CN104603132B - 甜味调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明包括具有结构式(I)的化合物或其盐或溶剂合物。这些化合物可用作甜味调节剂。本发明还包括包含本发明化合物的组合物和调节组合物的甜味的方法。

Description

甜味调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/779,502 和2012年8月6日提交的美国临时申请号61/679,912的优先权权益， 它们中的每一篇的内容特此通过引用整体并入用于所有目的。
技术领域
本发明涉及适合用于调节与化学感觉或化学感觉有关的感觉或反 应相关的受体和其配体的化合物。
背景技术
味觉系统提供关于外界的化学组成的感觉信息。味觉传导是化学 品引发的动物感觉的最复杂形式中的一种。人们发现味觉的信号传递 存于整个动物界中，从简单的后生动物到最复杂的脊椎动物。人们认 为，哺乳动物具有5种基本的味觉形态：甜、苦、酸、咸和鲜味(umami)(谷 氨酸单钠的味道，也称为佳味)。
肥胖症、糖尿病和心血管疾病是在全球出现的健康问题，但在美 国正以惊人的速度增长。糖和卡路里是可限制以为健康带来积极营养 作用的关键组分。高强度甜味剂可使糖具有不同味道质量的甜度。由 于甜味剂比糖甜很多倍，所以需要很少的甜味剂即可替代糖。
高强度甜味剂具有多种化学上不同的结构且因此具有不同性质， 例如，但不限于气味、风味、口感和余味。人们熟知这些性能(尤其风 味和余味)随品尝时间而变化，从而使得每一暂时特征均具有甜味剂特 异性(Tunaley,A.,“Perceptual Characteristics ofSweeteners”,Progress in Sweeteners,T.H.Grenby,Ed.Elsevier Applied Science,1989)。
诸如糖精和6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物钾盐(丁磺 氨钾)等甜味剂的特征通常在于具有苦余味和/或金属余味。有人声称 由2,4-二羟基苯甲酸制得的产品展示减少的与甜味剂相关的不希望的 余味，且在低于所述可感知其自身味道的浓度的浓度下同样如此。此 外，人们报导高强度甜味剂(诸如三氯蔗糖和阿司帕坦)具有甜度递送 问题，即，甜度延迟发作和拖延(S.G.Wiet,等人,J.Food Sci., 58(3):599-602,666(1993))。
已报道细胞外结构域(例如，化学感觉受体的捕蝇夹结构域，尤其 是所述捕蝇夹结构域内的一个或多个相互作用位点)是化合物或其它 实体调节所述化学感觉受体和/或其配体的适宜靶标。已报导某些化合 物是T1R家族的化学感觉受体和/或其配体的调节剂，且描述在下面列 出的4篇专利申请中。
(1)2007年6月8日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors andLigands Associated Therewith”的美国专利申请系列号 11/760,592；(2)2011年4月19日授权的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands AssociatedTherewith”的美国专利 号7,928,111；和(3)2008年6月3日提交的标题为“Modulation ofChemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的国际申请 号PCT/US2008/065650。这些申请的内容通过引用整体并入本文用于 所有目的。
本领域中需要开发新颖的和创造性的化合物，其适合用于调节与 化学感觉或化学感觉有关的感觉或反应相关的受体和/或其配体。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物或其盐 或溶剂合物：
Figure BDA0000677968030000021
其中
A是任选地被取代的4-8元氮杂环；
X是共价键或-NR1-；
R1是氢或C1至C6烷基；且
Y是烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、 被取代的碳环基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、 杂芳基、被取代的杂芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基烷基或 被取代的杂芳基烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种可摄取的组合物，其包 含本发明的化合物；和任选的摄取上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种增加可摄取的组合物的 甜味的方法，所述方法包括：使其可摄取的组合物与本发明的化合物 接触以形成经调节的可摄取的组合物。在所述方法中，本发明化合物 可以是化学感觉受体调节剂、化学感觉受体配体调节剂或二者，即， 部分的化学感觉受体调节剂和部分的化学感觉受体配体调节剂。例如， 本发明化合物可以是甜受体激动剂、或甜调节剂、或部分的甜受体激 动剂和部分的甜调节剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种甜调节组合物，其包含 与第一量的甜味剂组合的有效提供增甜的量的本发明的化合物，其中 所述增甜超过在没有所述化合物存在下由所述第一量的甜味剂提供的 增甜。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种调味浓缩制剂，其包含 i)作为调味成分的本发明的化合物；ii)载体；和iii)任选的至少一种佐 剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗与化学感觉受体有 关的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的受 试者施用治疗有效量的本发明的化合物、或其盐、溶剂合物和/或前药。
具体实施方式
在下面部分中提供了本发明的这些和其它实施方案、优点和特征。 除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所 属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
定义
“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分表示通过从母体烷烃、 烯烃或炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的饱和的或不饱和 的、支链、直链或环状单价烃基。术语“烷基”包括如下文定义的“环烷 基”。典型的烷基包括、但不限于：甲基；乙基诸如乙烷基、乙烯基、 乙炔基；丙基诸如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、 丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、 丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，诸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基- 丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2- 基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1- 基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二 烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和诸如此类。 术语“烷基”明确意图包括具有任意饱和程度或水平的基团，即，只具 有碳碳单键的基团、具有一个或多个碳碳双键的基团、具有一个或多 个碳碳三键的基团、以及具有碳碳单键、双键和三键的混合物的基团。 当意指特定饱和水平时，使用表述“烷基”、“烯基”和“炔基”。在某些 实施方案中，烷基包含1-20个碳原子(C1-C20烷基)。在其它实施方案 中，烷基包含1-12个碳原子(C1-C12烷基)。在其它实施方案中，烷基 包含1-6个碳原子(C1-C6烷基)。应当指出，当烷基进一步与其它原子 连接时，它变成“亚烷基”基团。换而言之，术语“亚烷基”表示二价烷 基。例如，-CH2CH3是乙基，而-CH2CH2-是亚乙基。也就是说，“亚 烷基”自身或作为另一个取代基的一部分表示从母体烷烃、烯烃或炔烃 的单个碳原子或2个不同碳原子除去2个氢原子而衍生出的饱和的或 不饱和的支链、直链或环状二价烃基。术语“亚烷基”包括如下文定义的“亚环烷基”。术语“亚烷基”具体地意图包括具有任意饱和程度或水 平的基团，即，只具有碳碳单键的基团、具有一个或多个碳碳双键的 基团、具有一个或多个碳碳三键的基团、以及具有碳碳单键、双键和 三键的混合物的基团。当意指特定饱和水平时，使用表述“亚烷基”、“亚 烯基”和“亚炔基”。在某些实施方案中，亚烷基包含1-20个碳原子 (C1-C20亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-12个碳原子(C1-C12亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)。
“烷烃基(alkanyl)”自身或作为另一个取代基的一部分表示通过从 母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的饱和的支链、直链 或环状烷基残基。术语“烷烃基”包括如下文定义的“环烷烃基”。典型 烷烃基包括、但不限于：甲烷基；乙烷基；丙烷基诸如丙烷-1-基、丙 烷-2-基(异丙基)，环丙烷-1-基、等；丁烷基诸如丁-1-基、丁-2-基(仲 丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基 等；和诸如此类。
“烯基”自身或作为另一个取代基的一部分表示通过从母体烯烃的 单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的具有至少一个碳碳双键的不饱 和的支链、直链或环状烷基残基。术语“烯基”包括如下文定义的“环烯 基”。所述基团可以围绕双键处于顺式或反式构象。典型的烯基包括、 但不限于：乙烯基；丙烯基诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯 -1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯 基，诸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1- 基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、 环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；和诸如此类。
“炔基”自身或作为另一个取代基的一部分表示通过从母体炔烃的 单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的具有至少一个碳碳三键的不饱 和的支链、直链或环状烷基残基。典型炔基包括、但不限于：乙炔基； 丙炔基诸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基诸如丁-1-炔-1-基、 丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和诸如此类。
“烷氧基”自身或作为另一个取代基的一部分表示式-O-R199的残 基，其中R199是如本文所定义的烷基或被取代的烷基。
“酰基”自身或作为另一个取代基的一部分表示残基-C(O)R200，其 中R200是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、 被取代的芳基烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、杂芳基烷基或被取代 的杂芳基烷基，如本文所定义。代表性例子包括、但不限于：甲酰基、 乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“芳基”自身或作为另一个取代基的一部分表示从如本文所定义的 母体芳族环系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的单价芳烃基。 典型的芳基基团包括、但不限于从以下化合物衍生出的基团：醋蒽烯、 苊烯、醋菲烯、蒽、环戊并环庚五烯、苯、
Figure BDA0000677968030000061
(chrysene)、蒄、荧蒽、 芴、并六苯、己芬、亚己基、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、octacene、八苯、艾氏剂(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、 并环戊二烯、五苯、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红 省、苯并菲、联三萘等。在某些实施方案中，芳基包含6-20个碳原子 (C6-C20芳基)，即，6-20元芳基环。在其它实施方案中，芳基包含6-15 个碳原子(C6-C15芳基)，即，6-15元芳基环。在其它实施方案中，芳基 包含6-15个碳原子(C6-C10芳基)，即，6-10元芳基环。
“芳基烷基”或“芳烷基”自身或作为另一个取代基的一部分表示这 样的无环烷基：其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子 之一被如本文所定义的芳基替代。也就是说，芳基烷基或芳烷基由与 亚烷基连接的芳基组成，所述亚烷基进一步连接至分子的其它部分。 在芳基烷基或芳烷基中的亚烷基可以是具有1-12个碳原子、或1-6个 碳原子、或1-3个碳原子的亚烷基。典型的芳基烷基包括、但不限于： 苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1- 基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在表示具 体烷基部分的情况下，使用命名法芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。 在某些实施方案中，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，例如，芳基烷基的 烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C10)烷基，且芳基部分是(C6-C20)芳基。 在其它实施方案中，芳基烷基是(C6-C20)芳基烷基，例如，芳基烷基的 烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C8)烷基，且芳基部分是(C6-C12)芳基。 在其它实施方案中，芳基烷基是(C6-C15)芳基烷基，例如，芳基烷基的 烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C5)烷基，且芳基部分是(C6-C10)芳基。
“环烷基”、或“碳环基”自身或作为另一个取代基的一部分表示如 本文所定义的饱和的或不饱和的环状烷基残基。类似地，“亚环烷基” 或“亚碳环基”自身或作为另一个取代基的一部分表示如本文所定义的 饱和的或不饱和的环状亚烷基残基。当意指特定饱和水平时，使用命 名法“环烷烃基”、“环烯基”或“环炔基”。典型环烷基包括、但不限于： 从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生出的基团。在某些实施方 案中，环烷基包含3-10个环原子(C3-C10环烷基)。在其它实施方案中， 环烷基包含3-7个环原子(C3-C7环烷基)。环烷基可以进一步被一个或 多个杂原子(包括、但不限于N、P、O、S和Si)取代，所述杂原子经 由单价或多价键连接至环烷基的碳原子。
“杂烷基”、“杂烷烃基”、“杂烯基”和“杂炔基”自身或作为其它取代 基的一部分分别表示这样的烷基、烷烃基、烯基和炔基：其中一个或 多个碳原子(和任选的任何结合的氢原子)各自彼此独立地被相同的或 不同的杂原子或杂原子基团替代。类似地，“亚杂烷基”、“亚杂烷烃基”、 “亚杂烯基”和“亚杂炔基”自身或作为其它取代基的一部分分别表示这 样的亚烷基、亚烷基、亚烯基和亚炔基：其中一个或多个碳原子(和任 选地任何结合的氢原子)各自彼此独立地被相同的或不同的杂原子或 杂原子基团替代。可以替代碳原子的典型杂原子或杂原子基团包括、 但不限于：-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、 -S(O)2NH-等和它们的组合。杂原子或杂原子基团可以位于烷基、烯基 或炔基的任意内部位置。可以被包含在这些基团中的典型杂原子基团 包括、但不限于：-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR201R202-、＝N-N＝、 -N＝N-、-N＝N-NR203R204、-PR205-、-P(O)2-、-POR206-、-O-P(O)2-、-SO-、 -SO2-、-SnR207R208-等，其中R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207和R208独立地是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳 基烷基、被取代的芳基烷基、环烷基、被取代的环烷基、环杂烷基、 被取代的环杂烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烷基或被取代的杂芳基烷基。
“环杂烷基”或“杂环基”自身或作为另一个取代基的一部分表示这 样的饱和的或不饱和的环状烷基残基：其中一个或多个碳原子(和任选 地任何结合的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子替代。类似地， “亚环杂烷基”或“亚杂环基”自身或作为另一个取代基的一部分表示这 样的饱和的或不饱和的环状亚烷基残基：其中一个或多个碳原子(和任选地任何结合的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子替代。环杂烷 基可以进一步被一个或多个杂原子(包括、但不限于N、P、O、S和Si)取代，所述杂原子经由单价或多价键连接至环杂烷基的碳原子。替 代碳原子的典型杂原子包括、但不限于N、P、O、S、Si等。当意指 特定饱和水平时，使用命名法“环杂烷烃基”或“环杂烯基”。典型环杂 烷基包括、但不限于从环氧化物类、氮丙烯类、硫杂丙环类、咪唑烷、 吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷酮、奎宁环等衍生出的基团。在 某些实施方案中，环杂烷基包含3-10个环原子(3-10元环杂烷基)。在 其它实施方案中，环烷基包含5-7个环原子(5-7元环杂烷基)。环杂烷 基可以在杂原子(例如，氮原子)处被(C1-C6)烷基取代。作为具体例子， N-甲基-咪唑烷基、N-甲基-吗啉基、N-甲基-哌嗪基、N-甲基-哌啶基、 N-甲基-吡唑烷基和N-甲基-吡咯烷基均被包括在“环杂烷基”的定义 内。环杂烷基可以经由环碳原子或环杂原子连接至所述分子的其余部 分。
在一个实施方案中，杂环基包括“氮杂环基”，其表示在环中具有 一个或多个氮原子的杂环。氮杂环基还可以含有额外的其它杂原子， 诸如氧和硫。氮杂环基可以是具有一个或多个氮原子的4、5、6、7、 或8元环，诸如氮杂环丁烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷酮、二氮杂环庚烷、氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷和氮杂环辛烷。
“化合物”表示由本文中公开的结构式(诸如(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id) 和(Ie))包括的化合物，且包括在这些式内的、在本文中公开其结构的 任何具体化合物。可以通过它们的化学结构和/或化学名称来识别化合 物。当化学结构和化学名称冲突时，用化学结构确定化合物的身份。 本文所述化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，且因此可以 作为立体异构体(诸如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非 对映异构体)存在。因此，本文中描述的化学结构包括解释的化合物的 所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如， 几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映异构的和立体异构 的混合物。使用技术人员众所周知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构的和立体异构的混合物拆分成它们的组分对映异构体或立 体异构体。所述化合物也可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形 式、酮形式及其混合物。因此，本文中描述的化学结构包括解释的化 合物的所有可能的互变异构形式。本文中使用的术语“互变异构体”表 示这样的异构体：其可以非常容易地变成另一种，使得它们平衡地共 存。一般而言，化合物可以是水合物、溶剂合物或N-氧化物。某些化 合物可以以多种结晶形式或无定形形式存在。一般而言，所有物理形 式对于在本文中预见到的用途而言是等效的，且意图落入本发明范围 内。此外，应当理解，当解释化合物的部分结构时，括号指示该部分 结构与分子的其余部分的连接点。
“卤代”自身或作为另一个取代基的一部分表示残基-F、-Cl、-Br 或-I。
“杂芳基”自身或作为另一个取代基的一部分表示，从如本文中定 义的亲本杂芳族环系的单个原子除去一个氢原子而衍生出的单价杂芳 族残基。典型的杂芳基包括、但不限于从以下化合物衍生出的基团： 吖啶、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚 啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻 唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、 吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、 吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、 噻吩、三唑、呫吨等。在某些实施方案中，杂芳基包含5-20个环原子 (5-20元杂芳基)。在其它实施方案中，杂芳基包含5-10个环原子(5-10 元杂芳基)。示例性的杂芳基包括从呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯 并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑 和吡嗪衍生出的那些。
“杂芳基烷基”自身或作为另一个取代基的一部分表示这样的无环 烷基：其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂 芳基替代。也就是说，杂芳基烷基由与亚烷基连接的杂芳基组成，所 述亚烷基进一步连接至分子的其它部分。杂芳基烷基中的亚烷基可以 是具有1-12个碳原子、或1-6个碳原子、或1-3个碳原子的亚烷基。 当意图表示特定烷基部分时，使用命名法杂芳基烷烃基、杂芳基烯基 和/或杂芳基炔基。在某些实施方案中，杂芳基烷基是6-21元杂芳基 烷基，例如，杂芳基烷基的亚烷基、亚烯基或亚炔基部分是(C1-C6)亚 烷基，且杂芳基部分是5-15元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基烷 基是6-13元杂芳基烷基，例如，亚烷基、亚烯基或亚炔基部分是(C1-C3) 亚烷基，且杂芳基部分是5-10元杂芳基。
“保护基”表示这样的一群原子：其当连接至分子中的反应性官能 团时，会掩蔽、减少或阻止官能团的反应性。保护基的例子可以参见： Green等,“Protective Groups inOrganic Chemistry”,(Wiley,1991年第2 版)和Harrison等,“Compendium of SyntheticOrganic Methods”,第1-8 卷(John Wiley and Sons,1971-1996)。代表性的氨基保护基包括、但不 限于：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔 丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙 磺酰基(“SES”)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴 基甲氧羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的 羟基保护基包括、但不限于其中将羟基酰化或烷基化的那些，诸如苄 基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯 丙基醚。
“盐”表示化合物的盐，其具有母体化合物的期望的药理学活性。 这样的盐包括：(1)酸加成盐，其由无机酸形成，所述无机酸例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由有机酸形成，所述有机酸例如乙 酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥 珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟 基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺 酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟 脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚糖酸、3-苯基丙酸、 三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲 酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)在以下情况下形成的盐：存在 于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属 离子或铝离子)替换；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 N-甲基还原葡糖胺等)配位。
“溶剂合物”是指，通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子的组 合)形成的化合物，或由溶质离子或分子(即，本发明的化合物)与一个 或多个溶剂分子组成的聚集体。当水是溶剂时，对应的溶剂合物是“水 合物”。
“N-氧化物”也被称作胺氧化物或胺-N-氧化物，是指通过本发明化 合物的胺基的氧化而从本发明的化合物衍生出的化合物。N-氧化物通 常含有官能团R3N+-O-(有时写为R3N＝O或R3N→O)。
“被取代的”当用于修饰指定的基团或残基时，是指，指定的基团 或残基的一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同的或不同的取代基 替换。术语“任选地取代的”是指被取代的或未取代的。例如，任选地 被取代的氮杂环是指，所述氮杂环可以是被取代的或未取代的。可用 于取代指定的基团或残基中的饱和碳原子的取代基包括、但不限于： -Ra、卤代、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、 trihalo甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、 -S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、 -P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、 -C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、 -OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、 -NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、 -NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自烷 基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基 烷基；每个Rb独立地是氢或Ra；且每个Rc独立地是Rb，或可替换地， 2个Rc可以与它们所键合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元环杂烷 基，其可以任选地包括1-4个相同的或不同的选自O,N和S的额外杂 原子。作为具体例子，-NRcRc意图包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基 和N-吗啉基。作为另一个具体例子，被取代的烷基意图包括-亚烷基-O- 烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-环杂烷基、-亚烷基-C(O)ORb、-亚烷 基-C(O)NRbRb和-CH2-CH2-C(O)-CH3。一个或多个取代基与它们所键 合的原子一起可以形成环状环，包括环烷基和环杂烷基。
类似地，可用于取代指定的基团或残基中的不饱和碳原子的取代 基包括、但不限于：-Ra、卤代、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三 卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、 -OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、 -C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、 -C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、 -OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、 -NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和 -NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如前面所定义。
可用于取代杂烷基和环杂烷基中的氮原子的取代基包括、但不限 于：-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、 -CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、 -OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、 -P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、 -C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、 -OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、 -NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和 -NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如前面所定义。
本领域技术人员会明白得自以上列表的可用于取代其它指定的基 团或原子的取代基。
上面提及的由化学式表示的取代基也通过本领域技术人员已知的 它们的化学名称来容易地识别。例如，那些取代基包括烷基、杂烷基、 卤代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、硝基、卤代烷基、羧 酸、酰胺、酯、酰基、硫醇、烷基硫基、磺酰胺和等。
用于取代指定的基团的取代基可以进一步被取代，通常被一个或 多个相同的或不同的选自上述不同集合的基团取代。
任何病症、疾病或障碍的“治疗”表示改善所述病症、疾病或障碍 (即，阻止或减轻所述病症、疾病或障碍或其至少一种临床征状的发 展)。在其它实施方案中，“治疗”表示改善至少一种身体参数，其可以 是患者不可辨别的。在其它实施方案中，“治疗”表示在肉体上(例如， 可辨别的征状的稳定化)、在生理学上(例如，身体参数的稳定化)或在 二者上抑制病症、疾病或障碍。在其它实施方案中，”治疗”表示延迟 病症、疾病或障碍的发作。
“治疗有效量”是指本发明化合物的量：其当施用给患者用于治疗 病症、疾病或障碍时，足以实现对所述病症、疾病或障碍的这样的治 疗。“治疗有效量”将随化合物、病症、疾病或障碍和它的严重程度、 以及待治疗的患者的年龄、重量等而变化。在一个实施方案中，治疗 有效量不同于味道调节量，诸如甜受体调节量、甜受体配体调节量、 甜味调节量或甜矫味剂量。
“媒介物”表示与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
本文中使用的“可摄取的组合物”包括意图用于或不用于食用且可 单独或与另一种物质一起经口摄入的任意物质。可摄取的组合物包括 “食物或饮料产品”和“非食物性产品”。“食物或饮料产品”是指意图供 人类或动物消费的任意食物性产品，包括固体、半固体或液体(例如， 饮料)。术语“非食物性产品”或“非食性组合物”包括可以为了除消费或 作为食物或饮料以外的目的而被人类或动物摄入的任意产品或组合 物。例如，非食物性产品或非食性组合物包括补充品、营养品、功能 性食品(例如，声称除补充营养物的基本营养功能以外还具有促进健康 和/或预防疾病性能的任意新鲜的或经加工的食物)、药品和柜台有售 药物、口腔护理产品(例如洁齿剂和漱口剂)、化妆品(例如带甜味的唇 膏)和其它可含有或不含有任意甜味剂的个人护理产品。
“摄取上可接受的载体或赋形剂”是这样的介质和/或组合物：其用 于制备本发明化合物的期望分散剂型，以便以分散/稀释形式施用本发 明化合物，从而使本发明化合物的生物学效果最大化。所述介质和/ 或组合物可以随产品的预期用途而呈任意形式，例如，固体、半固体、 液体、糊剂、凝胶、洗剂、乳膏剂、泡沫状材料、混悬液、溶液或它 们的任意组合(例如含有固体内含物的液体)。摄取上可接受的载体包 括许多常见的食品成分，例如pH为中性、酸性或碱性的水，果汁或 蔬菜汁，醋，调味液，啤酒，白酒，天然水/脂肪乳(例如牛奶或炼乳)， 食用油和起酥油，脂肪酸和它们的烷基酯，丙二醇的低分子量寡聚体， 脂肪酸的甘油酯，和这样的疏水物质在水性介质中的分散体或乳液， 盐(例如氯化钠)，小麦粉，溶剂(例如乙醇)，固体食物性稀释剂(例如 蔬菜粉或面粉)或其它液体媒介物；分散或悬浮助剂；表面活性剂；等 渗剂；增稠剂或乳化剂、防腐剂；固体粘合剂；润滑剂等。
根据本发明，化学感觉受体可以是与化学感觉知觉或化学感觉配 体触发的信号转导(例如，经由在味蕾或身体的内脏器官(诸如胃肠道 等)中表达的味道受体或味道有关的受体)有关的任何受体。在一个实 施方案中，化学感觉受体是属于7-跨膜受体超家族或G蛋白偶联受体 (GPCR)的受体。在另一个实施方案中，化学感觉受体是经由一种或多 种G蛋白进行信号转导的受体。在另一个实施方案中，化学感觉受体 是属于家族C或类别C的GPCR的受体。在另一个实施方案中，化学 感觉受体是属于T1R家族的受体。在另一个实施方案中，化学感觉受 体是T1R1、T1R2、T1R3的受体，或它们的等价物或变体或它们的组 合。在另一个实施方案中，化学感觉受体是T1R2和T1R3的异二聚体， 或它们的等价物或变体。
“调节剂”在本文中表示这样的化合物或其摄取上可接受的盐或溶 剂合物：其调节(增加)特定受体(优选化学感觉受体，例如，T1R2/T1R3 受体)的活化。在本文中，这样的调节剂将通过其配体来增强化学感觉 受体的活化。通常，“调节剂”将对特定配体具有特异性，即，其将无 法通过除特定化学感觉配体或与其密切相关的配体以外的化学感觉配 体来增强化学感觉受体的活化。有些调节剂在其配体增强浓度下自身 并不会导致特定受体的活化。也就是说，这些调节剂的配体增强浓度 是所述调节剂的通过配体来增加或增强特定受体的活化的浓度水平， 所述调节剂自身未实质上活化所述特定受体。在某些实施方案中，某 些调节剂在以高于配体增强浓度的浓度使用时，除了调节(例如，增加 或增强)受体的活化以外，自身也可以活化特定受体。例如，某些调节 剂在以高于配体增强浓度的浓度使用时，也可以是甜味剂(即，甜矫味 剂/实体)。在其它实施方案中，某些调节剂除了在相同浓度同时调节(例 如，增加或增强)受体的活化以外，自身可以活化特定受体。换而言之，某些调节剂同时也是甜味剂(即，甜矫味剂/实体)。
“风味”在本文中表示受试者的味觉知觉，其包括甜、酸、咸、苦 和鲜味。所述受试者可为人类或动物。
“矫味剂”在本文中表示在动物或人类中产生风味或味道的化合物 或其摄取上可接受的盐或溶剂合物。矫味剂可为天然的、半合成的或 合成的。
“风味调节剂(flavor modifier或flavor modifying agent)”在本文中 表示在动物或人类中调节(包括增强和/或诱导)矫味剂的味道的化合物 或其摄取上可接受的盐或溶剂合物。
“风味调控剂(flavor modulator)”在本文中表示调节(增强)和/或成 倍增加矫味剂的味道的化合物或其摄取上可接受的盐，或包含所述矫 味剂的可摄取的组合物。
“甜味”表示通常在动物或人类中由糖(诸如果糖)诱导的甜味。
“甜矫味剂”、“甜味实体”、“甜味剂”或“甜化合物”在本文中表示在 受试者中引发可检测的甜味的化合物或其摄取上可接受的盐，例如， 果糖或在体外活化T1R2/T1R3受体的化合物。所述受试者可为人类或 动物。
“甜味调节剂(sweet flavor modifier或sweet flavor modifying agent)”在本文中表示在动物或人类中调节(包括增强、诱导或阻断)甜 矫味剂的甜味的化合物或其摄取上可接受的盐或溶剂合物。甜味调节 剂包括甜味调节剂和甜矫味剂。
“甜味调控剂(sweet flavor modifier或sweet flavor modifying agent)”在本文中表示甜味的调控剂，其中术语调控剂与上文所定义相 同。
“甜受体活化化合物”或“甜受体激动剂”在本文中表示活化甜受体 (诸如T1R2/T1R3受体)的化合物。甜受体活化化合物的一个例子是甜 味剂，诸如果糖。
本文的“甜受体调节化合物”在本文中表示调节(活化、阻断或增强 /降低其活化)甜受体(诸如T1R2/T1R3受体)的化合物。例如，甜受体 调节化合物可以增强甜受体活化化合物(例如，果糖)的作用。
本发明的甜受体调节化合物在它的使用配体增强浓度时，自身可 以导致或不导致特定受体的活化。一些甜受体调节化合物或甜味调节 剂除了调节(增加)受体的活化以外，自身还可以活化特定受体。例如， 一些甜受体调节化合物或甜味调节剂还可以活化甜受体，诸如 T1R2/T1R3受体，从而充当受体激动剂。
“甜味调节量”在本文中表示足以调节可摄取的组合物或其前体的 甜味且可被人受试者充分感知的式(I)化合物的量。在本发明的许多实 施方案中，将需要存在至少约0.001ppm的本发明化合物，以使大多 数人受试者感知包含本发明化合物的可摄取的组合物的甜味调节。通 常用以经济地提供合乎需要的甜味调节程度的浓度的宽范围可为约0.001ppm到100ppm，或约0.1ppm至约10ppm的窄范围。甜味调节 量的替代范围可为约0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约15ppm、 约0.1ppm至约5ppm、或约0.1ppm至约3ppm。在某些实施方案中， 甜味调节量是与本发明的甜味调节剂的配体增强浓度对应的量。
“甜受体调节量”在本文中表示足以调节(活化、增强或阻断)甜味受 体蛋白的化合物的量。在本发明的许多实施方案中，甜受体调节量为 至少约10nM，或至少约100nM(即约0.1μM)，或至少约1μM，或至 少约10μM。“T1R2/T1R3受体调节或活化量”是足以调节或活化 T1R2/T1R3受体的化合物的量。“甜受体”是可由甜化合物调节的味觉 受体。优选地，甜受体是G蛋白偶联的受体，且更优选地，甜受体是 T1R2/T1R3受体。
化合物
在一个实施方案中，本发明提供了具有结构式(I)的化合物或其盐 或溶剂合物：
Figure BDA0000677968030000161
其中
A是任选地被取代的4、5、6、7或8元氮杂环；
X是共价键或-NR1-；
R1是氢或C1至C6烷基；且
Y是烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、 被取代的碳环基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、 杂芳基、被取代的杂芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基烷基或 被取代的杂芳基烷基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)不包括下述化合物：
Figure BDA0000677968030000171
Figure BDA0000677968030000181
在式(I)的一个实施方案中，X是NH。
在式(I)的一个实施方案中，X是共价键。
在式(I)的一个实施方案中，A是任选地被取代的5、6或7元氮杂 环。在式(I)的一个实施方案中，A是任选地被取代的6元氮杂环。在 式(I)的一个实施方案中，A是任选地被取代的哌啶。
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物可以由结构式(Ia)表示：
其中，
m是1、2、3、4、5或6；
n是0、1、2或3；前提条件是，m+n大于1且小于7；
q是0、1、2、3、4、5或6；前提条件是，q小于m+n；
X是共价键或-NR1-；
R1是氢或C1至C6烷基；
Y是烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、 被取代的碳环基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、 杂芳基、被取代的杂芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基烷基或 被取代的杂芳基烷基；且
每个R2独立地选自烷基、杂烷基、卤代、羟基、烷氧基、氨基、 烷基氨基、氰基、硝基、卤代烷基、羧酸、酰胺、酯、酰基、硫醇、 烷硫基和磺酰胺。
在式(Ia)的一个实施方案中，X是NH。
在式(Ia)的一个实施方案中，X是共价键。
在式(Ia)的一个实施方案中，m是1、2、3或4；且n是0、1或2。
在式(Ia)的一个实施方案中，q是1、2或3。
在式(Ia)的一个实施方案中，q是0。
在式(Ia)的一个实施方案中，m是4，且n是0；或m是3，且n 是1；或m和n都是2。
在式(Ia)的一个实施方案中，所述化合物可以由结构式(Ib)表示：
Figure BDA0000677968030000191
其中，
Y是烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、 被取代的碳环基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、 杂芳基、被取代的杂芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基烷基或 被取代的杂芳基烷基。
在式(Ia)的一个实施方案中，所述化合物可以由结构式(Ic)表示：
Figure BDA0000677968030000201
其中，
Y是烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、 被取代的碳环基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、 杂芳基、被取代的杂芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基烷基或 被取代的杂芳基烷基。
在式(Ia)的一个实施方案中，所述化合物可以由结构式(Id)表示：
Figure BDA0000677968030000202
其中，
Y是烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、 被取代的碳环基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、 杂芳基、被取代的杂芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基烷基或 被取代的杂芳基烷基。
在式(Ia)的一个实施方案中，所述化合物可以由结构式(Ie)表示：
Figure BDA0000677968030000203
其中，
Y是烷基、被取代的烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、碳环基、 被取代的碳环基、杂环基、被取代的杂环基、芳基、被取代的芳基、 杂芳基、被取代的杂芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、杂芳基烷基或 被取代的杂芳基烷基。
在式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的一个实施方案中，Y是C1至C12烷 基、被取代的C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、或被取代的C1至 C12杂烷基。
在式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的一个实施方案中，Y是3-10元碳环基、 被取代的3-10元碳环基、3-10元杂环基、或被取代的3-10元杂环基。
在式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的一个实施方案中，Y是6-15元芳基、 被取代的6-15元芳基、5-10元杂芳基、5-10元被取代的杂芳基，
在式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的一个实施方案中，Y是-(C1至C3亚 烷基)-芳基或-(C1至C3亚烷基)-取代的芳基。
在式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的一个实施方案中，Y是-(C1至C3亚 烷基)-杂芳基或-(C1至C3亚烷基)-取代的杂芳基。
在式(Ic)或(Ie)的一个实施方案中，Y是C1至C12烷基、被取代 的C1至C12烷基、5或6元杂芳基、被取代的5或6元杂芳基、-(C1 至C3亚烷基)-(5或6元杂芳基)、或-(C1至C3亚烷基)-(被取代的5 或6元杂芳基)。在这些前述实施方案中的任一个中，所述杂芳基是吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，它们中的每一个任选地被取代。在这 些前述实施方案中的任一个中，所述杂芳基是任选地被取代的吡啶。
在式(Ib)或(Id)的一个实施方案中，Y是C1至C12烷基、被取代 的C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、或被取代的C1至C12杂烷基。 在这些前述实施方案中的任一个中，所述任选地取代的C1至C12烷 基或C1至C12杂烷基可以是直链或支链。
在式(Ib)或(Id)的一个实施方案中，Y是3、4、5、6、或7元环烷 基、被取代的3、4、5、6、或7元环烷基、5、6或7元杂环基、或被 取代的5、6或7元杂环基。在这些前述实施方案中的任一个中，所述 环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们中的每一 个任选地被取代。在这些前述实施方案中的任一个中，所述杂环基是 四氢呋喃或四氢吡喃，它们中的每一个任选地被取代。
在式(Ib)或(Id)的一个实施方案中，Y是苯基或被取代的苯基。
在式(Ib)或(Id)的一个实施方案中，Y是任选地被取代的5或6元 单环杂芳基，或任选地被取代的10-12元二环杂芳基。在这些前述实 施方案中的任一个中，所述杂芳基选自吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡 嗪、吡啶N-氧化物、喹啉、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶，它们中的每一 个任选地被取代。
在式(Ib)或(Id)的一个实施方案中，Y是-CH2-苯基或-C(CH3)2-取 代的苯基。
在式(Ib)或(Id)的一个实施方案中，Y是-CH2-杂芳基或-C(CH3)2- 取代的杂芳基。在这些前述实施方案中的任一个中，所述杂芳基是吡 咯、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，它们中的每一个任选地被取代。在这 些前述实施方案中的任一个中，所述杂芳基是任选地取代的吡啶。
在式(I)的某些具体实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0000677968030000221
Figure BDA0000677968030000231
Figure BDA0000677968030000251
Figure BDA0000677968030000271
Figure BDA0000677968030000291
Figure BDA0000677968030000301
组合物
本发明化合物可以用于本发明的一种或多种方法中，例如，调节 与化学感觉或化学感觉有关的感觉或反应相关的受体和其配体的方 法。根据本发明，调节化学感觉受体和/或其配体的方法包括：调节化 学感觉受体的活性、结构、功能、表达和/或修饰，以及调节、治疗与 化学感觉受体有关的状况(例如，生理学或病理学状况)或采取预防性 措施。一般而言，与化学感觉受体有关的生理学或病理学状况包括与 化学感觉受体和/或其配体有关的病症、疾病或障碍，例如，胃肠道障 碍、代谢障碍、功能性胃肠道障碍等。在一个实施方案中，所述方法 包括增加或增强甜味。在另一个实施方案中，所述方法包括调节在除 了味蕾以外的身体地方(诸如内部器官)表达的甜受体和/或其配体。一 般而言，可以将本发明的化合物单独地或组合地提供在组合物(例如， 可摄取的组合物)中。在一个实施方案中，通过在甜味剂组合物中将一 种或多种本发明化合物与一种或多种甜味剂组合，本发明化合物可以 给甜味剂组合物赋予更多的糖样暂时特性和/或风味特性。在另一个实 施方案中，通过使组合物与一种或多种本发明化合物接触以形成经调 节的组合物，本发明化合物可以增加或增强所述组合物的甜味。在另 一个实施方案中，本发明化合物可以是在组合物中，所述组合物调节 在除了味蕾以外的身体部位表达的甜受体和/或其配体。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)的化合物和其各亚属和种、以及 它们的盐和/或溶剂合物优选地应是食用性上可接受的，例如，从给未 经修饰的食性组合物赋予改良的和/或愉快的甜味角度来说，被认为适 用于食物或饮料消费中，且在它们被用作食性组合物的矫味剂的典型 浓度下对动物或人类不具有显著毒性或引起令人不悦的或不希望的药理学或毒理学效应。
证实香料化合物在食用性上可接受的方法之一是，由香料和提取 物制造者协会专家小组(Expert Panel of the Flavor and Extract Manufacturers Association，FEMA)对所述化合物进行试验和/或评价， 并宣布为“公认为安全的”(“GRAS”)。对香料化合物的FEMA/GRAS 评价过程是复杂的，但已为食品制备领域的普通技术人员所熟知，如Smith等人在标题为“GRAS Flavoring Substances 21”(Food Technology, 57(5),第46-59页，2003年5月)的文章中所讨论的，该文章的整个内 容特此通过引用并入本文。除了FEMA专家小组以外，生产商可以形 成在有关的科学训练中的独立的、有资格的专家小组，以评价特定化 合物就GRAS状态而言的安全性。该过程被称作“GRAS状态的自我确 定”。证实香料化合物在食用性上可接受的另一种方法是，得到 WHO/FAO关于食品添加剂的联合专家委员会(Joint Expert Committee on Food Additives，或JECFA)的有利评论。也存在其它评价方法，诸 如管理机构的独立评论，所述管理机构通常是食品制备领域的普通技 术人员已知的。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以在其配体增强浓度(例 如，在几百万份数量级的极低浓度)与一种或多种已知甜味剂(天然的 或人造的)组合使用，从而降低制备具有期望甜度的可摄取的组合物所 需的已知甜味剂的浓度。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可以在宽pH范围(例 如，从较低pH至中性pH)下增强(即，强化或倍增)甜味剂的甜味。所 述较低和中性pH包括、但不限于：pH约2.1至约8.5；约2.3至约8.0； 约2.5至约7.5；和约2.6至约7.3。在一个实施方案中，本发明化合物 可以在约2.8至约7.1的pH范围下增强(即，强化或倍增)甜味剂的甜 味。在某些实施方案中，本发明化合物可以在味道试验中在约50μM、 40μM、30μM、20μM或10μM的化合物浓度在低至中性pH值下增强 固定浓度的甜味剂的被感知的甜味。在某些实施方案中，本发明化合 物在较低pH的增强因子与所述化合物在中性pH的增强因子基本上类 似。在宽pH范围下这样的一致甜味增强性质使得本发明化合物成为 广泛用在多种食品和饮料中的良好候选物。
可用于这样的甜味剂组合的常用已知或人造甜味剂包括、但不限 于：常见糖类甜味剂，例如，蔗糖、果糖、葡萄糖；和包含天然糖的 甜味剂组合物，例如玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆)或其它来源于天 然水果和蔬菜来源的糖浆或甜味剂浓缩物；半合成“糖醇”甜味剂，例 如赤藓醇、异麦芽酮糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦 芽糊精等；和人造甜味剂，例如阿司帕坦、糖精、丁磺氨钾、环拉酸 盐、三氯蔗糖和阿力甜。甜味剂还包括环拉酸、罗汉果苷、塔格糖、 麦芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、纽甜和其它阿司帕坦衍生物、葡萄糖、D-色氨酸、甘氨酸、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽 酮糖醇、氢化葡萄糖浆(HGS)、氢化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、莱鲍 迪苷A和其它基于甜菊(sweet Stevia)的糖苷、卡瑞拉(carrelame)和其 它基于胍的甜味剂等。术语“甜味剂”还包括如本文中公开的甜味剂的 组合。
在一个实施方案中，将本发明化合物添加到非食性组合物或非食 物性产品中，例如补充品、营养品、功能性食品(例如，声称除补充营 养物的基本营养功能以外具有促进健康和/或预防疾病性能的任意新 鲜的或经加工的食物)、药品、柜台有售(OTC)产品、口腔护理产品、 化妆品(例如带甜味的唇膏)和其它个人护理产品。
一般而言，柜台有售(OTC)产品和口腔护理产品通常表示无需处 方和/或无需访问医学专业人员即可出售的用于家庭和/或个人用途的 产品。OTC产品的例子包括、但不限于：维生素和饮食补充剂；局部 止痛剂和/或麻醉剂；止咳药、感冒药和抗过敏药；抗组胺药和/或过敏 药；和它们的组合。维生素和饮食补充剂包括、但不限于维生素、饮 食补充剂、滋补品/瓶装营养饮品、儿童专用维生素、饮食补充剂、任 何其它营养产品或营养相关产品或可提供营养的产品和它们的组合。 局部止痛剂和/或麻醉剂包括用于缓解表皮或深处酸痛和疼痛(例如肌 肉疼痛)的任何局部乳膏剂/软膏剂/凝胶；出牙凝胶；含有止痛成分的贴剂；和它们的组合。止咳药、感冒药和抗过敏药包括、但不限于解 充血药、止咳药、咽部制剂、药物糖果、抗组胺药和儿童专用止咳药、 感冒药和抗过敏药；和组合产品。抗组胺药和/或抗过敏药包括、但不 限于用于花粉热、鼻过敏症、昆虫咬伤和叮咬的任何全身性治疗剂。口腔护理产品的例子包括、但不限于口腔清洁条、牙膏、牙刷、漱口 剂/牙科漱口剂、假牙护理液、口气清新剂、家用型牙齿增白剂、洁齿 剂和牙线。
在另一个实施方案中，将本发明化合物添加到食物或饮料产品或 制剂中。食物和饮料产品或制剂的例子包括、但不限于食性产品的甜 味涂层(sweet coating)、糖霜(frosting)或糖皮(glaze)或以下类别中所包 括的任意实体：汤料类、干燥加工食物类、饮料类、即食餐类、罐装 或保藏食物类、冷冻加工食物类、冷藏加工食物类、小吃食物类、烘焙食品类、糖果类、乳制品类、冰淇淋类、正餐替代品类、意大利面 (pasta)和面条类、和调料、调味品、佐料类、婴儿食物类和/或涂酱 (spreads)类。
通常，汤料类表示罐装/保藏、脱水、速溶、冷却、UHT和冷冻汤 料。出于所述定义的目的，汤料意指自肉、禽肉、鱼、蔬菜、谷类、 水果和其它成分制得的食物，在可包括一些或所有所述成分的可见碎 片的液体中烹调。其可为澄清的(作为肉汤)或为浓稠的(作为杂烩汤)、 滑爽的、浓汤或粘厚的、现成的、半浓缩或浓缩的，且可作为一餐的 第一道菜或主菜或作为两餐间的点心趁热或放凉食用(像喝饮料一般 吮吸)。汤料可用作制备其它正餐组分的成分，且可涵盖肉汤(肉煮的 清汤)到调料(基于奶油或奶酪的汤料)。
“脱水和烹饪食物类”通常意指：(i)诸如下述烹调辅助产品：佐料、 粒料、浆料、浓缩液体产品(包括浓缩肉清汤、肉清汤和呈挤压立方体、 片剂或粉末或颗粒形式的肉清汤样产品)，其可作为最终产品或作为产 品、调料和什锦烹饪物(recipe mixes)的成分(与技术无关)单独出售；(ii) 诸如下述餐用溶液产品：脱水和冷冻干燥汤料，包括脱水什锦汤料、 脱水速溶汤料、现成的汤料、现成菜肴、餐点和单独提供主菜(entree)(包 括意大利面、马铃薯和稻米菜肴)的脱水或环境配制物；和(iii)诸如下 述餐点润饰产品：调味品、腌泡汁、色拉敷料、色拉浇头、浇汁、面 包屑、面拖混合料(batter mixes)、可长期保存的涂酱、烧烤调料、液 体什锦烹调物、浓缩物、调料或什锦调料，包括用于色拉的什锦烹调 物，作为最终产品或作为产品的成分出售，与脱水、液体抑或冷冻无 关。
饮料类通常意指饮料、饮料混合料和浓缩物，包括、但不限于充 碳酸气(carbonated)和不充碳酸气的饮料、含酒精和不含酒精的饮料、 即饮饮料、用于制备饮料的液体浓缩制剂(例如小苏打)和干粉状饮料 前体混合料。饮料类还包括含酒精饮品、软饮品、运动饮品、等渗饮 料和热饮品。含酒精饮品包括、但不限于啤酒、苹果酒/梨酒、FAB、 葡萄酒和烈性酒。软饮品包括、但不限于碳酸饮品，例如可乐和非可 乐碳酸饮品；果汁，例如汁液、花蜜、果汁饮品和水果味饮品；瓶装 水，其包括汽水、泉水和纯净水/饮用水；功能性饮品，其可为充碳酸 气的或不起泡的且包括运动、能量或酏剂饮品(elixir drink)；浓缩物， 例如即饮饮品中的液体和粉末浓缩物。饮品(热或冷)包括、但不限于 咖啡或冰咖啡，例如鲜咖啡、速溶咖啡和组合咖啡；茶或冰茶，例如 黑茶、绿茶、白茶、乌龙茶和调味茶；和其它饮品，包括与牛奶或水 混合且基于香料、麦芽或植物的粉末、颗粒、块体或片剂。
点心食物类通常表示可为非正式正餐的任意食物，其包括、但不 限于甜味和风味点心和点心棒(snack bar)。点心食物的例子包括、但 不限于水果点心、炸马铃薯条/薯片、挤出点心(extruded snacks)、墨 西哥玉米饼(tortilla)/玉米片、爆米花、椒盐脆饼干、坚果和其它甜点 和风味点心。点心棒的例子包括、但不限于格兰诺拉麦片(granola)/精 力棒(muesli bars)、早餐棒、能量棒、水果棒和其它点心棒。
烘焙食品类通常表示制备方法涉及暴露于热或过量日光的任意食 物性产品。烘焙食品的例子包括、但不限于面包、小面包、曲奇、松 饼、谷类食物、酥皮糕点、糕点、华夫饼(waffle)、墨西哥玉米饼、饼 干、馅饼、百吉饼(bagel)、塔类、乳蛋饼、蛋糕、任何烘焙食物和其 任意组合。
冰淇淋类通常表示含有奶油和糖和调味料的冷冻甜点。冰淇淋的 例子包括、但不限于：现制冰淇淋(impulse ice cream)；外卖冰淇淋； 冷冻酸乳酪和手工冰淇淋；基于大豆、燕麦、豆类(例如，红豆和绿豆) 和大米的冰淇淋。
糖果类通常表示有甜味的食物性产品。糖果的例子包括、但不限 于冰糖、胶糖、巧克力糖果、甜食、香口胶和诸如此类和任意组合产 品。
正餐替代品类通常表示欲用于替代正餐的任意食物，尤其用于具 有健康或体能问题的人。正餐替代品的例子包括、但不限于减肥产品 和康复期用产品(convalescenceproduct)。
即食餐类通常表示无需大量准备工作或加工即可充当餐点的任意 食物。即食餐包括制造者在制作时附加多种烹调“技巧”因而十分快捷、 完备且便于食用的产品。即食餐的例子包括、但不限于罐装/保藏、冷 冻、干燥、冷却即食餐；什锦主餐(dinner mixes)；冷冻比萨饼；冷却 比萨饼；和制好的色拉。
意大利面和面条类包括任何意大利面和/或面条，包括、但不限于 罐装、干制和冷却/新鲜意大利面；和阳春面、方便面、冷却面条、冷 冻面条和点心面条。
罐装/保藏食物类包括、但不限于罐装/保藏肉和肉制品、鱼/海鲜、 蔬菜、番茄、豆类、水果、即食餐、汤料、意大利面和其它罐装/保藏 食物。
冷冻加工食物类包括、但不限于冷冻加工的红色肉类、经加工的 禽肉、经加工的鱼/海鲜、经加工的蔬菜、肉替代品、经加工的马铃薯、 焙烤产品、甜点、即食餐、比萨饼、汤料、面条和其它冷冻食物。
干燥加工食物类包括、但不限于大米、什锦甜点(dessert mixes)、 干制即食餐、脱水汤料、速溶汤料、干制意大利面、阳春面和方便面。
冷却加工食物类包括、但不限于冷却加工肉、经加工的鱼/海鲜产 品、午餐便当(lunch kit)、鲜切水果、即食餐、比萨饼、制好的色拉、 汤料、新鲜意大利面和面条。
调料、敷料和佐料类包括、但不限于蕃茄酱和番茄泥、肉清汤/ 浓缩固体汤料、香草和香料、谷氨酸单钠(MSG)、桌上调料、基于大 豆的调料、意大利面调料、湿/烹调调料、干调料/混合粉、调味酱、蛋 黄酱、芥菜、色拉敷料、酸酱油、浇汁、腌制产品和其它调料、敷料和佐料。
婴儿食物类包括、但不限于基于牛奶或大豆的配方；和制好的、 干制和其它婴儿食物。
涂酱类包括、但不限于果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂酱、基于坚 果的涂酱和基于酵母的涂酱。
乳制品类通常表示自哺乳动物的奶制备的食物性产品。乳制品的 例子包括、但不限于饮用奶产品、奶酪、酸乳酪和酸奶饮品和其它乳 制品。
食性组合物(尤其食物和饮料产品或制剂)的其它例子提供如下。 例示性食性组合物包括下列中的一种或多种：糖果、巧克力糖果、片 剂、白巧克力(countline)、袋装巧克力棒(selfline)/软棒(softline)、盒装 品种、标准盒装品种、扭结包装小型物、季节性巧克力、玩具型巧克 力、焦糖牛奶酱夹心饼干(alfajores)、其它巧克力糖果、薄荷糖、标准薄荷糖、粉状薄荷糖、硬糖、香锭、香口胶、果胶和咀嚼物、太妃糖、 焦糖和牛轧糖、药物糖果、棒棒糖、甘草、其它甜食、香口胶、口香 糖、含糖香口胶、无糖香口胶、功能香口胶、泡泡糖、面包、包装/ 工业生产面包、非包装/手工生产面包、糕点、蛋糕、包装/工业生产蛋 糕、非包装/手工蛋糕、曲奇、涂有巧克力的饼干、夹心饼干、注心饼 干、开胃饼干和脆饼、面包替代品、早餐谷类食物、即食谷类制品、 家庭早餐谷类制品、薄片饼干、穆兹利(muesli)、其它即食谷类制品、 儿童用早餐谷类制品、热谷物制品(hot cereal)、冰淇淋、现制冰淇淋、单份乳制冰淇淋、单份水制冰淇淋、合装包乳制冰淇淋、合装包水制 冰淇淋、外卖冰淇淋、外卖乳制冰淇淋、冰淇淋甜点、散装冰淇淋(bulk ice cream)、外卖水制冰淇淋、冷冻酸乳、手工生产冰淇淋、乳制品、 牛奶、新鲜/经加热灭菌的牛奶、新鲜/经加热灭菌的全脂牛奶、新鲜/ 经加热灭菌的半脱脂牛奶、保存期较长/经超热处理的牛奶、保存期较 长/经超热处理的全脂牛奶、保存期较长/经超热处理的半脱脂牛奶、保 存期较长/经超热处理的脱脂牛奶、山羊奶、炼乳/脱水牛奶、原味炼乳 /脱水牛奶、增味、功能性和其它炼乳、增味牛奶饮品、仅含乳制品的 增味牛奶饮品、具有果汁的增味牛奶饮品、豆奶、酸味牛奶饮品、发 酵乳制饮品、咖啡奶精(coffee whitener)、奶粉、增味奶粉饮品、奶油、 奶酪、经加工奶酪、可涂开的经加工奶酪、不可涂开的经加工奶酪、 未经加工奶酪、可涂开的未经加工奶酪、硬质奶酪、包装硬质奶酪、 未经包装硬质奶酪、酸乳酪、原味/天然酸乳酪、增味酸乳酪、水果味 酸乳酪、益生酸乳酪、优酪乳(drinking yoghurt)、一般饮用酸乳酪、益 生饮用酸乳酪、冷却和储存稳定的甜点、乳制甜点、豆制甜点、冷却 点心、清爽干酪和酸奶酪、原味清爽干酪和酸奶酪、增味清爽干酪和 酸奶酪、开胃清爽干酪和酸奶酪、甜味和开胃点心、水果点心、炸马 铃薯条/薯片、挤出点心、墨西哥玉米饼/玉米片、爆米花、椒盐卷饼、 坚果、其它甜味和开胃点心、点心棒、格兰诺拉麦片棒、早餐棒、能 量棒、水果棒、其它点心棒、代餐产品、瘦身产品、康复期用饮品 (convalescence drinks)、即食餐、罐装即食餐、冷冻即食餐、干燥即食 餐、冷却即食餐、什锦主餐、冷冻比萨饼、冷却比萨饼、汤、罐装汤、 脱水汤料、速溶汤料、冷却汤料、经超热处理的汤料、冰藏汤料、意 大利面、罐装意大利面、干燥意大利面、冷却/新鲜意大利面、面条、 原味面条、方便面、杯状/碗状方便面、袋装方便面、冷却面条、点心面条、罐装食物、罐装肉和肉制产品、罐装鱼/海产品、罐装蔬菜、罐 装番茄、罐装豆类、罐装水果、罐装即食餐、罐装汤、罐装意大利面、 其它罐装食物、冷冻食物、冷冻加工红肉、冷冻加工禽肉、冷冻加工 鱼/海产品、冷冻加工蔬菜、冷冻肉替代品、冷冻马铃薯、经烘箱焙烤的马铃薯片、其它经烘箱焙烤的马铃薯产品、未经烘箱焙烤的冷冻马 铃薯、冷冻焙烤产品、冷冻甜点、冷冻即食餐、冷冻比萨饼、冷冻汤、 冷冻面条、其它冷冻食物、干燥食物、什锦甜点、干燥即食餐、脱水 汤、速溶汤料、干燥意大利面、原味面条、方便面、杯装/碗装方便面、袋装方便面、冷却食物、冷却经加工肉、冷却鱼/海产品产品、冷却加 工鱼、冷却鱼(chilledcoated fish)、冷却熏制鱼、冷却午餐便当、冷却 即食餐、冷却比萨饼、冷却汤、冷却/新鲜意大利面、冷却面条、油脂、 橄榄油、植物油和籽油、猪油(cooking fats)、黄油、人造黄油、可涂 开油脂、功能性可涂开油脂、酱、敷料和调味品、番茄酱和番茄泥、 肉清汤/浓缩固体汤料、浓缩固体汤料、肉质颗粒、液体原汁和溶化奶 油(fonds)、草药和香料、发酵酱、豆制酱、意大利面酱、湿酱、干调 料/混合粉、调味酱、蛋黄酱、一般蛋黄酱、芥末、色拉敷料、一般色 拉敷料、低脂色拉敷料、酸酱油、浇汁、腌制产品、其它酱、敷料和 调味品、婴儿食物、配方奶粉、标准配方奶粉、后续配方奶粉、幼儿 配方奶粉、低过敏原配方奶粉、配制婴儿食物、干燥婴儿食物、其它 婴儿食物、涂酱、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂酱、坚果涂酱和发酵 粉涂酱。例子性食性组合物还包括糖果、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、 甜味和风味点心、点心棒、正餐替代品产品、即食餐、汤料、意大利 面、面条、罐装食物、冷冻食物、干制食物、冷却食物、油类和脂肪、 婴儿食物或涂酱或其混合物。例子性食性组合物还包括早餐谷类食物、甜饮料或用于制备饮料的固体或液体浓缩组合物，理想地，应能降低 先前已知糖甜味剂或人造甜味剂的浓度。
通常，将向可摄取的组合物中添加至少甜受体调节量、甜受体配 体调节量、甜味调节量、甜矫味剂量或治疗有效量的一种或多种本发 明化合物，任选地在已知甜味剂存在下，例如，以使与未由本发明化 合物制备的可摄取的组合物相比，甜味经修饰的可摄取的组合物具有 增加的甜味，如由人类或动物大体上判定，或在制剂试验的情况下， 如由至少8名评味人员的评定小组中的大多数人经由业内已知程序判 定。
当然，调节或改善可摄取的组合物的风味所需甜矫味剂的浓度应 视多种变量而定，包括可摄取的组合物的特定类型和其各种其它成分， 尤其所存在其它已知甜矫味剂和其浓度、天然遗传变异性和个人偏好 和品尝所述组合物的各人的健康状况和特定化合物对所述化学感觉化 合物的味觉的主观效应。
本发明化合物的一个应用是用于调节(引发、增强或抑制)其它天 然或合成甜味促味剂和由其制成的可摄取的组合物的甜味或其它味觉 性质。在一个实施方案中，本发明化合物是以其配体增强浓度使用或 提供。例如，通常会需要本发明化合物或实体具有宽且低的浓度范围 (即，约0.001ppm至100ppm)或更窄的替代范围，约0.1ppm至约10 ppm、约0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约10ppm、约0.01ppm 至约5ppm、或约0.02ppm至约2ppm、或约0.01ppm至约1ppm。
在一个实施方案中，本发明提供了一种甜调节组合物。所述甜调 节组合物包含与第一量的甜味剂组合的有效提供增甜的量(例如，甜味 调节量)的本发明的化合物，其中所述增甜超过在没有所述化合物存在 下由所述第一量的甜味剂提供的增甜。
在一个实施方案中，本发明提供了一种可摄取的组合物，其包含 本发明的甜调节组合物。在某些实施方案中，本发明的可摄取的组合 物呈以下形式：食物或饮料产品、药物组合物、营养产品、饮食补充 剂、柜台有售的药物或口腔护理产品。
在一个实施方案中，本发明提供了一种甜味剂替代组合物，其包 含有效提供增甜的量(例如，在不存在除本发明化合物以外的甜味剂 (例如，蔗糖)时以高于其配体增强浓度的浓度)的一种或多种本发明化 合物。
根据本发明的另一个方面，将本发明化合物提供在例如适于后续 加工以产生即用(即，现成的)产品的调味浓缩制剂中。“调味浓缩制剂” 意指应与一种或多种稀释介质重构以变成即用组合物的制剂。术语“即 用组合物”在本文中可与“可摄取的组合物”互换使用，其表示意图用于 或不用于食用且可单独或与另一物质一起经口服用的任意物质。在一个实施方案中，即用组合物包括人类或动物可直接食用的组合物。调 味浓缩制剂通常以与一种或多种稀释介质(例如，任意可食用或可摄取 成分或产品)混合或经其稀释的方式使用，以赋予或修饰稀释介质一种 或多种风味。这样的使用过程通常称为重构。重构可在家庭环境或工 业环境中进行。例如，消费者可在厨房中将冷冻果汁浓缩物用水或其 它水性介质重构以获得即用果汁饮料。在另一例子中，制造商可以大 工业规模将软饮品糖浆浓缩物用水或其它水性介质重构以制造即用软 饮品。由于调味浓缩制剂中矫味剂或风味调节剂的浓度高于即用组合 物，所以调味浓缩制剂通常不适于不经重构即直接食用。使用和制造 调味浓缩制剂具有诸多益处。例如，由于调味浓缩制剂可在使用时通 过添加适宜溶剂、固体或液体进行重构，所以一个益处是运输重量和 体积减小。
在一个实施方案中，调味浓缩制剂包含i)本发明化合物作为风味 修饰成分；ii)载体；和iii)任选地至少一种佐剂。术语“作为风味修饰 成分”表示在制剂中本发明化合物充当矫味剂或风味调节剂(例如风味 调控剂)。术语“载体”表示通常无活性的附属物质，例如溶剂、粘合剂 或其它惰性介质，其与本发明化合物和一种或多种可选佐剂组合使用 以形成制剂。例如，水或淀粉可为调味浓缩制剂的载体。在某些实施 方案中，载体与用于重构调味浓缩制剂的稀释介质相同；而在其它实 施方案中，载体与所述稀释介质不同。本文中使用的术语“载体”包括、 但不限于摄取上可接受的载体。
术语“佐剂”表示可补充、稳定、维持或增强活性成分(例如本发明 化合物)预期功能或效果的添加剂。在一个实施方案中，至少一种佐剂 包含一种或多种矫味剂。所述矫味剂可为所属领域的技术人员或消费 者已知的任意风味，例如巧克力、咖啡、茶、摩卡咖啡(mocha)、法国 香草(French vanilla)、花生酱、印度奶茶(chai)或其组合的风味。在另 一个实施方案中，至少一种佐剂包含一种或多种甜味剂。所述一种或 多种甜味剂可为本申请中所述的任意甜味剂。在另一个实施方案中， 至少一种佐剂包含一种或多种选自以下的成分：乳化剂、稳定剂、抗 微生物防腐剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩 物和分离物、盐和它们的组合。乳化剂、稳定剂、抗微生物防腐剂、 抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩物和分离物和盐 的例子阐述于U.S.6,468,576中，其内容特此通过引用整体并入用于所 有目的。
在一个实施方案中，本发明调味浓缩制剂可呈选自以下的形式： 液体(包括溶液和悬浮液)、固体、泡沫状材料、糊剂、凝胶、乳膏剂 和它们的组合(例如含有一定量固体内含物的液体)。在一个实施方案 中，调味浓缩制剂呈液体(包括水基和非水基)形式。本发明调味浓缩 制剂可充碳酸气或不充碳酸气。
调味浓缩制剂可以进一步包含凝固点降低剂、成核剂或二者作为 至少一种佐剂。凝固点降低剂是可降低其中添加有化合物或试剂的液 体或溶剂的凝固点的摄取上可接受的化合物或试剂。即，含有凝固点 降低剂的液体或溶液比不含凝固点降低剂的液体或溶剂具有更低的凝 固点。除降低开始凝固点以外，凝固点降低剂还可降低调味浓缩制剂 的水活度。凝固点降低剂的例子包括、但不限于碳水化合物、油类、 乙醇、多元醇(例如，甘油)和它们的组合。成核剂表示能够促进成核 的摄取上可接受的化合物或试剂。在调味浓缩制剂中存在成核剂可改 善冷冻雪泥的口感且有助于在冷冻温度下通过增加合意的冰结晶中心的数量来维持雪泥的物理性质和性能。成核剂的例子包括、但不限于 硅酸钙、碳酸钙、二氧化钛和它们的组合。
在一个实施方案中，调味浓缩制剂经调配以在预期存架寿命期间 具有低水活度。水活度是制剂中水的蒸汽压与相同温度下纯水的蒸汽 压的比率。在一个实施方案中，调味浓缩制剂具有小于约0.85的水活 度。在另一个实施方案中，调味浓缩制剂具有小于约0.80的水活度。 在另一个实施方案中，调味浓缩制剂具有小于约0.75的水活度。
在一个实施方案中，调味浓缩制剂中本发明化合物的浓度为即用 组合物中所述化合物的浓度的至少2倍。在一个实施方案中，调味浓 缩制剂中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至 少5倍。在一个实施方案中，调味浓缩制剂中本发明化合物的浓度为 即用组合物中所述化合物的浓度的至少10倍。在一个实施方案中，调 味浓缩制剂中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度 的至少15倍。在一个实施方案中，调味浓缩制剂中本发明化合物的浓 度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少20倍。在一个实施方案 中，调味浓缩制剂中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物 的浓度的至少30倍。在一个实施方案中，调味浓缩制剂中本发明化合 物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少40倍。在一个实施 方案中，调味浓缩制剂中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化 合物的浓度的至少50倍。在一个实施方案中，调味浓缩制剂中本发明 化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少60倍。在一个 实施方案中，调味浓缩制剂中本发明化合物的浓度为即用组合物中所 述化合物的浓度的多达100倍。
治疗实用性
在本发明的一个方面，本发明化合物可以用于治疗目的。也就是 说，本发明化合物可以用在调节化学感觉受体和/或其配体以达到治疗 效果的方法中。例如，本发明方法包括调节在味蕾以外的身体中表达 的化学感觉受体和/或其配体。
在一个实施方案中，本发明的方法(例如，调节化学感觉受体和/ 或其配体的方法)包括调节与激素、肽、酶生产有关的、表达T1R的 细胞的表达、分泌和/或功能水平。在一个实施例中，本发明的方法包 括调节葡萄糖的水平，例如，化学感觉受体(诸如T1R2)的抑制剂可以 用于降低受试者中的葡萄糖水平(例如，葡萄糖吸收)。在另一个实施 例中，本发明的方法包括调节肠降血糖素的水平，例如，化学感觉受 体(诸如T1R2)的激动剂可以用于增加胰高血糖素-样肽1(GLP-1)，并 从而增加胰岛素的产生。在另一个实施例中，本发明的方法包括调节 由表达T1R的细胞或产生胃肠激素的细胞产生的激素或肽(例如，5HT 受体的配体(例如，血清素)、肠降血糖素(例如，GLP-1和葡萄糖依赖 性的促胰岛素多肽(GIP))、胃泌素、胰泌素、胃蛋白酶、胆囊收缩素、 淀粉酶、葛瑞林、瘦素、生长抑素等)的表达、分泌和/或活性水平。 在另一个实施例中，本发明的方法包括调节与由表达T1R的细胞分泌 的激素、肽和/或酶有关的途径。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如，调节化学感觉受体和 /或其配体的方法)包括调节表达T1R(例如，T1R1、T1R2或T1R3)的 细胞的活性，所述细胞是例如肝细胞(例如，肝细胞、内皮细胞、库普 弗细胞、星形细胞、胆管的上皮细胞等)、心脏细胞(例如，内皮、心 脏和平滑肌细胞等)、胰腺细胞(例如，α细胞、β细胞、δ细胞、神经 分泌的PP细胞、D1细胞等)、乳头中的细胞(例如，导管上皮细胞等)、 胃细胞(例如，粘液细胞、胃壁细胞、主细胞、G细胞、P/D1细胞)、 肠细胞(例如，肠内分泌细胞、刷细胞等)、唾液腺细胞(例如，浆粘液 细胞、粘液细胞、肌上皮细胞、闰管细胞、纹状管细胞等)、L细胞(例 如，表达GLP-1等)、肠嗜铬细胞(例如，表达血清素)、肠嗜铬-样细胞、 G细胞(例如，表达胃泌素)、D细胞(δ细胞，例如，表达生长抑素)、I 细胞(例如，表达胆囊收缩素(CCK)、K细胞(例如，表达胃抑制性多肽)、P/D1细胞(例如，表达葛瑞林)、主细胞(例如，表达胃蛋白酶)和S细 胞(例如，表达胰泌素)。在一个实施例中，本发明的方法包括增加表 达T1R的细胞中的T1R的表达水平。在另一个实施例中，本发明的方 法包括增加表达T1R的细胞的分泌水平。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如，调节化学感觉受体和 /或其配体的方法)包括与胃肠系统有关的病症的调节、治疗和/或预防 性措施，所述病症包括、但不限于与以下有关的病症：食管能动性(例 如，环咽失弛缓症、梅核气、失弛缓症、弥散性食管痉挛和有关的运 动障碍、涉及食管的硬皮病等)、炎症性障碍(例如，胃食管反流和食 管炎、传染性食管炎等)、消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、胃泌 素瘤、应激性溃疡和糜烂、药物相关的溃疡和糜烂、胃炎、食管癌、 胃肿瘤、吸收(例如，特定营养物诸如碳水化合物、蛋白、氨基酸、脂 肪、胆固醇和脂溶性维生素、水和钠、钙、铁、水溶性维生素等的吸 收)的障碍、吸收不良的障碍、粘膜功能的缺陷(例如，炎症性或浸润 性障碍、生化或遗传异常、内分泌和代谢障碍、损失蛋白的肠病变等)、 消化道的自身免疫疾病(例如，乳糜泻、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎等)、 应激性肠综合征、炎性肠病、炎性肠病的并发症、炎性肠病的肠外表现、肠能动性障碍、肠血管障碍、肛门直肠障碍(例如，痔、肛门炎症 等)、结直肠癌、小肠肿瘤、肛门癌、肝代谢紊乱、高胆红素血症、肝 炎、酒精性肝病和肝硬化、胆汁性肝硬化、肝肿瘤、影响肝的浸润性 和代谢疾病(例如，脂肪肝、瑞氏综合征、糖尿病性糖原病、糖原贮积病、威尔森氏病、血色素沉着症)、胆囊和胆管的疾病、胰腺障碍(例 如，胰腺炎、胰腺外分泌不足、胰腺癌等)、胃肠道和胰腺的内分泌肿 瘤等。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如，调节化学感觉受体和 /或其配体的方法)包括与代谢障碍有关的病症的调节、治疗和/或预防 性措施，所述病症是例如食欲、体重、食品或液体摄入或受试者对食 品或液体摄入的反应、或饱满状态、或受试者的饱满状态的知觉、营 养物摄入和调节(例如，蛋白能量营养不良、与蛋白能量营养不良有关 的生理损害等)、肥胖、继发性肥胖症(例如，甲状腺功能减退、库欣 病、胰岛素瘤、下丘脑障碍等)、进食障碍(例如，神经性厌食、食欲 亢进等)、维生素缺乏和过量、胰岛素代谢、糖尿病(I型和II型)及其 并发症(例如，循环异常、视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性神经 病、糖尿病性足溃疡等)、葡萄糖代谢、脂肪代谢、低血糖症、高血糖 症、高脂蛋白血症等。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如，调节化学感觉受体和 /或其配体的方法)包括与功能性胃肠道障碍有关的病症的调节、治疗 和/或预防性措施，例如，在没有任何特定病理学状况诸如消化性溃疡 和癌症存在下，受试者具有腹部消化不良，例如，腹胀感、恶心、呕 吐、腹部疼痛、厌食、胃酸反流或异常肠运动(便秘、腹泻等)，任选 地基于内容物在胃肠道中、特别是在胃中的停留。在一个实施例中， 功能性胃肠道障碍包括这样的病症：其没有胃肠道的任何器官疾病， 但是具有影响受试者(例如，人)的生活质量的一种或多种可再现的胃 肠征状。
示例性的功能性胃肠道障碍包括、但不限于功能性消化不良、胃 食管反流病症、糖尿病性胃肌轻瘫、反流性食管炎、手术后胃肠功能 障碍等、恶心、呕吐、病态感觉、胃灼热、腹胀感、重胃、嗳气、胸 扭转(chest writhing)、胸痛、胃不适、厌食、吞咽困难、胃酸反流、腹 部疼痛、便秘、腹泻、气绝、窒息感、低激励或能量水平、咽阻塞、 异物感、容易疲劳、颈僵硬、肌强直、口干燥(口干、口渴等)、呼吸 急促、胃肠道烧灼感、四肢冷觉、注意力困难、急躁、睡眠障碍、头 痛、全身不适、心悸、盗汗、焦虑、头晕、眩晕、热潮红、过量出汗、 抑郁症等。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如，调节化学感觉受体和 /或其配体的方法)包括增加或促进受试者中的消化、吸收、血液营养 物水平和/或胃肠道能动性，例如，促进胃排空(例如，胃内容物的清 除)、减轻餐后期间早期的腹胀、改善厌食等。一般而言，这样的促进 可以直接地或通过增加调节性实体(例如，激素等)的分泌而实现。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如，调节化学感觉受体和 /或其配体的方法)包括增加受试者的一种或多种胃肠功能，例如，以 改善受试者的生活质量或健康状况。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其含有治疗 有效量的一种或多种本发明的化合物或其盐、溶剂合物和/或前药，任 选地含有合适量的药学上可接受的媒介物。在另一个实施方案中，所 述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其盐、 溶剂合物和/或前药；和合适量的药学上可接受的媒介物，从而提供适 合施用给患者的形式。
在一个实施方案中，当施用给患者时，本发明的化合物和任选的 药学上可接受的媒介物是无菌的。在一个实施方案中，当静脉内地施 用本发明的化合物时，水是优选的媒介物。盐水溶液以及葡萄糖和甘 油水溶液也可以用作液体媒介物，特别是用于可注射的溶液。合适的 药用媒介物也包括赋形剂诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦 芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、 氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的 话，本发明的药物组合物还可以含有小量润湿剂或乳化剂或pH缓冲 剂。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
借助于常规混合、溶解、粒化、糖衣丸制造、磨细、乳化、包囊、 包封或低压冻干方法，可以制备包含本发明的化合物的药物组合物。 使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂(它们促 进将本发明的化合物加工成在药学上可以使用的制品)，可以以常规方 式配制药物组合物。适当的制剂取决于选择的施用途径。
本发明的药物组合物可以呈以下形式：溶液、混悬液、乳剂、片 剂、丸剂、团粒、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、粉剂、持续释放制剂、 栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬液或适合使用的任意其它形式。 在某些实施方案中，所述药学上可接受的媒介物是胶囊(参见例如，Grosswald等人,美国专利号5,698,155)。在本领域中已经描述了合适 的药用媒介物的其它例子(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science,第20版, 2000)。
对于局部施用，可以将本发明的化合物配制为本领域众所周知的 溶液、凝胶、软膏剂、乳膏剂、混悬液等。
全身性制剂包括为设计用于注射(例如，皮下、静脉内、肌肉内、 鞘内或腹膜内注射)施用的那些，以及设计用于透皮、透粘膜、口服或 肺部施用的那些。全身性制剂可以与其它活性剂联合制备，所述其它 活性剂改善气道粘液的粘液纤毛清除或降低粘液粘度。这些活性剂包 括、但不限于钠通道阻滞剂、抗生素、N-乙酰基半胱氨酸、高半胱氨 酸和磷脂。
在某些实施方案中，根据常规规程将本发明的化合物配制为适合 于静脉内施用给人类的药物组合物。通常，用于静脉内施用的本发明 的化合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。对于注射而言，可以在 水溶液中(优选地在生理上相容的缓冲液诸如汉克氏溶液、林格氏溶液 或生理盐水缓冲液中)配制本发明的化合物。所述溶液可以含有配制用 试剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在必要时，所述药物组合物还 可以包括增溶剂。
用于静脉内施用的药物组合物可以任选地包括局部麻醉剂诸如利 多卡因，以缓解在注射部位处的疼痛注射。通常，单独地或在单位剂 型中混合在一起地供应各成分，例如，作为在气密密封的容器(诸如安 瓿或药囊，其指示活性剂的量)中的低压冻干粉末或无水浓缩物。当通 过输注来施用本发明的化合物时，可以用例如含有无菌药用级水或盐 水的输液瓶分配它。当通过注射来施用本发明的化合物时，可以提供 一安瓿的无菌注射用水或盐水，从而在施用之前可以混合所述成分。
对于透粘膜施用，在所述制剂中使用适合要透过的屏障的穿透剂。 所述穿透剂在本领域内是公知的。
用于口服递送的药物组合物可以呈例如片剂、锭剂、水性或油性 混悬液、颗粒、粉剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服地 施用的药物组合物可以含有一种或多种任选的试剂，例如，甜味剂诸 如果糖、阿司帕坦或糖精；矫味剂诸如薄荷、冬青油或樱桃着色剂和 防腐剂，以提供药学上可口的制品。
此外，当呈片剂或丸剂形式时，药物组合物可被包衣以延迟在胃 肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间期间内提供持续作用。围绕 渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适合于口服施用本发明的化合 物。在这后几种平台中，来自围绕胶囊的环境的流体被驱动化合物浸 渗，其发生膨胀以通过孔排出药剂或药剂组合物。这些递送平台可以 提供基本上为零级的递送曲线，这与立即释放制剂的尖峰曲线相反。 也可使用时间延迟材料诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组 合物可以包括标准的媒介物，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、 糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的媒介物优选是药物级的。
对于口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋 形剂或稀释剂包括水、盐水、亚烷基二醇类(例如，丙二醇)、聚亚烷 基二醇(例如，聚乙二醇)、油、醇、pH4至pH6之间的弱酸性缓冲液(例 如，约5.0mM至约50.0mM的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。另外，可以加入矫味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。
对于含服施用，药物组合物可以呈以常规方式配制的片剂、锭剂 等的形式。
适合与喷雾器和液体喷雾装置和EHD气雾剂装置一起使用的液 体药物制剂通常包括本发明的化合物和药学上可接受的媒介物。优选 地，药学上可接受的媒介物是液体，例如醇、水、聚乙二醇或全氟烷 烃。任选地，可以加入另一种物质以改变本发明的化合物的溶液或混 悬液的气雾剂性质。优选地，该物质是液体，例如醇、乙二醇、聚乙 二醇或脂肪酸。配制适用于气雾剂装置中的液体药物溶液或混悬液的 其它方法是本领域技术人员已知的(参见，例如，Biesalski,美国专利 号5,112,598；Biesalski,美国专利号5,556,611)。
也可以将本发明的化合物配制在直肠或阴道药物组合物诸如栓剂 或保留灌肠剂中，例如，其含有常规栓剂基质诸如可可脂或其它甘油 酯。
除了前面所述的制剂外，本发明的化合物也可以配制成贮库制剂。 这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下地或肌肉内地)或通过肌肉 内注射来施用。因此，例如，本发明的化合物可以用适当的聚合或疏 水物质(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作 为微溶性的衍生物，例如作为微溶性的盐。
本发明的化合物和/或其药物组合物通常以有效达到预期目的的 量使用。对于用于治疗治疗或预防疾病或障碍，以治疗有效量施用或 应用本发明的化合物和/或其药物组合物。
有效地治疗本文中公开的特定障碍或病症的本发明化合物的量将 取决于障碍或病症的性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术 来确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定法来帮助鉴别最佳剂 量范围。当然，除了其它因素以外，施用的本发明的化合物的量将取 决于被治疗的受试者、受试者的重量、疾病的严重程度、施用方式和 处方医师的判断。
例如，所述剂量可以通过单次施用、多次应用或控制释放在药物 组合物中递送。在一些实施方案中，通过口服持续释放施用来递送本 发明的化合物。定量施用可以间歇地重复，可以单独地或与其它药物 联合提供，并且只要疾病状态或障碍的有效治疗需要就可持续。
对于口服施用而言的合适剂量范围取决于效能，但是通常在约 0.001mg至约200mg本发明的化合物/千克体重之间。通过本领域普 通技术人员已知的方法，可以容易地确定剂量范围。
对于静脉内(i.v.)施用而言的合适剂量范围是约0.01mg至约100 mg/千克体重。对于鼻内施用而言的合适剂量范围通常是约0.01mg/kg 体重至约1mg/kg体重。栓剂通常含有约0.01毫克至约50毫克本发明 的化合物/千克体重，且包含在约0.5重量％至约10重量％范围内的活 性成分。对于真皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下或大脑 内施用而言的推荐剂量是在约0.001mg至约200mg/千克体重的范围 内。从衍生自体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线，可以外推有 效剂量。这样的动物模型和系统是本领域众所周知的。
在一个实施方案中，治疗有效剂量的本文描述的本发明的化合物 将提供治疗益处，而不造成实质毒性。本发明的化合物的毒性可以使 用标准药学规程来确定，并且可以由技术人员容易地确定。毒性效果 与治疗效果之间的剂量比是治疗指数。本发明的化合物优选地在治疗 疾病和障碍中表现出特别高的治疗指数。本文描述的本发明的化合物 的剂量优选地在循环浓度范围内，该范围包括几乎没有或根本没有毒 性的有效剂量。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物和/或其药物组合物 可以与至少一种其它试剂一起用在联合治疗中。本发明的化合物和/ 或其药物组合物和所述其它试剂可以累加地或更优选地协同地起作 用。在某些实施方案中，将本发明的化合物和/或其药物组合物与另一 种试剂的施用并行地施用，所述另一种试剂可以是与本发明的化合物 相同的药物组合物或不同的药物组合物的一部分。在其它实施方案中， 在施用另一种试剂之前或之后施用本发明的药物组合物。
制品
用于制备本发明化合物的起始原料(即式(I)的本发明化合物的合 成前体的各种结构子类和种类的化合物)经常是已知化合物，或可通 过文献中所述的已知方法来合成，或可商购得自本领域普通技术人员 众所周知的各种来源，例如，Sigma-AldrichCorporation of St.Louis, Missouri USA和它们的子公司Fluka和Riedel-de Haen(在它们的各个 其它全球办事处)，和其它众所周知的化学品供应商诸如Fisher Scientific,TCI America of Philadelphia,PA,ChemDiv of San Diego,CA, Chembridge of SanDiego,CA,Asinex of Moscow,Russia, SPECS/BIOSPECS of the Netherlands,Maybridgeof Cornwall,England, Acros,TimTec of Russia,Comgenex of South San Francisco,CA,和 ASDI Biosciences of Newark,DE。
应当认识到，有机化学领域的熟练技术人员可以在未经进一步指 导的情况下容易地实施许多起始原料的合成和后续处理，也就是说， 实施许多期望的处理是在技术人员的能力范围和实践内。这些包括将 羰基化合物还原成其相应醇、氧化、酰化、芳族取代(亲电取代和亲核 取代)、醚化、酯化、皂化、硝化、氢化、还原氨基化等。这些处理论 述于标准教材中，诸如March's Advanced Organic Chemistry(第3版, 1985,Wiley-Interscience,New York),Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis，和
Figure BDA0000677968030000521
der Organischen Chemie (Houben-Weyl)的不同卷和版本，等。用于制备包含被不同取代的杂环、 杂芳基和芳基环(Ar、hAr1和/或hAr2的前体)的起始原料的许多常见方 法可以参见Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)，其不同 卷和版本可得自GeorgThieme Verlag,Stuttgart。就它们关于合成有机 化合物和它们的前体的方法的教导而言，上文列举的论文的整个公开 内容特此通过引用整体并入。
熟练技术人员还容易地认识到，当分子中的其它官能基团被遮蔽 或保护由此避免任何不希望的的副反应和/或提高反应产率时，最佳地 实施某些反应。熟练技术人员经常利用保护基团来达成这样的提高的 产率或避免不希望的反应。这些反应可以在文献中找到，且也完全在 熟练技术人员的能力范围内。这些处理中的许多例子可以参见例如T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版, John Wiley&Sons(1999)。
可以用于制备本发明化合物或其中间体的一些示例性合成方法可 以参见2010年2月4日公开的标题为“Processes and Intermediates for Making Sweet TasteEnhancers”的WO 2010/014666。
实施例
现已概括地描述了本发明，参照下述实施例将更容易地理解本发 明，所述实施例仅为了例证而提供，且无意作为限制性的。应当理解， 可以对本文中公开的示例性实施方案做出各种修改和改变，而不脱离 本发明的精神和范围。
实施例1:(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0000677968030000531
在室温，向(S)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-丁酰基哌啶-3-基)甲氧基)苄 腈(实施例1a,9.5g,24.97mmol)在EtOH(65mL)中的搅拌溶液中，加 入NaOH水溶液(2.0N,37mL,74.91mmol)。将反应混合物回流4小 时，然后冷却至0℃，并用2N HCl小心地中和。将沉淀物通过过滤进 行收集，从EtOH/H2O重结晶，并在真空下干燥，以63％收率得到作 为白色固体的标题化合物(6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ 0.82-0.86(m,3H),1.30-1.51(m,4H),1.65(m,1H),1.82(m,1H), 2.01-2.21(m,2H),2.22-2.27(m,2H),2.71-3.12(m,2H),3.63-3.86(m, 1H),4.03(m,2H),4.12(m,1H),6.60(m,1H),6.75(t,J＝8.0Hz,1H), 7.43-7.45(m,1H),7.77(d,J＝20Hz,1H),8.36(m,1H),10.91(s,1H)。 MS 381(MH+)。元素分析计算：C，53.67％；H，6.36％；N，14.73％。 实测：C，53.64％；H，6.63％；N，14.73％
实施例1a:(S)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-丁酰基哌啶-3-基)甲氧基)苄 腈
Figure BDA0000677968030000532
在室温在氮气下，向(S)-2-氨基-6-((1-丁酰基哌啶-3-基)甲氧基)苄 腈(实施例1b,9.2g,30.53mmol)在DMA(60mL)中的溶液中，加入氨 磺酰氯(实施例1f,10.54g,91.58mmol)。将反应混合物在室温在氮气 下搅拌过夜，然后在减压下浓缩，用EtOAc稀释，接连地用NaHCO3、 水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂，以82％ 收率得到作为无色凝胶的标题化合物(9.5g)。MS 381(MH+)。
实施例1b:(S)-2-氨基-6-((1-丁酰基哌啶-3-基)甲氧基)苄腈
Figure BDA0000677968030000541
在室温，向(S)-2-((1-丁酰基哌啶-3-基)甲氧基)-6-硝基苄腈(实施例 1c,9.92g,32.92mmol)在乙酸(60mL)和THF(60mL)中的溶液中，加 入铁粉(5.5g,98.76mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌1小时， 然后冷却至室温，用EtOAc稀释，穿过硅藻土(Celite)过滤。将滤液在 减压下浓缩，然后再溶解在EtOAc中，用NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物从DCM/EtOAc结晶，得到作 为灰白色固体的标题化合物(9.92g，2步为93％)。MS 302(MH+)。
实施例1c:(S)-2-((1-丁酰基哌啶-3-基)甲氧基)-6-硝基苄腈
Figure BDA0000677968030000542
向(S)-2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苄腈盐酸盐(实施例1d,9.8g, 32.92mmol)在CH2Cl2(550mL)和DMF(50mL)中的混悬液中，加入三 乙胺(9.2mL,65.84mmol)。在室温搅拌5min.以后，加入丁酸(3.33mL, 36.21mmol)、EDCI(6.94g,36.21mmol)和HOBt(4.89g,36.21mmol) 在DCM(50mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将 得到的混合物用CH2Cl2稀释，用0.5N HCl、水、NaHCO3和盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到作为浅棕色凝胶的粗产物，原样用 在下一步中。MS 332(MH+)。
实施例1d:(S)-2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苄腈盐酸盐
Figure BDA0000677968030000543
向在冰浴中冷却至0℃的3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1- 甲酸(S)-叔丁酯(实施例1e,41.74g)在二氧杂环己烷(115mL)中的溶液 中，加入4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(70mL,280mmol)。将反 应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下蒸发。将Et2O(700mL)加入 残余物中，并将混悬液回流1小时。将固体通过过滤进行收集，并在 高真空下干燥，得到作为淡桃红色固体的(S)-2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧 基)苄腈盐酸盐(24.64g,经2步的收率为89％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.47-1.30(m,1H)。1.77-1.62(m,1H),1.84(t,J＝12.4Hz, 2H),2.32(d,J＝9.4Hz,1H),2.87-2.68(m,2H),3.27-3.16(m,2H),4.15(dd,J＝9.7,7.2Hz,1H),4.25(dd,J＝9.7,5.4Hz,1H),7.72(dd,J＝ 7.6,1.9Hz,1H),7.96-7.86(m,2H),9.20-8.89(m,2H)。MS 262 (MH+)。
实施例1e:3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯
Figure BDA0000677968030000551
向配备加料漏斗和温度计的2L 3-颈圆底烧瓶中，加入无水THF (700mL)和NaH(60重量％,3.90g,97.5mmol)。将混悬液在异丙醇/干 冰浴中冷却，直到内部温度为约-20℃。经由加料漏斗逐滴加入溶解在 无水THF(300mL)中的3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯(20.0g, 92.9mmol)，维持内部温度在-20℃至-15℃之间。加入结束后，将反应 物在0℃至10℃之间的温度搅拌45分钟。然后将反应物冷却至-70℃， 并经由加料漏斗逐滴加入2,6-二硝基苄腈(19.9g,103mmol)在无水 DMF(200mL)中的溶液。使反应物逐渐升温至室温过夜，并在减压下 除去THF。将剩余的溶液在冰浴中冷却，并用冷却的饱和NH4Cl溶液(200mL)处理。将得到的混合物用EtOAc稀释，并接连地用水和盐水 洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到作为橙 色固体的粗制的3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯 (41.74g)。MS 262(MH+-Boc)。将该物质不经纯化用在下一步中。
实施例1f:氨磺酰氯
在0℃，向异氰酸氯磺酰酯(65.2g,461mmol)在二氯甲烷(100mL) 中的溶液中，逐滴加入甲酸(17.4mL,461mmol)在二氯甲烷(100mL) 中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h，温热至室温并搅拌18h。然后将 混合物冷却至-78℃，搅拌2小时，并倾析出大部分溶剂。将得到的固 体在真空下干燥，得到作为白色固体的氨磺酰氯(48g,90％)。
实施例2:(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-环丙基乙酮
Figure BDA0000677968030000561
向(S)-4-氨基-5(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二 氧化物盐酸盐(实施例2a,694mg,2.0mmol)在H2O/ACN(5mL,1:1)中 的溶液中，加入三乙胺(228uL,2.0mmol)。在室温搅拌5min以后， 将2-环丙基乙酸(200mg,2.0mmol)、HOBt(272mg,2.0mmol)和 EDCI-HCl(382mg,2.0mmol)在H2O/ACN(5mL,1:1)中的溶液加入该 混合物中。加入另一当量的三乙胺(228uL,2.0mmol)，并将反应混合 物在室温搅拌过夜。产物从溶液中沉淀出来，并通过真空过滤进行收 集。将化合物通过制备型RP HPLC(10-90％的EtOH在水中的溶液)进 行纯化，然后用10mL水稀释，并加入200mg NaHCO3。将溶液在90℃ 加热20分钟，直到所有化合物溶解，然后冷却至0℃，并用1N HCl 溶液中和。产物沉淀出来，通过过滤进行收集，并干燥，得到标题化 合物(410mg,52.3％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):0.12(br s, 2H),0.44(m,2H),0.96(br s,1H),1.42(m,2H),1.70(m,1H),1.88(m, 1H),1.98(br s,1H),2.09(m,1H),2.26(br s,2H),2.91(m,2H),3.67(br s, 0.5H),3.85(br s,0.5H),4.09(m,3H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d, J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.75(br s,1H),8.16(br s,1H), 10.79(s,1H)。M+H＝393。
实施例2a:(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪2,2-二氧化物盐酸盐
Figure BDA0000677968030000571
将3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲 基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯(实施例2b,7.0g,17.1mmol)在浓缩 HCl:MeOH(1:1,170mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将沉淀物通过真 空过滤进行收集，并干燥，得到作为白色固体的期望产物(3.75g, 63.2％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.29(m,1H),1.65(m,1H), 1.82(m,2H),2.37(m,1H),2.75(m,2H),3.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.27(d, J＝11.2Hz,1H),4.10(d,J＝6.0Hz,3H),6.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.75 (d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),8.35(br s,1H), 8.74(m,1H),9.05(m,1H),10.98(s,1H)。MS 311(MH+)。
实施例2b:3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基) 氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯
Figure BDA0000677968030000572
向3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯(实施例 2c,11.0g,33.2mmol)在DMA(100mL)中的溶液中，加入分成小份的 吡啶(13.4mL,166mmol)和氨磺酰氯(7.64g,66.4mmol)。将混合物在 室温在氮气下搅拌1小时，直到LCMS表明反应结束。加入饱和 NaHCO3，直到混合物呈中性，并用EtOAc(3X)萃取溶液。将合并的有 机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOH(100mL)稀释，并加入 NaOH(66.4mL,132.8mmol,2M溶液)，并将溶液加热至80℃保持3 小时。然后将反应混合物冷却至室温。将溶液进一步冷却至0℃，并 用2NHCl中和。加入水，期望的产物沉淀出来。然后将产物滤出， 并干燥，得到标题化合物(7.0g,51.4％)。(M+H)-Boc＝311。
实施例2c:3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯
Figure BDA0000677968030000581
向3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯(实施例 1e,13g,36mmol)在EtOAc(200mL)中的溶液中，加入Pd/C(3.82g,3.6 mmol 10％溶液)，并将混合物在H2下在室温搅拌6小时，直到反应结 束。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶上的色谱法(EtOAc/己烷 类)进行纯化，得到标题化合物(11g,92.3％)。(M+H)-Boc＝232。
实施例3:(S)-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000582
如在实施例2中那样，从(S)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和异烟酸制备(55％收率)。 M.p.:>250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.89(m,4H),2.22 (m,1H),2.92-3.09(m,2H),3.36-3.55(m,1H),3.91-3.99(m,1H), 4.12-4.31(m,2H),6.57-6.80(m,2H),7.28-7.46(m,3H),7.51,7.81(s,1H),8.16,8.40(s,1H),8.61-8.65(m,2H),10.95(s,1H)。MS 416 (MH+)。
实施例4:(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)戊烷-1-酮
Figure BDA0000677968030000583
如在实施例2中那样，从(S)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和戊酸制备(74.6％收率)。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):0.85(t,3H,J＝7.0Hz),1.28(sext, 2H,J＝7.0Hz),1.40(m,2H),1.47(pent,2H,J＝7.3Hz),1.68(m,1H), 1.87(m,1H),2.06(m,1H),2.27(t,2H,J＝7.3Hz),2.93(m,2H),3.93 (m,1H),4.08(m,3H),6.64(d,1H,J＝8.0Hz),6.74(d,1H,J＝8.3Hz), 7.43(t,1H,J＝8.3Hz),7.78(br s,1H),7.99(br s,1H),10.69(s,1H)。M+ H＝395。
实施例5:(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
在室温，向(S)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲 氧基)苄腈(实施例5a,19.5g,49.4mmol)在EtOH(130mL)中的搅拌溶 液中，加入2N NaOH溶液(84mL)。然后将反应混合物在65℃加热， 直到LC/MS证实起始原料在大约18小时耗尽。将混合物浓缩以除去 乙醇，用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)洗涤。将乙醇(100 mL)加入水相中，并将混合物用1M的HCl水溶液酸化直到pH＝3。 将形成的沉淀物通过真空过滤进行收集，得到白色固体，将其进一步 悬浮于乙醇(300mL)中，并将溶液加热至回流保持1小时，然后冷却 至0℃。将沉淀物收集并在真空下干燥，得到作为灰白色固体的标题 化合物(17.7g,82％收率)。将该物质与按照相同规程合成的几个其它批 料合并。将合并的批料(73.6g,186.57mmol)在水(1500mL)中的混悬液 用NaHCO3(39.18g,466.43mmol,2.5当量)在水(500mL)中的溶液处 理，并加热至98℃保持12小时直到完全溶解。然后将该热溶液过滤 以除去未溶解的细颗粒，并将滤液冷却至室温，并用0.3M HCl逐滴处 理直到中性pH，然后用2M HCl处理直到pH 3，并将溶液进一步搅拌 30分钟。将形成的沉淀物通过真空过滤进行收集，用水洗涤，并在真 空下干燥，得到作为灰白色粉末的标题化合物(72.44g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,80℃)δ0.89(d,6H,J＝4.0Hz),1.37-1.47(m,2H), 1.67-1.72(m,1H),1.86-1.91(m,1H),1.94-2.19(m,4H),2.96(br.s,2H), 3.55-4.14(m,4H),6.66(d,1H,J＝4.0Hz),6.75(d,1H,J＝8.0Hz),7.45 (t,1H,J＝8.0Hz),7.78(br.s,1H)8.00(br.s,1H),10.69(s,1H)。MS 395 (MH+)。Mp 237-238。
实施例5a:(S)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲 氧基)苄腈
Figure BDA0000677968030000601
向在冰浴中冷却至0℃的(S)-2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3- 基)甲氧基)苄腈(实施例5b,54.55g,172.95mmol)在DMA(110mL)中 的搅拌溶液中，加入分成2个部分(20g和35g)的氨磺酰氯(55g,476 mmol)。将反应混合物在N2下在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌4 小时。将反应混合物缓慢地倒入快速搅拌的冷水(2L)中，得到乳状溶 液。将另外800mL水分成几份加入以沉淀期望的产物(在此时，乳状 溶液已经变澄清)。将沉淀物通过倾析水进行收集，并悬浮于乙酸乙酯 (500mL)中，然后快速搅拌，直到它变成细白色固体。将固体物质通 过真空过滤进行收集，并在真空下干燥，以87％收率得到作为白色固 体的(S)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧基)苄腈 (59.25g,150.2mmol)。MS 395(MH+)
实施例5b:(S)-2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧基)苄腈
向在冰浴中冷却至0℃的(S)-2-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧 基)-6-硝基苄腈(实施例5c,43.26g,～18.0mmol)在冰醋酸(35mL)中的 溶液中，加入铁粉(2.02g,36.1mmol)。将溶液在N2气舱下在0℃搅拌 10分钟，然后在室温搅拌过夜，并穿过硅藻土(Celite)床过滤，用EtOAc 充分冲洗。然后将EtOAc溶液接连地用2N Na2CO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为橙色油的粗产物。将残余物通 过硅胶色谱法使用0-60％EtOAc/己烷类梯度进行纯化，随后从EOAc/ 己烷结晶，得到作为淡黄色固体的标题化合物(27.01g,85.63mmol,经 2步为71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)20℃)δ0.79-0.92(3xd,J＝ 6.4Hz,6H),1.19-1.46(m,2H),1.51-2.01(m,4H),2.03-2.25(m,2H), 2.57(dd,J＝10.4,12.8Hz,0.3H),2.75-2.88(m,0.6H),2.92-3.10(m,1H), 3.65-4.08(m,3.6H),4.27-4.40(dm,0.3H),5.98&6.00(s&s,2H),6.18 (pseudo t,J＝8.4&9.2Hz,1H),6.32(pseudod,J＝8.4Hz,1H), 7.11-7.21(m,1H)。MS 316(MH+)。
可替换地，可以如下制备(S)-2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧基) 苄腈(实施例5b)：
在0℃，将(S)-1-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(实施例5d) (42g,210.75mmol,1.2当量)在无水THF(300mL)中的溶液逐滴加入 NaH(60％在矿物油中,8.43g,273.97mmol,1.63当量)在无水THF(600 mL)中的混悬液中。将混合物温热至约25℃并搅拌1h，同时保持温度 低于25℃。逐滴加入2-氨基-6-氟苄腈(22.95g,168.6mmol,1当量)在THF(300mL)中的溶液。将反应物缓慢地加热至回流并搅拌过夜。将 混合物冷却至室温，浓缩成约400mL残余物。加入饱和氯化铵(200 mL)。剧烈搅拌15分钟以后，加入EtOAc(800mL)，并继续搅拌另外 30分钟。随后将有机相用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空 下除去溶剂，并将残余物在硅胶上色谱分离(Hex/EtOAc)，得到期望产 物(44.6g,141.40mmol,83.87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃)δ 0.79-0.92(3xd,J＝6.4Hz/each,6H),1.19-1.46(m,2H),1.51-2.01(m, 4H),2.03-2.25(m,2H),2.57(dd,J＝10.4,12.8Hz,0.3H),2.75-2.88(m, 0.6H),2.92-3.10(m,1H),3.65-4.08(m,3.6H),4.27-4.40(dm,0.3H),5.98&6.00(s&s,2H),6.18(pseudo t,J＝8.4&9.2Hz,1H),6.32 (pseudo d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.21(m,1H)。MS 316(MH+)
实施例5c:(S)-2-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-硝基苄腈
Figure BDA0000677968030000621
向在冰浴中冷却至0℃的(S)-2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苄腈盐酸 盐(实施例1d,35.84g,120.41mmol)在DCM(600mL)中的混悬液中， 加入三乙胺(42mL,300.94mmol)，随后逐滴加入异戊酰氯(2.77mL, 132.35mmol)。将反应混合物在N2下在0℃搅拌30分钟，然后在室温 搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，并接连地用10％柠檬酸、饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为金黄- 棕色油的粗制的(S)-2-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-6-硝基苄 腈(43.26g)。MS 346(MH+)。将该物质不经纯化用在下一步中。
实施例5d:(S)-1-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure BDA0000677968030000622
在0℃将(S)-哌啶-3-基甲醇盐酸盐(10g,65.95mmol)在水(25mL)中 的溶液用NaOH(13.2g,330mmol,5当量)在水(25mL)中的溶液逐滴处 理。将混合物搅拌15min，并在剧烈搅拌下逐滴加入异戊酰氯(15.90g, 131.9mmol,2当量)在无水THF(25mL)中的溶液。在0℃30分钟以后， 将反应物缓慢地温热至室温并搅拌过夜。在剧烈搅拌下将Et2O(500 mL)加入反应混合物中。将有机层分离，并用盐水洗涤，经Na2SO4干 燥并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶上的色谱法(Hex/EtOAc 0–100) 进行纯化，得到作为无色油的期望化合物(16.27g,82.62mmol,94％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃)δ0.88(pseudo d,J＝6.4Hz,6H),1.06-1.75(m,5H),1.88-2.05(m,1H),2.07-2.23(m,2H),2.30(dd,J＝ 10.8,12.8Hz,0.5H),2.64(ddd,J＝3.2,10.8,13.2Hz,0.5H),2.78(dd,J ＝10.4,13.2Hz,0.5H),2.93(ddd,J＝2.4,11.6,13.6Hz,0.5H),3.14-3.35 (m,2H),3.70-3.85(m,1H),4.08-4.18(dm,0.5H),4.31-4.40(dm,0.5H), 4.49(t,J＝5.2Hz,0.5H),4.58(t,J＝5.2Hz,0.5H)。MS 200(MH+)。
可替换地，可以如下制备(S)-1-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(实施 例5d)：
将1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-甲酸(S)-乙酯(实施例5e,37.4g, 154.97mmol)在无水THF(200mL)中的溶液冷却至0℃，并用LiCl(17g, 401.04mmol)处理。搅拌5min以后，在相同温度加入NaBH4(15g, 396.50mmol)。将反应物进一步冷却至-20C，并逐滴加入无水乙醇(400 mL)。将反应物保持在冷却浴上，将其缓慢地温热至室温并搅拌过夜。 加入乙醇(100mL)，并将反应物用饱和柠檬酸水溶液(600mL)逐份处 理，并搅拌另外30min。将挥发物在真空下除去，得到浓无色物。将 水(100mL)和DCM(800mL)加入残余物中，并将混合物剧烈搅拌15 分钟。分离各相，并将水相用DCM(2x 800ML)进一步萃取。将合并 的有机萃取物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得 到无色残余物，将其通过硅胶上的色谱法(3洗脱液:Hex/EtOAc 0-100) 进行纯化，得到清洁产物(29.65g,148.79mmol,96％)。
实施例5e:1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-甲酸(S)-乙酯
Figure BDA0000677968030000631
将(S)-哌啶-3-甲酸乙酯(25g,159.02mmol)在无水DCM(500mL)中 的溶液冷却至0℃，并用Et3N处理。在0℃逐滴加入异戊酰氯(23.27mL, 190.08mmol,1.2当量)在无水DCM(200mL)中的溶液。将得到的反应 混合物保持在冷却浴上，并将其缓慢地温热至室温。6小时以后，将 反应物随后用HCl水溶液(2M)、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，并通过使用EtOAc作为溶剂在短硅胶柱 上过滤进行纯化。在真空下除去溶剂，得到作为淡黄色油的期望产物 (37.4g,154.97mmol,97.5％)，其不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃)δ0.88(pseudo d,J＝6.4Hz,6H), 1.13-1.23(m,3H),1.26-1.45(m,1H),1.47-1.75(m,2H),1.82-2.03(m, 2H),2.10-2.28(m,2H),2.28-2.39(m,0.5H),2.45-2.56(m,0.5H),2.84 (dd,J＝10.0,12.8Hz,0.5H),2.97-3.11(m,1H),3.38(dd,J＝8.8,13.6 Hz,0.5H),3.63-3.83(m,1.5H),4.00-4.14(m,2H),4.26-4.36(dm,0.5H)。MS 242(MH)。
实施例6:(S)-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(环己基)甲酮
Figure BDA0000677968030000641
如在实施例2中那样，以25％收率从环己烷甲酸和(S)-4-氨基 -5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实 施例2a)制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):1.07-1.50(m,7H), 1.51-1.77(m,5H),1.88(m,2H),2.08(m,2H),2.95(brm,2H),3.88(br m,2H),4.09(m,2H),6.65(d,1H,8.4Hz),6.76(d,1H,8.0Hz),7.45(t, 1H,8.4Hz),7.75(br s,1H),8.14(br s,1H),10.78(s,1H)。M+H＝ 421。
实施例7:(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮
Figure BDA0000677968030000642
将新戊酸(71mg,0.692mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(117 mg,0.865mmol)、和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(166 mg,10.8mmol)放入20mL微波烧瓶中，并用无水CAN(12mL)稀释， 然后加入(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2- 二氧化物盐酸盐(实施例2a,200mg,0.577mmol)和TEA(320uL,2.30 mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将混合物在搅拌下在微波中在130℃ 加热1小时，然后冷却至室温，转移至250mL圆底烧瓶，并通过旋 转蒸发进行浓缩。将残余物通过制备型RPHPLC(10-90％的ACN在 水中的溶液)进行纯化。将纯级分收集，并干燥，然后用水(6mL)稀释， 并加入NaHCO3(100mg)，并将溶液加热至90℃保持15分钟，直到所 有化合物溶解。然后将溶液冷却至0℃，并用1N HCl溶液中和。将沉 淀物收集并干燥，得到标题化合物(110mg,48％)。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz,80℃):1.15(s,9H),1.35(m,2H),1.68(br s,1H),1.85(brs, 1H),2.05(br s,1H),2.83(br s,2H),2.16(br s,2H),4.06(d,J＝8Hz,2H), 4.12(d,J＝12Hz,1H),4.20(d,J＝16Hz,1H),6.60(d,J＝8Hz,1H), 6.76(d,J＝8Hz,1H),7.44(t,J＝8Hz,1H),7.78(s,1H),8.37(s,1H), 10.93(s,1H)。M+H＝395。
实施例8:(S)-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮
Figure BDA0000677968030000651
向(S)-3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基) 甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例2a,528mg,1.52mmol)在H2O:THF(20mL, 2:1)中的溶液中，加入NaHCO3(640mg,7.60mmol)。在NaHCO3完全 溶解以后，逐滴加入环戊烷碳酰氯(945uL,7.60mmol)。将反应物在室 温搅拌过夜。将沉淀物通过真空过滤进行收集，并通过制备型HPLC (10-90％的乙腈在水中的溶液)进行纯化。将纯级分合并，浓缩，然后 溶解在NaHCO3溶液(250mg在10mL水中)中。完全溶解以后，将混 合物在冰浴中冷却，并用1N HCl中和。将得到的白色固体通过真空 过滤进行收集，得到作为白色固体的期望产物(322mg,52％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):1.43(m,2H),1.51-1.80(m,10H),1.90(m, 1H),2.09(m,1H),2.96(m,2H),4.01(br m,2H),4.12(d,J＝6.4Hz,2H), 6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H), 7.92(br s,2H),10.70(br s,1H)。MS＝407(MH+)。
实施例9:(S)-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(环丁基)甲酮
Figure BDA0000677968030000661
如在实施例8中那样，从(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和环丁烷甲酸制备(收 率：43.4％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,60℃):1.35(m,2H), 1.62-1.80(m,2H),1.82-1.98(m,2H),2.00-2.23(m,5H),2.76(br s,0.5H), 2.88(br s,1H),3.07(br s,0.5H),3.30(m,1H),3.54(br s,0.5H),3.70(br s, 3H),4.09(d,J＝6.8Hz,2H),4.14(m,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H), 6.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(br s,1H),8.20(br s,1H),10.79(s,1H)。M+H＝393。
实施例10:(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮
Figure BDA0000677968030000662
如在实施例2中那样，从(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和2-(吡啶-4-基)乙酸 制备(收率：34.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ:1.35(m,2H), 1.68(br s,1H),1.79(br s,1H),1.89(br s,1H),2.09(br s,2H),3.55-3.91 (m,3H),4.01(br s,3H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz, 1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),7.74(br s,2H), 8.55(d,2H,8.4Hz),10.54(br s,1H)。MS 430(MH+)。
实施例11:(S)-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(哒嗪-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000671
如在实施例2中那样，从(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和哒嗪-4-甲酸制备(收 率：40.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ:1.41(m,2H),1.68 (br s,1H),1.87(br s,1H),1.98(br s,1H),2.16(br s,2H),3.65-4.00(br s, 1H),4.08(br s,3H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H), 7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.86(br s,2H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),9.49(d, J＝8.0Hz,1H,),9.82(s,1H),10.69(br s,1H)。MS 417(MH+)。
实施例12:(S)-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲酮
如在实施例2中那样，从(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和2-(甲基氨基)异烟酸 制备(收率：44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,60℃)δ1.45(br m,2H), 1.68(br m,1H),1.91(br m,1H),2.15(br m,1H),2.77(d,J＝7.6Hz,3H), 3.02(br m,1H),1.97(br m,1H),2.13(br m,2H),2.80(br m,2H),3.19 (br m,1H),3.30-4.09(br m,4H),6.34(br m,1H),6.38(br m,1H),6.64 (d,J＝8.4Hz,1H),6.74(m,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.73(br s,2H), 8.01(m,1H),10.70(brs,1H)。MS 445(MH+)。
实施例13:(S)-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000681
如在实施例2中那样，从(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和2-甲基异烟酸制备 (收率：15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,60℃)δ1.48(br m,2H), 1.70(br m,1H),1.90(br m,1H),2.16(br m,1H),3.02(br m,2H),3.30- 4.09(br m,4H),6.57(d,J＝6.4Hz,1H),6.62(m,1H),7.10(m,1H), 7.16(s,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.53s,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H), 10.56(s,1H)。MS 430(MH+)。
实施例14:(S)-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000682
如在实施例2中那样，从(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和2-(二甲基氨基)异烟 酸制备(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,60℃)δ1.45(br m,2H), 1.68(br m,1H),1.90(br m,1H),2.16(br m,2H),3.00(s,6H),3.30-4.09 (br m,4H),6.44(d,J＝5.6Hz,1H),6.47(s,1H),6.61(d,J＝8.4Hz, 1H),6.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(br s,2H), 10.67(br s,1H)。MS 459(MH+)
实施例15:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure BDA0000677968030000683
向(R)-4-氨基-5-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二 氧化物盐酸盐(实施例15a,500mg,1.44mmol)在DMF(12mL)中的溶 液中，加入三乙胺(399uL,2.88mmol)、3-甲基丁酸(159uL,1.44 mmol)、EDCI-HCl(276mg,1.44mmol)和HOBt(220mg,1.44mmol)。 将反应混合物在氮气下在室温搅拌18小时，然后过滤，并通过HPLC (10-90％的乙腈在水中的溶液)进行纯化。将纯级分合并，浓缩，并从 乙醇和水结晶，得到作为白色固体的标题化合物(73mg,13％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ0.89(d,J＝6.8Hz,6H),1.37(m, 1H),1.51-1.70(m,4H),1.78(d,J＝12.8Hz,1H),2.01(m,1H),2.13 -2.27(m,2H),3.02(br s,1H),3.89(br s,1H),4.18(br s,1H),4.48(t,J ＝9.2Hz,1H),5.02(br s,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.8 Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.82(br s,2H),10.63(s,1H)。MS 395 (MH+)。
实施例15a:(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐
Figure BDA0000677968030000691
向2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲 基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(实施例15b,10.7g,26.1mmol)在乙醇(175 mL)中的溶液中，加入HCl在乙醇中的溶液(104mL,2.5M,261 mmol)。将反应物在氮气下在60℃搅拌4小时。将化合物通过过滤收 集为灰白色固体(7.70g,三步收率为85％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.03-1.90(br m,6H),2.89(br t,J＝2.8Hz,1H),3.27(br m, 1H),3.61(br m,1H),4.27-4.40(br m,2H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.80 (d,J＝8.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(br s,1H),8.35(br s, 1H),9.26(br s,2H),10.97(br s,1H)。MS 311(MH+)。
实施例15b:2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基) 氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯
Figure BDA0000677968030000701
向2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁 酯(实施例15c,10.7g,26.1mmol)在乙醇(130mL)中的溶液中，加入 NaOH水溶液(2N,130mL,26.1mmol)。将溶液在氮气下回流18小时。 冷却至室温以后，将溶液冷却至0℃，并用1N HCl中和。将混合物部 分地浓缩，并将产物通过过滤进行收集，得到2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯，立 即将其用在下一步中。MS 311(MH+-boc)。
实施例15c:2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲 酸(R)-叔丁酯
Figure BDA0000677968030000702
向2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(实施例 15d,8.65g,26.1mmol)在二甲基乙酰胺(48mL)中的溶液中，加入吡啶 (8.44mL,104mmol)和氨磺酰氯(6.03g,52.2mmol)。将反应混合物在 室温搅拌1小时，用饱和NaHCO3水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。 将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到作为澄清油的标题 化合物，立即将其用在下一步中。MS 311(MH+-boc)。
实施例15d:2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁 酯
Figure BDA0000677968030000703
向2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(实施例15e,10.8g,29.85mmol)在乙酸乙酯(86mL)中的溶液中，加入10％Pd/C (1.08g,3mmol)。通过气舱加入H2，并将混合物在室温搅拌48小时。 结束后，将混合物穿过硅藻土(Celite)垫过滤，并在真空中除去溶剂。 将残余物从乙酸乙酯/己烷类中重结晶，得到作为灰白色固体的2-((3- 氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(8.65g,88％)。MS 323 (MH+-boc)。
实施例15e:2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁 酯
Figure BDA0000677968030000711
向冷却至-78℃的2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(实施例15f, 7.10g,33.0mmol)和2,6-二硝基苄腈(6.37g,33.0mmol)在THF(142 mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体，1.45g,36.3 mmol)。使反应物温热至室温，并继续搅拌18小时。结束后，将反应 物冷却至0℃，并用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机萃 取物合并和经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物从乙酸乙酯 /己烷类中重结晶，得到作为黄色固体的2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基) 哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(10.8g,91％)。MS 282(MH+-boc)。
实施例15f:2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯
将(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(实施例15g,18.5g,80.7 mmol)在无水THF(44.4mL)中的溶液冷却至0℃。历时15分钟逐滴加 入BH3 .Me2S(44.4mL,88.8mmol)。加入结束后，将混合物温热至室温， 并继续搅拌18小时。将混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机 萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物在硅胶上 快速色谱分离(35％的乙酸乙酯在己烷类中的溶液)，得到作为白色固体 的2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(14.2g,82％)。MS 116(MH+- boc)
实施例15g:(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0000677968030000721
向(R)-哌啶-2-甲酸(12.5g,96.8mmol)在水(88mL)和1,4-二氧杂环 己烷(133mL)中的混悬液中，加入二碳酸二叔丁酯(23.2g,106mmol) 和三乙胺(13.5mL,96.8mmol)。将溶液在室温搅拌20小时。将混合物 在真空中浓缩，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用5％的HCl水溶液洗涤。 将有机相分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到作为白色固 体的化合物(18.5g,83％)。MS 130(MH+-boc)。
实施例16:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-1-酮
在室温在氮气下，向(R)-2-氨基-6-((1-丁酰基哌啶-2-基)甲氧基)苄 腈(实施例16a,1.0g,3.32mmol)在DMA(15.0mL)中的溶液中，加入 氨磺酰氯(2.68g,23.21mmol)。然后将反应混合物在室温在氮气下搅 拌2小时，并将溶液用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并将残余物通过Biotage SP-1(40s柱)纯化， 用EtOAc/己烷(10％-70％)洗脱。将中间体溶解在EtOH(25.0mL)中， 并在室温加入NaOH水溶液(2.0N,5.0mL)。然后将反应混合物回流过 夜，然后冷却至0℃，并小心地用1N HCl中和。将沉淀物通过过滤 进行收集，并用20％水/EtOH重结晶，得到作为白色固体的标题化合 物(730mg,58％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,室温)δ0.86(t,J ＝7.6Hz,3H),1.35-1.76(m,8H),2.28-2.32(m,2H),3.14(t,J＝13.6Hz, 1H),3.74(d,J＝14Hz,1H),4.07-4.11(m,1H),4.25-4.38(m,异构体), 4.50(t,J＝10Hz,1H),5.16(t,J＝4.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H), 6.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,异构体),7.77(s, 1H),8.23(s,1H),8.36(s,异构体),10.89(s,1H)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6,80℃)δ0.88(t,J＝7.6Hz,3H),1.35-1.40(m,1H),1.49-1.67 (m,7H),1.77(d,J＝11.6Hz,1H),2.27-2.32(m,2H),3.85-3.90(m,1H), 4.18-4.20(m,1H),4.07-4.11(m,1H),4.46(t,J＝10Hz,1H),5.00-5.03 (m,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝8.0 Hz,1H),7.81(s,2H),10.64(s,1H)。MS 381(MH+)。
实施例16a:(R)-2-氨基-6-((1-丁酰基哌啶-2-基)甲氧基)苄腈
Figure BDA0000677968030000731
向(R)-2-((1-丁酰基哌啶-2-基)甲氧基)-6-硝基苄腈(实施例16b,1.5 g,4.53mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中，加入10％Pd/C(300mg)。 给反应混合物装配氢气舱在室温过夜，然后穿过硅藻土(Celite)过滤， 并在减压下浓缩。将残余物通过Biotage SP-1(40s柱)纯化，用EtOAc/ 己烷(10％-70％)洗脱，得到作为油的期望产物(1.1g,81％)。1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ0.86(t,J＝7.2Hz,3H),1.46-1.65(m,7H), 1.77-1.85(m,1H),2.24-2.30(m,1H),2.38-2.42(m,1H),2.56-2.63(m, 0.5H),3.1-3.16(m,0.5H),3.71-3.74(m,0.3H),3.92-3.98(m,1H),y 2H), 7.15-7.19(m,1H)。MS 302(MH+)。
实施例16b:(R)-2-((1-丁酰基哌啶-2-基)甲氧基)-6-硝基苄腈
在室温，向(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-鎓2,2,2-三 氟乙酸盐(实施例16c,2.26g,6.03mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液 中，加入三乙胺(4.2mL,30.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并加 入丁酰氯(0.95mL,9.05mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。然后将溶 剂在减压下除去，并将残余物用EtOAc(150mL)稀释，将有机层接连 地用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过 Biotage SP-1(40s柱)纯化，用EtOAc/己烷(10％-70％)洗脱，得到期望 产物(1.5g,75％)。MS 332(MH+)。
实施例16c:(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-鎓2,2,2-三 氟乙酸盐
Figure BDA0000677968030000741
在室温，向2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯 (实施例15e,2.18g,6.03mmol)在无水DCM(65mL)中的溶液中，加入 三氟乙酸(7.91mL)。将反应混合物在室温搅拌超过1小时。在减压下 除去溶剂，并将残余物在真空下干燥，得到标题产物，将其不经进一 步纯化用于下一步反应。MS 262(MH+)。
实施例17:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(环己基)甲酮
Figure BDA0000677968030000742
如在实施例15中那样，从(R)-4-氨基-5-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-苯 并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例15a)和环己烷甲酸制备 (收率：23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ1.80-1.20(m,17H), 2.55-2.52(m,1H),4.00-3.90(m,1H),4.20-4.16(m,1H),4.51-4.20(m, 1H),5.04-5.00(m,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H), 7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.80(br s,2H),10.5(br s,1H)。MS 421(MH+)。
实施例18:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(环丁基)甲酮
如在实施例15中那样，从(R)-4-氨基-5-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-苯 并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例15a)和环丁烷甲酸制备 (收率：25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ1.67-1.35(m,6H), 1.94-1.85(m,2H),2.16-2.10(m,3H),2.33-2.24(m,2H),3.40-3.30(m, 1H),3.68-3.60(m,1H),4.21-4.20(m,1H),4.50-4.20(m,1H),5.11-5.00 (m,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.4 Hz,1H),7.81(br s,2H),10.6(br s,1H),MS 393(MH+)。
实施例19:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮
Figure BDA0000677968030000752
如在实施例8中那样，以14％收率从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代 -1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a) 和2-(4-甲氧基苯基)乙酰氯制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃): 1.15-1.29(m,1H),1.44-1.65(m,4H),1.70-1.78(m,1H),3.01(m,1H), 3.66(s,2H),3.70(s,3H),3.90(br s,1H),4.19(br s,1H),4.43(t,J＝12 Hz,1H),5.03(br s,1H),5.64(d,J＝8Hz,1H),6.80(t,J＝8Hz,3H), 7.13(d,J＝8Hz,2H),7.41(t,J＝8Hz,1H),7.81(br s,2H),10.63(s, 1H)。M+H＝459。
实施例20:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2,4-二羟基苯基)甲酮
Figure BDA0000677968030000761
如在实施例15中那样，从(R)-4-氨基-5-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-苯 并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例15a)和2,4-二羟基苯甲 酸制备(收率：10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃) δ1.81-1.51(m,6H),3.71-3.70(m,1H),4.30-4.26(m,2H),4.60-4.52(m, 1H),5.02-5.00(m,1H),6.23(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.30(d,J＝2.4Hz, 1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz, 1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(br s,2H),9.24(br s,1H),9.40(br s, 1H),10.6(br s,1H)。MS447(MH+)。
实施例21:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮
Figure BDA0000677968030000762
如在实施例15中那样，以27.1％收率从3-(吡啶-3-基)丙酸和(R)-4- 氨基-5-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸 盐(实施例15a)制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz,60℃):1.20-1.40(m, 1H),1.45-1.67(m,4H),1.74(m,1H),2.68(m,2H),2.86(m,2H),3.17(s, 1H),3.76(br s,1H),4.17(br s,1H),4.45(t,J＝9.6Hz,1H),5.13(br s, 1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(m,1H),7.43 (t,J＝8.0Hz,1H),7.64(m,1H),7.74(br s,1H),8.07(br s,1H),8.36 (m,1H),8.46(s,1H),10.74(s,1H)。(444MH+)。
实施例22:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙烷-1-酮
Figure BDA0000677968030000771
如在实施例15中那样，以23％收率从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代 -1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a) 制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):1.34(m,1H),1.59(m,4H), 1.76(m,1H),2.67(br t,J＝7.3Hz,2H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),3.01(m, 1H),3.87(br s,1H),4.20(m,1H),4.46(t,J＝10.0Hz,1H),5.02(br s, 1H),6.64(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.22(d, J＝5.1Hz,2H),7.43(t,J＝8.3Hz,1H),7.76(br s,1H),7.91(br s,1H), 8.40(m,2H),10.65(s,1H)。MS 444(MH+)。
实施例23:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酮
Figure BDA0000677968030000772
如在实施例15中那样，以40％收率从2-(吡啶-3-基)乙酸和(R)-4- 氨基-5-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸 盐(实施例15a)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ1.31(br m, 1H),1.60(br m,3H),1.77(br m,2H),3.04(brm,1H),3.77(s,2H),3.95 (br s,1H),4.23(br s,1H),4.49(m,1H),5.02(br s,1H),6.64(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(m,1H),7.43(t,J＝8.4Hz, 1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(br s,1H),8.39(m,1H),8.43(m,1H), 10.66(s,1H)。MS 430(MH+)。
实施例24:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮
Figure BDA0000677968030000781
如在实施例15中那样，以25％收率从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代 -1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a) 和环戊基甲酸制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃):1.40(m,1H), 1.53(m,2H),1.63(m,8H),1.77(m,4H),3.00(m,1H),3.97(br m,1H), 4.20(m,1H),4.50(t，J＝8.0Hz,1H),5.06(br s,1H),6.67(d,J＝8.0Hz, 1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(br s,2H), 10.6(br s,1H)。MS＝407(MH+)。
实施例25:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮
Figure BDA0000677968030000782
如在实施例15中那样，以27％收率从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代 -1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a) 和2-(吡啶-4-基)乙酸制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz,80℃): 1.21-1.37(m,1H),1.48-1.70(m,4H),1.71-1.82(m,1H),3.01(m,1H), 3.78(br s,3H),4.22(br s,1H),4.43(t,J＝8Hz,1H),5.05(br s,1H), 6.64(d,J＝8Hz,1H),6.82(d,J＝8Hz,1H),7.21(d,J＝8Hz,2H),7.42 (t,J＝8Hz,1H),7.82(brs,2H),8.43(d,J＝8Hz,2H),10.67(s,1H)。 M+H＝430。
实施例26:2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基) 氧基)甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000791
向2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰 胺(实施例26a,0.6g,1.57mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中，加入2M NaOH(1.57mL,1.57mmol)，并将反应混合物在100℃加热2h。然后 将溶液蒸发至干燥。将残余物用水(7.0mL)稀释，并在0℃加入 10％AcOH(3.5mL,3.5mmol)，得到白色沉淀物，将其过滤，并用冷 水洗涤，并通过Biotage纯化系统(120g Silicycle柱,DCM:THF＝4:1 作为洗脱液)进一步纯化，得到标题化合物(0.318g,53％)。MS 382 (MH+)。
实施例26a:((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-N-乙基哌啶 -1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000792
向2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺(实施例 26b,0.407g,1.35mmol)在DMA(5mL)中的溶液中，加入氨磺酰氯 (0.234mg,2.02mmol)，并将反应混合物在室温剧烈搅拌2h，然后用 H2O/EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤 并蒸发。将残余物通过Biotage纯化系统(120g Silicycle柱,DCM:THF＝ 4:1作为洗脱液)进行纯化，得到期望产物(0.606g,90％)。MS 382 (MH+)。
实施例26b:2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000801
向2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺(实施例 26c,0.458g,1.46mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中，加入环己烯(0.74 mL,7.3mmol)和催化量的10％Pd/C(0.146mg)。将反应混合物在 100℃加热40分钟，然后穿过硅藻土(Cellite)过滤，用EtOH(100mL) 洗涤并蒸发，得到2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺(0.407g,92％)，将其不经进一步纯化用在下一步中。MS 303(MH+)。
实施例26c:2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000802
向2-硝基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苄腈盐酸盐(实施例26d,0.5g,1.68 mmol)在THF中的溶液中，加入三乙胺(0.514mL,3.7mmol)和异氰酸 乙酯(0.2mL,2.52mmol)，并将反应混合物在室温在氮气下搅拌3小 时。然后将溶液用水稀释，并用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2-((2-氰基-3-硝基苯氧基) 甲基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺(0.485g,87％)，将其不经进一步纯化地用 于下一步。MS 333(MH+)。
实施例26d:2-硝基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苄腈盐酸盐
Figure BDA0000677968030000803
向2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例26e, 1.02g,2.83mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中，加入1.25N的HCl在 EtOH中的溶液(11.3mL,14.13mmol)，并将反应混合物在氮气下在80℃搅拌1小时。冷却至室温以后，将反应混合物在真空中浓缩。将 油状残余物用己烷:DCM(1:4)洗涤，并将溶剂在真空中浓缩，得到2- 硝基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苄腈盐酸盐(0.982g,116％)。MS 262 (MH+)。
实施例26e:2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000677968030000811
在-20℃，向2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.86g,4mmol)在无 水THF(30mL)中的溶液中，加入NaH(0.32g,8mmol)，并将混合物 在-20℃搅拌10min，然后在室温搅拌20min。然后将反应混合物冷却 至-20℃，并在15min时段中逐滴加入2,6-二硝基苄腈(0.772g,4mmol) 在无水THF(10mL)和DMF(1mL)中的溶液。将溶液在氮气下在室温 搅拌18小时，用水稀释，并用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过Biotage纯化系统 (120g Silicycle柱,己烷:EtOAc＝3:2作为洗脱液)纯化，得到2-((2-氰 基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.02g,70.6％)。MS 262 [M+H-Boc]+。
实施例27:(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000812
如在实施例26中那样，从(R)-2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基) 甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺(实施例27a)制备。收率28％， 为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.35(m,1H),1.59(m, 4H),1.77(m,1H),3.86(m,1H),4.03(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),4.16(t,J ＝7.6Hz,1H),4.24(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),4.34(dd,1H,J＝10.4, 4.4Hz),4.71(m,1H),6.05(d,J＝6.0Hz,1H),6.19(dd,J＝6.8,0.8Hz, 1H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝4.4Hz,1H),7.24(m,2H),8.47 (m,2H)。MS 445(MH+)。
实施例27a:(R)-2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-N-(吡 啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
如在实施例26a中那样，从(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲 基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺(实施例27b)制备。收率：48％， 为白色固体。MS 445(MH+)。
实施例27b:(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基) 哌啶-1-甲酰胺
向(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1- 甲酰胺(实施例27c,365mg,0.98mmol)在THF/乙酸(20mL,1:1)中的溶 液中，加入铁粉(164mg,2.94mmol)。在氮气下将反应物加热至回流超 过15min，并回流搅拌30min。结束后，将反应物冷却至室温，浓缩， 用乙酸乙酯稀释，并接连地用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，进行快速色谱法(0-10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得 到期望产物(141mg,40％)。MS＝366(MH+)。
实施例27c:(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基) 哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000831
向(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶鎓2,2,2-三氟乙酸盐(实 施例16c,1.12g,2.99mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入三乙 胺(420uL,3.01mmol)。向该混合物中加入吡啶-4-基甲基氨基甲酸-4- 硝基苯酯(实施例27d,980mg,3.59mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混悬 液，随后加入三乙胺(420uL,3.01mmol)。在室温搅拌23h以后，加 入4-硝基苯基吡啶-4-基甲基氨基甲酸酯(980mg,3.59mmol)和三乙胺 (420uL,3.01mmol)的另外部分，并将得到的反应混合物搅拌1h，在 此时将它倒入水中，并接连地用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤， 经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱法(0-100％的乙酸乙酯 在己烷类中的溶液，继之以0-10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化， 得到(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲 酰胺(365mg,32％)。MS＝396(MH+)。
实施例27d:吡啶-4-基甲基氨基甲酸-4-硝基苯酯
将吡啶-4-基甲胺(505uL,5mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(1.0g,5 mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温搅拌5h。结束后，将产物通 过真空过滤进行收集，用二氯甲烷洗涤，并通过制备型HPLC(10-90％ 的乙腈在水中的溶液)纯化，得到作为白色固体的吡啶-4-基甲基氨基甲 酸-4-硝基苯酯。MS＝274(MH+)。
实施例28:(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)-N-(吡啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000841
向(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二 氧化物盐酸盐(实施例15a,346mg,1.0mmol)和吡啶-4-基氨基甲酸 -4-硝基苯酯(实施例28a,518mg,2.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液 中，加入碳酸钾(414mg,3.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小 时。将化合物通过制备型RP HPLC(10-90％的乙腈在水中的溶液)纯 化，得到期望产物(120mg,28％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.47 (m,1H),1.65(m,4H),1.80(m,1H),3.12(t,1H,J＝12.0Hz),4.03(m, 1H),4.17(m,1H),4.61(t,1H,J＝10.4Hz),4.93(brs,1H),6.61(d,1H,J ＝8.4),6.89(d,1H,J＝8.4),7.48(m,3H),7.99(br s,1H),8.30(d,2H,J ＝5.6Hz),8.35(br s,1H),8.92(s,1H),10.94(s,1H)。M+H＝431。
实施例28a:吡啶-4-基氨基甲酸-4-硝基苯酯
Figure BDA0000677968030000842
如实施例27d所述，从吡啶-4-胺和氯甲酸对硝基苯酯制备，得到 作为灰白色固体的化合物。MS＝260(MH+)。
实施例29:(S)-3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基)氧基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000843
将(吡啶-4-基甲基)氨基甲酸-4-硝基苯酯(实施例27d,27.3mg,100 umol)、(S)-3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基) 甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例2a,34.6mg,0.10mmol)和K2CO3在DMF(1 mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将得到的混合物过滤，并通过制备型 HPLC(10-90％的乙腈在水中的溶液)纯化，得到作为白色固体的标题 产物。MS＝445(MH+)。
实施例30:(S)-3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基)氧基)甲基)-N-(吡啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000677968030000851
如在实施例29中那样，从吡啶-4-基氨基甲酸-4-硝基苯酯(实施例 28a)和(S)-3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基) 甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例2a)制备。MS＝431(MH+)。
实施例31:(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-2-基)乙酮
Figure BDA0000677968030000852
如在实施例2中那样，从(S)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和2-(嘧啶-2-基)乙酸(实施 例31a)制备(10％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.47(m, 2H),1.57-1.76(m,1H),1.85(m,1H),2.00(d,1H,J＝7.9Hz),2.03-2.25 (m,1H),3.00(m,1H),3.69-4.22(m,6H),6.56(m,1H),6.65(m,1H), 7.32(t,1H,J＝4.9Hz),7.39(t,1H,J＝4.9Hz),7.53-7.84(m,2H),8.70 (d,1H,J＝4.9Hz),8.76(d,1H,J＝4.9Hz),10.98(br s,1H)。MS 431 (MH+)。
实施例31a:2-(嘧啶-2-基)乙酸
Figure BDA0000677968030000853
在室温在氮气下，向2-(嘧啶-2-基)乙酸乙酯(实施例31b,410mg, 2.47mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中，加入2N NaOH(2mL)。将反应 混合物在室温在氮气下搅拌72小时，然后在减压下浓缩。将残余物与 乙醇一起研磨，并在减压下浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步 纯化地进行下一步。MS 139(MH+)。
实施例31b:2-(嘧啶-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000677968030000861
在-78℃，向丙二酸二乙酯(6.65mL,43.65mmol)在DMF(30mL) 中的溶液中，加入NaH(1.76g,52.38mmol,60％的在矿物油中的分散 体)。将反应物在-78℃搅拌10min，温热至室温，并加入2-氯嘧啶(1.0 g,8.73mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将反应混合物加热至80℃保 持72小时，然后加热至120℃保持18小时，并在结束后冷却至室温。 将溶液通过加入1N HCl进行淬灭，用饱和NaHCO3水溶液中和，并 用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩， 并通过硅胶上的快速色谱法(0-100％EtOAc在己烷类中)纯化，得到作 为黄色-橙色油的标题化合物(1.34g,92％)。MS 167(MH+)。
实施例32:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-2-基)乙酮
Figure BDA0000677968030000862
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-(嘧啶 -2-基)乙酸(实施例31a)制备(36％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.25(m,1H),1.47-1.67(m,4H),1.76(m,1H),3.16(t,1H,J＝12.6Hz), 2.77-4.20(m,3H),4.27-4.72(m,2H),5.13(m,1H),6.57(d,1H,J＝8.2 Hz),6.78(br d,1H,J＝7.6Hz),7.35(t,1H,J＝5.0Hz),7.40(br t,1H,J ＝8.2Hz),7.71(br s,1H),7.91(br s,1H),8.71(m,2H),10.90(br s,1H)。 MS 431(MH+)。
实施例33:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-4-基)乙酮
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-(嘧啶 -4-基)乙酸(实施例33a)制备(44％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.35(m,1H),1.54-1.68(m,4H),1.79(m,1H),3.21(t,1H,J＝12.3Hz), 3.84(m,1H),3.98(m,2H),4.16(dd,1H,J＝10.0,4.6Hz),4.29-4.75(m, 1H),5.16(m,1H),6.60(d,1H,J＝8.6Hz),6.81(br d,1H,J＝7.9Hz), 7.43(d,1H,J＝11.0Hz),7.45(d,1H,J＝8.3Hz),7.72(br s,1H),8.07 (br s,1H),8.70(d,1H,J＝5.0Hz),9.08(m,1H),10.91(br s,1H)。MS 431(MH+)。
实施例33a:2-(嘧啶-4-基)乙酸
Figure BDA0000677968030000872
在室温在氮气下，向2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯(实施例33b,450mg, 2.71mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中，加入2N NaOH(2mL)。将反应 混合物在室温在氮气下搅拌24小时，在减压下浓缩，并悬浮于乙醇中。 将固体通过真空过滤除去，并将滤液在减压下浓缩，与乙醇一起研磨， 再次浓缩，并不经进一步纯化地进行下一步。MS 139(MH+)。
实施例33b:2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯
在-70℃，向含有LiHMDS(32mL,31.89mmol,1.0M在THF中) 的烧瓶中，缓慢地加入4-甲基嘧啶(1.0g,10.63mmol)。在-70℃搅拌5 min以后，加入碳酸二乙酯(1.93mL,15.95mmol)，并将反应物缓慢地 温热至室温，并搅拌4天。将反应混合物通过加入1N HCl进行淬灭， 用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层 经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并通过硅胶上的快速色谱法 (0-100％EtOAc在己烷类中)纯化，得到作为黄色油的标题化合物(1.38g, 78％)。MS 167(MH+)。
实施例34:(R)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
如在实施例5中那样，从(R)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基) 哌啶-3-基)甲氧基)苄腈(实施例34a)制备(54％收率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6,80℃)δ0.89(d,6H,J＝4.0Hz),1.41(m,2H),1.69(m,1H), 1.88(m,1H),1.98(m,1H),2.07(m,1H),2.17(m,2H),2.96(br.s,2H), 3.55-4.14(m,4H),6.66(d,1H,J＝8.2Hz),6.75(d,1H,J＝8.2Hz),7.44 (t,1H,J＝8.2Hz),7.75(br.s,1H)8.00(br.s,1H),10.69(s,1H)。MS 395 (MH+)。
实施例34a:(R)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲 氧基)苄腈
Figure BDA0000677968030000891
如在实施例5a中那样，从(R)-2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3- 基)甲氧基)苄腈(实施例34b)制备。MS 395(MH+)。
实施例34b:(R)-2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧基)苄 腈
Figure BDA0000677968030000892
在0℃，向(R)-1-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(实施例 34c)(145mg,0.73mmol)在THF(15mL)中的溶液中，加入NaH(44mg, 1.09mmol,60％的在矿物油中的分散体)。将反应物温热至室温并搅拌 15分钟，在此时加入2-氨基-6-氟苄腈(109mg,0.80mmol)。将混合物 在80℃加热过夜，用水淬灭，在减压下浓缩以除去THF，并用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并 通过硅胶上的快速色谱法(EtOAc/己烷类)纯化。将残余物通过手性 HPLC(正相,乙醇/异丙醇/甲醇/己烷类)进一步纯化，得到作为白色固 体的标题化合物(96mg,41％)。MS 316(MH+)。
实施例34c:(R)-1-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure BDA0000677968030000893
在0℃，向(R)-1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-甲酸(实施例34d)(2.52g, 11.84mmol)在THF(20mL)中的溶液中，历时15分钟逐滴加入 BH3Me2S(1.2mL,13.0mmol)。将反应物温热至室温并搅拌过夜，冷 却至0℃，用水淬灭，在减压下浓缩以除去THF，并用EtOAc萃取。 将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤， 在减压下浓缩，并通过硅胶上的快速色谱法(EtOAc/己烷类)纯化，得 到标题化合物(184mg,6％)。MS 200(MH+)。
实施例34d:(R)-1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-甲酸
Figure BDA0000677968030000901
在室温，向(R)-哌啶-3-甲酸(2.0g,15.48mmol)在水(40mL)和THF (20mL)中的溶液中，加入NaHCO3(3.30g,38.70mmol)和3-甲基丁酰 氯(2.8mL,23.2mmol)。将反应物搅拌过夜，在减压下浓缩，用水(50 mL)稀释，并用EtOAc(1X)萃取。将水层用1N HCl酸化，用EtOAc(3X) 萃取，并将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到 标题化合物(2.53g,76％)。MS 214(MH+)。
实施例35:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000902
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和异烟酸 制备(26％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ1.48(m,1H), 1.58-1.87(m,5H),3.19(br t,1H,J＝12.4Hz),3.19(br s,1H),4.30(m, 1H),4.64(t,1H,J＝8.8Hz),4.99(br s,1H),6.64(d,1H,J＝8.8Hz), 6.80(br s,1H),7.28(dd,2H,J＝6.4Hz),7.40(t,1H,J＝8.0Hz),7.86 (br s,2H),8.60(dd,2H,J＝5.2Hz),10.66(br s,1H)。MS 416(MH+)。
实施例36:(R)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮
Figure BDA0000677968030000911
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-(吡啶 -4-基)乙酸制备(26％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ 1.20-1.33(m,1H),1.49-1.65(m,4H),1.72-1.79(m,1H),3.01(m,1H), 3.90(br s,3H),4.22(br s,1H),4.45(t,1H,J＝8.0Hz),5.06(br s,1H), 6.64(d,1H,J＝8.0Hz),6.82(d,1H,J＝8.0Hz),7.19(ddd,1H,J＝8.0, 4.8,0.8Hz),7.27(d,1H,J＝8.0Hz),7.42(t,1H,J＝8.0Hz),7.67(dt, 1H,J＝8.0,2.0Hz),7.80(br s,2H),8.43(dq,1H,J＝8.0Hz,0.8Hz), 10.65(s,1H)。MS 430(MH+)。
实施例37:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-羟基-6-甲基吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000912
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-羟基 -6-甲基异烟酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(m,1H), 1.54-1.72(m,5H),1.80(m,1H),2.16(s,3H),3.21(m,1H),3.44(m,1H), 4.19(dd,1H,J＝10.3,4.2Hz),4.37(m,1H),4.61(t,1H,J＝10.0Hz),5.14(m,1H),5.88(s,1H),6.02(s,1H),6.61(d,1H,J＝8.4Hz),6.86(d, 1H,J＝8.4Hz),7.44(t,1H,J＝8.4Hz),7.75(br s,1H),8.34(br s,1H), 10.92(s,1H)。MS 446(MH+)。
实施例38:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2,6-二甲基喹啉-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000921
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2,6-二甲 基喹啉-4-甲酸制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12-1.53(m,2H), 1.58-1.84(m,4H),1.98(s,3H),2.64(s,3H),3.02(m,1H),3.19(m,1H), 4.18(dd,1H,J＝9.9,3.1Hz),4.95(t,1H,J＝10.2Hz),5.45(m,1H), 6.66(m,1H),7.01(d,1H,J＝8.2Hz),7.27(s,1H),7.38(s,1H), 7.46-7.61(m,2H),7.81(d,1H,J＝8.6Hz),7.98(br s,1H),8.26(br s, 1H),10.94(s,1H)。MS 494(MH+)。
实施例39:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000922
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-(甲基 氨基)异烟酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(m,1H), 1.52-1.74(m,4H),1.83(m,1H),2.74(d,3H,J＝4.6Hz,),3.19(m,1H), 3.40(m,1H),4.19(dd,1H,J＝9.9,3.6Hz,),4.65(t,1H,J＝10.1Hz,), 5.20(m,1H),6.30(s,1H),6.61(m,2H),6.88(d,1H,J＝8.5Hz),7.46 (t,1H,J＝8.6Hz,),7.83(br s,1H),8.01(d,1H,J＝5.4Hz,),8.30(br s, 1H),10.93(s,1H)。MS 445(MH+)。
实施例40:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-羟基吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000931
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-羟基 异烟酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(m,1H),1.52-1.74 (m,4H),1.81(m,1H),3.22(m,1H),3.43(m,1H),4.19(dd,1H,J＝10.1, 3.8Hz),4.62(t,1H,J＝10.5Hz),5.16(m,1H),6.06(d,1H,J＝7.0 Hz),6.23(s,1H),6.61(d,1H,J＝8.0Hz,),6.87(d,1H,J＝8.7Hz), 7.45(m,2H),7.75(br s,1H),8.36(br s,1H),10.92(s,1H),11.73(br s, 1H)。MS 432(MH+)。
实施例41:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(3-羟基吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000932
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和3-羟基 异烟酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(m,1H),1.52-1.74 (m,4H),1.84(m,1H),3.19(m,2H),4.18(dd,1H,J＝10.2,4.0Hz),4.64 (t,1H,J＝10.0Hz),5.25(m,1H),6.61(d,1H,J＝8.2Hz),6.87(d, 1H,J＝8.2Hz),7.08(d,1H,J＝5.5Hz),7.46(t,1H,J＝8.2Hz),7.84 (br s,1H),8.07(d,1H,J＝5.5Hz),8.19(s,1H),8.29(br s,1H),10.28(s, 1H),10.9(br s,1H)。MS 432(MH+)。
实施例42:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(6-甲基喹啉-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000941
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和6-甲基 喹啉-4-甲酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.53(m,2H), 1.59-1.86(m,4H),2.01(s,3H),3.01(m,1H),3.20(m,1H),4.19(dd,1H, J＝10.1,3.2Hz),4.95(t,1H,J＝10.6Hz),5.46(m,1H),6.67(d,1H,J＝8.1Hz),7.01(d,1H,J＝8.3Hz,),7.34(s,1H),7.48-7.56(m,2H), 7.60-7.68(m,1H),7.92(d,1H,J＝8.7Hz),7.99(br s,1H),8.27(br s, 1H),8.87(d,1H,J＝4.4Hz),10.94(s,1H)。MS 480(MH+)。
实施例43:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000942
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-甲基 烟酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(m,1H),1.48-1.81(m, 4H),1.86(m,1H),2.24(s,3H),3.12(m,1H),3.24(m,1H),4.16(m,1H), 4.77(t,1H,J＝9.8Hz),5.32(m,1H),6.62(d,1H,J＝8.0Hz),6.90(d,1H,J＝8.3Hz),7.27(m,1H),7.47(t,1H,J＝8.3Hz),7.66(m,1H),7.93 (br s,1H),8.31(brs,1H),8.47(dd,1H,J＝5.1,1.7Hz),10.92(s,1H)。 MS 430(MH+)。
实施例44:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(哒嗪-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000951
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和哒嗪-4- 甲酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46-1.89(m,6H),2.24(s, 3H),3.28(m,2H),4.26(m,1H),4.64(t,1H,J＝10.1Hz),5.29(m,1H), 6.62(d,1H,J＝8.2Hz),6.87(d,1H,J＝8.2Hz),7.46(t,1H,J＝8.2Hz),7.69(dd,1H,J＝5.0,1.8Hz),7.77(br s,1H),8.37(br s,1H),9.26 (m,1H),9.35(d,1H,J＝5.0Hz),10.94(s,1H)。MS 417(MH+)。
实施例45:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(异喹啉-1-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000952
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和异喹啉-1-甲酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(m,1H),1.47(m, 1H),1.56-1.74(m,2H),1.81(m,1H),1.93(m,1H),3.00(m,1H),3.21(m, 1H),4.26(dd,1H,J＝10.1,3.7Hz),4.82(t,1H,J＝10.1Hz,),5.45(m, 1H),6.66(d,1H,J＝8.0Hz,),6.95(d,1H,J＝8.5Hz),7.50(t,1H,J＝ 8.5Hz,),7.61(m,1H),7.74-7.90(m,3H),7.97(br s,1H),8.02(d,1H,J＝ 8.0Hz),8.28(br s,1H),8.49(d,1H,J＝5.8Hz,),10.94(s,1H)。MS 466 (MH+)。
实施例46:(R)-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基吡啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000677968030000961
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-甲基 异烟酸制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.51-2.00(m,6H),2.57(s, 3H),3.27(m,1H),3.45(m,1H),4.28(m,1H),4.73(t,1H,J＝10.5Hz), 5.42(m,1H),6.66(d,1H,J＝8.1Hz),6.87(d,1H,J＝8.1Hz,),7.22(m,1H),7.26(s,1H),7.48(t,1H,J＝8.6Hz),8.50(d,1H,J＝4.8Hz)。MS 430(MH+)。
实施例47:(S)-1-(2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure BDA0000677968030000962
如在实施例5中那样，从(S)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基) 哌啶-2-基)甲氧基)苄腈(实施例47a)制备(41％收率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(d,3H,J＝6.9Hz),0.88(d,3H,J＝6.9Hz),1.35(m, 1H),1.46-1.68(m,4H),1.75(m,1H),1.99(sept,1H,J＝6.9Hz),2.22(d, 2H,J＝6.8Hz),3.15(m,1H),3.78(m,1H),4.08(dd,1H,J＝10.1,4.1 Hz),4.53(t,1H,J＝9.9Hz),5.17(m,1H),6.59(d,1H,J＝8.2Hz),6.84 (d,1H,J＝8.2Hz),7.44(t,1H,J＝8.7Hz),7.81(br.s,1H)8.22(br.s, 1H),10.88(s,1H)。MS 395(MH+)。
实施例47a:(S)-2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-2-基)甲 氧基)苄腈
Figure BDA0000677968030000971
如在实施例5a中那样，从(S)-2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-2- 基)甲氧基)苄腈(实施例47b)制备(100％收率)。MS 395(MH+)。
实施例47b:(S)-2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苄 腈
Figure BDA0000677968030000972
如在实施例2c中那样，从(S)-2-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-2-基)甲氧 基)-6-硝基苄腈(实施例47c)制备(96％收率)。MS 316(MH+)。
实施例47c:(S)-2-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-硝基苄 腈
Figure BDA0000677968030000973
如在实施例34d中那样，从(S)-2-硝基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苄腈盐 酸盐(实施例47d)和异戊酰氯制备(40％收率)。MS 346(MH+)。
实施例47d:(S)-2-硝基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苄腈盐酸盐
Figure BDA0000677968030000981
如在实施例1d中那样，从2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1- 甲酸(S)-叔丁酯(实施例47e)制备。MS 262(MH+-HCl)。
实施例47e:2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁 酯
Figure BDA0000677968030000982
如在实施例1e中那样，从2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯(实 施例47f)和2,6-二硝基苄腈制备(91％收率)。MS 262(MH+-boc)。
实施例47f:2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯
如在实施例15f中那样，从(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸制备。 MS 116(MH+-boc)。
实施例48:(S)-4-氨基-5-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧基)苯 并[c][1,2,6]噻二嗪-1-化钠2,2-二氧化物
Figure BDA0000677968030000984
向(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧 基)甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(2.0g,5.07mmol)(实施例5)在水(25 mL)中的混悬液中，加入NaHCO3(425mg,5.07mmol)。将反应物加热 至回流，直到固体物质完全溶解，然后在减压下浓缩。将得到的残余 物溶解在水中并低压冻干，得到作为米色固体的标题化合物(2.1g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78-0.96(m,6H),1.21-1.50 (m,2H),1.55-1.75(m,1H),1.78-2.07(m,3H),2.10-2.25(m,2H), 2.60-2.78(m,1H),2.88-3.15(m,2H),3.65-3.97(m,3H),4.00-4.41 (m,1H),5.97(t,1H,J＝8.0Hz),6.21(d,1H,J＝8.8Hz),6.57(br.s,2H), 6.95(d,1H,J＝8.0,3.2Hz)。MS 395(MH+-Na)。
实施例49:1-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure BDA0000677968030000991
如在实施例5中那样，从2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基) 哌啶-3-基)甲氧基)苄腈(实施例49a)制备(89％收率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6,80℃)δ0.88(d,6H,J＝6.3Hz),1.40(t,2H,J＝9.2,9.2Hz), 1.63-1.73(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.90-2.20(m,4H),2.88-2.98(m, 2H),3.58-4.25(m,4H),6.64(dd,1H,J＝8.2,1.1Hz),6.74(d,1H,J＝8.4 Hz),7.43(t,1H,J＝8.2,8.2Hz),7.79(br s,1H),7.95(br s,1H),10.68(s, 1H)。MS395(MH+)。
实施例49a:2-氨磺酰基氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧 基)苄腈
如在实施例5a中那样，从2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基) 甲氧基)苄腈(实施例49b)制备(98％收率)。MS 395(MH+)
实施例49b:2-氨基-6-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-3-基)甲氧基)苄腈
Figure BDA0000677968030001001
如在实施例34b中那样，从1-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1- 酮(实施例49c)制备。MS 316(MH+)。
实施例49c:1-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
Figure BDA0000677968030001002
在0℃，向哌啶-3-基甲醇(10g,86.83mmol)在水(25mL)中的溶液 中，逐滴加入NaOH(13.89g,347.31mmol)在水(25mL)中的溶液。将 混合物搅拌15分钟，该时间以后，在剧烈搅拌下逐滴加入3-甲基丁酰 氯(20.94g,173.66mmol)在THF(25mL)中的溶液。将反应物缓慢地温 热至室温，并在结束后在剧烈搅拌下用加入的Et2O(500mL)稀释。15 分钟以后，分离各相，并将水相用Et2O(2X)萃取。将合并的有机萃取 物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并在硅胶上快速色谱 分离(0-100％EtOAc在己烷类中)，得到作为无色油的标题化合物(16.27 g,94％)。MS 200(MH+)。
实施例50:乙磺酸(S)-5-(4-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-2- 甲氧基苯酯
Figure BDA0000677968030001003
如在实施例2中那样，从(S)-4-氨基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和3-(4-甲氧基-3-((甲 基磺酰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸(实施例50a)制备(23％收率)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.26(m,1H),1.30-1.34(m,7H),1.46-1.57 (m,1H),1.74-1.76(m,1H),1.90(brs,1H),2.56-2.93(m,4H),3.28-3.29 (m,3H),3.49-3.61(m,1H),3.68(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.89-4.03(m,3H),6.58-6.63(m,1H),6.69-6.75(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.13-7.28 (m,2H),7.44-7.46(m,1H),7.72-7.74(m,1H),8.33-8.38(m,1H),10.95 (s,1H)。MS 595(MH+)。
实施例50a:3-(4-甲氧基-3-((甲基磺酰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸
Figure BDA0000677968030001011
在0℃，向甲磺酸-2-甲氧基苯酯(实施例50b)(82g,406.4mmol) 和3-甲基丁-2-烯酸(20.3g,203.2mmol)的混合物中，加入浓硫酸(11 mL,96％,206.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后加热至 70℃，并在氮气下搅拌过夜。结束后，将反应物冷却至室温，用冰水 (500mL)淬灭，并用乙醚(1X)萃取。分离各相，并将有机层用2N NaOH (1X)洗涤。将合并的水层在0℃用12N HCl酸化至pH 1，并用乙醚(1X) 萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩， 得到作为棕红色油的标题化合物(14.4g，含有<20％的3-甲基丁-2-烯 酸)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(s,6H),2.53(s,2H),3.31(s, 3H),3.79(s,3H),7.08-7.31(m,3H),11.87(s,1H)。
实施例50b:甲磺酸-2-甲氧基苯酯
在0℃在氮气下，向2-甲氧基苯酚(50g,402.8mmol)和三乙胺(84.2 mL,604.2mmol)在无水二氯甲烷(300mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯 (37.6mL,483.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，用冰水(250 mL)淬灭，并转移至分液漏斗。将有机相用NaOH(8g)在冰水(200mL) 中的溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作 为无色液体的标题化合物(81.44g,100％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.32(s,3H),3.83(s,3H),6.96-7.0(m,1H),7.18-7.2(m,1H), 7.27-7.33(m,2H)。
实施例51:(S)-1-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-1-酮
向甲磺酸-2-甲氧基(S)-5-(4-(3-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-苯 酯(200mg,0.34mmol)(实施例50)在EtOH(20mL)中的溶液中，加入 2N NaOH水溶液(0.34mL)。将反应混合物在85℃搅拌3小时，冷却 至0℃，并用2N HCl中和。将溶液在减压下浓缩，并通过制备型HPLC(10-90％的乙腈在水中的溶液)纯化，得到标题化合物(78mg,45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.32(m,8H),1.43-1.64(m,2H), 1.74-1.8(m,1H),2.52-2.67(m,2H),2.77-2.83(m,0.5H),3.51-3.54(m, 0.5H),3.65-3.68(m,4H),3.73-3.84(m,2H),4.1-4.18(m,1H),5.9-5.94 (m,1H),6.15-6.19(m,1H),6.5(brs,1H),6.66-6.78(m,3H),6.89-6.95 (m,1H),8.71(s,1H)。MS 517(MH+)。
实施例52:(S)-(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)(3-(((4-氨基-2,2-二氧 代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0000677968030001022
如在实施例2中那样，从(S)-5-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物盐酸盐(实施例2a)和2-(1H-咪唑-1-基)异烟 酸(实施例52a)制备(42％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ 1.42-1.60(m,2H),1.71(m,1H),1.93(m,1H),2.22(m,1H),3.11(m,1H), 3.34-3.75(m,1H),3.92-4.42(m,2H),6.63(m,1H),6.74(br s,1H),7.11 (s,1H),7.29(m,1H),7.42(m,1H),7.52-8.28(br s,2H),7.76(m,1H), 7.93(m,1H),8.52(m,2H),10.71(br s,1H)。MS 482(MH+)。
实施例52a:2-(1H-咪唑-1-基)异烟酸
Figure BDA0000677968030001031
向2-溴异烟酸(1.87g,9.26mmol)、1H-咪唑(573mg,8.42mmol) 和Cs2CO3(6.03g,18.5mmol)在DMSO(18.6mL)中的溶液中，加入CuI (176mg,0.926mmol)。将混合物加热至125℃，搅拌18小时，冷却至 室温，过滤并通过制备型HPLC(10-90％的乙腈在水中的溶液)纯化， 得到作为浅粉红色固体的标题化合物(1.72g,98％)。MS 190(MH+)。
实施例53:(R)-(2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)(2-(((4-氨基-2,2-二氧 代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0000677968030001032
如在实施例15中那样，从(R)-2-(((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶鎓盐酸盐(实施例15a)和2-(1H- 咪唑-1-基)异烟酸(实施例52a)制备(22％收率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.47-1.91(m,6H),3.02(m,1H),3.35(m,1H),4.28(dd 1H, J＝10.4,4.4Hz),4.65(t,1H,J＝10.4Hz),5.24(m,1H),6.63(d,1H,J＝8.2Hz),6.90(d,1H,J＝8.5Hz),7.31(d,1H,J＝5.2Hz),7.48(d,1H, J＝8.2Hz),7.77(s,1H),7.84(br s,1H),8.00(s,1H),8.44(br s,1H), 8.52-8.59(m,2H),10.95(br s,1H)。MS482(MH+)。
按照上述的规程，合成下面表A中的化合物。
表A:
Figure BDA0000677968030001041
Figure BDA0000677968030001051
Figure BDA0000677968030001071
Figure BDA0000677968030001081
Figure BDA0000677968030001091
Figure BDA0000677968030001101
Figure BDA0000677968030001111
Figure BDA0000677968030001121
Figure BDA0000677968030001131
Figure BDA0000677968030001141
Figure BDA0000677968030001151
Figure BDA0000677968030001161
Figure BDA0000677968030001181
Figure BDA0000677968030001201
Figure BDA0000677968030001211
Figure BDA0000677968030001221
Figure BDA0000677968030001231
Figure BDA0000677968030001261
Figure BDA0000677968030001271
Figure BDA0000677968030001291
Figure BDA0000677968030001301
Figure BDA0000677968030001311
Figure BDA0000677968030001321
生物学试验
已经试验了本发明化合物，并证实了甜味增强活性。具体地，本 发明化合物已经表现出T1R2/T1R3受体的活化和T1R2/T1R3受体的 活化的增强以及对r甜味剂(诸如果糖)的甜味增强活性。在下面实验1 和实验2中描述的用于人味道试验的化合物Q1、J2、K2、L2、B1和 F3，是选自在本文件(包括实施例)中描述的化合物和在表A中列出的 化合物的化合物。
实验1:利用人类评定者实施配对对比试验的甜味和甜味增强测 量
向评定者成对发放含有实验化合物的试验样品，并要求他们确定 哪个样品更甜。本发明化合物在具有宽pH值范围的介质中表现出甜 味增强，且该实验提供了在约2.8或7.1的pH试验的样品的结果。一 组10-16人或更多人的评定者参与每个试验。在试验之前，禁止受试 者进食或饮用(水除外)达至少1小时。受试者用水漱口数次以清理口 腔。
在有或没有化合物存在下，用蔗糖或HFCS作为甜味剂进行味道 试验。制备0.2％的化合物在含有碳酸氢钠的水中的储备溶液，然后将 该储备溶液在最终样品中稀释，以达到化合物的目标终浓度。对于在 pH 2.8评价的样品，使用柠檬酸将溶液的pH降低至约pH2.8。还在 缺少蔗糖或HFCS的低磷酸钠缓冲液(pH 7.1；“LSB”)中制备味道样品， 以评价单独化合物的味道。低磷酸钠缓冲液由0.3mM KCl、0.5mM Na2HPO4和0.175mM KH2PO4组成。样品体积通常为20ml。
在一个配对对比试验中，向评定者发放两个不同样品，并要求其 识别更甜的样品。在配对对比试验中，以随机平衡顺序发放样品。评 定者在味道试验之间具有最多1分钟延迟，以清除口腔中的任何味道。
使用二项式概率表来确定在α＝0.05时每个试验所发生的应答的 正确数量的概率。
使用化合物Q1的人味道试验的结果见下文。表1-a指示，在pH 7.1，评定者感觉6％蔗糖+21μM化合物Q1的甜度与10％蔗糖溶液没 有显著差异。表1-b指示，在pH 2.8，评定者感觉6％蔗糖+7.8μM化 合物Q1的甜度与12％蔗糖溶液没有显著差异。表2-a指示，在pH7.1， 评定者感觉6％高果糖玉米糖浆+26.3μM化合物Q1的甜度与9％高果 糖玉米糖浆溶液没有显著差异。表2-b指示，在pH 2.8，评定者感觉6％高果糖玉米糖浆+7.8μM化合物Q1的甜度与8％高果糖玉米糖浆 溶液没有显著差异。表3指示，单独的26.3μM化合物Q与1％蔗糖溶液一样甜。
表1-a.被评定者选择为更甜的样品，n＝30(15名评定者x 2次重 复)。pH 7.1
样品 总计
12％蔗糖 18
6％蔗糖+21μM化合物Q1 12
总计 30
12％蔗糖(p-值) 0.362
表1-b.被评定者选择为更甜的样品，n＝42(14名评定者x 3次重 复)。pH 2.8
样品 总计
12％蔗糖 24
6％蔗糖+7.9μM化合物Q1 18
总计 42
12％蔗糖(p-值) 0.441
表2-a.被评定者选择为更甜的样品，n＝30(15名评定者x 2次 重复)。pH 7.1
样品 总计
9％高果糖玉米糖浆 16
6％高果糖玉米糖浆+26.3μM化合物Q1 14
总计 30
9％高果糖玉米糖浆(p-值) 0.856
表2-b.被评定者选择为更甜的样品，n＝42(14名评定者x 3次 重复)。pH 2.8
样品 总计
8％高果糖玉米糖浆 21
6％高果糖玉米糖浆+7.8μM化合物Q1 21
总计 42
8％高果糖玉米糖浆(p-值) 0.878
表3.被评定者选择为更甜的样品，n＝26(13名评定者x 2次重 复)。
样品 总计
1％蔗糖 14
LSB+26.3μM化合物Q1 12
总计 26
1％蔗糖(p-值) 0.845
使用化合物J2的人味道试验的结果见下文。表4-a指示，在pH 7.1，评定者感觉6％蔗糖+12.7μM化合物J2的甜度与12％蔗糖溶液 没有显著差异。表4-b指示，在pH 2.8，评定者感觉6％蔗糖+12.7μM 化合物J2的甜度与12％蔗糖溶液没有显著差异。表5-a指示，在pH7.1， 评定者感觉6％高果糖玉米糖浆+20.4μM化合物J2的甜度与9％高果 糖玉米糖浆溶液没有显著差异。表5-b指示，在pH 2.8，评定者感觉 6％高果糖玉米糖浆+12.7μM化合物J2的甜度与9％高果糖玉米糖浆 溶液没有显著差异。表6指示，单独的20.4μM化合物J2与1％蔗糖 溶液一样甜。
表4-a.被评定者选择为更甜的样品，n＝51(17名评定者x 3次重 复)。pH 7.1
样品 总计
12％蔗糖 28
6％蔗糖+12.7μM化合物J2 23
总计 51
12％蔗糖(p-值) 0.575
表4-b.被评定者选择为更甜的样品，n＝45(15名评定者x 3次重 复)。pH 2.8
样品 总计
12％蔗糖 20
6％蔗糖+12.7μM化合物J2 25
总计 45
12％蔗糖(p-值) 0.551
表5-a.被评定者选择为更甜的样品，n＝39(13名评定者x 3次 重复)。pH 7.1
样品 总计
9％高果糖玉米糖浆 21
6％高果糖玉米糖浆+20.4μM化合物J2 18
总计 39
9％高果糖玉米糖浆(p-值) 0.749
表5-b.被评定者选择为更甜的样品，n＝45(13名评定者x 3次 重复)。pH 2.8
样品 总计
9％高果糖玉米糖浆 26
6％高果糖玉米糖浆+12.7μM化合物J2 19
总计 45
9％高果糖玉米糖浆(p-值) 0.391
表6.被评定者选择为更甜的样品，n＝26(13名评定者x 2次重 复)。
样品 总计
1％蔗糖 14
LSB+20.4μM化合物J2 12
总计 26
1％蔗糖(p-值) 0.845
使用化合物K2的人味道试验的结果见下文。表7-a指示，在pH 7.1，评定者感觉6％蔗糖+12.7μM化合物K2的甜度与12％蔗糖溶液 没有显著差异。表7-b指示，在pH 2.8，评定者感觉6％蔗糖+12.7μM 化合物K2的甜度与12％蔗糖溶液没有显著差异。表8-a指示，在pH7.1，评定者感觉6％高果糖玉米糖浆+12.7μM化合物K2的甜度与9％ 高果糖玉米糖浆溶液没有显著差异。表8-b指示，在pH 2.8，评定者 感觉6％高果糖玉米糖浆+12.7μM化合物K2的甜度与8％高果糖玉米 糖浆溶液没有显著差异。表9指示，单独的12.7μM化合物K2与1％ 蔗糖溶液一样甜。
表7-a.被评定者选择为更甜的样品，n＝36(12名评定者x 3次重 复)。pH 7.1
样品 总计
11％蔗糖 20
6％蔗糖+12.7μM化合物K2 16
总计 36
11％蔗糖(p-值) 0.681
表7-b.被评定者选择为更甜的样品，n＝36(18名评定者x 2次重 复)。pH 2.8
样品 总计
12％蔗糖 21
6％蔗糖+7.6μM化合物K2 15
总计 36
12％蔗糖(p-值) 0.405
表8-a.被评定者选择为更甜的样品，n＝33(11名评定者x 3次 重复)。pH 7.1
样品 总计
8％高果糖玉米糖浆 17
6％高果糖玉米糖浆+12.7μM化合物K2 16
总计 33
8％高果糖玉米糖浆(p-值) >0.860
表8-b.被评定者选择为更甜的样品，n＝51(17名评定者x 3次 重复)。pH 2.8
样品 总计
9％高果糖玉米糖浆 25
6％高果糖玉米糖浆+12.7μM化合物K2 26
总计 51
9％高果糖玉米糖浆(p-值) 1.00
表9.被评定者选择为更甜的样品，n＝51(17名评定者x 2次重 复)。
样品 总计
1％蔗糖 29
LSB+12.7μM化合物K2 22
总计 51
1％蔗糖(p-值) 0.401
使用化合物L2的人味道试验的结果见下文。表10指示，在pH 7.1， 评定者感觉6％蔗糖+12.7μM化合物L2的甜度与12％蔗糖溶液没有 显著差异。表11指示，在pH 2.8，评定者感觉6％高果糖玉米糖浆+12.7 μM化合物L2的甜度与9％高果糖玉米糖浆溶液没有显著差异。表12 指示，单独的12.7μM化合物L2与1％蔗糖溶液一样甜。
表10.被评定者选择为更甜的样品，n＝42(14名评定者x 3次重 复)。pH 7.1
样品 总计
12％蔗糖 19
6％蔗糖+12.7μM化合物L2 23
总计 42
12％蔗糖(p-值) 0.644
表11.被评定者选择为更甜的样品，n＝36(12名评定者x 3次重 复)。pH 2.8
样品 总计
9％高果糖玉米糖浆 16
6％高果糖玉米糖浆+12.7μM化合物L2 20
总计 36
9％高果糖玉米糖浆(p-值) 0.681
表12.被评定者选择为更甜的样品，n＝36(12名评定者x 3次重 复)。
样品 总计
1％蔗糖 19
LSB+12.7μM化合物L2 17
总计 36
1％蔗糖(p-值) 0.868
使用化合物B1的人味道试验的结果见下文。表13指示，在pH 7.1，评定者感觉6%蔗糖+ 11.9 μM化合物B1的甜度与12%蔗糖溶液没有显著差异。表14指示，在pH 2.8，评定者感觉6%高果糖玉米糖浆+ 11.9 μM化合物B1的甜度与9%高果糖玉米糖浆溶液没有显著差异。表15指示，单独的11.9 μM化合物B1与1%蔗糖溶液一样甜。
表13.被评定者选择为更甜的样品，n＝34(17名评定者x 2次重 复)。pH 7.1
样品 总计
12％蔗糖 19
6％蔗糖+11.9μM化合物B1 15
总计 34
12％蔗糖(p-值) 0.608
表14.被评定者选择为更甜的样品，n＝34(17名评定者x 2次重 复)。pH 2.8
样品 总计
9％高果糖玉米糖浆 20
6％高果糖玉米糖浆+11.9μM化合物B1 14
总计 34
9％高果糖玉米糖浆(p-值) 0.392
表15.被评定者选择为更甜的样品，n＝45(15名评定者x 3次重 复)。
样品 总计
1％蔗糖 19
LSB+11.9μM化合物B1 26
总计 45
1％蔗糖(p-值) 0.371
使用化合物F3的人味道试验的结果见下文。表16指示，在pH 7.1， 评定者感觉6％蔗糖+9.2μM化合物F3的甜度与10％蔗糖溶液没有显 著差异。表17指示，在pH 2.8，评定者感觉6％高果糖玉米糖浆+9.2 μM化合物F3的甜度与9％高果糖玉米糖浆溶液没有显著差异。表18 指示，单独的9.2μM化合物F3与1％蔗糖溶液一样甜。
表16.被评定者选择为更甜的样品，n＝33(11名评定者x 3次重 复)。pH 7.1
样品 总计
10％蔗糖 16
6％蔗糖+9.2μM化合物F3 17
总计 33
10％蔗糖(p-值) >0.728
表17.被评定者选择为更甜的样品，n＝51(17名评定者x 3次重 复)。pH 2.8
样品 总计
9％高果糖玉米糖浆 28
6％高果糖玉米糖浆+9.2μM化合物F3 23
总计 51
9％高果糖玉米糖浆(p-值) 0.576
表18.被评定者选择为更甜的样品，n＝30(15名评定者x 2次重 复)。
样品 总计
1％蔗糖 16
LSB+9.2μM化合物F3 14
总计 30
1％蔗糖(p-值) 0.856
实验2：使用人类评定者在产品原型中的甜味和甜味增强测量
实验2-1：化合物K2在冰冷咖啡中的蔗糖增强：
在由调制咖啡、2％奶、蔗糖和水组成的冰冷咖啡制剂中制备所有 样品。使用由0.2％碳酸氢钠和水制成的0.2％化合物储备物制备样品。 向评定者成对发放试验样品，并要求他们确定哪个样品更甜。
在一个配对对比试验中，向评定者发放两个不同样品，并要求其 识别更甜的样品。在配对对比试验中，以随机平衡顺序发放样品。评 定者在味道试验之间具有最多1分钟延迟，以清除口腔中的任何味道。
使用二项式概率表来确定在α＝0.05时每个试验所发生的应答的 正确数量的概率。
表19指示，评定者感觉4％蔗糖冰冷咖啡+7.6μM化合物K2的 甜度与8％蔗糖冰冷咖啡溶液没有显著差异。
表19.被评定者选择为更甜的样品，n＝33(11名评定者x 3次重 复)
样品 总计
8％蔗糖 16
4％蔗糖+7.6μM化合物K2 17
总计 30
8％蔗糖(p-值) >0.728
本文中的所有出版物和专利申请通过引用并入，达到与明确地且 单独地指出每篇单独的出版物或专利申请通过引用并入相同的程度。
前述详细描述仅仅为了理解清晰而给出，不应当从其理解不必要 的限制，因为修改是本领域技术人员显而易见的。不承认：本文中提 供的任何信息是现有技术或与本申请要求保护的发明相关，或者明确 地或含蓄地引用的任意出版物是现有技术。
本文中描述了本发明的实施方案，包括发明人已知的实现本发明 的最佳模式。本领域普通技术人员在阅读前述描述以后，那些优选实 施方案的变化可以变得显而易见。发明人预见到技术人员会根据需要 采用这样的变体，并且本发明的发明人会以不同于本文具体描述的方 式实现。因此，本发明包括适用法律允许的、所附权利要求阐明的主 题的所有改进方案和等同方案。此外，本发明包括上述元件以其所有 可能变化的任意组合，除非本文另外指明或者以其它方式与上下文明 显矛盾。

Claims (50)

1.具有结构式(Ib)的化合物或其盐或具有结构式(Id)的化合物或其盐：
Figure FDA0002216247780000011
其中
Y选自：C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C10碳环基、杂环基、C6-C15芳基、被取代的C6-C15芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、被取代的(C6-C10芳基)-(C1-C5亚烷基)-、杂芳基烷基和被取代的杂芳基烷基；
其中所述杂环基为四氢呋喃或四氢吡喃；所述杂芳基选自：吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡啶N-氧化物、喹啉、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶，它们中的每一个任选地被取代；所述杂芳基烷基为-CH2-杂芳基或-C(CH3)2-杂芳基，其中所述杂芳基选自吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪，它们中的每一个任选地被取代；以及
其中对于指明被取代的基团的所述取代基选自：-Ra、卤代、-ORb和-CN，其中Ra选自C1-C6烷基和C3-C7环烷基；并且每个Rb独立地是氢或Ra。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中，
Y是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自：C3-C7碳环基、C6-C15芳基、被取代的C6-C15芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、被取代的(C6-C10芳基)-(C1-C5亚烷基)-、和杂芳基烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是6-15元芳基、被取代的6-15元芳基、5-10元杂芳基或被取代的5-10元杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是被取代的(C6-C10芳基)-(C1-C3亚烷基)-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-CH2-杂芳基或-C(CH3)2-杂芳基，并且所述杂芳基选自吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪，它们中的每一个任选地被取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是5或6元杂芳基、或被取代的5或6元杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是任选被取代的吡啶或嘧啶。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是3-7元环烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是3-7元环烷基、四氢呋喃或四氢吡喃。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Y是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或者Y是四氢呋喃或四氢吡喃。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是苯基或被取代的苯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是选自吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶，它们中的每一个任选地被取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Y选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶，它们中的每一个任选地被取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是被取代的苯基-CH2-。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-CH2-吡啶。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0002216247780000031
或其盐。
18.化合物，其选自：
Figure FDA0002216247780000032
Figure FDA0002216247780000041
Figure FDA0002216247780000061
Figure FDA0002216247780000071
Figure FDA0002216247780000091
Figure FDA0002216247780000101
Figure FDA0002216247780000111
或其盐。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0002216247780000141
Figure FDA0002216247780000151
Figure FDA0002216247780000161
Figure FDA0002216247780000171
Figure FDA0002216247780000181
Figure FDA0002216247780000191
Figure FDA0002216247780000201
Figure FDA0002216247780000211
Figure FDA0002216247780000221
或其盐。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0002216247780000231
Figure FDA0002216247780000241
Figure FDA0002216247780000251
Figure FDA0002216247780000261
或其盐。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0002216247780000271
Figure FDA0002216247780000281
或其盐。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0002216247780000291
Figure FDA0002216247780000301
或其盐。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0002216247780000302
Figure FDA0002216247780000311
或其盐。
24.一种可摄取的组合物，其包含
根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物；和任选的
摄取上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求24所述的可摄取的组合物，所述组合物进一步包含一种或多种甜味剂。
26.根据权利要求25所述的可摄取的组合物，其中所述甜味剂选自：蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、塔格糖、麦芽糖、玉米糖浆、D-色氨酸、甘氨酸、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糊精、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、氢化葡萄糖浆(HGS)、氢化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、莱鲍迪苷A、卡瑞拉、糖精、丁磺氨钾、环拉酸盐、三氯蔗糖、阿力甜、罗汉果苷、纽甜、阿司帕坦和它们的组合。
27.根据权利要求24所述的可摄取的组合物，所述组合物是食物或饮料产品、药物组合物、营养产品、饮食补充剂或口腔护理产品。
28.根据权利要求27所述的可摄取的组合物，其中所述食物或饮料产品用于人或动物消费。
29.根据权利要求27所述的可摄取的组合物，其中所述食物或饮料产品选自：汤料类；干燥加工食物类；饮料类；即食餐类；罐装或保藏食物类；冷冻加工食物类；冷藏加工食物类；烘焙食品类；糖果类；乳制品类；冰淇淋类；意大利面和面条类；调料、佐料类；婴儿食物类；涂酱类；甜味涂层、糖霜或糖皮；和它们的组合。
30.一种增加组合物的甜味的方法，所述方法包括：使所述组合物与根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物接触以形成经调节的组合物。
31.一种甜调节组合物，其包含与甜味剂组合的、有效提供增甜的量的根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物，其中所述增甜超过在没有所述化合物存在下由所述甜味剂提供的增甜。
32.一种可摄取的组合物，其包含根据权利要求31所述的甜调节组合物。
33.根据权利要求32所述的可摄取的组合物，所述组合物呈食物或饮料产品、药物组合物、营养产品、饮食补充剂或口腔护理产品的形式。
34.一种调味浓缩制剂，其包含
i)作为调味成分的根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物；
ii)载体；和
iii)任选的至少一种佐剂。
35.根据权利要求34所述的调味浓缩制剂，其中所述至少一种佐剂包含一种或多种矫味剂。
36.根据权利要求34或35所述的调味浓缩制剂，其中所述至少一种佐剂包含一种或多种甜味剂。
37.根据权利要求34或35所述的调味浓缩制剂，其中所述至少一种佐剂包含一种或多种选自以下的成分：乳化剂、稳定剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩物和分离物、盐、凝固点降低剂、成核剂和它们的组合。
38.根据权利要求36所述的调味浓缩制剂，其中所述至少一种佐剂包含一种或多种选自以下的成分：乳化剂、稳定剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩物和分离物、盐、凝固点降低剂、成核剂和它们的组合。
39.根据权利要求34或35所述的调味浓缩制剂，所述调味浓缩制剂呈选自以下的形式：液体、固体、半固体、泡沫状材料、糊剂、凝胶、乳膏剂、洗剂和它们的组合。
40.根据权利要求36所述的调味浓缩制剂，所述调味浓缩制剂呈选自以下的形式：液体、固体、半固体、泡沫状材料、糊剂、凝胶、乳膏剂、洗剂和它们的组合。
41.根据权利要求37所述的调味浓缩制剂，所述调味浓缩制剂呈选自以下的形式：液体、固体、半固体、泡沫状材料、糊剂、凝胶、乳膏剂、洗剂和它们的组合。
42.根据权利要求38所述的调味浓缩制剂，所述调味浓缩制剂呈选自以下的形式：液体、固体、半固体、泡沫状材料、糊剂、凝胶、乳膏剂、洗剂和它们的组合。
43.根据权利要求34或35所述的调味浓缩制剂，其中根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。
44.根据权利要求36所述的调味浓缩制剂，其中根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。
45.根据权利要求37所述的调味浓缩制剂，其中根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。
46.根据权利要求38所述的调味浓缩制剂，其中根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。
47.根据权利要求39所述的调味浓缩制剂，其中根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。
48.根据权利要求40所述的调味浓缩制剂，其中根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。
49.根据权利要求41所述的调味浓缩制剂，其中根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。
50.根据权利要求42所述的调味浓缩制剂，其中根据权利要求1-23中的任一项所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。
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