AT317221B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Thienodiazepinen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Thienodiazepinen und ihren Säureadditionssalzen

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AT317221B
AT317221B AT978971A AT978971A AT317221B AT 317221 B AT317221 B AT 317221B AT 978971 A AT978971 A AT 978971A AT 978971 A AT978971 A AT 978971A AT 317221 B AT317221 B AT 317221B
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Thienodiazepinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der    Rl ein Wasserstoffatom,   ein niederer Alkylrest oder die Cycloalkylmethylgruppe ist oder den Rest 
 EMI1.2 
 oder 
 EMI1.3 
 bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und   RA, RB, R -, Rp.   und RE Wasserstoffatome oder niedere 
 EMI1.4 
 rest bedeuten, sowie ihren Säureadditionssalzen. 



   Das Verfahren zur Herstellung der 1, 4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Benzoylthiophen der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 in der   R, R , Rg   und X die vorgenannte Bedeutung haben und Y die Aminogruppe oder die Phthalimidogruppe ist oder ein Salz dieser Verbindung cyclisiert, wobei, falls Y eine Phthalimidogruppe ist und   R1   kein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit von Hydrazin gearbeitet wird, worauf gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für   R,   zur entsprechenden Halogenverbindung halogeniert oder Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

   mit der Bedeutung von Wasserstoff für   R1   zur entsprechenden Alkylverbindung alkyliert und gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze übergeführt werden. 



   Beispiele für niedere Alkylreste sind   C.-Alkylreste, z. B.   die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-,   sek.-Butyl-oder tert.-Butylgruppe.   Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-,   Äthoxy- oder Propoxygruppe.   



   Die Bezeichnung Halogenatome umfasst Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome. 



   Beispiele für Säureadditionssalze der 1, 4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel (I) sind die Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure,   Bernsteinsäure,   Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure oder Milchsäure. 



   Die Cyclisierung des 2-Aminoacetamido-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind   z. B.   niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 oder Nitrobenzol, Pyridin, Picolin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Für die Cyclisierung geeignete Salze sind   z. B.   die Salze mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder mit Schwefelsäure. 



   Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich von   500C   bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorgenommen. 



   Wird die Cyclisierungsreaktion lösungsmittelfrei durchgeführt, so werden vorzugsweise Reaktionstemperaturen oberhalb des Schmelzpunktes der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet. 



   Die als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Aminoacetamido-3-benzoylthiophene der allgemeinen Formel (II) oder ihre Salze werden   z. B.   durch Umsetzung eines   2-Amino-3-benzoylthiophens   der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der   Rj, R , R   und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem   a-Halogenacylhalogenid, wie   Bromacetylbromid, hergestellt. Hiebei erhält man ein 2-Halogenacetamido-3-benzoylthiophenderallgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der    Rl'Rz. 1)   und X die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird anschliessend mit Ammoniak in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt. 



   Nach dem vorgenannten Verfahren werden folgende   1, 4-Thienodiazepine erhalten :     5- (o-Chlorphenyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e] -1, 4-diazepin-2-on,   Fp. 249 C (Zers.),   5- (o-Fluorphenyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e] -1, 4-diazepin-2-on,   Fp. 246 C (Zers.), 
 EMI2.3 
 (o-Fluorphenyl)-6-methyl-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e] -1, 4-diazepin-2-on,Hydrazinhydrat wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. 



   Geeignete Lösungsmittel sind   z. B.   niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äther, wie Dioxan. Tetrahydrofuran oder   Diäthylenglykoldimethylather,   tertiäre Amide, wie   N, N- Dimethylformamid.   9,N-Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, Alkylhalogenide, wie Dichlormethan oder Chloroform, Wasser oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. 



   Vorzugsweise wird die Reaktion mit einem Überschuss an Hydrazinhydrat bei Temperaturen von Raumtem-   peratur   bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-Phthalimidoacetamido-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (II) kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. 



   Nach einem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in der   R2 und   X die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Phthalimidoacetylchlorid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 wird dann in Gegenwart einer Base mit einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
   in der R2, R4 und X die vorgenannte Bedeutung haben, alkyliert. 



  Für die Alkylierung sind z. B. Alkylhalogenide der allgemeinen Formel   
 EMI3.5 
 -y,in der R4 mit Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung R hat und Y ein Halogenatom darstellt, Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat, oder Alkylkohlenwasserstoffsulfonate, wie p-Toluolsulfonsäuremethylester, geeignet. 



   Für die Alkylierung geeignete Basen sind z. B. Alkalihydride, Alkaliamide oder Alkalialkoholate. 



   Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem tertiären Amid, wie N. N-Di-   methylformamid,   N, N-Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, einem Äther,   wie Diäthyläther,   Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxyd oder Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von   OOC   bis zum Siedepunkt des   verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.    

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) fallen unter die allgemeine Formel (II). 



   Gegebenenfalls werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in die entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (II) überführt, in der   ru   ein Halogenatom ist. 



   Die Halogenierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind   z. B.   halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. 



   Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder Gemische aus Jod und gelbem Quecksilber- (II)-oxyd. Die Halogenierung wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von   OOC   bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch durch Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in vorgenannter Weise hergestellt werden. Hiebei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 in der R2 und X die vorgenannte Bedeutung haben und Rs ein Halogenatom darstellt, die durch Alkylierung in vorgenannter Weise in diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) überführt werden, in der   R   kein Wasserstoffatom ist. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) lassen sich auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 in der R2. R4 und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit Phthalimidoacetylchlorid herstellen. 



   Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel   (II),   in der   R,   kein Wasserstoffatom darstellt, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 in der   R,R,R   und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit Phthalimidoacetylchlorid hergestellt werden. 



   Nach dem vorgenannten Verfahren werden folgende   1, 4-Thienodiazepine   bzw. Säureadditionssalze hievon hergestellt. 
 EMI5.1 
 
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der   R   ein Halogenatom darstellt, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI5.2 
 in der    , R , Rs   und X die vorgenannte Bedeutung haben, lassen sich aus den entsprechenden nichtsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI5.3 
   m der R , R   und X die vorgenannte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel herstellen. 



   Die Halogenierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind   z. B.   halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, Amine, wie Py-   idin   oder Triäthylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. 



   Geeignete Halogenierungsmittel sind   z. B.   gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid,   J-Chlorsuccinimid   oder Gemische aus Jod und gelbem Quecksilber- (II)-oxyd. Die Halogenierungwird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von   0 C   bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 oder Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxyd. oder Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von   OOC   bis zum   SiedepunktdesLosungsmittels   vorgenommen. 



   Nach dem vorgenannten Verfahren werden   z. B.   folgende   1, 4-Thienodiazepine erhalten :     1-Methyl-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-1, 4-diazepin-2-on,   Fp.   101, 5   bis   103 C,   
 EMI7.1 
 
Die   1, 4-Thienodiazepine   der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind wertvolle Arzneimittel, die   z. B.   als Antikonvulsiva, Sedativa, Relaxantia, Hypnotika oder   Tranquillanüa   verwendet werden und hexobarbitalpotenzierende Wirkung besitzen. 



   Aus der Tabelle ist die krampfhemmende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ersichtlich, die an Mäusen bei oraler Verabreichung bestimmt wurde. 



   Tabelle : 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Untersuchte <SEP> Verbindung <SEP> Antipentylentetrazol-Effekt
<tb> ED <SEP> (mg/kg)
<tb> 5- <SEP> (o-Chlorphenyl) <SEP> -7- <SEP> chlor-1. <SEP> 3-dihydro- <SEP> 
<tb> - <SEP> 2H-thieno- <SEP> [2, <SEP> 3-e]-l, <SEP> 4-diazepin-2-on <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 1-Methyl-5- <SEP> (o-chlorphenyl)-7-chlor- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 3-dihydro-2H-thieno- <SEP> [2, <SEP> 3-e]- <SEP> 
<tb> - <SEP> l, <SEP> 4-diazepin-2-on <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 5- <SEP> (o-Fluorphenyl)-'7-chlor-1, <SEP> 3-dihydro- <SEP> 
<tb> - <SEP> 2H-thieno-[ <SEP> 2, <SEP> 3-e]-l, <SEP> 4-diazepin-2-on <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Chlordiazepoxyd <SEP> (bekannte <SEP> Verbindung) <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze werden vorzugsweise oral verabreicht.

   Sie können zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und sonstigen üblichen Zusatzstoffen und Verarbeitungshilfsmitteln,   z. B.   zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, wässerigen oder nicht wässerigen Suspensionen oder Lösungen konfektioniert werden. 



   Die Beispiele erläutern die Erfindung. 



   Beispiel1 :EinGemischvon2g2-Aminoacetamido-3-(o-fluorbenzoyl)-thiopenund30mlDimethylsulfoxyd wird 7 h bei   950C   gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Extrahieren der Chloroformschicht mit 100 ml In-wässeriger Salzsäure wird die saure Schicht mit wässerigem Ammoniak (28   gew.-% ig)   neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. 



   Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. 



  Nach dem Kristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das   5- (o-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-thieno-     - [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on   vom Fp. 200, 5 bis   202 C,   das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom Fp.   201   bis   201. 50C   ergibt. 



   Analyse C13H9ON2S1F1: 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 99 <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 10, <SEP> 76 <SEP> 12, <SEP> 32 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 08 <SEP> 3, <SEP> 43 <SEP> 10, <SEP> 67 <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt :
Verfahren A : Eine eisgekühlte Suspension von 5, 0 g   2-Amino-S- (o-fluorbenzoyl) -thiophen, 1, 81   g Pyridin und 250 ml Diäthyläther wird tropfenweise mit 5,   9 g Bromacetylbromid   versetzt. Das Reaktionsgemisch wird   3,   5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Kühlen mit 60 ml Wasser versetzt. 



  Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das   2-Bromacetamido-3- (o-fluorbenzoyl)-thiophen   in Form blassgelber Prismen vom Fp. 101 bis   1020C.   



   Verfahren B : Eine Lösung von 4, 15 g   2-Bromacetamido-3- (o-fluorbenzoyl)-thiophen   in 108 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Nach 40stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 60 ml 0, 4n-wässeriger Salzsäure extrahiert. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und nach dem Neutralisieren mit wässerigem Ammoniak mit Dichlormethan extrahiert. 



   Beim Eindampfen der Dichlormethanphase unter vermindertem Druck erhält man das kristalline 2-Amino-   acetamido-3- (0-fluorbenzoyl) -thiophen   vom Fp.   127, 5   bis 1290C. 



   Beispiel2 :EineLösungvon500mg2-Aminoacetamido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiopehnin7,5mlDime- thylsulfoxyd wird 14 h bei   950C   gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein- gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 60 ml   ln-wässeriger   Salzsäure extra- hiert, die wässerige Schicht wird abgetrennt und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wässerigem
Ammoniak mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird nach dem Waschen mit Wasser und Trock- nen unter vermindertem Druck eingedampft. Hiebei erhält man das kristalline   5- (o-Chlorphenyl)-l, 3-dihydro-     - 2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on,   das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom Fp. 225 bis 2260C ergibt. 



   Analyse C13H9N2Cl1S1O1: 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Cl <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 42 <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> 10, <SEP> 12 <SEP> 12, <SEP> 80 <SEP> 11, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 68 <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> 10, <SEP> 04 <SEP> 12, <SEP> 86 <SEP> 11, <SEP> 46 <SEP> 
<tb> 
 
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt :
Verfahren C : Eine eisgekühlte Suspension von   1,     0g 2-Amino-3- (o-chlorbenzoyl)-thiophen, 0, 34 gPyridin   und 40 ml Diäthyläther wird tropfenweise mit   0, 95 g Bromacetylbromid   versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 12 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft.

   Man erhält das   2-Bromacetamido-3- (o-chlorbenzoyl)-thiophen   als öligen Rückstand, der beim Kristallisieren aus Di- äthyläther farblose Prismen vom Fp. 109 bis   IIOOC   ergibt. 



   AnalyseC13H9O2N1S1Br1 : 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 54 <SEP> 2, <SEP> 53 <SEP> 3, <SEP> 91 <SEP> 8, <SEP> 94 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 58 <SEP> 2, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 8, <SEP> 71 <SEP> 
<tb> 
 
Verfahren D : Eine Lösung von   1. 01   g   2-Bromacetamido-3- (o-chlorbenzoyl)-thiophen   in 26 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird 30 h bei Raumtemperatur gerührt. und nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Lösen des Rückstands in 30 ml Dichlormethan wird die Lösung mit 13 ml 0, 4n-wässeriger Salzsäure extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit gasförmigem Ammoniak neutralisiert und dann mitDichlormethan extrahiert.

   Nach dem Eindampfen der Dichlormethanphase unter vermindertem Druck erhält man das kristalline 2-Aminoacet-   amido-3- (o-chlorbenzoyl)-thiophen   vom Fp. 154 bis   1560C.   



   Analyse   C HuNCl. S   
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 97 <SEP> 3, <SEP> 76 <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 03 <SEP> 10, <SEP> 88 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 86 <SEP> 3, <SEP> 72 <SEP> 9, <SEP> 00 <SEP> 12, <SEP> 73 <SEP> 11, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 3 :   Eine L ösung von 100 mg   2- (N-Phthalimidoacetyl-N-methyl) - amino- 3- (0- fluorbenzoyl) -   - thiophen, 2 ml Chloroform und 1 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 27 mg Hydrazinhydrat und 27 mg Wasser bei Raumtemperatur versetzt. Nach 6stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 als öligen Rückstand. 



   Dieser Rückstand wird mit 5 g   2-Amino-3- (0-fluorbenzoyl)-thiophen   und 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, i das Reaktionsgemisch wird   2. 5 hunter Rückfluss   erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit verdünntem wässerigem Ammoniak neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extra- 
 EMI9.2 
    (N-Phthalimidoacetyl) -amino-3- (o-flu-orbenzoyl)-thiophen   vom Fp. 189 bis   192 C,   das beim Umkristallisieren aus Aceton ein weisses Pulver vom Fp. 



    193   bis   194. 50C ergibt.   



   Analyse   CNO, :   
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 76 <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 66 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> 7, <SEP> 83 <SEP> 
<tb> 
 
Verfahren F : Eine Lösung von 1, 30 g   2- (N-Phthalimidoacetyl)-amino-3- (o-fluorbenzoyl)-thiophenin   13 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 0, 18 g (63   gew.-oig)   von in Mineralöl dispergiertem Natriumhydrid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf   100C   abgekühlt und tropfenweise mit 0, 91 g Methyljodid in 1   m1   Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Wasser eingegossen.

   Das erhaltene Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck einge- 
 EMI9.4 
 (N-Phthalimidoacetyl-N-methyl)-Pulver vom Fp. 216 bis   217, 50C   ergibt. 



   Analyse C22H15N2S1F1O4: 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 55 <SEP> 3, <SEP> 58 <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 55 <SEP> 3, <SEP> 67 <SEP> 6, <SEP> 47 <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 4 : Eine Lösung von 350 mg   1-Methyl-5- (o-fluorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-     - 1. 4-diazepin-2-on   in 2 ml Dichlormethan wird tropfenweise mit 190 mg Sulfurylchlorid in 1 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 130 min bei Raumtemperatur gerührt und nach   demNeutralisierenun-   ter Verwendung von wässerigem Ammoniak mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

   Hiebei erhält man einen öligen Rückstand, der beim Kristallisieren aus Äther das 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-   - [2. 3-e] -1, 4-diazepin-2-on   vom Fp. 101 bis 1030C   ergibt. NachdemUmkristallisierenausIsopropanolschmel-   zen die farblosen Prismen bei 101, 5 bis   103 C.   



   Analyse C14H10N2Cl1F1O1S1: 
 EMI9.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 45 <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP> 9, <SEP> 07 <SEP> 11, <SEP> 48 <SEP> 10, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 17 <SEP> 8, <SEP> 81 <SEP> 11, <SEP> 27 <SEP> 10, <SEP> 40 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.7 
 
5 : EineLösungvon 800Omg 5- (o-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-1, 4-diazepin-- 2-on in 8 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 490 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Eisessig versetzt. 



  Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei   500C   und dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt. 



   Das so erhaltene Gemisch wird in Eiswasser eingegossen und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wässerigem Ammoniak (28   gew.-ig)   mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1   Vol.-Teil   Äthylacetat und 9 Vol.- Teilen Chloroform erhält man das kristalline 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin- 
 EMI9.8 
 
 EMI9.9 
 
<tb> 
<tb> :C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 98 <SEP> 2, <SEP> 73 <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 03 <SEP> 10, <SEP> 88 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> 52, <SEP> 89 <SEP> 2, <SEP> 69 <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> 12, <SEP> 13 <SEP> 11, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.10 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

    :- l, 4-diazepin-2-on   in 3 ml Dichlormethan wird tropfenweise mit einer Lösung von 217 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend unter Verwendung von wässerigem Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel das ölige   1-Methyl-5- (o-chlorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e] -1, 4-diazepin-2-on,   das beim Kristallisieren aus Diäthyläther/Hexan ein weisses Pulver vom Fp. 81, 5 bis   840C   ergibt.

   Beim Umkristallisieren 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> 5C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 70 <SEP> 3, <SEP> 10 <SEP> 8, <SEP> 62 <SEP> 21, <SEP> 80 <SEP> 9, <SEP> 86 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 62 <SEP> 3, <SEP> 22 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 21, <SEP> 61 <SEP> 9, <SEP> 47 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.3 
    7 : Eine Lösung von 350mg 5- (o-Chlorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin-- S-on   in 4 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 222 mg Sulfurylchlorid in 4 ml Eisessig versetzt. 



  Das Reaktionsgemisch wird 6, 5 h bei   500C   gerührt. 



   Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, unter Verwendung von wässerigem Ammoniak (28   gew.- /hig)   neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1   Vol. -Teil Äthylacetat und 1 Vol. -Teil   Chloroform über Kieselgel chromatographiert. Hiebei erhält man das kristalline   5- (o- Chlorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-thieno-   -[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln vom Fp. 2490C (Zers. ) ergibt. 



   Analyse C13H3N2Cl2S1O1: 
 EMI10.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 18 <SEP> 2, <SEP> 59 <SEP> 9, <SEP> 00 <SEP> 22, <SEP> 79 <SEP> 10, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 93 <SEP> 2, <SEP> 55 <SEP> 9, <SEP> 01 <SEP> 22, <SEP> 67 <SEP> 10, <SEP> 41 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 8 : Eine Lösung von   500mg 5- (o-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin-   - 2-on in 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 81 mg einer 63   gew. -"1oigen Natrium-   hydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf   100C   abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 309 mg Methyljodid in 1 ml Dimethylformamid versetzt.

   Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Eiswasser eingegossen. Das so erhaltene Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Kristallisieren des öligen Rückstands aus Diäthyläther erhält man das   l-Methyl-5- (o-fluorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on   in Form   blassgelber Prismen   vom Fp.   115, 6   bis   116oC,   die beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom   Fp. 115, 5 bis 117, OOC   ergeben. 
 EMI10.5 
 
 EMI10.6 
 
<tb> 
<tb> :C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 29 <SEP> 4, <SEP> 04 <SEP> 10, <SEP> 21 <SEP> 11, <SEP> 69 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> 61, <SEP> 37 <SEP> 4, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 20 <SEP> 11, <SEP> 67 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.7 
 
9 : Eine Lösung von 500 mg 5- (o-Chlorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-1, 4-diazepin-- 2-on in 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 76 mg einer 63   gew.- Mgen   Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min auf   600C   erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf   100C   versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 284 mg Methyljodid in 1 ml Dimethylformamid. Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Eiswasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Beim Kristallisieren des öligen Rückstands aus Diäthyläther erhält man das 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-   - l, 4-diazepin-2-on   in Form eines blassgelben Pulvers, das nach dem Umkristallisieren aus   Diäthyläther   farblose Prismen vom Fp.   109, 5   bis 111, OOC ergibt. 



   Analyse C14H11N2Cl1S1O1: 
 EMI10.8 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 83 <SEP> 3, <SEP> 81 <SEP> 9, <SEP> 64 <SEP> 12, <SEP> 19 <SEP> 11, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57. <SEP> 68 <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> 9, <SEP> 46 <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> 10, <SEP> 84 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

   Beispiel 10 : 1, 0g 2-Aminoacetamido-3- (o-fluorbenzoyl)-5-chlorthiophen-Hydrochlorid   und 25 ml trockenes Pyridin werden unter Rühren während 1 h bei   950C   erhitzt und das Reaktionsprodukt unter verminder- 
 EMI11.1 
 5   mindertem   Druck, um 5-   (0- Fluorphenyl) -7-chlor-1. 3-dihydro-2H-thieno- [2. 3-e] -1. 4-diazepin-2-on.   Fp. 



   2440C   (Zers.),   zu erhalten. 



   Beispiel 11 : Einer Lösung von 1, 00 g 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-   - 1. 4-diazepin-2-on   in 10 ml Dimethylformamid werden anteilweise 149 mg einer   63loigen   (Gewicht/Gewicht)   Mineralöldispersion   von Natriumhydrid zugefügt. Nach 30 min Rühren kühlt man das erhaltene Gemisch auf 
 EMI11.2 
 
55Mischung während 1 h bei Raumtemperatur, giesst sie dann in Eiswasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die
Toluolschicht mit Wasser. trocknet und verdampft unter vermindertem Druck, um einen öligen Rückstand zu erhalten, der aus Äther kristallisiert 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-   - 1. 4-diazepin-2-on.   Fp. 101, 5 bis   1030C.   ergibt. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : i 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Thienodiazepinen der allgemeinen Formel EMI11.3 in der Rl ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder eine Cycloalkylmethylgruppe ist oder den Rest EMI11.4 oder EMI11.5 bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und RA, Rg, RC, RD und RE Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom und X ein Halogenatom, die Nitro- oder Cyangruppe oder einen niederen Alkyl-oder niederen Alkoxyrest bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Benzoylthiophen der allgemeinen Formel EMI11.6 in der RI, Rz.
    R, und X die vorgenannte Bedeutung haben. und Y die A minogruppe oder die Phthalimidogruppe ist, oder ein Salz dieser Verbindung cyclisiert, wobei, falls Y eine Phthalimidogruppe ist und R1 kein IY as- <Desc/Clms Page number 12> serstoffatom bedeutet, in Anwesenheit von Hydrazin gearbeitet wird, worauf gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formen (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R zur entsprechenden Halogenverbindung halo- geniert oder Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 zur entspre- chenden Alkylverbindung alkyliert und gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze übergeführt i werden.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1, 4-Thienodiazepinen derallgemeinenFormel EMI12.1 in der R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom und X ein Halogenatom darstellt, sowie von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Benzoylthiophen der allgemeinen Formel EMI12.2 in der R,R,R und X die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein SalzdieserVerbindungcyclisiert, und man gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1, 4-Thienodiazepinen der allgemeinen Formel EMI12.3 in der R1 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder eine Cyclopropylmethylgruppe ist oder den Rest EMI12.4 oder EMI12.5 EMI12.6 <Desc/Clms Page number 13> Alkylreste darstellen, R3 ein Halogenatom und X ein Halogenatom, die Nitro- oder Cyangruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein Thienodiazepin der allgemeinen Formel EMI13.1 worin Rl und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, halogeniert, und man gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1, 4-Thienodiazepinen der allgemeinenFormel EMI13.2 in der Ril ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder eine Cyclopropylgruppe ist oder den Rest EMI13.3 oder EMI13.4 EMI13.5 stoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, Rg ein Wasserstoff-oder Halogenatom und X ein Halogenatom, die Nitro- oder Cyangruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thienodiazepinderallgemeinen Formel EMI13.6 in welcher Rs und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem den Rest-CH-R'einführenden Alkylierungsmittel umsetzt, und man gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Erhitzen vornimmt. EMI13.7 <Desc/Clms Page number 14>
    7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung eines 2- (N- - Phthalimidoacetamido)-3-benzoylthiophens mit einem Überschuss an Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung mit gasförmigem Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder mit einem Gemisch aus Jod und gelbem Quecksilber- (II)-oxyd durchfuhrt.
    9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel EMI14.1 oder Alkylkohlenwasserstoffsulfonat durchführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem Alkalihydrid, Alkaliamid oder Alkalialkoholat, durchführt.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, 2,5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in der Rl ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Y eine Aminogruppe und X ein Halogenatom bedeuten.
    12. Verfahren nach Anspruch 1, 5,6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in der Y der Phthalimidorest, ein Wasserstoffatom und Rl einen niederen Alkylrest oder eine Cycloalkylmethylgruppe bedeuten.
    13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen für die Halogenierung diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet, in der R2 und R Wasserstoffatome bedeuten.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen für die Alkylierung diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet, in der Rl under2 ein Wasserstoffatom bedeuten.
AT978971A 1970-11-16 1971-11-12 Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Thienodiazepinen und ihren Säureadditionssalzen AT317221B (de)

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