AT315846B - Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen

Info

Publication number
AT315846B
AT315846B AT775171A AT775171A AT315846B AT 315846 B AT315846 B AT 315846B AT 775171 A AT775171 A AT 775171A AT 775171 A AT775171 A AT 775171A AT 315846 B AT315846 B AT 315846B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
general formula
alkyl group
lower alkyl
indole
hydrogen atom
Prior art date
Application number
AT775171A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP8016470A external-priority patent/JPS49834B1/ja
Priority claimed from JP10997770A external-priority patent/JPS4835264B1/ja
Priority claimed from JP2371271A external-priority patent/JPS5023038B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Application granted granted Critical
Publication of AT315846B publication Critical patent/AT315846B/de

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,   3-Dihydro-1H-l,   4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   R   ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet. 



   Es sind einige Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) bekannt. Sie können z. B. durch Cyclisieren eines 2-Glycylamidobenzophenon-Derivats und anschliessende Reduktion des entstandenen   2, 3-Dihydro-1H-l, 4-benzodiazepin-2-ons hergestellt werden ;   vgl. L. H. Stembach, E. Reeder und G. A. Archer, J. Org. Chem., Bd. 28 [1963], S. 2456.   Beim Verfahren gemäss der österr. Patentschrift   Nr. 236971   entstehen lautAngabeninJ. Org.

   Chem.   28, [1963] S. 3013-6, entsprechend dem Reaktionsschema 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 chenden 7-Chlorbenzodiazepine im Rahmen einer zweistufigen Arbeitsweise mit einer Ausbeute von rund   10%   oder weniger erhalten, so dass angenommen werden muss, dass auch die entsprechenden Nitrobenzodiazepine beim Verfahren gemäss der österr. Patentschrift   Nr.   246164 mit ähnlich niedriger Ausbeute erhalten werden. 



  Ähnliches gilt für das Verfahren gemäss der österr. Patentschrift Nr. 245576, gemäss welchem   7-Chlorbenzodi"   azepine mit einer Ausbeute von nur 3,   3%   erhalten werden. 



   Es ist nun Ziel der Erfindung, ein neues und höhere Ausbeuten lieferndes Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) zu schaffen. Dieses neue Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-lH-l, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der Rl ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen nieder-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Indol der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 in der   1\   die vorstehend angegebene Bedeutung hat und   l   ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit einem reaktiven Ester des Cyanomethanols in ein 1-Cyanomethylindol der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 n der   R   und   Rz   die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

   oder mit Äthanolamin in ein   2-N- (ss-Hydroxy-     äthyl)-indolcarboxamid   der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat,   überführt,   b) das 1-Cyanomethylindol der allgemeinen Formel (V) zu einem 1-(2'-Aminoäthyl)-indol der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in der Rl und Rz die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert, c) das   1- (21-Aminoäthyl) -indol   der allgemeinen Formel (IV) cyclisiert oder einen reaktiven Ester eines 2-N-(ss-Hydroxyäthyl)-indolcarboxamids der allgemeinen Formel (VII) in Gegenwart einer Base cyclisiert, wobei man ein Piperazinoindol der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 in der Ri die verstehend angegebene Bedeutung hat, erhält, d) das Piperazinoindol der allgemeinen Formel (III)

   oder ein 1-(2'-Aminoäthyl)-indol der allgemeinen Formel (IV) zu einem   2- (Dioxopiperazino)-benzophenon   der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 in der   R   die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oxydiert, und e) das   2- (Dioxopiperazino)-benzophenon   der allgemeinen Formel (II)   zu einem 2, 3-Dihydro-1H -1,   4-   - benzodiazepin der   allgemeinen Formel (I) hydrolysiert. 



   Nach dem Verfahren der Erfindung gelingt es, Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze in vorteilhafter Weise herzustellen. 



   In der allgemeinen Formel (I) umfasst der Begriff "Halogenatom" Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome, Der Begriff "nieder-Alkylrest" umfasst geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen,   z. B.   die Methyl-, Äthyl-, N-Propyl-, Isopropyl-,   Isobutyl-undtert.-Butylgruppe.   



   Das Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) kann durch das nachfolgende Reaktionsschema beschrieben werden. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 



   Sämtliche Verfahrensstufen verlaufen glatt und unter hohen Ausbeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich deshalb in sehr vorteilhafter Weise durchführen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachstehend im einzelnen beschrieben :
Das Indol der allgemeinen Formel (VI) wird durch Umsetzen mit einem reaktiven Ester des Cyanomethanols in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in das entsprechende 1-Cyanomethylindol der allgemeinen Formel (V)   überführt.   An Stelle des Indols der allgemeinen Formel (VI) können auch dessen basische Metallsalze, die durch Behandeln des Indols mit basischen Kondensationsmitteln erhalten werden, eingesetzt werden. 



  Die reaktiven Ester des Cyanomethanols umfassen die Halogenide und die Sulfonsäureester. Als Halogenide können z. B. die entsprechenden Chloride, Bromide und Jodide und als Sulfonsäureester z. B. die Methylsulfonsäure-,   p-Toluolsulfonsäure-und ss-Naphthalinsulfonsäureester   eingesetzt werden. Als basische Kondensationsmittel können   z. B. Alkali-und   Erdalkalimetalle, Alkali- und Erdalkalimetallhydride, Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde, Alkali- und Erdalkalimetallamide, Alkali- und Erdalkalimetallalkoxyde und Alkyl- und Arylalkalimetallverbindungen verwendet werden. Bevorzugte basische Kondensationsmittel sind Natrium- und 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Lithiumhydrid und Natrium-, Kalium- und Lithiumamid.

   Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan und flüssigem Ammoniak, durchgeführt. 



   Das   1-eyanomethylindol   der allgemeinen Formel (V) wird mit einem Reduktionsmittel in das entsprechende   1- (21-Aminoäthyl) -indol   der allgemeinen Formel (IV) umgewandelt. Das Reduktionsmittel muss in der Lage sein, die Cyanogruppe selektiv in eine Aminomethylgruppe zu reduzieren, wobei die Nitrogruppe und/oder das Halogenatom nicht angegriffen werden darf. Beispiele von im erfindungsgemässen Verfahren verwendbarem Reduktionsmittel sind Borhydride, wie Diboran, Aluminiumborhydrid,   Calciumborhydrid   und Natriumtrimethoxyborhydrid, und Natriumborhydride, die Metallhalogenide, wie Aluminiumhalogenide, enthalten. Ein besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Diboran. 



   Bei Verwendung von Diboran wird diese Verbindung gasförmig in das Reaktionsgemisch eingeleitet oder im Reaktionssystem erzeugt. Die Reduktion kann z. B. unter Verwendung von Diboran, das aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid oder Quecksilber- (1)-chlorid im Reaktionssystem freigesetzt wird, durchgeführt werden. Bei Durchführung der Reduktion mit Diboran werden vorzugsweise Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und   Diäthylenglykoldimethyläther,   verwendet. Die Reduktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 



   Nach vollständiger Umsetzung wird das überschüssige Reduktionsmittel vernichtet, und der Komplex wird 
 EMI6.1 
    B.stoff- oder Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, in das entsprechende Säureadditionssalz überführt werden. 



   Das   1-     (21-Aminoäthyl) -indol   der allgemeinen Formel (IV) oder eines seiner Säureadditionssalze wird durch Cyclisierung in das entsprechende Piperazinoindol der allgemeinen Formel (III) umgewandelt. Die Cyclisierung kann durch Stehenlassen bei Raumtemperatur, bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart einer Base oder bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol, durchgeführt. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur,   d. h.   bei Temperaturen von etwa 500C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Wenn ein Säureadditionssalz des   1-     (2 t -Amino-     äthyl)-indols   eingesetzt wird, wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen können z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniak, Natriumacetat und tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Picolin, Chinolin, Dimethylanilin und Triäthylamin, verwendet werden. Vorzugsweise wird eine tertiäre organische Base verwendet.

   Das zur Cyclisierung als Ausgangsverbindung eingesetzte   1- (21-Aminoäthyl) -indol   der allgemeinen Formel (IV) oder dessen Säureadditionssalz braucht nicht isoliert werden, da das bei der vorhergehenden Verfahrensstufe erhaltene Reaktionsgemisch direkt eingesetzt werden kann. 



   Das Piperazinoindol der allgemeinen Formel   (III)   kann auch durch Umsetzen des Indolderivats der allgemeinen Formel (VI) mit Äthanolamin und Überführen des entstandenen   2-N- (S-Hydroxyäthyl) -indolcarbox-   amids der allgemeinen Formel (VII) in einen entsprechenden reaktiven Ester und Behandeln dieses Esters mit einer Base hergestellt werden. Diese Umsetzung wird durch das nachstehende Reaktionsschema beschrieben : 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Die Umsetzung des Indolderivats der allgemeinen Formel (VI) mit Äthanolamin wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis    250oC, durchgeführt.   Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können z. B.

   Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan und Dimethylformamid verwendet werden. 



   Das erhaltene   2-N- (ss-Hydroxyäthyl)-indolcarboxamid   der allgemeinen Formel (VII) wird in einen entsprechenden reaktiven Ester umgewandelt. Solche Ester sind   z. B.   die Halogenwasserstoffsäureester, wie Chloride, Bromide und Jodide, Arylsulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester, und Alkylsulfonsäureester, wie Methansulfonsäureester. Die Veresterung wird mit einem Veresterungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonylchlorid,   p-Brombenzolsulfonylchlorid,   Methansulfonylchlorid und Äthansulfonylchlorid, durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol und Dimethylformamid, durchgeführt werden.

   Ferner kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triäthylamin und Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Die Veresterung verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur ; sie kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. 



   Der reaktive Ester des   2-N- (B-Hydroxyäthyl) -indolcarboxamids   der allgemeinen Formel (VII) wird anschliessend mit einer Base zu einem Piperazinoindol der allgemeinen Formel (HI) cyclisiert. Als Basen können z. B. Natrium- und Kaliumhydroxyd und Kalium- und Natriumcarbonat verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Als Lösungsmittel können z. B. Diäthyl- äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin und Dimethylformamid verwendet werden. Die Cyclisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 



   Das Piperazinoindol der allgemeinen Formel (III) kann aus dem   2-N- (ss-Hydroxyäthyl)-indolcarboxamid   der allgemeinen Formel (VII) direkt durch Behandeln mit einem Veresterungsmittel in Gegenwart eines Basen- überschusses hergestellt werden. 



   Das erhaltene Piperazinoindol der allgemeinen Formel (III) wird durch Umsetzen mit einem Oxydations- 
 EMI7.1 
 zur Durchführung der vorgenannten Reaktion können z. B. Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure und Benzoepersäure, Chromsäure und Permanganat verwendet werden. 



   Vorzugsweise wird als Oxydationsmittel Chromsäure oder Ozon verwendet. Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit vom verwendeten Oxydationsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen bei Raumtemperatur, aber erforderlichenfalls auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängtvom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel können z. B. Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Propionsäure und Schwefelsäure verwendet werden. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrisch oder überstöchiometrischer Menge eingesetzt. 
 EMI7.2 
 setzen mit einem Oxydationsmittel erhalten werden. Als Oxydationsmittel können z. B.

   Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure und Benzoepersäure, Chromsäure und Permanganat, verwendet werden. Vorzugsweise wird als Oxydationsmittel Chromsäure oder Ozon verwendet. Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit vom verwendeten Oxydationsmittel. 



   Die Oxydation wird im allgemeinen bei Raumtemperatur, aber erforderlichenfalls auch bei höherer oder niedrigerer Temperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird die Oxydation in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel können z. B. Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Propionsäure und Schwefelsäure verwendet werden. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischer oder   überstöcbiometrischer   Menge eingesetzt. 



   Das   2- (Dioxopiperazino)-benzophenon   der allgemeinen Formel (II) kann ferner direkt aus dem intermediären Borankomplex hergestellt werden, der bei der Reduktion des 1-Cyanomethylindols der allgemeinen Formel (V) mit Diboran entsteht. Diese Umsetzung wird durch Behandeln des vorgenannten Komplexes mit einem Oxydationsmittel   durchgeführt.   Als Oxydationsmittel können z. B. Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure und Benzoepersäure, Chromsäure und Permanganat, verwendet werden. 



  Vorzugsweise wird als Oxydationsmittel Chromsäure oder Ozon verwendet. 



   Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit vom verwendeten Oxydationsmittel. Die Oxydation kann im allgemeinen bei Raumtemperatur, aber erforderlichenfalls auch bei höherer oder niedriger Temperatur   durchgeführt   werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittel hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel kann z. B. Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Propionsäure und Schwefelsäure verwendet werden. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischer oder überstöchiometrischer Menge eingesetzt. 



   Das erhaltene   2- (Dioxopiperazino)-benzophenon   der allgemeinen Formel (II) wird durch Erhitzen mit 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 einem hydrolysierend wirkenden Mittel in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder Pyridin, in das entsprechende 2, 3-Dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin der allgemeinen Formel (I) überführt. Als hydrolysierend wirkende Mittel können   z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium-   und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, wie Bariumund   Calciumhydroxyd.   und Ammoniumverbindungen, wie Ammoniumhydroxyd, verwendet werden. Besonders bevorzugte hydrolysierend wirkende Mittel sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde. 



   Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das gemäss dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Benzodiazepin der allgemeinen Formel (I) kann auch in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden. Die Säureadditionssalze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen des Benzodiazepins der allgemeinen Formel (I) mit einer Säure,   z. B.   einer Mineralsäure,   wie Chlorwasserstoffsäure,   Schwefelsäure,   Salpetersäure,   
 EMI8.1 
   Ameisensäure   oder Essigsäure, hergestellt. 



   Die   2, 3-Dihydro-lH-l, 4-benzodiazepine   der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Tranquilizer, Hypnotika, Muskelrelaxantien und Anticonvulsiva. Sie dienen ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Benzodiazepinderivate, die als Tranquilizer. Muskelrelaxantien und Anticonvulsiva wirksam sind. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. 



   Eine Suspension von 1, 8 g   60 < oigem Natriumhydrid   in 20 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 12,   4 g 2-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindol   in 60 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch tropfenweise mit 3, 3 g Chloracetonitril versetzt. Das Gemisch wird dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und   mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird   mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden   13. 1   g   l-Cyano-     methyl-2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindol   in fester Form erhalten.

   Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 12,2 g der Verbindung in kristalliner Form vom Fp. 153 bis 1550C erhalten (Ausbeute 91,   3%).   



   Ein Gemisch aus 2,6 g   1-Cyanomethyl-2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindol.   0, 5 g Natriumborhydrid und 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei   200C   tropfenweise mit 2, 4 g   Bortrifluoridätherat   versetzt. 



  Das Gemisch wird 15 h bei   200C   gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Dieses Gemisch wird unter Rühren mit 20 ml konz. Salzsäure und 50 ml Chloroform versetzt. Nach weiterem Rühren wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei   1- (2'-Aminoäthyl)-2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindolhydrochlorid   erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wird die Verbindung in kristalliner Form vom Fp. 188 bis 1900C (Zersetzung) erhalten. 



   Ein Gemisch aus   7,     8g l- (2'-Aminoäthyl)-2-athoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindolhydrochlofid   und
200 ml   roziger   wässeriger Natriumcarbonatlösung wird gerührt und anschliessend mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, wobei 7-Nitro-9-phenyl-10-oxopiperazino- [1,   2-a]indol   vom Fp. 280 bis 2850C (Zersetzung) erhalten wird. Aus dem Filtrat wird eine zweite Fraktion der genannten Verbindung erhalten (Ausbeute 56,   2go).   



   Ein Gemisch aus 5 g 1-   (2'-Aminoäthyl)-2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindolhydrochlorid, 1,   2 g
Pyridin und 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Ver- mindertem Druck eingeengt, abgekühlt, mit Tetrachlorkohlenstoff und anschliessend mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei   7-Nitro-9-phenyl-10-oxopiperazino[l, 2-a]indol vorn   Fp. 280 bis 2850C (Zersetzung) erhalten wird. 



   Ein Gemisch aus 15 g 2-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindol und 15 g Äthanolamin wird auf 150 bis
1600C erhitzt, bis die berechnete Äthanolmenge abdestilliert ist. Das Gemisch wird dann mit 300 ml Toluol versetzt und destilliert. Nachdem etwa 1 Vol von 250 ml abdestilliert ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und anschliessend mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei 15 g 3-Phenyl-5-nitroindol-2-carbonsäure-(ss-hydroxyäthyl)-amid erhalten wird. 



   Eine Suspension des vorgenannten Amids in 150 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit 1 g Thionylchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 h bei 40 bis   500C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 70 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser und   anschliessend   mit Toluol gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Feststoff (16 g) wird unter Erwärmen in 120 ml Dimethylformamid aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 19 g Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch 1 h bei 50 bis   600C   gerührt. 



   Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 400 ml Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Eine Suspension des getrockneten Feststoffes in 320 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach weiterem 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet, wobei   7-Nitro-9-phenyl-10-oxopiperazino[l, 2-aJ-   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 indol vom Fp. 281 bis   2850C   (Zersetzung) erhalten wird. Diese Verbindung ist identisch mit der vorher hergestellten Verbindung. 



   Ein Gemisch aus 1,   6 g 7-Nitro-9-phenyl-10-oxopiperazino[l, 2-a]indol   und 35   ml   Essigsäure wird bei   100C   tropfenweise mit einer Lösung von 1, 6 g Chromsäureanhydrid in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 15 h bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,3 g   2- (2', 31-Dioxopiperazino)-5-nitrobenzophenon   erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Äthanol-Gemisch wird die Verbindung in kristalliner Form vom Fp. 225 bis   228suc   (Zersetzung) erhalten. 



   Ein Gemisch aus 10 g   1- (2'-Aminoäthyl)-2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindolhydrochlorid und   100 ml
Essigsäure wird bei   200C   tropfenweise mit einer Lösung von 8 g   Chromsäure anhydrid   in 8 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 15 h bei   200C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Ammoniaklösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol unter Rückfluss erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei   2- (2', 3'-Dioxopiperazino)-5-nitrobenzophenon erhalten wird.   Nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Äthanol-Gemisch wird die Verbindung in kristalliner Form vom Fp. 225 bis 2280C (Zersetzung) erhalten (Ausbeute 63,   ils).   



   Ein Gemisch aus 2, 6 g   l-Cyanomethyl-2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-nitroindol,   0, 5 g Natriumborhydrid und 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei   200C   tropfenweise mit 2, 4 g Bortrifluoridätherat versetzt. Das Gemisch wird 15 h bei   200C   gerührt und dann mit 1, 2 ml   piger   Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 30 ml Essigsäure suspendiert. Diese Suspension wird mit einer Lösung von 4 g Chromsäureanhydrid in 4 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit verdünnter Ammoniaklösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. 



   Die Dichlormethanschicht wird mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 2-   (2', 3'-Dioxo-     piperazino)-5-nitrobenzophenon erhalten wird.   Nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Äthanol-Gemisch wird die Verbindung in kristalliner Form vom Fp. 225 bis 2280C (Zersetzung) erhalten. 



   Ein Gemisch aus 2,   6 g 2- (2', 3'-Dioxopiperazino)-5-nitrobenzophenon   und 200 ml Äthanol wird unter Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 1,6 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser versetzt. Dieses Gemisch wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und anschliessend 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 5-Phenyl-7-nitro-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch wird die Verbindung in kristalliner Form vom Fp. 204 bis 2050C erhalten (Ausbeute 48,   5%).   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-lH-l, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI9.1 in der R ein Wasserstoff-oder ein Halogenatom, einen nieder-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Indolderivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit einem reaktiven Ester des Cyanomethanols in ein 1-Cyanomethylindol der allgemeinen Formel EMI10.2 EMI10.3 (ss-Hydroxy-äthyl)-indolcarboxamid der allgemeinen Formel EMI10.4 in der Rl die vorstehend angegebene Bedeutung hat, überführt, b)
    das 1-Cyanomethylindol der allgemeinen Formel (V) zu einem 1-(2'-Aminoäthyl)-indol der allgemeinen Formel EMI10.5 in der Rl und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert, c) das 1- (21-Aminoäthyl) -indol der allgemeinen Formel (IV) cyclisiert oder einen reaktiven Ester eines 2-N-(ss-Hydroxyäthyl)-indolcarboxamids der allgemeinen Formel (VII) in Gegenwart einer Base cyclisiert, wobei man ein Piperazinoindol der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, erhält d) das Piperazinoindol der allgemeinen Formel (III) oder ein 1- (21-Aminoäthyl) -indol der allgemeinen EMI11.2 EMI11.3 EMI11.4 (Dioxopiperazino)-benzophenon- benzodiazepin der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert.
    2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassmanein2- (Dioxopiperazino)- - benzophenon der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonat, einem Erdalkalimetallhydroxyd oder einer Ammoniumverbindung hydrolysiert.
    3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazinoindol der all- gemeinen Formel (III) mit Ozon, Wasserstoffperoxyd, einer Persäure, mit Chromsäure oder einem Permanganat oxydiert.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-(2'-Aminoäthyl)-indol der allgemeinen Formel (IV) bei Raumtemperatur, bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart einer Base oder bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart einer Base cyclisiert.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-(2'-Aminoäthyl)-indol der allgemeinen Formel (IV) mit Ozon oder Chromsäure oxydiert.
    6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassmaneinl-Cyanomethylindolder allgemeinen Formel (V) mit Diboran reduziert.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktiven Ester des 2-N-(ss-Hydroxyäthyl)-indolcarboxamids der allgemeinen Formel (VII) einen Chlorwasserstoffsäure-, Aryl- sulfonsäure-oder Alkylsulfonsäureester einsetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einenreaktiven Ester eines 2-N- (B-Hydroxyäthyl)-indolcarboxamids der allgemeinen Formel (VII) mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Kalium-oder Natriumcarbonat cyclisiert. EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 in welcher Rl ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, hydrolysiert wird, worauf gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Piperazinoindol der allge- meinen Formel EMI12.2 in welcher R, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oxydiert wird.
    11. Verfahren nachAnsptuch l, dadurch gekennzeichnet, dasseinl- (2'-Aminoäthyl)-indolder allgemeinen Formel EMI12.3 in welcher Rl ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und Rz ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, in Gegenwart einer Base cyclisiert wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-N-(ss-Hydroxyäthyl)-indolcarboxamid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 in welcher Rl ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, cyclisiert wird.
    13. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass ein Indolderivat der allgemeinen Formel EMI13.2 in welcher R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und Rz ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit Äthanolamin umgesetzt wird.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-(2'-Aminoäthyl)-indol der allgemeinen Formel EMI13.3 in welcher R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2 Wasser- stoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oxydiert wird.
    15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Cyanomethylindol der allgemeinen Formel EMI13.4 <Desc/Clms Page number 14> in welcher Rl ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit Diboran reduziert wird.
    16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Indolderivat der allgemeinen Formel EMI14.1 in welcher R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyanomethanols umgesetzt wird.
AT775171A 1970-09-07 1971-09-06 Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen AT315846B (de)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7859870 1970-09-07
JP8016470A JPS49834B1 (de) 1970-09-12 1970-09-12
JP8159270 1970-09-16
JP8210070 1970-09-18
JP10773170 1970-12-05
JP10997470 1970-12-08
JP10997770A JPS4835264B1 (de) 1970-12-08 1970-12-08
JP2371271A JPS5023038B1 (de) 1971-04-13 1971-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
AT315846B true AT315846B (de) 1974-06-10

Family

ID=27571965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT775171A AT315846B (de) 1970-09-07 1971-09-06 Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT315846B (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1812205C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyI-7-chlor-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen und H2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindol-Zwischenprodukte
AT315846B (de) Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen
DE1920207B2 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3- dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten
DE1935671C3 (de) 2-Aminomethylindole und ihre Salze
DE2144272A1 (en) Nitro-benzodiazepines - prepn from 2-(2,3-diketopiperazino) nitrobenzophenones
US3337578A (en) 2, 2&#39;-alkylenebisbenzimidazoles
DE1965981B2 (de) 9-phenyl-10-oxopiperazino eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu-indole und verfahren zu ihrer herstellung
DE1770421C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten
US3301896A (en) 1-(cyclopropylcarbonyl) ureas
DE1817791A1 (de) 2-Aminomethylindole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1795531A1 (de) 2-Aminomethylindole
AT299953B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-onen bzw. von Salzen heivon
AT303048B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-onen bzw. von Salzen hievon
CH560201A5 (en) 1 4-benzodiazepin derivs anti-convulsive, - muscle relaxant, tranquillising
AT296311B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon
DE1966206A1 (de) 1,4-Benzodiazepine und Arzneipraeparate
AT299207B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepin-Derivaten und ihren Salzen
AT332876B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivaten
DE2045378C3 (de) Verfahren zur Herstellung von t-Hydroxyalkyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-on-derivaten
AT308754B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten und von Säureadditionssalzen hievon
AT242706B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
AT292002B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen bzw. von Salzen derselben
AT308117B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon
DE1795372C3 (de) 10.01.68 Japan 1501-68 Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Halogenphenyl)-7-halogen-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen und 2-Aminomethylindole und ihre Salze
AT303739B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyyalkylbenzodiazepinderivaten sowie von Salzen dieser Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee