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Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäure-bzw.
Thiophosphorsäure-arniden
Es ist bereits bekannt, Phosphorsäure- bzw. Thiophosphorsäure-alkylamid-di-äthylenimide durch Umsetzung von Phosphoroxychlorid bzw. Phosphorsulfochlorid mit einem Mol eines gesättigten primären oder sekundären Amins und zweiMolÄthyleniminherzustellen (vgl. die USA-Patentschriften Nr. 2, 606, 900 und 2,670, 347, sowie die deutsche Patentschrift Nr. 854651).
Es wurde nun gefunden, dass man Di-äthylenimide der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkenyl-, Alkinyl-oder Aralkenyl-bzw. Aralkinylrest, R Wasserstoff, einen gesättigten bzw. ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, erhält, wenn man die durch Umsetzung von einem Mol Phosphoroxyhalogenid bzw. Phosphorsulfohalogenid mit einem Mol eines entsprechenden primären oder sekundären Amins erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R und X die angegebene Bedeutung besitzen und Hal für ein Halogenatom steht, mit Äthylenimin in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln behandelt.
Als Phosphorsäure- bzw. Thiophosphorsäure-amid-dihalogenide, wie sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterial in Betracht kommen, seien beispielsweise genannt : Phosphorsäure-
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und die entsprechenden Derivate der Thiophosphorsäure. Diese Verbindungen lassen sich vorteilhaft in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Phosphoroxyhalogenid-bzw. Phosphorsulfohalogenid mit einem
Mol des entsprechenden Amins oder dessen halogenwasserstoffsauren Salzes in An- oder Abwesenheit von
Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, herstellen.
Die Umsetzung der Komponenten wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln vorgenommen, wobei man vorzugsweise solche Lösungsmittel verwendet, in denen das Endprodukt löslich ist, weil dadurch die Abtrennung von dem ausgeschiedenen, in organischen Lösungsmitteln unlöslichen halogenwasserstoffsauren Salz erleichtert wird. Geeignete Lö- sungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol ; ferner Äther,
Dioxan oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan, Trichlor- äthylen und Chlorbenzol.
Zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffes eignen sich z. B. wasserfreies Ammoniak oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin und N, N-Dialkylaniline. Man kann jedoch auch wäs- serige Laugen, z. B. eine Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser, verwenden. Auch in diesem Fall wird die Umsetzung unter den angegebenen Bedingungen durchgeführt : es empfiehlt sich jedoch, durch kräfti- ges Rühren für eine gute Durchmischung der beiden Phasen zu sorgen.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder bei mässig erniedrigten Temperaturen, vorzugsweise bei 5-20 C, durchgeführt. Ein Erhitzen ist normalerweise nicht erforderlich, doch kann es in manchen Fällen auch zweckmässig sein, erhöhte Temperaturen, beispielsweise bis etWa 500C und mehr, anzuwenden.
Nach Beendigung der Umsetzung werden die ausgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salze der zu- gesetzten Basen abfiltriert bzw. die organische Phase von der wässerigen Lauge abgetrennt und durch
Abdestillieren des organischen Lösungsmittels die Verfahrensprodukte isoliert, die farblose bis hellgelbe
Kristalle oder Öle darstellen. Die Derivate der Phosphorsäure sind meist wasserlöslich und zum Teil sogar hygroskopisch, während sich die Abkömmlinge der Thiophosphorsäure im allgemeinen in Wasser nicht lösen. Die Verbindungen können durch Umkristallisieren oder vorsichtige Destillation im Vakuum gereinigt werden. Diese ist teilweise von Zersetzung begleitet, vor allem dann, wenn es sich um Derivate primä- rer ungesättigter Amine handelt.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und hemmen das Wachstum einer ganzen Reihe experimentellerTumoren. Analog gebauten Verbindungen, die sich von gesättigteliaminen ableiten, sowie anderen, als Cytostatica allgemein anerkannten Äthylenimiden der Phosphor- bzw. Thio- phosphorsäure sind sie in ihrer Wirkung erheblich überlegen.
Dies geht eindeutig aus der anliegenden Ta- belle hervor, in der die an verschiedenen Mäuse- und Rattentumoren unter vergleichbaren Bedingungen- erhaltenen Versuchergebnisse für das Phosphorsäure-allyl-amid-diäthylenirnid den entsprechenden Werten für das Phosphorsäure-n-butylamid-diäthylenimid und für das unter der Bezeichnung"Thio-Tepa"bekannte Thiophosphorsäure-triäthylenimid gegenübergestellt sind. Die eingesetzten Dosen stehen dabei im glei- chen Verhältnis zur dos. toi. max., so dass die Versuchergebnisse als quantitativ vergleichbar anzusehen sind.
Weiterhin stellen die Verfahrenserzeugnisse auf Grund ihrer Reaktionsfähigkeit wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Kunststoffen dar und können auch als Textilhilfsmittel eingesetzt werden, sind also sehr vielseitig verwendbar.
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ter Rückfluss erhitzt, wobei starke Salzsäurebildung auftritt. Nach etwa 4 1/2 Stunden ist das Reaktionsgemisch homogen geworden. Man destilliert das überschüssige Phosphoroxychlorid zunächst bei Normal- druck, dann bei Wasserstrahlvakuum ab und unterwirft den Rückstand der Destillation im Hochvakuum, wobei man die bei 0, 7 Torr zwischen 105 und 118 C übergehende Fraktion auffängt.
Nach nochmaligem
Destillieren erhält man 280-310 g Phosphorsäure-allylamid-dichlorid vom Kp.0.6 104-106 C. b) Zu einer Lösung von 38 g Äthylenimin und 82 g Triäthylamin in 400 ml'Benzol lässt man tropfen- weise unter gutem Rühren eine Lösung von 69,6 g Phosphorsäure-allylamid-dichlorid in 300 ml Benzol zufliessen. Durch Kühlung wird die Innentemperatur bei 10-15 C gehalten. Nach beendigtem Zutropfen rührt man das Reaktionsgemisch noch drei Stunden nach, saugt dann vom ausgeschiedenen Triäthylamin- - hydrochlorid ab, wäscht dieses zwei-bis dreimal mit Benzol und engt die klare Benzollösung zunächst bei partiellem, zum Schluss bei vollem Wasserstrahlvakuum ein, wobei die Badtemperatur, 600C nicht übersteigen soll. Der flüssige Rückstand erstarrt beim Kühlen kristallin.
Das in 80-90loger Ausbeute er- haltene rohe Phosphorsäure-allylamid-diäthylenimid kann durch Um kristallisieren aus Diisopropyläther gereinigt werden. Die farblosen, sehr hygroskopischen Kristalle schmelzen bei 42-43 C.
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Beispiel2 :Phosphorsäure-allylamid-diäthylenimid
Unter kräftigem Rühren tropft man zu einer Mischung aus 400 g Methylenchlorid, 191 g zuiger Natronlauge, 44 g Wasser und 86 g Äthylenimin eine Lösung von 174 g Phosphorsäure-allylamid-dichlorid (erhalten nach der in Beispiel 1 a angegebenen Vorschrift) in 400 g Methylenchlorid und hält die Temperatur durch Kühlung dabei auf 8-12 C. Man rührt noch 15 Minuten nach, saugt rasch vom ausgeschiedenen Kochsalz ab, trennt im Filtrat die Methylenchloridschicht ab und trocknet diese über Natriumsulfat.
Bei einer 60 C nicht übersteigenden Badtemperatur destilliert man das Lösungsmittel zunächst unter Normaldruck, zum Schluss im. Vakuum ab. Der Rückstand erstarrt beim Kühlen. Nach dem Umkristallisieren erhält man 95-120 g reines Phosphorsäure-allylamid-diäthylenimid vom Schmelzpunkt 42-43 C.
Beispiel3 :Phosphorsäure-crotylamid-diäthylenimid a) 36 g Crotylamin-hydrochlorid und 154 g Phosphoroxychlorid werden so lange unter Rückfluss erhitzt, bis keine Salzsäure mehr entweicht. Anschliessend wird überschüssiges Phosphoroxychlorid im partiellen Vakuum abdestilliert und der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert. Man erhält 38 g Phosphorsäure-crotylamid-dichlorid vom Kp. 124 C. b) Zu einer Lösung von 13 g Äthylenimin und 35 g Triäthylamin in 150 ml Benzol lässt man unter Eiskühlung und gutem Rühren eine Lösung von 28, 2 g Phosphorsäure-crotylamid-dichlorid in 150 ml Benzol so zutropfen, dass die Reaktionstemperatur 10-15 C beträgt.
Anschliessend wird noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt, von Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Benzol bei einer Badtemperatur von 60 C im Vakuum abdestilliert. Bei der Hochvakuumdestillation des Rückstandes erhält man unter teilweiser Zersetzung 13 g Phosphorsäure-crotylamid-diäthylenimid vom Kp. 131 C in Form eines zähflüssigen, in Wasser leicht löslichen Öles.
Beispiel4 :Phosphorsäure-diallylamid-diäthylenimid a) 89 g Diallylamin-hydrochlorid und 350 g Phosphor-oxychlorid werden zehn Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei man 88, 5 g Phosphorsäure-diallylamid-dichlorid vom Kp.9 102-103 C erhält. b) Bei einer Temperatur von 10-15 C lässt man zu einer Lösung von 17, 4 g Äthylenimin und 44 g Triäthylamin in 200 ml Benzol unter kräftigem Rühren eine Lösung von 42, 8 g Phosphorsäure-diallylamid- - dichlorid ; n 200 ml Benzol tropfen.
Anschliessend rührt man noch zwei Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt das Triäthylamin-hydrochlorid ab und destilliert das Benzol bei einer 60 C nicht übersteigen-
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a) Zu einer Lösung von 680 g Phosphorsulfochlorid in 200 ml Benzol lässt man unter kräftigem Rühren bei 18 C eine Lösung von 155 g Allylamin und 202 g Triäthylamin in 900 ml Benzol fliessen. Dann rührt man noch zwei Stunden nach, saugt vom Triäthylamin-hydrochlorid ab und fraktioniert. Dabei erhält man 250 g Thiophosphorsäure-allylamid-dichlorid vom Kp.3 83-85 C. b) Zu einer Lösung von 45 g Äthylenimin und 112 g Triäthylamin in 500 ml Benzol werden bei einer Temperatur von 10-15 C unter gutem Rühren 95 g Thiophosphorsäure-allylamid-dichlorid, gelöst in 300 ml Benzol, getropft.
Nach zweistündigem Rühren wird vom Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Benzol bei einer Badtemperatur von 60 C im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt (101 g) wird im Hochvakuum destilliert. Dabei gehen bei Kp. 119-1200C 52 g Thiophosphorsäure-allylamid-diäthylen- imid in Form eines farblosen, dickflüssigen, wasserunlöslichen Öles über.
Beispiel6 :Thiophosphorsäure-diallylamid-diäthylenimid a) Eine Lösung von 170 g Phosphorsulfochlorid in 500 ml Benzol wird bei einer Temperatur von oc mit einer Lösung von 48, 5 g Diallylamin und 52 g Triäthylamin in 250 ml Benzol versetzt. Nach zwei-
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mertemperatur nachgerührt, dann vom Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und im Vakuum destilliert. Bei Kp. 1380e gehen 43 g Thiophosphorsäure-diallylamid-diäthylenimid in Form eines farblosen, in Wasser nicht löslichen Öles über.
Beispiel7 :Phosphorsäure-N-allyläthylamid-diäthylenimid a) 30, 5 g N-Allyl-äthylamin-hydrochlorid und 130 g Phosphoroxychlorid werden zehn Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Bei der fraktionierten Destillation des Reaktionsgemisches im Vakuum erhält man 37 g Phosphorsäure-N-allyläthylamid-dichlorid vom Kp. 101 C.
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b) Bei einer Temperatur von 10-150C lässt man zu einer Lösung von 13 g Äthylenimin und 33 g Tri- äthylamin in 150 ml Benzol unter kräftigem Rühren eine Lösung von 30, 3 g Phosphorsäure-N-allyläthyl- amid-dichlorid in 150 ml Benzol zulaufen.
Anschliessend rührt man das Gemisch noch zwei Stunden bei
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52 g Phosphorsäure-N-allylbenzylamid-dichlorid als farblose ölige Flüssigkeit über. b) Bei einer Temperatur von 10-150C lässt man zu einer Lösung von 13 g Äthylenimin und 33 g Tri- äthylamin in 150 ml Benzol eine Lösung von 39, 6 g Phosphorsäure-N-allylbenzylamid-dichlorid in 150 ml Benzol tropfen. Nach zwei Stunden wird das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt,
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gen Öles über.
Beispiel9 :Phosphorsäure-N-allylcinnamylamid-diäthylenimid a) 63 g N-Allyl-cinnamylamin-hydrochlorid und 180 g Phosphoroxychlorid werden so lange unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, bis keine Salzsäure mehr entweicht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum destilliert. Das Phosphorsäure-N-allyl-cinnamylamid-dichlorid geht bei KP'1 164 bis 165 C als schwach gelb gefärbtes dickflüssiges Öl über. Ausbeute 67 g. b) Zu einer Lösung von 19 g Äthylenimin und 44 g Triäthylamin in 250 ml Benzol lässt man bei einer Temperatur von 10-15 C unter kräftigem Rühren eine Lösung von 58 g Phosphorsäure-N-allylcinnamylamid-dichlorid in 150 ml Benzol zulaufen.
Nach zwei Stunden trennt man das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid ab und destilliert das Lösungsmittel auf dem Wasserbad im Vakuum ab. Der Rückstand
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Beispiel 10 : Phosphorsäure-N-allylanilid-diäthylenimid a) 85 gN-Allylanilin-hydrochlorid und 270 g Phosphoroxychlorid werden unter Rückfluss so lange zum
Sieden erhitzt, bis keine Salzsäure mehr entweicht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend der frak- tionierten Destillation unterworfen, und bei Kp. 140-142 C werden 78 g Phosphorsäure-N-allylanilid- - dichlorid als farbloses Öl erhalten. b) Zu einer Lösung von 19 g Äthylenimin und 44 g Triäthylamin in 250 ml Benzol lässt man bei 10 bis 150C unter gutem Rühren eine Lösung von 50 g Phosphorsäure-N-allylanilid-dichlorid in 150 ml Ben- zol tropfen.
Nach zwei Stunden saugt man das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid ab und destil- liert das Benzol auf dem Wasserbad im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther bei -200C umkristallisiert und im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Ausbeute : 45 g ; Fp : 390C.
Die Verbindung löst sich leicht in Alkohol, Propylenglykol und Wasser.
Beispiel11 :Phosphorsäure-N-allyl-p-chloranilid-diäthylenimid a) 160 g N-Allyl-p-chloranilin-hydrochlorid und 300 ml Phosphoroxychlorid werden zehn Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Bei der anschliessenden fraktionierten Destillation erhält man 142 g Phosphor- säure-N-allyl-p-chloranilid-dichlorid vom Kp.l 5 152-1540C. b) Zu einer Lösung von 20 g Äthylenimin und 45 g Triäthylamin in 200 ml Benzol lässt man unter
Rühren bei 200C eine Lösung von 57 g Phosphorsäure-N-allyl-p-chloranilid-dichlorid in 150 ml Benzol zulaufen. Nach zwei Stunden saugt man vom abgeschiedenen Triäthylamin-hydrochlorid ab und destil- liert dasBenzol im Vakuum bei einer Wasserbadtemperatur von 40-50 C ab.
Der Rückstand, das Phosphor- säure-N-allyl-p-chloranilid-diäthylenimid, wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 73 C.
Beispiel12 :Phosphorsäure-N-allyl-p-toluidid-diäthylenimid a) 140 gN-Allyl-p-toluidin-hydrochlorid und 300 ml Phosphoroxychlorid werden solange unter Rück- fluss gekocht, bis keine Salzsäure mehr entweicht. Bei der fraktionierten Destillation geht das Phosphor- säure-N-allyl-p-toluidid-dichlorid bei Kp. 141-1430C über. Ausbeute 181 g. b) Eine Lösung von 52, 8 g Phosphorsäure-N-allyl-p-toluidid-dichlorid in 150 ml Benzol lässt man unter Rühren bei 200C zu einer Lösung von 20 g Äthylenimin und 45 g Triäthylamin in 200 ml Benzol zu- laufen. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird nach zwei Stunden abgesaugt und das Benzol im ! Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert.
Man erhält 47, 5 g Phosphor- säure-N-allyl-p-toluidid-diäthylenimid vom Fp 45 C.
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Beispiel 13 : Phosphorsäure-N-allyl-p-anisidid-diäthylenimid a) 65 g N-Allyl-p-anisidin-hydrochlorid und 150 ml Phosphoroxychlorid werden so lange unter Rück- fluss gekocht. bis kein Chlorwasserstoff mehr entweicht. Bei der anschliessenden Destillation geht das Phosphorsäure-N-allyl-p-anisidid-dichlorid bei Kp. 169-170oC als farbloses Öl über. Ausbeute : 66 g. b) 56, 0 g Phosphorsäure-N-allyl-p-anisidid-dichIorid werden in 150 ml Benzol gelöst und bei 200C unter Rühren zu einer Lösung von 20 g Äthylenimin und 45 g Triäthylamin in 200 ml Benzol gegeben.
Nach zwei Stunden saugt man das abgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid ab. Nach dem Abdampfen des Benzols im Vakuum bleibt ein schweres, dickflüssiges, schwach gelb gefärbtes Öl als Rohprodukt zu- rück. Der Reinheitsgrad der Substanz beträgt 92-95%.
)Beispiel14 :Phosphorsäure-N-allylcyclohexylamid-diäthylenimid a) Eine Lösung von 65 g Cyclohexylallylamin und 50 g Triäthylamin in 200 ml Benzol wird bei einer
Temperatur von 5-10 C unter Rühren mit einer Lösung von 100 ml Phosphoroxychlorid in 200 ml Benzol versetzt. Nach vier Stunden wird vom ausgefallenen Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat der Destillation unterworfen. Bei Kp. g 145-147 C geht das Phosphorsäure-N-allylcyclohexylamid-di- chlorid unter teilweiser Zersetzung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 32 g über. b) Eine Lösung von 12 g Äthylenimin und 25 g Triäthylamin in 150 ml Benzol wird bei einer Tem- peratur von 5-10 C mit einer Lösung von 25, 6 g Phosphorsäure-N-allylcyclohexylamid-dichlorid in 50 ml
Benzol versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das ab- geschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird abgesaugt und dann das Filtrat im Vakuum bei einer Tem- peratur von 30-40 C eingeengt. Als Rückstand verbleiben 21 g Phosphorsäure-N-allylcyclohexylamid-
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1,5042Tabelle
EMI5.2
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Transpl.-Benzpyren- <SEP> Transpl.Benzpyren- <SEP> Jensens <SEP> Sarkom
<tb> sarkom <SEP> sarkom
<tb> Maus <SEP> Ratte <SEP> Ratte
<tb> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung
<tb> 1 <SEP> Phosphorsäure- <SEP> mg/20 <SEP> g <SEP> s. <SEP> c. <SEP> mg/lOOgs. <SEP> c. <SEP> mg/100 <SEP> g
<tb> -allylamid- <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 0,05 <SEP> +++/++++ <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 0,2 <SEP> ++ <SEP> s. <SEP> c.
<tb>
-diäthylenimid <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> +/++ <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> +/++ <SEP> 5 <SEP> X <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> ++++ <SEP>
<tb> 5x0, <SEP> 1 <SEP> ++++ <SEP>
<tb> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung
<tb> 2 <SEP> Phosphorsäure- <SEP> mg/20 <SEP> g <SEP> s. <SEP> c. <SEP> mg/lOOgs. <SEP> c. <SEP> mg/lOOg <SEP>
<tb> -n-butylamid- <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 0,1 <SEP> (+)/+ <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 0,2 <SEP> +/++ <SEP> s.c.
<tb>
-diäthylenimid <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 0,05 <SEP> (+) <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 0,1 <SEP> (+)/+ <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 0,2 <SEP> ++/+++
<tb> 5 <SEP> x <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> ++
<tb> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> Wirkung
<tb> 3 <SEP> Thiophosphor- <SEP> mg/20 <SEP> g <SEP> s. <SEP> c. <SEP> mg/100 <SEP> g <SEP> s. <SEP> c. <SEP> mg/100 <SEP> g
<tb> säure-4x0, <SEP> 05 <SEP> +/++ <SEP> 5x0, <SEP> 2 <SEP> + <SEP> s. <SEP> c. <SEP>
<tb>
- <SEP> triäthylenimid <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> (+) <SEP> /+ <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 5x <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> ++++
<tb> 5 <SEP> x <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> +++/++++ <SEP>
<tb> Zeichenerklärung <SEP> : <SEP> Bezeichnung <SEP> der <SEP> Wirkung <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Tumorwachstums
<tb> gegenüber <SEP> den <SEP> Kontrollen
<tb> (+) <SEP> 10-25%
<tb> (+)/+ <SEP> 20-300/0 <SEP>
<tb> + <SEP> 25-500/0
<tb> ++ <SEP> 50-75% <SEP>
<tb> +++'75-100%
<tb> ++++ <SEP> 1000/0 <SEP> (Heilung <SEP> bei <SEP> allen <SEP> Tieren)
<tb>