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Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten
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mit einer Carbonylgruppe in 2-Stellung mit einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, herzustellen.
Dieses Verfahren liefert jedoch nicht in jedem Fall zufriedenstellende Ausbeuten von Chinazolin-3oxyden. Ausserdem ergeben sich die mit der Verwendung starker Mineralsäuren zusammenhängenden Korrosionsprobleme.
Ziel des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Herstellung von Chinazolin-3-oxyden aus den entsprechenden Oximen, wobei das Endprodukt im allgemeinen hoher Qualität und in guten Ausbeuten anfällt und die Korrosionsgefahr verkleinert ist. Bei der Bearbeitung dieses Problems wurde gefunden, dass man durch die Anwendung von aprotischen Lewis-Säuren bei der Umwandlung der Oxime in die entsprechenden Chinazolin-3-oxyde letztere in guten Ausbeuten und in guter Qualität erhält.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel I :
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worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-Brom- oder Jodatom, Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-oder Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ra ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, einen C-C Cycloalkylrest, eine Phenyl-, Halophenyl-, z. B. 2'-Chlorphenyl-, Nitrophenyl-, z. B. 2'Nitrophenyl-, Trifluormethylphenyl-, z.
B. 2'- Trifluormethylphenyl- oder Pyridylgruppe bedeuten, mit einer aprotischen Leis-Säure umsetzt unter Bildung eines Chinazolin-3-oxyds der allgemeinen Formel II :
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worin R1, R2, R3 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Eine spezielle Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung von Oximen der allgemeinen Formel I, worin X ein Halogenatom, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder niedere Alkylgruppe, R2 ein Halogenatom und R3 eine Phenyl-, Halophenyl-, Nitrophenyl- oder Trifiuormethylphenylgruppe bedeuten, mit Bortrifluorid.
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Der Ausdruck "nieder Alkylgruppe" bezeichnet sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen u. dgl. Der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bezieht sich auf Gruppen wie die Methoxygruppe. Der Ausdruck "Halogenatom" umfasst alle vier Formen, d. h. Chlor-, Brom-, F1uor- und Jodatome. Der Ausdruck"Cycloalkylrest"bezieht zich auf Gruppen wie die Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe und Derivate davon.
Aprotigche Lewis-Säuren sind Moleküle, die kein Proton enthalten, jedoch zur Aufnahme von Elektronenpaaren fähig sind (Moleküle mit Elektronenlücke). Aprotische Lewis-Säuren werden manchmal in der Literatur als Substanzen bezeichnet, die als Katalysatoren bei Friedel-Crafts-Reaktionen benutzt werden können. Beispiele von aprotischen Lewis-Säuren, die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, sind Bortrifluorid, Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Zinkchlorid, Antimontrichlorid, Zinntetrachlorid u. dgl. Besonders geeignet sind Bortrifluorid, Titantetrachlorid und Aluminiumchlorid.
Die zu verwendende Menge einer Lewis-Säure ist nicht kritisch. Sie soll jedoch in solcher Menge verwendet werden, dass eine vollständige Cyclisierung des Oxims der Formel I zu entsprechenden Verbindungen der Formel II erfolgt. Die Temperatur und der Druck sind nicht kritisch ; die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Es ist jedoch zweckmässig, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen durchzuführen, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, in welchem die Umwandlung der Verbindung der Formel I in eine Verbindung der Formel 11 durchgeführt wird. Diese Umwandlung kann in Anwesenheit eines üblichen inerten organischen Lösungsmittels erfolgen.
Beispiele für solche Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl. und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol u. dgl.
Verbindungen der Formel II können in 1, 4-Benzodiazepine übergeführt werden, die infolge ihrer pharmakologischen Aktivität wertvolle medizinische Mittel darstellen. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in derartige Benzodiazepine kann durch Behandeln mit einer geigneten anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natronlauge, oder einem Erdalkalihydroxyd, z. B. Calciumhydroxyd, oder einem Amin, wie Methylamin, durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, ein inertes organisches Lösungsmittel zu verwenden, wie einen niederen Alkanol, z. B. Äthanol, Aceton, ein Dialkoxyalkan, wie Dimethoxyäthan, oder einen Äther, wie Dioxan. Durch die Umsetzung mit Hydroxyden werden die Chinazoline der Formel II in 1, 4-Benzodiazepin-2-on-4-oxyde umgewandelt.
Durch Umsetzung mit einem Amin werden die Chinazoline in 2-Alkylamino-1, 4-benzodiazepin-4-oxyde umgewandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 122 g (0, 34 Mol) eines Oxims von 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracetanilid (oc-Form) in 2 1 Benzol setzt man langsam unter Rühren bei etwa 50 60 ml Bortrifluoridätherat zu. Die Reaktionsmischung wird durch einen Calciumsulfataufsatz vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt und zum Rückfluss erhitzt. Nach einigen Minuten beginnen sich weisse Kristalle auszuscheiden. Nach Erhitzen zum Rückfluss während 6 Stunden wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Sodann setzt man unter Rühren 11 Wasser zu. Die Benzolschicht wird abgetrennt und einmal mit l 1 Wasser und hierauf zweimal mit je 500 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die wässerigen Schichten werden verworfen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Benzol im Vakuum ab und rührt den gelben kristallisierten Rückstand mit 500 ml wasserfreiem Äther, kühlt hierauf und filtriert. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 400 erhält man 6- Chlor-2-dichlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 150-151 . Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid/Hexan erhält man gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 153-154 o.
Eine Lösung von 15 mg 2 n-Natronlauge in 100 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird auf 0-5'abgekühlt und mit 5, 0 g (14, 7 Mole) 6-chlor-2-dichlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd versetzt. Man hält 30 min bei dieser Temperatur und setzt sodann unter Kühlung auf unter 100 langsam 100 ml Wasser zu.
Sodann versetzt man tropfenweise mit 3 n-Salzsäure bis die Lösung neutral ist. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält 3, 7-Dichlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 194 bis 195 (Zers. ). Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210-21l".
Das als Ausgangsmaterial verwendete Oxim von 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracetanilid (ox-Form) kann wie folgt hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 100 g (0, 406 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon-oxim (oc-Form) in 21 Äther setzt man 500 ml Wasser zu. Die gerührte Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 50 abgekühlt.
Sodann setzt man langsam unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter +10 44 ml (67, 3 g, 0, 455 Mol) Dichloracetylchlorid zu, wobei man die Reaktionsmischung durch gleichzeitigen Zusatz von 10% iger Natronlauge leicht alkalisch hält. Nachdem die gesamte Menge Dichloracetylchlorid zugesetzt ist, rührt man die Reaktionsmischung 30 min in der Kälte. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit je 500 ml kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Hauptmenge des Lösungs- mittels wird bei Atmosphärendruck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol versetzt und das
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Lösungsmittel zur Entfernung von Wasserresten im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei man das Oxim von 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracetanilid ( < x-Form) vom Schmelzpunkt 134-1360 erhält.
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sodann zum Rückfluss erhitzt. Nach etwa 30 min beginnt sich ein kristallisiertes Produkt abzuscheiden. Man erhitzt 5 Stunden zum Rückfluss, kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und versetzt unter Rühren mit 200 ml Wasser. Die organische Schicht wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand unter Rühren aus 50 ml Äther. Man erhält 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 147-149 o.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Oxim von 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracetanilid (ss-Form) kann wie folgt hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 100 g (0, 406 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-oxim (ss-Form) in 21 Äther setzt man 500 ml Wasser zu und kühlt die gerührte Reaktionsmischung in einem Eisbad auf 5 . Sodann versetzt man langsam unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter +10 mit 44 ml (67, 3 g, 0, 455 Mol) Dichloracetylchlorid, wobei man die Reaktionsmischung durch gleichzeitigen Zusatz von 10% iger Natronlauge leicht alkalisch hält. Nach beendigtem Zusatz von Dichloracetylchlorid rührt man die Reaktionsmischung 30 min in der Kälte. Die Ätherschicht wird sodann abgetrennt, zweimal mit je 500 ml kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert die Hauptmenge des Lösungsmittels unter Atmosphärendruck ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Benzol. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Entfernung von Wasserresten abgedampft.
Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei man das Oxim von 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracetanilid (ss-Form) vom Schmelzpunkt 159-160'erhalt.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 10 g (25, 6 m Mole) des Oxims von 2'-Benzoyl-2, 2-dichlor-4'-tri- fluormethyl-acetanilid in 400 ml Benzol setzt man 5 ml Bortrifluoridätherat zu und erhitzt die Reaktionsmischung 5t Stunden zum Rückfluss. Nach Erhitzen während etwa 15 min wird die Reaktionslösung trüb. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung zweimal mit je 250 ml Wasser und zweimal mit je 250 ml einer 5% igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther versetzt, wobei 2-Dichlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinazolin-3-oxyd auskristallisiert.
Das Produkt schmilzt bei 162-164 o. Man kann es in der im Beispiel 1 angegebenen Weise in 3-Chlor-7-trifluor- methyl-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd umwandeln. Das als Ausgangsmaterial verwendete Oxim von 2'-Benzoyl-2, 2-dichlor-4'-trifluormethyl-acetanilid kann wie folgt hergestellt werden.
Zu einer gerührten Lösung von 28 g (0, 1 Mol) des oc-oximes von 2-Amino-5-trifluormethyl-benzo- phenon in 500 ml Äther setzt man 150 ml Wasser zu und kühlt die Reaktionsmischung auf 0-5 . Man versetzt langsam mit 22 ml (34, 6 g, 0, 24 Mol) Dichloracetylchlorid, wobei man gleichzeitig durch Zusatz von verdünnter Natronlauge die Reaktionsmischung leicht alkalisch hält. Nach beendigtem Zusatz des Säurechlorids wird die Reaktionsmischung 30 min gerührt. Sodann trennt man die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol/Hexan kristallisiert, wobei man das Oxim von 2'-Benzoyl- 2, 2-dichlor-4'-trifluormethyl-acetanilid vom Schmelzpunkt 129-131'erhalt.
Beispiel 4 : Zu einer warmen Lösung von 10 g (27, 2 Mole) des Oxims von 2'-Benzoyl-2, 2-dichlor- 4'-nitro-acetanilid in 400 ml Benzol setzt man 5 ml Bortrifluoridätherat zu. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Erhitzung scheidet sich ein öliges Produkt ab. Nach dem Abkühlen wird die rohe Reaktionsmischung mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Durch Kristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man 2-Dichlormethyl-6nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, das in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 194-1950 kristallisiert und in der im Beispiel 1 angegebenen Weise in 3-Chlor-7-nitro-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzo- diazepin-2-on-4-oxyd umgewandelt werden kann.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Oxim von 2'-Benzoyl-2, 2-dichlor-4'-nitro-acetanilid kann wie folgt hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 38 g (0, 15 Mol) des Oxims von 2-Amino-5-nitro-benzophenon in 11 Essigsäure, die 13, 0 g (0, 15 Mol) Natriumacetat enthält, setzt man unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 0, 15 Mol Dichloracetylchlorid zu. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei man das Oxim vom 2'-Benzoyl-2, 2-dichlor-4'-nitro-acetanilid vom Schmelzpunkt 144-145'erhalt. Nach dem Umkristallisieren erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 145-146 .
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Beispiel 5 : Eine Suspension von 17, 5 g (0, 071 Mol) des Oxims von 2, 4'-Dichlor-2'-formyl-acetanilid in 500 ml Benzol, das 13 ml (0, 1 Mol) Bortrifluoridäthylätherat enthält, wird 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht bei 250 werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Dieses Produkt wird in Methylenchlorid und wässeriger Natriumbicarbonatlösung suspendiert und geschüttelt, bis sich die Kristalle in der organischen Phase gelöst haben. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und eingeengt. Durch Zusatz von Petroläther zum Konzentrat erhält man schwach gelbe Nadeln von 6-Chlor-2-chlormethyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 1970 (Zers. ).
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther erhält man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 205-208 (Zers.).
Eine Suspension von 1 g (0, 004 Mol) 6-Chlor-2-chlormethyl-chinazolin-3-oxyd in 13 ml Methanol, das 0, 46 g (0, 015 Mol) Methylamin enthält, wird 17 Stunden bei 250 gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-2-methylamino-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 245 (Zers. ).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Oxim von 2, 4'-Dichlor-2-formyl-acetanilid kann wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung von 4 g (0, 02 Mol) 5-Chlor-2-nitro-benzaldehyd-oxim in 75 ml Äthanol wird bei 25 und Normaldruck unter Verwendung von 0, 3 g Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Hydrierung ist nach Aufnahme von 1620 ml Wasserstoff beendigt. Die entstehende dunkelbraune Lösung wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol/Hexan umkristallisiert, wobei man 2-Amino-5-chlorbenzaldehyd-oxime in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 160-161'erhalt.
Zu einer Lösung von 13, 4 g (0, 079 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzaldehyd-oxim in 750 ml Äther setzt man unter Rühren 7 ml (0, 093 Mol) Chloracetylchlorid zu. Die Reaktionsmischung wird gründlich mit einer Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Der gebildete kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält das Oxim von 2, 4'-Dichlor-2'-formyl-acetanilid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 201-203 (Zers. ). Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid erhält man ein Material von 203 bis 205 (Zers. ).
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Beispiel 7 : Eine Lösung von 0, 5 g der < x-Form von 5-Chlor-2- (chloracetamido)-benzophenon-oxim und l ml Titantetrachlorid in 15 ml Toluol wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird gekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand lieferte nach Zusatz von Äther 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 133-134 .
Beispiel 8 : Eine Lösung von 1, 1 g der -Form von 5-Chlor-2- (chloracetamido)-benzophenon-oxim und 1 ml Bortrifluoridätherat in 30 ml Chloroform wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, mit verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und auf einem Dampfbad eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand liefert nach Zusatz von Äther 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 124-127 o.
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