Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo- diazepinen der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, A eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine Dialkylamino-, N Alkyl-aralkylamino- oder Diaralkylaminogruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche letzteren beiden Reste durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und einschliesslich diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen, oder R2-A- zusammen eine Dialkoxymethylgruppe,
deren Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Alkylendioxymethylgruppe mit insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.
Unter einer Alkylengruppe A wird ein beliebiger zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyl äthyliden-, Äthylen-, Propylen- oder Trimethylgruppe verstanden; von besonderer Bedeutung ist unter diesen Gruppen die Methylengruppe.
R2 ist als Alkoxygruppe z. B. die Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxyoder Isohexyloxygruppe, vorzugsweise jedoch die Methoxyoder Äthoxygruppe, als Monoarylmethoxygruppe z. B. die Benzyloxy-, o-, m- oder p-Chlor-benzyloxy-, o-, m- oder p Methyl-benzyloxy-, o-, m- oder p-Methoxybenzyloxy- oder 3 ,4,5-Trimethoxy-benzyloxygruppe, und als Diarylmethoxygruppe insbesondere die Diphenylmethoxygruppe.
Die Alkylgruppen der Dialkylamino- und N-Alkylaralkylaminogruppen R2, sind beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen, und Aralkylgruppen in Diaralkylamino- oder N-Alkyl-aralkylaminogruppen R2 z. B. Phenäthyl-, a-, o-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl-, -Methyl-phenäthyl- und insbesondere Benzylgruppen. Als Polymethyliminorest ist R2 ein 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-rest. Diese Reste können ebenso wie der Morpholinrest durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein, sofern die maximale Zahl von 10 Kohlenstoffatomen nicht überschritten wird.
Halogenatome als Substituenten der Ringe B und C sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B.
Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2 Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, z. B. antikonvulsiv und antiaggressiv, ferner hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 2,0 mg/kg per os, im psychomotorischen Elektroschock Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,4 mg/kg per os, im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/ kg per os und im Pentetrazol-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,05 mg/kg per os feststellen. Die antiaggrassive Wirksamkeit ist aus der Hemmung der Kampfreaktion der Maus nach oraler Verabreichung von Dosen ab ca. 0,3 mg/kg ersichtlich, während die allgemeine Dämpfung des Zentralnervensystems z.
B. aus der Narkose-potenzierenden Wirkung und aus dem test de la traction nach oraler Verabreichung an der Maus sowie aus Beobachtungstests hervorgeht. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Traquilizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Mono-, oder Diarylmethoxygruppe R2. Sie besitzen neben eigener pharmakologischer Wirksamkeit insbesondere deshalb Bedeutung, weil sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden pharmakologisch wirksamen Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe R2 Verwendung finden. Bevorzugt sind unter diesen Verbindungstypen solche mit Wasserstoff als R1 und der Methylengruppe als A, worunter besonders solche, in denen zugleich Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert ist, während der Ring C entweder keine Substituenten trägt oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist und der Rest R2 vorzugsweise eine leicht spaltbare Gruppe, wie die Benzyloxy-, p-Methylbenzyloxy- oder Diphenylmethoxygruppe, ist.
Durch eigene wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeichnen sich besonders Verbindungen mit ein er Benzyloxygruppe R2 und einer Äthylengruppe A, wie das 1-(2-Benzyloxyäthyl)-6phenyl 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin, aus. Von den Verbindungen mit einer disubstituierten Aminogruppe R2 sind diejenigen von besonderer pharmakologischer Bedeutung, welche als solche Gruppe die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe zusammen mit einer Methylengruppe A, einem Wasserstoffatom als Rl und den vorstehend genannten Substitutionsmerkmalen für die Ringe B und C aufweisen, während entsprechende Verbindungen mit einer N-Methyl-benzylaminogruppe, N-Äthylamino-benzylaminogruppe oder Dibenzylaminogruppe R2 vor allem als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit einer Methylamino-,
Äthylaminooder Aminogruppe R2 von Interesse sind. Schliesslich sind Verbindungen der allgemeinen Formel I von besonderer Bedeutung, in denen R2-A zusammen die Dimethoxymethylgruppe und insbesondere die Diäthoxymethylgruppe darstellen, während Rl Wasserstoff bedeutet und die Ringe B und C die weiter oben genannten, bevorzugten Substitutionsmerkmale aufweisen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Rl, R2, A bzw. R2-A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, oder ein Metallderivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher Hal Brom oder Jod bedeutet und der Ring C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein kann, umsetzt und die erhaltene Verbindung als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Bei der erfindungsgemässen Grignard-Reaktion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, dessen Moleküle mindestens ein Äthersauerstoffatom enthalten, wie z. B. Tetrahydrofuran oder insbesondere Diäthyläther, mit der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel zusammengebracht und die Umsetzung bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100oC bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, falls diese niedriger ist, zu Ende geführt. Unter inerten organischen Lösungsmitteln sind hier solche zu verstehen, die mit Grignard-Verbindungen weder eine Zerewitinow- noch eine Grignard-Reaktion eingehen.
Zum Beispiel ergeben sich neben den bereits genannten ätherartigen Lösungsmitteln aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Zur Erhöhung der Reaktionstemperatur kann der als Lösungsmittel für die Grignard-Verbindung in das Reaktionsgemisch gebrachte Äther, insbesondere Diäthyläther im Verlaufe der Reaktion weitgehend abgedampft werden.
Als Metallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen vor allem deren Alkalimetallderivate, wie z. B. deren Lithium- oder Natriumderivate in Betracht. Diese werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise in situ, d. h. unmittelbar vor der Grignard-Reaktion in dem für diese eingesetzten inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, durch Umsetzung mit einem Alkalimetallderivat, wie Natriumhydrid oder -amid oder Lithiumhydrid oder -amid, unter Erwärmen und gegebenenfalls Abdampfen des Ammoniaks hergestellt.
Die bereits erwähnte Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R2 eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist, Rl und A die unter der Formel I definierte Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen, in denen Rl eine Hydroxylgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine der vorgenannten Verbindungen eine Halogenwasserstoffsäure einwirken lässt. Als solche verwendet man z. B.
Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff- oder insbesondere Bromwasserstoffsäure. Es ist vorteilhaft, die Halogenwasserstoffsäuren in Mischung mit einem Lösungsmittel einzusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind Carbonsäuren, wie Essigsäure. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 20 bis 150OC.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen, die man z. B. herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher X einen abspaltbaren Rest, insbesondere die Aminogruppe, ferner z. B. ein Chloratom, die Methylamino-, Methylthiooder Methoxygruppe bedeutet, Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und der Ring B, wie dort angegeben, substituiert sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R2-A-CO-NH-NH2 (V) in welcher A, R2 bzw. R2-A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, kondensiert. Diese Kondensation wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 1800C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan, Amide, insbesondere N,N,N',N',N"N"-Hexamethylphosphorsäuretriamid oder N,N-Dimethyl-acetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Alkohole, wie n-Butanol.
Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen ca. einer und 24 Stunden.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel IV wurden zwei Vertreter mit einer Aminogruppe als abspaltbare Gruppe X, das 2-Amino-3,4-dihydro-5H-1 ,4-benzodiazepin- 5-on und das 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-1,4-benzo- diazepin-5-on, von M. Julia et al., Chim. thérap. 5 (5), 343-346 (1970) durch Kochen von 2-Amino-N-(cyanome thyl)-benzamid bzw. 2-Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)benzamid mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran unzer Rückfluss hergestellt. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer Aminogruppe X lassen sich analog herstellen.
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit andern abspaltbaren Gruppen X gelangt man z. B. ausgehend von 1,3 Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(4H), deren bzw. dessen im Ring B definitionsgemäss substituierten Derivaten unter Ausnützung der grösseren Reaktionsfähigkeit der in 1,2 Stellung befindlichen Lactamgruppierung im Vergleich zu derjenigen der in 5,4-Stellung befindlichen. Bereits bekannt ist die Umsetzung der genannten Verbindungen mit Methylamin in siedendem Tetrahydrofuran-Benzolgemisch unter Verwendung von Titantetrachlorid als Kondensationsmittel, bei der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer Methylaminogruppe als X entstehen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel V sind einige bekannt, z. B. das Benzyloxyessigsäure-hydrazid, das Methoxyessigsäure-hydrazid, Athoxyessigsäure-hydrazid, das N,N-Dimethyl-glycinhydrazid und das Dimethoxyessigsäurehydrazid. Andere Hydrazide lassen sich z. B. durch Hydrazinolyse aus den noch in grösserer Zahl bekannten, entsprechenden Methyl- oder Äthylestern herstellen, z. B. das 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid aus dem entsprechenden, bekannten Athylester und das Diäthoxyessigsäure-hydrazid aus den entsprechenden, bekannten Methylestern.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht, doch können wässrige Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen auch parenteral angewendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Die genannten Doseneinheitsformen wie auch Ampullen mit wässrigen Lösungen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petroläther wird stets solcher vom Siedebereich 40 bis 65OC verwendet.
Beispiel 1 a) Eine Lösung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4 dihydro-7-chlor-SH-1,4-benzodiazepin-5-on und 9,9 g (0,055 Mol) Benzyloxyessigsäure-hydrazid [vgl. Curtius und N.
Schwan, J. prakt. Chem. [2] 51, 353 (1895)] in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 4 Stunden auf 1400C erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird aus Äthylacetat-Petroläther (Siedebereich 40-65o) kristallisiert, wobei man das 1 - (B enzyloxymethyl) -4,5 -dihydro-8-chlor- 6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 157-159 erhält.
In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindungen, wenn man das Benzyloxyessigsäure-hydrazid durch die angegebene, stets 0,055 Mol entsprechende Menge anderer Hydrazide ersetzt: mit 11,5 g (p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid, (ölig, erhältlich durch Umsetzung von (p-Methoxybenzyloxy)essigsäureäthylester [vgl. A. Viout und H. Gault,Compt rend.
237, 1162 (1952)] mit 22,3 g Hydrazinhydrat in 800 ml abs.
Äthanol, drei Tage bei 25o das 1 -[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl] -4,5 -dihydro-8 chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on; mit 5,7 g Methoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E. J. Browne und J. B. Polya, J. Chem. Soc, 1962, 5249-5152) das 1 - (Methoxymethyl) -4,5 -dihydro -8-chlor-6H-s-triazolo [4,3-a][1,4jbenzodiazepin-6-on; mit 6,5 g thoxyessigsäure-hydrazid [vgl. Curtius, J. prakt. Chem. [(2)171(1917)] das 1-(Äthoxymethyl)- 4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin-6-on; mit 7,3 g 3-Äthoxy-propionsäure-hydrazid (Kp. ca. 120'/ 0,001 Torr, Smp. 34o, erhältlich durch Umsetzung von 30 g 3 Äthoxypropionsäure-methylester [vgl. C. E.
Rehberg et al., J.
Am. Chem. Soc. 68, 544-546 (1946)] mit 22,7 g Hydrazinhydrat in 800 ml abs. Äthanol, drei Tage bei 25o) das 1-(2-Äth oxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor- 6H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-6-on, und mit 10,7 g 3-Benzyloxy-propionsäure-hydrazid (Kp. ca. 150o/ 0,005 Torr, erhältlich durch Umsetzung von 96,5 g 3-Benzyloxypropionsäure-methylester [vgl. J. H. Bloomfield, J. Org.
Chem. 27, 2742 (1962)] mit 49,6 g Hydrazinhydrat in 100 ml abs. Methanol, 3 Tage bei 25 ) das 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5dihydro-8-chlor 6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
Ebenfalls analog erhält man durch Umsetzung von 8,8 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-SH-1,4-benzodiazopin-5-on mit 9,9 g (0,055 Mol) Benzyloxyessigsäure-hydrazid das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-6H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]- benzodiazepin-6-on.
b) Die unter Rückfluss siedende Lösung von 1,77 g (0,005 Mol) 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol wird unter Rühren mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Äther versetzt. Die entstandene Suspension wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt.
Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird mit Äthylacetat-Isopropanol (7:1) über Kieselgel chromatographiert. Das eluierte, rohe Reaktionsprodukt (Rf 0,56 in Äthylacetat-Isopropanol 7:2) wird aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 1 -(B enzyloxymethyl)-6-phenyl-8 -chlor-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 162-164 erhält.
In analoger Weise erhält man die nachstehenden Verbindungen, wenn man das 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-8 chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on durch die angegebene, stets 0,005 Mol entsprechende Menge anderer Ausgangsstoffe ersetzt und die Rohprodukte aus Äthylacetat Petroläther (Siedebereich 40-650) kristallisiert:
: mit 1,92 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4,5-dihydro-8- chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Smp. 157-159 mit 1,39 g 1-(Methoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on das 1-(Methoxy methyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin vom Smp. 185-191o; mit 1,46 g 1-(Äthoxymethyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-6-on das 1-(Äthoxy methyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin vom Smp. 161-1650;
; mit 1,53 g 1-(2- thoxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H- s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-6-on das 1-(2-Äth oxyäthyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]- benzodiazepin vom Smp. 128-1320; mit 1,84 g 1-(2-Benzyloxyäthyl)-4,5-dihydro-8-chlor 6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on das 1 -(2-Benzyloxyäthyl)-6-phenyl-8 -chlor-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 116-1170, und mit 1,60 g 1-(Benzyloxymethyl)-4,5-dihydro-6H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on das 1-(Benzyloxymethyl) 6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 167-168 .
Die Ausgangsstoffe für die Stufe a) des obigen Beispiels werden wie folgt hergestellt [vgl. M. Julia, Chim. therap. 5 (5), 343-346 (1970)]; c) Zu einer Lösung von 40 g (0,201 Mol) 6-Chlor-2H-3,1benzoxazin-2,4(1H)-dion (5-Chlorisatosäure-anhydrid) und 40 g (0,398 Mol) Triäthylamin in 600 ml Pyridin gibt man 31 g (0,201 Mol) Aminoacetonitril-hydrogensulfat und erhitzt das Gemisch 3 Stunden auf 80', bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist. Dann wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird in Athylacetat-Methanol (9:1) gelöst und die Lösung durch eine Aluminiumoxid Säule filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2 Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)-benzamid vom Smp. 154-155 erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 32,6 g (0,20 Mol) 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion (Isatosäureanhydrid) das 2-Amino-N-(cyanomethyl)-benzamid.
d) Zu einer Suspension von 1,92 g (0,08 Mol) Natriumhydrid (als 50%ige Suspension in Mineralöl = 3,85 g eingesetzt) in 200 ml abs. Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 11,0 g (0,055 Mol) 2-Amino-5-chlor-N-(cyanomethyl)-benzamid in 70 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten getropft.
Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wird mit Äthanol zersetzt und anschliessend das Gemisch eingedampft.
Der kristalline Rückstand aus Äthanol-Äthylacetat wird umkristallisiert, wobei man das 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor SH-1,4-benzodiazpein-5-on vom Smp. 269-270' erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von9,38 g (0,055 Mol) 2-Amino-N-(cyanomethyl)-benzamid das 2 Amino 3,4-dihydro-SH-1,4-benzodiazepin-5-on vom Smp. 235'.
Beispiel 2
Analog Beispiel lb) erhält man durch Umsetzung von 1,92g (0,005 Mol) 1-[(p-Methoxybenyloxy)-methyl]-4,5-dihydro- 8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 80 ml Benzol mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-Fluorphenyl)magnesiumbromid in 10 ml Äther, der allmählich abdestilliert wird, das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6 (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzo- diazepin vom Smp. 163,5-1650 (aus Äthylacetat-Petroläther) und mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)-magnesiumbromid in 10 ml Ather, der allmählich abdestilliert wird,
das 1-[(p-Methoxybenyloxy)-methyl]-6 (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin vom Smp. 200-2030 (aus Äthylacetat).
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,77 g (0,005 Mol) 1-(Benzyloxy methyl)-4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol wird mit 0,12 g (0,005 Mol) Natriumhydrid versetzt. Die entstandene Suspension wird 10 Minuten bei 20 gerührt und anschliessend mit einer Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Ather versetzt. Die Suspension wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft.
Der Rückstand von sirupartiger Konsistenz wird analog Beispiel lb) mit Äthylacetat-Isopropanol (7:1) unter Kieselgel chromatographiert. Das eluierte rohe Reaktionsprodukt wird aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 1 (Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 162-164 erhält.
Beispiel 4 a) Analog Beispiel la erhält man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-1,4 benzodiazepin-5-on mit 6,44 g (0,055 Mol) N,N-Dimethyl-glycinhydrazid [vgl.
M. Viscontini und J. Meier, Helv. Chim. Acta, 33, 1773, (1950)] das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8- chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on, und mit 7,97 g (0,055 Mol) N,N-Diäthyl-glycinhydrazid (analog der N,N-Dimethyl-Verbindung, siehe oben,herstellbar) das 1-[(Diäthylamino)-methyl]-4,5-dihydro-8-chlor- 6H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-6-on.
b) Analog Beispiel lb) erhält man durch Umsetzung von 1,46 g (0,005 Mol) 1-[(Dimethylamino)-methyl]-4,5-dihydro 8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][ 1 ,4]benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Äther das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6- phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodia pin vom Smp. 165-1660 (aus Äthylacetat-Petroläther).
mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-Fluorphenyl)magnesiumbromid in 10 ml Äther, der langsam abdestilliert wird, das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluor phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 143-144,50 (aus Äthylacetat-Petroläther, und mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)magnesiumbromid in 10 ml Äther, der langsam abdestilliert wird, das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlor- phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp 198-200' (aus Äthylacetat-Petroläther).
Ebenfalls analog Beispiel lb) erhält man durch Umsetzung von 1,60 g (0,005 Mol) 1-[(Diäthylamino)-methyl]-6- phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Äther das 1-[(Diäth-ylamino)-methyl]-6- phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 126-128 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Beispiel 5 a) Analog Beispiel la) erhält man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor-5H-1,4benzodiazepin-5-on mit 8,91 g (0,055 Mol) Diäthoxyessigsäurehydrazid (Kp. 120-150o/0,005 Torr, Smp. 30-40O, herstellbar durch Umsetzung von 81,0 g Diäthoxyessigsäuremethylester mit 50,0 g Hydrazinhydrat in 800 ml abs. Äthanol, 20 Stunden bei 25o) das 1-(Diäthoxymethyl)-4,5-dihydro- 8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on.
Ebenfalls analog Beispiel la) erhält man durch Umsetzung von 10,5 g (0,05 Mol) 2-Amino-3,4-dihydro-7-chlor5H-1,4-benzodiazepin-5-on mit 7,32 g (0,055 Mol) Dimethoxyessigsäure-hydrazid (vgl. E. J- Browne und J. B. Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5149-5152) das 1-(Dimethoxymethyl) 4,5-dihydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzo- diazepin-6-on.
b) Analog Beispiel lb) erhält man durch Umsetzung von 1,68 g (0,005 Mol) 1-(Diäthoxymethyl)-4,5-dihydw-8- chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-6-on in 80 ml Benzol mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Ather das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd- diäthylacetal vom Smp. 133-135 (aus Äthylacetat-Äther Petroläther).
mit der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) (o-Fluorphenyl)magnesiumbromid in 10 ml Äther, der langsam abdestilliert wird, das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin- 1-carboxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 120-1210 (aus Äthylacetat-Petroläther, und mit der Lösung von 2,16 g (0,005 Mol) (o-Chlorphenyl)magnesiumbromid in 10 ml Äther, der langsam abdestilliert wird, das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin- 1-carboxaldehyd-diäthylacetal vom Smp. 120-121,5 C (aus Äthylacetat-Petroläther).
Ebenfalls analog Beispiel lb) erhält man durch Umsetzung von 1,54 g (0,005 Mol) 1-(Dimethoxymethyl)-4,5-di hydro-8-chlor-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin- 6-on mit der Lösung von 1,82 g (0,005 Mol) Phenylmagnesiumbromid in 4 ml Ather das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd- dimethylacetal vom Smp. 166-172 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Beispiel 6
Man löst 25 g 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin in 200 ml Eisessig und versetzt die Lösung mit 170 ml 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 90 Minuten auf 80 erhitzt, auf 5o abgekühlt, unter Rühren mit konz. Natronlauge auf pH 6 eingestellt und mit Wasser sowie Methylenchlorid versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat-Methanol (9:1) gelöst, die Lösung durch eine Säule von 150 g Silicagel (Merck, Korngrösse 0,05-0,2 mm) filtriert und die Säule mit Athylacetat-Methanol (9:1) bis (7:3) eluiert.
Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält das 6-Phenyl-8chlor 4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp.
210-2110.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von 5 g 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin in 40 ml Eisessig und 35 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure bei 105 Minuten Reaktionsdauer das 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin- a-methanol vom Smp. 205-106 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Beispiel 7
Eine Lösung von 3,0 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]- 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 30 ml Eisessig wird bei 25o mit 24 ml 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten, neutralisiert es dann mit 30 %iger Natronlauge und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat- ther-Petroläther ergibt 6 Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 209-2110.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 3,23 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6- (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzo- diazepin bei 200 Reaktionstemperatur und 55 Minuten Reaktionsdauer das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 235-2370 (aus Äthylacetat-Petroläther);
ausgehend von 3,12 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzo- diazepin bei 20 Reaktionstemperatur und 15 Minuten Reaktionsdauer das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s- triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 195-1970 (aus Äthylacetat-Petroläther).
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,5 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a3[1,4]benzodiazepin-1-methanol in 1 ml Methanol und ml Aceton wird bei 25o mit 0,13 ml 70%ige Perchlorsäure versetzt. Man lässt das Gemisch 16 Stunden bei 0O stehen, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol-Aceton um. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor4H-s-triazolo [4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-1-methanol-perchlorat schmilzt bei 247-250'. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Aceton.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Phenyl-4H-s-tri azolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel,
EMI5.1
in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine Dialkylamino-, N Alkyl-N-aralkylamino- oder Diaralkylaminogruppe, worin Alkylgruppen 1 bis 6 und Aralkylgruppen 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche letzteren
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The present invention relates to a process for the preparation of new 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepines of the general formula I,
EMI1.1
in which Rl is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, A is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R2 is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mono- or diarylmethoxy group, a dialkylamino, N-alkyl-aralkylamino or diaralkylamino group, in which Alkyl groups contain 1 to 6 and aralkyl groups 7 to 9 carbon atoms, a polymethyleneimino radical with 5 to 7 ring members or a morpholino radical, which latter two radicals can be substituted by lower alkyl groups and including these have a maximum of 10 carbon atoms, or R2-A- together are a dialkoxymethyl group,
whose alkoxy radicals have 1 to 4 carbon atoms, or an alkylenedioxymethyl group with a total of 3 to 6 carbon atoms and the rings B and C can be substituted by halogen up to atomic number 35, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, and the addition salts of such Compounds with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, Rl as an alkyl group z. B. the methyl, ethyl or propyl group.
An alkylene group A is understood to mean any divalent, saturated aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 3 carbon atoms, such as the methylene, ethylene, 1-methylethylidene, ethylene, propylene or trimethyl group; Of particular importance among these groups is the methylene group.
As an alkoxy group, R2 is e.g. B. the propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy or isohexyloxy group, but preferably the methoxy or ethoxy group, as monoarylmethoxy group z. B. the benzyloxy, o-, m- or p-chloro-benzyloxy-, o-, m- or p methylbenzyloxy-, o-, m- or p-methoxybenzyloxy or 3, 4,5-trimethoxy benzyloxy group, and especially the diphenylmethoxy group as the diarylmethoxy group.
The alkyl groups of the dialkylamino and N-alkylaralkylamino groups R2 are, for example, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or hexyl groups and preferably methyl or ethyl groups, and aralkyl groups in diaralkylamino or N-alkyl-aralkylamino groups R2 e.g. B. phenethyl, a-, o-, m- or p-methylbenzyl, 3-phenylpropyl, methyl-phenethyl and especially benzyl groups. As a polymethylimino radical, R2 is a 1-pyrrolidinyl, piperidino or hexahydro-1H-azepin-1-yl radical. These radicals, like the morpholine radical, can be substituted one or more times by ethyl, propyl or, in particular, methyl groups, provided the maximum number of 10 carbon atoms is not exceeded.
Halogen atoms as substituents of the rings B and C are fluorine, chlorine or bromine atoms, while as alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, for. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy, ethoxy, propoxy -, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2,2 dimethylpropoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of the ring B is in particular in the 8-position and is preferably fluorine, bromine, the trifluoromethyl group and especially chlorine. The ring C is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. They have a central damping effect, e.g. B. anti-convulsive and anti-aggressive, they also inhibit somatic reflexes. The anticonvulsant effectiveness can be z. B. in the electric shock test on the mouse with doses from about 2.0 mg / kg per os, in the psychomotor electric shock test on the mouse with doses from about 0.4 mg / kg per os, in the strychnine convulsive test on the Determine mice with doses from approx. 1.5 mg / kg per os and in the pentetrazole test on mice with doses from approx. 0.05 mg / kg per os. The antiaggrassive effectiveness is evident from the inhibition of the combat reaction of the mouse after oral administration of doses from about 0.3 mg / kg, while the general attenuation of the central nervous system z.
B. from the narcosis-potentiating effect and from the test de la traction after oral administration to the mouse and from observation tests. The above and other effective qualities, which are determined by selected standard experiments [cf. W. Theobald and H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)], characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for psychosedativa (traquilizers) and anticonvulsants, the z. B. for the treatment of states of tension and excitement as well as for the treatment of epilepsy are applicable.
Of particular importance are compounds of the general formula I with a mono- or diarylmethoxy group R2. In addition to their own pharmacological activity, they are particularly important because they are used as intermediate products for the preparation of corresponding pharmacologically active compounds with a hydroxyl group R2. Of these types of compounds, preference is given to those with hydrogen as R1 and the methylene group as A, including particularly those in which ring B is also substituted in the 8-position by chlorine, while ring C either bears no substituents or in the o-position by fluorine or Chlorine is substituted and the radical R2 is preferably an easily cleavable group, such as the benzyloxy, p-methylbenzyloxy or diphenylmethoxy group.
Compounds with a benzyloxy group R2 and an ethylene group A, such as 1- (2-benzyloxyethyl) -6phenyl 8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4], are characterized by their own valuable pharmacological properties ] benzodiazepine. Of the compounds with a disubstituted amino group R2, those of particular pharmacological importance are those which as such a group have the dimethylamino or diethylamino group together with a methylene group A, a hydrogen atom as Rl and the above-mentioned substitution features for rings B and C, while corresponding compounds with an N-methyl-benzylamino group, N-ethylamino-benzylamino group or dibenzylamino group R2, especially as intermediates for the preparation of compounds with a methylamino,
Ethylamino or amino group R2 are of interest. Finally, compounds of the general formula I are of particular importance in which R2-A together represent the dimethoxymethyl group and in particular the diethoxymethyl group, while R1 denotes hydrogen and the rings B and C have the preferred substitution features mentioned above.
According to the process according to the invention, the compounds of the general formula I are prepared by adding a compound of the general formula II,
EMI2.1
in which Rl, R2, A or R2-A have the meaning given under the formula I and the ring B, as stated there, can be substituted, or a metal derivative thereof with a compound of the general formula III,
EMI2.2
in which Hal is bromine or iodine and the ring C, as indicated under the formula I, can be substituted, reacted and the compound obtained is isolated as a free base or as an addition salt with an inorganic or organic acid.
In the inventive Grignard reaction, the compounds of general formula III are used as a solution in an organic solvent whose molecules contain at least one ether oxygen atom, such as. B. tetrahydrofuran or especially diethyl ether, brought together with the solution of a compound of general formula II in an inert organic solvent and the reaction at temperatures between about 20 and 100oC or the boiling point of the reaction mixture, if this is lower, completed. Inert organic solvents are to be understood here as meaning those which neither enter into a Zerewitinow nor a Grignard reaction with Grignard compounds.
For example, in addition to the ethereal solvents already mentioned, there are aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene. To increase the reaction temperature, the ether brought into the reaction mixture as a solvent for the Grignard compound, in particular diethyl ether, can largely be evaporated off in the course of the reaction.
The metal derivatives of compounds of the general formula II are especially their alkali metal derivatives, such as. B. their lithium or sodium derivatives into consideration. These are preferably prepared from the compounds of the general formula II in situ, i.e. H. immediately before the Grignard reaction in the inert organic solvent used for this, such as. B. benzene, prepared by reaction with an alkali metal derivative, such as sodium hydride or amide or lithium hydride or amide, with heating and optionally evaporation of the ammonia.
The already mentioned use of compounds of general formula I obtained by the process according to the invention, in which R2 is a monoarylmethoxy or diarylmethoxy group, R1 and A have the meaning defined under formula I and rings B and C, as indicated there, are substituted can, for the preparation of corresponding compounds in which Rl denotes a hydroxyl group, is characterized in that a hydrohalic acid is allowed to act on one of the aforementioned compounds. As such one uses z. B.
Hydrogen chloride, hydroiodic acid or especially hydrobromic acid. It is advantageous to use the hydrohalic acids in a mixture with a solvent. Suitable solvents are carboxylic acids such as acetic acid. The reaction temperature is around 20 to 150 ° C.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or citric acid are used for salt formation, preferably in the presence of a solvent, such as. B. of acetone, methanol, ethanol, ether or their mixtures.
The starting materials of general formula II are in turn new compounds that can be used, for. B. can be prepared by a compound of the general formula IV,
EMI2.3
in which X is a removable radical, in particular the amino group, further z. B. a chlorine atom, the methylamino, methylthio or methoxy group, Rl has the meaning given under the formula I and the ring B, as indicated there, can be substituted with a compound of the general formula V,
R2-A-CO-NH-NH2 (V) in which A, R2 and R2-A have the meaning given under formula I, condenses. This condensation is preferably carried out at a reaction temperature of about 80 to 180 ° C. in an inert solvent.
Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, ethereal liquids such as diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether or dioxane, amides, in particular N, N, N ', N', N "N" -hexamethylphosphoric acid triamide N-dimethyl-acetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and alcohols such as n-butanol.
The reaction times are preferably between about one and 24 hours.
Of the compounds of general formula IV, two representatives with an amino group as the removable group X, the 2-amino-3,4-dihydro-5H-1, 4-benzodiazepin-5-one and the 2-amino-3,4- dihydro-7-chloro-5H-1,4-benzodiazepin-5-one, by M. Julia et al., Chim. thérap. 5 (5), 343-346 (1970) by boiling 2-amino-N- (cyanomethyl) -benzamide or 2-amino-5-chloro-N- (cyanomethyl) benzamide with sodium hydride in tetrahydrofuran under reflux. Further compounds of the general formula IV with an amino group X can be prepared analogously.
Compounds of the general formula IV with other removable groups X are obtained, for. B. starting from 1,3 dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2,5 (4H), whose or its derivatives substituted by definition in ring B, utilizing the greater reactivity of the lactam group in the 1,2-position compared to that of those in the 5.4 position. The reaction of the compounds mentioned with methylamine in a boiling tetrahydrofuran-benzene mixture using titanium tetrachloride as the condensing agent, in which compounds of the general formula IV with a methylamino group as X, is already known.
Some of the compounds of the general formula V are known, e.g. B. benzyloxyacetic acid hydrazide, methoxyacetic acid hydrazide, ethoxyacetic acid hydrazide, N, N-dimethyl-glycine hydrazide and dimethoxyacetic acid hydrazide. Other hydrazides can be e.g. B. produce by hydrazinolysis from the still known in large numbers, corresponding methyl or ethyl esters, z. B. 2- (p-Methoxybenzyloxy) acetic acid hydrazide from the corresponding, known ethyl ester and diethoxyacetic acid hydrazide from the corresponding, known methyl esters.
The compounds of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferably administered orally or rectally, but aqueous solutions of pharmaceutically acceptable acid addition salts can also be used parenterally. The daily doses range between 0.01 and 2 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets or suppositories, preferably contain 0.5-25 mg of an active ingredient according to the invention, i. H. a compound of the general formula I, or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts. The unit dosage forms mentioned, as well as ampoules with aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts, can be produced in the customary manner.
The following examples explain the implementation of the process according to the invention for the preparation of the new compounds of general formula I and of previously unknown starting materials, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. Petroleum ether with a boiling range of 40 to 65OC is always used.
Example 1 a) A solution of 10.5 g (0.05 mol) of 2-amino-3,4 dihydro-7-chloro-SH-1,4-benzodiazepin-5-one and 9.9 g (0.055 mol) Benzyloxyacetic acid hydrazide [cf. Curtius and N.
Schwan, J. Prakt. Chem. [2] 51, 353 (1895)] in 100 ml of hexamethylphosphoric acid triamide is heated to 140 ° C. for 4 hours.
The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue of syrupy consistency is crystallized from ethyl acetate-petroleum ether (boiling range 40-65o), the 1 - (B enzyloxymethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one of m.p. 157-159.
The following compounds are obtained in an analogous manner if the benzyloxyacetic acid hydrazide is replaced by the stated, always 0.055 mol corresponding amount of other hydrazides: with 11.5 g of (p-methoxybenzyloxy) acetic acid hydrazide, (oily, obtainable by reacting (p-Methoxybenzyloxy) acetic acid ethyl ester [see A. Viout and H. Gault, Compt rend.
237, 1162 (1952)] with 22.3 g of hydrazine hydrate in 800 ml of abs.
Ethanol, three days at 25o das 1 - [(p-Methoxybenzyloxy) methyl] -4,5-dihydro-8 chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one ; with 5.7 g methoxyacetic acid hydrazide (cf. EJ Browne and JB Polya, J. Chem. Soc, 1962, 5249-5152) the 1 - (methoxymethyl) -4,5 -dihydro -8-chloro-6H-s- triazolo [4,3-a] [1,4-benzodiazepin-6-one; with 6.5 g of thoxyacetic acid hydrazide [cf. Curtius, J. Prakt. Chem. [(2) 171 (1917)] das 1- (ethoxymethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4 ] benzodiazepin-6-one; with 7.3 g of 3-ethoxy-propionic acid hydrazide (bp approx. 120 '/ 0.001 Torr, melting point 34o, obtainable by reacting 30 g of 3-ethoxypropionic acid methyl ester [cf. C. E.
Rehberg et al., J.
At the. Chem. Soc. 68, 544-546 (1946)] with 22.7 g of hydrazine hydrate in 800 ml of abs. Ethanol, three days at 25o) 1- (2-ethoxyethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one, and with 10.7 g of 3-benzyloxypropionic acid hydrazide (boiling point approx. 150o / 0.005 Torr, obtainable by reacting 96.5 g of 3-benzyloxypropionic acid methyl ester [see JH Bloomfield, J. Org.
Chem. 27, 2742 (1962)] with 49.6 g of hydrazine hydrate in 100 ml of abs. Methanol, 3 days at 25) 1- (2-benzyloxyethyl) -4,5dihydro-8-chloro 6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one.
Similarly, by reacting 8.8 g (0.05 mol) of 2-amino-3,4-dihydro-SH-1,4-benzodiazopin-5-one with 9.9 g (0.055 mol) of benzyloxyacetic acid hydrazide 1- (benzyloxymethyl) -4,5-dihydro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-6-one.
b) The refluxing solution of 1.77 g (0.005 mol) 1- (benzyloxymethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine 6-one in 80 ml of benzene is mixed with a solution of 1.82 g (0.005 mol) of phenylmagnesium bromide in 4 ml of ether while stirring. The resulting suspension is refluxed for one hour, then cooled and partitioned between ethyl acetate and water.
The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and evaporated. The residue of syrupy consistency is chromatographed over silica gel with ethyl acetate-isopropanol (7: 1). The eluted, crude reaction product (Rf 0.56 in ethyl acetate-isopropanol 7: 2) is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether, the 1 - (benzyloxymethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo- [ 4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 162-164.
The following compounds are obtained in an analogous manner if 1- (benzyloxymethyl) -4,5-dihydro-8 chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one is carried out the specified, always 0.005 mol corresponding amount of other starting materials replaced and the crude products crystallized from ethyl acetate petroleum ether (boiling range 40-650):
: with 1.92 g of 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one 1 - [(p-Methoxybenzyloxy) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 157-159 with 1.39 g of 1 - (Methoxymethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one 1- (methoxymethyl) -6-phenyl-8- chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 185-191o; with 1.46 g of 1- (ethoxymethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one the 1- (ethoxy methyl) - 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 161-1650;
; with 1.53 g of 1- (2-thoxyethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one the 1- (2 Ethoxyethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine of melting point 128-1320; with 1.84 g of 1- (2-benzyloxyethyl) -4,5-dihydro-8-chloro 6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one the 1 - (2- Benzyloxyethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 116-1170, and with 1.60 g of 1- (benzyloxymethyl) -4 , 5-dihydro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one 1- (benzyloxymethyl) 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepine of m.p. 167-168.
The starting materials for stage a) of the above example are prepared as follows [cf. M. Julia, Chim. therap. 5 (5): 343-346 (1970)]; c) To a solution of 40 g (0201 mol) of 6-chloro-2H-3,1benzoxazine-2,4 (1H) -dione (5-chloroisatoic anhydride) and 40 g (0.398 mol) of triethylamine in 600 ml of pyridine 31 g (0.201 mol) of aminoacetonitrile hydrogen sulfate and the mixture is heated to 80 'for 3 hours until the evolution of carbon dioxide has ended. The reaction mixture is then partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The residue of syrupy consistency is dissolved in ethyl acetate-methanol (9: 1) and the solution is filtered through an aluminum oxide column. The filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether, the 2-amino-5-chloro-N- (cyanomethyl) benzamide having a melting point of 154-155.
In an analogous manner, using 32.6 g (0.20 mol) of 2H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -dione (isatoic anhydride), 2-amino-N- (cyanomethyl) -benzamide is obtained.
d) To a suspension of 1.92 g (0.08 mol) of sodium hydride (used as a 50% suspension in mineral oil = 3.85 g) in 200 ml of abs. Tetrahydrofuran is a solution of 11.0 g (0.055 mol) of 2-amino-5-chloro-N- (cyanomethyl) -benzamide in 70 ml of abs. Tetrahydrofuran was added dropwise within 20 minutes.
Then the reaction mixture is refluxed and stirred for 2 hours and stirred for a further hour at room temperature. The excess sodium hydride is decomposed with ethanol and then the mixture is evaporated.
The crystalline residue from ethanol-ethyl acetate is recrystallized to give 2-amino-3,4-dihydro-7-chloro SH-1,4-benzodiazpein-5-one with a melting point of 269-270 '.
In an analogous manner, using 9.38 g (0.055 mol) of 2-amino-N- (cyanomethyl) -benzamide, the 2-amino-3,4-dihydro-SH-1,4-benzodiazepin-5-one with a melting point of 235 is obtained '.
Example 2
Analogously to Example lb), 1.92 g (0.005 mol) of 1 - [(p-methoxybenyloxy) methyl] -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] are obtained [1,4] benzodiazepine in 80 ml of benzene with a solution of 2.0 g (0.005 mol) of (o-fluorophenyl) magnesium bromide in 10 ml of ether, which is gradually distilled off, the 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] -6 (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzo- diazepine of melting point 163.5-1650 (from ethyl acetate-petroleum ether) and with the Solution of 2.16 g (0.005 mol) of (o-chlorophenyl) magnesium bromide in 10 ml of ether, which is gradually distilled off,
the 1 - [(p-methoxybenyloxy) methyl] -6 (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 200-2030 (from ethyl acetate).
Example 3
A solution of 1.77 g (0.005 mol) 1- (benzyloxy methyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] - benzodiazepine-6- on in 80 ml of benzene is mixed with 0.12 g (0.005 mol) of sodium hydride. The resulting suspension is stirred for 10 minutes at 20 and then a solution of 1.82 g (0.005 mol) of phenylmagnesium bromide in 4 ml of ether is added. The suspension is refluxed for one hour, then cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and evaporated.
The residue of syrupy consistency is chromatographed under silica gel using ethyl acetate-isopropanol (7: 1) as in Example 1b). The eluted crude reaction product is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether, 1 (benzyloxymethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine having a melting point of 162-164 receives.
Example 4 a) Analogously to Example la, 10.5 g (0.05 mol) of 2-amino-3,4-dihydro-7-chloro-5H-1,4 benzodiazepin-5-one are obtained by reacting with 6.44 g (0.055 mol) of N, N-dimethyl-glycine hydrazide [cf.
M. Viscontini and J. Meier, Helv. Chim. Acta, 33, 1773, (1950)] the 1 - [(dimethylamino) methyl] -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine- 6-one, and with 7.97 g (0.055 mol) of N, N-diethyl-glycine hydrazide (analogous to the N, N-dimethyl compound, see above, can be prepared) 1 - [(diethylamino) methyl] -4, 5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one.
b) Analogously to Example lb), by reacting 1.46 g (0.005 mol) of 1 - [(dimethylamino) methyl] -4,5-dihydro 8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-6-one in 80 ml of benzene with the solution of 1.82 g (0.005 mol) of phenylmagnesium bromide in 4 ml of ether 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro- 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodia pin of m.p. 165-1660 (from ethyl acetate-petroleum ether).
with the solution of 2.0 g (0.005 mol) of (o-fluorophenyl) magnesium bromide in 10 ml of ether, which is slowly distilled off, the 1 - [(dimethylamino) methyl] -6- (o-fluorophenyl) -8- chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine of m.p. 143-144.50 (from ethyl acetate-petroleum ether, and with the solution of 2.16 g (0.005 mol) (o- Chlorophenyl) magnesium bromide in 10 ml of ether, which is slowly distilled off, the 1 - [(dimethylamino) methyl] -6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of mp 198-200 '(from ethyl acetate-petroleum ether).
Likewise analogous to Example Ib), 1.60 g (0.005 mol) of 1 - [(diethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 , 4] benzodiazepine with a solution of 1.82 g (0.005 mol) of phenylmagnesium bromide in 4 ml of ether, the 1 - [(dieth-ylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepine of m.p. 126-128 (from ethyl acetate-petroleum ether).
Example 5 a) Analogously to Example la), 10.5 g (0.05 mol) of 2-amino-3,4-dihydro-7-chloro-5H-1,4benzodiazepin-5-one are reacted with 8.91 g (0.055 mol) of diethoxyacetic acid hydrazide (bp. 120-150o / 0.005 Torr, melting point 30-40O, can be prepared by reacting 81.0 g of diethoxyacetic acid methyl ester with 50.0 g of hydrazine hydrate in 800 ml of absolute ethanol, 20 hours at 25o) 1- (Diethoxymethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one.
Similarly as in Example la), by reacting 10.5 g (0.05 mol) of 2-amino-3,4-dihydro-7-chloro5H-1,4-benzodiazepin-5-one with 7.32 g (0.055 Mol) dimethoxyacetic acid hydrazide (cf. E. J-Browne and JB Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5149-5152) 1- (dimethoxymethyl) 4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-6-one.
b) Analogously to Example lb), by reacting 1.68 g (0.005 mol) of 1- (diethoxymethyl) -4,5-dihydw-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-6-one in 80 ml of benzene with the solution of 1.82 g (0.005 mol) of phenylmagnesium bromide in 4 ml of ether 6-phenyl-8-chloro-4H-s triazolo [4,3-a] [1 , 4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethylacetal of melting point 133-135 (from ethyl acetate-ether petroleum ether).
with the solution of 2.0 g (0.005 mol) of (o-fluorophenyl) magnesium bromide in 10 ml of ether, which is slowly distilled off, the 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4.3 -a] [1,4] benzodiazepine 1-carboxaldehyde diethyl acetal of melting point 120-1210 (from ethyl acetate-petroleum ether, and with a solution of 2.16 g (0.005 mol) (o-chlorophenyl) magnesium bromide in 10 ml of ether , which is slowly distilled off, the 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde diethyl acetal of melting point 120-121, 5 C (from ethyl acetate-petroleum ether).
Similarly to Example lb), by reacting 1.54 g (0.005 mol) of 1- (dimethoxymethyl) -4,5-dihydro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-6-one with the solution of 1.82 g (0.005 mol) of phenylmagnesium bromide in 4 ml of ether, the 6-phenyl-8-chloro-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine -1-carboxaldehyde dimethyl acetal of melting point 166-172 (from ethyl acetate-petroleum ether).
Example 6
25 g of 1- (benzyloxymethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid, and 170 ml of 48% aqueous solution are added Hydrobromic acid. The mixture is heated to 80 minutes for 90 minutes, cooled to 5o, washed with conc. Sodium hydroxide solution adjusted to pH 6 and mixed with water and methylene chloride. The organic phase is separated off, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate-methanol (9: 1), the solution filtered through a column of 150 g of silica gel (Merck, particle size 0.05-0.2 mm) and the column with ethyl acetate-methanol (9: 1) (7: 3) eluted.
The eluate is evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate-ether. The 6-phenyl-8chlor 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol of mp.
210-2110.
In an analogous manner, starting from 5 g of 1- (benzyloxymethyl) -6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine in 40 ml of glacial acetic acid and 35 ml of 48% aqueous Hydrobromic acid with a reaction time of 105 minutes, the 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-a-methanol of melting point 205-106 (from ethyl acetate-petroleum ether).
Example 7
A solution of 3.0 g of 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] - 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine in 30 ml of glacial acetic acid becomes at 25o with 24 ml of 48% aqueous hydrobromic acid. The reaction mixture is stirred for 20 minutes, then neutralized with 30% strength sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Crystallization of the residue from ethyl acetate ether-petroleum ether gives 6 phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine-1-methanol with a melting point of 209-2110.
In an analogous manner, starting from 3.23 g of 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] -6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine at 200 reaction temperature and 55 minutes reaction time the 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol of mp. 235-2370 (from ethyl acetate-petroleum ether);
starting from 3.12 g of 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzo- diazepine at 20 reaction temperature and 15 minutes reaction time 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol of melting point 195-1970 ( from ethyl acetate-petroleum ether).
Example 8
A solution of 0.5 g of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a3 [1,4] benzodiazepine-1-methanol in 1 ml of methanol and ml of acetone is at 25o with 0.13 ml of 70% perchloric acid are added. The mixture is left to stand at 0O for 16 hours, the crystals which have separated out are filtered off with suction and recrystallized from methanol-acetone. The 6-phenyl-8-chlor4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol perchlorate obtained melts at 247-250 '. The crystals contain an equimolar amount of acetone.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new 6-phenyl-4H-s-tri azolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepines of the general formula,
EMI5.1
in which R1 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, A is an alkylene group with 1 to 3 carbon atoms, R2 is an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, a mono- or diarylmethoxy group, a dialkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino or diaralkylamino group wherein alkyl groups contain 1 to 6 and aralkyl groups contain 7 to 9 carbon atoms, a polymethyleneimino group having 5 to 7 ring members or a morpholino group, the latter
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