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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-1, 2,4, 5-tetrahydro -3H -I, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogen oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, bzw. von Salzen solcher Diazepine.
In der allgemeinen Formel (I) kann X bzw. Y Chlor, Brom oder Jod sein, wogegen R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe sein kann.
I-Alkyl-I, 2, 4, 5 -tetrahydro-3H -I, 4-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) sind Tranquillisatoren, Antikonvulsiva, Muskelrelaxantia und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Benzodiazepine dar, die besonders wirksame Tranquillisatoren, Antikonvulsiva und Muskelrelaxantia sind.
Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) wurden bisher durch Umsetzung eines o-Aminomethylanilins mit einem Äthylendihalogenid, beispielsweise Äthylendichlorid, in der unter anderem in der Niederländischen Patentanmeldung 68 03 742 angegebenen Weise hergestellt, für welche folgendes Reaktionsschema gilt.
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Abgesehen davon, dass hiebei komplizierteArbeitsschritte erforderlich sind, sind auch die als Ausgangsstoffe erforderlichen o-Aminomethylaniline nicht in einfacher Weise herstellbar.
Es ist nun Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I), bzw. von Salzen hievon, zu schaffen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass ein l-Acyl-2, 3-dihydro-lH- - 1, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert wird. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung mit Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder durch Umsetzung mit organischen Säuren, beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder Weinsäure, in entsprechende Salze übergeführt werden.
Gemäss der Erfindung können 1-Acyl-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepine der allgemeinen Formel (II) durch Oxydation eines gegebenenfalls in 2-Stellung alkylsubstituierten l-Aminoäthyl-indols der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder eines Salzes hievon, hergestellt werden.
1-Aminoindole der oben angegebenen Formel (III) sind neue Verbindungen, die beispielsweise durch Reduktion von 1-Carbamoylmethyl-indolen der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden können.
Es ist anderseits auch möglich, l-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel (III) durch Reduktion eines l-Cyanomethyl-indols der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, herzustellen.
Sowohl 1-Carbamoylmethyl-indole der allgemeinen Formel (IV) als auchl-Cyanomethyl-indole derallgemeinen Formel (V) sind neue Verbindungen. Die erstgenannten Verbindungen können entweder durch milde Hydrolyse der letztgenannten Verbindungen oder durch Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Carbamoylmethylalkohols der Formel
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in einfacher Weise hergestellt werden. Schliesslich können Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ohne Schwierigkeiten durch Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel (VI) mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyanomethylalkohols der Formel NC-CHOH hergestellt werden.
Die in Frage kommenden Umsetzungen werden durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht.
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Alle der im obigen Reaktionsschema aufscheinenden Umsetzungen verlaufen glatt und liefern die erwünschten Verbindungen in hoher Ausbeute, was für die Praxis von besonderem Wert ist.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Indole der allgemeinen Formel (VI) sind an sich bekannt oder können nach in der Literatur angegebenen Methoden hergestellt werden. 3-Phenyl-indole können nach E. Fisher und Schmidt, Ber. 21 [1888J, 1073, 1811, durch Erwärmen von Phenylacetaldehyd-phenylhydrazonen mit alkoho- lischer Salzsäure hergestelltwerden. Z-Alkyl-S-phenyl-indole können nachB. Trenkler, Ann. Chem. 248 [1888], S. 106 durch Erwärmen von Methylbenzylketon-phenylhydrazon mit alkoholischer Salzsäure hergestellt werden.
Im Rahmen des ersten Verfahrensschrittes wird ein 1-Carbamoylmethyl-indol der allgemeinen Formel
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in welcher X, Y und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Kondensation eines Indols der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
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hergestellt.
1-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, können an Stelle der 1-Methylcarbamoyl- - indole verwendet werden und werden durch Kondensation eines Indols der allgemeinen Formel (V) mit einem
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mel (V) 1-Carbamoylmethyl-indole der allgemeinen Formel (IV) hergestellt werden.
Reaktionsfähige Ester des Carbamoylmethylalkohols bzw. des Cyanomethylalkohols sind die Ester dieser Alkohole mit Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren od. dgl. Als Halogenide sind unter anderem die Chloride, Bromide und Jodide brauchbar, wogegen als Sulfonsäureester jene mit Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ss-Naphthalinsulfonsäure brauchbar sind.
Die Umsetzungen werden durch Behandlung der Indole der allgemeinen Formel (VI) mit einem reaktionsfähigen
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Ester des Carbamoylmethylalkohols oder des Cyanomethylalkohols in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels vorgenommen, wobei zuerst das Entstehen eines Metallsalzes aus dem alkalischen Kondensationsmittel abgewartet werden kann.
Beispiele für brauchbare alkalische Kondensationsmittel sind Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide, Erdalkalimetallamide, Alkalimetallalkoxyde, Erdalkalimetallalkoxyde, Alkalimetallalkyle, Alkalimetallaryle u. dgl. Vorzugsweise wird Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Butyllithium, Phenylnatrium, Phenyllithium u. dgl. verwendet.
DieUmsetzungen werden in der Regel in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan, flüssiger Ammoniak od. dgl.
Auf diese Weise wurden unter anderem folgende 1substituierte Indole, auch deren Salze, hergestellt.
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Cyanomethyl- 3- phenyl- indol, 1-Cyanomethyl- 3- phenyl- 5-chlor-indol, 1- Cyanomethyl-3 -phenyl-sprechenden 1-Carbamoylmethyl-indole der allgemeinen Formel (IV) übergeführt werden. Als Base wird vorzugsweise eine wässerige Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, verwendet. Vor der Umsetzung mit der wässerigen Base wird das 1-Cyanomethyl-indol vorzugsweise in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Aceton oder Methyläthylketon, gelöst. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen werden.
Auf diese Weise wurden folgende 1-Carbamoylmethyl-indole, auch in Form der Salze, hergestellt.
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Carba-2-äthyl-3-phenyl-5-chlor-indol.
1-Carbamoylmethyl-indole und 1-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel (IV) bzw. (V) können auf einfache Weise zu 1-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel (III) reduziert werden. Die Reduktion kann elektrolytisch, mittelsAlkalimetallen inAlkoholen, katalytisch unter Verwendung von Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren oder mittels Metallhydridkomplexen wie Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid und Gemischen derselben mit Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl. als Säuren reagierenden Stoffen vorgenommen werden. Wegen der einfachen Arbeitsweise und der hohen Selektivität werden als Reduktionsmittel vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Gemische von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Bortrifluorid, od. dgl. verwendet.
DurchUmsetzung von so hergestellten 1-Aminoäthyl-indolen der allgemeinen Formel (III) mit Säuren, beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren wie Essigsäure od. dgl., können entsprechende Salze hergestellt werden.
In dieser Weise wurden unter anderem folgende 1-Aminoäthyl-indole, auch die Salze hievon, hergestellt.
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Durch Umsetzung der so hergestellten 1-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel (III) bzw. ihrer Salze mit einem Oxydationsmittel können die entsprechenden 1-Acyl-2, 3-dihydro-1H-benzodiazepine der allgemeinen Formel (II) erhalten werden.
Diese 1-Acyl-2,3-dihydro-1H-benzodiazepin wirken als Antikouvulsiva, Muskelrelaxantia und Tranquillisatoren und sind besonders brauchbar zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1H-benzodiazepinen, welche diese Wirkungen besonders ausgeprägt zeigen.
Bei der Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, Persäuren wie Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure od. dgl., Chromsäure, Permanganate od. dgl., verwendet werden, wobei in der Regel in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser,
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wird.
Ein solches Verfahren zur Erweiterung eines 5gliedrigen heterocyclischen Ringes zu einem 7gliedrigen heterocyclischen Ring wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben und auch durch die Literatur nicht nahegelegt. Diese neue Methode ist von besonderem Wert und bringt einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber bekannten Methoden.
Nach der eben erwähnten Methode wurden unter anderem folgendeBenzodiazepine, auch die Salze hievon, hergestellt.
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Im letzten Arbeitsschritt des eingangs erwähnten Reaktionsschemas werden 1-Acyl-2, 3-dihydro-lH- -1, 4-benzodiazepine derallgemeinenFormel (II) oderentsprechendeSalzehievonzu 1-Alkyl-1, 2, 4, 5-tetra- hydro-3H-1, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) reduziert.
Als Reduktionsmittel können hiebei Metallhydridkomplexe, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid oder deren Gemische mit Säuren wie
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setzung mit Säuren, beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure od. dgl., in entsprechende Salze übergeführt werden.
In der angegebenen Weise wurden folgende Verbindungen, auch Salze derselben, hergestellt.
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Die Erfindung wird im folgenden durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Beispiel : a) 1-Formyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 2, 7 g 1-(2'Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlor-indol, Hydrochlorid in 30 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 2, 7 g Cr03 in 3 ml Wasser bei einer Temperatur von 10 bis 150C zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch zunächst 16 h bei 200C gerührt und dann in 500 ml Wasser gegossen wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit wässerigem Ammoniak auf einen PH-Wert von 7 bis 8 gebracht und dann mit Chloroform extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit wurde. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, worauf Unlösliches abfiltriert und das Filtrat zu einem festen Rückstand eingeengt wurde.
Der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, worauf das erhaltene Gemisch erhitzt wurde. Beim Abkühlen des Gemisches entstand eine hellbraune unlösliche Substanz, die abfiltriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde mit Wasser versetzt, worauf das erhaltene Gemischmit300mlÄtherextrahiert, derExtraktmitWassergewaschen,getrocknetunddurchDestillationvon
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In analoger Weise wurde folgende Verbindung hergestellt.
1-Acetyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, Fp. = 165 bis 166 C. b) 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 400 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 600 mg 1-Formyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin in 40 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 1 h bei 55 C gerührt und dann vorsichtig mit Wasser versetzt wurde.
Die Zugabe von Wasser wurde unterbrochen sobald, sich am Boden des Reaktionskolbens ein Niederschlag einer Aluminiumverbindung zeigte, Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem festen Rückstand eingeengt wurde, der beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan 400 mg 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,24,5-tetrahyero-3H-1,4-benzodiazepin vom Fp. = 128 bis 1290C lieferte.
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Das als Ausgangsstoff benötigte 1- (2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlor-indol. Hydrochlorid wurde wie folgt hergestellt.
Eine Lösung von 4 g 3-Phenyl-5-chlor-indol in 10 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise einer Suspen-
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300C zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 min gerührt worden war, wurde dembefreit wurde. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit 10 ml Benzol verrieben, worauf 10 ml Hexan zugesetzt wurden und die entstandenen Kristalle abfiltriert wurden. Es wurden so 2,9 g 1-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlor- - indol erhalten, das beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan (1 : 1) hellgelbe Nadeln von Fp. = 92 bis 930C lieferte.
Zu einer Suspension von 0, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther wurde bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 2, 8 g 1-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol in 60 ml Äther gegeben, worauf das Reaktionsgemisch bei 200C 1 h gerührt und dann vorsichtig in mehreren Anteilen mit 100 ml feuchtem Äther und Wasser versetzt wurde. Die hiebei entstandene Ätherschicht wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen und dann mit 40 ml 3n-HCI versetzt. Beim Schütteln des Gemisches entstanden Kristalle, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknetwurden.
Es wurden so 1, 15 g 1- (21-Aminoäthyl) -3-phenyl-5-chlor-indol. Hydrochlorid erhalten, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Blättchen lieferte, die sich bei etwa 2300C verfärbten und bei etwa 2700C zersetzten.
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