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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Thienodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der Rl ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder die Cycloalkylmethylgruppe ist oder den Rest
EMI1.2
oder
EMI1.3
bedeutet, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und RA, RB, R -, Rp. und RE Wasserstoffatome oder niedere
EMI1.4
rest bedeuten, sowie ihren Säureadditionssalzen.
Das Verfahren zur Herstellung der 1, 4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Benzoylthiophen der allgemeinen Formel
EMI1.5
in der R, R , Rg und X die vorgenannte Bedeutung haben und Y die Aminogruppe oder die Phthalimidogruppe ist oder ein Salz dieser Verbindung cyclisiert, wobei, falls Y eine Phthalimidogruppe ist und R1 kein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit von Hydrazin gearbeitet wird, worauf gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R, zur entsprechenden Halogenverbindung halogeniert oder Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
mit der Bedeutung von Wasserstoff für R1 zur entsprechenden Alkylverbindung alkyliert und gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze übergeführt werden.
Beispiele für niedere Alkylreste sind C.-Alkylreste, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-oder tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe.
Die Bezeichnung Halogenatome umfasst Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome.
Beispiele für Säureadditionssalze der 1, 4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel (I) sind die Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure oder Milchsäure.
Die Cyclisierung des 2-Aminoacetamido-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol
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oder Nitrobenzol, Pyridin, Picolin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Für die Cyclisierung geeignete Salze sind z. B. die Salze mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder mit Schwefelsäure.
Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 500C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorgenommen.
Wird die Cyclisierungsreaktion lösungsmittelfrei durchgeführt, so werden vorzugsweise Reaktionstemperaturen oberhalb des Schmelzpunktes der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet.
Die als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Aminoacetamido-3-benzoylthiophene der allgemeinen Formel (II) oder ihre Salze werden z. B. durch Umsetzung eines 2-Amino-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der Rj, R , R und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem a-Halogenacylhalogenid, wie Bromacetylbromid, hergestellt. Hiebei erhält man ein 2-Halogenacetamido-3-benzoylthiophenderallgemeinen Formel
EMI2.2
in der Rl'Rz. 1) und X die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird anschliessend mit Ammoniak in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt.
Nach dem vorgenannten Verfahren werden folgende 1, 4-Thienodiazepine erhalten : 5- (o-Chlorphenyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e] -1, 4-diazepin-2-on, Fp. 249 C (Zers.), 5- (o-Fluorphenyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e] -1, 4-diazepin-2-on, Fp. 246 C (Zers.),
EMI2.3
(o-Fluorphenyl)-6-methyl-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e] -1, 4-diazepin-2-on,Hydrazinhydrat wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äther, wie Dioxan. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethylather, tertiäre Amide, wie N, N- Dimethylformamid. 9,N-Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, Alkylhalogenide, wie Dichlormethan oder Chloroform, Wasser oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.
Vorzugsweise wird die Reaktion mit einem Überschuss an Hydrazinhydrat bei Temperaturen von Raumtem- peratur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-Phthalimidoacetamido-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (II) kann auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Nach einem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
in der R2 und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Phthalimidoacetylchlorid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
EMI3.3
wird dann in Gegenwart einer Base mit einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.4
in der R2, R4 und X die vorgenannte Bedeutung haben, alkyliert.
Für die Alkylierung sind z. B. Alkylhalogenide der allgemeinen Formel
EMI3.5
-y,in der R4 mit Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung R hat und Y ein Halogenatom darstellt, Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat, oder Alkylkohlenwasserstoffsulfonate, wie p-Toluolsulfonsäuremethylester, geeignet.
Für die Alkylierung geeignete Basen sind z. B. Alkalihydride, Alkaliamide oder Alkalialkoholate.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem tertiären Amid, wie N. N-Di- methylformamid, N, N-Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxyd oder Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von OOC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
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Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) fallen unter die allgemeine Formel (II).
Gegebenenfalls werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in die entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (II) überführt, in der ru ein Halogenatom ist.
Die Halogenierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.
Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder Gemische aus Jod und gelbem Quecksilber- (II)-oxyd. Die Halogenierung wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von OOC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch durch Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in vorgenannter Weise hergestellt werden. Hiebei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.1
in der R2 und X die vorgenannte Bedeutung haben und Rs ein Halogenatom darstellt, die durch Alkylierung in vorgenannter Weise in diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) überführt werden, in der R kein Wasserstoffatom ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) lassen sich auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
in der R2. R4 und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit Phthalimidoacetylchlorid herstellen.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der R, kein Wasserstoffatom darstellt, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.3
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in der R,R,R und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit Phthalimidoacetylchlorid hergestellt werden.
Nach dem vorgenannten Verfahren werden folgende 1, 4-Thienodiazepine bzw. Säureadditionssalze hievon hergestellt.
EMI5.1
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R ein Halogenatom darstellt, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI5.2
in der , R , Rs und X die vorgenannte Bedeutung haben, lassen sich aus den entsprechenden nichtsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI5.3
m der R , R und X die vorgenannte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel herstellen.
Die Halogenierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, Amine, wie Py- idin oder Triäthylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.
Geeignete Halogenierungsmittel sind z. B. gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid, J-Chlorsuccinimid oder Gemische aus Jod und gelbem Quecksilber- (II)-oxyd. Die Halogenierungwird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.
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EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
EMI6.4
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oder Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxyd. oder Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von OOC bis zum SiedepunktdesLosungsmittels vorgenommen.
Nach dem vorgenannten Verfahren werden z. B. folgende 1, 4-Thienodiazepine erhalten : 1-Methyl-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-1, 4-diazepin-2-on, Fp. 101, 5 bis 103 C,
EMI7.1
Die 1, 4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind wertvolle Arzneimittel, die z. B. als Antikonvulsiva, Sedativa, Relaxantia, Hypnotika oder Tranquillanüa verwendet werden und hexobarbitalpotenzierende Wirkung besitzen.
Aus der Tabelle ist die krampfhemmende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ersichtlich, die an Mäusen bei oraler Verabreichung bestimmt wurde.
Tabelle :
EMI7.2
<tb>
<tb> Untersuchte <SEP> Verbindung <SEP> Antipentylentetrazol-Effekt
<tb> ED <SEP> (mg/kg)
<tb> 5- <SEP> (o-Chlorphenyl) <SEP> -7- <SEP> chlor-1. <SEP> 3-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 2H-thieno- <SEP> [2, <SEP> 3-e]-l, <SEP> 4-diazepin-2-on <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 1-Methyl-5- <SEP> (o-chlorphenyl)-7-chlor- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 3-dihydro-2H-thieno- <SEP> [2, <SEP> 3-e]- <SEP>
<tb> - <SEP> l, <SEP> 4-diazepin-2-on <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 5- <SEP> (o-Fluorphenyl)-'7-chlor-1, <SEP> 3-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 2H-thieno-[ <SEP> 2, <SEP> 3-e]-l, <SEP> 4-diazepin-2-on <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Chlordiazepoxyd <SEP> (bekannte <SEP> Verbindung) <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze werden vorzugsweise oral verabreicht.
Sie können zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und sonstigen üblichen Zusatzstoffen und Verarbeitungshilfsmitteln, z. B. zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, wässerigen oder nicht wässerigen Suspensionen oder Lösungen konfektioniert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel1 :EinGemischvon2g2-Aminoacetamido-3-(o-fluorbenzoyl)-thiopenund30mlDimethylsulfoxyd wird 7 h bei 950C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Extrahieren der Chloroformschicht mit 100 ml In-wässeriger Salzsäure wird die saure Schicht mit wässerigem Ammoniak (28 gew.-% ig) neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Nach dem Kristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das 5- (o-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-thieno- - [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on vom Fp. 200, 5 bis 202 C, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom Fp. 201 bis 201. 50C ergibt.
Analyse C13H9ON2S1F1:
EMI7.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 99 <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 10, <SEP> 76 <SEP> 12, <SEP> 32 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 08 <SEP> 3, <SEP> 43 <SEP> 10, <SEP> 67 <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt :
Verfahren A : Eine eisgekühlte Suspension von 5, 0 g 2-Amino-S- (o-fluorbenzoyl) -thiophen, 1, 81 g Pyridin und 250 ml Diäthyläther wird tropfenweise mit 5, 9 g Bromacetylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3, 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Kühlen mit 60 ml Wasser versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 2-Bromacetamido-3- (o-fluorbenzoyl)-thiophen in Form blassgelber Prismen vom Fp. 101 bis 1020C.
Verfahren B : Eine Lösung von 4, 15 g 2-Bromacetamido-3- (o-fluorbenzoyl)-thiophen in 108 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Nach 40stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 60 ml 0, 4n-wässeriger Salzsäure extrahiert. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und nach dem Neutralisieren mit wässerigem Ammoniak mit Dichlormethan extrahiert.
Beim Eindampfen der Dichlormethanphase unter vermindertem Druck erhält man das kristalline 2-Amino- acetamido-3- (0-fluorbenzoyl) -thiophen vom Fp. 127, 5 bis 1290C.
Beispiel2 :EineLösungvon500mg2-Aminoacetamido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiopehnin7,5mlDime- thylsulfoxyd wird 14 h bei 950C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein- gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 60 ml ln-wässeriger Salzsäure extra- hiert, die wässerige Schicht wird abgetrennt und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wässerigem
Ammoniak mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird nach dem Waschen mit Wasser und Trock- nen unter vermindertem Druck eingedampft. Hiebei erhält man das kristalline 5- (o-Chlorphenyl)-l, 3-dihydro- - 2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom Fp. 225 bis 2260C ergibt.
Analyse C13H9N2Cl1S1O1:
EMI8.1
<tb>
<tb> Cl <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 42 <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> 10, <SEP> 12 <SEP> 12, <SEP> 80 <SEP> 11, <SEP> 59 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 68 <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> 10, <SEP> 04 <SEP> 12, <SEP> 86 <SEP> 11, <SEP> 46 <SEP>
<tb>
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt :
Verfahren C : Eine eisgekühlte Suspension von 1, 0g 2-Amino-3- (o-chlorbenzoyl)-thiophen, 0, 34 gPyridin und 40 ml Diäthyläther wird tropfenweise mit 0, 95 g Bromacetylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 12 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält das 2-Bromacetamido-3- (o-chlorbenzoyl)-thiophen als öligen Rückstand, der beim Kristallisieren aus Di- äthyläther farblose Prismen vom Fp. 109 bis IIOOC ergibt.
AnalyseC13H9O2N1S1Br1 :
EMI8.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 54 <SEP> 2, <SEP> 53 <SEP> 3, <SEP> 91 <SEP> 8, <SEP> 94 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 58 <SEP> 2, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 8, <SEP> 71 <SEP>
<tb>
Verfahren D : Eine Lösung von 1. 01 g 2-Bromacetamido-3- (o-chlorbenzoyl)-thiophen in 26 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird 30 h bei Raumtemperatur gerührt. und nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Lösen des Rückstands in 30 ml Dichlormethan wird die Lösung mit 13 ml 0, 4n-wässeriger Salzsäure extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit gasförmigem Ammoniak neutralisiert und dann mitDichlormethan extrahiert.
Nach dem Eindampfen der Dichlormethanphase unter vermindertem Druck erhält man das kristalline 2-Aminoacet- amido-3- (o-chlorbenzoyl)-thiophen vom Fp. 154 bis 1560C.
Analyse C HuNCl. S
EMI8.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 97 <SEP> 3, <SEP> 76 <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 03 <SEP> 10, <SEP> 88 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 86 <SEP> 3, <SEP> 72 <SEP> 9, <SEP> 00 <SEP> 12, <SEP> 73 <SEP> 11, <SEP> 01 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Eine L ösung von 100 mg 2- (N-Phthalimidoacetyl-N-methyl) - amino- 3- (0- fluorbenzoyl) - - thiophen, 2 ml Chloroform und 1 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 27 mg Hydrazinhydrat und 27 mg Wasser bei Raumtemperatur versetzt. Nach 6stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, und das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert.
EMI8.4
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EMI9.1
als öligen Rückstand.
Dieser Rückstand wird mit 5 g 2-Amino-3- (0-fluorbenzoyl)-thiophen und 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, i das Reaktionsgemisch wird 2. 5 hunter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit verdünntem wässerigem Ammoniak neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extra-
EMI9.2
(N-Phthalimidoacetyl) -amino-3- (o-flu-orbenzoyl)-thiophen vom Fp. 189 bis 192 C, das beim Umkristallisieren aus Aceton ein weisses Pulver vom Fp.
193 bis 194. 50C ergibt.
Analyse CNO, :
EMI9.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 76 <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 66 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> 7, <SEP> 83 <SEP>
<tb>
Verfahren F : Eine Lösung von 1, 30 g 2- (N-Phthalimidoacetyl)-amino-3- (o-fluorbenzoyl)-thiophenin 13 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 0, 18 g (63 gew.-oig) von in Mineralöl dispergiertem Natriumhydrid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 100C abgekühlt und tropfenweise mit 0, 91 g Methyljodid in 1 m1 Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Wasser eingegossen.
Das erhaltene Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck einge-
EMI9.4
(N-Phthalimidoacetyl-N-methyl)-Pulver vom Fp. 216 bis 217, 50C ergibt.
Analyse C22H15N2S1F1O4:
EMI9.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 55 <SEP> 3, <SEP> 58 <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 55 <SEP> 3, <SEP> 67 <SEP> 6, <SEP> 47 <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : Eine Lösung von 350 mg 1-Methyl-5- (o-fluorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]- - 1. 4-diazepin-2-on in 2 ml Dichlormethan wird tropfenweise mit 190 mg Sulfurylchlorid in 1 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 130 min bei Raumtemperatur gerührt und nach demNeutralisierenun- ter Verwendung von wässerigem Ammoniak mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Hiebei erhält man einen öligen Rückstand, der beim Kristallisieren aus Äther das 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno- - [2. 3-e] -1, 4-diazepin-2-on vom Fp. 101 bis 1030C ergibt. NachdemUmkristallisierenausIsopropanolschmel- zen die farblosen Prismen bei 101, 5 bis 103 C.
Analyse C14H10N2Cl1F1O1S1:
EMI9.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 45 <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP> 9, <SEP> 07 <SEP> 11, <SEP> 48 <SEP> 10, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 17 <SEP> 8, <SEP> 81 <SEP> 11, <SEP> 27 <SEP> 10, <SEP> 40 <SEP>
<tb>
EMI9.7
5 : EineLösungvon 800Omg 5- (o-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-1, 4-diazepin-- 2-on in 8 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 490 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Eisessig versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 500C und dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das so erhaltene Gemisch wird in Eiswasser eingegossen und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wässerigem Ammoniak (28 gew.-ig) mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1 Vol.-Teil Äthylacetat und 9 Vol.- Teilen Chloroform erhält man das kristalline 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-
EMI9.8
EMI9.9
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 98 <SEP> 2, <SEP> 73 <SEP> 9, <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 03 <SEP> 10, <SEP> 88 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 52, <SEP> 89 <SEP> 2, <SEP> 69 <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> 12, <SEP> 13 <SEP> 11, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
EMI9.10
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:- l, 4-diazepin-2-on in 3 ml Dichlormethan wird tropfenweise mit einer Lösung von 217 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend unter Verwendung von wässerigem Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel das ölige 1-Methyl-5- (o-chlorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e] -1, 4-diazepin-2-on, das beim Kristallisieren aus Diäthyläther/Hexan ein weisses Pulver vom Fp. 81, 5 bis 840C ergibt.
Beim Umkristallisieren
EMI10.1
EMI10.2
<tb>
<tb> 5C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 70 <SEP> 3, <SEP> 10 <SEP> 8, <SEP> 62 <SEP> 21, <SEP> 80 <SEP> 9, <SEP> 86 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 62 <SEP> 3, <SEP> 22 <SEP> 8, <SEP> 47 <SEP> 21, <SEP> 61 <SEP> 9, <SEP> 47 <SEP>
<tb>
EMI10.3
7 : Eine Lösung von 350mg 5- (o-Chlorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin-- S-on in 4 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 222 mg Sulfurylchlorid in 4 ml Eisessig versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 6, 5 h bei 500C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, unter Verwendung von wässerigem Ammoniak (28 gew.- /hig) neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1 Vol. -Teil Äthylacetat und 1 Vol. -Teil Chloroform über Kieselgel chromatographiert. Hiebei erhält man das kristalline 5- (o- Chlorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-thieno- -[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln vom Fp. 2490C (Zers. ) ergibt.
Analyse C13H3N2Cl2S1O1:
EMI10.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 18 <SEP> 2, <SEP> 59 <SEP> 9, <SEP> 00 <SEP> 22, <SEP> 79 <SEP> 10, <SEP> 30 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 93 <SEP> 2, <SEP> 55 <SEP> 9, <SEP> 01 <SEP> 22, <SEP> 67 <SEP> 10, <SEP> 41 <SEP>
<tb>
Beispiel 8 : Eine Lösung von 500mg 5- (o-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin- - 2-on in 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 81 mg einer 63 gew. -"1oigen Natrium- hydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 100C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 309 mg Methyljodid in 1 ml Dimethylformamid versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Eiswasser eingegossen. Das so erhaltene Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Kristallisieren des öligen Rückstands aus Diäthyläther erhält man das l-Methyl-5- (o-fluorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on in Form blassgelber Prismen vom Fp. 115, 6 bis 116oC, die beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom Fp. 115, 5 bis 117, OOC ergeben.
EMI10.5
EMI10.6
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 29 <SEP> 4, <SEP> 04 <SEP> 10, <SEP> 21 <SEP> 11, <SEP> 69 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 61, <SEP> 37 <SEP> 4, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 20 <SEP> 11, <SEP> 67 <SEP>
<tb>
EMI10.7
9 : Eine Lösung von 500 mg 5- (o-Chlorphenyl)-l, 3-dihydro-2H-thieno- [2, 3-e]-1, 4-diazepin-- 2-on in 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 76 mg einer 63 gew.- Mgen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min auf 600C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 100C versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 284 mg Methyljodid in 1 ml Dimethylformamid. Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Eiswasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Beim Kristallisieren des öligen Rückstands aus Diäthyläther erhält man das 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]- - l, 4-diazepin-2-on in Form eines blassgelben Pulvers, das nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther farblose Prismen vom Fp. 109, 5 bis 111, OOC ergibt.
Analyse C14H11N2Cl1S1O1:
EMI10.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 83 <SEP> 3, <SEP> 81 <SEP> 9, <SEP> 64 <SEP> 12, <SEP> 19 <SEP> 11, <SEP> 03 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57. <SEP> 68 <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> 9, <SEP> 46 <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> 10, <SEP> 84 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel 10 : 1, 0g 2-Aminoacetamido-3- (o-fluorbenzoyl)-5-chlorthiophen-Hydrochlorid und 25 ml trockenes Pyridin werden unter Rühren während 1 h bei 950C erhitzt und das Reaktionsprodukt unter verminder-
EMI11.1
5 mindertem Druck, um 5- (0- Fluorphenyl) -7-chlor-1. 3-dihydro-2H-thieno- [2. 3-e] -1. 4-diazepin-2-on. Fp.
2440C (Zers.), zu erhalten.
Beispiel 11 : Einer Lösung von 1, 00 g 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]- - 1. 4-diazepin-2-on in 10 ml Dimethylformamid werden anteilweise 149 mg einer 63loigen (Gewicht/Gewicht) Mineralöldispersion von Natriumhydrid zugefügt. Nach 30 min Rühren kühlt man das erhaltene Gemisch auf
EMI11.2
55Mischung während 1 h bei Raumtemperatur, giesst sie dann in Eiswasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die
Toluolschicht mit Wasser. trocknet und verdampft unter vermindertem Druck, um einen öligen Rückstand zu erhalten, der aus Äther kristallisiert 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]- - 1. 4-diazepin-2-on. Fp. 101, 5 bis 1030C. ergibt.
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