DE2809591A1 - Benzodiazepin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Benzodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf neue Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

worin X Wasserstoff oder Halogen, R₁ Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, R-Wasserstoff oder die Gruppe -COOR oder -COKR.Rc ist, worin R Niederalkyl und R. und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und deren pharmazeutisch an-

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nehmbare Salze, ferner auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel.

Der Begriff "Halogen", wie er hier verwendet wird, "bezieht sich auf die vier Möglichkeiten Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der Begriff "Niederalkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7» vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Pro pyl, Isopropyl und dergleichen.

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich, auf Salze sowohl mit anorganischen als auch organischen, pharmazeutisch, annehmbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können vom Fachmann recht leicht hergestellt werden, wobei der Stand der Technik und die Art der in Salzform zu überführenden Verbindung zu berücksichtigen sind.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der obigen Formel I sind solche, bei denen R~ Wasserstoff ist.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

8n9837/07ß?

Erfiadimgsgemäß töimen die Yerbindungen der obigen Formel HQd. äeren pharmazeutisch annehmbare Salze nach einem
YerfalnreH hergestellt werden_s das sich dadurch auszeichsei;» daß

a) SMT Herstellung τση Verbindungen der Formel I, bei de= neu Sy Wasserstoff ist und X₅ R^ und Rp die obige Bedeii= timg liaben, eine VerMndtiag der allgemeinen Formel

XI

worin X, R^ und- IU die obige Bedeutung haben^ oxydiert wird oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₉. bei denen R₁, die Gruppe -COOR ist und X, Rj R^ und R₂ die
obige Bedeutung haben^ eine Terbindung der allgemeinen Formel

C©OR

worin X, R und IL die obige Bedeutung haben, mit einer VerbiiKtaig der allgemeinen Formel

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E₀ A
ά

IV,

worin A eine der Gruppen -G(QEL, -C(F^t: ), oder -C(OR)₂(lC|)ist,worin R die oMge Bedeutung hat, behan delt wird oder

c) zur Herstellung toh Verbindungen der formel I, bei de nen R^ die Gruppe -GOlR₄IU ist und X₃, S^, R₂, Ra und die ofeige Bedeutung haben, ein Ester der allgemeinen Formel

COOR

worin X_r R, R₁ und R₂ &*-^e obige Bedeuttmg haben, in ein entsprechendes Amid überführt wird wiä,

d) gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz überführt wird.

Die Verbindung der Formel II kann entweder mit Mangandioxid oder Ealiumpermanganat zur entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert werden. Pur diesen Oxydationsschritt geeignete Lösungsmittel sind z.B. inerte aromatische oder aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, wie Bensol oder Xylol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbensol. Die Eemperatur, bei der die Oxydation erfolgt, fcaim im Bereich von 80 bis 150⁰G liegen, wobei die bevorzugte Temperatur die Rückflußtemperatur irgendeines gewählten Lösungsmittels ist.

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Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Lösungsmittel hierfür sind z.B. Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Äther, Ester, DMF und Essigsäure. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Katalysators und in einer anorganischen oder organischen Säure erfolgen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, wobei letzte bevorzugt wird.

Die Ester-Verbindung der Formel Ia kann in das Amid, z.B. in das tertiäre Amid, durch Umsetzung mit Lithiumchlorid in Hexaalkylphosphortriamid, z.B. Hexamethyl- oder Hexaäthylphosphortriamid, überführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 180 und 250⁰C liegen und liegt bevorzugt zwischen 220 und 230⁰C. Auch andere auf dem Fachgebiet gut bekannte Syntheseverfahren, wie sie zur Überführung von Estern in Amide eingesetzt werden, können gewünschtenfalls angewandt werden.

Die folgenden Reaktionsschemata führen die zur Herstellung der bei den obigen Verfahrensvarianten eingesetzten Ausgangsmaterialien erforderlichen präparativen Schritte sowie die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung auf.

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- 12 Schema 1

II

Ib

809837/0782 ·

worin X_s R., und R₂ die obige Bedeutung haben und 1 die austretende Gruppe der Formel

worin R₇ und Rg unabhängig voneinander Eiederalkyl _s Phenyl sind oder zusammen mit dem Stickstoff einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring mit 3 bis 8 Atomen bilden_f wie Pyrrolidin^ Piperidin und Morpholine

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- 14 bchema 2

VII oder VIII

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COOR

cOOR

C^)CR

N-

XI

NHr

N-

N-

COOr

III XII

Ia

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ic

280959Ί

worin X, R, R^, Rp ₉ R^ und Rj- die obige Bedeutung haben«

Schema 1 %
V—»VI

Verbindungen der Formel V, die Benzodiazepin-2,4-dione sind, sind bekannte Verbindungen, vgl. Z₀B. ZA-PS 68/00 803 (22_O7. 1968) oder Chemical Abstracts, 70_T 106579, 1969. Die Dione (V) werden durch Reaktion mit Methylamin und Titantetrachlorid in die Methylamidine überführt. Diese Reaktion ist auf dem Fachgebiet bekannt und zuvor in der BE=PS 774 873 ausgeführt worden.

VI—> VIII

Mtrosierung der Verbindungen der Formel VI erfolgt durch Verwendung von Salpetriger Säure oder von litrosylchlorid in Pyridin zu Verbindungen der Formel VIII» Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln, wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z*B₀ Äthern^ Benzol, Toluol, usw₀, oder besonders chlorierten Kohlenwasserstoffe^ wie Methylenchlo» rid, durchgeführt werden. Die Temperatur, bei der die Umsetzung ausgeführt werden kann;? liegt im Bereich von °30°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, wenn Sal» petrige Säure verwendet wird_P und O⁰C, wenn nitrosylChlorid verwendet wird.

Die Verbindung der Formel V kann mit einem Phosphorylierungsmittel, wie einem dicyclischen Aminophosphinsäurehalogenid_ö z.B_e «-Chlorid, oder einem Bis-di=nieder=alkylaminophosphia° säurehalogenid, z„B_o -chloride nach Behandeln mit einer starken Base, die zur Bildung des Anions ausreicht, wie mit Alkalimetallalkoxiden und Alkalimetallhydridenj, z_oB_e Natriumhydrid, Watriummethylat oder Alkyllithium^Verbindungenp wie n-Butyllithium, umgesetzt werden_o Die Umsetzung kann bei Tem=

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peraturen von O Ms 1OG⁰C, vorzugsweise "bei Raumtemperatur, erfolgen» Sie erfolgt vorzugsweise in einem aprotisehen polaren inerten Lösungsmittel, wie !them, z.B. !Tetrahydrofuran und Dioxan, und tertiären Amiden, wie Dimethylformamid. Beispiele für die obige Reaktion sind "bei ling et al., Journal of Organic Chemistry, 41, 2724 und 2720 (1976) zu finden.

711—»IX

Der nucleophile Ersatz der Verbindung der Formel VII durch ein Carbanion des ITitromethans führt zu der Nitromethylen-Verbindung IX, Dieser Ersatz erfolgt bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 100⁰C, bevorzugt bei Raumtemperatur. Wie bei der obigen Stufe kann ein aprotisches polares inertes Lösungsmittel verwendet werden_? um die Reaktionsverbindungen in Lösung su bringen, z.B. THF, DMF usw.

VIII—>IX

Die Verbindung der Formel VIII wird dann durch Umsetzen mit Nitromethan in Gegenwart einer starken Base, wie Lithiumamid, Natriumamid, Lithiumhydrid oder vorzugsweise Kalium-t-butylat, in die Nitromethylen-Verbindung IX überführt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und von Äthern, wie Tetrahydrofuran und Dirne thoxyäthan oder deren Gemischen, erfolgen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20 bis 100⁰C und liegt vorzugsweise bei Raumtemperatur·

IX—»II

Die Verbindung der Formel IX erfährt anschließend eine Reduktion und darauf in situ einen Ringschluß durch Sondensat ion mit einem Acylierungsmittel der obigen Formel IV. Die Reduktionsstufe der Umsetzung erfolgt unter Verwendung

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von Wasserstoff mit einem Metallkatalysator_p wie Platin_p Palladium oder Nickel« lösungsmittel für eine solche Reduktionsstufe sind SoBo Kohlenwasserstoffe_s Alkohole, s_oB_e Äthanol, Äther_s z.B_o Tetrahydrofurans Essigsäure _t Dimethyl= formamid, Äthylacetat oder deren Gemische₀ Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen Raumtemperatur und 5O⁰C, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird₀ Die Kondensationsreaktion kann analog zur Reaktion einer Verbindung der obigen Formel III mit einer Verbindung der obigen Formel IV erfolgen_β

VII oder VIII·

Die Verbindungen der Vormel VII oder der Formel VIII können mit dem aus Malonester gebildeten Anion_s z„B_e der Formel

· ^{2U einer} Verbindung der Formel X kondensiert werden,, Das Anion entsteht durch Deprotonierung eines Malonesters mit einer geeigneten starken Base₉ wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxiden, Hydriden oder Amiden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit dem Malonester«Anion erfolgt vorzugsweise in einem lösungsmittel, wie in Kohlenwasserstoffen^ Z₀B. Benzol, !DoIuOl₉ Hexan, Ithern, z.B. Dioxan, !DHF, Diäthylather, DMF, DMSO usw., in einem [Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und 15O⁰C, vorzugsweise zwischen O und 100°C_? insbesondere bevorzugt bei Raumtemperatur.

X—»XI

Die Verbindung der Formel X wird dann einer Hydrolyse und Decarboxylierung unter Verwendung eines Alkalimetallhy= droxids odereines Erdalkalimetallhydroxids ₉ wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Calcium- oder Bariumhydroxid ₉ unterworfen. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, oder in einem Äther, z.B. Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran. Die Tem~ peratur, bei der die Reaktion durchgeführt wirdj, kann zwi«

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* 18 =

sehen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur liegen, wobei Rückfluß (je nach, dem gewählten Lösungsmittel verschieden) bevorzugt ist.

XI »XII

Die Verbindung der Formel XI erfährt anschließend eine Nitrosierungsreaktion mit einem Reagens wie Salpetriger Säure, Hitrosylchlorid oder einem Niederalkylnitrit. Die dabei verwendeten Lösungsmittel können chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, Chlorbenzol, Essigsäure oder Gemische von Wasser mit Alkoholen, z.B. Methanol oder Äthanol, sein, wobei Essigsäure bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -20 und 100⁰G liegen, Raumtemperatur wird jedoch bevorzugt.

XII III

Die Verbindung der Formel XII wird dann unter Verwendung entweder von Wasserstoff mit Raney-Nickel oder Zink/Essigsäure zu der entsprechenden Aminoverbindung III reduziert. Lösungsmittel für diese Reaktion sind z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, Chlorbenzol, Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, oder Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und 80⁰C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird, wenn Raney-Kickel/Hp verwendet wird, und Rückflußtemperatur, wenn Zink/Essigsäure verwendet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen pharmakologische Wirksamkeit als Anxiolytika, Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Im Rahmen der Erfindung können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, die etwa 0,1 bis etwa 200 mg, am besten 1 - 100 mg enthalten, wobei die Dosie-

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rung auf Art und Erfordernisse des jeweiligen Einzelpa= tienten abzustimmen ist_o Die neuen Yerbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können innerlich verab== reicht werden_s z_eB_o parenteral oder enteral₉ und zwar in herkömmlichen pharmazeutischen Dosierungsformen₀ Beispiels= weise können sie in herkömmlichen flüssigen oder festen Trägern^ wie Wasser_s Gelatine _g Stärke_s Magnesiumstearat_P Talk, pflanzlichen Ölen und dergleichen eingearbeitet sein₉ um Tabletten_s Elixiere₉ Kapseln^ Lösungen₉ Emul= sionen und dergleichen., annehmbaren pharmazeutischen Prak~ tiken entsprechend^ zu liefern_o

Die pharmakologische Wirksamkeit von 8~Chlor-=4_s6=dihydro·= 1=methyl=6=phenyl~5H~imidazo /i₉5-a/ /Ί _f 5/benzodiazepin-5-on (Verbindung A) und 8=Chlor~4_!,6"dihydro~6-phenyl~5'=o:x:o~1~ H₉I»trimethyl~5H°imidazo £i _s5°aJ β ₉5j benzodiazepine= carboxamid (Terbindung B) wurde nach dem Standard~Antipen° tetrazol°Test bestimmt_o lach den Standardisestverfahren zeigte die Terbindung A eine ED₁-Q von 7_S4 mg/kg und Yer~ bindung B eine ED₅₀ von 8₉5 mg/kg„ Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und sollen sie nicht beschränken_o Alle Temperaturen sind in

Beispiel 1 5 9 5°Dihydro-2°me thylamino°5°phenyl°4H°1 „ 5°benzodiazepin°4°on

Ein Gemisch aus 28₉8 g (O₈114 m) 5-=Hienyl°2_P5p4o5-=tetrahy°

1 ) dro-1H-1,5»benzodiazepin°2p4'=dion ' in 1 1 Tetrahydrofuran und 200 ml Benzol wurde in einem Eisbad gerührt und mit Methylamingas gesättigt₉ bis das gesamte Material in Lösung war. Ein Gemisch aus 26 g (O₉136 m) Titantetrachlorid in 200 ml Benzol wurde zugetropft „ Fach beendeter Zugabe i"/ur~ de das Gemisch 0,5 h auf Eis gerührte Das Eisbad wurde dann durch eine Heizhaube ersetzt und das Gemisch 2 h gerührt und rückflußgekocht, dann gekühlt und sorgfältig mit 200 ml

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Wasser verdünnt.

Dir; organische Schicht wurde dekantiert und der Rückstand mit Tetrahydrofuran und Dichlormethan gewaschen. Alle organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert und ergab das Endprodukt mit einem Schmp. von 180-183°.

Zur Analyse wurde das Material aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und ergab dabei farblose Kristalle, Schmp« 181-183°.

Analyse ber. für C₁₆H₁₅IT₃Os C 72,43, H 5,70, N 15,84;

gef.: C 72,37, H 5,73, N 16,13.

¹^ZA-PS 68/00 803, 22.7.1968, CA 70, 106579 (1969).

Beispiel 2

7-Chlor-3,5-dihydro-2- (IT-nitrosomethylamisio) -S-phenyl^H-1,5-benzodiazepin-4-on „__________—_

A) Eine rasch gerührte lösung von 40 g (0,134 m) 7-Chlor-3,5-dihydro-2-methylamino-5-phenyl-4H-1,5-benzodiazepin-4-on (BE-PS 774 873) in 400 ml Methylenchlorid und 40 ml Pyridin wurde 15 min auf einem Eisbad gekühlt. Nitrosylchloridgas wurde dann über die Oberfläche des Gemisehs geleitet, bis laut Dünnschichtchromatogramm das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde dann mit Wasser und gesättigter Fatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml !Toluol gelöst und wieder eingeengt. Kristallisieren des Rückstands aus Äther/Hexan ergab das Endprodukt, Schmp. 123-126°.

Die Analysenprobe wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und ergab schwach gelbe Kristalle mit dem gleichen Schmp.

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Analyse ber. für C₁₆H₁₃ClN₄O₂S C 58,46, H 3,99, N 17,04

gefoj C 58,51, H^ 3,76, IT 17,21.

B) Natriumnitrat, 21,26 g (0,308 m) wurde über 20 min zu einer gerührten Lösung von 71 g (0,237 m) 7-Chlor-=3,5=di~ hydro~2-methylamino~5=phenyl=4H-1,5~benzodiaz.epin~4-on in 500 ml Essigsäure gegeben,, Nach der Zugabe wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1,5 1 Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst_o Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ge= waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengte Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und ergab gelbe Kristalle, Schmp_e 121-=124°ο Aus der Mutterlauge wurde eine zweite Ausbeutenmenge erhaltene

Beispiel 3

3,5-Dihydro»2- (N-nitrosomethylamino) <=-5=phenyl~4H-1, 5° b enz odiaze-pin-4-on

Natriumnitrat, 5,9 g (0,086 Mol), wurde in 3 Portionen über 30 min zu einer gerührten Lösung von 18,9 g (0,071 m) 3,5-Dihydro-2-methylamino-5-phenyl~4H~1,5~benzodiazepin° 4-on in 200 ml Essigsäure gegebene Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra-» hiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, um so das Produkt zu ergebene Weiteres Material wurde aus den konzentrierten Mutterlaugen erhalten« Zur Analyse wurde das Material aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, Schmp. 139-140°.

Analyse ber. für C₁₆H₁₄N₄O₂S C 65,30, H 4,79, N 19,03;

gef„: C 65,50, H 4,65, N 19,24.

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Beispiel 4

7-Chlor-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-nitromethylen-5H-1,5-benzodiazepin-4-on

Kalium-t-butylat, 10,24 g (0,092 Mol), wurde zu einem Gemisch aus 250 ml Dimethylformamid und 50 ml Nitromethan gegeben. Nach 15-minütigem Rühren "bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden 25 g (0,076 m) 7-Chlor-3,5-dihydro-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-4H-1,5-benzodiazepin-4-on zugegeben, und es wurde weitere 19 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert, um blaßgelbe Kristalle zu liefern, Schmp. 259-261°.

Zur Analyse wurde das Produkt aus den gleichen Lösungsmitteln umkristallisiert, Schmp. 260-262°.

Analyse ber. für C₁₆H₁₂GlN₃O₃: C 58,46, H 3,37, N 12,78;

gef.: C 58,58, H 3,40, N 12,93.

Beispiel 5

5-Ehenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-nitromethylen-5H-1,5-benzodiazepin-4-on

Kalium-t-butylat, 3,15 g (0,0281 Mol), wurde zu einem Gemisch aus 70 ml Dimethylformamid und I4 ml Nitromethan gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden 6,9 g (0,0234 Mol) 3,5-Dihydro-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-4H-1,5-benzodiazepin-4-on zugegeben, und es wurde weitere 48 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert, um das Endprodukt zu ergeben, Schmp. 231-234°. Umkristallisieren zur Analyse aus den gleichen lösungsmitteln erhöhte den Schmp. auf 233-235°.

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Analyse ber. für C₁₆H₁₅IT₅O₅S C 65₉08₉ H 4,_S44_S N 14_p23

gefos C 65_cO6_s H 4,42₉ N 14₉33

Beispiel 6

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl°3 _s 3a₉ 4,6=tetrahydro=5H~imidazo /Ϊ ,5-B.J ft

7-Chlor-5=phenyl-1,2,3p4=tetrahydro=2°nitromethylen°5H-1 _S5= benzodiazepin-4-on₉ 18_S3 g (O_sO55 MoI)₉ wurde in 300 ml Dimethylformamid durch schwaches Erwärmen auf einem Dampf= bad gelöst. Die lösung wurde auf Raumtemperaratur gekühlt_B und 400 ml Äthanol und 55 g Raney~Nickel wurden zugesetzt» Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck 21 h hydriert., Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gewaschene Das Piltrat wurde eingedampft j, und der Rückstand wurde in 325 ml Xylol gelöst, und zu der lösung wurden 40 ml Triäthylorthoacetat gegeben^ worauf 1 h rückflußgekocht wurde _o Das Gemisch wurde einge«= dampft und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert _s um das Endprodukt zu liefern^ Schmp_o 248=251°o Die Analy= senprobe wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristal= lislert und lieferte farblose Kristalle₉ Schmp₀ 250=252°„

Analyse ber_e für C₁₈H₁₆F₅OCIs C 66₉36„ H 4₉95_P H 12_s90g

gef_os C 66p11, H 4_S94_P U 12_S98

Beispiel 7
8-Chlor-4 $ 6-dihydro=1 ■=methyl°6-phenyl=5H=imidazo/i _s 5a/

Ein Gemisch aus 7_S2 g (O₉022 Mol) S=ChIor°1°methyl~6 phenyl-3,3a,4₉6"tetrahydro=5H=imidazo/i ₉5°ajß azepin-5-on₉ 45 g aktivierten Mangandioxids und 1,5 1 To= luol wurde 45 min. gerührt und rückflußgekocht₀ Das Mangan= dioxid wurde abfiltriert und gut mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gewaschen_o Das Piltrat wurde eingedampft

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und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert, um das Endprodukt zu liefern, Schmp. 276-278°.

Zur Analyse wurde das Produkt aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, um farblose Kristalle zu liefern, Schmp. 276-278°.

Analyse ber. für C₁₈H₁₄ClN₃O: C 66,77, H 4,36, N 12,98;

gef.: C 66,52, H 4,12, N 12,89.

Beispiel 8

4,6-Dihydro-1-methyl-6-phenyl-5H-imidazo/i ,5-a//1,5/benzodiazepin-5-on

Raney-Nickel, 11 g, wurde zu einer lösung von 3,5 g (0,0118 m) 5-i&enyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-nitromethylen-5H-1,5-benzodiazepin-4-on in 50 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Atmosphärendruck 20 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und das zurückbleibende Öl (3,1 g) wurde in 250 ml Xylol und 6,2 ml Triäthylorthoacetat gelöst. Nach 30-minütigem Erwärmen bis zum Rückfluß unter Rühren wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Toluol gelöst, und 19g aktiviertes Mangandioxid wurden der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und rückflußgekocht. Das Mangandioxid wurde abfiltriert und gut mit Tetrahydrofuran und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, um Kristalle mit einem Schmp. von 217-220° zu liefern. Zur Analyse wurde das Material aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert und lieferte farblose Kristalle, Schmp. 221-223°.

Analyse ber. für C₁₈H₁₅N₃O: C 74,72, H 5,23, N 14,52;

gef.: C 74,94, H 5,22, N 14,69.

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Beispiel 9

7-Chlor-5-phenyl-1,2,3, S-tetrahydro^-dimethoxymalonyliden-4H-1,5-benzodiaze-pin-4-on

Kalium-t-butylat, 31,9 g (0,285 m) wurde zu einer Lösung von 156 ml DimethyImalonat in 750 ml Dirnethylformamid gegeben. Nach. 15-minütigem Rühren unter Stickstoff wurden 78 g (0,237 m) 7-Chlor-3,5-dihydro-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-4H-1,5-"benzodiazepin-4-on gegeben und weitere 24 h bei Raumtemperatur, dann weitere 3 h bei 50-60° gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig angesäuert, und das Produkt wurde durch langsames Verdünnen mit 1,2 1 Wasser kristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen, um das farblose Produkt zu ergeben, Schmp. 154-158°. Die Analysenprobe wurde aus Methanol umkristallisiert, Schmp. 155-158°.

Analyse ber. für C₂₀H₁₇ClN₂O₅; C 59,93, H 4,28, N 6,99;

gef.: C 60,15, H 4,28, N 6,95.

Beispiel 10

7-Chlor-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-/(methoxycarbonyl) methylen7-5H-1»5-benzodiazepin-4-QP.

Ein Gemisch aus 19,8 g (0,049 m) 7-Chlor-5-phenyl-1,2,3,5-tetrahydro-2-dimethoxymalonyliden-4H-1,5-benzodiazepin-4-on, 5,93 g (0,148 m) Natriumhydroxid und 1,5 1 Methanol wurde 2 h gerührt und rückflußgekocht. Etwa 1 1 Methanol wurde abgedampft, und das zurückbleibende Gemisch wurde mit 1,5 1 Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit V/asser gewaschen und dann aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, um das Endprodukt zu ergeben, Schmp. 199-201°. Die Analysenprobe wurde aus den gleichen Lösungsmitteln umkristallisiert, Schmp. unveränderte

Analyse ber. für C₁₈H₁₅ClN₂O₃I C 63,O7_s H 4,41, N 8,17;

gef_os C 63₉19p H 4,39, N 8,03»

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Beispiel 11

7-Chlor-3,5 -dihydro- oC-liycLroxyimiiio-4H-5 -phenyl-1,5-benzodiazepin-4-on-2-essigsäure-methylester

Natriumnitrit, 5,21 g (0,075 m) wurde in 3 Anteilmengen über 15 min zu einem gerührten Gemisch aus 19,9 g (0,058 m) 7-Chlor-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2/(methoxyearbonyl)-methylen7-5H-1,5-benzodiazepin-4-on und 300 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 min gerührt, worauf das Produkt ausfiel, und wurde dann mit V/asser verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, trockengesaugt und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, um das Produkt zu liefern, Schmp. 271-273°. Die Analysenprobe wurde aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, um blaßgelbe Kristalle mit dem gleichen Schmp. zu liefern.

Analyse ber. für C₁₈H₁₄ClN₅O₄: C 58,15, H 3,80, N 11,30;

gef.: C 58,34, H 3,97, N 11,30.

Beispiel 12

Methyl-8-chlor-4,6-dihydro-1-methyl-e-phenyl-SH-imidazo-/i »5-a//1 ,

Ein Gemisch aus 135 ml Essigsäure und 5 g (0,0134 m) 7-Chlor-3,5-dihydro-rf-hydroxyimino-4H-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-4-on-2-essigsäure-methylester wurde gerade bis zum Rückfluß erwärmt und dann auf 45° gekühlt. 675 ml Methylenchlorid und 27 g Zinkstaub wurden dem Gemisch zugesetzt, das dann 20 min rückflußgekocht wurde. Das Zink wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Piltrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei die Wasserbadtemperatur unter 50° gehalten wurde. Der Rückstand wurde in 320 ml Äthylacetat und 13,5 ml Triäthylorthoacetat gelöst und das Gemisch 1 min rückflußgekocht. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, um das Endprodukt mit einem Schmp. von 217-221° zu liefern. Das Produkt wurde aus Methylenchlorid/

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- 27 - 280959)

Äthylacetat zur Analyse umkristallisiert und lieferte farblose Kristalle mit dem gleichen Schmp.

Analyse ber. für C₂₀H₁₆ClN₅O₅: C 62,91, H 4,22, N 11,00;

gef.: C 62,83, Ξ 4,31, N 10,91.

Beispiel 13

8-Chlor-4,6-dihydro-6-phenyl-5-oxo-1 ₁ N,N-trimethyl-5H- imidazo~/~1 ,5-3-7P\ ,57"benzodiazepin-3-cart)oxamid

Ein Gemisch aus 1,2 g Methyl-S-chlor^jö-dihydro-i-methyl-6-phenyl-5-oxo-5H-imidazo/1 j5-a7/i,57benzodiazepin-3-carboxylat, 2 g Lithiumchlorid und 12 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurde gerührt und bis auf 230° erhitzt. Sobald diese Temperatur erreicht war, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Kristallisieren des !Rückstands aus Äther lieferte das Endprodukt, das aus Äthylacetat/Hexan zur Analyse umkristallisiert wurde, Schmp. 213-215°.

Analyse ber. für C₂₁H₁₉ClN₄O₂: C 63,88, H 4,85, N 14,19;

gef_e: C 63,81, H 4,81, N 14,20.

Beispiel 14

8-Chlor-4,6-dihydro-6-phenyl-5-oxo~N,N-dimethyl-SH-imidazo-/Ϊ,5-a//1,57benzodiazepin°3-carboxamid

Wie in Beispiel 13 beschrieben, wurde der 8-Chlor-4»6-dihy dro-6-phenyl-5-oxo-5H-imidazo/i ,5-a//1,5/benzodiazepin-3"· carbonsäure-methylester in das Dimethylamid überführt, Schmp. 255-257°.

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Beispiel 15 Kapsel-Rezeptur

mg/Kapsel

8-Chlor-4,6-dihydro- 1,0 5,0 10,0 40,0

1 -methyl-6-phenyl-5H-imidazo/i,5-a/ /Ϊ, 5_7benzodiazepin-5-on

2803591

2. lactose	ingesamt	149	,0	182	,5	215	,0	260,	0
3. Maisstärke	Arbeitsweise:	40	,0	50	,0	60	,0	80,	0
4. Magnesiumstearat	2	,0	2	,5	3	,0	4,	0
5. iDalk	8	i9-	10		Jj2		16,	0
200	mg	250	mg	300	mg	400	m

1. Die Bestandteile 1-3 werden in einem geeigneten Mischer gemischt. In einer geeigneten Mühle wird vermählen.

2. Nun wird mit den Bestandteilen 4 und 5 vermischt und auf einer Kapsel-Maschine abgefüllt.

Beispiel 16 Naßgranulier-Tablettenrezeptur

mg/Tablette

1. 8-ChIOr^,6-dihydro- 1,0 5,0 10,0 40,0 1-methyl-o-phenyl-SH-

imidazo/ϊ , 5-aJß, 5] benzodiazepin-5-on

2. lactose 195,0 230,0 264,0 273,0

3. vorgelatinierte Star- 12,5 15,0 17,5 20,0 ke

4. Maisstärke

5. Modifizierte Stärke

6. Magnesiumstearat

insgesamt 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg

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r 29 =

Arbeitsweise:

1. Die Bestandteile 1-5 werden in einem geeigneten Mischer gemischt und mit Wasser granuliert. Über Nacht wird in einem Ofen getrocknet, dann in einer geeigneten Mühle vermählen.

2. Nun wird mit Bestandteil 6 gemischt und auf einer geeigneten Presse komprimiert.

Beispiel 17 Tablettenrezeptur zum direkten Komprimieren

mg/Tablette

1. 8-Chlor-4,6-dihydro- 1,0 5,0 10,0 4O₅O 1-methyl-6-Ohenyl-

5H-imidazo/1,5-a7
/Ϊ ,5/benzodiazepin~
5-on

2. Lactose, wasserfrei 127,0 142,5 182_p0 216,0

3. Mikrokristalline 40,0 50,0 60,0 80,0 Cellulose

4. Modifizierte Stärke 10,0 12,5 15*0 20_s0

5. Maisstärke 20,0 25,0 30,0 40,0

6. Magnesiumstearat 2,0 2,5 3.0 4»0

insgesamt 200 mg 250 mg 300 mg 400 mg Arbeitsweise:

1. Die Bestandteile 1-5 werden in einem geeigneten Mischer 1 bis 15 min gemischt.

2. Bestandteil 6 wird zugegeben, dann wird 5 min gemischt_o Komprimieren auf einer geeigneten Presse.

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Beispiel 18 Naßgranulier-Tablettenrezeptur

mg/Tablette

1. e-Chlor-^jö-dihydro- 1,0 5,0 10,0 40,0 1- IT, JT-trimethyl-6-

phenyl-SH-/⁵! ,5-a7/"1 ,57

benzodiazepin-5-on-3-

carboxamid

2. Lactose	195,0	230,0	264,0	273,0
3. vorgelatinierte Stärke	12,5	15,0	17,5	20,0
4. Maisstärke	25,0	30,0	35,0	40,0
5. Modifizierte Stärke	12,5	15,0	17,5	20,0
6. Magnesiumstearat	4.0	5,0	6,0	7,0
insgesamt	250 mg	300 mg	350 mg	400 m
Arbeitsweise:

1. Die Bestandteile 1-5 werden in einem geeigneten Mischer gemischt und mit Wasser granuliert. Über Nacht wird in einem Ofen getrocknet. In einer geeigneten Mühle wird vermählen.

2. Nun wird mit Bestandteil 6 gemischt und auf einer geeigneten Presse komprimiert.

Beispiel 19 Tablettenrezeptur zum direkten Komprimieren

mg/Tablette

1. 8-Chlor-4,6-dihydro-1,N,]J- 1,0 5,0 10,0 40,0 trimethyl-6-phenyl-5H-[\,5-a//1,5/benzodiazepin-5-on-3-carboxamid

2. Lactose, wasserfrei	127,0	142,5	182,	0	216,0
3. Mikrokristalline Cellu	40,0	50,0	60,	0	80,0
lose
4. Modifizierte Stärke	10,0	12,5	15,	0	20,0
5. Maisstärke	20,0	25,0	30,	0	40,0
6, Magnesiumstearat	2,0	2,5	3,	0	4,0
insgesamt	200 mg	250 mg	300	mg	400 m

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Arbeitsweise:

1. Die Bestandteile 1-5 werden in einem geeigneten Mischer 1 bis 15 min gemischte

2. Bestandteil 6 wird zugegeben^ dann wird 5 min gemischt. Komprimiert wird auf einer geeigneten Presse,

Beispiel 20
Kapsel-Rezeptur

mg/Kapsel

1_β S-Chlor-4,6-dihydro-i,, Ν, N- 1,0 5,0 10,0 40_s0

trimethyl-ö-phenyl^H-/1₉5-a7/1 s>57benzodiazepin~
5-on~3~carboxamid

2. Lactose

3c Maisstärke 4· Magnesiumstearat 5« Talk

insgesamt 200 mg 250 mg 300 mg 400 mg

Arbeitsweise;

1. Die Bestandteile 1=3 werden in einem geeigneten Mischer gemischt. In einer geeigneten Mühle wird vermahlen_o

2β Nun wird mit den Bestandteilen 4 und 5 vermischt und eine Kapsel-Maschine gefüllt„

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Claims (1)

1. DR. A. VAN DERWERTH

   DlPL-ING. (1934-1974)

   PATENTANWÄLTE

   DR. FRANZ LEDERER

   DIPL.-CHEM.

   REINER F. MEYER

   DlPL-ING.

   8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

   TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

   24. Februar 1978 RAN 4008/292

   F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

   Patentansprüche

   1. Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

   worin X Wasserstoff oder Halogen, R₁ Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, R₅ Wasserstoff oder die Gruppe -COOR oder COKR^R₅ ist, worin R Niederalkyl ist und R. und R,- unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

   809837/0782

   ORIGINAL INSPECTED

   _₂_ 2809^91

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen IU Wasserstoff ist.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R₁ Chlor in 8-Stellung des Moleküls, R₂ Methyl und X Wasserstoff ist.

   4. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen R₂ Methyl und R₁ und X Wasserstoff sind.

   809837/0782

   Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₁ Chlor in 8-Stellung des Moleküls, R₂ Methyl, χ Wasserstoff und R- Methoxycarbonyl ist.

   Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₁ Chlor in 8-Stellung des Moleküls, R₂ Methyl, X Wasserstoff und R, N₉N-Dimethylcarboxamido ist.

   Verbindung nach Anspruch 1_S bei der R₁ Chlor in 8-Steilung des Moleküls ist, R₂ und X Wasserstoff sind und R^ ΪΓ, N-Dimethylcarboxamido ist.

   809837/0782

   8. Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepin-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und deren pharmazeutisch annehmbarer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß

   a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₁ bei denen R, Wasserstoff ist und X, R^ und R₂ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen
   Formel

   II

   worin X, R.
   diert wird oder

   und Rp die obige Bedeutung haben, oxyb) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R, die Gruppe -COOR ist und X, R, R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   NH,_r

   CCOR

   III

   809837/0782

   280959

   worin X, B. und R.. die obige Bedeutung haben₉ mit einer Verbindung der allgemeinen !Formel

   R₂ A

   )₅ oder

   worin A eine der Gruppen -C(OR)₅₉ - ₅ -C(OR)₂(H^ ), worin R die obige Bedeutung Iiat, behandelt wird oder

   c) zur Herstellung von Verbindungen der lonael I, bei denen R^ die Gruppe -COKR₄R₅ ist und X, R.., R₂, R. und Rc die obige Bedeutung haben, ein Ester der allgemeinen Formel

   COOR

   worin X, R, R^ und R₂ die obige Bedeutung haben, in ein entsprechendes Amid überfuhrt wird und

   d) eine so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt wird.

   809837/0782

   2809531

   Arzneimittel, enthaltend ein Benzodiazepin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz -und einen Träger.

   809837/0782