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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten.
Die neuen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls in Ring- stellung durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Mono- oder Diarylmethoxy- gruppe, eine Dialkylamino-, N-Alkyl-aralkylamino- oder Diaralkylaminogruppe, worin Alkyl- gruppen 1 bis 6 und Ar 1kylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethylenimino- rest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche cyclischen Reste durch niedere
Alkylgruppen substituiert sein können und einschliesslich diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen,
oder R-A zusammen eine Dialkoxymethylgruppe, deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Alkylendioxymethylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oderAlkoxygruppenmit1 bis
6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist R als Alkylgruppe, die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe. Unter einerAlkylengruppeA wirdeinbeliebiger zweiwerüger, gesättigteraliphatischer Kohlenwas- serstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthyliden-, 1-Methyläthyliden-, Äthylen-, Propylen-oder Trimethylengruppe verstanden ; von besonderer Bedeutung ist unter diesen Gruppen die Methylengruppe.
R2 ist als Alkoxygruppe z. B. die Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe, vorzugsweise jedoch die Methoxy- oder Äthoxygruppe, als gege- benenfallsdefinitionsgemäss substituierte Monoarylmethoxygruppe, z. B. die Benzyloxy-, o-, m-oder p-Chlor- - benzyloxy-, o-, m-oder p-Methyl-benzyloxy-,'o-, m-oder p-Methoxybenzylo :y- oder 3, 4, 5-Trimethoxy- - benzyloxygruppe und als Diarylmethoxygruppe insbesondere die Diphenylmethoxygruppe.
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oder mehrfach substituiert sein, sofern die maximale Zahl von 10 Kohlenstoffatomen nicht überschritten wird.
Als Dialkoxymethylgruppe ist -A z. B. die Dimethoxymethyl- oder Diäthoxymethylgruppe.
Halogenatome als Substituenten der Ringe B und C sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppenbzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2, 2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2, 2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor
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allem Chlor.
Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, z. B. antikonvulsiv undantiaggressiv, ferner hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Elektroschock-Testander Maus mitDosenab zirka 2, 0 mg/kg per os, im psychomotorischen ElektroschockTestander Maus mit Dosen ab zirka 0, 4 mg/kg per os, im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab 1, 5 mg/kg per os und im Pentetrazol-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 0, 05 mg/kg per os feststellen.
Die antiaggressive Wirksamkeit istaus der Hemmung der Kampfreaktion der Maus nach oraler Verabreichung vonDosenab zirka 0, 3 mg/kg ersichtlich, während die allgemeine Dämpfung des Zentralnervensystems z. B. aus der narkosepotenzierenden Wirkung und aus dem "test de la traction" nach oraler Verabreichung an der
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Standardversuche (vgl.bindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit Wasserstoff als RI, der Hydroxylgruppe als R2 und einer Alkylengruppe, insbesondere der Methylengruppe als A, und unter diesen Verbindungen vor allem diejenigen mit einem Chloratom in 8-Stellung, insbesondere das 6-Phenyl-8-chlor- - 4H-s-triazola (4, 3-a) (1, 4) benzodiazepin-1-methanol sowie das 6- (o-Fluorphenyl)- und das 6- (o-Chlorphe- nyl) -8-chlor-4H-s-triazolo (4, 3-a) (1. 4) benzodiazepin-l-methanol. Verbindungen mit einer Mono- oder Diarylmethoxygruppe R2 besitzen neben eigener pharmakologischer Wirksamkeit insbesondere Bedeutung als ZwischenproduktezurHerstellungvonentsprechendenVerbindungenmiteinerHydroxylgruppeR.
Bevorzugt sind deshalb unter diesen Verbindungstypen ebenfalls solche mit Wasserstoff als R1 und der Methylengruppe als A, worunter besonders solche, in denen zugleich Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert ist, wäh- rend der Ring C entweder keine Substituenten trägt oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist und der Rest R2 vorzugsweise eine leicht spaltbare Gruppe, wie die Benzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy- oder
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lich sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von besonderer Bedeutung, in denen R,-A zusammen die Dimethoxymethylgruppe und insbesondere die Diäthoxymethylgruppe darstellen, während R1 Wasserstoff bedeutet und die Ringe B und C die weiter oben genannten,
bevorzugten Substitutionsmerkmale aufweisen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
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R'die unter der Formel (I) für Rz angegebene Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxylgruppe hat und rund die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben die Ringe B und C, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert sein können, ringschliessenden.
Bedingungen aussetzt, wobei gegebenenfalls eine Monoarylmethoxy-oderDiarylmethoxygruppeR'zur Hydroxylgruppe gespalten wird, und gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt, in welchem R2 I eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist, während Ri und A die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert
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R2nischen oder organischen Säure überführt.
Unter ringschliessenden Bedingungen werden insbesondere erhöhte Temperaturen zwischen zirka 160 bis 280 CinAbwesenheit von Kondensationsmitteln und An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, zirka 130 bis 1800Cin N,N,N',N',N'',N''-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid oder Polyphosphorsäure oder zirka 115 bis 120 C, d. h. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in Pyridin verstanden.
Beispielsweise erhitzt man dieAusgangsstoffeder allgemeinen Formel (VI) für sich allein oder in einem höhersiedenden inerten organi- schen Lösungsmittel, wie z. B. o-Dichlorbenzol, 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin oder Diäthylenglykol-diäthyl- äther während 5 bis 30 min gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre und/oder, bei Abwesenheit von Lö- sungsmitteln, unter vermindertemDruck, oder zirka 1 bis 8 h in N,N,N',N',N'',N''-Hexamethyl-phsophorsäuretriamid, in Polyphosphorsäure oder in Pyridin auf die oben angegebenen Temperaturen.
Die gewünschtenfalls auf die erfmdungsgemässe Ringschlussreaktion folgende Spaltung von Reaktionspro- dukten, derenRestR 'eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1), deren Rest R2 die Hydroxylgruppe ist, wird vorzugsweise mitHilfe von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder insbesondere Bromwasserstoff, vorgenommen. Es ist vorteilhaft, die Halogenwasserstoffsäuren in einem Lösungsmittel einzusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind Carbonsäuren, wie Essigsäure. Die Reaktionstemperatur liegt bei zirka 20 bis 1500C.
Infolge der Spaltbarkeit von Monoarylmethoxy- und Diarylmethoxygruppen R2' mit Halogenwasserstoffsäuren ist zu beachten, dass solche Säuren auch bei der vorangehenden Ringschlussreaktion höchstens unter milden Bedingungen als Kondensationsmittel einzusetzen sind. Umgekehrt können gegebenenfalls die Ringschlussreaktionund die Spaltung einer Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe 'auch im gleichen Arbeitsgang unter Verwendung von Halogenwasserstoffsäuren als Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) werden z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher
Ri die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat unddieRingeBundC, wie dort angegeben, substituiert sein können, mitreäktlonsfähigen funktionellen Deri- vaten von Carbonsäurender allgemeinen Formel R21 -A-CO-OH, (IV)
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R ' dieallgemeinen Formel (I) nicht ausreichenden Reaktionsbedingungen hergestellt. Beispielsweise lässt man das Chlorid oder Anhydrid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (DI) bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, in An- oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Triäthylamin, während zirka 1/2 bis 5 h einwirken. Im weiteren kann man auch eine der bereits erwähnten Verbindungen, die mit Ausnahme einer in 2-Stellung an Stelle der Hydrazinogruppe befindlichen 2-Amino-, 2-Mercapto- oder 2-Methylthiogruppe der allgemeinen Formel (in) entsprechen, unter milden Reaktionsbedingungen, z.
B. N, N, N', N', NI N"-Hexamefhyl-phosphorsäuretriamid bei Temperaturenvon zirka 80 bis 120 C, oder in Methanol mit einem Gehalt von zirka 2 bis 3% Eisessig bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen bis zirka 50 C, mit dem Hydrazid einer Carbonsäure der all-
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Verbindungen durch Umsetzung von Verbindungen, die an Stelle der Hydrazinogruppe eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, eine Meroapto-, Methylthio- oder Methoxygruppe tragen und im übrigen der allgemeinen Formel (DI) entsprechen, mitHydrazinhydrat, z. B. in Methanol oder Äthanol, dem gegebenenfalls zirka 1 bis 3% Eisessig zugefügt sind, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Lösungsmittels erhält- lich.
Vondenfiir diese Umsetzung benötigten Benzodiazepinderivaten sind zahlreiche Vertreter bekannt, vgl.
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a. L. H. SternbachundE.Nr. l, 023, 793 sowie die deutschen Offenlegungsschriften 1933 986 und 2114441.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gewünschtenfaUsiniibllcher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren Ubergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. vonAceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
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Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können wässerige Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen auch parenteral angewendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0, 01 und 2 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra- géies. Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0, 5 bis 25 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmba- ren Säureadditionssalze. Die genannten Doseneinheitsformen wie auch Ampullen mit wässerigen Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in OC angegeben. Als Petroläther wird stets solcher vom Siedebereich 40 bis 650 verwendet.
Beispiel l : Eine Lösung von 3, 85 g 3-Äthoxypropionsäure-2'-(5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-hydrazidin 40 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 6 h auf 1500 erhitzt. Dann damoft man das Reaktionsgemisch Im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 1-(2-Äthoxyäthyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin vom Smp. 128 bis 1320 erhält.
Inanaloger Weise erhält man aus 4, 33 g Benzyloxyessigsäure-2-(5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-hydrazid das 1- (Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo (4, 3-a) (l, 4) benzodiazepin vom Smp. 162 bis 1640C (aus Äthylacetat-Petroläther) ;
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bis 1590 (aus Äthylacetat-Petroläther) ;
aus 4, 49 g (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-2-[5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-hy- drazid das l-[ (p- Methoxybenzyloxy) -methylJ -6- (o-chlorphenyl) -S-chlor-4H -s-triazolo (4, 3-8) (1, 4) benzodiaze- pin vom Smp. 200 bis 2030 (aus Äthylacetat), und aus 4, 33 g (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-2-[5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-hy- drazid das l- [ (p-Methoxybenzyloxy)-methyll-6- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo (4, 3-s) (l, 4) benzodiaze- pin vom Smp. 163, 5 bis 1650 (aus Äthylacetat-Petroläther).
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5 h auf 100 erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlo- ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol-Benzol erhältmandas 3-Äthoxypropionsäure-2'- (5-phenyl-7-chlor-3H-l, 4-benzodiazepin-2-yl)- - hydrazid vom Smp. 218, 5 bis 2200.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4, 50 g Benzyloxyessigsäure-hydrazid (vgl. Th. Curtius et al., J. prakt. Chem. [2] 51 [1895J, S. 353)
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02 g2- (Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-hydrazid, und mit 5, 33 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin das Benzyloxyessigsäure-2-(5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl) -hydrazid.
Ebenfalls analog erhält man durch Umsetzung von 5, 25 g (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid, das seinerseits durch Umsetzung von 58 g (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-äthylester (vgl.A. Viout und H. Gault, Compt. rend. 237 [1953], S. 1162) mit 22, 7 g Hydrazin-hydrat in abs. Äthanol, 3 Tage bei 250, hergestellt wird,
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mit 6, 38 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin (s. nachstehend unter b)) das (p- -methoxybenzyloxy)-essigsäure-2- [5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-hydrazid. b) Zu einer Lösung von 12, 85 g (0, 04 Mol) 1,3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion in 120 ml Dimethylformamid werden portionenweise 2, 18 g (0, 044 Mol) 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben.
Nach 10 min wird zum Reaktionsgemisch bei 25 bis 300 eine Lösung von 7, 3 ml (0, 044 Mol) Dimethylsulfat in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 00 abgekühlt und mit 37 ml in Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat versetzt, die erhaltene Lösung mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthyl- acetat-Petroläther kristallisiert, wobei man das 2-(Methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin vom Smp. 121 bis 1230 erhält.
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19welches nicht kristallisiert und deshalb als Rohprodukt weiter verwendet wird.
Die Herstellung der für die Stufe b) als Ausgangsstoffe benötigten 2-Thione ist im J. Org. Chem. 29 [1964J, S. 231 bis 233 beschrieben.
Beispiel2 :analogBeispiel1erhältman
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(aus Äthylacetat-Petroläther) ; aus 4, 04 g (Dimethylamino)-essigsäure-2-[5-(fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-hydrazid das l- [ (Dimethylamino)-mettiyl]-6- (o-Buorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo (4, 3-a) (l, 4) benzodiazepin vom Smp.
143 bis l44 ; : 50C (aus Äthylacetat-Petroläther) ; aus 4, 20 g (Dimethylamino)-essigsäure-2-[5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-hydrazid das 1- [ (Dimethylamino)-methyll-6- (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo (4, 3-a) (1, 4) benzodiazepinvomSmp.
198 bis 2000 (aus Äthylacetat-Petroläther), und aus 4, 14 g (Diäthylamino)-essigsäure-2-(5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-hydrazid das 1-[(Di-
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(4, 3-a) (l, 4) benzodia. zepinÄthylacetat-Petroläther). a) Die als Ausgangsstoffe benötigten Hydrazide erhält man analog Beispiel la), demzufolge aus 3, 0 g (Dimethylamino)-essigsäure-hydrazid (vgl. M. Viscontini und J. Meier, Helv. Chim.
Acta 33 [1950], S. 1773) mit 6, 02 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin das (Dimethylamino)-essigsäure-2-(5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-hydrazid ; mit 6, 38 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin das (Dimethylamino)-essigsäure-2-[5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-hydrazid, und
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mit 6, 71 g 2-(Methylthio)-5-(o-chlorphenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin das (Dimethylamino)-essigsäure- -2- [5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-hydrazid; sowie aus 3, 7 g (Dläthylamino)-essigsäure-hydrazid [analog dem (Dimethylamino) - essigsäure-hydrazid, s. oben, herstellbarl
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6, 02diazepin-2-yl]-hydrazid in 60 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 6 h auf 1500 erhitzt.
Nach Aufar- beitung analog Beispiel 1 erhält man das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin- - 1-carboxaldehyd-dläthylacetal vom Smp. 121 bis 1220 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Analog erhält man ausgehend von 4, 33 g Diäthoxyessigsäure-2- [5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-l, 4-ben- zodiazepin-2-yl]-hydrazid das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-1-carb- oxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 120 bis 1210 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Die als Ausgangsstoffe benötigten Hydrazide werden wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 16, 8 g 2-(Methylthio)-5-(chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin und 9, 73 g Di- äthoxyessigsäurehydrazid (Kp. 120 bis 1500/0, 005 Torr, Smp. 30 bis 400, herstellbar durch Umsetzung von
81, 0 g Diäthoxyessigsäure-methylester mit 50, 0 g Hydrazin-hydrat in 800 ml abs. Äthanol, 20 h bei 250) in 250 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 6 h auf 1000 erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampftundder Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- dampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat-Petroläther erhält man das Diäthoxyessigsäu- re-2-[5- (o-chlorphenyl) -7-chlor-3H-l, 4-benzodiazepin-2-yl]-hydrazid vom Smp. 1900 (unter Zersetzung).
Analog erhält man unter Verwendung von 15, 9 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzo- diazepin das Diäthoxyessigsäure-2- [5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-2-yll-hydrazid.
Beispiel 4 : Man löst 25 g 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin in 200 ml Eisessig und versetzt die Lösung mit 170 ml 48% iger wässeriger Bromwasserstoffsäure.
Das Gemisch wird 90 minauf 800 erhitzt, auf 50 abgekühlt, unter Rühren mit konz. Natronlauge auf PH 6 eingestellt und mit Wasser sowie Methylenchlorid versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat-Methanol (9:1) gelöst, die Lösung durch eine Säule von 150 g Kieselgel (Korngrösse 0, 05 bis 0, 2 mm) filtriert und die Säule mit Äthylacetat-Methanol (9 : 1) bis (7 : 3) eluiert. Das Eluat wird eingedampftundder Rückstand aus Äthylacetat-Äther kristallisiert.
Man erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 210 bis 2110.
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(Benzyloxymethyl) - 6 - phenyl- 4H - s-triazoloReaktionsdauer das 6- Phenyl-4H -s-triazolo (4, 3-a) (1, 4) benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 205 bis 206 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Beispiel 5 : Eine Lösung von 3, 0 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)benzodiazepin in 30 ml Eisessig wird bei 250 mit 24 ml 48% iger wässeriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 min, neutralisiert es dann mit 30%iger Natronlauge und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat-Äther-Petrol- äther ergibt 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 209 bis 2110.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 3, 23 g 1- [ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo (4, 3-a) (1, 4) benzodiazepin bei 200 Reaktionstemperatur und 55 min Reaktionsdauer das 6- (o-Chlorphenyl)- -8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 235 bis 2370 (aus Äthylacetat-Petroläther) ;
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12 g l- [ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s -trlazolo-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 195 bis 1970 (aus Äthylacetat-Petroläther).
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: Eine Lösung von 0, 5 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo (4, 3-a) (1, 4) benzodiazepin-l-me-Acetonum. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepin-1-methanol-perchlorat schmilzt bei 247 bis 2500. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Aceton.