1, 4, 11, 11a, 12,12a-hexahydro-5, 7-dihydroxy-6-oxo- -1,4-methanonaphthacen-4a (6H)-carboxylat:
Dieses Produkt wird gemäss dem Verfahren nach G) unter Verwendung als Ausgangsmaterial des Rohproduktes nach F) hergestellt. Der pentacyclische Benzylester wird in Form einer gummiartigen Masse isoliert. Bei Chromatographie über 50 g Silicagel unter Verwendung von 70% Benzol/30% Petroläther als Eluierungsmittel ergeben sich 1, 25 g einer gummiartigen Masse, welche nach Kristallisation aus Äther 0,3 g gelber Kristalle des pentacyclischen Benzylesterproduktes ergibt, F = 169-1720C.
J. Äthyl-5-methoxy-8-chlor-l, 4,4a, 9,9a, 10-hexahydro-4, 10-dioxoanthracen- - 3-carboxylat :
Eine Lösung aus 0, 5 g Äthyl-10-chlor-l-, 4, 11, lla, 12,12a-hexahydro-5-hydroxy-7-methoxy-6-oxo- - 1. 4-methanonaphthacen-4a (6H) -carboxylat (Produkt aus G) in 10 ml o-Dichlorbenzol wird in einer Stickstoffatmosphäre während etwa 1 h zum Rückfluss erhitzt. Ein Tropfen Eisessig wird zu der am Rückfluss befindlichen Mischung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das isolierte Produkt ist durch Ultraviolettmaxima bei 356 mu in Methanollösung und bei 387 und bei 371 mu in methanolischer 0, 01n-Natriumhydroxydlösung gekennzeichnet.
K. Äthyl-5-hydroxy-8-chlor-1, 4,4a, 9,9a, 10-hexahydro-4, 10-dioxoanthracen- - 3-carboxylat :
30 mg #thyl-10-chlor-1, 4, 11, lla, 12,12a-hexahydro-5, 7-dihydroxy-6-oxo-1, 4-methanonaphtha- cen-4a (6H)-carboxylat, (Produkt nach H), wird thermisch gemäss dem Verfahren nach J) zersetzt. Das isolierte Produkt wird aus Äther umkristallisiert und ergibt orangegelbe. Kristalle des Äthyl-5-hydroxy-
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-8-chlor-1, 4,4a, 9,9a, 10-hexahydro-4, 10-dioxoanthracen-3-carboxylats, F = 131 C.
L. Benzyl-5-hydroxy-8-chlor-l, 4, 4a, 9,9a, 10-hexahydro-4, 10-dioxoanthracen- - 3-carboxylat :
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4-methanonaph-thacen-4a (6H)-carboxylat (Produkt nach I), wird thermisch gemäss dem Verfahrep nach J) zersetzt. Auf diese Weise werden 85 mg des gewünschten Produktes erhalten, F = 137-138 C.
M. 10-Chlor-1, 4, 11, lla, 12,12a-hexahydro-5, 7-dihydroxy-6-oxo-
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sphäre in 15 ml 40%iger wässeriger Kaliumhydroxydlösung und 5 ml Methanol verseift. Das rohe Produkt, gewonnen durch Filtration nach Ansäuern der Reaktionsmischung, wird aus Äther umkristallisiert und ergibt das Carbonsäureprodukt, F = 177, 5-179, 0 C (Zers. ).
N. 10-Chlor-1, 4, 11, 11a, 12,12a-hexahydro-5, 7-dihydroxy-6-oxo- -1,4-methanonaphthacen-4a (6H)-carbonsäure:
0,09 g Äthyl-10-chlor-l, 4, 11, 11a, 12,12a-hexahydro-5, 7-dihydroxy-6-oxo-l, 4-methanonaphthacen-4a (6H)-carboxylat werden gemäss dem Verfahren nach M) verseift, wobei sich dasselbe Produkt ergibt, F = 172-174 C.
0. 10-Chlor-1, 4,11, 11a, 12,12a-hexahydro-5, 7-dihydroxy-6-oxo-
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dann 0, 2 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter einem Trockenrohr während 45 min gerührt, nach welcher Zeit völlige Lösung eintritt. Das Gemisch wird mit 20 ml trockenem Benzol verdünnt und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Es werden als Rückstand 57 mg des. gelben kristallinen Säurechlorids erhalten, welches das charakteristische Carbonylmaximum in der Nähe von 5,60 ,u im Infrarotspektrum aufweist.
P. 5-Hydroxy-8-chlor-1, 4,4a, 9,9a, 10-hexahydro-4, 10-dioxoanthracen- - 3-carboxamid : Eine Benzollösung aus lO-Chlor-1, 4, 11, lla, 12, 12a-hexahydro-5, 7 -dihydroxy-6-oxo-1, 4-methanonaphthacen-4a (6H)-carbonylchlorid, hergestellt aus 11 mg der entsprechenden Säure gemäss dem Verfahren nach 0), werden mit trockenem, gasförmigem Ammoniak während 10 min bei Raumtemperatur gesättigt. Es wird dann kalte verdünnte Salzsäure zugegeben und die organische Schicht mit Essigsäure- äthylester verdünnt, mit verdünnter Säure und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei sich das pentacyclische Carboxamid ergibt.
Dieses Zwischenprodukt wird in 5 ml o-Dichlorbenzol gelöst und die Lösung in einem Stickstoffstrom während 15 min am
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zeichnet ist.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung : Beispiel l : 8-Chlor-oe-cyano-N-formyl-1, 2,3, 4,4a, 9,9a, 10-octahydro- -4,10-dioxo-5-hydroxy-2-anthracenglycinäthylester :
Zu einer Lösung von 40 mg einer 50'0gen Suspension von Natriumhydrid in Öl in 2,0 ml trockenem
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trockenem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in kalte, verdünnte Säure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Bei Umkristallisation des Rohproduktes aus Äther ergeben sich 13 mg eines gelben Feststoffes, F = 199-201 C, welcher Maxima bei 2,85, 5,70, 5,87, 6,10, 6,21 und 6, 34 zeigt, wie sich für das Addukt erwarten lässt.
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55 mg Äthyl-formylaminocyanoacetat und 48 mg Äthyl-5-hydroxy-8-chlor-1, 4, 4a, 9,9a, 10-hexa- hydro-4, 10-dioxoanthracen-3-carboxylat werden aufeinanderfolgend zu einer Lösung von 10 mg Natriumhydridsuspension (50% in Öl) in 2,5 ml Benzol und 1, 0 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird unter
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Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb 9 min bildet sich ein gelber Niederschlag, und durch Ultraviolettuntersuchung des Reaktionsgemisches zeigt sich, dass die Anlagerung beendet ist.
Es ergeben sich 59 mg eines gelben Öls mit einem Infrarotspektrum, welches diesem Addukt entspricht. Umkristallisation aus Äther ergibt das orangegelbe Produkt, F = 174 - 1750C (9 mg) mit Maxima bei 3,02, 5, 70, 5,90, 6,14 und 6, 30 je im KBr.
Beispiel 3 : 3-Carbobenzyloxy-8-chlor-a-cyano-N-formyl-1, 2,3, 4, 4a ; 9,9a, 10- - octahydro-4, lO-dioxo-5-hydroxy-2-anthracenglycinäthylester :
Unter Rühren werden zu einer Aufschlämmung von 390 mg Äthyl-formylaminocyanoacetat in 5,0 ml
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eigen- 4, 10-dioxoanthracen-3-carboxylat. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt, nach welcher Zeit keine erhebliche Menge Ausgangsmaterial durch Ultraviolettspektrum festgestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 12 ml Toluol verdünnt, überschüssiges Natriumhydrid sorgfältig mit Essigsäure zerstört und die organische Schicht mit n-HCl und viermal mit Wasser gewaschen.
Die getrocknete Lösung wird eingedampft, die erhaltene gummiartige Masse in 15 ml Chloroform aufgenommen, erneut viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einer gelbbraunen, gummiartigen Masse eingedampft.
Eine Lösung dieser gummiartigen Masse in 2 ml Toluol, wozu 8 ml Äther anschliessend zugegeben werden, scheidet allmählich Kristalle bei 00C ab. Wenn die Kristallisation anscheinend beendet ist, wird das gelbe Produkt durch Filtration gesammelt und bei 60 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 143 mg.
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einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zugegeben und unmittelbar anschliessend 200 mg Dimethylaminomalonitril. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1, 5 h gerührt, nach welcher Zeit sich keine signifikante Menge Ausgangsmaterial mittels Ultraviolettspektrum feststellen lässt. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtige Zugabe von Eisessig angesäuert. Nach Verdünnung mit 10 ml Essigsäure- äthylester wird die Lösung mit n-Salzsäure und viermal mit Wasser gewaschen.
Die getrocknete Lösung wird zu einer gummiartigen Masse konzentriert, welche in 4 ml Äther gelöst wird. Die gelben Kristalle, die sich beim Stehen abscheiden, werden durch Filtration gesammelt und bei 600C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 75 mg, F = 187-190 C. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisation aus Essigsäure- äthylester erhalten, F = 192-194 C.
Beispiel 5 : 3-Carbobenzyloxy-8-chlor-2- (l'-nitroacetonyl)-4, 10-dioxo- - 5-hydroxy-1, 2,3, 4,4a, 9, 9a, 10-octahydroanthracen :
Unter Rühren werden zu einer Lösung aus 100 mg Benzyl-8-chlor-5-hydroxy-l, 4,4a, 9,9a, 10-hexahydro-4,10-dioxo-anthracen-3-carboxylat in 8 ml trockenem Toluol unter Stickstoffatmosphäre 50 mg einer 50%gen Suspension von Natriumhydrid in Öl gegeben und anschliessend unmittelbar 100 mg Nitroaceton. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtige Zugabe von Eisessig angesäuert. Nach Verdünnung mit 10 ml Toluol wird die Lösung mit n-Salzsäure und viermal mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wird zu einem öligen Rückstand konzentriert.
Umkristallisation aus Äther ergibt ein gelbes kristallines Produkt, Ausbeute 42 mg, F = 153-158 C.
Beispiel 6 : Äthyl- (3-carbobenzyloxy-8-chlor-4, 10-dioxo-5-hydroxy- - 1, 2,3, 4,4a, 9,9a, 10-octahydro-2-anthryl)-nitroacetat :
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hydro-4, 10-dioxo-anthracen-3-carboxylat in 7 ml mit Natrium getrocknetem Toluol unter Stickstoffatmosphäre 50 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl gegeben und unmittelbar anschlie- ssend 0,14 ml Äthylnitroacetat. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt, nach welcher Zeit keine signifikante Menge Ausgangsmaterial mittels Ultraviolettspektrum festgestellt werden kann. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtige Zugabe von Eisessig angesäuert. Nach Verdünnung mit Essigsäureäthylester wird die Lösung mit n-Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wird zu einem gelben Öl im Vakuum konzentriert.
Versuche zur Kristallisierung waren nicht erfolgreich. Das rohe Öl wird durch Chromatographie auf Silicagel (Maschenzahl je cm2 1600 - 6400) unter Verwendung von Benzol/Petroläther (9 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Nitroacetataddukt wird durch Infrarot- und Ultraviolettspektren identifiziert.
Beispiel7 :3-Carbobenzyloxy-8-chlor-2-nitromethyl-4,10-dioxo-5-hydroxy- - 1, 2,3, 4,4a, 9,9a, 10-octahydroanthracen :
Unter Rühren werden zu einer Lösung aus 300 mg Benzyl-S-chlor-5-hydroxy-1, 4,4a, 9,9a, 10-hexa-
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ssend 0,3 ml Nitromethan. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtige Zugabe von Eisessig angesäuert. Nach Verdünnung mit Essigsäureäthylester wird die Lösung mit 200 ml n-Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, die getrocknete Lösung wird im Vakuum zu einer gummiartigen Masse konzentriert, welche mit 5 ml Äther verrieben wird.
Die Ausbeute an kristallinem 3-Carbobenzyloxy-8-chlor-2-nitromethyl-4, 10-dioxo-5-hydroxy-1, 2,3, 4,4a, 9, 9a, 10-octahydroanthracen beträgt 160 mg, F = 163-1650C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4, 10-Dioxo-5-hydroxy-1, 2,3, 4,4a, 9,9a, 10-octahydroanthracene der allgemeinen Formel
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worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy- oder Nitrogruppe. R I ein Wasserstoffatom. eine Methyl- oder Benzylgruppe, Rein Wasserstoffatom, eine Carboxy-, eine niedrige Carbalkoxy- oder Phenyl-niedrig-carbalkoxygruppe bedeuten und worin A die Gruppe
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darstellt, in welcher Z ein Wasserstoffatom, eine niedrige Carbalkoxy- oder niedrige Alkanoylgruppe bedeutet, oder worin A die Gruppe
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darstellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Formylgruppe, Zl eine Cyano-,
Carboxy- oder niedrige Carbalkoxygruppe und Y ein Wasserstoffatom, eine Cyano-oder Carbalkoxygruppe bedeuten, sowie deren Tautomeren, dadurch gekenn- zeichnet, dassanein1,4,4a,9,9a,10-Hexahydro-4,10-dioxo-anthracenderallgemeinenFormel
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