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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienotriazolodiazepin - Derivaten der allgemeinen Formel
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worin n die Zahl 0 oder 1, Ri Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkyl, Alkanoyl oder Amino, R Phenyl, o-Trifluormethylphenyl, o-Halophenyl, 0, 0' -Dihalophenyl, o-Nitrophenyl oder neben der Verknüpfungsstelle ge-
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Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxycarbonyl oder Alkanoyl-stoff- oder Sauerstoffatom bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck"Alkyl", für sich allein genommen oder in Kombination, wie in Alkoxyalkyl, bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t -Butyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck "Alkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einer substituierten Sauerstoffunktion, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl. Der Ausdruck "Aralkoxyalkyl"bezeichnet eine Alkoxyalkylgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom durch einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest ersetzt ist.
Beispiele für gegebenenfalls neben der VerknUpfungsstelle sub-
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Thtenyl smd 3-Methyl-2-pyridylFluoratome, R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Hydroxy, besonders bevorzugt Wasserstoff. Bevorzugte Bedeutung von Rist Aminoalkyl. Das Symbol n bedeutet vorzugsweise die Zahl 0.
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Chlor,-[3,2-f]s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
Weitere repräsentative Vertreter für Verbindungen der Formel (I) sind :
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azepin
2-Chlor-9-dimethylaminomethyl-4- (o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2,-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
Die Thienotriazolodiazepin-Derivate der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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undB-R (ni) umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Von den Resten A und B in den Formeln (11) und (ni) bedeutet der eine Hydroxy, Mercapto oder eine Gruppe -NH-R5, wobei R5 die genannte Bedeutung hat, und der andere steht für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für ein Halogenatom, insbesondere für ein Chloratom, oder für eine reaktionsfähige Estergruppe, z. B. eine Methansulfonsäureestergruppe.
Der Rest R stellt eine Alkylgruppe dar oder kann für den Fall, dass B eine Gruppe-NH-R darstellt, zusätzlich Wasserstoff oder Hydroxyalkyl bedeuten oder zusammen mit R und dem Stickstoffatom einen monocyclischen, gesättigten 5-bis 6-gliedrigenHeterocyclus mitmaximal einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom bilden, oder kann, für den Fall, dass von den Resten A und B der eine Hydroxy bedeutet, zusätzlich Aralkyl darstellen. Wenn von den Resten A und B der eine Hydroxy oder Mercapto darstellt, handelt es sich um an sich bekannte Methoden zur Bildung einer Äther-oder Thioätherfunktion.
Die Herstellung eines Thioäthers (Verbindungen gemäss Formel (I), worin R Alkylthioalkyl bedeutet) kann z. B. erfolgen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (II), worin R Hydroxy bedeutet, in den Methansulfonsäureester überführt und diesen mit einem Thioalkohol oder einem entsprechenden Mercaptid umsetzt. Die Umsetzung erfolgt In Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 C, vorzugsweise bei 500C.
Für den Fall, dass B eine Gruppe-NH-R darstellt und R neben Alkyl noch die oben erwähnten zusätzlichen Bedeutungen hat, handelt es sich um die Bildung von Aminoalkylverbindungen, welche nach an sich bekannten Methoden erfolgen kann. Beispielsweise kann man eine Verbindung gemäss Formel (II), worin R
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bei 0 bis 5 C.
Verbindungen der Formel (1) können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, wobei insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von Bedeutung sind. Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure usw.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II), worin R Hydroxy, Mercapto oder eine Gruppe-NH-R bedeutet, wobei R die genannte Bedeutung hat, können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, R, R, und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen und. R' Hydroxy, Mercapto oder eine Gruppe -NH-R bedeutet, wobei R5 die genannte Bedeutung hat, cyclisiert.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III) wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel (III). Die Temperatur ist für eine erfolgreiche Durchführung dieser Reaktion nicht kritisch, hängt jedoch vom Ausgangsprodukt und den verwendeten Reaktionsbedingungen ab. So kann die Reaktion In einem Temperaturbereich zwischen etwa Raumtemperatur und 3000C durchgeführt werden.
Die Cyclisation kann in Abwesenheit oder Anwesenheit, vorzugsweise jedoch in
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eines inerten organischen Lösungsmittels, so liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa 60 und 180 C, besonders bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ; arbeitet man hingegen in Abwesenheit eines Lösungsmittels, so liegt der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 200 und 2600C.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol u. dgl., Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Di- äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther u. dgl, Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid u, dgl., Dimethylsulfoxyd, und besonders bevorzugt Alkanole, wie Methanol, Äthanol, l-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, Cyclohexanol u. dgl. Die Reaktionsdauer hängt von der verwendeten Reaktionstemperatur ab sowie von dem Umstand, ob ein Lösungsmittel verwendet wird, und liegt zwischen einigen min und 48 h, vorzugsweise einige min bei Nichtverwendung eines Lösungsmittels, sonst zwischen etwa 1 und 24 h.
Die Verbindungen der Formel (III) müssen und können nicht in allen Fällen in Isolierter Form eingesetzt werden, da sie häufig unter den zu ihrer Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen spontan cyclisieren.
Die Ausgangsstoffe der Formel (III) können aus entsprechenden Thienodiazepinderivatenderallgemeinen Formel
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worin n, R,R und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Der erste Schritt besteht in einer Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel (IV) mit einem Sulfid, wie Phosphorpentasulfid, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, R,R und R s die oben angegebene Bedeutung besitzen, gebildet wird. Bei dieser Umsetzung wird das Sulfid vorzugsweise im Überschuss verwendet Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Xylol u. dgl., bei einer Temperatur von etwa 400C bis zur RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion Ist Pyridin.
Eine Verbindung der obigen Formel (V) wird weiter mit einem organischen Säurehydrazid der allgemeinen Formel
H2N-NH-CO-Alkyl-R' , (VI)
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worin R'die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung einer Verbindung der obigen Formel (III) umgesetzt. Die Kondensation eines Thions der obigen Formel (V) mit einem Säurehydrazid der Formel (VI) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol, 1oder 2-Propanol, 1- oder 2-Butanol u. dgl., bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und 120 C, vorzugs- weise beider Rüokflusstemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt.
In einer bevorzugten Ausführungform wird das Säurehydrazid in einem 2- bis 5fachen Überschuss über die theoretisch erforderliche Menge verwendet. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen einigen min und 48 h, vorzugsweise zwischen etwa 1 und 24 h. Das so erhaltene Rohprodukt besteht meist aus der gewünschten Verbindung der Formel (MI) und der bereits cyclisierten Verbindung der Formel (II). Dieses Gemisch kann jedoch auf Grund der unterschiedlichen Löslichkeit dieser Verbindungen in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigester u. dgl., aufgetrennt werden.
Die Verbindung der Formel (III) kann nach der Abtrennung in der oben beschriebenen Weise in die Verbindung der Formel (II) umgewandelt werden, Nach einer einfacheren Methode kann das Gemisch aus den Verbindungen der Formeln (II) und (III) durch Erhitzen in der oben angegebenen Weise in einheitliches Produkt der Formel (II) umgewandelt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem Säurehydrazid der Formel (VI) erfolgt bevorzugt unter Hindurchleiten eines Inertgases, vorzugsweise von Stickstoff, durch das Reaktionsgemisch, so dass der gebildete Schwefelwasserstoff fortlaufend entfernt wird.
Die Säurehydrazide der Formel (VI) sind bekannte Verbindungen oder können inAnalogie zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden, beispielsweise durch Erhitzen eines Esters der Formel R'-Alkyl-COO-Alkyl mit Hydrazinhydrat zum Rückfluss, z. B, in Methanol.
Auch die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden. So können sie beispielsweise aus 2-Amino- - 3-benzoyl-thiophendurch Umsetzen mit einem o'-Halogencarbonsäurehalogenid, wie Chloracetylchlorid, Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Ammoniak und anschliessend Cyclisation erhalten werden.
Falls Verbindungen der Formel (IV) erwünscht sind, in welchen und/oder Rs von Wasserstoff und R von Phenyl verschieden sind, so kann man-je nach der Natur der gewünschten Substituenten-von entsprechend substituierten Amino-aroyl-thiophenderivaten ausgehen und/oder auf einer der folgenden Stufen nach allgemein bekannten Methoden Substituenten einführen und/oder in andere Substituenten umwandeln.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel (III) auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin n, rut, R2 und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einer Carbonsäure der Formel R'-Alkyl-COOH, worin R'die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon hergestellt werden. Geeignete reaktionsfähige Derivate der obigen Carbonsäuren sind beispielsweise die Ester, Anhydride, Halogenide, Amide, Iminoäther, Amidine und Orthoester, wobei die Orthoester besonders bevorzugt sind.
Beispiele solcher Orthoester sind Orthoessigsäuretrimethylester, Orthoessigsäuretriäthylester, Orthoameisensäuretriäthylester, Orthopropionsäuretriäthylester, Orthobuttersäuretriäthylester u, dgl,
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Carbonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines sauren Katalysators, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäureu.dgl. Als Lösungsmittel eignen sich Alkanole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyl- äther u. dgl., Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid u. dgl.
Die Temperatur Ist fUr eine erfolgreiche Durchführung dieses Reaktionsschrittes nicht kritisch, doch arbeitet man bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, d. h. zwischen etwa 300C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, besonders bevorzugt bei der Rückflusstemperatur.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel (III) auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin n, R,R und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einem Säurehydrazid der Formel (VI) hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkanole, z. B. Äthanol, Propanol, Butanol u. dgl., Dimethylformamid, Äther, wie Diglyme oder Methoxy- äthanol u. dgl., in Gegenwart einer starken Base, wie Amine, z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Methyl-
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sches.
Verbindungen der obigen Formel (VIII) können leicht aus entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkylamin in Gegenwart von einer Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (VII) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VIII) in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure unter Bildung einer entsprechenden N-Nitrosoverbindung umsetzt. Durch Umsetzen dieser N-Nitrosoverbindung mit Hydrazin erhält man die gewünschte Verbindung der Formel (VII). Verbindungen der Formel (VII) kann man ausserdem durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit Hydrazin erhalten.
Ausgangsstoffe der Formel (il), worin R eine andere Bedeutung als Hydroxy, Mercapto oder eine Grup- pe-NH-R hat, können in Analogie zu der vorher beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind wertvolle Arzneimittel und können beispielsweise als Anticonvulsiva, Sedativa, Muskelrelaxantien, Tranquilizer und Anxiolytica verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können nach allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. Ausser gebräuchlichen pharmakologisch indifferenten Trägermaterialien, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Wasser, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen u. dgl., können diese Präparate auch Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer oder noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Notwendigenfalls können die erwähnten Zubereitungen sterilisiert oder andern in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Operationen unterzogen werden.
Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 50 mg einer Verbindung gemäss der Erfindung enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetiere liegen im Bereich von etwa 0, 1 mg/kg bis etwa 30 mg/kg ; für parenterale Verabreichung an Säugetiere beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0, 1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Diese Dosen sind jedoch lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen ; die spezifische Dosierung muss in jedem Falle den individuellen Bedürfnissen angepasst werden.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgradenangegeben.
Beispiel l : 0, 75g2-Chlor-4- (o-chlorphenyl)-6H-thieno [3, 2-f]-s-triazolo [4, 3-a] jl, 4] diazepm-9-me- thanol werden in 25 ml absolutem Chloroform gelöst und es werden 0, 7 g Triäthylamin und 0, 6 g Methansulfochlorid zugegeben. Die Mischung wird 2, 5 h bei 250 gertihrt, hierauf zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige, In einer Ausbeute von 70% erhaltene Methansulfonsäureester des 2-Chlor-4- (o-chlorphenyl)-6H-thieno [3, 2-f]- s-triazolo[4, 3-a][1, 4]diazepin-9-methanols wird in 10 ml DMF gelöst und die Lösung bei 0 bis 50 zu einer Lösung von 1 ml flüssigem Ammoniak in 5 ml DMF zugetropft. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und
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punkt 190 bis 1920.
Ausbeute, bezogen auf den Methansulfonsäureester, 60%, Gesamtausbeute 42%.
Den in diesem Beispiele verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt : 1, 1g 7-Chlor-5- (o-chlorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno [2, 3-e] [l, 4] dlazepin-2-thlon werden mit 1, 5 g Glykolsäurehydrazid in absolutem Butanol 5 h rückflussgekocht. Dann wird das Lösungsmittelabdestilliert
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und der Rückstand aus Äthylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor- 4- (o-chlorphenyl)-6H-thieno [3, 2-f]-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepin-9-methanol vom Schmelzpunkt 219 bis
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Beispiel 2 : 0, 9g 2-Chlor-4- (o-chlorphenyl)-6H-thieno [3, 2-f]-s-triazolo [4, 3-aI [l, 4] diazepin-9-me- thanol werden in 20 ml absolutem Chloroform gelöst und es werden 0, 9 g Triäthylamin und 0, 7 g Methansulfochlorid zugegeben.
Die Mischung wird 2, 5 h bei 250 gerührt, hierauf zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Methansulfonsäureester des 2-Chlor-4- (o-chlorphenyl)-6H-thieno [3, 2-f]-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepin-9-me- thanols wird in 10 ml trockenen DMF gelöst, und es wird eine Lösung von 0, 5 ml Morpholin in 5 ml DMF bei 0 bis 50 zugetropft. Es wird 2 h gerührt und die Reaktionsmischung zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert.
Man erhält 2-Chlor-4- (0-chlor- phenyl)-9-morpholinomethyl-6H-thleno [3, 2-f]-s-trlazolo [4, 3-a]) l, 4] diazepin vom Schmelzpunkt 224 bis 2260 in ähnlicher Ausbeute wie das Produkt gemäss Beispiel l.
Beispiel 3 : 0, 75g2-Chlor-4- (o-ohlorphenyl)-6H-thieno [3, 2-fj-s-triazolo [4, 3-al [1, 4) diazepin-9-me- thanol werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst und mit 0, 7 g Triäthylamin und 0, 8 g Methansulfo- chlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2, 5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rohe Methansulfonsäureester des 2-Chlor-4- (o-chlorphenyl)-6H-thieno [3, 2-f]-s-triazolo [4, 3-aJ [1, 4] diazepin-9-me- thanols wird in 15 ml absolutem DMF gelöst und mit 0, 9 g Natriummethylmercaptid versetzt und bei 500 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4- (o-chlorphenyl)-9-methylthiomethyl-6H-thieno [3, 2-fJ-s-triazolo [4, 3-a]- [1, 4]dfazepin, vom Schmelzpunkt 200 bis 2020 in ähnlicher Ausbeute wie das Produkt gemäss Beispiel 1.
Beispiel 4 : Bei analogem Vorgehen wie in den Beispielen 1 bis 3 kann man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin die folgenden Verbindungen in ähnlicher Ausbeute wie das Produkt gemäss Beispiel 1 erhalten :
2-Chlor-9-methoxymethyl-4- (o-nitrophenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin vom Schmelzpunkt 204 bis 2050, 2-Chlor-9-dimethylaminomethyl-4- (0-nitrophenyl) -6H -thieno [3, 2-f] -s-triazolo [4. 3-a] [1, 4]diazepin vom Schmelzpunkt 234 bis 236 .
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