DE2323149C3

DE2323149C3 - Thienopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2323149C3
Application number: DE2323149A
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Ashiya Hirohashi; Shigeho Inaba; Hiromi Sato; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-05-09
Filing date: 1973-05-08
Publication date: 1979-02-22
Also published as: FI54312C; DK132498B; US3957783A; FI54312B; GB1397501A; FR2183950A1; CA997344A; DK132498C; AT329066B; ATA408373A; DE2323149A1; CH586706A5; NO138599B; DE2323149B2; NL7306403A; HU169934B; FR2183950B1; NO138599C

Description

R²

C-W

R-'

R¹ H O

VSvN/
IJl I

(l-a)

R²

R-'

in der R¹ und R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R³ eine gegebenenfalls in o-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe darstellt, mit einem reaktiven Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R" —OH

(111)

umsetzt, in der R" die vorstehend für R angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, oder

in der R ein Wasserstoffatom, einen Ci — O-Alkylrest oder eine Cyclopropylmethylgruppe, R¹ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Nitrogruppe oder einen Ci- d-Alkylrest, R² ein Wasserstoffatom oder einen Ci- d-Alkylrest oder R¹ und R² zusammen eine Tetramethylengruppe und R³ einen Ci — d-Alkylrest oder eine gegebenenfalls in o-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Thienopyrimidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Thiophenderivat der allgemeinen Fomel II

in der R, R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W ein Sauerstoffatom oder eine Iminogri'.ppe darstellt, mit Cyansäure bzw. deren Salzen, Harnstoff und/oder einem reaktiven Carbamidsäureester umsetzt und gegebenenfalls b) ein gemäß a) erhaltenes Thienopyrimidin der allgemeinen Formel 1-a

c) ein gemäß a) erhaltenes Thienopyrimidin der allgemeinen Formel l-b

R-

sy

V/N
R-'

(l-b)

in der R und R² die im Anspruch 1 angegebene und R' die vorstehend unter b) angegebene Bedeutung haben, mit einem Chlorierungsmittel zu einem Thienopyrimidin der allgemeinen Formel I-c

(1-c)

R²

oder mit einem Nitrierungsmittel zu einem Thienopyrimidin der allgemeinen Formel I-d

NO,

(I-d)

umsetzt, in denen R, R² und R' die vorstehend

angegebene Bedeutung haben.
3. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Thienopyrimidin gemäß Anspruch 1 sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue Thienopyrimidine der allgemeinen Formel I

in der R ein Wasserstoffatom, einen Ci-Gt-Alkylrest oder eine Cyclopropylmethylgruppe, R¹ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Nitrogruppe oder einen

bo Ci-Gt-Alkylrest, R² ein Wasserstoffatom oder einen Ci-C4-Alkylrest oder R¹ und R² zusammen eine Tetramethylengruppe und R³ einen Ci-d-Alkylrcst oder eine gegebenenfalls in o-Steilung durch ein Fluoroder Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeuten.

μ Die Ci — d-Alkylreste sind verzweigt oder unverzweigt; spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Thienopyrimidine der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) ein Thiophenderivat der allgemeinen Forme! Il

NH-R

C=W

(H)

(I-a)

in der R¹ und R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R^J eine gegebenenfalls in o-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe darstellt, mit einem reaktiven Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R "-OH

(III)

c) ein gemäß a) erhaltenes "Thienopyrimidin der allgemeinen Formel l-b

(l-b)

T^N

R¹

in der R und R² die in Anspruch 1 angegebene und R¹ die vorstehend unter b) angegebene Bedeutung haben, mit einem Chlorierungsmittel zu einem Thienopyrimidin der allgemeinen Formel l-c

(I-O

Thienopyrimidin der allgemeinen Formel 1-d R

NO,

in der R, R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W ein Sauer- r> Stoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, mit Cyansäure bzw. deren Salzen, Harnstoff und/oder einem reaktiven Carbamidsäurester umsetzt und gegebenenfalls

b) ein gemäß a) erhaltenes Thienopyrimidin der allgemeinen Formel I-a

(1-d)

umsetzt, in denen R, R² und R^J die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Thienopyrimidin der allgemeinen Formel I

in der R, R¹. R² und R' die vorstehende Bedeutung haben, werden demnach dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

NH-R

C -■-■ W

(N)

■)dcr mit einem Nitrierungsmittel zu einem in der R, R¹, R² und R'die vorstehende Bedeutung haben und W ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, mit Cyansäure bzw. deren Salzen, Harnstoff und/oder einem reaktiven Carbamidsäureester umsetzt.

Die Umsetzung des Thiophenderivats (II) mit Cyansäure bzw. deren Salzen erfolgt gegebenenfalls in einem sauren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ameisensäure. Die Umsetzungstemperatur liegt vorzugsweise bei 50 bis 100⁰C. Spezielle Beispiele für geeignete Cyanate sind Natriumcyanat und Kaliumcyanat.

Die Umsetzung des Thiophenderivates (II) mit Harnstoff wird vorzugsweise bei Temperaturen von 150 bis 22O°C durchgeführt.

Die Umsetzung des Thiophenderivates (II) mit einem reaktiven Carbamidsäuieester erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von 150 bis 220⁰C, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid. Spezielle Beispiele für geeignete reaktive Carbamidsäureester sind Carbamylchlorid, Carbaminsäuremethyl-, -äthyl- und -benzylester.

Nach dem vorstehenden Verfahren lassen sich z. B. folgende Thienopyrimidine herstellen:

1 -Methyl-4-(o-chlorphcnyl)-l,2-dihydi othieno-

[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 225 bis 226°C. 1 -Methyl-4-phenyl-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyri-

midin-2-on; F. 256 bis 257,5°C. 1 Cyclopropylmethyl^-phenyl-l^-dihydro-

thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on;F. 191 bis 191.5°C. l-Methyl^-phenyl-e-chlor-l^-dihydrothicno[2,3-d]pyrimdin-2-on; F. 136 bis 140" C.

l-Cyclopropylmethyl^-phenyl-b-chlor-l^-di-

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on;

F. 149bisl51°C.
l-Metbyl-4-(o-fluorphenyl)-6-chlor-1,2-di-

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-,~c-on;

F. 192,5 bis 194⁰C.
1 · Methyl^-phenyl-ö-nitro- i ,2-dihydro-

thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 274 bis 277⁰C.
l-CyclopropylmethyM-phenyl-ö-nitro-

l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimiain-2-cm;

F.215bis218°C.
1,5-Dimethyl-4-(o-fluorphenyl)-1,2-dihydro-

thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on;
1,6-Dimethyl-4-(o-fluorphenyI)-1,2-dihydro-

thiero[2,3-d]pyrimidin-2-on.
1-Methyl-4-(o-fluorphenyl)-l,2,5,6,7,8-hexa-

hydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on.
4-Äthyl-l,2-dihydrothieno[2₁3-d]pyrimidin-2-on.
1 -Methyl-4-äthyl-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyri-

midin-2-on.

Gegebenenfalls können Thienopyrimidine der allgemeinen Formel I, in denen R, R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet und R³ eine gegebenenfalls in o-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man ein Thienopyrimidin der allgemeinen Formel I-a

pe oder am Stickstoffatom in 3-Stellung alkyliert sind. Die isomeren lassen sich jedoch z. B. durch Chromatographieren oder Umkristallisieren leicht voneinander trennen.

> Nach dem Verfahren lassen sich z. B. folgende Thienopyrimidine herstellen:

l-Methyl^-phenyl-e-chlor-i^-dihydro-

thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; l-CyclopropylmethyM-phenyl-b-chlor-i^-di-'" hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on;

l-Methyl-4-(o-f!uorphenyl)-6-chlor-l,2-di-

hydroihieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; i-MethyM-phenyl-e-nitro-l^-dihydro-

thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; '' l-Cyclopropylmethyl^-phenyl-o-nitro-l^-di-

hydrothieno[2,3-d]pynmidin-2-on; l-Methyl-4-(o-fluorphenyl)-l,2,5,6,7,8-hexahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; 1 -Methyl-4-phenyl-1.2,5,6,7,8-hexahydrobenzo-■" thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on.

Thienopyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R ein Chloratom bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Thienopyrimidin der allgemeinen 2> Formel 1-b

■S_VN /

(I-b)

R²

R¹

R²

in der R¹, R² und R^J die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktiven Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R"—OH

(Uli

in der R" die vorstehend für R angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

Spezielle Beispiele für geeignete reaktive Ester sind die Halogenwasserstoff ester, z. B. die Chloride, Bromide oder Jodide, sowie die Sulfonsäureester, z. B. die Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, j3-Naphthalinsulfonate und Trichlormethansulfonate.

Bevorzugte Beispiele für basische Kondensationsmittel sind Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumamid, Kaliumamid, Butyllithium und Phenyllithium.

Als inerte organische Lösungsmittel werden z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenylether und N-Methylpyrrolidon bevorzugt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von O⁰C bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels durchgeführt. Daneben hängt die ReaktionstemperaUir natürlich vom angewandten Alkylierungsmittel ab.

Bei der beschriebenen Umsetzung entstehen gewöhnlich Thienopyrimidine der allgemeinen Formel 1 im Gemisch mil deren Isomeren, die an der Carbonylgrupin der R. R² und R^: die vorstehende Bedeutung haben, in j-, Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Chlorierungsmitlei umsetzt.

Bevorzugte Chloricrungsmitte! sind Chlor, Sulfurylchlorid und N-Chiorsuccinimid.

Als inerte organische Lösungsmittel werden z. B.

halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlormethan, Äther, wie Äthyläther und Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure und Ameisensäure, Amine, wie Pyridin und Triäthylamin. sowie aromatische Kohlenwasserstoffe.

wie Benzol, Toluol und Xylol, bzw. deren Gemische bevorzugt.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Nach diesem Verfahren lassen sich z. B. die folgenden ν, Thienopyrimidine herstellen:

l-Methyl^-phenyl-o-chlor-l^-dihydro-

thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; 1 -Cyclopropylmethyl^-phenyl-e-chlor-1,2-di-

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; 1 -MethyM-io-fluorphenylJ-e-chlor-1,2-di-

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; 1 -Methyl^-fo-chlorphenylJ-ö-chlor-1,2-di-

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; !,S-Dimethyl^-phenyl-ö-chlor-i^-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on.

Thienopyrimidine der allgemeinen Formel 1, in der R¹ eine Nitrogruppe bedeutet, lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Thienopyrirniuin der allgemeinen h-, Formel I-b mit einem Nitncrunp-v^tii.! vorzugsweise in einem Lösungsmittel umsetz¹.

Bevorzugte Beispiele für Nitrierungsmittel sind Salpetersäure, rauchende Salpetersäure und Kahiimni-

trat. Als Lösungsmittel eignen sieh z. B. vorzugsweise Schwefelsäure, Essigsäure oder Acetanhydrid. Die Umsetzung wird vo^rzugsweise bei Temperaturen von - 10 bis 150⁰C durchgeführt.

NttIi diesem Verfanren lassen sich z. B. folgende Thiencp,!irr.idi.ie herstellen:

1 -Methyl^-phenyl-ö-nitro-1,2-dihydro-

thieiio[2,3-d]pyriinidin-2-on; 4-Phenyl-b-n!iro-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyri-

midin-2-on;
1 -CyciopropylmethyM-phcny l-b-nitro-1,2-di-

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; 1 -Methyl-^o-fluorphenylJ-o-nitro-1,2-di-

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; i-Melhyl-4-(o-cnlorpnenyi)-6-niiro-i,2-di-

hydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; l-MethyM-phenyl-S-methyl-e-nitro-l^-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on.

Die Thienopyrimidine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittel; sie besitzen entzündungshemmcnde, analgetische und diurciische Wirkung und cign·^- sich außerdem als Antivirusinittel. Urieo.suiicu und Sedativa mit Wirkung u'jf υ-λζ Zentralnervensystem. Ihre Toxi/.ität gegenüber Säugetieren ist äußerst niedrig.

Thienopyrimidine der allgemeinen Forne! I sind z. B. äußerst wirksame Uricosurica, i'-ie au;; folgendem pharmiikologischom Versuch hervorgeht.

Einfluß auf die Harnsäureabscheidung bei Mäusen

Mäusen des ddN-Stammes mil einem Körpergewicht von 18 bis 20 g, denen vorher jeweils 20 mg/kg Körpceewichi Harnsäure intravenös injiziert worden sind, werden jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Tesiverbindiingi'ii oral verabfolgt, innerhalb 5 Stunden ab diesem Zeitpunkt wird der Urin der einzelnen, aus jeweils 4 Mäusen bestenenden Testgruppen gesammelt und nach einer enzymatischen Methode (Uricase-Methode) UV-spektrometrisch auf seinen Harnsäuregehalt untersucht. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

Einfluß auf die Harnsäureabscheidung bei Mäusen

Testverbindung

Harnsäure- ₀

abscheidung mg/kg

(ug/100g (Maus, oral)
Körpergewicht)

l-CyclopropylmethyM-phenyl-l^- dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on l-MethyM-phenyl-S-methyl-o-chlorl,2-dihydrothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-on

l-Methyl-4-(o-fluorphenyl)-6-methyll,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on

l-Methyl-4-(o-fluorphenyl)-l,2,5,6,7,8-hexa-

hydrobenzothieno|2,3-d]pyrimidin-2-on

»Probeneeid«

Kontrollgruppe

Aus der Tabelle geht hervor, daß die mit den Thienopyrimidinen der Erfindung behandelten Tiere mehr Harnsäure abscheiden, ais die nicht behandelten oder mit »Probeneeid« behandelten Tiere. »Probenecid« ist das derzeit meist verwendete Uricosuricum.

Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einem Thienopyrimidin der allgemeinen Formel !, sowie üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Die Thienopyrimidine der Erfindung können parenteral oder oral in Form beliebiger, in der Pharmazie üblicher Dosierungseinheiten verabreicht werden. Als feste oder flüssige Dosierungseinheiten kommen z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixiere in Frage. Die verabfolgte Wirkstoffdosis liegt üblicherweise im Bereich von 0,2 bis 50 mg/kg Körpergewicht-Tag und hängt von der jeweiligen Verabreichungsform sowie der jeweils ausgewählten Verbindung ab.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Ausgangsverbindungen werden auf folgende Weise hergestellt:

23,6 ±	3,9	1200
39,2 ±	8,2	1000
35		500
38
16,9 ±	2,2	1600
8,3 +	1,4
	Verfahren A

Nach dem in Chemische Berichte, Bd. 98 (1965), S. 3571, beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Amino-3-(o-fluotbenzoyl)-thiophen:

F. 145 bis 146,5⁰C,
2-Amino-3-benzoylthiophen;

F. 152 bis 153,5° C,
" 2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen;

F. 137 bis 139° C.
2-Amino-3-benzoyl-4-methylthiophen;

F. 148 bis 150° C,
2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-4-methylthiophen;

F. 163 bis 164° C,
2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)-4-methylthiophen;

F. 143 bis 144 'C

Verfahren B

Nach dem in J. Org. Chem., Bd. 32 (1967), S. 2376, beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Ammo-J-(o-chiorbenz(.yl)-^ri-aiiiyllhioririen,

F. 132.5 bis 133,5°C.
2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-5-methylthiophen,

F. !68 bis 170°C.
2- Amino-3-(o-fluorben^oy l)-4,5,6,7- tetra-

hyrtrobenzo[b]thiophen F. 175,5 bis 177,5"Γ.
2-Amino-3-ben7oy!-4,5,6,7-tetrahydro-

bcnzo[b]thiophcn. F. 152bis i54 C.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 17,85 g 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-5-miithylthiophen, 25,69 g Carbaniidsäureäthylester und 1,55g Zinkchlorid wird 30 Minuten auf 200^uC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit Chloroform und dann mit Wasser gewaschen und hierauf filtriert. Man erhält 4-(o-F!uer-

phenyl)-6-methyl-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on als kristallinen Feststoff, der aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert wird; F. 282 bis 284°C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 12,4 g 4-(o-Fluorphenyl)-6-methyll,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 248 ml Dimethylformamid wird mit 2,58 g 67prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 50⁰C und Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 20,45 g Methyljodid in 61,4 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. wobei kristallines l-Methyl-4-(o-fluorphenyl)-6-methyl-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 119 bis 121°C(nach Umkristallisation aus Chloroform/Äthanol) und J-Methyl-4-(o-fluorphenyl)-6-methyl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 239 bis 241⁰C, erhalten werden.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 10,0 g 2-Amino-3-{o-ch!orbenzoy!)-thiophen, 14,26 g Carbamidsäureäthylester und 0,86 g Zinkchlorid wird 30 Minuten auf 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit Chloroform, dann mit Wasser gewaschen und hierauf filtriert, wobei 4-(o-Chlorphenyl)-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in Form grober Kristalle erhalten wird.
I R-Absorption: ι>™* 1630 cm -' (C = O).

Beispiel 4

Eine Lösung von 4,0 g 4-(0-Chiorphenyl)-l,2-dihydrothieno[23-d]pyrimidin-2-on in 80 ml Dimethylformamid wird mit 0,82 g 63prozentigem Nairiumhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf tropfenweise mit einer Lösung von 6,48 g Methyljodid in 33 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert Aus der ersten Fraktion läßt sich kristallines 2-Methoxy-4-(o-chlorphenyl)-thieno[2,3-d]pvrirnidin,· F. 172,5 bis 1743⁰C (nach Umkristallisation aus Äther), gewinnen. Aus der zweiten Fraktion wird kristallines l-MethyI-4-(o-chlorphenyl)- 1.2 dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 225 bis 226"C (nach Umkristallisation aus Chloroform/Äthanol), erhalten. Aus der dritten Fraktion wird kristallines 3-Methyl-4-(o-chlorphenyl)-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 190 bis 192°C (nach Umkristallisation aus Äthanol/ Äther) isoliert.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 450 mg TMethyl-4-(o-ehlorphenyl)-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin 2 on in 11 ml Chloroform werden 0,66 g Sulfurylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei 50⁰C gerührt, dann mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und hierauf mil Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält kristallines

l-Methyi-4-(-jchlorphenyl)-6-chlor-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on, das aus Athanol/Äther umkiistallisiert wird; F. 164 bis 166 C.

Beispiel 6

Fin Gemisch aus 500 mg 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-

2Ί thiophen, 760 mg Carbamidsäureäthylester und 46 mg Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chlorform gewaschen und filtriert. Man löst die abgetrennten Kristalle in Aceton und filtriert. Das Filtrat wird unter

to vermindertem Druck eingeengt, wobei kristallines

4-(o-FluorphenyI)-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 254 bis 256°C, erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmelzen die Kristalle bei 278 bis 279°C (Zers.).

Beispiel 7

Eine Lösung von 9,49g 4-(o-Fluorphenyl)-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 200 ml

Dimethylformamid wird mit 1,76 g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 60⁰C gerührt, hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit einer Lösung von lu,93g Methyljodid in 33 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Siiicagel mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Aus der ersten Fraktion läßt sich kristallines 2-Methoxy-4-(o-fluorphenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin; F. 175 bis 176,5⁰C (nach Umkristallisation aus Äthanol), gewinnen. Aus der zweiten Fraktion wird kristallines 1-MethyI-4-(o-fluorphenyl)-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 222 bis 223° C (nach Umkristallisation aus Äthanol), erhalten. Aus der dritten Fraktion läßt sich kristallines 3-MethyI-4-(o-fIuorphenyl)-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 191 bis 192,5°C (nach Umkristallisation aus

Äthanol) isolieren.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,5 g l-Methyl-4-(o-fluorphenyl)-l,2-dihydrothieno[23-d]pyrimidin-2-on in 20 ml Methylenchlorid wird tropfenweise mit 1,21 g Sulfurylchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und schließlich mit Methylenchlorid

Il

extrahiert. Die Methylenchlordextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei kristallines l-Methyl-4-(o-fluorphenyl)-t)-chlor-1,2-dihydrothieno[2.3-d]pyrimidin-2-on erhalten wird, das aus Äthanol umkristallisiert wird; F. 192,5 bis 194" C.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 18,5 g 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-4-methylthiophen, 26,6 g Curbamidsäureäthylester und 1,61 g Zinkchlorid wird 50 Minuten auf 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit Chloroform, dann mit Wasser gewaschen und hierauf filtriert. Man erhält 4-(o-Fluorphenyl)-5-methvl-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in Form grober Kristalle; F. 258 bis 261^OC.

Beispiel 10

Eine Lösung von 13,57 g 4-(o-Fluorphenyl)-5-methyll,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 271 ml Dimethylformamid wird mit 2,8 g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach 1 stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 22,15 g Methyljodid in 66 ml Dimethylformamid zügetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformexlrskte werden mit WassL. ^waschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Siücagel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Aus der ersten Fraktion läßt sich kristallines 2-Methoxy-4-(o-fluorphenyl)-5-rnethyI-thieno[2,3-d]pyrimidin; F. 177 bis 179°C gewinnen. Aus der zweiten Fraktion wird kristallines l-Methyi-4-(o-fluor-

phenyl)-5-methyl-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 275 bis 277°C, erhalten. Aus der dritten Fraktion wird kristallines 3-Melhyl-4-(o-fluorphenyl)-5-methyl-3H-thieno[2,3-d]pynmidin-2-on; F. 176 bis 178° C, isoliert.

Beispiel 11

Eine Lösung von 500 mg l-Methy!-4-(o-f!uorphenyl)-5-methyl-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 15 ml Eisessig wird bei 40°C mit 295 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit wäßrigem Ammoniak unter Kühlung neutralisiert und dsriii mit Chloroform extrahiert. Die Chicrcicrirscxtrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wird kristallines

Dei spie I 13

drothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on erhalten, das aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird; F. 175 bis 176° C.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 20,0 g 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen, 24,6 g Carbamidsäureäthylester und 1,49 g Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200°C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform gewaschen und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, so daß 18,1 g kristallines 4-(o-Fluorphenyl)-U,5,6,7,8-hexahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on erhalten werden, das aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert wird; F. 274 bis 277⁰C.

Eine Lösung von 16,1 g 4-(o-FluorphenyI)-1,2,5,6,7,8-hcxahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 322 ml

ί Dimethylformamid wird mit 2,88 g 67prozenligem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Kaumtemperatur gerührt und hierauf bei 10⁰C mit einer Lösung von 22,83 g Methyljodid in 68 ml Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird

κι 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Dit-Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat geirocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit

1) Chloroform als Laufmitiei chromatographiert. Aus der ersten Fraktion läßt sich 2-Methoxy-4-(o-iluorphenyl)-5.6.7.8-tei jhydrobenzothieno[2.3-dlpyrimidin: F. 98 bis 100⁰C, gewinnen. Aus der zweiten Fraktion wird kristallines l-Methyl-4-(o-fluorpheny!)-1,2,5,6,7,8-hexahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 221 bis 222,5°C, erhalten.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus. 10,0 g ~ Amino-3-benzoy!thiophen,

2) 16,57 g Carbamidsäurenthylester und 1,0g Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch r"nächst mit Chloroform, dann mit Wasser gewaschen ^; rj hierauf filtriert. Es wird festes 4-Phenyl-l,2-dihydr<->thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on

κι erhalten, das aus Äthanol/ ijimethylformamid umkristallisiert wird; F. 247 bis 249°C.

Beispiel 15

r, Eine Lösung von 4,0g 4-Phenyl-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 80 ml Dimethylformamid wird mit 0,8 g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 6O⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich bei 10⁰C mit einer Lösung von 4,97 g Methyljodid in 15 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen,

4^ri über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Aus der ersten Fraktion wird 2-Methoxy-4-pheny!thieno[2,3-d] pyritnidin, F. 160b;s IS 1,5° C (nach Urnkrisiaiiisatiön aus Äthanol), gewonnen. Aus der zweiten Fraktion läßt sich kristallines l-Methyl-4-phenyl-l,2-dihydrothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-on; F. 256 bis 257,5°C (nach Umkristallisation aus Äthanol) gewinnen. Aus der dritten Fraktion wird kristallines 3-Methyl-4-phenyl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-2-on; F. 175 bis 181"C (nach Umkristallisation aus Äthanol), isolien.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 0,77 g l-Methyl^-phenyl-i^-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 70 ml Methylenchlorid werden 0,77 g Sulfurylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und schließlich mit Methylenchlorid extrahiert Die Methylerchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Das als Rückstand erhaltene kristalline 1 -Methyl^-phenyl-e-chlor-1 ^-dihydrothienof^-dlpy-

rimidin-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert; F. 13b bis 140°C (Prismen).

Beispiel 1 /

Eine Lösung von 500 mg 4-Pheny! 1,2-dihydrothieno[2.3-d]pyrimidiri-2-c.in in 10 ml Dimethylformamid wird mit 100 mg 63pro7emigern Natriumhydrid versetzt Nach Isiundigem Rühren bei 60⁰C werden 590 mg Cyclopropylmeihvibiotnid zugetiopfl. Das Gemisch wird * Stunden auf IJO¹¹C erhitzt, hierin:' -^f Raumtemperatur abgekühlt, dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorolormextrakte werden mit Wasser gewesenen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Siiic-agei mit Chloroform als Laufmitie! Chromatographien. Aus der ersten Fraktion wird kristallines 2 (Cyc'opropylmethyloxyH-phonylthieno[2,3-d]pyrimidin, F. 86,5 bis 87,5°C, gewonnen. Aus der ^.weiten 1"raktion wird kristallines 1-Cyclopropylmethyi-4-phenyI-l,2-dihydrothieno[2.3-d]pyrimidin-2-on. F. 191 bis 191,5'T. erhalten.

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 0,80 g l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-l,2-dihydrothieno[2,J-d]pyrimidin-2-on in 16 ml Methylenchlorid werden 0,687 g Sulfurylchlorid in 3,4 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur getropft. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene kristalline 1 -Cyclopropylmethyi^-phenyl-e-chlor-1.2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert; F. 149 bis 15PC.

Beispiel 19

Eine Suspension von 380 mg l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 1.2 ml Acetanhydrid wird mit 380 mg rauchender Salpetersäure (W= 1,5) in 1,2 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf unter Eiskühlung mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und schließlich mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene kristalline i-CyclopropylmethyM-phenyl-e-nitro-i^-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on wird aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert; F. 216 bis 218° C.

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 2,0 g 2-Methylamino-3-benzoyl-4-methylthiophen, 2,3 g Carbamidsäureäthylester und 0,18 g Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200° C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Chloroform/ Äthanol wird kristallines l-MethyM-phenyl-S-methyll,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on, F. 275 bis 280° C, erhalten.

Die Ausgangsverbindungen waren folgendermaßen hergestellt worden:

Beispiel 20-a

/u einem Gemisch aus 4,5 g 2-Amino-3-benzoyi-4-methylthiophen, 4,5 g Pyridin und 450 ml wasserfreiem Äther werden 4.5 g Acetylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht, hierr-uf abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Äihcrphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim

ίο Abdestiliieren des Lösungsmitteln unter vermindertem Druck bleibt ein ölige: Rückstand zurück, der aus ÄiIkt umkristallisiert wird, wobei 2-Acetylamino-3-benzoyl-4-methylthiophen. F. 106 bi> iw7^; C, erhalten wird.

Beispiel 20-b

Eine Lösung von 1,0 g 2-Acetylarnino-3-benzoyi-4-me'ihyUhiophen in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,207 g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 1,64 g Methyljodid in 4,9 :ni Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisil. wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man kristallines N-Methyl-2-acetylamino-S-benzoyM-methylthiophen erhält, das aus Äther umkristallisiert wird: F. 121.5 bis 122,5°C.

Beispiel 20-c

Eine Lösung von 400 mg N-Methyl^-acetylamino-S-benzoyl-4-methylthiophen in 8 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,11g Kaliumhydroxid in 2,9 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf

si 95° C erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridexirakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man kristallines 2-Methylamino-3-benzoyl-4-methylthiophen erhält, das aus Äthanol/Äther umkristailisieri wird; F. 144 bis 145° C.

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 1.33 g l-MethyM-phenyl-S-methy!-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 35 ml Chloroform werden 1,62 g Sulfurylchlorid in 6 ml Chloroform getropft. Das Reaktionsgemisch wird

so 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und schließlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei wird kristallines 1 -MethyM-phenyl-S-methyl-ö-chlor-l ,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on erhalten, das aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird; F. 190 bis 191,5°C.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 1,5 g 2-Methylamino-3-benzoyl-4.5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen, 1,5 g Carbamidsäureäthylester und 0,11 g Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformex-

t5 trakte werden vereinigt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei kristallines l-Methyl-4-

phenyl-1.2.5,6,7,8-he\ahydrobenzothieno[2,3-d]pynmidin-2-υπ. F. 2! 5 bis 216" C. erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen waren folgendermaßen

hergestellt worden:

Beispiel 22-a

Zu einem Gemisch aus 35 g 2-Amino-3-ben/.oyl-4.5.6.7-tetrahydrobenzoJb]thiophen, 35 g Pyridin und 1950 ml wasserfreiem Äther werden 35 g Acetylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsu'fat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalt man einen öligen Rückstand, der aus Äther zu 2-Acetylamino-3benzo\l-4,5,fa.7-!eirah>drobenzo[b]thiophen umkristallisiert wird: F. 116 bis 119^CC

Beispiel 22-b

Eine Lösung von 5.0 g 2-Acetylamino-3-benzoyl-4,5.b.7-!etrahydrobcnzo[b]thiophen in 60 ml Dimethylformamid wird mit 0.9 £ b3prozentigem Natriumhxdrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit einer Lösung von 7,13 g Meihyljodid in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt es hierauf in Wasser und extrahiert es mit Benzol. Die Benzolextrakle werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-(N-Methylacetylamino)-3-benzoyl-4.5.6.7-tetrahydrobcnzo[b]-thiophen als öl zurückbleibt. Die DünnschiihtdHomatugraphic an Kieselgel ergibt bei Verwendung eines Athslaceiat-Chloroform-Gemisches (1:1: V/V) einen Ri-Wert von 0,44.

Beispiel 22-c

Eine Lösung von 5,0 g N-Methyl-2-acetylamino-3-benzoyl-4,5,6,7-!2trahydrobenzo[b]thiophen in 120 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 2,7 g Kaliumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 95^CC erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei kristallines 2-Methylamino-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen zurückbleibt, das aus Äthanol umkristallisiert wird; F. 127,5 bis 129,5° C.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 0,59 g 2-Methylamino-3-propionylthiophen, 1,18 g Carbamidsäureäthylester und 0,07 g Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagd mn Chloroform als l.aufmittel Chromatographien, wobei kristallines IVIcthyl-4-äthyl-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pynmk!iM-2 on. I . 155,5 bis 156,5 C (nach Umkristallisatio;] aus Äthanol) erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen waren folgi'iulermuUen

B r ' s ρ i e I 23-a

Eine Lösung von 1,Sg ^-AcetyIamino-3-propionylthiophen in 18 ml Dir.iethylformamia wird mit 0,458 g

=> 63pro7.entigem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit einer Lösung von 3,89 g Methyljodid in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt es dann in Wasser

κι und extrahiert es .nit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei kristallines N-Methyl-^-acetylamino-S-propionyltliiophen zurückbleibt, das aus Äther umkristallisiert

ι-, wird:F.78.5bis79.5°C.

Beispiel 23-b

Eine Lösung von 1,255 g N-Methyl-2-acetylamino-3-propionylthiophen in 25 ml Äthanol wird ;nit einer

-M Lösung von 0,45 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 95°C erhr.zt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und anschließend mit Methylenchk.rid extrahiert. Die Methylenchloridex-

r, trakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene Öl wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien, wobei 2-Methylamino-3-propionylthiophen als öl erhal-

H) ten wird.

,1615cm '.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 11,7 g 2-Methylamino-3-(o-chlori) benzoyl)-5-äthylthiophen, 11,18 g Carbamidsäureäthylester und 0,86 g Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Waüser gewaschen, über Natriumsulfat an getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien, wobei kristallines 1-Meth>l-4-(o-chlorphenyl)-6-äthyl-1,2-dihydrothicnoL?,3-d]pyrimidin-2-on, F. 99 bis 102⁰C, nach 4^ri Umkristallisation aus Isopropanol erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen waren folgendermaßen hergestellt worden:

Beispiel 24-a

^r)0 Zu einem Gemisch aus 46,4 g 2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)-5-äthylthiophen, 46,4 g Pyridin und 1160 ml wasserfreiem Äther werden 46,4 g Acetylchlorid getropft. Das Reaktionsgemiseh wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und in

ii Wasser gegossen. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-Acetylamino-2-(o-chlorbenzoyl)-5-äthylthOphen zurückbleibt, das aus Äthaaol/Äther umkristallisierl wird; F. 132 bi"·

hi 134°C (Ausbeute42,44 g, entsprechend 79 Prozent).

Beispiel 24-b

Eine Losung νυη 3b,44 g 2 Acetylamino-3(oehlor

benzoyl)-5-äthylthiophen in /29 ml Dimethylformamic

*■> wird mit 6,36g 63prozentigem Natriumhydrid verse·.,!

Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperauii gerührt und hierauf mit einer Lösung von 50,44 £

909 608/20!

Anschließend rührt man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt es dann in Wasser und extrahiert es mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei

2-(N-Methylacetylamino)-j-(o-chlorbenzoyl)-5-äthylthiophen als öl zurückbleibt.

1 R₁FiIm) 1670,1590,1540 cm -'.

Beispiel 24-c

Eine Lösung von 26,0 g 2-(N-Methylacetylamino)-3-(o-chlorbenzoyl)-5-äthylthiophen in 520 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 5,85 g Kaliumhydroxid in 164 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 95" C erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel chrernatographiert, wobei i 3,26 g (67,5 Prozent der Theorie) <?-(N! Meihvlamino)-3-(o-ehlorbenzoyl)-5-äthylthiophen, Γ. 'OO bis 102⁰C (nach ümkristallisation aus Äther), erhalten werden.

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 700 mg 2Methylamino-3-(o-fluorbenzoyl)-5-chlorthiophen, 700 mg Carbamidisäureäthylester und 50 mg Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien, wobei kristallines 1-Methyl -4-(o-fluorphenyl)-6-chior-1,2-dihydrothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-on, F. 192 bis 194°C (nach Ümkristallisation aus Äthanol), erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen waren folgendermaßen hergestellt worden:

Beispiel 25-a

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-(N-Methylacetylamino-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen in 50 ml Methylenchlorid werden 2,16 g Sulfurylchlorid in 30 ml Methylenchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien, wobei 2-(N-Methylacetylamino)-3-(o-fluorbenzoyl)-5-ch!orthiophen als öl erhalten wird.
IR₀, i_m) 1670,1600,1580,1530 cm'.

Beispiel 25-b

Eine Lösung von 1,5 g 2-(N-Methylacetylamino)-3-(ofluorbenzoyl)-5-chlorthiophen in 7 ml Äthanol wird mit 4 ml 6 η wäßriger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird

2 Stunden auf 90⁰C erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und schließlich mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende öl wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien, wobei kristallines 2-(N-Methylamino)-3-(o-fluorbenzoyl)-5-chlorthiophen, F.93 bis 94°C, erhalten wird.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 500 mg 2-Methylamino-3-(o-fluorbenzoy!)-thiophen, 716 mg Carbamidsäureäthylester und 44 mg Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,

ίο mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei kristallines l-Methyl-4-(o-fIuorphenyl)-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on, F. 221,5 bis 222°C, erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen waren folgendermaßen hergestellt worden:

Beispiel 26-a

Zu einem Gemisch aus 3,9 g 2-Amino-3-(o-fluorben-7cyl)-thiophen, 3,9 g Pyridin und 170 ml wasserfreiem Äther werden 3,9 g Acetylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Umkristallisieren des öligen Rückstands aus Äther wird 2-Acetylamino-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen, F. 143,5 bis 144,5°C. erhalten.

Beispiel 26-b

Eine Lösung von 1,0 g 2-Acetylamino-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen in 10 ml Dimethylformamid wird mit 0,220 g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das

j-> Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit einer Lösung von 1,0 g Methyljodid in 1 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt das erhaltene Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur, gießt es dann in Wasser und extrahiert es mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene öl wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel ehromatograhiert. wobei N-Methyl-2-acetyl-

•Γ) amino-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen erhalten wird, das man aus Äther umknstallisiert; F. 94 bis 95" C.

Beispiel 26-c

Eine Lösung von 2,5 g N-Methyl-2-acetylamino-3-

vi (o-fluorbenzoyl)-thiophen in 12,5 ml Äthanol wird mit

6,6 ml 6 η wäßriger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 90⁰C erhitzt, nach dem Abkühlen mit w ilJrigem Ammoniak neutralisiert und schließlich mit

Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser

~>> gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Äthanol zu kristallinem 2-Methylamino-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen umkristallisiert; F. 184,5 bis

_h() ¹⁸⁶°^C Beispiel 27

Eine Suspension von 1,5 g 1-Methyl-4-phenyl-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on in 6 ml Acetanhydrid wird mit 1,56 g rauchender Salpetersäure (J= 1,50) in 4,68 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 16- bis 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden zusätzlich 1,56 g rauchende Salpetersäure ft/= 1,50) in 6 ml Acetanhydrid bei 50⁰C zugegeben, worauf eine stark exotherme Reaktion einsetzt und die Reaktionstempe-

ratur einen Maximalwert von 70⁰C erreicht Nach 2stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 50⁰C wird die Lösung in Eiswasser gegossen, hierauf unter Eiskühlung mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstai-d wird aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert, wobei kristallines l-Methyl-4-phenyl-6-nitro-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on, F. 272 bis 274°C, erhalten wird.

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 16,0 g 2-Methylamino-3-(o-chlorbenzoyl)-4-methylthiophen, 16,1 g Carbamidsäureäthylester und 1,22 g Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien, wobei kristallines 1 -Methyl^-fo-chlorphenyty-S-methyl-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on, F. 267,5 bis 268,5° C (nach Umkristallisation aus Chloroform/Äthanol) erhalten wird.

Die Ausgangsverbindungen waren folgendermaßen hergestellt worden:

Beispiel 28-a

Zu einem Gemisch aus 62 g 2-Amino-3-(o-chlorben-'oyl)-4-methylthiophen, 62 g Pyridin und 2170 ml wasserfreiem Äther werden 62 g Acetylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 4'/2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene öl 'vird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Acetylamino-3-(o-chlorbenzoyl)-4-methylthiophen, F. 148 bis 149°C, erhalten wird.

Beispiel 28-b

Eine Lösung von 40,0 g 2-Acetylamino-3-(o-chlorbenzoyl)-4-methylthiophen in 800 ml Dimethylformamid wird mit 7,74 g 63prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit einer Lösung von 61,34 g Methyljodid in 184 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt es dann in Wasser und extrahiert es mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene ö\ wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien, wobei 2-(N-Methylacetylamino)-3-(o-chlorbenzoyl)-4-methylthiophen als öl erhalten wird.
I R(iiim) 3050,1670,1585,1540 cm -'.

Beispiel 28-c

Eine Lösung von 29,6 g 2-(N-Methylacetylamino)-3-(o-chlorbenzoyl)-4-methylthiophen in 592 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 6,97 g Kaliumhydroxid in 190 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 95°C erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene öl wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmittel Chromatographien, wobei kristallines 2-Methylamino-3-(o-chlorj benzoyl)-4-methylthiophen, F. 132 bis 134° C (nach Umkristallisation aus Äthanol) erhalten wird.

Beispiel 29

κι Zu einer Lösung von 1,5 g i-Methyl-4-(o-chlorphenyl)-5-methyI-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidiri-2on in 30 ml Chloroform werden 1,62 g Sulfurylchlorid in 6 ml Chloroform getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit

i) wäßrigem Ammoniak neutralisiert und schließlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene kristalline 1 -Methyi-4-(o-chlorphenyl)-5-methyl-6-

2(i chlor-l,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,252 g (74,5 Prozent der Theorie) der kristallinen Verbindung, F. 199,5 bis 200,5° C, erhalten werden.

^r> Beispiel 30

Ein Gemisch aus 4,0 g 2-Amino-3-propionylthiophen, 8,9 g Carbamidsäureäthylester und 0,53 g Zinkchlorid wird 1 Stunde auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen

so wird das erhaltene Gemisch mit heißem Wasser behandelt und hierauf filtriert. Man extrahiert das Filtrat mit Chloroform und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit heißem Chloroform aus. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Beim

j-) Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der aus Äthanol kristallisiert wird. Beim Umkristallisieren der Verbindung aus Äthanol/Chloroform wird kristallines 4-Äthyl-1,2-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-2-on, F. 217 bis

•κι 22O⁰C, erhalten.

Die Ausgangsverbindungen waren folgendermaßen hergestellt worden:

Beispiel 30-a

■r, Zu einer Suspension von 21.9 g 2-Methyl-4H-thieno[2,3-d]-l,3-oxazin-4-on in 500 ml wasserfreiem Äther wird bei 15 bis 20°C eine aus 24,3 g Äthylbromid, 4,77 g Magnesium und 110 ml Äther hergestellte Grignard-Lösung getropft. Das erhaltene Gemisch wird 16 bis

-,(I 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf tropfenweise unter Kühlung mit 500 ml Eiswasser und 120 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach dem Abtrennen des Gemisches wird die Ätherphase mit 28prozentigem wäßrigem Ammoniak neutralisiert und

v> unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform als Laufmitte! Chromatographien, wobei 2-Acetamid-3-propionylthiophen in Form farbloser Prismen erhalten wird. Die Verbindung wird aus Äther umkristallisiert,

ho wobei farblose Prismen, F. 73,5 bis 74,0⁰C, anfallen.

Beispiel 30-b

Ein Gemisch aus 2,43 g 2-Aeetamid-3-propionylthio-

_h-, phen, 0,84 g Kaliumhydroxid, 50 ml Äthanol und 20 ml Wasser wird 10 Minuten auf 95°C erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt.

Man behandelt den Rückstand mit einem Wasser/Me-

thylenchlorid-Gemisch, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie zur Trockene ein. Hierbei wird kristallines 2-Amino-3-propionylthiophen erhalten, das aus Äther zu farblosen Prismen, F. 140 bis 142 C. umkristallisiert wird.

Claims

Patentansprüche: .Thienopyrimidine der allgemeinen Formel I

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