Neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinonen und deren Salzen
1,4-Benzodiazepinone, welche hervorragende Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Antispasmodika und Hyp- notika sind und der folgenden Formel entsprechen:
EMI1.1
worin Rt Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe und R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Phenylgruppe bedeuten, werden verfahrensgemäss dadurch erhalten, dass man ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel:
:
EMI1.2
worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel, wie z. B. Ozon, Wasserstoffperoxyd, einer Persäure ode Chromsäure, in Berührung bringt.
In den Verbindungen der obigen Formel I bedeutet das Halogenatom Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome.
Die Alkylgruppe umfasst geradlinige oder verzweigte Alkylgruppen. Die niedrigen Alkylgruppen umfassen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, 2-Äthylbutylund n-Hexylgruppen; die niedrigen Alkoxygruppen umfassen z. B. Methoxy-, Äthoxy, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen, während die Aralkylgruppe B enzyl-, o-Chlorbenzyl-, o-Fluorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Fluorbenzyl-, p-Nitrobenzyl- und Phenäthylreste umfasst. Die Cycloalkylalkylgruppe besteht vorzugsweise aus einer Cyclopropylmethyl- oder Cyclopentylmethylgruppe.
Die 1,4-Benzodiazepinderivate der Formel I sind hervorragende Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Antispasmodika und Hypnotika und sind daher für die Medizin von grösster Bedeutung. Unter diesen Verbindungen sind die N-substituierten 1,4-Benzodiazepinderivate der Formel:
EMI1.3
worin Rt und R2 die obigen Bedeutungen haben und R,; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, neue Verbindungen und besitzen ausgezeichnete Ei genschaften als Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Antispasmodika und Hypnotika. Die der Formel I-b entsprechenden Benzodiazepinderivate werden in der Medizin verwendet, indem man wirksame Mengen derselben mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln vermischt.
Die 1,4-Benzodiazepinderivate der Formel I, worin R, ein Halogenatom, R2 eine niedrige Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, sind bereits in der französischen Patentschrift Nr. 1 391 752 (Etablissements Clin-Byla) beschrieben.
So können diese Verbindungen beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein oJodanilinderivat in das entsprechende Nitril überführt, das so anfallende o-Aminobenzonitrilderivat mit einer organischen Magnesiumverbindung behandelt, die erhaltene, Magnesium enthaltende Verbindung mit verdünnter Salzsäure zersetzt, das entstandene o-Aminoarylketon mit einem Halogenoacetylhalogenid behandelt und das dabei entstandene Haloacetamidoarylketonderivat mit Ammoniak behandelt und schliesslich, sofern dies nötig ist, das anfallende nichtsubstituierte Benzodiazepinderivat N-alkyliert.
Gegenüber diesen Methoden wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass 1,4-Benzodiazepinderivate der Formel I leicht und in wirtschaftlicher Weise bei hohen Ausbeuten und bei hohem Reinheitsgrad durch das erfindungsgemässe Verfahren erhalten werden können. Eine derartige Methode zur Überführung einer 5-gliedrigen Ringverbindung in eine 7-gliedrige Ringverbindung durch Ringexpansionsreaktion ist bisher weder beschrieben noch in der Literatur geoffenbart worden. Diese neue und wertvolle Methode unterscheidet sich wesentlich von den bekannten Methoden und stellt eine Verbesserung dar.
Die beim vorliegenden Verfahren verwendeten 2-Aminomethylindolderivate der Formel II sind neue Verbindungen. Sie lassen sich leicht dadurch herstellen, dass man Indol-2-carbonsäurederivate der Formel:
EMI2.1
worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, reduziert. Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen und können dadurch erhalten werden, dass man ein Indol-2-carbonsäurederivat oder ein reaktionsfähiges Derivat davon der folgenden Formel:
EMI2.2
worin Rt, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Ammoniak oder Hydroxylamin behandelt.
Die beschriebene Synthese geht nach der folgenden Gleichung vor sich:
EMI2.3
worin Rl, R2, R3, R4, Y und W die obigen Bedeutungen haben.
Alle diese Methoden verlaufen glatt und ergeben die gewünschten Produkte in hohen Ausbeuten, weswegen diese Methoden für die Praxis von Vorteil sind.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens für die Herstellung von 1,4-Benzodiazepinderivaten und Salzen davon der Formel I. Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 1,4-Benzodiazepinderivaten der Formel I-b, welche hervorragende Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Antispasmodika und Hypnotika sind.
Die als Vorstufe verwendeten Indol-2-carbonsäurederivate der Formel V können durch Cyclisierung eines Phenylhydrazonderivates der Formel:
EMI3.1
worin Rs, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, nach der Fischermethode und durch anschliessende Hydrolyse des erhaltenen Produktes, sofern dies gewünscht wird, erhalten werden.
Die Phenylhydrazonderivate der Formel VI können aus Brenztraubensäurederivaten und Phenylhydrazinderivaten erhalten werden. Das Phenylhydrazonderivat der Formel VI, in welchem der Rest R3 ein Wasserstoffatom und der Rest R4 eine niedrige Alkylgruppe darstellen, kann auch erhalten werden nach der Japp Klingemann'schen Reaktion, wonach das entsprechende Diazoniumsalz mit einem Alkyl-a alkyl- oder -aralkylacetoacetat unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen gekuppelt wird.
Ein neues N-substituiertes Indol-2-carbonsäurederivat der Formel:
EMI3.2
worin Rt, R2 und R4 die obigen Bedeutungen haben und R5 einen niedrigen Alkylrest, eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe oder einen nicht-substituierten oder halogensubstituierten Phenylrest bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man ein Indol-2-carbonsäurederivat der Formel:
EMI3.3
worin Rt, R2 und R4 die obigen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der folgenden Formel: R5OH ( Vll ) worin R5 die obige Bedeutung hat, kondensiert. Beispiele von reaktionsfähigen Estern sind insbesondere Halogenwasserstoffessigsäureester, wie z.B.
Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Athyljodid, n-Propyljodid, Isopropylbromid, n-Butylbromid, Isobutylchlorid, tert.-Butylbromid, Brombenzol, o-Chlorbrombenzol, p-Chlorbrombenzol, o-Fluorbrombenzol, Benzylchlorid, Benzylbromid, o-Chlorbenzylbromid, Cyclo- propylmethylbromid und o-Fluorbenzylbromid, ferner Arylsulfonsäureester, wie z. B. p-Toluolsulfonsäureester; sowie leicht zugängliche Schwefelsäureester, wie z. B. Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.
Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, dass man das Indol2-carbonsäurederivat der Formel V-b mit dem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel VII in Gegenwart einer Base behandelt oder andererseits das besagte Carbonsäurederivat zuvor mit der Base behandelt, um ein basisches Metallsalz davon zu erhalten, worauf man das so erhaltene basische Metallsalz mit dem reaktionsfähigen Ester der Verbindungen der For mel VII behandelt. Die bei dieser Methode zur Anwendung gelangenden Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydro xyd Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxyde, wie z. B. Natriummethoxyd, Natrium äthoxyd und Kaliumethoxyd, sowie Alkalimetallamide, wie z. B. Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid.
Die Umsetzung kann durch weitere Zugabe eines Katalysators, wie z. B. Kupferpulver, Kupfersalzen, Silberoxyd und Kaliumjodid, beschleunigt werden.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol, Pyridin, Picolin und Chinolin. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Ferner kann man Indol-2-carbonsäurederivate der Formel:
EMI3.4
worin Rt, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, auch dadurch erhalten, dass man ein Indol-2-carbon säureesterderivat der Formel:
EMI3.5
worin Rt, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und R8 eine niedrige Alkylgruppe darstellt, hydroly siert. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Wasser undloder eines Alkanols, wie z. B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrolysierungsmittels, durchgeführt werden. Beispiele von Hydrolysierungsmitteln für diesen Zweck sind Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure und Schwefelsäure, Alkalimetallhy droxyde, wie z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie z. B.
Natriumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, wie z.B. Bariumhydroxyd und Calciumhydroxyd, sowie Ammoniumverbindungen, wie z. B. Ammoniumhydroxyd usw. Alkalimetallhydroxyde und Erdalkalimetallhydroxyde werden bevorzugt. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, doch wird man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur arbeiten.
Die Indol-2-carbonsäurederivate der Formel V oder deren reaktionsfähigen Derivate werden in die Indol-2-carbonsäurederivate der Formel III übergeführt.
Dies kann dadurch geschehen, dass man die Indol2-carbonsäurederivate der Formel V oder deren reaktionsf[higen Derivate mit Ammoniak oder Hydroxylamin umsetzt. Das hier in Frage stehende reaktionsfähige Derivat kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein Ester sein.
Beispiele von reaktionsfähigen Säurehalogeniden sind Säurechloride und Säurebromide. Für diesen Zweck verwendbare Ester sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Cyanmethyl- und p-Nitrophenylester.
Säureanhydride, wie z. B. gemischte Anhydride, wie sie in Organic Reactions' Band 12, Seite 157 (1962) beschrieben werden, können verwendet werden. Die reaktionsfähigen Derivate können aus den Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel V nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Das Säurehalogenid kann beispielsweise durch Behandeln eines Indol2-carbonsäurederivates der Formel V mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels hergestellt werden. Beispiele von Halogenierungsmitteln für diesen Zweck sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosgen.
Beispiele von Lösungsmitteln sind Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Die Umsetzung kann durch Zugabe einer basischen Substanz, wie z.B. Dimethylformamid, beschleunigt werden. Ferner kann man sowohl eine freie Carbonsäure als auch ein Metallsalz davon als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwenden. Das gewünschte Produkt wird erhalten, indem man das Lösungsmittel und den Überschuss an Halogenierungsmittel nötigenfalls durch Extraktion mit einem inerten Lösungsmittel entfernt. Die Isolierung oder Reinigung des Indol-2-carbonsäurehalogenidderivates ist für die Überführung desselben in ein Indol-2-carbonsäurederivat der Formel (III) nicht unbedingt und immer erforderlich.
Die Umsetzung zwischen dem Indol-2-carbonsäurederivat der Formel V oder dessen reaktionsfähigen Derivaten und Ammoniak oder Hydroxylamin erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Beispiele von hierfür verwendbaren Lösungsmitteln sind Alkohole, wie z. B. Methanol oder Äthanol, oder organische Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Chloroform, oder flüssiges Ammoniak. Bei der vorliegenden Umsetzung kann man Ammoniak verwenden, indem man gasförmiges Ammoniak einem Reaktionsgemisch zuführt oder alkoholisches Ammoniak, z.B. methanolisches Ammoniak oder äthanolisches Ammoniak, oder eine wässrige Ammoniaklösung dem Reaktionsgemisch zusetzt.
Da die Umsetzung normalerweise bei Zimmertemperatur vor sich geht, ist ein Erhitzen oder ein Abkühlen nicht immer erforderlich. Indessen wird man gewünschtenfalls die Umsetzung durch Erwärmen oder durch Kühlen regeln. Wird das Indol-2-carbonsäurederivat der Formel V oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit Hydroxylamin oder einem Salz in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, erhitzt, so erhält man das entsprechende Hydroxaminsäurederivat.
In der Formel III, worin der Rest W ein Schwefelatom darstellt, erhält man ein Indol-2-thioamidderivat der Verbindung der Formel III, wenn man beispielsweise ein Indol-2-carboxamidderivat, in welchem der Rest W ein Sauerstoffatom ist, mit Phosphorpentasulfid umsetzt. Ferner kann man zu einem N-substituierten Indol-2-carboxamid der folgenden Formel gelangen:
EMI4.1
worin Rl, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, wenn man ein Indol-2-carboxamidderivat der Formel:
EMI4.2
worin Rl und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel VII behandelt.
Die Umsetzung kann in ähnlicher Weise geschehen wie jene, welche für die Bildung von tIndol-2-carbonsäurederivaten der Formel V-a aus Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel V-b beschrieben worden ist. Die nach dieser Methode erhaltenen Verbindungen sind neue Verbindungen.
Die so erhaltenen Indol-2-carbonsäurederivate der Formel III werden durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel in entsprechende 2-Aminomethylindolderivate der Formel II übergeführt. Die Reduktion kann durch elektrolytische Reduktion, durch katalytische Reduktion oder unter Verwendung von Metallhydridkomplexen, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid und deren Mischungen mit Aluminiumchlo rid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff o. dgl.
durchgeführt werden. Besonders geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydridkomplexe, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Mischungen von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Bortrifluorid und dgl., weil sie sich leicht handhaben lassen und selektiv wirken. Die nach dieser Methode erhaltenen Aminomethylverbindungen der Formel II können in das entsprechende Salz übergeführt werden, indem man sie mit einer Säure, z. B.
einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, behandelt Die 2-Aminomethylindolderivate der Formel II und die Salze davon sind neue Verbindunen und besitzen ausgezeichnete depressive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.
Die 2-Aminomethylindolderivate der Formel II können auch in guter Ausbeute dadurch erhalten werden, dass man die entsprechenden Amidderivate dehydralisiert und die anfallenden Nitrilderivate reduziert.
Diese Methode kann wie folgt veranschaulicht werden:
EMI5.1
worin R1, R3 und R3 die obigen Bedeutungen haben.
Nach dem obigen Reaktionsschema wird ein Indol2-carboxamidderivat der Formel III-a mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, wobei man das entsprechende Indol-2-carbonitrilderivat der Formel IV erhält. Für diese Zwecke verwendbare Dehydratisies rungsmittel sind beispielsweise Phosphorhalogenide, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Säurechloride, wie z.B.
p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzylchlorid oder Carbobenzyloxychlorid. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels geschehen.
Das Dehydratisierungsmittel selbst kann als Lösungsmittel verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen auf erhöhte Temperatur.
Nach beendeter Umsetzung kann man das Produkt aus dem Reaktionsgemisch gewinnen.
Ein N-substituiertes Indol-2-carbonitrilderivat der Formel:
EMI5.2
worin Rl, R2 und R5 die obigen Bedeutungen haben, kann auch dadurch erhalten werden, dass man ein Indol-2-carbonitrilderivat der Formel:
EMI5.3
worin Rl und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel VII behandelt. Die Umsetzung kann in ähnlicher Weise geschehen, wie dies für die Herstellung der Indol-2-carbonsäurederivate der Formel V-a beschrieben worden ist.
Die so erhaltenen Indol-2-carbonitrilderivate der Formel IV können in die entsprechenden 2-Aminomethylindolderivate der Formel II übergeführt werden, indem man die besagten Indol-2-carbonitrilderivate der Formel IV mit einem Reduktionsmittel in an sich bekannter Weise für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen in Berührung bringt. Somit kann die Reduktion der besagten Carbonitrilderivate beispielsweise durch elektrolytische Reduktion, durch Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-Nickel- oder Platin Systemkatalysatoren, durch Reduktion unter Verwendung von Chromacetatalkali oder durch Reduktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexen, beispielsweise von Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid und deren bElschungen mit einer Säure, wie z. B.
Aluminiumchlorid, Ferichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff usw., durchgeführt werden. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid oder Mischungen von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, von Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, von Natriumborhydrid und Bortrifluorid und dgl., weil sie selektiv wirken und sich leicht handhaben lassen.
Sowohl N-substituierte als auch unsubstituierte Indol-2-carbonitrilderivate der Formeln IV-a und IV-b können zu den entsprechenden N-substituierten und unsubstituierten 2-Aminomethylindolderivaten der folgenden Formeln:
EMI5.4
EMI6.1
worin Rl, R und R3 die obigen Bedeutungen haben, reduziert werden.
Gemäss der letzten Stufe dieser wertvollen Synthese kann man die 2-Aminomethylindole der Formel II oder die Salze davon, welche nach den obigen Angaben erhalten worden sind, in 1,4-Benzodiazepinderivaten der Formel 1 überführen, indem man sie mit einem geeigneten Oxydationsmittel behandelt. Als Oxydationsmittel kommen beispielsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie z. B. Perameisensäure, Peres sigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure, Kaliumpermanganat und Magnesiumdioxyd in Frage. Die Aufzählung dieser Oxydationsmittel soll allerdings nicht einschränkender Natur sein. Im allgemeinen verläuft die Reaktion glatt bei Zimmertemperatur. Man kann aber nötigenfalls auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen arbeiten, um den Reaktionsablauf in wünschenswerter Weise zu regeln. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise Chromsäure oder Ozon sein.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure usw. in Frage. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in einer grösseren Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur schwankt je nach dem verwendeten Oxydationsmittel.
Wird die Oxydation unter Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt, so wird man die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3-fachen äquimolaren Menge verwenden und die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchführen. Die 2-Aminomethylindolderivate der Formel II werden im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugesetzt. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach ca. 24 Stunden beendet.
Erfolgt die Oxydation unter Verwendung von Ozon, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Das 2-Aminomethylindolderivat wird im Lösungsmittel, z.B. in Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohenstoff o.dgl., gelöst oder suspendiert, worauf man ozonisierten Sauerstoff in die Lösung bzw.
Suspension unter Rühren einbläst. Das erwünschte Benzodiazepinderivat kann aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion ohne vorherige Neutralisation oder nach erfolgter Neutralisation und durch Eindampfen zur Trockne abgetrennt werden. Das Produkt wird gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Isopropanol und dgl., in an sich bekannter Weise weiter gereinigt. Die nach der obigen Methode erhaltenen 1,4 Benzodiazepinderivate könne auch in Form von Säureadditionssalzen isoliert werden, indem man eine Behandlung mit einer Säure, z. B. mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Chromsäure oder mit einer organischen Säure, wie z. B.
Maleinsäure, Fumarsäure, 13 einsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, anschliesst.
Sowohl die N-substituierten als auch die nichtsubstituierten 2-Aminomethylindolderivate der Formeln II-a und II-b können in die entsprechenden N-substituierten und unsubstituierten 1,4-Benzodiazepine der Formeln I-a und I-c der folgenden Formeln:
EMI6.2
worin Rl, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, übergeführt werden.
Herstellung der Ausgangsprodukte a) Eine Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxyd in 2 cms Wasser wird zu einer Lösung von 5 g 3-benzyl-5-chlorindol-2-carbonsauren ethylester in 70 cm3 Aceton zugesetzt. Das Gemisch wird tropfenweise mit 3 g Dimethylsulfat unter Rühren versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde unter Riickfluss erhitzt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100cmS Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert.
Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhält man 5,1 g 3-benzyl-5-chlor-1-methylindol- 2-carbonsauren ethylester als farbloses Öl. Das Produkt zeigt Infrarotabsorptionswerte bei 2980, 1710, 1608, 1530 und 1500 cml.
Der so erhaltene 3-Benzyl-5-chlor-1-methyl-indol- 2-carbonsäureäthylester wird mit methanolischem Kaliumhydroxyd erhitzt. Das Gemisch wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wird es eingeengt, um den grössten Teil des Methanols zu entfernen. Der Rückstand wird in 200 cmS Wasser gelöst und filtrert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure untcr Kühlen angesäuert. Dann wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrockiet, wobei man 3-Benzyl-5-chlor-1 -methyl-indol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 223-224 C (unter Zersetzung) erhält.
3-benzyl-5-chlor-indol-2 carbonsauren Äthylester, welcher als Augangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt erhalten werden: Eine Mischung von 8,41 g p-Chloranilid, 16 cm2 konzentrierte Salzsäure und 16 cm3 Wasser werden erhitzt und hierauf auf 0 C gekühlt. Das Gemisch wird dann tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 6 cm3 Wasser unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch während weiteren 20Minuten bei O C gerührt und anschliessend mit 7,38 g Natriumacetat versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise einer gekühlten Mischung von 15 g Äthyl-a-phen- äthyl-acetoacetat, 12 g wasserfreiem Kaliumacetat und 64 cm3 Methanol unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zugesetzt, wobei man das Reaktionsgemisch durch Kühlen von aussen auf weniger als 5 C hält.
Nach weiterem Rühren bei 30 C während 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird der Ather entfernt. Der ölige Rückstand (22,5 g) wird mit 100 cm5 Äthanol und 10 cm5 konzentrierter Salzsäure auf dem Wasserbade erhitzt. Das Gemisch wird während 3 t/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag gewaschen und getrocknet, wobei man 10,8 g 3 -benzyl-5-chlor-indol2-carbonsauren ethylester vom Schmelzpunkt 192,5-194 C erhält.
b) Zu einer Lösung von 1 g 5-chlor-3 -methyl-indol2-carbonsaurem Äthylester in 15 cm3 Brombenzol gibt man 1 g wasserfreies Kali umearbonat und 0,1 g Cuprobromid hinzu. Das Gemisch wird während 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 10 0/obigem äthanolischem Kaliumhydroxyd gelöst und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert.
Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,8 g 5-Chlor-3-methyl-1 -phenyl-indol-2-carbonsäure erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Benzol gelangt man zu farblosen, kubischen Kristallen vom Schmelzpunkt 241-242 C.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 5-chlor-3-methyl-indol2-carbonsaure Äthylester wird wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 31 g p-Chloranilin, 60 cm3 konzentrierte Salzsäure und 60 cm3 Wasser wird bis zur Erreichung einer Lösung erhitzt und hierauf auf 0 C gekühlt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 18,2 g Natriumnitrit in 45 cm8 Wasser unter Rühren bei 3-5 C versetzt. Das erzielte Gemisch wird einem abgekühlten Gemisch von 31,6 g ;Tthyl-a-äthyl-acetoacetat, 82 g Natriumacetat und 70 /o wässrigem Äthanol unter Rühren und Kühlen zugesetzt.
Nach dieser Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden bei 0-5 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wird mit 20 0/obiger äthanolischer Schwefelsäure während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser und einer kleinen Menge Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man den 5-chlor-3-methylindol- 2-carbonsauren ethylester erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 162-163 C.
c) Eine Mischung von 1 g 5-chlor-3-methylindol- 2-carbonsaurem Äthylester, 15 cm3 Brombenzol, 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,1 g Cuprobromid wird während 3 t/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert und der Rückstand dann mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und über Siliciumdioxydgel chromatographiert, mit Chloroform eluiert, wobei man 0,9 g 3-methyl-1-phenylindol- 2-carbonsauren ethylester als blassgelbes Öl erhält. Dieser Ester zeigt eine Carbonylesterabsorption bei 1710 cm1, zeigt aber kein Absorptionsband, welches einer NH-Gruppe entsprechen würde.
Dieses ölige Produkt wird in 10 o/o-igem äthanolischem Kaliumhydroxyd gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen.
Die wässrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert.
Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5-Chlor-3-methyl-1-phenylindol-2-carbonsäure erhält, welche nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Benzol bei 241-242 C schmilzt.
d) Eine Mischung von 1 g 5-Chlor-3-methyl-1 -phenylindol-2-carbonsäure und 14 g Thionylchlorid wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 cm3 wasserfreiem Benzol behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 70 cm3 wasserfreiem Äther gelöst und auf ca. 0 C gekühlt. Dann führt man gasförmiges Ammoniak in die gekühlte Lösung unter Rühren während 30 Minuten und unter Eiskühlung hinzu. Das Gemisch wird während 1-2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und auf ein Volumen von ca. 30 cms eingeengt.
Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,9g 5-Chlor3-methyl-1-phenylindol-2-carboxamid in Form eines weissen festen Materials erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aceton gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 245-247 C.
e) Eine Mischung von 7,0 g 3-Benzyl-5-chlor-1-methylindol-2-carbonsäure und 8,35 g Thionylchlorid wird während 2 t/2 Stunden unte Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 200 cm8 wasserfreiem Äther gelöst und filtriert. In das Filtrat leitet man unter Eiskühlung gasförmiges Ammoniak ein. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Kühlen von aussen weniger als 10 C gehalten. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4,0 g 3-Benzyl-5-chlor-1-methylindol-2-carboxamid vom Schmelzpunkt 210-213 C.
Durch Umkristallisieren aus Benzol gelangt man zu farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 215-217 C.
f) Zu einer Suspension von 1 g 1 -Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carboxamid in 50 cm3 wasserfreiem Äther gibt man 2 g Lithiumaluminiumhydrid hinzu. Das Gemisch wird während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird feuchter Äther tropfenweise der Mischung zugegeben. Die ätherische Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man den Äther entfernt. 0,9 g des öligen Rückstandes werden durch Behandeln mit Salzsäure zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 1 -Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl 5-chlerindolhydrochlorid erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol gelangt man zu 0,6 g farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 227-229 C.
g) In eine Suspension von 2,04g Lithiumaluminiumhydrid in 350 cm3 wasserfreiem Äther werden por tionenweise 4,0 g 3-Benzyl-5-chlorindol-2-carboxamid eingerührt. Das Gemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wird vorsichtig tropfenweise Wasser der Mischung unter Rühren und unter Kühlen zugesetzt, um den Über- schuss an Hydrid zu zersetzen und den Komplex aufzuspalten. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und auf ein Volumen von 100 cm8 eingeengt.
Dann gibt man äthanolischen Chlorwasserstoff unter Kühlen und unter Rühren hinzu. Nach dem Rühren während 30 Minuten wird der ausgefällte Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, hierauf mit wenig Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 3,8 g 2-Aminomethyl-3-benzyl-5-chlor- 1 -methylindol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 249-251 C (unter Zersetzung) erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 2550 C (unter Zerset zung).
h) Eine Mischung von 2 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2carboxamid und 10 cm3 Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt. Auf diese Weise gelangt man zum 1 -Pheneyl-3 -methyl-5- chlorindol-2-carbonitril.
Das Infrarotspektrum dieses Materials zeigt keine csharfe Absorption bei 2220 cm-' was dem Nitril entspricht.
Das so erhaltene, rohe 1 -Phenyl -3 -methyl-5- chlorindol-2-carbonitril wird in 50 cm3 wasserfreiem Ather gelöst und dann mit 2 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf gekühlt und tropfenweise mit feuchtem Äther versetzt. Die ätherische Schicht wird durch Dekantieren abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man den Ather entfernt. Der ölige Rückstand wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 1 -Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl- 5-chlorindol-hydrochlorid erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 227-228 C (unter Zersetzung).
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,6 g 1 -Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl- 5-chlorindol-hydrochlorid in 20cm9 Eisessig gibt man 1 cm3 30 /oige Wasserstoffperoxydlösung hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie mittels Siliciumgel gereinigt, wobei man 1-Phenyl-5-methyl-7-chlor-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form eines Öles erhält, das man mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Ather behandelt, um das Chlorhydrat zu erhalten.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aceton gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt von 202-204 C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
Ozonisierter Sauerstoff wird in eine Lösung von 2,0g l -Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlorindol in 30 cms Eisessig bei 15-20 C während 2 Stunden eingeblasen. Dann wird das Reaktionsgemisch mittels Ammoniakwasser unter Kühlen neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird über Siliciumdioxydgel unter Verwendung einer Mischung von Athylacetat und Chloroform als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 1,3 g 1-tltyl-5 n:::yl-7hIor4 3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form eines Öles erhält.
Das so erhaltene ölige Produkt wird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Äther umkristallisiert, wobei man 1,1 g 1 -Methyl-5-benzyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H 1 ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Benzol erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 214-216 C (unter Zersetzung).
Nach den Angaben von Beispiel 2 unter Verwendung von 1 -Methyl-2-aminomethyl-3 -benzyl-5-chlorindol anstelle von 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl- 3-benzyl-5-chlorindol gelangt man zum 1 -Cyclopropylmethyl-5-benzyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches aus einer Mischung von Benzol und Methanol umkristallisiert wird und dann bei 1950 C (unter Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 3
Ozonisierter Sauerstoff wird in eine Lösung von 2,0g 2-Aminomethyl-3 -benzyl-5-chlorindol in 30 cm3 Eisessig bei 15-20 C während 2 Stunden eingeblasen. Dann wird das Reaktionsgemisch mittels Ammoniakwasser unter Kühlen neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Benzol unter vermindertem Druck entfernt. 1,9 g des öligen Rückstandes werden mittels Siliciumdioxydgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 1,4 g 5-B enzyl-7-chlor- 1,3 -dihydro- 2H-1,4-benzo-diazepin-2-on erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropyläther und Methylenchlorid erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 155-1590 C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 cm5 Wasser wird tropfenweise einer Mischung von 3 g 2-Aminomethyl-5-chlor-3 (n-hexyl)-indol-hydrochlorid und 40 cm3 Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Ammoniakwasser unter Eiskühlung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Der Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-5-(n-hexyl)-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-hydrochlorid erhält.
Beispiel 5 Unter Anwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Methode mit dem Unterschied jedoch, dass anstelle von 2-Aminomethyl- 3- (n-hexyl)5-chlorindol-hydrochlorid 1-Methyl-2-aminomethyl-3-äthyl5-chlor-indol-hydrochlorid verwendet wird, erhält man 1-Methyl-5-äthyl-7-chlor-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches aus Cyclohexan umkristallisiert wird und dann bei 97" C schmilzt.
Beispiel 6
Unter Verwendung der Methode gemäss Beispiel 4, jedoch bei Ersatz von 2-Aminomethyl-3-(n-hexyl)- 5-chlorindol-hydrochlorid durch 1 ,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-chlorindol- hydrochlorid gelangt man zum 1,5-Dimethyl-7-chlor-1 ,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches aus Cyclohexan umkristallisiert wird und bei 142 C schmilzt.
Beispiel 7
Bei Anwendung der Methode von Beispiel 4, jedoch durch Ersetzen von 2-Aminomethyl-3 -(n-hexyl)5-chlorindol-hydrochlorid durch 1 -Methyl-3-isopropyl5-chlor-indol-hydrochlorid erhält man 1-Methyl-5-isopropyl-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, welches man aus Hexan umkristallisiert und welches dann bei 108 C schmilzt.
Beispiel 8
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 4 ersetzt indessen das 2-Aminomethyl-3-(n-hexyl)5-chlorindol-hydrochlorid durch 1 -Methyl-2- aminomethyl-3 -n-butyl- 5-chlorindol-hydrochlorid.
Auf diese Weise erhält man 1 -Methyl-5-n-butyl-7-chlor- 1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form eines bles vom Siedepunkt 1600 C/0 > 1 mm.