SA515360005B1 - معدِّل للنكهة الحلوة - Google Patents

معدِّل للنكهة الحلوة Download PDF

Info

Publication number
SA515360005B1
SA515360005B1 SA515360005A SA515360005A SA515360005B1 SA 515360005 B1 SA515360005 B1 SA 515360005B1 SA 515360005 A SA515360005 A SA 515360005A SA 515360005 A SA515360005 A SA 515360005A SA 515360005 B1 SA515360005 B1 SA 515360005B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
methyl
amino
Prior art date
Application number
SA515360005A
Other languages
English (en)
Inventor
ياماموتو جيف
كارانوسكي دونالد
ويرنر سارا
دارموهوسودو فينسينت
تاتشدجيان كاثرين
Original Assignee
سينوميكس، إنك.
فيرمينتش انكوربوريتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سينوميكس، إنك., فيرمينتش انكوربوريتد filed Critical سينوميكس، إنك.
Publication of SA515360005B1 publication Critical patent/SA515360005B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A23L2/56—Flavouring or bittering agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A23L2/60—Sweeteners
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/88—Taste or flavour enhancing agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A23L29/35—Degradation products of starch, e.g. hydrolysates, dextrins; Enzymatically modified starches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L7/00—Cereal-derived products; Malt products; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

يتضمن الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة التركيبية (I) أو أملاح salts أو نواتج إذابة solvates منها. تفيد هذه المركبات كمُعدِّلات للنكهة الحلوة sweet flavor modifiers. يتضمن الاختراع الحالي أيضًا تركيبات تحتوي على المركبات والطرق الحالية الخاصة بتنظيم modulating المذاق الحلو sweet taste للتركيبات.

Description

— \ — معدل للنكهة الحلوة ‎Sweet flavor modifier‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بالمركبات المناسبة لتعديل المستقبلات 60601015 والربائط ‎ligands‏ الخاصة بها المتعلقة بالإحساس أو التفاعل الحسي الكيميائي ‎chemosensory‏ أو الإحساس ‎sensation‏ أو التفاعل المتعلق بالجانب الحسي الكيميائي. © يقدم جهاز التذوق ‎taste system‏ معلومات حسية عن التركيب الكيميائي للعالم الخارجي. يُعد ‎Ja‏ إشارات التذوق أحد أكثر أشكال الإحساس المستحث- كيميائيًا تطورًا في الحيوانات. توجد إشارات التذوق في كل كائنات مملكة الحيوان؛ من عديدات الخلايا البسيطة ‎metazoans‏ إلى أكثر الفقاريات ‎vertebrates‏ تعقيدًا. ويُعتقد أن الثدييات تشعر بخمسة أنماط مختلفة للمذاق: الحلو والمر والحامض والمالح والأومامي (مذاق الجلوتامات أحادي الصوديوم 0000050601017 ‎٠‏ 1801316نا9؛ وَيُعرف أيضًا بالمذاق اللاذع ‎.(savory taste‏ 2 السمنة ‎Obesity‏ وداء السكري ‎diabetes‏ والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular‏ ‏مخاوفًا صحية آخذة في التزايد على المستوى العالمي؛ لكنها تنمو بمعدلات مفزعة في الولايات المتحدة. ‎a‏ السكر والسعرات الحرارية مكونات أساسية يمكن الحد منها لإضفاء تأثير غذائي إيجابي على الصحة. ‎(Ko‏ أن تقدم المحليات عالية القوة مذاق السكر الحلوء بخصائص متعددة ‎Vo‏ للمذاق. ولأن هذه المحليات أكثر حلاوة من السكر بعدة أضعاف؛ يتطلب الأمر كمية أقل بكثير من المحلي لاستبدال السكر. وللمحليات ‎dle‏ القوة ‎sweeteners‏ 11900-10160517 نطاق واسع من التركيبات المختلفة كيميائيًا ولذلك فلها خصائص متنوعة؛ ‎(Jie‏ على سبيل المثال لا الحصرء الرائحة والنكهة والإحساس داخل الفم ومذاق ما بعد التذوق. هذه الخصائص» وبالأخص النكهة ومذاق ما بعد ‎٠‏ التذوق» معروفة بأنها تتفاوت على مدى وقت التذوق؛ وبذلك تكون كل الخصائص الزمنية متعلقة ف
د بنوع المحلي ) ‎Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners”,‏ ‎Progress in Sweeteners, ٠١ H.
Grenby, Ed.
Elsevier Applied Science,‏ 1989( تتسم المحليات مثل السكارين ‎oF O = ie Ts‏ 7-أوكساثيازين -؛ ‎SEY Y= 05m (HY)‏ أكسيد © ملح البوتاسيوم (أسيسولفام البوتاسيوم ‎(acesulfame potassium‏ بشكل عام بأنها تترك ‎Blas‏ ‎Be‏ و/أو معدنيًا بعد التذوق. وِيُزعِم أن المنتجات المعدة باستخدام حمض 74-ثنائي هيدروكسي بنزويك تترك مذاقًا ‎Uap‏ غير مرغوب فيه بعد التذوق في حالة المحليات؛ وتتسم بهذه الصفة عند معدلات تركيز أقل من معدلات التركيز التي تجعل الإحساس بمذاقها هي ‎See‏ بالإضافة إلى ‎cells‏ أشارت تقارير إلى أن المحليات عالية القوة ‎Jie‏ السكرالوز والأسبرتام بها مشكلات في عملية ‎ve‏ تقل المذاق الحلوء أي ‎Al‏ ظهور المذاق الحلو وتباطؤة ( ‎Wiet, et al., J.
Food‏ .6 .5 1993( 666 ,58(3):599-602 ,.56)). كما أشارت تقارير إلى أن أحد المجالات خارج -الخلوية ‎«Jie cextra cellular domain‏ مجال فينوس فلاي تراب ‎Venus flytrap domain‏ لأحد المستقبلات الحسية الكيميائية؛ وبالأخص موضع تفاعل واحد أو أكثر في نطاق مجال فينوس فلاي تراب؛ يُعد هدفًا مناسبًا للمركبات أو مواد ‎١‏ أخرى لتنظيم المستقبل الحسي الكيميائي و/أو الربائط الخاصة به. وقد أشارت تقارير إلى أن بعض المركبات ‎mb‏ منظمات للمستقبلات الحسية الكيميائية من ‎TIR le‏ و/أو الربائط الخاصة بها وهي موصوفة في طلبات تسجيل براءات الاختراع الأربعة المدرجة أدناه. ‎)١(‏ طلب تسجيل براءة اختراع بالولايات المتحدة يحمل الرقم التسلسلي ١7600997/9؛‏ بعنوان ‎Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated '‏ ‎(Yer cis AA s8dl (Therewith” ٠‏ و(7) براءة اختراع بالولايات المتحدة رقم 04711 بعنوان " ‎Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands‏ ‎«Associated Therewith‏ صادرة في ‎V4‏ إبريل ‎(Y) 5 6Y VY‏ طلب التسجيل العالمي رقم ‎<PCT/US2008/065650‏ بعنوان ‎Modulation of Chemosensory Receptors and"‏ ‎(Ligands Associated Therewith’‏ المقدم في ؟ يونيو؛ ‎Yo oA‏ يعد محتوى هذه الطلبات ‎liane YO‏ بالكامل هنا بطريق الإشارة وذلك فيما يتعلق بكل الأغراض. ‎EAA‏
_ _ هناك ‎dala‏ في المجال إلى تطوير مركبات جديدة ومبتكرة مناسبة لتعديل المستقبلات و/أو الربائط الخاصة بها المتعلقة بالإحساس أو التفاعل الحسي الكيميائي أو الإحساس أو التفاعل المتعلق بالجانب الحسي الكيميائي. © الوصف العام للاختراع في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي مركبًا بصيغة تركيبية ‎:)١(‏ ‎ON‏ ‏0 ‎N JO‏ ‎NH, O.__A.__X‏ ‎hil Ny‏ مشا 2 0 0 أو ملح أو ناتج إذابة ‎solvate‏ (محلول من مذيب ومذاب) لذلك المركب؛ حيث يكون ‎A‏ عبارة عن حلقة آزا حلقية مستبدّلة ‎lad)‏ تتكون من أربع إلى ثماني ذرات؛ ‎٠‏ يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية أو ‎(NR1—‏ ‏يكون ‎RI‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكايل ‎alky‏ مكون من ذرات كربون ‎Cl‏ إلى ‎5¢C6‏ ‏يكون 7 عبارة عن ألكايل أو ألكايل مستبدّل ‎substituted alkyl‏ أو ألكايل غير متجانس ‎heteroalkyl‏ أو ألكايل غير متجانس مستبدّل ‎substituted heteroalkyl‏ أو كربوسيكليل ‎carbocyclyl Vo‏ أو كربوسيكليل مستبدّل ‎substituted carbocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانس مستبدّل ‎substituted heterocyclyl‏ أو أريل الا81 أو أريل مستبدّل ‎substituted aryl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس مستبدّل ‎substituted heteroaryl‏ أو أرالكيل ‎aralkyl‏ أو أرالكيل مستبدّل ‎substituted‏ ‎aralkyl‏ أريل ألكايل غير متجانس ‎heteroarylalkyl‏ أو أريل ألكايل غير متجانس مستبدّل ‎.substituted heteroarylalkyl ٠‏
El
في أحد التمثيلات ‎(mY)‏ يقدم الاختراع الحالي تركيبة ‎ALE‏ للبلع ‎ingestible‏ تحتوي على
مركب من مركبات الاختراع الحالي؛ وسواغ قابل للبلع ‎ingestibly acceptable excipient‏
بشكل مقبول اختياريًا.
وفي أحد التمثيلات الأخرى؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لزيادة المذاق الحلو لتركيبة قابلة للبلع
© تحتوي على وصل التركيبة القابلة للبلع المذكورة بمركب من مركبات الاختراع الحالي لتكوين تركيبة
قابلة للبلع معدّلة. في الطريقة؛ يمكن أن يكون المركب الحالي ‎Yano‏ للمستقبلات الحسية الكيميائية
‎chemosensory receptor modifier‏ أو معدلا لإحدى ربائط المستقبلات الحسية الكيميائية
‎chemosensory receptor ligand modifier‏ أو كليهماء أي معدّل جزئي للمستقبلات
‏الحسية الكيميائية ومعدّل جزئي لربيطة المستقبلات الحسية الكيميائية. فعلى سبيل ‎Jal‏ يمكن أن ‎٠‏ يكون المركب الحالي أحد ناهضات مستقبلات المذاق الحلو ‎sweet receptoragonist‏ أو أحد
‏منظمات المذاق الحلو ‎sweet modulator‏ أو ‎Waal‏ جزئيًا لمستقبلات المذاق الحلو ‎partial‏
‎.partial sweet modulator ‏ومنظمًا جزئيًا للمذاق الحلو‎ sweet receptor agonist
‏في أحد التمثيلات ‎(AY)‏ يقدم الاختراع الحالي تركيبة منظمة للمذاق الحلو؛ تحتوي على مركب
‏من مركبات الاختراع الحالي بكمية لها فعالية في تقديم التحلية عند المزج بكمية أولية من المحلي؛ ‎YO‏ حيث تكون التحلية أكثر من التحلية التي تقدمها الكمية الأولية من المحلي دون إضافة المركب.
‏وفي أحد التمثيلات الأخرىء يقدم الاختراع الحالي تركيبة ركازة ‎flavoring concentrate Sis‏
‎formulation‏ تحتوي على أ) مركب من مركبات الاختراع الحالي؛ كمكون معدّل للنكهة؛ وب)
‏مادة حاملة؛ وج) ‎sale (las)‏ مساعدة واحدة على الأقل.
‏في أحد التمثيلات الأخرى. يقدم الاختراع الحالي طريقة لمعالجة ‎Als‏ أو مرض أو اضطراب ‎Yo‏ مرتبط بأحد المستقبلات الحسية الكيميائية يحتوي على إعطاء أحد الأشخاص الذين في ‎dala‏ لتلك
‏المعالجة كمية فعالة علاجيًا من أحد مركبات الاختراع الحالي أو ملح أو ناتج إذابة و/أو دواء
‏أولي.
‏الوصف التفصيلىي:
‏ف
هذه التمثيلات والمزايا والخصائص الخاصة بالاختراع الحالي؛ بالإضافة إلى تمثيلات ومزايا وخصائص ‎(gal‏ مُقدمة في الأقسام الموجودة أدناه. ما لم يتم تعريفها بشكل ‎OAT‏ فإن جميع المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة ههنا تحمل نفس المعنى الذي يشيع فهمه لدى أي شخص ذي خبرة في المجال الذي ينتمي إليه هذا الاختراع.
‎oo‏ التعريفات يشير مصطلح ‎CARYL LIS‏ بمفرده أو كجزء من مستبدل آخرء إلى جذر هيدروكربون أحادي التكافو مشبع أو غير مشبع متفرع حلقي أو ذي سلاسل مستقيمة- نتج من نزع ذرة هيدروجين واحدة من ذرة كربون مفردة تابعة لألكان أو ألكين أو ألكاين أساسي. يتضمن مصطلح ‎"JS‏ ‏"الألكايل الحلقي ‎"cycloalkyl‏ كما هو معرف أدناه. تتضمن مجموعات الألكايل النموذجية؛ على ‎٠‏ سبيل المثال لا الحصرء الميثيل؛ والإيثيلات مثل الإيثانيل؛ الإيثينيل؛ الإيثاينيل؛ والبروبيلات متل بروبان-١-يل؛‏ _ بروبان-؟-يل؛ بروبان-١-يل‏ حلقي؛ ‏ بروب-١-ين-٠-يل؛‏ بروب-٠١-ين-؟-يل؛‏ بروب-7-ين-٠-يل. ‎(dO)‏ بروب-٠-ين-٠-يل.‏ حلقي؛ ‏ وبروب-7-ين-٠١-يل‏ حلقي؛ بروب-١-ين-٠-يل,‏ _ بروب-7-ين-٠١-يل»‏ إلخ.: والبوتيلات ‎Jie‏ بوتان-٠١-يل؛‏ بوتان-”-يل؛ "-ميثيل-بروبان-٠١-يل»؛‏ . "ميثيل-بروبان-؟-يل؛ . بوتان-٠١-يل‏ حلقي؛ . بوت-٠١-ين-٠-يل؛‏ ‎VO‏ بوت-١-ين-؟-يل؛‏ | ؟حيثيل-جبروب-٠١-ين-٠١-يل؛ ‏ بوت-؟-ين-٠-يل؛ ‏ بوت-؟-ين-؟يل؛ بوتا-٠؛؟-ديين-١-يل؛‏ بوتا-٠؛؟-ديين-7-يل؛‏ بوت-٠١-ين-٠١-يل‏ حلقي؛ بوت-١-ين-؟-يل ‎(Aa‏ ‏بوتا-٠؛؟-ديين-١-يل‏ حلقي؛ بوت-١-ين-٠١-يل؛‏ بوت-١-ين-؟-يل؛‏ بوت-؟-ين-٠-يل؛‏ إلخ.؛ وما شابهها. يُقصد بمصطلح 'ألكايل" بشكل خاص أن يتضمن مجموعات ذات أي درجة أو مستوى من التشبع؛ ‎gl‏ المجموعات التي تحتوي على روابط كربون كربون أحادية بشكل حصري؛
‎٠‏ والمجموعات التي تحتوي على رابط كربون-كربون زوجي واحد أو أكثر؛ والمجموعات التي تحتوي
‏على رابط كربون كربون ثلاثي واحد أو أكثرء والمجموعات التي تحتوي على روابط كربون كربون
‏مختلطة أحادية ومزدوجة وثلاثية. عندما يُقصد مستوى محدد من التشبع يتم استخدام التعبيرات
‏"الكانايل الا0»ا81" و"ألكينايل ‎"alkenyl‏ و"ألكاينايل ‎alkynyl‏ في بعض التمثيلات؛ تحتوي
‏مجموعة الألكايل على ما بين ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ذرة كربون (ألكايل 020-01). وفي تمثيلات أخرى؛
‎Yo‏ تحتوي مجموعة الألكايل على ما بين ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرةٍ كربون (ألكايل 612-01). وفي تمثيلات ‎tAOA‏
ل
أخرى أيضًاء تحتوي مجموعة الألكايل على ما بين ‎١‏ إلى + ذرات كربون (ألكايل 1©-66). من الملاحظ أنه عندما تتصل إحدى مجموعات الألكايل بذرة أخرى بصورة ‎(Agila)‏ تصبح مجموعة "ألكايلين ‎alkylene‏ بعبارة أخرى؛ يشير المصطلح ألكايلين” إلى الألكايل ثنائي التكافؤ. فعلى سبيل ‎Jd)‏ يُعد -01126113 عبارة عن إيثيل؛ بينما يُعد ‎—CH2CH2-‏ عبارة عن إيثيلين. أي 0 أن المصطلح ‎"ll‏ يشير؛ بمفرده أو كجزء من مستبيل ‎AT‏ جذر هيدروكربون ‎SE‏ ‏التكافؤ مشبع أو غير مشبع متفرع حلقي أو ذي سلاسل مستقيمة- نتج من نزع ذرتي هيدروجين من ذرة كربون مفردة أو من ذرتي كربون مختلفتين تابعة لألكان أو ألكين أو ألكاين أساسي. يتضمن مصطلح ألكايلين” "الألكايلين الحلقي" كما هو معرف أدناه. ‎aad)‏ بمصطلح "الكايلين" بشكل خاص أن يضم مجموعات ذات أي درجة أو مستوى من التشبع؛ أي؛ المجموعات التي تحتوي ‎٠‏ على روابط كربون كربون أحادية بشكل حصري والمجموعات التي تحتوي على رابط كربون كربون مزدوج واحد أو أكثر والمجموعات التي تحتوي على رابط كربون كربون ثلاثي واحد أو أكثر والمجموعات التي تحتوي على روابط كربون كربون مختلطة أحادية ومزدوجة وثلاثية. عندما يُقصد مستوى معين من التشبع؛ يتم استخدام التعبيرات ‎CLUS‏ 8180/1606" و"ألكينايلين ©607/160»ا21” ‎oll‏ ©160/ا81/070”". في بعض التمثيلات؛ تحتوي مجموعة ألكايلين على ‎Vo‏ ما بين ‎١‏ إلى ‎Ye‏ ذرةٍ كربون (ألكايلين 1©-620). وفي تمثيلات ‎(AT‏ تحتوي مجموعة ألكايلين على ما بين ‎١‏ إلى ‎VY‏ ذرة كربون (لكايلين 612-01). وفي تمثيلات أخرى ‎Ua‏ تحتوي
مجموعة ألكايلين على ما بين ‎١‏ إلى 6 ذرات كربون (ألكايلين 66-61). يشير مصطلح "ألكانايل ‎CAlkanyl‏ بمفرده أو كجزء من ‎OAT Jai‏ إلى جذر ألكايل مشبع متفرع حلقي أو ذي سلاسل-مستقيمة ينتج عن نزع ذرة هيدروجين من 30 كربون مفردة تابعة ‎٠‏ الألكان الأساسي. يتضمن مصطلح "الألكانايل" مصطلح "الأكانايل ‎LS lal‏ هو معرف أدناه. تتضمن مجموعات الألكانايل النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء الميثانيل والإيثانيل والبروبانيلات ‎Jie‏ بروبان-١-يل‏ وبروبان-؟-يل (أيزوبروبيل) وبروبان-٠١-يل‏ حلقي؛ إلخ؛ والبيوتانيلات ‎Jie‏ بيوتان-١-يل‏ وبيوتان-7-يل (سيك-بوتيل) و 7-ميثيل-بروبان-١-يل‏ (أيزوبوتيل)
و 7ميثيل-بروبان-؟-يل (+-بوتيل) وبيوتان-١-يل‏ حلقي» إلخ؛ وما شابهها.
م مف
- يشير مصطلح ‎CAlkenyl LUSH‏ بمفرده أو كجزء من مستبدل ‎AT‏ إلى جذر ألكايل غير مشبع متفرع حلقي أو ذي سلاسل-مستقيمة يحتوي على رابط كربون كربون مزدوج واحد على الأقل ينتج من نزع ذرة هيدروجين واحدة من ذرة كربون مفردة تابعة لألكين أساسي. يتضمن مصطلح "الألكينايل" مصطلح "الألكينايل الحلقي” كما هو معرف أدناه. يمكن أن تكون المجموعة في الهيئة المقرونة (سيس) أو المفروقة (ترانس) حول الرابط (الروابط) المزدوجة. تتضمن مجموعات الألكينايل النموذجية؛ ‎JE due le‏ لا الحصرء_الإيثينيل؛ والبروبينيلات مثل بروب-١-ين-٠-يل‏ . وبروب-١-ين-7-يل‏ وبروب-7؟-ين-٠١-يل‏ (للايل) وبروب-7-ين-7-يل وبروب-٠١-ين-٠١-يل‏ حلقي؛ ‏ بروب-؟-ين-٠١-يل‏ حلقي والبيوتينيلات ‎Je‏ بيوت -٠١-ين‏ -١-يل‏ وبيوت-٠١-ين-؟-يل‏ .و 7ميثيل-بروب-٠-ين-٠١-يل‏ . وبيوت-؟-ين-٠١-يل‏ وبيوت-7-ين-٠١-يل‏ ‎٠‏ وبيوت-؟-ين-؟-يل وبيوتا -٠؛؟-ديين-٠١-يل‏ وبيوتا -٠؛؟-ديين-؟-يل‏ وبيوت -١-ين‏ -١-يل‏ حلقي وبيوت -٠١-ين-؟-يل ‎dr Voom VO Bang Sls‏ حلقي؛ إلخ؛ وما شابهها. يشير مصطلح "لكاينايل الا0/»ال/» بمفرده أو كجزء من مستبيل ‎AT‏ إلى جذر ألكايل غير مشبع متفرع حلقي أو ذي سلاسل مستقيمة يحتوي على رابط كربون كربون ثلاثي واحد على الأقل ينتج من نزع ذرة هيدروجين واحدة من ذرة كربون مفردة تابعة لألكاين أساسي. تتضمن مجموعات ‎vo‏ الألكاينايل النموذجية؛ ‎le‏ سبيل ‎YJB‏ الحصرء_الإيثاينيل؛ والبروباينيلات مثل بروب-٠١-اين-٠١-يل.‏ وبروب-؟-اين-٠-يل؛‏ . ‎x)‏ البيوتاينيلات . ‎Je‏ بيوت-١-اين-١-يل‏ وبيوت-٠١-اين-؟-يل‏ وبيوت-؟-اين-٠١-يل؛‏ إلخ؛ وما شابهها. يشير مصطلح ‎SS‏ /07»ال2؛_بمفرده أو كجزء من ‎dates‏ آخرء إلى جذر له التركيبة -©-199؛ حيث تكون 199 مجموعة ألكايل أو ألكايل مستبدّل كما هو معرف هنا. ‎Yo‏ يشير مصطلح ‎(Acyl Jol’‏ بمفرده أو كجزء من مستبيل ‎«SAT‏ إلى جذر -0)0(4200؛ حيث تكون ‎R200‏ ذرة هيدروجين أو إحدى مجموعات ألكايل أو ألكايل مستبدّل أو أريل أو أريل مستبدّل أو أريل ألكايل أو أريل ألكايل مستبدّل أو ألكايل غير متجانس أو ألكايل غير متجانس مستبدّل أو أريل ألكايل غير متجانس أو أريل ألكايل غير متجانس مستبدّل كما هو معرف هنا. تتضمن النماذج التمثيلية؛ على سبيل المثال لا الحصرء الفورميل والأسيتيل وهكسيل كربونيل حلقي ‎YO‏ وهكسيل ميثيل كربونيل حلقي والبنزويل وبنزيل كربونيل وما شابهها. ‎EASA‏ qe
يشير مصطلح "الأريل الا0/"؛ بمفرده أو كجزء من مستبدل ‎AT‏ إلى مجموعة هيدروكربون عطرية أحادية التكافؤ ناتجة عن نزع ذرة هيدروجين واحدة من ذرة كربون مفردة لنظام حلقة عطرية أساسي؛ كما هو معرف هنا. تتضمن مجموعات الأريل النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء المجموعات المشتقة من الأسيانثريلين والأسينفثايلين والأسيفينانثريلين والأنثراسين والأزولين والبنزين 0 والكرايسين والكورونين والفلورانثين والفلورين والهيكساسين والهيكسافين والهيكسالين و85-إنداسين و5-إنداسين وإندان وإندين ونفثالين وأوكتاسين وأوكتافين وأوكتالين وأوفالين وبنتا-67؛ -ديين وبنتاسين وبنتالين وبنتافين وبيرايلين وفينالين وفينانثرين وبايسين وبليادين وبايرين وبايرانثرين وروبيسين وثلاثي فينيلين؛ ثلاثي نفتالين وما شابهها. في بعض التمثيلات؛ تحتوي مجموعة الأريل على ما بين + إلى ‎Yo‏ ذرة كربون (أريل 620-06)؛ أي حلقة أريل تتكون من + ذرات إلى ‎٠١‏ ‎٠‏ ذرة. وفي أمثلة أخرى؛ تحتوي مجموعة الأريل على ما بين + إلى ‎١5‏ ذرة كربون (أريل 615-6)؛ أي حلقة أريل تتكون من + ذرات إلى ‎١١5‏ ذرة. وفي أمثلة أخرى ‎(Und‏ تحتوي مجموعة الأريل على ما بين 7 إلى ‎١١5‏ ذرةٍ كربون ‎((C10-C6 of)‏ أي حلقة أريل تتكون من +
ذرات إلى ‎٠١‏ ذرات. يشير مصطلح "أريل ألكايل ‎"Arylalkyl‏ أو "أرالكيل ‎aralkyl‏ بمفرده أو كجزء من مستبدل آخرء ‎VO‏ إلى مجموعة ألكايل غير حلقية يتم ‎led‏ استبدال إحدى ذرات الهيدروجين المرتبطة ‎HY‏ كربون؛ عادةً ما تكون 50 كربون طرفية أو 503؛ بمجموعة أريل؛ كما هو مُعرف هنا. أي أن مجموعة الأريل ألكايل أو الأرالكيل تتكون من مجموعة أريل متصلة بمجموعة ألكايلين والتي ترتبط بدورها بجزء آخر من أحد الجزيئات. يمكن أن تكون مجموعة الألكايلين في مجموعة الأريل ألكايل أو الأرالكيل عبارة عن ألكايلين يوجد به ما بين ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرة كربون أو ‎١‏ إلى + ذرات كربون أو ‎١‏ ‎٠‏ إلى ‎Y‏ ذرات كربون. تتضمن مجموعات الأريل ألكايل النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎dad‏ و" فينيل إيثان-١-يل‏ و7 ‎dad‏ إيثين-١-يل‏ ونافثيل ميثيل و 7-نافثيل إيثان-١-يل‏ و7-نافثيل إيثين-١-يل‏ ونافثوبنزيل و 7-نافثوفينيل إيثان-١-يل؛‏ وما شابهها. عندما ‎aad‏ أجزاء ألكايل محددة؛ يتم استخدام التسميات أريل ألكانايل و/أو أريل ألكينايل و/أو أريل ألكاينايل. في بعض التمثيلات؛ تكون مجموعة الأريل ألكايل عبارة عن أريل ألكايل (030-06)؛ على سبيل ‎Jd) Yo‏ يكون جزء الألكانايل أو الألكينايل أو الألكاينايل في مجموعة الأريل ألكايل عبارة عن
م مف ye
ألكايل ‎(C10-C1)‏ وجزء الأريل عبارة عن أريل (620-06). وفي تمثيلات أخرى؛ تكون ‎de sens‏ الأريل ألكايل عبارة عن أريل ألكايل (620-06)؛ على سبيل ‎JE‏ يكون جزء الألكانايل أو الألكينايل أو الألكاينايل في مجموعة الأريل ألكايل عبارة عن ألكايل ‎(C8-C1)‏ وجزء الأريل عبارة عن أريل (012-06). وفي تمثيلات أخرى أيضًاء تكون مجموعة الأريل ألكايل عبارة © عن أريل ألكايل ‎((C15-C6)‏ على سبيل ‎(JB)‏ يكون جزء الألكانايل أو الألكينايل أو الألكاينايل في مجموعة الأريل ألكايل عبارة عن ألكايل ‎(C5-C1)‏ وجزء الأريل عبارة عن أريل (010-06). يشير مصطلح "الألكايل الحلقي ‎'Cycloalkyl‏ أو 'كربوسيكليل الاا0لا08+500"؛ بمفرده أو كجزء من ‎Jase‏ آخرء؛ إلى جذر ألكايل حلقي مشبع أو غير مشبع؛ كما هو معرف هنا. ‎Jills‏ يشير مصطلح "الألكايلين الحلقي" أو 'كربوسيكليلين"؛ بمفرده أو كجزء من مستبيل آخرء إلى جذر ‎٠‏ ألكايلين حلقي مشبع أو غير مشبع؛ كما هو معرف هنا. عندما يُقصد مستوى معين من التشبع؛ يتم استخدام التسمية "الألكانايل الحلقي" أو "الألكينايل ‎ala‏ أو "الألكاينايل الحلقي". تتضمن مجموعات الألكايل الحلقي النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ مجموعات مشتقة من البروبان الحلقي والبوتان الحلقي والبنتان الحلقي والهكسان الحلقي وما ‎(Feld‏ بعض التمثيلات»؛ تحتوي مجموعة الألكايل الحلقية على ما بين ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات في الحلقة (ألكايل حلقي ‎٠‏ 610-63). في تمثيلات ‎(pial‏ تحتوي مجموعة الألكايل الحلقية على ما بين © إلى ‎١‏ ذرات في الحلقة (ألكايل ‎dla‏ 67-03). يمكن أيضنًا استبدال الألكايل الحلقي بذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر ‎leis‏ على سبيل المثال لا الحصرء النيتروجين ‎(N)‏ والفوسفور ‎(P)‏ والأوكسجين (0) والكبريت (5) والسيليكون (أ5)؛ والتي ترتبط بذرات الكربون الموجودة في الألكايل الحلقي عبر
روابط أحادية أو عديدة التكافؤ. ‎Ye‏ تشير مصطلحات "الألكايل غير المتجانس ‎'Heteroalkyl‏ والألكانايل غير المتجانس ‎"Heteroalkanyl‏ و"الألكينايل غير المتجانس ‎"Heteroalkenyl‏ و"الألكاينايل غير المتجانس الا7/0»اا1616+02”؛ بمفردها أو كجزء من مستبدلات ‎al‏ إلى مجموعات ألكايل وألكانايل وألكينايل وألكاينايل؛ على التوالي؛ يتم فيها استبدال ذرة واحدة أو أكثر من ذرات الكربون (واختياريً أي ذرات هيدروجين مرتبطة بها)؛ بشكلٍ مستقل عن بعضها ‎pan)‏ بذرات غير متجانسة أو ‎YO‏ مجموعات ذرية غير متجانسة متشابهة أو مختلفة. ‎(Jilly‏ تشير مصطلحات "الألكايلين غير
م مف
-١١-
المتجانس” والألكانايلين غير المتجانس"” و"الألكينايلين غير المتجانس” و"الألكاينايلين غير المتجانس”؛ بمفردها أو كجزء من مستبدلات ‎(dl‏ إلى مجموعات ألكايلين وألكانايلين وألكينايلين وألكاينايلين» على التوالي؛ يتم ‎led‏ استبدال ذرة واحدة أو أكثر من ذرات الكربون (واختياريًا أي
ذرات هيدروجين مرتبطة بها)؛ بشكلٍ مستقل عن بعضها البعض؛ بذرات غير متجانسة أو
© مجموعات ذرية غير متجانسة متشابهة أو مختلفة. تتضمن الذرات غير المتجانسة أو المجموعات الذرية غير المتجانسة النموذجية التي يمكن أن تحل محل ذرات الكربون؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎-Si- 5-N- 5-8 ;-O-‏ و ‎-S(O)NH- ;-S(0)2- 5-(S(O- 5-NH-‏ و ‎-S(0)2NH-‏
وما شابهها والمركبات من تلك الذرات أو المجموعات. يمكن وضع الذرات غير المتجانسة أو المجموعات الذرية غير المتجانسة عند أي موضع داخلي من مجموعات الألكايل أو الألكينايل أو
‎٠‏ الألكاينايل. تتضمن المجموعات الذرية غير المتجانسة النموذجية التي يمكن تضمينها في هذه المجموعات؛ على سبيل المثال لا ‎-O- «pall‏ و8- ‎-O-O-5‏ و88- و©580- ‎=N-N=, -NR201R202-5‏ ‎-N=N- ,‏ و ‎NR203R204-N=N-‏ ‎-PR205-‏ و ‎-P(0)2-‏ و ‎-POR206-‏ و ‎-P(0)2-O-‏ و ‎;-SO-‏ -502- و ‎SnR207R208-‏ ‎Vo‏ - وما ‎legals‏ حيث تكون ‎R207 5 R206 5 R204, R205 R203 5 R202 5 R201‏ ‎R208‏ بشكلٍ مستقل عبارة عن هيدروجين أو ألكايل أو ألكايل مستبدّل أو أريل أو أريل مستبدّل
‏أو أريل ألكايل أو أريل ألكايل مستبدّل أو ألكايل ‎als‏ أو ألكايل حلقي مستبدّل أو ألكايل حلقي
‏غير متجانس أو ألكايل حلقي غير متجانس مستبدّل أو ألكايل غير متجانس أو أريل غير متجانس
‏أو أريل غير متجانس مستبدّل أو أريل ألكايل غير متجانس أو أريل ألكايل غير متجانس مستبدّل.
‎Yo‏ يشير مصطلح "الألكايل الحلقي غير المتجانس ‎"Cycloheteroalkyl‏ أو "السيكليل غير المتجانس ‎'Heterocyclyl‏ بمفرده أو كجزء من مستبدل آخرء إلى جذر ألكايل حلقي مشبع أو غير مشبع
‏يتم فيه استبدال ذرة كربون واحدة أو أكثر (واختياريًا أي ذرات هيدروجين مرتبطة بها) بشكلٍ مستقل
‏بذرة غير متجانسة متشابهة أو مختلفة. وبالمتل؛ يشير مصطلح "الألكايلين الحلقي غير المتجانس"
‏أو "السيكليلين غير المتجانس"؛ بمفرده أو كجزء من مستبدل آخرء إلى جذر ألكايلين حلقي مشبع
‎YO‏ أو غير مشبع يتم فيه استبدال ذرة كربون واحدة أو أكثر (واختياريًا أي ذرات هيدروجين مرتبطة
‏م مف yy ‏بها) بشكلٍ مستقل بذرة غير متجانسة متشابهة أو مختلفة. يمكن أيضنًا استبدال الألكايل الحلقي‎ ‏غير المتجانس بذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر ومنها؛ على سبيل المثال لا الحصرء النيتروجين‎ ‏والتي ترتبط بذرات الكربون‎ (Si) ‏والأوكسجين (0) والكبريت (5) والسيليكون‎ (P) ‏والفوسفور‎ (N) ‏الموجودة في الألكايل الحلقي غير المتجانس عبر روابط أحادية أو عديدة التكافؤ. تتضمن الذرات‎ ‏محل 53 (ذرات) الكربون؛ على سبيل المثال لا الحصرء‎ dad ‏غير المتجانسة النموذجية التي‎ © ‏إلخ. عندما‎ ¢(Si) ‏والأوكسجين (0) والكبريت (5) والسيليكون‎ (P) ‏والفوسفور‎ (N) ‏النيتروجين‎ ‏الحلقي غير المتجانس" أو‎ QUINT ‏مستوى محدد من التشبع؛ يتم استخدام التسمية‎ dal) ‏"الألكينايل الحلقي غير المتجانس”. تتضمن مجموعات الألكايل الحلقي غير المتجانس؛ على سبيل‎ ‏لا الحصر؛ مجموعات مشتقة من الإيبوكسيدات والأزيرينات والثييرانات والإميدازوليدين‎ JE
‎٠‏ والمورفولين والبيبرازين والبيبريدين والبيرازوليدين والبيروليدون والكوينيوكليدين وما شابهها. في بعض التمثيلات؛ تحتوي مجموعة الألكايل الحلقي غير المتجانس على ما بين 9 إلى ‎٠١‏ ذرات في الحلقة (ألكايل حلقي غير متجانس مكوّن من ‎٠١-7‏ ذرات)وفي تمثيلات ‎(al‏ تحتوي مجموعة الألكايل الحلقي على ما بين © إلى ‎١‏ ذرات في الحلقة (ألكايل حلقي غير متجانس مكوّن من 1-5 ذرات). يمكن استبدال مجموعة الألكايل الحلقي غير المتجانس عند موضع ذرة غير متجانسة؛
‎V0‏ على سبيل ‎Jd)‏ ذرة نيتروجين بمجموعة ألكايل (66-61). ‎AK‏ محددة؛ يتضمن تعريف ‎Js‏ الحلقي ‏ غير المتجانس” على لميثيل-إميدازوليدينيل ولا-ميثيلمورفولينيل ‎N‏ ميثيل -بيبرازينيل ‎dee Ns‏ -بيبريدينيل ‎Ns‏ -ميثيل -بيرازوليدينيل ‎dfn Ny‏ -بيروليدينيل. قد ترتبط مجموعة الألكايل الحلقي غير المتجانس ببقية الجزيء عبر ذرةٍ كربون من الحلقة أو ذرة غير متجانسة من الحلقة.
‎٠‏ في أحد التمثيلات؛ يتضمن السيكليل غير المتجانس وجود "آزاسيكليل الاا0لا8280” والذي يشير إلى حلقة غير متجانسة توجد بها ذرة نيتروجين واحدة أو أكثر. كما يمكن أن يحوي الآزاسيكليل ذرة (ذرات) غير متجانسة إضافية أخرى؛ مثل الأكسجين والكبريت. يمكن أن يكون الآزاسيكليل حلقة مكونة من أربع أو خمس أو ست أو سبع أو ثمان ذرات توجد بها ذرة نيتروجين واحدة أو أكثر ‎Jie‏ الأزيتيدين والإميدازوليدين والمورفولين والبيبرازين والبيبريدين والبيرازوليدين والبيروليدون
‎Yo‏ ولدايازيبان والأزيبان والدايازوكان والأزوكان.
‏م مف
س١‏ يشير مصطلح "المركبات” إلى المركبات التي تشملها الصيغ الهيكلية التي تم الكشف عنها هناء ‎(le) 5 (Id) 5 (IC) 5 (Ib) 5 (la) 5 (1) Jie‏ ويتضمن أي مركبات محددة داخل هذه الصيغ يتم الكشف عن تركيبها هناء يمكن التعرف على المركبات بواسطة تركيبها الكيميائي و/أو اسمها الكيميائي. عندما يتعارض التركيب الكيميائي مع الاسم الكيميائي؛ يكون التركيب الكيميائي هو الذي يحدد هوية المركب. يمكن أن تحوي المركبات الموصوفة هنا ‎Se‏ غير متناظر واحدًا أو أكثر و/أو روابط مزدوجة ولذاء يمكن أن تتواجد في ‎Hoa‏ متزامرات فراغية؛ ‎Jie‏ المتزامرات مزدوجة-الرابطة (أي؛ المتزامرات الهندسية) أو المتقابلات الضوئية أو المتقابلات غير الضوئية. وبالتالي؛ تشمل التركيبات الكيميائية الممثلة هنا جميع المتقابلات الضوئية والمتزامرات الفراغية الممكنة للمركبات الموضحة بما في ذلك الصيغة النقية من حيث التزامر الفراغي (على سبيل ‎(JBI ٠‏ نقي هندسيًا أو نقي بشكل متقابل ضوئيًا أو نقي بشكل غير متقابل ضوئيًا) والمخاليط المتقابلة ضوئيًا والمتزامرة فراغيًا. يمكن تحليل المخاليط المتقابلة ضوئيًا والمتزامرة فراغيًا إلى المتقابلات الضوئية والمتزامرات الفراغية المكونة لها باستخدام أساليب الفصل أو أساليب تصنيع التركيبات المتناظرة التي يعرفها المتمرس في المجال ‎ia‏ يمكن أن تتواجد المركبات أيضنًا في صيغ صنوانية تتضمن صيغة الإينول وصيغة الكيتو ومخاليط منهما. وبالتالي؛ تشمل التركيبات ‎١‏ الكيميائية الممثلة هنا جميع الصيغ الصنوانية الممكنة للمركبات الموضحة. يشير المصطلح صنو" كما هو مُستخدم هنا إلى المتزامرات التي تتغير إلى أشكال بعضها البعض بسهولة كبيرة حتى تتمكن من التواجد معًا في توازن. بشكلٍ عام؛ يمكن أن تكون المركبات مميهة أو مُذابة أوفي صورة أكسيدات-أمينية. يمكن أن تتواجد بعض المركبات في أشكال متعددة بلورية أو غير متبلورة. بشكلٍ ‎le‏ تتكافاً جميع الأشكال الفيزيائية للاستخدامات المطروحة هنا ويُقصد لها أن تكون في نطاق ‎Ye‏ هذا الاختراع. بالإضافة إلى ذلك؛ ينبغي الفهم أنه؛ عند توضيح التركيبات الجزئية للمركبات؛ تشير الأقواس إلى نقطة ارتباط التركيب الجزئي ببقية الجزيء. يشير المصطلح "هالو ‎Halo‏ بمفرده أو كجزء من مستبدل آخر؛ إلى جذر فلور (-) أو كلور ‎(Ch)‏ أو بروم ‎(Br)‏ أو يود (-ا). يشير مصطلح "الأريل غير المتجانس ‎Heteroaryl‏ بمفرده أو كجزء من مستبدل آخرء إلى جذر ‎YO‏ عطري غير متجانس أحادي التكافؤ ناتج عن نزع ‎BI‏ هيدروجين من ذرة مفردة في نظام حلقة ‎tAOA‏ yee
عطرية غير متجانسة أساسية؛ كما هو معرف هنا. تتضمن مجموعات الأريل غير المتجانس»؛ على سبيل المثال لا ‎oan)‏ مجموعات مشتقة من الأكريدين والبيتا كربولين والكرومان والكرومين والسينولين والفيوران والإميدازول والإندازول والإندول والإندوليزين والأيزوبنزوفيوران والأيزوكرومين والأيزواندول والأيزواندولين والأيزوكينولين والأيزوثيازول والأيزوكسازول والنافثيريدين والأوكساديازول والأوكسازول والبريميدين والفينانثريدين والفيتانثرولين والفينازين والفتثالازين والبتريدين والبيورين والبيران والبيرازين والبيرازول والبيريدازين والبيريدين والبيريميدين والبيرول والبيروليزين والكوينازولين والكينولين والكوينوليزين والكوينوكسالين والتترازول والثيادايازول والثيازول والثيوفين والتريازول والزانثين وما شابهها. في بعض التمثيلات؛ تحتوي مجموعة الأريل غير المتجانس على ما بين © ذرات إلى ‎Ye‏ ذرةٍ في الحلقية (أريل غير متجانس مكون من ‎Yoo‏ ‎٠‏ ذرة). في تمثيلات أخرى؛ تحتوي مجموعة الأريل غير المتجانس على ما بين © ذرات إلى ‎٠١‏ ‏ذرات في الحلقة (أريل غير متجانس مكون من ‎٠١-*‏ ذرات). تتضمن أمثلة مجموعات الأريل غير المتجانس تلك ‎Amid)‏ من الفيوران والثيوفين والبيرول والبنزوثيوفين والبنزوفيوران والبنزيميدازول والإندول والبيريدين والبيرازول والكينولين والإميدازول والأوكسازول والأيزوكسازول
والبيرازين. ‎Vo‏ يشير مصطلح "الأريل ألكايل غير المتجانس ‎'Heteroarylalkyl‏ بمفرده أو كجزء من مستبدل آخرء إلى مجموعة ألكايل غير حلقية يتم ‎led‏ استبدال إحدى ذرات الهيدروجين المرتبطة بذرة كربون؛ تكون ‎Bale‏ ذرة كربون طرفية أو 503؛ بمجموعة أريل غير متجانس. أي أن مجموعة الأريل ألكايل غير المتجانس تتكون من مجموعة أريل غير متجانس متصلة بمجموعة ألكايلين والتي ترتبط بدورها بجزء آخر من الجزيء. يمكن أن تكون مجموعة الألكايلين الموجودة في ‎٠٠‏ مجموعة الأريل ألكايل غير المتجانس عبارة عن ألكايلين يوجد به ما بين ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرة كربون أو ‎١‏ إلى + ذرات كربون أو ‎١‏ إلى ؟ ذرات كربون. عندما ‎aad‏ أجزاء ألكايل محددة؛ يتم استخدام التسميات الأريل ألكانايل غير المتجانس و/أو الأريل ألكينايل غير المتجانس و/أو الأريل ألكاينايل غير المتجانس. في بعض التمثيلات؛ تكون مجموعة الأريل ألكايل غير المتجانس عبارة عن أريل ألكايل غير متجانس مكون من ‎7١-7‏ ذرة؛ على سبيل ‎JE‏ يكون جزء الألكانايلين أو ‎Yo‏ الألكينايلين أو الألكاينايلين الموجود في الأريل ألكايل غير المتجانس ‎she‏ عن ألكايلين ‎(C6-C1)‏
م مف
-م١-‏ ويكون جزء الأريل غير المتجانس عبارة عن أريل غير متجانس مكون من ‎١5-5‏ ذرة. في تمثيلات أخرى؛ يكون الأريل ألكايل غير المتجانس عبارة عن أريل ألكايل غير متجانس مكون من ‎WT‏ ‏ذرة» على سبيل المثال» يكون جزء الألكانايلين أو الألكينايلين أو الألكاينايلين عبارة عن ألكايلين ‎(C3-C1)‏ ويكون جزء الأريل غير المتجانس عبارة عن أريل غير متجانس مكون من ‎Veo‏ ‏ذرات.
يشير مصطلح ‎de saad‏ الحماية ‎"Protecting group‏ إلى تجمع من الذرات التي؛ عند ارتباطها بمجموعة وظيفية تفاعلية في أي جزيء؛ تحجب أو تخفض أو تمنع إمكانية تفاعل المجموعة الوظيفية. يمكن العثور عل أمثلة على مجموعات الحماية في ‎Green et al., “Protective‏ ‎Harrison et al., 5 (Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991‏ ‎John Wiley and ) A-“Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1 ٠‏ ‎(Y447-Sons, 1971‏ تتضمن ‎ABN)‏ على مجموعات الحماية الأمينية؛» على سبيل المثال لا الحصرء_الفورميل والأسيتيل وثلاثي فلوروأسيتيل والبنزيل والبنزيلوكسي كربونيل ‎(CBZ)‏ ‏وبوتوكسي كربونيل ثالثي- 8007) وثلاثي ميثيل سيليل 71/57) و ‎SEY‏ ميثيل سيليل-إيثان سلفونيل 5587 والتريتيل ومجموعات التريتيل المستبدلة وأللايل أوكسي كربونيل و4- فلورينيل ‎V0‏ ميثيل أوكسي كربونيل 1100) ونيترو خيراتريلوكسي كربونيل 01/007 وما شابهها. تتضمن الأمتلة على مجموعات الحماية الهيدروكسيلية؛ على سبيل المثال لا الحصرء تلك التي تكون بها مجموعة الهيدروكسيل ‎Aline‏ أو مؤلكلة ‎Jie‏ البنزيل وإيثرات التريتيل إلى جانب إيثرات الألكايل
وإيثزات رباعي هيدروبيرانيل وإيثرات ثلاثي ألكايل السيليل وإيثرات الأللايل. يشير مصطلح "الملح 5811" إلى ملح أي ‎cS ye‏ والذي يمتلك النشاط الدوائي المطلوب للمركب ‎٠‏ الأساسي. تتضمن ‎Jie‏ هذه الأملاح: ‎)١(‏ أملاح إضافة ‎(pala)‏ والتي تتكون من أحماض غير عضوية ‎Jie‏ حمض الهيدروكلوريك وحمض الهيدروبروميك وحمض الكبريتيك وحمض النيتريك وحمض الفسفوريك وما شابهها؛ أو تتكون من أحماض عضوية مثل حمض الأسيتيك وحمض البروبيونيك وحمض الهكسانويك وحمض سيكلوبنتان البروبيونيك وحمض الجليكوليك وحمض ‎eld nl‏ وحمض اللاكتيك وحمض المالونيك وحمض السكسينيك وحمض الماليك وحمض ‎Ye‏ المالييك وحمض الفيوماريك وحمض الطرطريك وحمض ‎had‏ وحمض البنزويك
ف
-١- ‏و 7-(؛ -هيدروكسي بنزويل) حمض البنزويك وحمض السيناميك وحمض المندليك وحمض الميثان‎
Oli) ‏7-إيثان ثنائي السلفونيك وحمض ”-هيدروكسي‎ ١٠١ ‏سلفونيك وحمض الإيثان سلفونيك وحمض‎ ‏كلوروبنزين السلفونيك وحمض 7-نفتالين السلفونيك‎ f ‏السلفونيك وحمض البنزين سلفونيك وحمض‎ ‏ميثيل ثنائي‎ 4 pay ‏؛4-طولوين السلفونيك وحمض كافور السلفونيك‎ ae ‏-الكربوكسيليك وحمض الجلوكوهبتونيك وحمض “٠فينيل البروبيونيك‎ ٠-ني-7-تكوأ-]٠,7,7[ولكيس‎ 0 ‏وحمض ثلاثي ميثيل الأسيتيك وحمض بوتيل أسيتيك الثالثي ولوريل حمض الكبريتيك وحمض‎ ‏الجلوكونيك وحمض الجلوتاميك وحمض هيدروكسي نفثويك وحمض الساليسيليك وحمض الستياريك‎ ‏الأملاح التي تتكون عند استبدال بروتون حمضي موجود‎ (Y) ‏وحمض الميوكونيك وما شابهها؛ أو‎ ‏في المركب الأساسي بأيون فلزي؛ على سبيل المثال؛ أيون فلز قلوي أو أيون أرضي قلوي أو أيون‎ ‏إيثانول أمين وثنائي إيثانول أمين وثلاثي‎ Jie ‏ألومنيوم؛ أو مركبات تناسقية مع قاعدة عضوية‎ ٠ ‏إيثانول أمين ولا-ميثيل جلوكامين وما شابهها.‎ ‏هو مركب يتكون عن طريق الإذابة (المزج بين جزيئات المُذيب وجزيئات‎ "Solvate ‏الإذابة‎ mL ‏أو أيونات المُذاب) أو تراكم يتكون من أيون أو جزيء المُذاب؛ أي مركب من مركبات الاختراع‎ ‏الحالي؛ مع واحد أو أكثر من جزيئات المُذيب. عندما يكون الماء هو المُذيب؛ يكون "الهيدرات” هو‎ ‏ناتج الإذابة المناظر.‎ Vo ‏بأكسيد أمين أو أمين-!ا-أكسيد؛ هو مركب مشتق من مركب من‎ Wad ‏المعروف‎ ؛”ديسكأ-١ا'‎ ‏مركبات الاختراع الحالي عن طريق أكسدة مجموعة أمين من مركب الاختراع الحالي. يحوي ل)-‎ ‏أو‎ R3N=0 ‏المجموعة الوظيفية 0-+311- (التي تُكتب في بعض الأحيان بالشكل‎ Sale ‏أكسيد‎ ‎.(R3N—O ‏عند استخدامه لتعديل جذر أو مجموعة محددين» أن ذرة‎ (Substituted ‏يعني التعبير 'مُستبدّل‎ Yo ‏منهاء بشكل مستقل‎ JS ‏أو أكثر من ذرات الهيدروجين بالجذر أو المجموعة المحددين يتم استبدال‎ ‏عن بعضها البعض؛ بِمُستبيل (مُستبدلات) متشابه (متشابهة) أو بأخرى مختلفة. يعني المصطلح‎
Alanis ‏أنه مُستبدّل أو غير مُستبدّل. على سبيل المثال؛ تعني حلقة آزا حلقية‎ Glad) ‏'مُستبدّل‎ ‏أو غير مُستبدّلة. تتضمن المجموعات‎ Aiud ‏اختياريًا أن حلقة الآزا الحلقية يمكن أن تكون‎ ‏المُستبدلة الصالحة لاستبدال ذرات كربون مشبعة في الجذر أو المجموعة المحددين»؛ على سبيل‎ Yo tAOA
-١ ‏ل‎ المثال لا الحصرء ‎Ra-‏ وهالو و -©-و-0 3 ‎ORb-‏ و-ط58 و5-ر-58 ‎NRb= ; NRcRc- s‏ ‎ORb-N=‏ وثلاثي هالو الميثيل 5 ‎N2=4 NO2- ; NO- ; SCN- ; OCN- 5 CN- ; CF3-‏ ولا ‎OS(0)2Rb- ; S(0)20Rb-; -S(0)20-; S(O)2NRb-; S(O)2Rb-;‏ ‎OS(0)20Rb- | -08(0)20-‏ ‎C(S)Rb-; C(O)Rb—; —P(0)(ORb)(ORb) ; -P(0)(ORb)(0-); -P(O)(0-)Y; ٠‏ ‎C(O)NRcRc-; C(S)ORb-; C(O)ORb-; -C(0)O-; C(NRb)Rb-‏ ‎OC(O)ORb-, -OC(0)0-; OC(S)Rb-; OC(O)Rb-; C(NRb)NRcRe-‏ ‎-NRbC(0)O- ; NRbC(S)Rb- ; NRbC(O)Rb- 5; OC(S)ORb-‏ و ‎NRbC(O)ORb-‏ ‏و ‎NRbC(S)ORb-‏ و ‎NRbC(O)NRcRe-‏ و ‎NRbC(NRb)Rb-‏ و ‎«NRbC(NRb)NRcRec-‏ ‎٠‏ حيث يتم اختيار 48 من المجموعة التي تتكون من الألكايل والألكايل الحلقي والألكايل غير المتجانس والألكايل الحلقي غير المتجانس والأريل والأريل ألكايل والأريل غير المتجانس والأريل ألكايل غير المتجانس؛ كل ‎Rb‏ هو عبارة عن هيدروجين بشكل مستقل أو 48؛ وكل ‎Re‏ عبارة عن ‎Rb‏ بشكل مستقل أو بدلًا من ذلك؛ يمكن جمع كلا مجموعتي ال 6 مع ذرة النيتروجين المرتبطة بها لتكوّن ألكايلًا ‎Gala‏ غير متجانس ‎Bie‏ من ؛- أو ©- أو 7- أو 7- ذرات والتي قد ‎١‏ تتضمن اختياريًا ما بين ‎١‏ إلى ؛ ذرات غير متجانسة إضافية متشابهة أو مختلفة تختار من المجموعة المكونة من الأكسجين (0) والنيتروجين ‎(N)‏ والكبريت (5). كأمثلة ‎ane‏ يقصد أن ‎NRcRe-‏ تتضمن ‎NH2—‏ و +ال-ألكايل ولا-بيروليدينيل ولا-مورفولينيل. وكمثال محدد ‎«AT‏ يقصد أن يتضمن الألكايل المُستبدّل -ألكايلين -أورثو -ألكايل و-ألكايلين-أريل غير متجانس و-ألكايلين-ألكايل حلقي غير متجانس و -ألكايلين -6)0(085 5 ‎Lisl‏ -طل(6)0 روطع ‎.CH2-CH2-C(O)-CH3-, ٠٠‏ قد تكوّن مجموعة أو أكثر من المجموعات المُستبدلة؛ مدروسة ‎Gis‏ إلى جنب مع الذرات المرتبطة ‎lg‏ حلقة حلقية تتضمن الألكايل الحلقي والألكايل الحلقي غير المتجانس. وبشكل مماثل؛ تتضمن المجموعات المُستبدلة الصالحة لاستبدال ذرات كربون غير مشبعة في الجذر أو المجموعة المحددة؛ على سبيل المثال لا الحصرء -8» وهالو 5-0-5 ‎ORb-‏ و-ط58 ‎Yo‏ و8- ‎DE; NReRe-5‏ هالو الميثيل ‎NO2- 5 NO- ; SCN- 5 OCN- 5 CN- 5 CF3-5‏
EASA yA
OS(0)2Rb- S(0)20Rb- 4 -§(0)20- S(0)2Rb- ; N3- (-P(O)(ORDb)(O- ‏و‎ 2(-P(0)(0- 5 OS(0)20Rb- ; -0S(0)20- ;
C(O)ORb- ;-C(0)O- 5 C(NRb)Rb- 5 C(S)Rb- 5 C(O)Rb- ‏و‎ (P(0)(ORb)(ORb- ‏و‎ ‎OC(S)Rb-; OC(O)Rb-; C(NRb)NRcRc-5 C(O)NRcRe-; C(S)ORb-
NRbC(S)Rb- 5 NRbC(O)Rb- 5 OC(S)ORb-; OC(O)ORb-, -OC(O)O-; ‏ه‎ ‎NRbC(O)NRcRc- 5 NRbC(S)ORb-; NRbC(O)ORb-; -NRbC(O)O- ‏كما تم تعريفها‎ Re; Rb; Ra ‏حيث تكون‎ (NRbC(NRb)NRcRe- ‏و‎ NRbC(NRb)Rb- ‏و‎ ‏تتضمن المجموعات المُستبدِلة الصالحة لاستبدال ذرات نيتروجين في مجموعات الألكايل غير‎
ORDb- 5-O- ‏المتجانس والألكايل الحلقي غير المتجانس؛ على سبيل المثال لا الحصر» -8 و‎ ٠
S(0)2Rb- 3 NO2- ; ‏و 0لا‎ CN- ‏و‎ CF3- 5 ‏وثلاثي هالو الميثيل‎ NRcRe- ‏و‎ -S- 5 SRb-
OS(0)20Rb-, -0S(0)20-; OS(0)2Rb-, S(0)20Rb-; -§(0)20- ‏و‎ ‎C(S)Rb- 5 C(O)Rb-; (P(O)(ORb)(ORb- ; (-P(O)(ORb)(O-; 2(-P(0)(O- ‏و‎ ‎C(NRb)NRcRc- 5 C(O)NRcRe-; C(S)ORb- 5 C(O)ORb- ; C(NRb)Rb-
NRbC(O)Rb-; OC(S)ORb-; OC(O)ORb-; OC(S)Rb-5; OC(O)Rb-; Yo
NRbC(O)NRcRc- 5 NRbC(S)ORb- ; NRbC(O)ORb- ; NRbC(S)Rb- ‏كما تم تعريفها‎ Re; Rb; Ra ‏حيث تكون‎ (NRbC(NRb)NRcRe- ‏و‎ NRbC(NRb)Rb- ‏و‎ ‏ستكون المجموعات المُستبدلة من القوائم المذكورة أعلاه والصالحة لاستبدال مجموعات أو ذرات‎ ‏جلية للمتمرسين في المجال.‎ AT ‏محددة‎ - ٠ ‏إن المُستبدلات المشار إليها أعلاه كما هي ممثلة بالصيغ الكيميائية يتم التعرف عليها بسهولة‎ ‏أيضًا عبر أسمائها الكيميائية المعروفة للشخص المتمرس في المجال. على سبيل المثال؛ تتضمن‎ ‏تلك المستبدلات ألكايل وألكايل غير متجانس وهالو وهيدروكسيل وألكوكسي وأمينو وألكايل أمينو‎ ‏وسيانو ونيترو وهالو ألكايل وحمض الكربوكسيليك وأميد وإستر وأسيل وثيول وألكايلثيو وسلفوناميد‎ ‏وغيرها.‎ YO ‏م مف‎
“va
يمكن بشكل إضافي استبدال المُستبدلات المستخدمة لتحل محل مجموعة محددة؛ ‎Salo‏ بمجموعة
أو أكثر من المجموعات المتشابهة أو المختلفة والمختارة من المجموعات المتعددة المحددة أعلاه. يشير مصطلح 'معالجة' أو "علاج” أي حالة أو مرض أو اضطراب إلى تحسين هذه الحالة أو المرض أو الاضطراب (أي؛ تحجيم أو الحد من تفاقم الحالة أو المرض أو الاضطراب أو على © الأقل واحد من الأعراض السريرية الخاصة بها). في تمثيلات أخرى» تشير "المعالجة" أو "العلاج" إلى تحسين معامل فيزيائي واحد على الأقل؛ والذي قد لا يكون المريض مدركًا له. وفي تمثيلات أخرى ‎(lad‏ تشير "المعالجة” أو "العلاج” إلى تخفيف الحالة أو المرض أو الاضطراب؛ إما ‎(Gia‏ ‏(أي»العمل على إحداث استقرار لعرض قابل للإدراك) أو فسيولوجيًا؛ (أي؛ العمل على إحداث استقرار لمعامل فيزيائي) أو كليهما. وفي تمثيلات أخرى ‎(lad‏ تشير "المعالجة" أو "العلاج” إلى
‎jal ٠‏ بداية ظهور الحالة أو المرض أو الاضطراب. يشير تعبير "كمية فعالة ‎"Therapeutically effective amount Ladle‏ إلى كمية المركب الحالي التي؛ عند إعطائها لمريض ما لعلاج حالة أو مرض أو اضطراب؛ تكون كافية لإحداث ‎Jie‏ هذا الأثر العلاجي للحالة أو المرض أو الاضطراب. ستتفاوت "الكمية الفعالة علاجيًا" تبعًا للمركب أو الحالة أو المرض أو الاضطراب وتبعًا لشدة كل منها وعمر ووزن» إلخ المريض الذي
‏5 سيخضع للعلاج. في أحد التمثيلات؛ تختلف الكمية الفعالة علاجيًا عن الكمية المنظمة للتذوق؛ مثل كمية منظمة لمستقبل المذاق الحلو أو كمية منظمة لربيطة مستقبل المذاق الحلو أو كمية منظمة للنكهة الحلوة أو كمية من المنكّه الحلو. يشير تعبير 'مادة وسيطة ‎"Vehicle‏ إلى مادة مخففة أو مساعدة أو سواغ أو مادة حاملة يتم إعطاؤها مع المركب.
‎٠‏ وكما يُستخدم هناء يتضمن تعبير 'تركيبة قابلة للبلعم ‎"ingestible composition‏ أي مادة يمكن تناولها عن طريق الفم؛ إما وحدها أو مع مادة أخرى؛ سواء كانت معدة للاستهلاك ‎LY al‏ وتتضمن التركيبة القابلة للبلع كلا من "منتجات الأطعمة أو المشروبات” و'المنتجات غير الصالحة ‎JOS‏ ‏ويُقصد بتعبير 'منتجات الأطعمة أو المشروبات" أي منتج صالح للأكل معد للاستهلاك من قبل البشر أو الحيوانات؛ ‎Ly‏ في ذلك المواد الصلبة أو شبه الصلبة أو السوائل (مثل؛ المشروبات).
‎tAOA vy. ‏ويتضمن مصطلح "المنتجات غير الصالحة للأكل" أو "التركيبة غير الصالحة للأكل" أي منتج أو‎ ‏تركيبة يمكن أن يتناولها البشر أو الحيوانات لأغراض أخرى غير الاستهلاك أو غير كونها أطعمة‎ ‏أو مشروبات. على سبيل المثال؛ يتضمن المنتج غير الصالح للأكل أو التركيبة غير الصالحة‎ ‏أي أطعمة طازجة‎ cia) ‏للأكل المكملات الغذائية والمغذيات الدوائية والمنتجات الغذائية الوظيفية‎ ‏أو مصنعة يزعم أن لها خصائص معززة للصحة و/أو واقية من الأمراض تتعدى الوظيفة الغذائية‎ ‏الأساسية التي تتمتل في توفير العناصر الغذائية) والأدوية الصيدلانية والتي تُصرف دون وصفة‎ ‏مرطبات‎ Jie ‏منظفات الأسنان وغسولات الفم؛ ومنتجات التجميل‎ Jie cally ‏طبية ومنتجات العناية‎
Jah ‏الشفاه المحلاة وغيرها من منتجات العناية الشخصية التي قد تحتوي أو لا تحتوي على أي‎ ‏القابل للبلع بشكل مقبول” هو وسيط و/أو تركيبة‎ excipient ‏أو السواخ‎ carrier ‏"المادة الحاملة‎
IRA) ‏ششتخدم لإعداد شكل جرعة منتشر مطلوب من مركب الاختراع؛ من أجل إعطاء مركب‎ ٠ ‏في شكل مخفف/منتشر؛ بحيث تضاعف الفعالية الحيوية لمركب الاختراع. قد يكون الوسيط و/أو‎ ‏في‎ edie ‏التركيبة في أي شكل من الأشكال اعتمادًا على الغرض المُخصص لاستخدام المنتج؛‎ ‏شكل صلب أو شبه صلب أو سائل أو معجون أو جل أو لوشن أو كريم أو مادة رغوية أو معلق‎ ‏أو محلول أو أي مركبات منها (مثل السائل الذي يحتوي على محتويات صلبة). تتضمن المواد‎ ‏الماء عند درجة‎ Jie ‏الحاملة القابلة للبلع بشكل مقبول العديد من المكونات الغذائية الشائعة؛‎ Yo ‏حموضة متعادلة أو حمضية أو قاعدية وعصائر الفواكه أو الخضروات والخل والتتبيلات والبيرة‎ ‏وزيوت الطعام والسمن‎ CES) ‏الحليب أو الحليب‎ Jie ‏والنبيذ ومستحلبات الماء/الدهون الطبيعية‎ ‏والأحماض الدهنية واسترات الألكايل المشتقة منها وأوليجمرات جليكول البروبيلين‎ JOU ‏الصالح‎ ‏منخفضة الوزن الجزيئي واسترات جليسريل الأحماض الدهنية والمحاليل المنتشرة أو المستحلبات‎ ‏كلوريد الصوديوم وأنواع دقيق‎ Jie ‏المثل هذه المواد الطاردة للماء معدّة في أوساط مائية والأملاح‎ ٠ ‏القمح والمذيبات مثل الإيثانول والمخففات الصلبة الصالحة للأكل مثل المساحيق النباتية أو الدقيق‎ ‏أو المواد الوسيطة السائلة الأخرى؛ العوامل المساعدة على الانتشار أو التعليق؛ المواد الفعالة‎ ‏بالسطح؛ العوامل متساوية التوتر؛ العوامل المثتخنة أو الاستحلابية والمواد الحافظة؛ المواد الماسكة‎ ‏الصلبة؛ والمواد المزلقة وما شابهها.‎ tAOA yy
وَفقًا للاختراع الحالي؛ يمكن للمستقبل الحسي الكيميائي ‎chemosensory receptor‏ أن يكون عبارة عن أي مستقبل مرتبط بشعور حسي كيميائي أو بنقل إشارة محفز بربيطة حسية كيميائية؛ على سبيل المثال.عن طريق مستقبلات المذاق أو المستقبلات ذات الصلة بالمذاق المتمثلة في براعم التذوق أو الأعضاء الداخلية للجسم؛ مثل القناة المعدية المعوية؛ إلخ. وفي أحد التمثيلات؛ يكون المستقبل الحسي الكيميائي عبارة عن مستقبل ينتمي إلى العائلة الكبيرة للمستقبلات السباعية العابرة للأغشية أو المعروفة بالمستقبلات المقترنة بالبروتين © ‎(GPCRS)‏ وفي أحد التمثيلات الأخرى؛ يكون المستقبل الحسي الكيميائي عبارة عن مستقبل يعمل على نقل الإشارة عبر بروتين أو أكثر من بروتينات 6©. وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎(af‏ يكون المستقبل الحسي الكيميائي عبارة عن مستقبل ينتمي للعائلة © أو الفئة © من المستقبلات المقترنة بالبروتين ©. وفي أحد ‎٠‏ التمثيلات الأخرى ‎(af‏ يكون المستقبل الحسي الكيميائي عبارة عن مستقبل ينتمي لعائلة ‎TIR‏ ‏وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎(lad‏ يكون المستقبل الحسي الكيميائي عبارة عن مستقبل ينتمي لعائلة 1 أو 11462 أو 1143 أو مكافئاتها أو الصور المتنوعة منها أو مركب منهاء وفي أحد التمثيلات الأخرى أيضًاء يكون المستقبل الحسي الكيميائي ‎Ble‏ عن دايمر-غير متجانس من
عائلة 1182 و1183 أو مكافئاتها أو الصور المتنوعة منها. ‎VO‏ ويُشير مصطلح "منظم ‎"modulator‏ هنا إلى مركب أو ملح قابل للبلع بشكل مقبول أو ناتج إذابة منه؛ والذي ينظم (يزيد) تنشيط مستقبل معين؛ والذي من المفضل أن يكون المستقبل الحسي الكيميائي» على سبيل ‎Jd)‏ مستقبل 11)43/11142. ستعمل ‎(Jie‏ هذه المنظمات هنا على تعزيز تنشيط المستقبل الحسي الكيميائي من خلال ربيطته. سيكون "المنظم” في العادة مخصصًا لربيطة معينة؛ أي أنه لن يعزز تنشيط مستقبل حسي كيميائي بواسطة ربائط حسية كيميائية غير الربيطة ‎٠‏ أو الربائط الحسية الكيميائية المعينة وثيقة الصلة بها. لا تؤدي بعض المنظمات؛ عند مستوى تركيزها المعزز للربيطة؛ إلى تنشيط المستقبل المعين بمفردها. أي أن التركيزات المعززة للربيطة لهذه المنظمات عبارة عن مستويات تركيز للمنظمات التي تزيد أو تعزز تنشيط مستقبل معين بواسطة ربيطة دون تنشيط المستقبل المعين بدرجة كبيرة بواسطة المنظمات نفسها. في بعض التمثيلات؛ يمكن لبعض المنظمات ‎(Lad‏ عند استخدامها في مستوى تركيز أعلى من التركيز 5» المعزز للربيطة؛ تنشيط مستقبل معين ‎baie‏ بالإضافة إلى تنظيم (على سبيل المثال؛ زيادة أو tAOA
تركيز أعلى من التركيز المعزز للربيطة؛ أن تكون عبارة عن ‎lak‏ (أي؛ مُنكّه حلو/مادة نكهة حلوة) أيضنًا. وفي تمثيلات ‎coal‏ يمكن لبعض المنظمات تنشيط مستقبل معين بمفردها بالإضافة إلى تنظيم (على سبيل المثال؛ زيادة أو تحسين) تنشيط المستقبل في نفس الوقت وفي نفس مستوى 0 التركيز. وبعبارة ‎(dl‏ فإن بعض المنظمات هي ‎Und‏ عبارة عن مُحلّيات (أي؛ ‎aKa‏ حلو/مادة
نكهة حلوة) في نفس الوقت. يشير مصطلح "نكهة ‎"flavor‏ هنا إلى إدراك المذاق عند كائن ‎le‏ والذي يتضمن المذاق الحلو والحامض والمالح والمر والأومامي. قد يكون الكائن الحي من البشر أو الحيوانات. يشير مصطلح "مُنكّه ‎"flavoring agent‏ هنا إلى مركب أو الملح القابل للبلع بشكل مقبول أو
‎٠‏ تاتج الإذابة لذلك المركب والذي يستثير نكهة أو مذاقًا ما لدى حيوان أو إنسان. يمكن أن يكون المُنكّه ‎Gayla‏ أو شبه اصطناعي أو اصطناعيًا. يشير مصطلح ‎Jad‏ للنكهة ‎"flavor modifier‏ أو "عامل ‎flavor modifying gill Jas‏ ‎"agent‏ هنا إلى مركب أو الملح القابل للبلع بشكل مقبول أو ناتج الإذابة لذلك المركب والذي يُعدّل؛ ويدخل في ذلك تقوية و/أو استثارة؛ مذاقات مُنكَّه ما لدى حيوان أو إنسان.
‎VO‏ يشير مصطلح 'منظم للنكهة ‎"flavor modulator‏ هنا إلى مركب أو ملح قابل للبلع بشكل مقبول لذلك المركب والذي ينظم (يقوي) و/أو يضاعف مذاقات مُنكَّه ما أو تركيبة قابلة للبلع تحتوي على ‎AS‏ ‏يُشير مصطلح "نكهة حلوة ‎"sweet flavor‏ إلى المذاق الحلو الذي يستثيره السكر ‎Jie dale‏ الفركتوز؛ لدى حيوان أو إنسان.
‎sweet flavor ‏أو 'مادة نكيهة حلوة‎ "sweet flavoring agent ‏حلو‎ aS ‏يشير مصطلح‎ ٠ ‏هنا إلى مركب أو ملح‎ "51/661 compound sla ‏أو 'مركب‎ "sweetener Jad ‏أو‎ "entity ‏للاكتشاف لدى كائن‎ ALE ‏بنكهة حلوة‎ Lilia) ‏قابل للبلع بشكل مقبول لذلك المركب والذي يُعطي‎ ‏الفركتوز أو مركب ينشط مستقبل 1183/1182 في المعمل. قد يكون‎ Jal ‏حي؛ على سبيل‎ ‏الكائن الحي من البشر أو الحيوانات.‎
‎EASA
دس
يشير مصطلح ‎Jad!‏ للنكهة الحلوة ‎"sweet flavor modifier‏ أو "عامل ‎Jak‏ للنكهة الحلوة
‎"sweet flavor modifying agent‏ هنا إلى مركب أو ملح قابل للبلع بشكل مقبول أو ناتج
‏إذابة لذلك المركب والذي يُعدّل؛ ويدخل في ذلك تقوية أو استثارة أو حصرء المذاق الحلو لمُتكّه
‏حلو لدى حيوان أو إنسان. يتضمن ‎SSA‏ للنكهة الحلوة ‎US‏ من المنظم للنكهة الحلوة والمُنكّه
‏© الحلو.
‏يشير مصطلح 'منظم ‎{gill‏ الحلوة ‎"sweet flavor modulator‏ أو "عامل منظم للنكهة الحلوة
‎"sweet flavor modulating agent‏ هنا إلى منظم لنكهة حلوة حيث يكون مصطلح منظم هو
‏نفسه المصطلح المعرّف أعلاه.
‏يشير مصطلح "مركب تنشيط مستقبل المذاق ‎sweet receptor activating hall‏ ‎"compound ٠‏ أو ‎mali‏ مستقبل المذاق الحلو ‎receptor agonist‏ 51/661" هنا إلى مركب
‏ينشط أحد مستقبلات المذاق ‎Jie shall‏ مستقبل ‎TIR3/TIR2‏ أحد الأمثلة على مركب تنشيط
‏مستقبل المذاق الحلو هو ‎Jak‏ مثل الفركتوز.
‏يشير مصطلح "مركب منظم لمستقبل المذاق الحلو ‎sweet receptor modulating‏
‎a "compound‏ إلى مركب ينظم (ينشط أو يحصر أو يعزز/يقلل تنشيط) أحد مستقبلات المذاق ‎Vo‏ الحلو مثل مستقبل 42ا1143/11. على سبيل المثال؛ قد يعمل مركب ‎alate‏ لمستقبل المذاق
‏الحلو على تقوية تأثير مركب منظم لمستقبل المذاق ‎lal‏ مثل؛ الفركتوز.
‏قد يؤدي المركب الحالي المنظم لمستقبل المذاق الحلو؛ء في مستوى تركيز الاستخدام المعزز
‏للربيطة الخاص به؛ إلى تنشيط المستقبل المعين بمفرده أو قد لا يؤدي إلى ذلك. يمكن أيضًا
‏لبعض المركبات المنظمة لمستقبل المذاق الحلو أو المنظمات للنكهة الحلوة تنشيط مستقبل معين ‎Yo‏ بمفردها بالإضافة إلى تنظيم (زيادة) تنشيط المستقبل. على سبيل المثال؛ يمكن ‎Und‏ لبعض من
‏المركبات المنظمة لمستقبل المذاق الحلو أو المنظمات للنكهة الحلوة تنشيط أحد مستقبلات المذاق
‏الحلو؛ مثل مستقبل ‎(TIR3[TIR2‏ لاعبة دور ناهضات المستقبل.
‏يشير مصطلح "كمية منظمة للنكهة الحلوة ‎"sweet flavor modulating amount‏ هنا إلى
‏كمية من أحد مركبات الصيغة (ا) كافية لتنظيم المذاق ‎all‏ في تركيبة قابلة للبلع» أو مركب
‏ف ye
طليعي منهاء بشكل كاف ليتم إدراكها من قبل كائن بشري. وفي ‎HES‏ من تمثيلات الاختراع؛
سيُتطلب وجود قدر يبلغ على الأقل حوالي 0001 جزءٍ في المليون من ‎CHA‏ الحالي حتى
يتسنى لمعظم الكائنات البشرية إدراك تنظيم النكهة الحلوة لتركيبة قابلة للبلع تحتوي على المركب
الحالي. يمكن أن يتراوح نطاق واسع من التركيز والذي من شأنه أن يُستخدم ‎Bale‏ من أجل توفير
© درجة مطلوبة من التنظيم للنكهة الحلوة بشكل اقتصادي ما بين حوالي 00009 جزء في المليون
إلى ‎٠٠١‏ جزء في المليون؛ أو يكون في نطاق ضيق يتراوح ما بين حوالي ‎١١‏ جزء في المليون
إلى حوالي ‎٠١‏ أجزاء في المليون. يمكن أن تتراوح نطاقات بديلة للكميات المنظمة للنكهة الحلوة ما
بين حوالي ‎١09‏ جزء في المليون إلى حوالي ‎Te‏ جزءًا في المليون أو ما بين حوالي 0.05 جزء
في المليون إلى حوالي ‎١١5‏ جزءًا في المليون أو ما بين حوالي ‎0.١‏ جزء في المليون إلى حوالي * ‎٠‏ أجزاء في المليون أو ما بين حوالي ‎0,١‏ جزء في المليون إلى حوالي ؟ أجزاء في المليون. في
بعض التمثيلات؛ تعد الكمية المنظمة للنكهة الحلوة هي الكمية المقابلة للتركيز (التركيزات) المعزز
للربيطة لمنظمات لنكهة حلوة من نكهات الاختراع الحالي.
يشير مصطلح "كمية منظمة لمستقبل المذاق ‎"sweet receptor modulating amount gall‏
هنا إلى كمية من مركب كافية لتنظيم (تنشيط أو تعزيز أو حصر) بروتين مستقبل للمذاق الحلو. ‎VO‏ في كثير من تمثيلات الاختراع؛ تبلغ كمية منظمة لمستقبل المذاق الحلو حوالي ‎٠١‏ نانومول على
الأقل أو حوالي ‎٠٠١‏ نانومول على الأقل (أي حوالي )+ ميكرومول) أو حوالي ميكرومول واحد
على الأقل أو حوالي ‎٠١‏ ميكرومول على الأقل. إن "الكمية المنظمة أو المنشطة لمستقبل
2" هي عبارة عن كمية من مركب كافية لتنظيم أو تنشيط مستقبل ‎TIR3/TIR2‏
إن 'مستقبل المذاق الحلو" هو عبارة عن مستقبل مذاق يمكن تنظيمه بواسطة مركب حلو. وبشكل ‎Yo‏ مفضل؛ يكون مستقبل المذاق الحلو هو أحد المستقبلات المقترنة بالبروتين ‎«CG‏ وبشكل أكثر
تفضيلًا يكون مستقبل المذاق ‎shall‏ هو مستقبل ‎TIR3[TIR2‏
المركبات
في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي مركبًا بصيغة تركيبية ‎:)١(‏ tAOA
اج \ — ‎oN‏ ‏0° ‎N JO‏ لال ‎NH;‏ ‎hil Sy‏ ما 2 0 (ا)؛ أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) لذلك المركب؛ حيث يكون ‎A‏ عبارة عن حلقة آزا حلقية ‎dad‏ اختياريًا تتكون من أربع أو خمس أو ست أو سبع أو ثماني ذرات؛ © يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية أو ‎NR1—‏ ‏يكون ‎le RL‏ عن هيدروجين أو ألكايل مكون من ذرات كربون ‎CL‏ إلى 06؛ و يكون ‎١7‏ عبارة عن ألكايل أو ألكايل مستبدّل أو ألكايل غير متجانس أو ألكايل غير متجانس مستبدّل أو كربوسيكليل أو كربوسيكليل مستبدّل أو سيكليل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس مستبدّل أو أريل أو أريل مستبدّل أو أريل غير متجانس أو أريل غير متجانس مستبدّل أو أرالكيل ‎٠‏ أو أرالكيل مستبدّل أو أريل ألكايل غير متجانس أو أريل ألكايل غير متجانس مستبدّل. في ‎wf‏ تمثيلات الاختراع الحالي؛ لا تتضمن الصيغة )1( المركبات التالية: ‎oH oH H‏ 0 لالب لالج لوده 0-5 ; ‎NH, O‏ ‎Hz 9‏ ٍِ 0 ‎١ )‏ ال ’ 1 يلا , 1 ‎JP‏ ‏¢ ‎OH OH OH‏ لالج لالج اليو ‎Pol ) YO ) ٠ )‏ ‎N NS‏ ب ‎N NS N‏ ‎NH, O NH, O NH, O‏ ‎pu‏ 0 0 ‎o N‏ ; بلا ‎AN‏ ‏¢ ‎EASA‏
_ \ ‏أ‎ _
H OH
‏ييه‎ Osg-N oI NS ‏جا‎ ‎se NH, O NH; O
NH, O A A [4 9 0-67 oH 9 1 0=4-N Oss” 5 0 5 N
H © , SAN , HN 0 [4
OH OH
OH
O=& -N ll ‏لا‎ ‎5 Oss Oss ‏ولا‎ 0. NH, 0 NH, O 0 8 / 0 | ‏لا‎ 0
ZN N / NON y NON
N : H H
H
OH Q N OH
‏ارال‎ 0<6 ١١ ‏لا‎ ‎Oss 5 Oss
Ny NS Ny
NH, O._ NH, 0 NH, O 1 N 21 ‏يلإ‎ 1
N , ZN . ‏لي‎ ‎5¢ H H
EASA
ل \ _ الله جلا ‎NH, 0‏ بل 0
NN
. H
NH ‏هي‎ X ‏تكون‎ ol) ‏في أحد تمثيلات الصيغة‎ ‏رابطة تساهمية.‎ X ‏تكون‎ ol) ‏في أحد تمثيلات الصيغة‎ ‏عبارة عن حلقة آزا حلقية مُستبدّلة اختياريًا تتكون من خمس‎ A ‏يكون‎ ol) ‏في أحد تمثيلات الصيغة‎ أوا ست أو سبع ذرات. في أحد تمثيلات الصيغة ‎ol)‏ يكون ‎A‏ عبارة عن حلقة آزا حلقية مُستبدّلة اختياريًا مكونة من ست ذرات. في أحد تمثيلات الصيغة ‎ol)‏ يكون ‎A‏ عبارة عن بيبريدين ‎Jae‏ ‏اختياريًا. ‏في أحد تمثيلات الصيغة (ا)؛ يمكن أن ‎Gia‏ المركب بالصيغة التركيبية (18): ‎oN‏ ‏0 ‎Vi‏ ير ‎WP‏ m
NH, O 2 ‏لا‎ (la) RY ‎٠‏ حيث؛ يكون ‎m‏ بقيمةٌ ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 أو 4 أو 5 أو ا يكون ‎damn‏ أو ‎١‏ أو ‎SY‏ ؟؛ مع التحفظ على أن قيمة 01+07 أكثر من ‎١‏ وأقل من ؟؛ يكون 9 بقيمة ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 أو 4 أو 5 أو "8 مع التحفظط على أن قيمةٌ 9 أقل من ‎Aad‏ ‏111]؟ ‎Vo‏ يكون ‎sie X‏ عن رابطة تساهمية أو ‎(NR1—‏ ‏م مف
‎A —_‏ \ _ يكون ‎RI‏ عبارة عن هيدروجين أو ألكايل ‎C1‏ إلى ‎(C6‏ ‏يكون ‎١‏ عبارة عن ألكايل أو ألكايل مستبدّل أو ألكايل غير متجانس أو ألكايل غير متجانس مستبدّل أو كربوسيكليل أو كربوسيكليل مستبدّل أو سيكليل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس مستبدّل أو أريل أو أريل مستبدّل أو أريل غير متجانس أو أريل غير متجانس مستبدّل أو أرالكيل © أو أرالكيل مستبدّل أو أريل ألكيل غير متجانس أو أريل ألكيل غير متجانس مستبدّل؛ و يتم اختيار كل ‎R2‏ بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من الألكايل والألكايل غير المتجانس والهالو والهيدروكسيل والألكوكسي والأمينو والألكايل أمينو والسيانو والنيترو والهالو ألكايل وحمض الكاربوكسيليك والأميد والإستر والأسيل والثيول والألكايلثيو والسلفوناميد. في أحد تمثيلات الصيغة (12)؛ يكون ل هو ‎NH‏ ‏في أحد تمثيلات الصيغة (8ا)؛ يكون ‎X‏ عبارة عن رابطة تساهمية. في أحد تمثيلات الصيغة (8ا)؛ يكون 7 بقيمة ‎١‏ أو ‎١‏ أو ‎JY‏ ؛؛ ويكون ” بقيمة ‎٠‏ أو ‎١‏ أو . في أحد تمثيلات الصيغة (8ا)؛ يكون ‎١ Aig‏ أو 7 أو . في أحد تمثيلات الصيغة ‎a)‏ { 3 يكون 9 بقيمةٌ ‎oe‏ ‎Vo‏ في أحد تمثيلات الصيغة (8ا)؛ يكون 7 بقيمة ؛؛ ويكون ‎Rain‏ ٠؛‏ أو يكون 77 بقيمة ‎OF‏ ‏ويكون ‎dain‏ ١؛‏ أو يكون كل من 77 و“ كليهما بقيمة ؟. في أحد تمثيلات الصيغة (18)؛ يمكن أن ‎Fay‏ المركب بالصيغة التركيبية (0ا): ‎oN‏ ‏2 ‎N JO‏ ‎be LA‏ ‎(Ib) 0‏ حيث؛ ‎tAOA‏
‎q —_‏ \ _ يكون ‎١‏ عبارة عن ألكايل أو ألكايل مستبدّل أو ألكايل غير متجانس أو ألكايل غير متجانس مستبدّل أو كربوسيكليل أو كربوسيكليل مستبدّل أو سيكليل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس مستبدّل أو أريل أو أريل مستبدّل أو أريل غير متجانس أو أريل غير متجانس مستبدّل أو أرالكيل أو أرالكيل مستبدّل أو أريل ألكايل غير متجانس أو أريل ألكايل غير متجانس مستبدّل. 0 في أحد تمثيلات الصيغة (18)؛ يمكن أن ‎Fay‏ المركب بالصيغة التركيبية (16): ل 2 ‎N JO‏ ‎NH Se 1‏ ‎hl >‏ 2 ‎(Ic) 0‏ حيث؛ يكون ‎١‏ عبارة عن ألكايل أو ألكايل مستبدّل أو ألكايل غير متجانس أو ألكايل غير متجانس مستبدّل أو كربوسيكليل أو كربوسيكليل مستبدّل أو سيكليل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس ‎٠‏ مستبذّل أو أريل أو أريل مستبدّل أو أريل غير متجانس أو أريل غير متجانس مستبدّل أو أرالكيل أو أرالكيل مستبدّل أو أريل ألكايل غير متجانس أو أريل ألكايل غير متجانس مستبدّل. في أحد تمثيلات الصيغة (18)؛ يمكن أن ‎Bia‏ المركب بالصيغة التركيبية (1): ل 2 امك ‎N‏ ‎NH, O \‏ بض ‎(Id)‏ ‎«Cua‏ ‎Vo‏ يكون 7 عبارة عن ألكايل أو ألكايل مستبدّل أو ألكايل غير متجانس أو ألكايل غير متجانس مستبدّل أو كربوسيكليل أو كربوسيكليل مستبدّل أو سيكليل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس مستبدّل أو أريل أو أريل مستبدّل أو أريل غير متجانس أو أريل غير متجانس مستبدّل أو أرالكيل أو أرالكيل مستبدّل أو أريل ألكايل غير متجانس أو أريل ألكايل غير متجانس مستبدّل.
=« اذ في أحد تمثيلات الصيغة )18( يمكن أن ‎fia‏ المركب بالصيغة التركيبية (6ا): ‎oN‏ ‏21 ‎N JC‏ ‎A 24‏ ‎'N‏ 07 ‎(le) H‏ حيث؛ يكون 7 عبارة عن ألكايل أو ألكايل مستبدّل أو ألكايل غير متجانس أو ألكايل غير متجانس © مستبدّل أو كربوسيكليل أو كربوسيكليل مستبدّل أو سيكليل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس مستبدّل أو أريل أو أريل مستبدّل أو أريل غير متجانس أو أريل غير متجانس مستبدّل أو أرالكيل أو أرالكيل مستبدّل أو أريل ألكايل غير متجانس أو أريل ألكايل غير متجانس مستبدّل. في أحد تمثيلات الصيغ ‎(Ib)‏ أو ‎(I)‏ أو ‎(Id)‏ أو (8ا)؛ يكون 7 عبارة عن ألكايل مكون من ذرات كربون بين 1© إلى 612 أو ألكايل مستبدّل مكون من ذرات كربون بين ‎CL‏ إلى ‎C12‏ ألكايل ‎٠‏ غير متجانس مكون من ذرات كربون بين ‎CL‏ إلى 612 أو ألكايل غير متجانس مستبدّل مكون من ذرات كربون بين ‎Cl‏ إلى 012. في أحد تمثيلات الصيغ ‎(1b)‏ أو ‎(1d) (le)‏ (©ا)؛ يكون 7 عبارة عن كربوسيكليل يتكون من ثلاث إلى عشر ذرات أو كربوسيكليل مستبدّل يتكون من ثلاث إلى عشر ذرات أو سيكليل غير متجانس يتكون من ثلاث إلى عشر ذرات أو سيكليل غير متجانس مستبدّل يتكون من ثلاث إلى ‎Vo‏ عشر ذرات. في أحد تمثيلات الصيغ (0ا) أو ‎(Ic)‏ أو ‎ele) (Id)‏ يكون ‎١‏ عبارة عن أريل يتكون من ست ذرات إلى خمس عشرة ذرة أو أريل مستبدّل يتكون من ست ذرات إلى خمس عشرة ذرة أو ‎Jul‏ ‏غير متجانس يتكون من خمس إلى عشر ذرات أو أريل غير متجانس مستبدّل يتكون من خمس إلى عشر ذرات. م مف py ‏إلى‎ ©1 cull ‏عبارة عن‎ Y ‏أو (ا)؛ يكون‎ (Id) ‏أو‎ (Ic) ‏أو‎ (Ib) ‏في أحد تمثيلات الصيغ‎ ‏3©)-أريل أو -(لكايلين 1© إلى 03)-أريل مستبدّل.‎ ‏عبارة عن -ل(ألكايلين 1© إلى‎ Y ‏أو (ا)؛ يكون‎ (Id) ‏أو‎ (Ic) ‏أو‎ (Ib) ‏في أحد تمثيلات الصيغ‎ ‏3-أريل غير متجانس أو -(ألكايلين 1© إلى 03)-أريل غير متجانس مستبدّل.‎
في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Io)‏ أو (6ا)؛ يكون 7 عبارة عن ألكايل مكون من ذرات كربون بين 1© إلى 012 أو ألكايل مستبدّل مكون من ذرات كربون بين 1© إلى 12© أو أريل غير متجانس يتكون من خمس إلى ست ذرات أو أريل غير متجانس مستبدّل يتكون من خمس إلى ست ذرات أو -لألكايلين 1© إلى 03)-(أريل غير متجانس يتكون من خمس إلى ست ذرات) أو - (ألكايلين 1© إلى 03)-لأريل غير متجانس مستبتل يتكون من خمس إلى ست ذرات) في أي من
‎٠‏ هذه التمثيلات السابقة؛ يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن ‎Jom‏ أو بيريدين أو بيريميدين أو بيريدازين أو بيرازين؛ ويكون كل من تلك المركبات ‎Vas‏ اختياريًا. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن بيريدين مستبدّل اختياريًا. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(1b)‏ أو (14)؛ يكون ‎١‏ عبارة عن ألكايل مكون من ذرات كربون بين 1© إلى 012 أو ألكايل مستبدّل مكون من ذرات كربون بين 1© إلى 012 أو ألكايل غير
‎١‏ متجانس مكون من ذرات كربون بين 1© إلى ‎C12‏ أو ألكايل غير متجانس مستبدّل مكون من ذرات كربون بين ‎NCI‏ 012. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يمكن أن يكون كل من الألكايل المستبّل اختياريًا والمكون من ذرات كربون بين 1© إلى ‎C12‏ أو الألكايل غير المتجانس المستبدّل اختياريًا والمكون من ذرات كربون بين 1© إلى 012 مستقيمين أو متفرعين. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(ID)‏ أو (1)؛ يكون 7 عبارة عن ألكايل حلقي يتكون من ثلاث أو
‎٠٠‏ أربع أو خمس أو ست أو سبع ذرات أو ألكيل حلقي مستبدّل يتكون من ثلاث أو أربع أو خمس أو ست أو سبع ذرات أو سيكليل غير متجانس يتكون من خمس أو ست أو سبع ذرات أو سيكليل غير مجانس مستبدّل يتكون من خمس أو ست أو سبع ذرات. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون الألكايل الحلقي ‎Sle‏ عن بروبيل حلقي أو بوتيل حلقي أو بنتيل حلقي أو هكسيل حلقي أو هبتيل حلقي؛ ويكون كل من تلك المركبات ‎Yas‏ اختياريًا. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛
‏ل
_ Ad \ —_
يكون السيكليل غير المتجانس ‎Ble‏ عن هيدروفيوران رباعي أو هيدروبيران رباعي؛ ويكون كل منهما مستبدّلًا اختياريًا. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ (10)؛ يكون ‎Y‏ عبارة عن فينيل أو فينيل مستبدّل. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ أو (0!)؛ يكون 7 عبارة عن ‎dof‏ غير متجانس أحادي الحلقة
© مستبدّل اختياريًا يتكون من خمس أو ست ذرات أو أريل غير متجانس ثنائي الحلقات مستبدّل اختياريًا يتكون من عشر ذرات إلى اثنتي عشرة ذرة. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛. يكون الأريل غير المتجانس مختارًا من المجموعة التي تتكون من البيرول والبيريدين والبيريميدين والبيريدازين والبيرازين ولاا-أكسيد البيريدين والكينولين والإميداوزوبيريدين والبيرازولوبيريدين» ويكون كل من تلك المركبات ‎Yass‏ اختياريًا.
‎٠‏ في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ أو (10)؛ يكون 7 عبارة عن فينيل -12)©- أو فينيل 2- مستبدّل. في أحد تمثيلات الصيغتين ‎(Ib)‏ (10)؛ يكون ‎Y‏ عبارة عن أريل غير متجانس-0112- أو أريل غير متجانس -0)0113(2- مستبدّل. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن بيرول أو بيريدين أو بيريميدين أو بيريدازين أو بيرازين» ويكون كل من تلك ‎١‏ المركبات مستبدّلًا اختياريًا. في أي من هذه التمثيلات السابقة؛ يكون الأريل غير المتجانس عبارة عن بيريدين مستبدل اختياريًا. وفي بعض التمثيلات المحددة للصيغة )1( يتم اختيار المركب من المجموعة المكونة من ‎Oo H oH‏ ‎ot ot"‏ رل 7 لآل ."0 7 صمحب" 0 ‎NH, 0 N > NH,‏ 0 0 1 م مف
_ ‏الا‎ ‎oH oH \_N \ _N 0-57 0-57
N ‏ب‎ N NY
NH, ‏ل‎ YY NH, ‏ل‎ hhh ‘ 0 ‘ 0 0 oH
N N
‏مدن مدن‎
N > N NS
NH, IO JL NH, ‏وبحي ل‎ 0 ¢ 0 oH oH ١ ‏يار‎ \_N 0-5 0-5
N "NS N NY
NH, FO ‏زول‎ NH; TO ‏ب‎ ‎0 4 0 oH H ١٠١ _N 0 ‏حا‎ N 0-53 0-57
Nx ‏ل‎ Na
NH, 0 N TO NH, FO ‏بل‎ ‎oO ‏اصح‎ 0
H H ok N ok N ‏ل‎ ‎NH, O No A NT NH, O No SN ¢ 0 H ¢ 0 o
H H ok N ok N
Na ANN Na NN
NH, O No I NT NH, O ‏الي«‎ ‎0 | 1 0 ‏ل‎
H oH 9 ‏لان‎ 0-5
N ~
Na NN H
H
NH 2 TO N ‏.س0‎ NH 2 0 N hie N ‏ب‎ ‎hig ‎[3 0 ‘ 0 ‏ص‎ N
H
9
OH 0-5 w_N 1 0 25 ‏حلا‎ ‎N ‎ROI ‎NH, O ¢ 0 ¢ oH oH
N N
0 =5 - 0 =5 -
N "NS N NS / ‘ A ‘ 0 NS
H
9 0-5 oH
N NS 0 ‏كيه‎ 7 N
LIL) ‏م بل‎
NH, O
N
‘ ‘ PN
OH vw _N oH =S~ N 0 5 0-57
NH, 0 N NH, 8
AY NO
¢ F ¢ lo)
S§AOA
_ Ad ‏اج‎ ‎H ‎SN ‎J 2 0-5 Na
NS NH 0"
NH, O x ‏لاا‎ ‎‘ 0 ‏لا‎ ‎OH ‎N ‎9 ‏ل‎ ‎0-5 N ~~
N
RSS IIRC
NH
2 O N
A ©
O07 ONT ‘ H HO OH 0 H
H \ _N ‏بس‎ N ‏لا‎ ‎0 | N ‏ب‎ ‎NH, O
N
NH, 0 N AN 2 ‏جل ل‎ 0” ١ 7 ‏نم-0‎ Ho |! ‏م‎ ‎[3 H [3 3 oH oH
N
0=§ N 0-57
N ‏ب‎ N NY
NH; LO NH; S@ hg ¢ 0 0
OH H
0=5" N ok N 0 1
Nx Zi Nx AN
NH NH © J 3 0 0 fo)
OH
١١ ‏لا‎ 0 =~ ‏ل‎ _N 0 : ‏وده‎ ‏لكالل‎ TRO CO
NH, O No NH N 2 2 O NX" oH 3 0 3 0 ‏د‎
الا ‎H‏ ‎AN 9‏ "0=5 0-5 ‎Ny Na OH‏ ‎NH, FO LL,‏ لب ‎NH; SQ‏ 0 ¢ 0 ¢ ‎oH Oo H‏ ‎N‏ ‎N‏ 5 0 72 5= 0 ‎N SN N ~‏ ص ‎NH; IO on NH, TO‏ 0 ‘ 0 ‎OH Oo H‏ ‎١ N ١ _N‏ 7 2 0 7 5 0 ‎N NS‏ ب ‎N‏ ‏لهل ل ‎NH, TO yr NH,‏ 0 1 0 ‎OH Oo H‏ ‎N‏ ‎N‏ 5 0 5 0 ‎NH, IO Na NH FO JO‏ ‎OH‏ ‏0 1 0 ‘ ‎H Oo H‏ 0 ‎١ _N‏ ‎N‏ 5 0 57 0 ‎Na Ns‏ ‎NH, SQ yO NH, FO ONG‏ ‎hi‏ 0 د 0 3 0 ¢ ‎oH‏ 0 لاا 5 0 لا = 0 ‎N NS‏ ب ‎N‏ ‏0 ¢ 0 3 قي oH oH
N
0-57 N 0-5
Nx OH Nx N ©
NH; FO yey NH, ‏يبب ل‎ [3 0 [3 0 0 H
Ww _N 0 _ ١١ _N oe ny x Na CN 2
NH, 0 N ‏لاا‎ NH, 0 N ‘ 0 ‘ 0
H
9 0-5 0 H
Nx ‏جام‎ N
NH, 8 ge .
NH, O N
JEN N 21 2 0 ‘ H ‘ 0 oH 0 ١ _N ‏لسن‎ 0-57
NH 0
NH, 0 N 2 N Le oo NTN oo N ‘ H ‘ H
H
9 9 0 \ 0-5 Na
A ®
NH © N ie Ose 2 ‏حص‎ ‎1 _ ‏حم‎ ‎4 0 ¢ H [a]
H
‏لبرلام”‎ 4
NH OA oe
H
‏6ع‎ NH, © 0" N tv [4 HO [4 0 ‏د‎
م اذ ‎H OH‏ ‎ob o=5"‏ ‎N \ N NY‏ ‎NH, SL) NH, 1".‏ سل ل ‎H‏ ‏الك ‏9 0" \ ‎WEL),‏ ‎NH, O N‏ ‎NH, O‏ ‎ae 2 N‏ ‎Z N ‘ PN‏ ‘ ‎oR‏ ‎oH 0-5‏ \ ‎Na‏ 0-5 ‎NH, O‏ ‎N 0 OH‏ > | 0 ‎OH‏ لاح ‎H‏ ‎oH 0 N‏ ‎o=5N 0-5‏ ‎Na Nx‏ ‎NH, FO) 2 N‏ ‎“NO i‏ لا لا } ‎oH‏ ‏لا ‎١‏ ‏0-5 ‎Na‏ ‎N‏ ‏عا ‏° 2 ¢ عم
9 NR \ Pd 0-5 0-3
N SN N NN
NH FO NH FO
2 Nd 2 0 0 + 0
OH
U.N oH 0-5 ‏مدن‎ N
NH; 0 N NH, ‏مزل ل‎ : 0 (ONG . 0 oH 0 = 0-5 ‏وم‎ ‎Nx Na 0
NH, O N NH, SQ [4 0 F ¢ 0 9 SN 0-5 0-5
N SN N ‏ب‎ a
NH SQ NH "9 2 NG J “CN 20 N LJ ¢ 0 ¢ 0
OH H vw _N 0 0-5 ‏مدو‎ N F
Na OL Ng Ay
NH, 0 N NH, 0 N NS 3 0 0 fo)
H ob 1 ok N
NH, SQ vey NH; SQ JL ‘ 0 ¢ 0 OH ‏د‎
_ «=
OH oH 0-57 N 0-57 N
Na Na _N._OH
NH, Seve NH, LAL ‘ O CN 0 9 oH vw _N 0-5 ‏دن‎ N
N
‏رجالا مم لكام‎ ‏كس‎ » 6 we ‏حلا‎ 1 0 0
OH OH
0=% N o=% N
Nx Nx
NH, SQ re NH, SQ N . 0 ZZ 0 ‏لام‎ ‎0 H o H \ NUN os “J
NS
CLOUD LLG ee ‏م‎ ١ © § 0 3 0 0 o H oH 025 N 0-57 N
Na SN Na 2
NH, O N z ‏ب‎ NH, O NAS 1 0 =N ‘ 0 5 9 ‏يو‎ ‎\ ‎0-5 N 0-5 N
NH, O N NH N 2 > OH 2 O > 0 0
EASA o H
N _N 0 H 05 ‏“امن‎ ‏سكام"‎ LO
NH, 0 N >
N NH; FO JL ¢ ¢ 0 oH Oo H o=sN OH ‏الود‎ ‎NS NS ge 2 ‏اد‎ ‎NH, SQ oH NH, O N JIG ¢ 0 ¢ 0 ‏اله‎ - 3H
NH, O No IS NH, O NAS ¢ 0 ¢ 0 o H Oo H 025 N o=s"
Nx ‏جم‎ Na PNY
NH, O N ‏لا‎ NH, O N UP ¢ 0 ‘ 0 9 oH 0=§ N 0-5 N
Nx ~N Ns OH
NH, O N GP NH, O N ¢ 0 ¢ 0 OH o 0
H WN
9 0=S 0-5 ‏ا‎ ‎NS ‎Na ASN = N
NH, O No NH, O No [4 0 [4 0 ‏م‎
_ \ —_ o H o H 025 N 0-5" N
N ‏اب‎ N NY | ‏بح‎ N
NH, O TCL NH, O N %
N ‏حي‎ ‎0 ‏حص‎ 0 =N o H 025 N
Na
SORRY
\
NH, O N 0=%
N oY N
SN NH, O TOL \ -N 0
N AN 13 0 ‏و0‎ H ‏اذ‎ ‎0 ‎Na ‎oH ’ N
W
0-5 0 ‏أ ص‎
Wr OQ 97 \
NH, O N N-N 1 7 [3 [3
H
9 _N 0 o H
Na 0-5" N
NH, SQ © Nx 0 @® NH, O N ‏ب‎ ‎OH « 0 (on
H
‏الك‎ ‎0 Oo H
Na _W_N
OJ ‏حلا‎ ‎N ‎NH, O N A <> ً NLU i GL ‏با‎ ‎4 ¢ 0 =N [o] ‏8م‎
ال ‎o=s"‏ 0-5 ‎NS ZN OH NS ZN‏ ‎NH, O No I) NH, O No IS‏ 0 4[ 0 4[ 0 0 ‎o=5"‏ السو ‎Nx ZN NS ZN‏ ‎NH, O No IS F NH, O NA‏ ‎F‏ 0 3 0 13 ‎oH oH‏ و ‎o=5"‏ ‎OH‏ جلي« ‎NH, O No Js J NH, NH, O‏ 0 ‘ 0 0 ‘ ‎H‏ جو ‎vw _N Oo H‏ ‎—_—Q N‏ مدن 0-5 ‎NH, O NA NH, O No IS‏ 0 0 3 ‎H‏ ‎oN LN‏ ححصم جلي« ‎NH, 0 ANG @ NH, O‏ ‎[a]‏ أ 0 3 0 4 ‎H‏ 0 ار ‎oH‏ ‎o=5N 0‏ ‎N‏ ‎Nx AN > = N 0‏ سكل > ‎NH, O N GP NA NH, 0 N‏ ‎N‏ ‎N=/ 0 H‏ 0
‎ele‏ 1 كال "0 © ‎gee‏ ‎H‏ 1 يأ ‎So‏ 0 التركيبات يمكن استخدام المركبات الحالية في واحد أو أكثر من طرق الاختراع الحالي؛ ‎(Jie‏ تعديل © المستقبلات والربائط الخاصة بها المتعلقة بالإحساس أو التفاعل الحسي الكيميائي أو الإحساس أو التفاعل المتعلق بالجانب الحسي الكيميائي. وفقًا للاختراع ‎(all‏ تتضمن إحدى طرق تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربائط الخاصة به تنظيم النشاط و/أو التركيب و/أو الوظيفة و/أو الظهور و/أو التعديل للمستقبل الحسي الكيميائي بالإضافة إلى تنظيم أو معالجة أو اتخاذ إجراء وقائي تجاه إحدى الحالات؛ ‎(Jie‏ حالة فيسيولوجية أو مرضية متعلقة بأحد المستقبلات الحسية ‎٠‏ الكيميائية. بصفة ‎dele‏ تتضمن الحالة الفيسيولوجية أو المرضية المتعلقة بالمستقبل الحسي الكيميائي حالة أو مرضًا أو اضطرابًا متعلقًا بالمستقبل الحسي الكيميائي و/أو الربائط الخاصة به؛ مثل؛ الاضطرابات المعدية المعوية والاضطرابات الأيضية والاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية؛ إلخ. وفي أحد التمثيلات؛ تتضمن الطريقة زيادة أو تقوية النكهة الحلوة. في أحد التمثيلات الأخرى؛ تتضمن الطريقة تنظيم أحد مستقبلات المذاق الحلو و/أو الربائط الخاصة به التي تظهر في الجسم ‎Vo‏ غير براعم التذوق؛ ‎Jie‏ أحد الأعضاء الداخلية. بصفة ‎ele‏ يمكن تقديم مركبات الاختراع الحالي» بشكل فردي أو مركب؛ في تركيبة؛ مثل؛ تركيبة قابلة للبلع. في أحد التمثيلات؛ يمكن أن يضفي المركب الحالي خصائص مؤقتة و/أو خصائص نكهة شبيهة بالسكر على تركيبة المحلي عن طريق مزج واحد أو أكثر من المركبات الحالية بواحد أو أكثر من المحليات في تركيبة المحلي. وفي أحد التمثيلات ‎(AY)‏ يمكن للمركب الحالي أن يزيد أو يقوي المذاق الحلو لإحدى التركيبات ‎Ye‏ عن طريق وصل التركيبة المذكورة بأحد هذه المركبات أو أكثر لتكوين تركيبة ‎Ae‏ وفي أحد ‎tAOA‏
هه التمثيلات الأخرى؛ يمكن أن يكون المركب الحالي في تركيبة تنظم مستقبلات المذاق الحلو و/أو الربائط الخاصة بها التي تظهر في الجسم في مناطق غير براعم التذوق. يُفضل أن تكون المركبات الخاصة بالصيغ (ا) (ها) (طا) ‎(Ie) «(Id) ¢(Ic)‏ وأجناسها الفرعية وأنواعها المتعددة والأملاح و/أو نتائج الإذابة الخاصة ‎cle‏ مواد صالحة للأكل بشكل مقبول؛ مثل 0 أن تكون مؤهلة لأن تكون مناسبة للاستهلاك في الطعام أو الشراب من منظور إعطاء التركيبات الصالحة للأكل غير ‎Aled)‏ مذاقًا حلوًا ‎Gane‏ و/أو لذيذًا وألا تكون سامة بشكل مؤثر أو تسبب تأثيرات صيدلانية أو سمية مزعجة أو غير مرغوبة في حالة الحيوانات أو البشر وفي معدلات التركيز النموذجية التي تُستخدم في حالة المنكهات الخاصة بالتركيبات الصالحة للأكل. إحدى طرق إثبات أن المركب ‎aS)‏ صالح للأكل بشكل مقبول هي بأن تقوم لجنة خبراء ‎Expert‏ ‎Panel ٠‏ تابعة لرابطة مصلّْعي النكهات والمستخلصات ‎Flavor and Extract Manufacturers‏ ‎lial (FEMA) Association‏ و/أو تقييم المركب وإعلان أنه "يعد ‎Wd‏ بشكلٍ عام" ‎(('GRAS') Generally Recognized As Safe‏ إن عملية تقييم رابطة مصلّْحعي النكهات والمستخلصات للمواد المعدودة آمنة بشكلٍ عام ‎(FEMA/GRAS)‏ للمركبات المُنكهة عملية معقدة ولكنها معروفة بشكلٍ جيد لذوي المهارة العادية في مجال ‎dae)‏ المنتجات ‎Adal‏ كما تمت ‎١‏ مناقشتها من قبل ‎.Smith, et al‏ في مقال بعنوان "21 ‎Flavoring Substances‏ كط" ا" ‎Food Technology alas‏ المجلد 5(57)؛ صفحة 25-476؛ ‎٠٠١٠١7 ple‏ والذي تعد محتوياته مُضمنة هنا بالكامل بطريق الإشارة. بالإضافة إلى لجنة الخبراء التابعة لرابطة مصنّعي النكهات والمستخلصات؛ يمكن أن تقوم الجهة المُصنّعة بتشكيل لجنة مستقلة مؤهلة من الخبراء في التخصصات العلمية ذات الصلة لتقييم سلامة مركب محدد ومدى موافقته ‎lad‏ 'يعد ‎BT‏ بشكلٍ ‎ale ٠‏ تُعرف هذه العملية باسم "التحديد الذاتي لحالة "يعد ‎Ge‏ بشكلٍ ‎Jia Vale‏ طريقة أخرى لإثبات أن أحد المركبات المُنكّهة قابل ‎JOU‏ بشكل مقبول في الحصول على تقييم إيجابي من قبل لجنة الخبراء المشتركة المعنية بالمواد المضافة إلى الأغذية 0ه ‎Joint Expert Committee‏ ‎Food Additives‏ أو ‎JECFA‏ التابعة لمنظمة الصحة العالمية (10//ا)/منظمة الأغذية والزراعة ‎(FAO)‏ كما توجد أيضًا طرق تقييم أخرى» مثل المراجعة المستقلة من قبل الوكالة ‎Yo‏ التنظيمية؛ وهي طرق معروفة بشكلٍ عام لذوي المهارة العادية في مجال ‎dae)‏ المنتجات الغذائية.
في أحد التمثيلات؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي في مستويات تركيزاتها المعززة للربيطة؛ على سبيل المثال؛ تركيزات منخفضة للغاية في مستوى بضعة أجزاء في المليون في تركيبة مع واحد أو أكثر من المُحليات المعروفة؛ الطبيعية أو الصناعية؛ وذلك لخفض تركيز المحلي المعروف اللازم لتحضير تركيبة قابلة للبلع لها الدرجة المطلوبة من الحلاوة.
0 في أحد تمثيلات الاختراع الحالي؛ يمكن للمركبات الحالية أن ثقوي؛ أي تزيد أو تُضاعف؛ حلاوة أحد المحليات داخل نطاق واسع من درجات الحموضة؛ على سبيل المثال من درجة حموضة منخفضة إلى درجة حموضة متعادلة. تتضمن درجات الحموضة الأكثر انخفاضًا ودرجات الحموضة ‎Aili)‏ على سبيل المثال لا الحصرء درجة حموضة تتراوح ما بين حوالي ‎7.١‏ إلى حوالي 5,/؛ وما بين حوالي 7,7 إلى حوالي ‎٠‏ .8؛ وما بين حوالي ‎Yo‏ إلى حوالي 7,5؛ وما بين
‎٠‏ حوالي 7,1 إلى حوالي 7,7. في أحد التمثيلات؛ يمكن للمركبات الحالية أن ثقوي؛ أي تزيد أو تُضاعف؛ حلاوة أحد المحليات ضمن نطاق من درجات الحموضة يتراوح ما بين حوالي 7,48 إلى حوالي ‎ALY)‏ بعض التمثيلات؛ يمكن للمركبات الحالية أن ثقوي درجة الحلاوة المُدرّكة لتركيز ثابت لمحلٍ في اختبارات المذاق في مستوى تركيز للمركب يبلغ حوالي ‎5+٠‏ ميكرومولار أو 56 ميكرومولار أو ‎٠١‏ ميكرومولار أو ‎٠١‏ ميكرومولار أو ‎٠١‏ ميكرومولار وذلك في كل من قيمتي
‎Vo‏ درجة الحموضة المنخفضة إلى المتعادلة. في بعض التمثيلات؛ يكون العامل المقوي للمركبات الحالية في درجة الحموضة الأقل يشبه إلى حد كبير العامل المقوي للمركبات في درجة الحموضة المتعادلة. ‎Jie‏ هذه الخاصية المتسقة المقوية للحلاوة ضمن نطاق واسع من درجات الحموضة تجعل المركبات الحالية مرشحة جيدة لاستخدام واسع في مجموعة واسعة من الأطعمة والمشروبات.
‎Yo‏ تتضمن المُحليات شائعة الاستخدام المعروفة أو الأخرى الصناعية التي تُستخدم في ‎Jie‏ مركبات المُحليات هذه على سبيل ‎JED‏ لا الحصرء مُحليات السكاريد الشائعة؛ على سبيل ‎JED‏ ‏السكروز والفركتوز والجلوكوز ومركبات المُحليات التي تحتوي على سكريات طبيعية؛ ‎Ghd Jie‏ الذرة ‎Ly)‏ في ذلك شراب الذرة عالي الفركتوز) أو الشرابات الأخرى أو ركازات مُحليات مشتقة من مصادر فاكهة وخضروات طبيعية والمُحليات شبه-الاصطناعية "السكر الكحولي" مثل الإريثريتول
‏© والإيسومالت واللاكتيتول والمانيتول والسوربيتول والزيليتول والمالتودكسترين وما شابهها والمُحليات ‎tAOA‏
7ع الاصطناعية مثل الأسبرتام والسكارين وأسيسولفام-البوتاسيوم والسيكلامات والسكرالوز والأليتام. تتضمن المُحليات ‎Wal‏ حمض السيكلاميك والموجروسيد والتاجاتوز والمالتوز والجلاكتوز والمانوز والسكروز والفركتوز واللاكتوز والنيوتام وغيرها من مشتقات الأسبرتام والجلوكوز و0-التربتوفان والجليسين والمالتيتول واللاكتيتول والإيسومالت وشراب الجلوكوز المهدرج ‎hydrogenated‏ ‎(HGS) glucose syrup ©‏ وحلامة النشاء المهدرج ‎hydrogenated starch hydrolyzate‏ ‎(HSH)‏ والستيفيوسيد والريبوديوسيد أ وغيرها من الجليكوسيدات الحلوة المعتمدة على الستيفيا-؛ والكاريلام والمُحليات الأخرى المُرتكزة على -الجوانيدين؛ إلخ.كما يتضمن المصطلح ‎"lad‏ أيضًا مركبات من المُحليات كما تم الكشف عنه هنا. في أحد التمثيلات؛ تتم إضافة المركب الحالي إلى تركيبة غير صالحة للأكل أو منتج غير صالج ‎٠‏ اللأكل؛ ‎Jie‏ المكملات الغذائية والمغذيات الدوائية والمنتجات الغذائية الوظيفية (مثل؛ أي أطعمة طازجة أو مصنعة يزعم أن لها خصائص معززة للصحة و/أو واقية من الأمراض تتعدى الوظيفة الغذائية الأساسية التي تتمثل في توفير العناصر الغذائية) والمنتجات الصيدلانية والمنتجات التي تُصرف دون وصفة طبية ‎(OTC) over the counter‏ ومنتجات العناية ‎Jie pill‏ منظفات الأسنان وغسولات الفم؛ ومنتجات التجميل ‎Jie‏ مرطبات الشفاه المحلاة وغيرها من منتجات العناية ‎١‏ الشخصية. ‎dag‏ عام؛ تشير المنتجات التي صرف دون وصفة طبية ‎(OTC)‏ ومنتجات العناية بالفم ‎dle‏ ‏إلى المنتجات الُمخصصة للاستخدام المنزلي و/أو الشخصي والتي يمكن أن باع دون وصفة طبية و/أو دون زيارة أحد الأخصائيين الطبيين. تتضمن أمثلة المنتجات التي تُصرف دون وصفة طبية؛ على سبيل المثال لا الحصرء الفيتامينات والمكملات الغذائية؛ والمسكنات و/أو العقاقير المخدرة ‎٠‏ الموضعية؛ وعلاجات السعال والبرد والحساسية؛ ومضادات الهيستامين و/أو علاجات الحساسية؛ ومركبات منها. تتضمن الفيتامينات والمكملات الغذائية. على سبيل ‎JE‏ لا الحصرء الفيتامينات والمكملات الغذائية والمقويات/المشروبات المغذية ‎shad‏ والفيتامينات المُفخصصة للأطفال والمكملات الغذائية وغيرها من منتجات التغذية أو المنتجات المتعلقة بالتغذية أو التي توفر التغذية ومركبات منها. تتضمن المسكنات و/أو العقاقير المخدرة الموضعية أي كريم/مرهم/جل موضعي ‎Yo‏ يُستخدم لتخفيف الأوجاع والآلام السطحية أو المستحكمة؛ ‎(Jie‏ ألم العضلات؛ وجل التسنين؛ ‎tAOA‏
م واللاصقات التي تحتوي على عنصر مسكّن؛ ومركبات منها. تتضمن علاجات السعال والبرد والحساسية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ مزيلات الاحتقان وعلاجات السعال والمستحضرات البلعومية والحلويات التي تحتوي على دواء ومضادات الهيستامين وعلاجات السعال والبرد والحساسية ‎Land dl‏ للأطفال؛ والمنتجات المركبة. تتضمن مضادات الهيستامين و/أو علاجات الحساسية؛ على سبيل المثال لا الحصرء أي علاجات جهازية لحمى القش وحساسية الأنف ولدغات ولسعات الحشرات. تتضمن أمثلة منتجات العناية ‎cdl‏ على سبيل المثال لا الحصرء شرائط تنظيف الفم ومعجون الأسنان وفرشاة الأسنان وغسول الفم/غسول الأسنان ومنتجات العناية بأطقم الأسنان الصناعية ومعطرات الفم ومبيضات الأسنان المخصصة للاستخدام المنزلي ومنظفات الأسنان وخيط تنظيف الأسنان. في ‎wf‏ التمثيلات ‎og al‏ تتم إضافة المركبات الحالية إلى منتجات أو تركيبات الأطعمة أو المشروبات. تتضمن أمثلة منتجات أو تركيبات الأطعمة والمشروبات؛ على سبيل المثال لا الحصرء الطبقات الخارجية الحلوة أو سكر الزينة أو الطبقة الملساء الخارجية للمنتجات الصالحة للأكل أو أي مواد متضمّنة في فئة الحساء و/أو فئة الأطعمة المعالجة المجففة و/أو فئة المشروبات و/أو فئة الوجبات الجاهزة و/أو فئة الأطعمة المعلبة أو المحفوظة و/أو فئة الأطعمة ‎١‏ المعالجة المجمدة و/أو فئة الأطعمة المعالجة المبردة و/أو فئة الأطعمة الخفيفة و/أو فئة السلع المخبوزة و/أو فئة الحلويات و/أو فئة منتجات الألبان و/أو فئة المثلجات و/أو فئة بدائل الوجبات و/أو فئة المعكرونة والشعيرية (النودل) و/أو فئة التوابل والصلصات والتتبيلات و/أو فئة أطعمة الأطفال و/أو فئة الأطعمة القابلة للدهن. ‎ale ang‏ تشير فئة الحساء ‎Soup category‏ إلى الحساء المُعلب/المحفوظ والمُجقْف وسريع ‎٠‏ التحضير والحساء المُبرّدِ والمُعالج بدرجة حرارة عالية للغاية والحساء المُجمد. لغرض هذا التعريف؛ يعني مصطلح الحساء الطعام ‎Sra)‏ من اللحوم والدواجن والأسماك والخضروات والحبوب والفاكهة والمكونات الأخرى المطبوخة في سائل ويمكن أن يتضمن الحساء قطعًا مرئية لبعضٍ من تلك المكونات أو جميعها. ويمكن أن يكون الحساء ‎Jie) Gila‏ المرق ‎(broth‏ أو ‎Ji) GE‏ التشاودر ‎(chowder‏ أو متجانسًا أو مهروسًا أو يحتوي على قطع كبيرة ‎Pals‏ للتقديم أو شبه مُكثّف أو ‎Eo vo‏ ويمكن تقديمه ‎Bale‏ أو باردًا أو تقديمه كطبق أول أو كطبق رئيسي في أي وجبة أو كوجبة ‎EASA‏ ga ‏خفيفة بين الوجبات (يُرتثّف مثل المشروبات). يمكن أن يستخدم الحساء كمكون لتحضير مكونات‎ ‏إلى الصلصات (أنواع‎ (consommé ‏الوجبة الأخرى التي يمكن أن تتراوح من المرق (كونسوميه‎ ‏الحساء التي أساسها الكريمة -أو الجبن).‎
Dehydrated and Culinary Food Category ‏يُقصد بفئة أطعمة الطبخ والأطعمة المجففة‎ ‏(أ) المنتجات المساعدة في الطبخ مثل: المساحيق والحبيبات والمعاجين والمنتجات السائلة‎ Bae © ‏المركزة وتتضمن المرق المركز ومنتجات المرق والمماثلة للمرق التي على هيئة مكعبات مضغوطة‎ ‏أو أقراص أو مسحوق أو حبيبات؛ والتي تباع بشكل منفصل كمنتج جاهز أو كمكون في منتج؛‎ ‏ومخاليط الوصفات والصلصات (بغض النظر عن التكنولوجيا المستخدمة لتحضيرها)؛ (ب)‎ ‏منتجات محاليل الوجبات مثل: الحساء المجفف أو المجمد المجفف؛ وتتضمن مخاليط الحساء‎ ‏المجفف والحساء الفوري المجفف والحساء المجفف الجاهز للطبخ-والأطباق الجاهزة المحضرة في‎ ٠ ‏صورة مجففة أو في صورة تلائم درجة الحرارة المحيطة-؛ والوجبات والأطباق الرئيسية المفردة‎ ‏وتتضمن أطباق المعكرونة والبطاطس والأرز؛ (ج) منتجات تزيين الوجبات مثل التوابل والتتبيلات‎ ‏وتتبيلات وإضافات السلطات والغموس والخبز ومخاليط المخيض والأطعمة القابلة للدهن التي لا‎ ‏تتأثر بالتخزين وصلصات الشواء ومخاليط الوصفات السائلة والزكازات والصلصات أو مخاليط‎ ‏الصلصات؛ وتتضمن مخاليط الوصفات للسلطة التي تباع كمنتج جاهز أو كمكون في منتجات‎ Vo ‏أخرى سواء كانت مجففة أو سائلة أو مجمدة.‎ ‏المشروبات ومخاليط وزكازات المشروباتء‎ 3ale Beverage category ‏المشروبات‎ dy ‏يُقصد‎ ‏وتتضمن على سبيل المثال لا الحصرالمشروبات المكربنة وغير المكربنة-؛ والمشروبات الكحولية‎
Jie ‏وغير الكحولية-؛ والمشروبات الجاهزة للشرب؛ وتركيبات الزكازات السائلة لتحضير المشروبات‎ ‏الصوداء والمخاليط الطليعية للمشروبات الموجودة على هيئة مسحوق جاف. تتضمن فئة‎ - ٠ ‏المشروبات الكحولية والمرطبات والمشروبات الرياضية والمشروبات متساوية‎ Wad ‏المشروبات‎ ‏التوتر والمشروبات الساخنة. تتضمن المشروبات الكحولية على سبيل المثال لا الحصر الجعة‎ ‏وخمر التفاح/الإجاص والمشروبات الكحولية المنكّهة والنبيذ والمشروبات الروحية. تتضمن‎ ‏مشروبات الكولا وغير الكولا؛‎ Jie ‏المرطبات على سبيل المثال لا الحصر المشروبات الغازية‎ ‏مثل العصير وزكازات الفاكهة ومشروبات العصير والمشروبات بنكهات الفاكهة؛‎ ASW ‏عصير‎ Yo tAOA
مه المياه المعبأة. ‎Ally‏ تتضمن المياه الفوارة ومياه الينابيع والمياه المنقاة/مياه المائدة؛ المشروبات الوظيفية والتي يمكن أن تكون غازية أو غير غازية وتتضمن المشروبات الرياضية ومشروبات الطاقة والإكسير؛ الزكازات مثل ركازات المساحيق والسوائل التي تأتي في معيار جاهز للشرب. تتضمن المشروبات»؛ سواء كانت باردة أو ساخنة؛ على سبيل ‎JE‏ لا الحصر القهوة أو القهوة 0 المثلجة؛ مثل القهوة الفورية والطازجة والمخلوطة؛ الشاي أو الشاي المتلج؛ ‎Jie‏ الشاي الأسود والأخضر والأبيض والمنكةٌ وشاي أولونج؛ ومشروبات أخرى تتضمن المساحيق أو الحبيبات أو المكعبات أو الأقراص التي تخلط مع اللبن أو الماء والتي أساسها النباتات أو الشعير أو المنكهات. تشير فئة أطعمة الوجبات الخفيفة ‎Snack Food category‏ عمومًا إلى أي أطعمة يمكن أن تكون وجبة خفيفة وغير رسمية وتتضمن على سبيل المثال لا الحصر الوجبات الخفيفة الحلوة
‎٠‏ والمالحة وألواح الوجبات الخفيفة. تتضمن الأمثلة على أطعمة الوجبات الخفيفة على سبيل المثال لا الحصر وجبات الفاكهة الخفيفة والرقائق/المقرمشات والأطعمة الخفيفة المبثوقة ‎Gilly,‏ ‏التورتيلا/الذرة والفشار والبسكويت المملح والمكسرات والوجبات الخفيفة ‎shall‏ والمالحة الأخرى. تتضمن الأمثلة على ألواح الوجبات الخفيفة على سبيل المثال لا الحصر ألواح جرانولا/موزلي وألواح الإفطار وألواح الطاقة وألواح الفاكهة وألواح الوجبات الخفيفة الأخرى.
‎Vo‏ تشير فئة السلع المخبوزة ‎Baked Goods category‏ عمومًا إلى أي منتج قابل للأكل ينطوي إجراء تحضيره على تعريضه للحرارة أو ضوء الشمس الشديد. تتضمن الأمثلة على السلع المخبوزة على سبيل المثال لا الحصر الخبز والكعك والكوكيز والمافن والحبوب والمعجنات المحمصة والمعجنات والوافل والتورتيلا والبسكويت والفطائر والبيجل والتارت وفطائر الكيش والكيك وأي أطعمة مخبوزة وأي توليفة منها.
‎Y.‏ تشير فئة المثلجات ‎Ice Cream category‏ عمومًا إلى الحلوى المجمدة التي تحتوي على كريمة وسكر ومُنكه. تتضمن الأمثلة على المتلجات على سبيل المثال لا الحصر: المثلجات التي يتم تناولها في الحال؛ المثلجات التي يمكن أخذها إلى المنزل؛ الزبادي المجمد والمتلجات المصنوعة بحرفية؛ المثلجات التي أساسها الصويا والشوفان والبقول ‎Jig)‏ الفاصوليا الحمراء وبقلة الماش) والأرز.
‎tAOA
— \ جم
تشير فئة الحلويات ‎Confectionary category‏ عمومًا إلى المنتجات القابلة للأكل حلوة المذاق. تتضمن الأمثلة على الحلويات على سبيل المثال لا الحصر الحلوى والحلوى الجيلاتينية والحلويات المصنوعة من الشوكولاتة والحلويات المصنوعة من السكر والعلك وأشباهها ‎gly‏ منتجات من توليفاتها .
© تشير فئة بدائل الوجبات ‎Meal Replacement category‏ عمومًا إلى أي أطعمة تهدف إلى استبدال الوجبات الاعتيادية؛» خصوصًا للأشخاص الذين لديهم مخاوف متعلقة بالصحة أو اللياقة. تتضمن الأمثلة على بدائل الوجبات على سبيل المثال لا الحصر منتجات التنحيف ومنتجات النقاهة. تشير فئة الوجبات الجاهزة ‎Ready Meal category‏ عمومًا إلى أي أطعمة يمكن أن تقد
‎٠‏ كوجبات دون تحضير أو معالجة مكثفين. تتضمن الوجبات الجاهزة المنتجات التي أضاف إليها المُصنّع مهاراته ووصفاته لينتج عنها منتجات ذات درجة عالية من الجهوزية والاكتمال والملاءمة. تتضمن الأمثلة على ‎clad‏ الجاهزة على سبيل المثال لا الحصر الوجبات الجاهزة المعلبة/المحفوظة والمجمدة والمجففة والمبردة؛ مخاليط العشاء؛ البيتزا المجمدة؛ البيتزا المبردة؛ والسلطات الجا هزة.
‎١‏ تتضمن فئة المعكرونة والشعيرية ‎Pasta and Noodle category‏ أي نوع من المعكرونة و/أو الشعيرية؛ على سبيل المثال لا الحصر المعكرونة المعلبة والمجففة والمبردة/الطازجة؛ والشعيرية الاعتيادية والفورية والمبردة والمجمدة والمُجهزة كوجبة خفيفة. تتضمن فئة الأطعمة المعلبة/المحفوظة ‎Canned/Preserved Food category‏ على سبيل المثال لا الحصر_اللحوم ومنتجات اللحوم المعلبة/المحفوظة والأسماك/المأكولات البحرية
‎٠‏ والخضراوات والطماطم والبقوليات والفاكهة والوجبات الجاهزة والحساء والمعكرونة والأطعمة المعلبة/المحفوظة الأخرى. تتضمن فئة الأطعمة المعالجة المجمدة ‎Frozen Processed Food category‏ على سبيل المثال لا الحصر اللحوم الحمراء المعالجة المجمدة والدواجن المعالجة والأسماك/المأكولات البحرية
‏ف
— \ جم
المعالجة والخضروات المعالجة وبدائل اللحوم والبطاطس المعالجة والمخبوزات والحلويات والوجبات الجاهزة والبيتزا والحساء والشعيرية والأطعمة المجمدة الأخرى.
تتضمن فئة الأطعمة المعالجة المجففة ‎Dried Processed Food category‏ على سبيل المثال لا الحصر الأرز ومخاليط الحلوى والوجبات الجاهزة المجففة والحساء المجفف والحساء
© الفوري والمعكرونة المجففة والشعيرية الاعتيادية والشعيرية الفورية.
تتضمن فئة الأطعمة المعالجة المبردة ‎Chill Processed Food category‏ على سبيل المثال لا الحصر اللحوم المعالجة المبردة ومنتجات الأسماك/ المأكولات البحرية المعالجة وتجهيزات الغداء والفاكهة المجنية حديثً والوجبات الجاهزة والبيتزا والسلطات الجاهزة والحساء والمعكرونة والشعيرية الطازجتين.
‎٠‏ تتضمن فئةٌ التوابل ‎Sauces‏ والصلصات ‎Dressings‏ والتتبيلات ‎Condiments‏ على سبيل المثال لا الحصر معجون ومهروس الطماطم ومكعبات المرق والأعشاب والبهارات والجلوتامات أحادية الصوديوم ‎(MSG) monosodium glutamate‏ وصلصات المائدة والصلصات التي أساسها الصويا وصلصات المعكرونة وصلصات الطبخ/الصلصات السائلة والصلصات الجافة/المخاليط التي على هيئة مسحوق والكاتشب والمايونيز والخردل وتتبيلات السلطة وصلصات
‎Yo‏ الخل والغموس والمنتجات المخللة والصلصات والتتبيلات والتوابل الأخرى. تتضمن فئة أطعمة الأطفال ‎Baby Food category‏ على سبيل المثال لا الحصر التركيبات التي أساسها اللبن أو فول الصويا؛ وأطعمة الأطفال الجاهزة والمجففة وأطعمة الأطفال الأخرى. تتضمن فئة الأطعمة القابلة للدهن ‎Spreads category‏ على سبيل المثال لا الحصر المربى بأنواعها والعسل والشوكولاتة القابلة للدهن والأطعمة القابلة للدهن التي أساسها المكسرات أو
‎٠‏ - الخمائر. تشير فئة منتجات الألبان ‎Dairy Product category‏ عمومًا إلى المنتجات القابلة للأكل المنتجة من لبن الثدييات. تتضمن الأمثلة على منتجات الألبان على سبيل المثال لا الحصر منتجات اللبن القابلة للشرب والأجبان والزبادي ومشروبات اللبن الرائب ومنتجات الألبان الأخرى.
‏ف
سجن
أمثلة إضافية على التركيبات الصالحة ‎(JU‏ خصوصًا منتجات أو تركيبات الأطعمة والمشروبات؛ معطاة كما يلي: تتضمن التركيبات الصالحة للأكل النموذجية نوعًا أو ‎SS‏ من الحلويات والحلويات المصنوعة من الشوكولاتة وأقراص الحلوى وألواح الحلوى والسكاكر الصغيرة المعبأة وتشكيلات الحلوى المعلبة وتشكيلات الحلوى المعلبة العادية والسكاكر الصغيرة الملفوفة
© والشوكولاتة المخصصة للمناسبات المختلفة والشوكولاتة المصحوبة بألعاب وحلوى الفاخور وحلوى الشوكولاتة الأخرى وحلوى النعناع وحلوى النعناع العادية وحلوى النعناع ذات المذاق الحاد والسكاكر الصلبة المصنوعة عن طريق الغليان والحلويات التي تأخذ شكل الحب والعلكات والحلوى الجيلاتينية والحلوى المخصصة للمضغ وحلوى الطوفي وحلوى الكراميل والنوجة والحلوى المعالجة والمصاصات وحلوى العرقسوس وحلوى السكر الأخرى والعلكة والعلكة المخصصة للمضغ والعلكة
‎٠‏ المحلاة والعلكة الخالية من السكر والعلكة الوظيفية والعلكة المصممة لعمل فقاعات والخبز والخبز المعباً/الصناعي والخبز غير المعباً/الذي خبزه الحرفيون والمعجنات والكعك والكعك المعباً/الصناعي والكعك غير المعباً/الذي خبزه الحرفيون والبسكويت والبسكويت المغلف بالشوكولاتة والبسكويت المصنوع على شكل شطائر والبسكويت المحشو والبسكويت المالح والقراقيش وبدائل
‏الخبز وحبوب الإفطار وحبوب الجاودار وحبوب الإفطار العائلية ‎BE‏ وحبوب الإفطار
‎Vo‏ بالمكسرات والفواكه المجففة والحبوب الأخرى وحبوب الإفطار المخصصة للأطفال والحبوب المخصصة للأكل ساخنة والمتلجات والمتلجات التي يتم تناولها في الحال والمتلجات المصنوعة
‏من منتجات الألبان ذات الحصة الواحدة والمثتلجات المصنوعة من الماء ذات الحصة الواحدة والمثلجات المصنوعة من منتجات الألبان متعددة القطع والمثلجات المصنوعة من الماء متعددة
‏القطع والمثلجات التي يمكن أخذها إلى المنزل والمثتلجات المصنوعة من منتجات الألبان التي
‎٠١‏ يمكن أخذها إلى المنزل والحلويات المصنوعة بالمثلجات والمثلجات غير ‎shad)‏ والمتلجات غير ‎shad‏ التي يمكن أخذها إلى المنزل والمتلجات المصنوعة من الزبادي المثلج والمتلجات التي صنعها الحرفيون ومنتجات الألبان والحليب والحليب الطازج/المبستر والحليب الطازج/المبستر كامل
‏الدسم والحليب الطازج/المبستر النصف منزوع الدسم والحليب ذو مدة الصلاحية الطويلة/المعقم بالحرارة الفائقة والحليب ذو مدة الصلاحية الطويلة/المعقم بالحرارة الفائقة كامل الدسم والحليب ذو
‎YO‏ مدة الصلاحية الطويلة/المعقم بالحرارة الفائقة النصف منزوع الدسم والحليب ذو مدة الصلاحية الطويلة/المعقم ‎sally‏ الفائقة خالي الدسم وحليب الماعز والحليب المركز/المكثف والحليب
‎tAOA
وه
المركز/المكثف ‎JAY‏ من النكهات والحليب المركز/المكثف ‎aid)‏ والحليب المركز الوظيفي وذو الأنواع الأخرى ومشروبات الحليب المنكّهة ومشروبات الحليب المنكّهة التي تحتوي على منتجات الألبان فحسب ومشروبات الحليب المنكّهة التي تحتوي على عصير الفواكه وحليب الصويا ومشروبات الحليب الرائب ومشروبات منتجات الألبان المخمرة ومبيضات القهوة والحليب المجفف
0 ومشروبات الحليب المجفف المنكّهة والقشدة والجبن والجبن المعالج والجبن المعالج القابل للدهن والجبن الصلب والجبن الصلب المعباً والجبن الصلب غير المعباً والزبادي والزبادي غير المنكّه/الطبيعي والزبادي المنكّه والزبادي بالفواكه والزبادي بالبروبايوتيك ومشروب الزبادي ومشروب الزبادي العادي ومشروب الزبادي بالبروبايوتيك والحلويات المبردة والمصممة ليصلح تخزينها في درجة حرارة الغرفة والحلويات التي يكون أساسها من منتجات الألبان والحلويات التي
‎٠‏ يكون أساسها من الصويا والوجبات الخفيفة المبردة والجبن الأبيض الطري والجبن الأبيض الطري غير المنكّه والجبن الأبيض الطري المنكّه والجبن الأبيض الطري المالح والوجبات الخفيفة الحلوة والمالحة والوجبات الخفيفة المصنوعة من الفاكهة والرقائق/المقرمشات والوجبات الخفيفة المبثوقة ورقائق التورتيلا/الذرة والفشار والبسكويت المملح والمكسرات والوجبات الخفيفة الحلوة والمالحة الأخرى وألواح الوجبات الخفيفة وألواج الجرانولا وألواح الإفطار وألواح الطاقة وألواح الفاكهة وألواح
‎Vo‏ الوجبات الخفيفة الأخرى ومنتجات استبدال الوجبات الأخرى ومنتجات التنحيف ومشروبات النقاهة والوجبات الجاهزة والوجبات الجاهزة المعلبة والوجبات الجاهزة المجمدة والوجبات الجاهزة المجففة والوجبات الجاهزة المبردة ومخاليط العشاء والبيتزا المجمدة والبيتزا المبردة والحساء والحساء المعلب والحساء المجفف والحساء الفوري والحساء المبرد والحساء الساخن والحساء المجمد والمعكرونة والمعكرونة المعلبة والمعكرونة المجففة والمعكرونة المبردة/الطازجة والشعيرية والشعيرية العادية
‎٠‏ والشعيرية الفورية والشعيرية الفورية الموضوعة في أكواب/زبديات والشعيرية الفورية الموضوعة في أكياس والشعيرية المبردة والشعيرية المخصصة للوجبات الخفيفة والطعام المعلب واللحم المعلب ومنتجات اللحوم المعلبة الأسماك/فواكه البحر المعلبة والخضروات المعلبة والطماطم المعلبة والفاصوليا المعلبة والفواكه المعلبة والوجبات الجاهزة المعلبة والحساء المعلب والمعكرونة المعلبة والأطعمة المعلبة الأخرى والطعام المجمد واللحوم الحمراء المعالجة المجمدة والدواجن المعالجة
‎Yo‏ المجمدة والأسماك/فواكه البحر المعالجة المجمدة والخضروات المعالجة المجمدة وبدائل اللحوم المجمدة والبطاطس المجمدة ورقائق البطاطس المخبوزة في الفرن المجمدة ومنتجات البطاطس
‏م مف
هوه
المخبوزة في الفرن الأخرى والبطاطس المجمدة غير المخبوزة في الفرن والمخبوزات المجمدة والحلويات المجمدة والوجبات الجاهزة المجمدة والبيتزا المجمدة والحساء المجمد والشعيرية المجمدة والأطعمة المجمدة الأخرى والأطعمة المجففة ومخاليط الحلويات والوجبات الجاهزة المجففة والحساء المجفف والحساء الفوري والمعكرونة المجففة والشعيرية غير المنكّهة والشعيرية الفورية والشعيرية
0 الفورية الموضوعة في أكواب/زبديات والشعيرية الموضوعة في أكياس والأطعمة المبردة واللحوم المعالجة المبردة ومنتجات الأسماك/فواكه البحرالمبردة والأسماك المعالجة المبردة والأسماك المدخنة المبردة ومجموعات الغداء المبردة والوجبات الجاهزة المبردة والبيتزا المبردة والحساء المبرد والمعكرونة المبردة/الطازجة والشعيرية المبردة والزيوت والدهون وزيت الزيتون وزيوت الخضروات والبذور والدهون المخصصة للطبخ والزبدة والمرغرين والزيوت والدهون القابلة للدهن والدهون القابلة
‎٠‏ ا للدهن الوظيفية والصلصات ومزائج التتبيل والتوابل ومعاجين الطماطم والطماطم المهروسة ومكعبات المرق والأعشاب ومكعبات المرق وحبيبات المرق والمرق السائل والأعشاب والتوابل والصلصات المخمرة والصلصات المصنوعة من الصويا وصلصات المعكرونة والصلصات السائلة ومخاليط الصلصات المجففة/المساحيق والكاتشب والمايونيز والمايونيز العادي والخردل ومزائج
‏تتبيل السلطة ومزائج تتبيل السلطة العادية ومزائج تتبيل السلطة قليلة الدهون ومزائج الخل والزيوت
‎١٠‏ والغموس والمخللات والصلصات ‎AY)‏ ومزائج التتبيل والتوابل وأطعمة الرضع ولبن الرضع الصناعي ولبن الرضع الصناعي العادي ولبن الرضع الصناعي المخصص للأطفال بعد ‎Tee‏
‏أشهر ولبن الرضع الصناعي المخصص للأطفال بعد عمر العام ولبن الرضع الصناعي ضعيف التأريج وطعام الرضع_الجاهز وطعام الرضع المجفف وأطعمة الرضع الأخرى والأطعمة المخصصة للدهن والمربات والأطعمة المحفوظة والعسل والشوكولاتة المخصصة للدهن والأطعمة
‎٠‏ المخصصة للدهن المصنوعة من المكسرات والأطعمة المخصصة للدهن المصنوعة من الخميرة. كما تتضمن التركيبات النموذجية الصالحة ‎JOU‏ الحلوى والمخبوزات والمثلجات ومنتجات الألبان والوجبات الخفيفة الحلوة واللذيذة وألواح الوجبات الخفيفة ومنتجات بدائل الوجبات والوجبات الجاهزة والحساء والمعكرونة والشعيرية والأطعمة المعلبة والأطعمة المجمدة والأطعمة المجففة والأطعمة المبردة والزيوت والدهون وأطعمة الرضع أو الأطعمة المخصصة للدهن أو مزيج من هذه
‎Yo‏ التركيبات. وتتضمن التركيبات النموذجية الصالحة للأكل ‎Ua‏ حبوب الإفطار أو المشروبات
‏م مف
-1ه- الحلوة أو تركيبات الركازة السائلة لتحضير المشروبات؛ وبشكل مثالي للتمكن من تقليل تركيز المحليات المصنوعة من السكاريد أو المحليات الصناعية المعروفة سابقًا. بشكل نموذجي ستتم إضافة كمية منظمة لمستقبلات المذاق الحلو أو كمية منظمة لربائط مستقبلات المذاق الحلو أو كمية منظمة لمستقبلات المذاق الحلو أو كمية من المنكٌّه الحلو أو © كمية مؤثرة ‎Gade‏ لواحد أو أكثر من المركبات الحالية على الأقل إلى التركيبة القابلة للبلع؛ اختياريًا في وجود المحليات المعروفة؛ على سبيل المثال؛ لكي يكون لتركيبة النكهة الحلوة المعدّلة القابلة للبلع ‎sal)‏ في المذاق الحلو ‎jhe‏ بالتركيبة القابلة للبلع المعدة دون مركبات الاختراع ‎WS dal)‏ يحكم البشر والحيوانات بصفة عامة؛ أو في ‎Ala‏ اختبار التركيبات؛ كما يحكم أغلب أعضاء لجنة مكونة من ثمانية مختبرين للمذاق من البشرء بواسطة الإجراءات المعروفة بصفة ‎٠‏ عامة في ‎Jad‏ ‏ومن الأكيد أن معدل التركيز اللازم للمنكّه الحلو لتنظيم أو تحسين النكهة الخاصة بالتركيبة القابلة للبلع سيعتمد على عدة عوامل متنوعة؛ وتتضمن النوع المحدد للتركيبة القابلة للبلع ومكوناتها المتنوعة الأخرى؛ وبالأخص وجود المنكهات الأخرى المعروفة وتركيزات تلك المنكهات والتنوع الجيني الطبيعي وتفضيلات الأشخاص والأوضاع الصحية الخاصة بالأشخاص المتنوعين الذين ‎Vo‏ يتذوقون التركيبات والتأثير الشخصي لبعض المركبات عند تذوق تلك المركبات الحسية الكيميائية. يُعد أحد تطبيقات المركبات الحالية هو تنظيم (استثارة أو تقوية أو تثبيط) المذاق الحلو أو خصائص المذاق الأخرى لمنبهات حاسة تذوق المذاق الحلو الطبيعية أو الصناعية الأخرى والتركيبات القابلة للبلع المصنوعة من تلك التركيبات. في أحد التمثيلات؛ تشتخدم مركبات الاختراع الحالي أو ثقدم في تركيزاتها المعززة للربائط. على سبيل ‎(JB‏ سيتطلب الأمر نطاقًا متسعًا لكن ‎Yo‏ منخفضًا من تركيزات مركبات أو مواد الاختراع الحالي بشكل نموذجي؛ أي ما بين حوالي ‎٠.001‏ ‏جزء في المليون إلى ‎٠٠١‏ جزءٍ في المليون أو نطاقات بديلة أكثر ‎Bas‏ ما بين حوالي ‎١,١‏ جزء في المليون إلى حوالي ‎٠١‏ أجزاء في المليون أو ما بين حوالي ‎١0٠‏ جزء في المليون إلى حوالي ‎©٠‏ جزءًا في المليون أو ما بين حوالي 0.05 جزء في المليون إلى حوالي ‎٠١‏ أجزاء في المليون أو ما بين حوالي ‎١0٠‏ جزء في المليون إلى حوالي © أجزاء في المليون أو ما بين حوالي ‎٠07‏ ‎tAOA‏
—ov-— ‏جزء في المليون إلى حوالي‎ ١0٠ ‏المليون أو ما بين حوالي‎ Ben ١ ‏جزء في المليون إلى حوالي‎ ‏جزء في المليون.‎ ١ ‏تركيبة منظمة للمذاق الحلو. تحتوي التركيبة المنظمة‎ Jad) ‏في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع‎ ‏للمذاق الحلو على مركب من الاختراع الحالي بكمية لها فعالية في تقديم التحلية. متل كمية منظمة‎ ‏للمذاق الحلو ممزوجة بكمية أولية من المحلي؛ حيث تكون التحلية أكثر من التحلية التي تقدمها‎ © ‏الكمية الأولية من المحلي دون المركب.‎ ‏للبلع تحتوي على التركيبة المنظمة للطعم‎ ALE ‏في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة‎ ‏الحلو للاختراع الحالي. في بعض التمثيلات؛ تكون التركيبة القابلة للبلع الحالية في شكل أحد‎ ‏الأطعمة أو المشروبات أو تركيبة صيدلانية أو منتج غذائي أو مكمل غذائي أو دواء يُصرف دون‎ ‏وصفة طبية أو أحد منتجات العناية بالفم.‎ ٠ ‏في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة بديلة للمحلي تحتوي على مركب واحد أو أكثر من‎ ‏مركبات الاختراع الحالي بكمية مؤثرة في تقديم التحلية؛ على سبيل المثال؛ بتركيز أعلى من‎ ‏تركيزها المعزز للربائط عند غياب المحلي؛ مثل؛ السكروز غير المركبات الحالية.‎ ‏على‎ Af ‏لأحد الجوانب الأخرى للاختراع؛ تقدم مركبات الاختراع الحالي في تركيبة ركازة‎ Gy ‏سبيل المثال؛ مناسبة للمعالجة التالية لإنتاج منتج جاهز للاستخدام (أي؛ جاهز للتقديم). ويُقصد‎ Vo ‏"بتركيبة ركازة منكّهة”؛ تركيبة ينبغي إعادة بنائها بوسيط تخفيف واحد أو أكثر لتصبح تركيبة جاهزة‎ ‏للاستخدام. ويُستخدم مصطلح 'تركيبة جاهزة للاستخدام" هنا بالتبادل مع 'تركيبة قابلة للبلع” والذي‎ ‏يشير إلى أي مادة يمكن تناولها عن طريق الفم؛ إما وحدها أو مع مادة أخرى؛ سواء كانت معدة‎ ‏للاستهلاك أم لا. في أحد التمثيلات» تتضمن التركيبة الجاهزة للاستخدام تركيبة يمكن أن يستهلكها‎ ‏إنسان أو حيوان بشكل مباشر. ونموذجيًا؛ تُشتخدم تركيبة الركازة المنكّهة عن طريقة خلطها مع أو‎ ٠ ‏أي مكون أو منتج قابل للاستهلاك أو‎ (JB ‏على سبيل‎ BS ‏تخفيفها بوسيط تخفيف واحد أو‎ ‏ما يُشار إلى‎ Ble ‏لإضفاء نكهة واحدة أو أكثر على الوسيط المخفف أو تعديلها.‎ alll ‏قابل‎ ‏عملية الاستخدام تلك بإعادة البناء. يمكن أن يتم إجراء إعادة البناء في بيئة منزلية أو بيئة‎
HS) ‏يمكن أن يقوم أحد المستهلكين في أحد المطابخ بإعادة بناء‎ JE ‏صناعية. على سبيل‎ tAOA
—oA- ‏للحصول على مشروب عصير الفاكهة الجاهز‎ AT ‏عصير فاكهة مجمدة بالماء أو وسيط مائي‎ ‏آخرء يمكن أن تقوم جهة صناعية وعلى نطاقات صناعية كبيرة بإعادة بناء‎ Je ‏للاستخدام. في‎ ‏لإنتاج المشروبات الغازية الجاهزة‎ AT Sl ‏ركازة شراب مشروب غازي بالماء أو وسيط‎ ‏أو معدّل نكهة بتركيز أعلى من التركيبة‎ ale ‏للاستخدام. وبما أن تركيبة الركازة المنكّهة بها‎ ‏الجاهزة للاستخدام؛ فتعد تركيبة الركازة المنكّهة نموذجيًا غير مناسبة للاستهلاك بشكل مباشر دون‎ © ‏تعد‎ JE ‏منكّهة. على سبيل‎ BIS) ‏إعادة بناء. يوجد العديد من المنافع لاستخدام وإنتاج تركيبة‎ ‏بنائها‎ sale) ‏إحدى المنافع هي تقليل الوزن والحجم للنقل بما أن تركيبة الركازة المنكّهة يمكن أن تتم‎ ‏في وقت الاستخدام عن طريق إضافة المادة المذيبة أو الصلبة أو السائلة المناسبة.‎ ‏وفي أحد التمثيلات؛ تحتوي تركيبة الركازة المنكّهة على أ) مركب من مركبات الاختراع الحالي؛‎ ‏حاملة؛ وج) اختياريًا؛ مادة مساعدة واحدة على الأقل. يشير‎ sale (Guy ‏كمكون معدل للنكهة؛‎ ٠ ‏للنكهة' إلى أن مركب الاختراع الحالي يعمل كمنكه أو معدّل نكهة‎ Jie SS ‏المصطلح‎ ‏ملحقة‎ sale ‏إلى‎ "Alls ‏المصطلح 'مادة‎ judy ‏(كمنظم نكهة؛ على سبيل المثال) في التركيبة.‎ ‏والتي‎ AT ‏المواد المذيبة أو المواد الماسكة أو وسيط خامل‎ Jie ‏ما تكون غير نشطة؛‎ Sale ‏تستخدم في تركيب مع المركب الحالي ومادة مساعدة اختيارية واحدة أو أكثر لتكوين التركيبة. على‎ ‏يمكن أن يكون الماء أو النشا عبارة عن مادة حاملة لتركيبة ركازة مُنكهَّة. في بعض‎ (JE) ‏سبيل‎ VO ‏التمثيلات؛ تعد المادة الحاملة هي نفسها وسيط التخفيف المُستخدم لإعادة تشكيل تركيبة الركازة‎ ‏الحاملة عن وسيط التخفيف. يتضمن مصطلح 'مادة‎ sald) ‏تختلف‎ (opal ‏وفي تمثيلات‎ saps) ‏حاملة" كما هو مستخدم هناء على سبيل المثال لا الحصرء مادة حاملة قابلة للبلع بشكل مقبول.‎ ‏مضافة تعمل على تكميل أو تثبيت أو تعزيز‎ sale ‏إلى‎ "adjuvant ‏مساعدة‎ sald ‏يشير مصطلح‎ ‏المركب الخاص بالاختراع‎ Jie ‏أو المحافظة على الوظيفة أو الفعالية المطلوبة للمادة الفعالة.‎ ٠٠ ‏المساعدة الواحدة على الأقل على واحد أو أكثر من‎ sald) ‏التالي. في أحد التمثيلات؛ تحتوي‎ ‏أي من النكهات المعروفة للشخص المتمرس في المجال أو للمستهلكين؛‎ aS ‏المُنكّهات. قد يكون‎ ‏نكهة الشوكولاتة أو القهوة أو الشاي أو الموكا أو الفانيليا الفرنسية أو زبدة الفول السوداني أو‎ ie ‏الشاي المتبل أو مركبات منها. في أحد التمثيلات الأخرى؛ تحتوي المادة المساعدة الواحدة على‎ ‏الأقل على واحد أو أكثر من المُنكُّهات. يمكن أن يكون واحد أو أكثر من المحليّات على أي من‎ Yo tAOA
-4ه- المحليّات الموصوفة في هذا الطلب. في أحد التمثيلات ‎(AY)‏ تحتوي المادة المساعدة الواحدة على الأقل على واحد أو أكثر من المكونات المختارة من المجموعة المكونة من مستحلب ومادة مثبتة ومادة حافظة مضادة للميكرويات ومضاد للأكسدة وفيتامينات ومعادن ودهون ونشويات وركازات ومستفردات البروتين وأملاح ومركبات منها. هناك أمثلة على المستحلبات والمواد المثبتة © والمواد الحافظة المضادة للميكروبات ومضادات الأكسدة والفيتامينات والمعادن والدهون والنشويات وركازات ومستفردات البروتين والأملاح موصوفة في 6,468,576 ‎(U.S.‏ والذي تعد محتوياته مُضمنة هنا بالكامل بطريق الإشارة لجميع الأغراض. في أحد التمثيلات؛ يمكن أن تكون تركيبة الركازة المُنكهَّة الحالية في شكل مُختار من المجموعة التي تحتوي على سائل؛ بما في ذلك محلول ومعلق؛ ومادة صلبة ومادة رغوية ومعجون وجل ‎٠‏ وكريم ومركب منهاء مثل سائل يحتوي على كمية معينة من المحتويات الصلبة. في أحد التمثيلات؛ تكون تركيبة الركازة ‎LS‏ في شكل سائل بما في ذلك ‎Bld)‏ المعتمد على المياه وغير المعتمد على المياه. يمكن أن تكون تركيبة الركازة ‎AS‏ الحالية مكربنة أو غير مكربنة. قد تحتوي تركيبة الركازة المُنكهّة أيضنًا على مثبط لنقطة التجمد أو عامل مكوّن للنوى أو كليهما في دور المادة المساعدة الواحدة على الأقل. إن مثبط نقطة التجمد هو عبارة عن مركب أو عامل قابل ‎oll ١‏ بشكل مقبول والذي يمكنه تثبيط نقطة تجمد السائل أو المذيب الذي يُضاف إليه المركب أو العامل. أي ‎cof‏ السائل أو المحلول الذي يحتوي على مثبط نقطة التجمد به نقطة تجمد أكثر انخفاضًا من السائل أو المذيب الذي لا يحتوي على مثبط نقطة التجمد. بالإضافة إلى تثبيط نقطة بداية التجمد؛ قد يعمل مثبط نقطة التجمد أيضنًا على خفض نشاط الماء الخاص بتركيبة الركازة المُنكّهة. تتضمن الأمثلة على مثبط نقطة التجمد؛ على سبيل المثال لا الحصرء الكربوهيدرات ‎٠‏ والزيوت والكحول الإيثيلي والبوليول؛ مثل؛ الجليسرول ومركبات منها. يشير العامل المكوّن للنوى إلى مركب أو عامل قابل للبلع بشكل مقبول قادر على تسهيل تكوين النوى. يمكن أن يحسن وجود عامل مكوّن للنوى في تركيبة الركازة المُنكهَّة من الإحساس بقطع الثلج المجروش في شراب سلاش مثلج داخل الفم وأن يساعد في الحفاظ على الخصائص المادية وعمل الشراب المثلج في درجات حرارة التجمد عبر زيادة عدد مراكز تبلور الثلج المطلوبة. تتضمن الأمثلة على العوامل المكونة ‎tAOA‏
1.2 للنوى؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ سليكات الكالسيوم وكربونات الكالسيوم وثاني أكسيد التيتانيوم ومركبات منها. في أحد التمثيلات» تم تحضير تركيبة الركازة ‎Rul)‏ بحيث يكون لها نشاط منخفض في الماء للحصول على فترة صلاحية طويلة. النشاط المائي هو نسبة ضغط بخار الماء في تركيبة إلى © ضغط بخار الماء النقي في نفس درجة الحرارة. في أحد التمثيلات»؛ يكون لتركيبة الركازة ‎LSA)‏ ‏نشاط مائي أقل من حوالي ‎٠,825‏ . في أحد التمثيلات ‎(AY)‏ يكون لتركيبة الركازة المُنكمَّة نشاط مائي أقل من حوالي ‎dA‏ أحد التمثيلات الأخرى» يكون لتركيبة الركازة المُنكهّة نشاط مائي أقل من حوالي 0,5 . في أحد التمثيلات؛ تحوي تركيبة الركازة ‎Rl‏ المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل ضعف ‎٠‏ تركيز المركب في تركيبة ‎sala‏ للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة ‎LSA)‏ ‏المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل © أضعاف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات؛ تحوي تركيبة الركازة المُنكهَّة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل ‎٠١‏ ‏أضعاف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة ‎sad‏ المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل ‎١١‏ ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة ‎ve‏ للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة ‎HA‏ المركب الحالي في تركيز يبلغ على ‎٠١ JE)‏ ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات؛ تحوي تركيبة الركازة المُنكهَّة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل ‎Te‏ ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة المُنكهّة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل £0 ضعف تركيز المركب في تركيبة ‎sala‏ للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي ‎٠‏ تركيبة الركازة المُنكهَّة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل ‎5٠‏ ضعف تركيز المركب في تركيبة ‎sala‏ للاستخدام. في أحد التمثيلات» تحوي تركيبة الركازة المُنكهَّة المركب الحالي في تركيز يبلغ على الأقل ‎Te‏ ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. في أحد التمثيلات؛ تحوي تركيبة الركازة ‎Sil)‏ المركب الحالي في تركيز يبلغ ما يصل إلى ‎٠٠١‏ ضعف تركيز المركب في تركيبة جاهزة للاستخدام. © الاستخدامات العلاجية ‎tAOA‏
‏في أحد الجوانب الخاصة بالاختراع الحالي؛ يمكن استخدام المركبات الحالية لأغراض علاجية.‎ ‏أي؛ أنه يمكن استخدام المركبات الحالية بطرق لتنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة‎ ‏تتضمن الطريقة الحالية تنظيمًا‎ (JE ‏الخاصة به للوصول إلى تأثير علاجي. على سبيل‎ ‏لمستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به التي تظهر في الجسم في مناطق غير براعم‎ ‏التذوق.‎ ©
وفي أحد التمثيلات؛ تتضمن الطريقة الخاصة بالاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به تنظيم مستوى الإنتاج و/أو الإفراز و/أو المستوى الوظيفي للخلايا المنتجة لمستقبلات ‎TIR‏ المتعلق بإنتاج الهرمون والببتيد والإنزيم. في أحد ‎AB)‏ تتضمن طريقة الاختراع الحالي تنظيم مستوى الجلوكوز؛ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مثبطات مستقبل ‎٠‏ حسي كيميائي مثل 1142 في خفض مستوى الجلوكوز ‎Je)‏ سبيل المثال؛ امتصاص الجلوكوز) في أحد الكائنات الحية. وفي أحد الأمثلة الأخرى» تتضمن طريقة الاختراع ‎Jal)‏ تنظيم مستوى ‎clin SY)‏ على سبيل ‎JB‏ يمكن استخدام ناهض مستقبل حسي كيميائي ‎(Jie‏ 11872 في ‎sa)‏ الببتيد-١‏ المشابه للجلوكاجون (610-1) وبالتالي زيادة إنتاج الإنسولين. وفي أحد الأمثلة الأخرى أيضًاء تتضمن طريقة الاختراع الحالي تنظيم مستوى إنتاج و/أو إفراز و/أو نشاط ‎Vo‏ الهرمونات أو الببتيدات التي تنتجها الخلايا المنتجة لمستقبلات ‎TIR‏ أو الخلايا المنتجة للهرمون المعدي المعوي؛ على سبيل المثال؛ ربائط مستقبلات 1115 (على سبيل ‎«JE‏ سيروتونين) والإنكرتينات ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ الببتيد-١‏ المشابه للجلوكاجون وعديد الببتيد المُفرز للأنسولين المُعتمد على الجلوكوز ‎(GIP)‏ والجاستزين والسكريتين والببسين والكوليسيستوكينين وانزيم الأميلاز والجريلين واللبتين والسوماتوستاتين» إلخ. وفي أحد الأمثلة الأخرى أيضًاء تتضمن طريقة الاختراع ‎٠‏ الحالي تنظيم المسارات المرتبطة بالهرمونات و/أو الببتيدات و/أو الإنزيمات التي تفرزها الخلايا
المنتجة لمستقبلات 118. وفي ‎wf‏ التمثيلات ‎(a)‏ تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة ‎cay‏ تنظيم نشاط مستقبلات ‎TIR‏ (على سبيل المثال؛ 1 أو ‎TIR2‏ أو 1183)؛ ومن هذه ‎WAN‏ على سبيل ‎(Jia)‏ خلايا الكبد ‎Jie)‏ الخلايا ‎Yo‏ الكبدية؛ الخلايا البطانية؛ ‎WA‏ كوبفرء الخلايا النجمية؛ الخلايا الظهارية الخاصة بقناة الصفراء؛
tAOA
و إلخ.) وخلايا القلب ‎(Ji)‏ الخلايا البطانية؛ ‎pl‏ خلايا العضلات الملساء؛ إلخ.) خلايا البنكرياس (مثل؛ خلية ألفاء خلية بيتاء خلية ‎cll‏ خلية البنكرياس عديدة الببتيدات الإفرازية العصبية؛ خلية 01؛ إلخ.) ‎LAY,‏ الموجودة بحلمة الثدي ‎(ig)‏ الخلايا الظهارية القنوية إلخ.) وخلايا المعدة (مثل؛ الخلايا المخاطية؛ الخلايا الجدارية؛ الخلايا الرئيسية؛ الخلايا 6؛ ‎WAN‏ ‎(PDL 0‏ والخلايا المعوية ‎WAN (Ji)‏ المعوية الصماوية؛ الخلايا الفرشاتية؛ إلخ.) وخلايا الغدة اللعابية ‎(fi)‏ الخلايا المصلية المخاطية؛ الخلايا المخاطية؛ الخلايا العضلية الظهارية؛ خلايا القناة المقحمة؛ ‎LA‏ القناة المخططة؛ إلخ.) وخلايا ‎(Jig) L‏ الخلايا المنتجة لا 610-1؛ إلخ.) والخلايا المعوية أليفة الكروم (مثل؛ الخلايا المنتجة للسيروتونين) والخلايا شبيهة أليفة الكروم المعوية وخلايا © ‎(Ji)‏ الخلايا المنتجة للجاسترين) والخلايا 0 (الخلايا ‎WAN (Jie cll‏ ‎٠‏ المنتجة للسوماتوستاتين) والخلايا ‎١‏ (مثل, الخلايا المنتجة للكوليسيستوكينين ‎(CCK)‏ والخلايا ‎K‏ ‎(Ji)‏ الخلايا المنتجة لعديد الببتيد المعدي المثبط) والخلايا 05/01 ‎(Ji)‏ الخلايا المنتجة للجريلين) والخلايا الرئيسية (مثل؛ الخلايا المنتجة للببسين) والخلايا 5 ‎(Jig)‏ الخلايا المنتجة للسكريتين). في أحد الأمثلة. تتضمن طريقة الاختراع ‎Jad)‏ زيادة مستوى إنتاج مستقبلات ‎TIR‏ ‏في الخلايا المنتجة لمستقبلات 118. وفي أحد الأمثلة الأخرى» تتضمن طريقة الاختراع الحالي
.118 ‏المنتجة لمستقبلات‎ WAY ‏زيادة مستوى إفراز‎ ١ ‏تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم‎ (laf ‏وفي أحد التمثيلات الأخرى‎ ‏مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به؛ وتنظيم و/أو معالجة و/أو اتخاذ إجراء وقائي‎ ‏تجاه إحدى الحالات المرتبطة بالجهاز المعدي المعوي بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء‎ ‏الحالات المرتبطة بحركة المريء (مثل؛ تعذر الارتخاء الحلقي البلعومي واللقمة الهيستيرية وتعذر‎ ‏الارتخاء والتشنج المريئي المنتشر واضطرابات الحركة ذات الصلة وتصلب الجلد المتعلق بالمريء‎ _ ٠ ‏إلخ.) والاضطرابات الالتهابية (مثل؛ الارتجاع المعدي المريئي والتهاب المريء والتهاب المريء‎ ‏الناتج عن العدوى إلخ.) والقرحة الهضمية وقرحة الاثنى عشر والقرحة المعدية والورم الغاستريني‎ ‏والقرح والتأكلات الناجمة عن التوتر والقرح والتأكلات المرتبطة بالدواء والتهاب المعدة وسرطان‎ ‏المريء وأورام المعدة واضطرابات الامتصاص (مثل؛ امتصاص عناصر غذائية معينة مثل‎ ‏الكربوهيدرات والبروتين والأحماض الأمينية والدهون والكوليسترول والفيتامينات القابلة للذوبان في‎ Yo tAOA
ال
الدهون والماء والصوديوم والكالسيوم والحديد والفيتامينات ‎ALE‏ للذوبان في ‎eld‏ إلخ.) واضطرابات سوء الهضم وخلل وظيفة الغشاء المخاطي ‎(Ji)‏ الاضطرابات الالتهابية أو الارتشاحية وحالات الخلل الكيميائي الحيوي أو الجيني واضطرابات الغدد الصماء والاضطرابات الأيضية واعتلال الأمعاء المفقد للبروتين» إلخ.) وأمراض المناعة الذاتية بالقناة الهضمية (مثل؛ الداء البطني وداء كرون والتهاب القولون التقرحي؛ إلخ.) ومتلازمة القولون العصبي والمرض المعوي الالتهابي ومضاعفات المرض المعوي الالتهابي والمظاهر الخارج معوية للمرض المعوي الالتهابي واضطرابات حركة الأمعاء واضطرابات الأوعية الدموية للأمعاء والاضطرابات الشرجية المستقيمية (مثل؛ البواسير والالتهاب الشرجي؛ إلخ.) وسرطان القولون والمستقيم وأورام الأمعاء الدقيقة وسرطانات الشرج واختلالات الأيض الكبدي وفرط بيليروبين الدم والتهاب الكبد وأمراض ‎٠‏ الكبد الناتجة عن تناول الكحول وتليف الكبد وتليف الكبد الصفراوي وأورام الكبد والأمراض الارتشاحية والأيضية التي تؤثر على الكبد ‎(Jig)‏ الكبد الدهني ومتلازمة راي والداء الجليكوجيني السكري وأمراض تخزين الجليكوجين وداء ويلسون وداء ترسب الأصبغة الدموية) وأمراض المرارة والقنوات الصفراوية واضطرابات البنكرياس ‎(Jig)‏ التهاب البنكرياس وقصور إفرازات البنكرياس
الخارجية وسرطان البنكرياس؛ إلخ.) وأورام الغدد الصماء للقناة الهضمية والبنكرياس؛ إلخ. ‎vo‏ وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎(laf‏ تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل ‎(JB‏ تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به؛ تنظيم و/أو معالجة و/أو اتخاذ إجراء وقائي تجاه إحدى الحالات المرتبطة بالاضطرابات الأيضية؛ على سبيل المثال؛ الشهية أو وزن الجسم أو مدخول الطعام أو السوائل أو تفاعل أي كائن حي تجاه مدخول الطعام أو السوائل أو حالة التخمة أو إدراك أي كائن حي لحالة التخمة وتناول الغذاء وتنظيمه (على سبيل المثال؛ سوء التغذية الناتج ‎٠١‏ عن نقص البروتين والطاقة؛ العلل الفسيولوجية المرتبطة بسوء التغذية الناتجة عن نقص البروتين والطاقة؛ إلخ) والسمنة والسمنة الثانوية ‎(Ji)‏ قصور الغدة ‎ddl‏ مرض ‎EES‏ الورم الإنسوليني؛ الاضطرابات الوطائية؛ إلخ) واضطرابات الأكل (مثل؛ فقدان الشهية العصبيء النهام؛ إلخ) ونقص وفرط الفيتامينات وأيض الإنسولين ومرض السكري (النوع الأول والنوع ‎(SE‏ ‏ومضاعفات ذلك ‎Jo)‏ سبيل ‎(JED‏ اضطرابات الدورةٍ الدموية؛ اعتلال الشبكية؛ اعتلال الكلية
م مف vg ‏السكري؛ اعتلال الأعصاب السكري؛ قرح القدم السكري؛ إلخ) وأيض الجلوكوز وأيض الدهون‎ ‏ونقص سكر الدم وفرط سكر الدم وفرط بروتينات الدم الشحمية؛ إلخ.‎ ‏تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم‎ (laf ‏وفي أحد التمثيلات الأخرى‎ ‏مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به؛ تنظيم و/أو معالجة و/أو اتخاذ إجراء وقائي تجاه‎ ‏إحدى الحالات المرتبطة بالاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية؛» على سبيل المثال؛ في حالة‎ 0 ‏بعسر‎ Blan (all ‏القرحة الهضمية والسرطان؛ يكون الكائن‎ Jie ‏غياب أي حالة مرضية محددة‎ ‏على سبيل المثال؛ الشعور بانتفاخ البطن أو الغثيان أو القيء أو ألم البطن‎ phd) ‏الهضم في‎ ‏أوفقدان الشهية أو ارتجاع الحمض المعدي أو حركة الأمعاء غير الطبيعية (الإمساك والإسهال وما‎ ‏خاصةً في‎ dyad) ‏القناة المعدية‎ Jah ‏شابههما)؛ اختياريًا اعتمادًا على احتباس المحتويات‎ sar ‏دون أي‎ Ala ‏تتضمن الاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية‎ AREY ‏المعدة. في أحد‎ ٠ ‏عضوي في القناة المعدية المعوية ولكن مع وجود عرّض واحد أو أكثر من الأعراض المعدية‎ ‏المعوية القابلة للتكرار والتي تؤثر على نوعية حياة أحد الكائنات الحية؛ على سبيل المثال؛ كائن‎ ‏بشري.‎ ‏الهضم الوظيفي وحالة‎ jue 258 ‏تتضمن أمثلة الاضطرابات المعدية المعوية الوظيفية؛ دون أي‎ ‏الارتجاع المعدي المريئي وخزل المعدة السكري والتهاب المريء الناتج عن الارتجاع وخلل وظائف‎ Yo ‏المعدة والأمعاء بعد العمليات الجراحية وما شابهها والغثيان والقيء والشعور بتوعك وحرقة فم‎ ‏المعدة والشعور بانتفاخ البطن وثقل المعدة والتجشؤ وألم يعتصر الصدر وألم الصدر والشعور‎ ‏بالإزعاج في المعدة وفقدان الشهية وعسر البلع وارتجاع الحمض المعدي وآلام البطن والإمساك‎ ‏والإسهال وصعوبة التنفس والشعور بالاختناق ومستوى تحفيز أو مستوى طاقة منخفض وانسداد‎ ‏البلعوم والشعور بمادة غريبة والشعور بالتعب بسهولة وتيبس الرقبة وتشنج العضل التوتري وجفاف‎ ٠ ‏الفم (جفاف الفم؛ العطش؛ إلخ) وتسرع التنفس والشعور بحرقان في القناة المعدية المعوية والشعور‎ ‏بالبرودة في الأطراف وصعوبة التركيز والتملمُل واضطراب النوم والصداع والشعور بالتوعك بشكلٍ‎ ‏عام والخفقان والتعرق الليلي والقلق والدوار والدوخة والإحساس بسخونة مفاجئة وفرط التعرق‎ ‏والاكتئاب؛ إلخ.‎ tAOA
0 وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎(laf‏ تتضمن طريقة الاختراع ‎Jal‏ على سبيل المثال؛ تنظيم مستقبل حسي كيميائي و/أو الربيطة الخاصة به زيادة أو تعزيز الهضم و/أو الامتصاص و/أو مستوى العنصر الغذائي في الدم و/أو حركة القناة المعدية المعوية في أي كائن حي؛ على سبيل ‎(JU‏ تعزيز الإفراغ المعدي ‎(Jia)‏ إفراغ محتويات المعدة) وخفض انتفاخ البطن في ‎sal‏ المبكرة 0 بعد تناول الوجبات وتحسين ‎Alla‏ فقدان الشهية إلخ.بوجه عام؛ ‎(Sa‏ تحقيق ‎Jie‏ هذا التعزيز إما بطريقةٍ مباشرة أو عبر زيادة إفراز إحدى المواد التنظيمية؛ مثل؛ الهرمونات؛ إلخ. وفي أحد التمثيلات الأخرى ‎(laf‏ تتضمن طريقة الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ تنظيم مستقبل حسي ‎Sle‏ و/أو الربيطة الخاصة ‎cay‏ زيادة وظيفة واحدة أو أكثر من وظائف المعدة والأمعاء لأحد الكائنات الحية؛ على سبيل ‎(JED‏ لتحسين نوعية الحياة أو الحالة الصحية لأحد ‎٠‏ الكائنات الحية. في أحد التمثيلات؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تحوي ‎LS‏ فعالة ‎Ladle‏ من مركب واحد أو أكثر من مركبات الاختراع الحالي أو ملح و/أو ناتج إذابة و/أو دواء أولي من تلك التركيبة؛ اختياريًا مع كمية مناسبة من ‎sale‏ وسيطة مقبولة صيدلانيًا. في أحد التمثيلات الأخرى؛ تحتوي التركيبة الصيدلانية على كمية فعالة علاجيًا من مركب واحد أو أكثر من مركبات الاختراع ‎Vo‏ الحالي أو ملح و/أو ناتج إذابة و/أو دواء أولي من تلك التركيبة؛ وكمية مناسبة من مادة وسيطة مقبولة دوائيًا لتوفير الشكل الدوائي المناسب لإعطائه للمريض. في ‎wf‏ التمثيلات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي والمواد الوسيطة الاختيارية المقبولة صيدلانيًا مُعقمة؛ وذلك عند إعطائها لأي مريض. في أحد التمثيلات؛ يعتبر الماء مادة وسيطة مفضلة عندما يكون أحد مركبات الاختراع الحالي سيستعمل وريديًا. كما يمكن أيضنًا استخدام المحاليل ‎٠٠‏ الملحية والديكستروز ‎Sl‏ ومحاليل الجليسرول كمواد سائلة وسيطة؛ خاصةٌ لمحاليل الحقن. تتضمن المواد الوسيطة الصيدلانية المناسبة أسوغة ‎Jie‏ النشا والجلوكوز واللاكتوز والسكروز والجيلاتين والملت والأرز والدقيق والجير والسيليكا جل وستيارات الصوديوم ومونوستيارات الجليسرول والتلك وكلوريد الصوديوم واللبن المجفف منزوع الدسم والجليسرول والبروبيلين والجلايكول والماء والإيثانول وما شابهها. يمكن أيضًاء في حال الرغبة في ذلك؛ أن تحتوي ‎Yo‏ التركيبات الصيدلانية الحالية على كميات طفيفة من عوامل التبليل أو الاستحلاب أو العوامل م مف
المنظمة لدرجة الحموضة. بالإضافة إلى ‎eld‏ يمكن استخدام عوامل مساعدة وعوامل مثبتة وعوامل مثخنة وعوامل ‎Ale‏ وعوامل تلوين. يمكن تصنيع التركيبات الصيدلانية التي تحتوي على أحد مركبات الاختراع الحالي من خلال عمليات الخلط التقليدي أو الإذابة أو التحبيب أو عملية صناعة المُلبسات أو السحق أو التحويل 0 إلى مستحلب أو الوضع داخل كبسولة أو الاحتجاز أو التجفيد. يمكن أن يتم تحضير التركيبات
الصيدلانية بطرق تقليدية باستخدام مادة واحدة أو أكثر من المواد الحاملة أو المواد المخففة أو الأسوغة أو العوامل المساعدة المقبولة فسيولوجيًا؛ والتي تسهل عملية تحويل مركبات الكشف ‎Jal‏ إلى مستحضرات يمكن أن ‎aiid‏ دوائيًا. يعتمد التركيب الملاثئم على طريقة الاستعمال المُختارة.
‎Ys‏ يمكن للتركيبات الصيدلانية الحالية أن تأخذ شكل المحاليل أو المعلقات أو المستحلبات أو الأقراص أو الحبوب أو الكُّريّات أو الكبسولات أو الكبسولات التي تحوي سوائل أو المساحيق أو التركيبات ممتدة المفعول أو التحميلات أو المستحلبات أو البخاخات أو الرذاذات أو المعلقات أو أي شكلٍ آخر مناسب للاستخدام. في بعض التمثيلات؛ تكون المادة الوسيطة المقبولة دوائيًا عبارة عن كبسولة (انظر على سبيل المثال ‎Grosswald et al., United States Patent No.‏
‏5 5,698,155(. تم وصف أمثلة أخرى للمواد الصيدلانية الوسيطة الملائمة في المجال (انظر ‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College‏ ‎.(of Pharmacy and Science, 20th Edition, 2000‏ للاستعمال الموضعي؛ يمكن أن يتم تحضير أي مركب من مركبات الاختزاع الحالي في صورة محلول أوجل أو مرهم أو كريم أو معلق؛ إلخ كما هو معروف جيدًا في المجال.
‎Yo‏ تتضمن التركيبات الجهازية ‎(Systemic formulations‏ تلك المُصممة للاستعمال عن طريق ‎coal)‏ على سبيل ‎(JE‏ الحقن تحت الجلد أو الحقن الوريدي أو الحقن في العضل أو الحقن ‎Jala‏ القراب أو الحقن داخل الصفاق؛ إلى جانب تلك المُصممة للاستعمال الجلدي أو عبر الأغشية المخاطية أو الاستعمال الفموي أو الرثوي. يمكن أن يتم تحضير التركيبات الجهازية بتركيبها مع مادة فعالة أخرى تعمل على تحسين التصفية المخاطية الهدبية لمخاط مجرى الهواء أو
‎tAOA
تقلل من لزوجة المخاط. تتضمن هذه المواد الفعالة. على سبيل المثال لا الحصرء محصرات قناة الصوديوم والمضادات الحيوية ولا-أسيتيل سيستين وهوموسيستين والشحميات الفوسفورية. في بعض التمثيلات؛ يتم تحضير مركبات الاختراع الحالي ‎By‏ للإجراءات الروتينية كتركيبة صيدلانية ‎shee‏ للاستعمال الوريدي في البشر. ‎Sale‏ ما تكون مركبات الاختراع الحالي الهيأة 0 للاستعمال الوريدي عبارة عن محاليل في محلول مائي عازل معقم متساوي التوتر. للحقن» يمكن تحضير أحد مركبات الاختراع الحالي في محاليل مائية؛ ويفضل أن تكون في مواد ضبط متوافقة فيسيولوجيًا ‎Jie‏ محلول هانك أو محلول رينجر أو محلول ملحي فيسيولوجي عازل. يمكن أن يحتوي المحلول على عوامل صائغة ‎Jie‏ العوامل المُعلّقة و/أو المثبتة و/أو الناشرة. عند الحاجة؛ يمكن أن تتضمن التركيبات الصيدلانية ‎Hine Sale Wad‏ للذوبان. ‎Vo‏ يمكن أن تتضمن التركيبات الصيدلانية ‎Pharmaceutical compositions‏ المُخصصة للاستعمال الوريدي اختياريًا مخدرًا موضعيًا ‎Jie‏ لجنوكايين لتخفيف الألم عند موضع الحقن. بشكلٍ عام؛ يتم توفير المكونات إما بشكلٍ منفصل أو مختلطة ‎Ge‏ في شكل وحدات حقن؛ على سبيل ‎(JA‏ كمسحوق مجفد أو ركازة خالية من الماء في حاوية مغلقة بإحكام مثل أمبولة أو كيس تشير إلى كمية ‎sald)‏ الفعالة. ‎Laie‏ يتم استعمال مركب الاختراع الحالي عن طريق التسريب؛ يمكن أن 5 .يتم صرفه؛ على سبيل المثال؛ مع زجاجة تسريب تحوي ‎tle‏ معقمًا من الفئة الصيدلانية أو محلولا ‎Gale‏ معقمًا. عندما يتم استعمال مركب الاختراع الحالي عن طريق الحقن؛ يمكن أن يتم توفير أمبولة تحتوي على ماء معقم للحقن أو على محلول ملحي حتى يمكن خلط المكونات قبل الاستعمال. للاستعمال عبر الأغشية المخاطية ‎ctransmucosal administration‏ يتم استخدام مواد ثاقبة ‎YL‏ ملائمة للحائل الذي سيتم اختراقه في التركيبة. ومثل هذه المواد الثاقبة معروفة بشكلٍ عام في المجال. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية المخصصة لتلقيها عبر الفم في شكل أقراص أو أقراص استحلاب أو معلقات مائية أو زيتية أو حبيبات أو مساحيق أو مستحلبات أو كبسولات أو شراب أو أكاسير؛ على سبيل المثال. يمكن أن تحوي التركيبات الصيدلانية التي تُستعمل فمويًا عامل ‎tAOA‏
A
‏اختياريًا واحدًا أو أكثرء على سبيل المثال؛ مُحليات مثل الفركتوز أو الأسبرتام أو السكارين؛‎ ‏ومتكّهات مثل النعناع الفلفلي أو زيت شاي كندا أو الكرز؛ وملونات ومواد حافظة؛ لتوفير‎ ‏مستحضر مستساغ صيدلانيًا.‎ ‏وعلاوة على ذلك؛ عندما تكون التركيبات الصيدلانية في شكل أقراص أو حبوب؛ يمكن أن يتم‎ ‏تغليفها لإبطاء التفكك والامتصاص في القناة المعدية المعوية؛ وبالتالي توفير فعالية مستدامة لفترة‎ © ‏ممتدة من الوقت. تكون الأغشية ذات النفاذية الاختيارية التي تحيط بمركب رئيسي نشط أسموزيًا‎ ‏فمويًا. في تلك الوسائل السابقة؛ يتشرب‎ Jerid ‏التي‎ Jad) ‏ملائمة لمركبات الاختراع‎ Wa ‏المركب الرئيسي السائل من البيئة المحيطة بالكبسولة وينتفخ ليُخرج العامل أو تركيبة العامل عبر‎ ‏بالصور‎ lie ‏فتحة. يمكن لوسائل الإيصال هذه أن توفر صور إيصال تعتبر من الدرجة صفر‎ sale ‏الخاصة بالتركيبات ذات الإطلاق الفوري المتسمة بوجود ذروات إطلاق. يمكن أيضًا استخدام‎ ٠ ‏تبطئ الوقت مثل مونوستيارات الجليسرول أو ستيارات الجليسرول. يمكن أن تتضمن التركيبات‎ ‏المانيتول واللاكتوز والنشا وستيارات المغنيسيوم وسكارين‎ Jie ‏الفموية مواد وسيطة قياسية‎ ‏الصوديوم والسليولوز وكربونات المغنيسيوم؛ إلخ ويُفضل أن تكون مثل هذه المواد الوسيطة من‎ ‏الفئة الصيدلانية.‎
Jha ‏مثل؛ على سبيل‎ oral liquid preparations ‏بالنسبة للمستحضرات السائلة الفموية‎ Vo ‏المعلقات والأكاسير والمحاليل» تتضمن المواد الحاملة أو الأسوغة أو المواد المخففة الملائمة؛ الماء‎ ‏والمحلول الملحي وجليكولات الألكايلين (على سبيل المثال؛ جليكول البروبيلين) وجليكولات البولي‎ ‏ألكايلين (على سبيل المثال؛ جليكول البولي إيثيلين) والزيوت والكحوليات والمواد العازلة ذات درجة‎ ‏(على سبيل المثال؛ الأسيتات؛ السترات؛‎ PH ‏و6‎ PH 4 ‏الحموضة المنخفضة التي تقع بين‎ ‏ملي مولار وحوالي 0580© ملي مولار) إلخ. بالإضافة‎ 5,٠ ‏الأسكوربات بتركيز يتراوح بين حوالي‎ ٠ ‏إلى ذلك؛ تمكن إضافة المنكهات والمواد الحافظة والملونات وأملاح الصفراء وأسيل الكارنيتين وما‎ ‏500081؛ يمكن أن تأخذ التركيبات الصيدلانية شكل‎ administration ‏للاستعمال الشدقي‎ ‏الأقراص أو أقراص الاستحلاب؛ إلخ والتي يتم تحضيرها بطريقة تقليدية.‎ tAOA
ستتضمن تركيبات العقار السائلة المناسبة للاستخدام مع الرذاذات وأجهزة بخ السوائل وأجهزة الرذاذ الهيدروديناميكية الكهربية بشكلٍ نموذجي أحد مركبات الاختراع الحالي مع مادة وسيطة مقبولة صيدلانيًا. يُفضل أن تكون المادة الوسيطة المقبولة صيدلانيًا سائلًا ‎Jie‏ الكحول أو الماء أو البولي إيثيلين جليكول أو البيرفلوروكربون. يمكن إضافة ‎sale‏ أخرى اختياريًا لتغيير الخصائص الرذاذية © للمحلول أو المعلق الخاص بمركبات الاختراع. وبشكل مفضل؛ تكون هذه المادة سائلًا ‎Jie‏ ‏الكحول أو الجليكول أو البولي جليكول أو الأحماض الدهنية. الطرق الأخرى لتحضير محاليل أو معلقات ‎lie‏ سائلة ملائمة للاستخدام في أجهزة الرذاذ معروفة للمتمرسين في المجال (انظرء على سبيل المثالء ‎Biesalski, United States Patent No. 5,112,598; Biesalski, United‏ ‎.(States Patent No. 5,556,611‏ يمكن أيضًا تحضير أحد مركبات الاختراع الحالي في شكل تركيبات صيدلانية مستقيمية أو مهبلية ‎Jie‏ التحاميل أو الحقن الشرجية الاحتباسية؛ على سبيل المثال؛ تحوي قواعد تحاميل تقليدية ‎ie‏ ‏زبدة الكاكاو أو الجليسريدات الأخرى. بالإضافة إلى التركيبات الموصوفة ‎(Bile‏ يمكن أن يتم تحضير أحد مركبات الاختراع الحالي كمستحضر تخزيني. يمكن استعمال مثل هذه التركيبات ممتدة المفعول عن طريق الزراعة (على ‎Vo‏ سبيل ‎JED‏ تحت الجلد أو داخل العضلات) أو عن طريق الحقن في العضلات. ‎diy‏ على سبيل ‎JED‏ يمكن تحضير أحد مركبات الاختراع الحالي باستخدام مواد بلمرية أو طاردة للماء (على سبيل المثال؛ كمستحلب في زيت مقبول) أو راتينج مبادل للأيونات أو كملح قليل الذوبانية. سيتم استخدام أحد مركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبات الصيدلانية لتلك المركبات بشكلٍ عام بكمية فعالة لتحقيق الغرض المقصود. عند استخدام مركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبات ‎٠‏ الصيدلانية منها لعلاج الأمراض أو الاضطرابات أو الوقاية منهاء يتم إعطاؤها أو استعمالها بكمية فعالة علاجيًا. ستعتمد كمية أحد مركبات الاختراع الحالي التي ستكون فعالة في علاج اضطراب أو حالة محددة تم الكشف عنها هناء على طبيعة الاضطراب أو الحالة ويمكن تحديد هذه الكمية عن ‎Gob‏ ‏الأساليب السريرية القياسية المعروفة في المجال. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام مقايسات ‎tAOA‏
١ «=
معملية أو داخل الجسم الحي اختياريًا للمساعدة على تحديد نطاقات الجرعة المثلى. ستعتمد كمية
أحد مركبات الاختراع الحالي؛ بالطبع؛ بين عوامل أخرى؛ على الكائن الحي الذي تتم معالجته
ووزن الكائن الحي وشدة المرض وطريقة الاستعمال وحكم الطبيب المعالج.
على سبيل ‎JE‏ يمكن إيصال الجرعة في تركيبة صيدلانية عن طريق استعمال مفرد أو
© استعمالات متعددة أو إطلاق منظم. في بعض التمثيلات؛ يتم إيصال مركبات الاختراع الحالي عن
طريق الاستعمال الفموي ممتد المفعول. يمكن تكرار الجرعات بشكلٍ متقطع ويمكن أن تُعطى
بمفردها أو مع عقاقير أخرى ويمكن أن تستمر حسبما يلزم لتحقيق العلاج الفعال لحالة المرض أو
الاضطراب.
تعتمد نطاقات الجرعات الملائمة للاستعمال الفموي على ‎all‏ ولكنها تتراوح بشكلٍ عام بين حوالي ‎vee)‏ مجم إلى حوالي ‎70٠0‏ مجم من أحد مركبات الاختراع ‎Jal‏ لكل كيلوجرام من وزن
الجسم. يمكن أن يتم تحديد نطاقات الجرعات بسهولة باستخدام طرق معروفة لذوي المهارة العادية
في المجال.
تتراوح نطاقات الجرعات ‎Addl‏ للاستعمال الوريدي ‎intravenous‏ (لا.أ.) بين حوالي ‎٠,0٠‏
مجم وحوالي ‎٠٠١‏ مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم. تتراوح نطاقات الجرعات الملائمة للاستعمال ‎١‏ داخل الأنف بوجه عام بين حوالي ‎0.0٠‏ مجم/كجم من وزن الجسم وحوالي ‎١‏ مجم/كجم من وزن
الجسم. تحوي التحميلات بوجه عام حوالي ‎0,0٠‏ ملي جرام إلى حوالي ‎5٠‏ ملي جرام من أحد
مركبات الاختراع الحالي لكل كيلوجرام من وزن الجسم وتحتوي على مادة فعالة في نطاق يتراوح
بين حوالي 960,5 وحوالي ‎96٠١0‏ من الوزن. تقع الجرعات الموصى بها للاستعمال عبر الجلد أو
في العضل أو داخل الصفاق أو عبر النسيج تحت الجلد أو فوق الجافية أو تحت اللسان أو داخل ‎٠‏ الدماغ في نطاق يتراوح بين حوالي ‎0.00١‏ مجم وحوالي ‎٠٠١0‏ مجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم.
يمكن استنتاج الجرعات الفعالة من خلال منحنيات الجرعة والاستجابة المستقاة من أنظمة الاختبار
النموذجية المعملية أو المُجراة على الحيوانات. ‎Jie‏ هذه النماذج والأنظمة المطبقة على الحيوانات
معروفة جيدًا في المجال.
tAOA
-١١- ‏في أحد التمثيلات؛ ستوفر إحدى الجرعات الفعالة علاجيًا من أحد مركبات الاختراع الحالي‎ ‏الموصوفة هنا منفعة علاجية دون أن تتسبب في حدوث سمية كبيرة. يمكن تحديد سمية مركبات‎ ‏الاختراع الحالي باستخدام إجراءات صيدلانية قياسية ويمكن للمتمرس في المجال جيدًا التأكد منها‎ ‏بسهولة. وتكون نسبة الجرعات بين التأثير السام والتأثير العلاجي هي المؤشر العلاجي. سيكون‎ ‏مؤشرات علاجية عالية في علاج الأمراض‎ Jal ‏.من المفضل أن يُظهر أحد مركبات الاختراع‎ 5
والاضطرابات. سيكون من المفضل أن تقع جرعة أحد مركبات الاختراع الحالي الموصوفة هنا ضمن نطاق من التركيزات المنتشرة التي تتضمن جرعة فعالة مع نسبة سمية ضئيلة أو معدومة. في بعض التمثيلات الخاصة بالاختراع الحالي؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبات الصيدلانية منها في علاج مركب مع عامل واحد ‎AT‏ على الأقل. يمكن لمركبات
‎٠‏ الاختراع الحالي و/أو التركيبات الصيدلانية منها والعامل الآخر أن تعمل بشكلٍ جمعي أو؛ بشكلٍ أكثر ‎Sas‏ بصورة متآزرة. في بعض التمثيلات؛ يتم استعمال أحد مركبات الاختراع الحالي و/أو التركيبة الصيدلانية منه بالتزامن مع استعمال عامل آخرء والذي يمكن أن يكون جزءًا من التركيبة الصيدلانية نفسها ‎Jie‏ مركب الاختراع الحالي أو تركيبة صيدلانية مختلفة. في تمثيلات ‎«Al‏ يتم إعطاء تركيبة صيدلانية خاصة بالاختراع الحالي قبل أو بعد استعمال عامل آخر.
‎Yo‏ عمليات التحضير ‎Wie‏ ما تكون المواد الأولية المُستخدمة في تحضير مركبات الاختراع؛ أي مختلف الفئات الفرعية الهيكلية وأنواع مركبات الطلائع الاصطناعية للمركبات الحالية الخاصة بالصيغة ‎ol)‏ مركبات معروفة؛ أو يمكن أن يتم تصنيعها باستخدام الطرق المعروفة الموصوفة في المنشورات العلمية أو المركبات المتاحة تجاريًا من مصادر مختلفة معروفة جيدًا لذوي المهارة العادية في المجال؛ ‎Jie‏
‎٠‏ على سبيل ‎(Jal)‏ شركة ‎Sigma— Aldrich Corporation‏ بسانت ‎coms)‏ ميزوري؛ الولايات المتحدة وشركاتها التابعة ‎Fluka‏ و1860 46061-06؛ في مختلف مكاتبهم الأخرى المنتشرة حول العالم؛ وموردي المواد الكيمياثئية المعروفين الأآخرين مثل ‎Fisher Scientific‏ و ‎TCI‏ ‎America‏ 4 فيلادلفيا» بينسيلفانيا و 160707 في سان دييجوء كاليفورنيا ; ‎Chembridge‏ في سان دييجوء كاليفورنيا و5107©6*7/ في ‎Suse‏ « روسيا 5 ‎SPECS/BIOSPECS‏ في هولندا
‎tAOA
‏في جنوب‎ Comgenex ‏في روسيا‎ TimTec ‏و‎ Acros ‏في كورنوال؛ إنجلترا‎ Maybridge ‏و‎ ‏في نيوارك؛ ديلاوير.‎ ASDI Biosciences ‏سان فرانسيسكو»؛ كاليفورنيا و‎ ‏من المعروف أن بإمكان المتمرس في مجال الكيمياء العضوية أن يقوم بسهولة بتصنيع العديد من‎ ‏المواد الأولية وإجراء معالجات لاحقة دون الحصول على أي توجيه إضافي؛ وهذا يعني أن الأمر‎ ‏يقع داخل مجال ممارسة ذوي المهارة في المجال وأنه باستطاعة أي منهم القيام بالعديد من‎ 0 ‏المعالجات المطلوبة. تتضمن هذه المعالجات اختزال مركبات الكربونيل إلى الكحولات المناظرة لها‎ ‏واستحصال الأثير والأسترة‎ alll cally ‏والأكسدة والأسيلة والاستبدال العطري أليف الإلكترونات‎ ‏والنيترة والهدرجة والأميّنة الاختزالية وما شابهها. تتم مناقشة هذه المعالجات في النصوص‎ asl
March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, ‏العلمية القياسية متل‎
Feiser and Feiser's Reagents for Organic ,(Wiley-Interscience, New York ٠ oiMethoden der Organischen Chemie ‏وفي مختلف مجلدات واصدارات‎ 15 ‏وما شابهها. يمكن العثور على العديد من الطرق العامة لتحضير المواد‎ ((Houben-Weyl ‏الأولية التي تحتوي على حلقات حلقية غير متجانسة وحلقات أريل غير متجانس وحلقات أريل‎
Methoden der ‏في‎ (hAr2 ‏و/أو 1عهط وأو‎ Ar ‏مستبدّلة بشكلٍ متنوع (الطلائع‎ ‏مجلداتها وإصداراتها المختلفة من‎ a ‏والتي‎ (Organischen Chemie (Houben-Weyl ١٠ ‏تعد جميع عمليات الكشف عن الأطروحات المذكورة‎ .68019 Thieme Verlag, Stuttgart ‏أعلاه مُضمنة هنا بالكامل بطريق الإشارة نظرًا للتعليمات التي تحتويها فيما يتعلق بطرق تصنيع‎ ‏مركبات عضوية وطلائعها.‎ ‏بسهولة أنه من الأفضل أن يتم تنفيذ بعض التفاعلات عندما‎ Waal ‏سيقدّر المتمرسون في المجال‎ ‏يتم حجب أو حماية وظيفة أخرى في الجزيء؛ وبالتالي تجنب أي تفاعلات جانبية غير مرغوبة‎ ٠
Jie ‏ما يستخدم المتمرسون في المجال مجموعات الحماية لتحقيق‎ Wie ‏و/أو زيادة ناتج التفاعل.‎ ‏هذه الزيادة في ناتج التفاعل أو لتجنب حدوث تفاعلات غير مرغوبة. توجد هذه التفاعلات في‎ ‏داخل مجال ممارسة ذوي المهارة في المجال. يمكن العثور على‎ Lad ‏المنشورات العلمية وهي تقع‎
T. Greene and P. Wuts, ‏أمثلة على العديد من هذه المعالجات على سبيل المثال في‎ ‏ف‎
‎Ad —‏ 7 — ‎Protecting Groups in Organic Synthesis, 3r Ed., John Wiley & Sons‏ 1999( يمكن العثور على بعض الأمثلة لطرق التصنيع التي يمكن أن تُستخدم لتحضير المركبات الحالية أو وسائط منها في 2010/014666 ‎(WO‏ بعنوان ‎“Processes and Intermediates for‏ ٠ه ‎Making Sweet Taste Enhancers”‏ والمنشورة في ؛ فبراير ‎Node‏ ‏الأمثلة ‏وبعد أن تم وصف الاختراع بشكلٍ عام؛ فإن المذكور ‎Bol‏ سيكون مفهومًا بشكلٍ أسهل بالإشارة إلى الأمثلة التالية والتي يتم تقديمها على سبيل التوضيح ولا يُقصد منها التقييد. من المعلوم أنه يمكن إدخال مختلف التعديلات والتغييرات على التمثيلات التي تم الكشف عنها هنا دون الخروج ‎Vo‏ عن مفهوم ونطاق الاختراع. المتال . ‎ :١‏ (5)-71-(7-(9؟ -أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد — ‎1١7 OV fe] pir HY‏ ]ثياديازين -ه - يل )أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل)بوتان = ‎Cs)‏ ‎(S)~1-(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—5-yl)oxy)‏ ‎methyl)piperidin—1-yl)butan—1-one‏ ‎OH‏ ‎vw _N‏ ‎TC‏ ‎Nx‏ ‎NH, SQ Nd‏ ‎١‏ 0 تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم ‎Ald)‏ (بتركيز ‎7,٠‏ ع؛ ‎(Ja TV‏ 75,59 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول مقلب مكون من (5)-7-سلفامويل أمينو-7-((١-‏ بيوتيريل بيبريدين ‎(om sie de T=‏ بنزونيتريل (المثال ١أ؛‏ 9,5 ‎can‏ 97,؟؟ مللي ‎(Use‏ في الإيثانول )0 مل). تم إخضاع خليط التفاعل لعملية إعادة سريان لمدة ؛ ساعات ثم تبريده إلى ‎٠‏ درجة - “مثوية ومعادلته بحرص باستخدام حمض الهيدروكلوريك بتركيز ١ع.‏ تم جمع الترسيب عن طريق الترشيح وإعادة بلورته من إيثانول/ماء وتجفيفه تحت التفريغ للحصول على المركب المذكور في ف
العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )1 ‎(aa‏ بنسبة 90767 من الناتج. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6,) & 0.82-0.86 (m, 3H), 1.30-1.51 (m, 4H), 1.65 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.71-3.12 (m,‏ 1.82 ‎2H), 3.63-3.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.75‏ ‎J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.45 ) 1H), 7.77 (d, J = 20 Hz, 1H), 8.36 (m, ©‏ ) ‎L(+MH1H), 10.91 (s, 1H). MS 381 (‏ تحليل العناصر المحسوب: ‎C‏ بتركيز ‎NY‏ ,%0¥ ‎H‏ بتركيز 71 ,¢%1 لا بتركيز 5,77 9701. وجد: ‎C‏ بتركيز 18 ‎N ¢%7,17 SiH ¢%ov,‏ بتركيز 5,77 961 المثال ١أ:‏ بنزونيتريل (8)-7-سلفامويل أمينو-7-((١-‏ بيوتيريل بيبريدين-7-يل)ميثوكسي) ‎(S)—2-sulfamoylamino—6—((1-butyrylpiperidin-3-yl) methoxy) 5602001116 ٠‏ 0 ‎HN-S-HN‏ ‏060 ‎ve‏ ‎N‏ 0 1 تمت إضافة كلوريد سلفامويل (المثال ١وء؛ ‎aa ٠١,54‏ 991,58 مللي مول) عند درجة ‎ha‏ ‏الغرفة في جو من غاز النيتروجين إلى محلول مكون من (5)-7-أمينو -7-((١-بيوتيريل‏ بيبريدين --يل)ميثوكسي) بنزونيتريل (المثال اب؛ 5,7 جم از ا مللي مول) في ثنائي ‎Ja)‏ ‎٠‏ أمين (10 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين طوال الليل ثم تم تركيزه تحت الضغط وتخفيفه باستخدام أسيتات ‎(JAY)‏ وتم غسله بعد ذلك باستخدام بيكربونات الصوديوم وماء وماء مالح على التوالي وتم تجفيفه فوق كبريتات الصوديوم وترشيحه وتمت إزالة المحلول تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة جل عديم اللون )1,9 جم) بنسبة ‎AY‏ % من الناتج. ( 381 ‎-MH+)MS‏ ‎A)‏ المثال ١اب: ‎Y— (S)‏ -أمينو ‎T=‏ لل ‎١‏ -بيوتيريل بيبريدين ‎A‏ -يل)ميثوكسي) بنزونيتريل ‎(S)—-2-amino—6—((1-butyrylpiperidin—3-yl)methoxy)benzonitrile‏ ‎EASA‏
_vo-
HoN 0 0 N
TT
‏مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول‎ 98:77 (oa 0,0) ‏تمت إضافة مسحوق الحديد‎ ؛ج١ ‏بيبريدين -؟ -يل)ميثوكسي) 1 -نيتروبنزنيتريل (المثال‎ ليريتويب-١((-7-)5(‎ oe ‏مكون‎ ‏مل). تم‎ Tr) ‏مل) ورباعي هيدروفيوران‎ Tr) ‏مول) في حمض الأسيتيك‎ Ae ‏7,97؟‎ aa 7
Sha ‏درجة مثوية وتقليبه لمدة ساعة ثم تبريده إلى درجة‎ Ve ‏تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة‎ 0 ‏الغرفة وتخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل وترشيحه عبر السيلايت. تم تركيز السائل المرشح تحت‎ ‏إذابته في أسيتات الإيثيل وتم غسله باستخدام بيكربونات الصوديوم‎ sale) ‏ضغط منخفض ثم تمت‎ ‏وماء وماء مالح؛ وتم تجفيفه فوق سلفات المغنيسيوم وترشيحه وتبخيره. تمت بلورة الراسب من‎ ‏ثنائي كلوروميثان/أسيتات الإيثيل للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة‎
MHHMS 302 ) ‏ذات لون أبيض مائل للصفرة (9,97 جم 9697 لخطوتين).‎ ٠ ‏-نيترو بنزنيتريل‎ T= ‏-يل)ميثوكسي)‎ T= ‏المتال ١ج: (5)-7-((١-بيوتيريل بيبريدين‎ (S)—2—((1-butyrylpiperidin-3-yl)methoxy)-6-nitrobenzonitrile
O,N “20 0 N
TT
‏مل؛ 19,84 مللي مول) إلى معلق مكون من هيدروكلوريد‎ 4,Y) ‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين‎ ‏(5)-7-نيترو -7-(بيبريدين -؟-يل ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال ١دء 9,8 جمء 77,97 مللي‎ ١٠ ‏وثنائي ميثيل فورماميد )00 مل). بعد أن تم تقليب خليط‎ (Je 55 ١( ‏مول) في ثنائي كلوروميثان‎ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق؛ تمت إضافة محلول مكون من حمض البوتيريك‎ ‏وهيدروكسي‎ (se le 71,7١ aa 1,48) ‏وا00‎ (Use Ae 7,7١ ‏(77,_ملء‎ ‏مول) في ثنائي كلوروميثان )20 مل)؛ ثم بعد ذلك تم‎ lle 71,71 ean £09) ‏بنزوتريازول‎ ‏تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ثنائي‎ ٠ tAOA
كلوروميثان وغسله باستخدام حمض الهيدروكلوريك بتركيز ‎١,5‏ لاا وماء وبيكربونات الصوديوم وماء مالح؛ وتم تجفيفه فوق سلفات المغنيسيوم وترشيحه وتبخيره للحصول على المنتج الخام في صورة جل بني خفيف؛ وتم استخدامه في صورته هذه في الخطوة التالية. ‎MS 332 (MH+)‏ المثال ١د:‏ هيدروكلوريد (8)-7-نيترو -7-(بيبريدين -7-يل ميثوكسي)البنزونيتريل هه ‎(S)—2-nitro-6—(piperidin—-3-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride‏ ‎O,N‏ ‎ne‏ ‎NHHCI‏ 0 ثمت إضافة محلول من حمض الهيدروكلوريك بتركيز ‎N¢‏ في دايوكسان ) ‎Ye‏ مل يضلا مللي ‎(Use‏ إلى محلول من (5)-ثالثي-بوتيل 7-((7-سيانو -؟-نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات (المثال اف ءارا جم) في دايوكسان )° ‎(Je AR‏ ثم تبريده إلى ‎an‏ حرارة ‎٠‏ ‎٠‏ درجة مئوية في حمام ثلج. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل ثم تبخيره تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ‎AU‏ إيثيل الإيثر ‎Ver)‏ مل) إلى الراسب وتمت إعادة سريان المحلول لمدة ساعة واحدة. تم جمع المادة الصلبة عن طريق الترشيح وتجفيفها تحت درجة تفريغ ‎lle‏ لإنتاج هيدروكلوريد (8)-7-نيترو -7-(بيبريدين-7-يل ميثوكسي) البنزونيتريل في شكل مادة صلبة بلون الخوخ الباهت (14,؛ 7 ‎aa‏ ناتج بنسبة 96849 على خطوتين). +ا/ال ‎IH‏ ‎MHz, DMSO-d6) 6 1.47 - 1.30 (m, 1H). 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.84 ١٠‏ 400( ‎J = 12.4 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.87 — 2.68 (m, 2H), 3.27‏ ) ‎(m, 2H), 4.15 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.7, 5.4‏ 3.16 - ‎Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 9.20 -‏ ‎.(+MH8.89 (m, 2H). MS 262 (‏ ‎٠‏ المثال ١ه:‏ (5)-ثالثي ‎Tila V)) = Vid om‏ -نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎(S)—tert-butyl 3—((2—-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-‏ ‎carboxylate‏ ‎EASA‏
_yy-
ON
0 0 NBoc تمت إضافة رباعي هيدروفيوران ‎(Je Ver) SLY‏ وهيدريد صوديوم ‎٠١(‏ % من الوزن؛ ‎Ve‏ ‏جم؛ 997,5 مللي مول) في دورق مختبر دائري القاعدة ذي ؟ فوهات سعة لترين مزود بقمع إضافة ومقياس حرارة. تم تبريد المعلق في أيزوبروبانول/حمام تلج جاف حتى وصلت ‎dap‏ الحرارة د الداخلية إلى ‎da Yeo Js‏ مئوية. ‏ تمت إضافة (5)-ثالثي-بوتيل 7-(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎٠٠.0(‏ جم 97,1 مللي مول) مذاب في رباعي هيدروفوران لا مائي ‎(Je Toe)‏ بالتقطير بواسطة قمع الإضافة مع الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية بين ‎Yoo‏ ‏درجة مئوية و-5١‏ درجة مئوية. بمجرد الانتهاء من الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ £0 دقيقة في درجة حرارة بين ‎٠‏ درجة مثوية إلى ‎٠١‏ درجة مئوية. وتم تبريد خليط التفاعل بعد ذلك ‎٠‏ إلى درجة حرارة تبلغ ‎Vom‏ درجة مثوية وتمت إضافة محلول من © -ثنائي نيتروبنزونيتريل )14,9 جم؛ ‎٠١‏ مللي ‎(Use‏ في ثنائي ميثيل فورماميد لا مائي ‎(Jo Yoo)‏ بالتقطير بواسطة قمع الإضافة. تم ترك خليط التفاعل ‎Goad‏ تدريجيًا ليصل إلى درجة حرارة الغرفة على مدار الليل وتمت إزالة رباعي الهيدروفيوران تحت ضغط منخفض. تم تبريد المحلول المتبقي في حمام ثلج وتمت معالجته باستخدام محلول كلوريد أمونيوم مشبع مبرد ‎(Je Yoo)‏ تم تخفيف الخليط الناتج ‎Vo‏ باستخدام أسيتات الإيثيل وغسله بالماء والماء المالح على التوالي. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق سلفات الصوديوم وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض لإنتاج (5)-ثالثي-بوتيل ؟-((؟- سيانو -7-نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎(pa £),VE)‏ خام في شكل مادة صلبة ذات لون برتقالي. 262 ‎Boc) MS‏ - +14/ا). تم استخدام هذه المادة دون تنقية في الخطوة التالية.
Sulfamoyl chloride ‏المثال ١و: كلوريد السلفامويل‎ ٠ ‏مل116؛ مللي مول) في ثنائي كلوروميثان‎ ٠١7,4( ‏تمت إضافة محلول من حمض الفورميك‎ ‏بالتقطير إلى محلول من أيزوسيانات كلوروسلفونيل (15,7 جم £1 مللي مول) في‎ (de ٠٠١
Sha ‏درجة مثوية. تم تقليب الخليط في درجة‎ ٠ ‏مل) في درجة حرارة تبلغ‎ ٠٠١( ‏ثنائي كلوروميثان‎ ف
م ‎١‏ ‏تبلغ ‎٠‏ درجة مثوية لمدة ساعة واحدة وتمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎VA‏ ساعة. ثم تم تبريد الخليط بعد ذلك إلى درجة حرارة ‎VAS‏ درجة مئوية ثم تقليبه لمدة ساعتين وتم تفريغ الجزء الأكبر من المذيب في وعاء ‎AT‏ تم تجفيف ‎sald)‏ الصلبة الناتجة تحت التفريغ لتوفير كلوريد السلفامويل (8؛ ‎٠0 can‏ %( في شكل ‎sale‏ صلبة ذات لون أبيض. ‎JEL 5‏ 7؟: (4)))-3)-1-(5-أمينو ‎SEY Y=‏ أكسيد ‎1H-‏ -بنزو ‎Ile]‏ ا إثياديازين -# - يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) ‎Y=‏ -سيكلوبروبيل إيثانون ‎(S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-‏ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-cyclopropylethanone‏ ‏با 0 ‎vw _N‏ ‎gos‏ ‎Nx‏ ‏ل ‎NH,‏ ‎Tv‏ ‎٠‏ تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين ‎YYA)‏ ميكرولترء؛ ‎٠.0‏ مللي مول) إلى محلول من (4-(5-أمينو - © (بيبريدين ‎J Vo‏ ميثوكسي)-111-بنزو[10701[]2]ثياديازين 707-ثنائي أكسيد الهيدروكلوريد ( المثال "أ 144 ‎7,٠ cane‏ مللي مول) في الماء/أسيتونتريل )0 ‎(V1) (Je‏ بعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق؛ تمت إضافة محلول من حمض ‎١‏ -سيكلوبروبيل الأسيتيك ) ‎Yeo‏ مجم؛ ‎(Jee Ale Ye‏ وهيدروكسي بنزوتريازول ‎5,٠ cane YVY)‏ مللي مول) وا00اع- حمض ‎١‏ الهيدروكلوريك ‎YAY)‏ مجم؛ ‎7,٠‏ مللي مول) في الما ‎)١:١ (ao) Ja jis side‏ إلى الخليط. تمت إضافة كمية مكافئة إضافية من ثلاثي إيثيل الأمين ‎YYA)‏ ميكرولتر؛ ‎7,٠‏ مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. تم فصل المنتج عن المحلول وترسيبه وتم جمعه عبر الترشيح تحت التفريغ. تم تنقية المركب بالفصل اللوني السائل عالي الأداء معكوس المرحلة التحضيري ) ‎Ve‏ إلى 9686 من الإيثانول في الماء) ثم تخفيفه بمقدار ‎Je Ve‏ من الماء ‎Yo‏ وثمتث إضافة ‎Yoo‏ مجم من بيكربونات الصوديوم . ثم تسخين المحلول في درجة حرارة تبلغ 84 درجة مئوية لمدة ‎7١‏ دقيقة حتى ذاب المركب بالكامل ثم تم تبريده إلى درجة حرارة ‎٠‏ درجة مئوية وتمت معادلته بمحلول حمض الهيدروكلوريك بتركيز ١ع.‏ ترسب المنتج وجمعه بالترشيح وتجفيفه ‎EASA‏ ya لإعطاء المركب المذكور في العنوان )£14 مجم» 27,7 96). 400 ‎1H NMR (DMSO-d6,‏
MHz, 80° C): 0.12 (br s, 2H), 0.44 (m, 2H), 0.96 (br s, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.98 (brs, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.26 (br s, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.67 (br s, 0.5H), 3.85 (brs, 0.5H), 4.09 (m, 3H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, ‏ه‎ 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H). M+ H = 393 ‎Jd)‏ ؟أ: 77-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد (5)-؛ -أمينو -* -(بيبريدين -؟-يل ميثوكسي)-111- ‏بنزو ‎[Tey e]‏ ثياديازين ‎(S)—-4-amino-5-(piperidin—3-ylmethoxy)-1H-benzo[c][1,2,6] thiadiazine 2,2—-dioxide hydrochloride ٠ ‎go ‎Na ‎NH, Owe ‏تم ‎ull‏ محلول ‎oe‏ (5)-ثالثي-بوتيل -7-(( -أمينو ‎SEY‏ أكسيد -111- ‎٠07 OV le] ss‏ ]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات (المثال "ب؛ ‎Vr‏ جم؛ ‎١‏ مللي مول) في حمض الهيدروكلوريك:ميثانول مركز ‎١70 OY)‏ مل) في درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة ‎sad‏ ؛ ساعات. تم جمع الراسب بالترشيح تحت التفريغ وتجفيفه لإعطاء المنتج المطلوب ‎can 7,75(‏ 17,7 96) في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض. 400 ‎1H NMR (DMSO-d6,‏ ‎MHz): 0 1.29 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 5 ‎(m, 2H), 3.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J ‎- 6.0 Hz, 3H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 ) J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.05 (m, ٠ ‎.(*MHIH), 10.98 (s, 1H). MS 311 ( ‎tAOA
‎A «=‏ _ المثال "آب: (5)-ثالثي-بوتيل "-(((؟ -أمينو ‎SEY Y=‏ أكسيد ‎—1H-‏ ‏بنزو ‎7070٠ Je]‏ ]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-كربوكسيلات‏ ‎(S)-tert-butyl 3—(((4-amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2 6]thiadiazin-5-‏ ‎yl)oxy)methyl)piperidine—1-carboxylate‏ ‎OH‏ ‎N‏ 0-5 ‎Nx‏ ‎NH, TL ewe o‏ تمت إضافة بيريدين )8 ‎Abe ١676 cde VV,‏ مول) وكلوريد السلفامويل )18 ‎V,‏ جم؛ 16,4 مللي ‎(Use‏ بكميات صغيرة ‎J‏ محلول .من ‎Yd TY US AES)‏ سيانوفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١٠-‏ -كربوكسيلات (المثال تج ا جم؛ ‎779١‏ مللي مول) في ثنائي إيثيل أمين ‎٠٠١(‏ مل). تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين ‎sad ٠‏ ساعة واحدة حتى اكتمل التفاعل ‎By‏ لعملية الفصل اللوني السائل-القياس الطيفي الكتلي. تمت إضافة بيكربونات الصوديوم المشبع حتى أصبح الخليط متعادلًا وتم استخلاص المحلول باستخدام أسيتات الإيثيل ‎(XY)‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على سلفات الصوديوم وتركيزها . ثم تخفيف الراسب باستخد ام الإيثانول ) ‎(Je ١٠١‏ وثمتث إضافة هيدروكسيد الصوديوم (11.4 ملء ‎١7,8‏ مللي مول؛ محلول بتركيز ؟ مولار) وتم تسخين المحلول إلى درجة حرارة ‎No‏ 86 درجة مثوية لمدة ؟ ساعات. ثم تم تبريد خليط التفاعل ‎dead‏ إلى درجة حرارة الغرفة. تم تبريد المحلول بعد ذلك إلى ‎an‏ حرارة ‎٠‏ درجة ‎YEP‏ وثمتث معادلته باستخد ‎a‏ حمض الهيدروكلوريك ‎Le YO SH‏ تمت إضافة الماء ثم تم فصل المنتج المطلوب عن المحلول وترسيبه. تم ترشيح المنتج بعد ذلك وتجفيفه لإنتاج المركب المذكور في العنوان (0 ,1 ‎(M+ H) .)96 50٠.4 aa‏ - 1 - 806. ‎٠‏ المثال ‎iz Y‏ (5)-ثالثي -بوتيل 7-((7-أمينو -7-سيانوفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎(S)—tert-butyl 3-((3—amino—-2-cyanophenoxy)methyl)piperidine—1-‏ ‎carboxylate‏ ‎EASA‏
‎“AY —‏ لاوا صرب ‎NBoc‏ 0 تمت إضافة محفز البالاديوم/الكربون ‎TAY)‏ جم؛ 7,6 مللي مول ‎٠١‏ % من المحلول) إلى محلول من (5)-ثالثي-بوتيل *-((7-سيانو -؟-نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-كربوكسيلات‏ (المثال ‎١ ca)‏ جم؛ ‎lle TF‏ مول) في إيثانول ‎(Jo Yo)‏ وتم تقليب الخليط في درجة ‎Sha‏ ‏© الغرفة في جو من غاز الهيدروجين لمدة 7 ساعات حتي اكتمل التفاعل. تم ترشيح وتركيز الخليط.
‏تمت تنقية الراسب عن طريق الفصل اللوني على جل السيليكا (أسيتات الإيثيل/الهكسانات) لإنتاج المركب المذكور في العنوان ‎VY)‏ جم 97,7 96). ‎(M+ H)‏ - 232 = 806. ‎oF Ji‏ (5)-(7-(((؟ -أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد -114 -بنزو ‎ple YO fe]‏ -5 - يل )أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) ‎Y=‏ -(بيريدين -4 -يل)ميثانون
‎(S)-(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- ٠ yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(pyridin—4-yl)methanone
‎gee ‎Na 2 0
‏تم تحضيره كما في المثال ‎١7‏ من هيدروكلوريد (5-(5-(بيبريدين -؟"-يل ‎“HY (Sie‏ بنزو[©][10701]ثياديازين-؛ -أمين ‎Y=‏ "-ثنائي أكسيد (المثال ‎(IY‏ وحمض الآيزونيكوتينيك (ناتج
‎. 1H NMR (400 MHz, 01/50-06( 6 09 Yo. < ‏بنسبة 96595). درجة حرارة الذوبان:‎ Vo 1.41-1.89 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.36-3.55 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.12-4.31 (m, 2H), 6.57-6.80 (m, 2H), 7.28- 7.46 (m, 3H), 7.51,7.81 (s, 1H), 8.16, 8.40 (s, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H), .(+MHI10.95 (s, 1H). MS 416 (
‎EASA
- ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] phim TH- ‏(5)-71-(7-(9؟ -أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ :¢ Jl
OV = ‏-يل )بنتان‎ V = ‏يل )أوكسي)ميثيل )بيبريدين‎ (S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)pentan—1-one
O H o=s"
Nx
NH; Se ‏لصح‎ ‎0 2 “IH (Sie ‏من هيدروكلوريد (5-(5-(بيبريدين -؟"-يل‎ ١ ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏وحمض البنتانويك (ناتج بنسبة‎ (TY ‏]ثياديازين -؛ -أمين -7؛ 7 -ثنائي أكسيد (المثال‎ ٠١7 oO Je] 550 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 800C): 0.85 ) 3H, J = 7.0 .(% 1
Hz), 1.28 (sext, 2H, J = 7.0 Hz), 1.40 (m, 2H), 1.47 (pent, 2H, J = 7.3
Hz), 1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.27 ) 2H, J = 7.3 Hz), ٠ 2.93 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 6.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.78 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H). M+ H = 395. —0— ‏إثياديازين‎ AF Ile] ‏-بنزو‎ 1H- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏(4)))-3)-1-(5-أمينو‎ 0 JE نو-١-ناتوب ‏-يل) -7-ميثيل‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ 0 (S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one
Oo H sve
Nx
NH, ‏ل‎ ‎TY ‎EASA
الم
تمت إضافة محلول هيدروكسيد الصوديوم بتركيز ١ع ‎AE)‏ مل) إلى محلول تم تقليبه من (5)- "-سلفامويل أمينو -7-((١-(7-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين - -يل)ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال دأ ‎٠5‏ جمء 49,4 مللي مول) في إيثانول ‎WV)‏ مل) في درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل بعد ذلك في درجة حرارة 765 درجة مئثوية حتى أكد الفصل اللوني السائل/القياس الطيفي الكتلي أنه قد تم استهلاك ‎sald)‏ الأولية لحوالي ‎YA‏ ساعة. تم تركيز الخليط لإزالة الإيثانول وتم تخفيفه بالماء )00 ‎(Je‏ وغسله باستخدام أسيتات الإيثتيل (50 مل 7 7). تمت إضافة الإيثانول ‎(Je ٠٠١‏ في الوسط المائي وتم تحميض الخليط باستخدام محلول حمض الهيدروكلوريك المائي بتركيز ‎١‏ مولار حتى درجة حموضة = ؟. تم جمع الراسب الذي تكوّن عبر الترشيح تحت التفريغ لإعطاء ‎sale‏ صلبة ذات لون أبيض تم تعليقها بعد ذلك في إيثانول ‎(Je Yon)‏ وتم تسخين ‎٠‏ المحلول لإعادة سريانه لمدة ساعة واحدة ثم تم تبريده إلى درجة حرارة ‎٠‏ درجة مئوية. تم جمع الراسب وتجفيفه تحت التفريغ لإعطاء المركب المذكور في العنوان في شكل مادة صلبة ذات لون أبيض ماثل إلى الصفرة ‎١7,7(‏ جم؛ ناتج بنسبة ‎AY‏ 96). تم جمع هذه المادة مع دفعات عديدة أخرى تم تحضيرها باتباع نفس الإجراء. تمت معالجة معلق من الدفعات المجمعة (77,1 جم؛ ‎(Use Je ١8,57‏ في الماء )1004 ‎(Jo‏ بمحلول من بيكربونات الصوديوم (9,148؟ جم؛ ‎(le £77,870 | 9‏ مول؛ *,؟ مكافئ) في الماء ‎(Je ovr)‏ وتم تسخينه إلى درجة حرارة ‎AA‏ درجة مئوية ‎VY sad‏ ساعة إلى أن ذاب بالكامل. ثم تم ترشيح المحلول الساخن لإزالة الجزيئات الدقيقة غير الذائبة وتم تبريد الساثل المرشح ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتمت معالجته بالتقطير مع حمض الهيدروكلوريك بتركيز ‎١7‏ مولار حتى الوصول إلى درجة حموضة متعادلة؛ وبعد ذلك مع حمض الهيدروكلوريك بتركيز ¥ مولار حتى الوصول إلى درجة الحموضة ؟ ثم تم تقليب المحلول ‎٠‏ أكثر لمدة ‎YY‏ دقيقة. تم جمع الراسب الذي تكوّن عبر الترشيح تحت التفريغ وغسله بالماء وتجفيفه تحت التفريغ لإنتاج المركب المذكور في العنوان في شكل مسحوق ذي لون أبيض مائل إلى الصفرة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) § 0.89 (d, 6H, J (aa YY,££)‏ ‎Hz), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H),‏ 4.0 = ‎(m, 4H), 2.96 (br. s, 2H), 3.55-4.14 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J =‏ 1.94-2.19 ‎Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 ) 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (br. 5, Yo‏ 4.0
+MH). Mp 237-2381H) 8.00 (br. s, 1H), 10.69 (s, 1H). MS 395 (
tAOA
‎Jia‏ #أ: . (2-(5-سلفامويل .| أمينو-7-((١-”("-ميثيل ‏ بوتانويل)بيبريدين -؟- يل)ميثوكسي)بنزونيتريل ‎(S)—2-sulfamoylamino—6—((1—-(3-methylbutanoyl)piperidin—3-yl) methoxy)‏ ‎benzonitrile‏ ‏7 ‎HN—S-HN‏ ‏0 ‎NC‏ ‏2 0 تمت إضافة كلوريد السلفامويل (5جم؛ 76؛ مللي مول بحصتين ‎Yo)‏ جم و*؟ جم) إلى محلول مقلب .من (2-(8-أمينو-7-((١-(©-ميثيل‏ _بوتانويل)بيبريدين -7-يل)ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال دب؛ 08,00 جم؛ ‎AL ١77,95‏ مول) في ثنائي ميثيل أمين ‎aye (de ١١١(‏ بدرجة ‎٠‏ ‏درجة مئوية في حمام ثلج. وتم تقليب خليط التفاعل ‎٠ sad‏ ؟ دقيقة في درجة حرارة قدرها ‎٠‏ درجة ‎Vo‏ مثوية في جو من غاز النيتروجين» ثم في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم صب خليط التفاعل ببطء في ماء بارد (؟ لتر) مقلب بسرعة للحصول على محلول مشابه للبن. وتمت إضافة كمية إضافية من الما ء قدرها ‎٠٠‏ مل بحصص متعددة لترسيب المنتج المرغوب فيه (في هذه اللحظة أصبح المحلول المشابه للبن ‎Blas‏ ). تم جمع الراسب عن طريق سكب الماء وتم تعليقه في أسيتات ‎(Je 000) diy)‏ ثم تقليبه بشكل سريع حتى أصبح مادة صلبة بيضاء ناعمة. وتم جمع ‎١‏ المادة الصلبة عن طريق الترشيح تحت التفريغ وتجفيفها تحت التفريغ للحصول على (2-(5- سلفامويل أمينو-7-((١-(©-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين -؟-يل)ميثوكسي)بنزونيتريل كمادة صلبة بيضاء )° 7 جم؛ ‎١٠7‏ مللي مول) بناتج بنسبة ‎MS 5 (MH+) O0AY‏ المثال دب: (2-(5-أمينو -7-((١-(”-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين - -يل)ميثوكسي)بنزونيتريل ‎(S)—-2-amino—-6—((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3-‏ ‎yl)methoxy)benzonitrile | ٠‏
_Ao— ‏لاوا‎ ‎> ‏صر‎ ‎0 N
TY
تمت إضافة مسحوق الحديد (7,07 جم؛ ‎77,١‏ مللي مول) إلى محلول من (3)-1))-2-(5- ميثيل بوتانويل)بيبريدين -؟ -يل)ميثركسي) - -نيتروبنزونيتزيل (المثال دج 7,776 ‎VA = can‏ مللي ‎(Use‏ في حمض أسيتيك مثلج ‎TO)‏ مل) مبرد بدرجة ‎٠‏ درجة مئوية في حمام ثلج. تم تقليب 0 المحلول تحت بالون من النيتروجين بدرجة حرارة قدرها ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم في درجة حرارة الغرفة على ‎Jae‏ الليل وتم ترشيحها من خلال سطح من التراب السيلايت؛ مع الشطف الجيد بأسيتات الإثيل. بعد ذلك تم غسل محلول أسيتات الإيثيل على التوالي بكربونات الصوديوم بتركيز "ع والماء والماء المالح؛ وتجفيفه على كبريتات الصوديوم؛ وترشيحه وتركيزه للحصول على المنتج الخام كزيت برتقالي اللون. وتمت تنقية الراسب عن طريق الفصل اللوني بجل السيليكا باستخدام ‎Yo‏ مكون به 9660-6 من أسيتات الإيثيل/الهكسانات ويتبعه البلورة من أسيتات الإيثيل/الهكسانات ليصبح المركب المذكور في العنوان ‎sale‏ صلبة باللون الأصفر الشاحب )+ ‎an YY,‏ 85,17 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 20°C) § 0.79- ‏على خطوتين).‎ 96171 «Use le 0.92 (3xd, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19-1.46 (m, 2H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 0.3H), 2.75-2.88 (m, 0.6H), 2.92-3.10 (m, 1H), 3.65-4.08 (M, 3.6H), 4.27-4.40 (dm, 0.3H), ‏د‎ 5.98 & 6.00 (s & s, 2H), 6.18 (pseudo t, J = 8.4 & 9.2 Hz, 1H), 6.32 .(*MH(pseudo d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H). MS 316 ) ‎dd ge Yay‏ يمكن إعداد (2-(5-أمينو-7-((١-(7-ميثيل ‏ بوتانويل)بيبريدين -؟- ‏يل )ميث وكسي )بنزونيتريل -21010-3مم (الا0 ان طال3-021)-1/))-2-3201100-6-(5) ‎yl)methoxy) benzonitrile ٠‏ (مثال ‎(wo‏ كالآتي: ‎Os) Obs de Yo (dr Vm ‏تمت إضافة محلول (3)-1-(5-(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين‎ ‏(مثال 0( ‎7٠١,725 (anf)‏ مللي مول» ‎٠,7‏ مكافئ) في رباعي هيدروفيوران لا مائي ‎Yoo)‏ ‏مل) بالتقطير بدرجة حرارة قدرها ‎٠‏ درجة مئوية لمعلق به مركب بصيغة هيدريد الصوديوم (70160
-01- في زيت ‎A EY (Jame‏ جمء 777,997 ‎Je‏ مول 1,17 مكافئ) في ‎oly‏ هيدروفيوران لا مائي ‎TY)‏ مل). تمت تدفئة الخليط لدرجة حرارة قدرها حوالي ‎YO‏ درجة مئوية وتقليبه لمدة ساعة مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ‎YO‏ درجة مثوية. وتمت إضافة محلول من ؟-أمينو-7- فلوروبنزونيتريل ‎١18:7 can YY,90)‏ مللي مول» ١مكافئ)‏ في ‎oly‏ هيدروفيوران ‎Yoo)‏ مل) 0 بالتقطير. تم تسخين التفاعل ببطء حتى ‎sale)‏ السريان وتم تقليبه على مدار الليل. تم تبريد الخليط لتكون درجة حرارته بدرجة ‎la‏ الغرفة وتركيزه ليكون معدل التركيز يساوي حوالي 5060 مل من المادة الراسبة. وتمت إضافة كلوريد الأمونيوم المشبع ‎Von)‏ مل). بعد التقليب بقوة لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ تمت إضافة أسيتات الإيثيل (800 ‎(Jo‏ مع التقليب المستمر لمدة ‎Vo‏ دقيقة إضافية. وتم غسل الوسط العضوي بالماء والماء المالح على التوالي وتجفيفه فوق كبريتات الصوديوم. وتمت إزالة ‎٠‏ المذيب تحت التفريغ؛ كما تم الفصل اللوني للراسب على جل السيليكا (الهكسانات/أسيتات الإيثيل) للحصول على المنتج المرغوب فيه )£4,71 جم ‎Ae ١1,560‏ مول 897ر9687). ‎IH NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6, 20°C) 6 0.79-0.92 (3xd, J = 6.4 Hz/each, GH),‏ 400( ‎(m, 2H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.57 (dd, J‏ 1.19-1.46 ‎Hz, 0.3H), 2.75-2.88 (m, 0.6H), 2.92-3.10 (m, 1H), 3.65-‏ 12.8 ,10.4 - د 6.18 ‎(m, 3.6H), 4.27-4.40 (dm, 0.3H), 5.98 & 6.00 (s 8 58, 2H),‏ 4.08 ‎(pseudot, J = 8.4 8 9.2 Hz, 1H), 6.32 (pseudo d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-‏ ‎(m, 1H). MS 316 (MH‏ 7.21+( المثال ‎zo‏ (3)-1))-2-(5-ميثيل بوتانويل)بيبريدين - ؟ -يل)ميثوكسي) ‎T=‏ -نيتروبينزونيتريل ‎(S)-2-((1-(3—-methylbutanoyl)piperidin-3-yl)methoxy)-6-nitrobenzonitrile‏ ‎O,N‏ ‎de‏ ‎N‏ 0 تمت إضافة ثلاثي الإيثيل أمين )£7 ‎(Je‏ 70094 مللي ‎(Use‏ لمعلق من هيدروكلوريد (2-(5- نيترو -7-(بيبريدين -؟ -يلميثوكسي)بنزونيتريل (المثال ‎١١,5١ can YO, AE a)‏ مللي مول) في م مف
ثنائي كلورو الميثان ‎Tov)‏ مل) مبرد بدرجة ‎٠‏ درجة مئوية في حمام ثلج؛ وأعقب ذلك إضافة كلوريد الأيزوفاليريل ‎١7,75 ca Y, VY)‏ مللي مول) بالتقطير. وتم تقليب خليط التفاعل في جو من غاز النيتروجين لمدة ‎7١‏ دقيقة في درجة حرارة ‎٠‏ درجة مثوية؛ ثم في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. تم تخفيف المحلول بثنائي كلورو الميثان وغسله على التوالي بحمض السيتريك بتركيز ‎970٠٠ 2‏ ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع والما ‎‘ce‏ والما ءِِ المالح ثم تجفيفه على كبريتات الصوديوم وترشيحه وتركيزه للحصول على خام (3)-1))-2-(5 -ميثيلبوتانويل)بيبريدين -؟- ‎(Ss‏ -نيتروبينزونيتريل كزيت بني ذهبي (7,771؛ جم). 346 ‎(MHHMS‏ تم استخدام هذه المادة دون تنقية في الخطوة التالية. مثال #د: (3)-1-(5- (هيدروكسيميثيل)بيبريدين = ‎Y= (dam V‏ -ميثيلبوتان ‎Vm‏ -ون ‎(S)—-1-(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan-1-one ٠‏ ‎JN‏ 0 194 تمت ‎dalla‏ هيدروكلوريد (5)-بيبريدين-؟-يل ميثانول (١٠جم؛‏ 10,40 مللي مول) في ماء ‎(Je YO)‏ بالتقطير عند درجة حرارة ‎٠‏ درجة مئوية بمحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎١,7(‏ جم؛ ‎TY‏ مللي مول؛ © مكافئ) في الماء ‎YO)‏ مل). وتم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة ومحلول كلوريد ‎ve‏ الأيزوفاليريل )10,80 جم ‎١٠,4‏ مللي مول» ؟ مكافئ) في رباعي هيدروفيوران لا مائي ‎Yo)‏ ‏مل) بالتقطير مع التقليب بقوة. بعد ‎Fo‏ دقيقة وفي درجة حرارة ‎٠‏ درجة مئوية تمت تدفئة التفاعل ببطء ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه على مدار الليل. تمت إضافة 5120 ‎(Joos)‏ ‏لخليط التفاعل مع التقليب بقوة. وتم فصل الطبقة العضوية وغسلها بالماء المالح؛ وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم وتركيزها للحصول على راسب ثم تنقيته بالفصل اللوني على السيليكا ‎٠‏ (هكسانات/أسيتات الإيثيل ‎٠٠0١0١-٠١‏ للحصول على المركب المرغوب كزيت بدون لون ‎1١6,77(‏ ‏جي 47,17 مللي مول 9644). ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) § 0.88 ١‏ ‎(pseudo d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.06-1.75 (m, 5H), 1.88-2.05 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 2.30 (dd, J = 10.8, 12.8 Hz, 0.5H), 2.64 (ddd, J =‏ 2.07-2.23 ‎EASA‏
حمم- ‎Hz, 0.5H), 2.78 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 0.5H), 2.93‏ 13.2 ,10.8 ,3.2 ‎(ddd, J = 2.4, 11.6, 13.6 Hz, 0.5H), 3.14-3.35 (m, 2H), 3.70-3.85 (m,‏ ‎1H), 4.08-4.18 (dm, 0.5H), 4.31-4.40 (dm, 0.5H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz,‏ ‎.(+0.5H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H). MS 200 (MH‏ © وبدلًا من ذلك؛ يمكن إعداد (3)-1-(9-هيدروكسي ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) ‎ise T=‏ بوتان ‎١-‏ - ون ‎(8)—-1-(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—-1-one‏ (المثال دد) كالآتي: تم تبريد محلول (5)-إيثيل ١-(٠-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين -؟-كاربوكسيلات (المثال ده 3,4 ‎١55,597 a‏ مللي مول) في رباعي هيدروفيوران لا مائي ‎(de Yor)‏ إلى درجة حرارة قدرها ‎٠‏ ‎٠‏ درجة مثوية ومعالجتها بواسطة كلوريد الليثيوم ‎VY)‏ جرام؛ ‎50٠004‏ مللي مول). بعد التقليب لمدة © دقائق؛ تمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم )10 ‎can‏ + 747,5 مللي ‎(Use‏ بنفس درجة ‎Shall‏ ‏وتم تبريد ‎elit‏ بشكل إضافي ليصل إلى درجة حرارة ‎Tom‏ درجة مئوية وتمت إضافة إيثانول لا مائي )£00 ‎(do‏ بالتقطير. وتم الاحتفاظ بالتفاعل في ‎plea‏ باردء وتم تركه ‎Bad‏ ببطء ليصبح بدرجة حرارة الغرفة وتقليبه على مدار الليل. وتمت إضافة الإيثانول )+ ‎(Jo V+‏ ومعالجة التفاعل ‎Yo‏ بالحصص بواسطة محلول حمض السيتريك المائي المشبع ‎(de Tov)‏ وتقليبه لمدة 0 دقيقة أخرى. وتمت إزالة المواد الطيارة تحت التفريغ للحصول على مادة سميكة بدون لون. وتمت إضافة الماء ‎٠٠١(‏ مل) وثنائي كلورو الميثان ‎(Ja Ave)‏ للراسب وتم تقليب الخليط بقوة لمدة ‎١١‏ دقيقة. تم فصل الأوساط وتم استخلاص الوسط ‎Sl)‏ بواسطة ثنائي كلورو الميثان (7 8007 مل). وتم غسل المادة المستخلصة العضوية المدمجة بالماء المالح وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم. وتمت ‎AY ٠‏ المذيب تحت التفريغ للحصول على راسب شفاف تمت تنقيته بالفصل اللوني على جل السيليكا )7 مادة الشطف: هكسانات/أسيتات ‎(Vem JAY)‏ للحصول على المنتج النظيف ‎(aa ¥ 4,109)‏ 79ر8١‏ مللي مولء ).+ المثال 5ه: (5)-إيثيل ‎aap sili self TY)‏ -؟-كاربوكسيلات ‎(S)—ethyl 1-(3-methylbutanoyl)piperidine-3-carboxylate‏ ‎EASA‏
-وم- يكيم 0 0 تم تبريد ‎Ji)‏ (5)-بيبريدين -؟-كاربوكسيلات ‎١99,07 (aa YO)‏ مللي مول) في ثنائي كلورو الميثان اللا مائي (500 ‎(de‏ لدرجة حرارة ‎٠‏ درجة مئوية ومعالجته بواسطة ثلاثي إيثيل أمين. تمت إضافة محلول كلوريد الأيزوفاليريل(77,717 ‎Ve A cde‏ مول ‎١,7‏ مكافئ) في ثنائي 0 كلورو الميثان اللا مائي ‎(Jo Yor)‏ بالتقطير بدرجة حرارة ‎٠‏ درجة مثوية. وتم الاحتفاظ بخليط التفاعل الناتج في حمام تبريد وتركه ‎Bad‏ ببطء ليصل لدرجة حرارة الغرفة. بعد 7 ساعات تم غسل التفاعل على التوالي بمحلول حمض هيدروكلوريك مائي (بتركيز ¥ مولار)؛ كربونات صوديوم مشبعة؛ ماء مالح؛ وتجفيفه على كبريتات الصوديوم وترشيحه وتركيزه تحت التفريغ والتنقية بالترشيح على عمود قصير من جل السيليكا باستخدام أسيتات الإيثيل كمذيب. وتمت إزالة المذيب ‎Yo‏ تحت التفريغ للحصول على المنتج المرغوب في شكل زيت باللون الأصفر الشاحب )8 ‎aa TV,‏ ‎١٠5,59‏ مللي مول؛ 96997,5) تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎IH NMR‏ ‎MHz, 010150-06, 20°C) 6 0.88 (pseudo d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13-‏ 400( ‎(m, 3H), 1.26-1.45 (m, 1H), 1.47-1.75 (m, 2H), 1.82-2.03 (m,‏ 1.23 ‎2H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 0.5H), 2.45-2.56 (m, 0.5H),‏ ‎(dd, J = 10.0, 12.8 Hz, 0.5H), 2.97-3.11 (m, 1H), 3.38 (dd, J = ١٠‏ 2.84 ‎Hz, 0.5H), 3.63-3.83 (m, 1.5H), 4.00-4.14 (m, 2H), 4.26-‏ 13.6 ,8.8 ‎(MH4.36 (dm, 0.5H). MS 242‏ ). ‎ :+ Jl‏ (5)-(-((9؟ -أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد ‎1١7 OV fe] phim TH-‏ ]ثياديازين -ه - يل )أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) ‎Y=‏ - (سيكلوهكسيل)ميثانون ‎(S)-(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- ٠‏ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclohexyl)methanone‏ ‎EASA‏
—4 «= oH o=s"
Nx adeNe 0 ‏ثنائي أكسيد هيدروكلوريد حمض السيكلوهاكسان‎ YY ‏تم تحضيره كما في المثال 7 من‎ ‏كاربوكسيليك و7؛7-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد (4-(5-أمينو -5-(بيبريدين -7- يل ميثوكسي)-‎ 1H NMR (DMSO-d6, .% Yo ‏بناتج بنسبة‎ (Iv ‏إثياديازين (المثال‎ ٠١7 0٠[]6[وزنب-ا١‎ 400 MHz, 80° C): 1.07-1.50 (m, 7H), 1.51-1.77 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), © 2.08 (m, 2H), 2.95 (br m, 2H), 3.88 (br m, 2H), 4.09 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, 8.4 Hz), 6.76 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.45 (t, 1H, 8.4 Hz), 7.75 (br s, 1H), .8.14 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H). M+ H = 421 —o— نيزايدايث]1١7١٠[]©[وزنب-‎ 114- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏(2,2)))4-)-1-(5-أمينو‎ 1 JE نو-١- ‏._يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-يل)-7؛7-ثنائي ميثيل بروبان‎ ٠ (S)-1-(3—(((4-amino-2,2~dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one oH $0
Ny
LEO
6 لو-١- ‏-بنزو[0[]1,2,3]تريزول‎ TH ‏مللي مول)؛‎ ١,197 cane VY) ‏تم وضع حمض ييفاليك‎
Ja) ‏مللي مول) و١ -ثنائي ميثيل أمينو بروبيل) -؟7-حمض هيدروكلوريك‎ AT ‏مجم؛‎ AR V) Yo ‏مل‎ ٠١ ‏أ مللي مول ( في دورق مختبر مخصصض للميكروويف سعتثه‎ , A ‏الكاربوديميد ) 1 مجم‎
SEY OY ‏ثم تمت إضافة محلول‎ (Je VY) Sle ‏ومخفف بنترات ثنائي أمونيوم سيريوم رباعي لا‎
SER YC] ‏-بنزو‎ TH ‏أكسيد هيدروكلوريد (4-(5-أمينو -©-(بيبريدين-7-يل ميثوكسي)‎ 1, ‏ميكرولترء؛‎ YY. ) ‏مللي مول) والإيثيل أمونيوم الربياعي‎ +, OVY ‏مجم؛‎ Yoo JAY ‏(المثال‎ ‎EASA
‏مللي مول) في ثنائي ميثيل فورماميد )¥ مل). تم تسخين الخليط مع التقليب في الميكروويف في‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعة ثم تبريده ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ونقله إلى دورق‎ ١٠١ Bla ‏درجة‎ ‏مل وتركيزه من خلال التبخير الدائري. تمت تنقية الراسب‎ YOu ‏مختبر دائري القاعدة سعته‎ ‏أسيتونتريل‎ 969 ٠ ‏إلى‎ ٠١( ‏بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء معكوس المرحلة التحضيري‎ ‏في ماء). وتم جمع الكميات النقية وتجفيفها ثم تخفيفها بالماء (7 مل) وتمت إضافة بيكربونات‎ © الصوديوم ‎٠٠١(‏ مجم) وتم تسخين المحلول لتكون درجة حرارته ‎9٠0‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ دقيقة حتى يذوب المركب بالكامل. وتم تبريد المحلول بعد ذلك لتصل درجة حرارته إلى ‎٠‏ درجة مئوية وتمت معادلته باستخدام محلول حمض الهيدروكلوريك بتركيز ١ع.‏ وتم جمع الراسب وتجفيفه للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎١١١(‏ مجم 48 %(. ,01/50-06) ‎1H NMR‏ 400 MHz, 80° C): 1.15 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.68 (brs, 1H), 1.85 (brs, ٠ 1H), 2.05 (br s, 1H), 2.83 (br 5, 2H), 2.16 (br 5, 2H), 4.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). M+ H = 395 - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV le] phim 11- ‏(5)-(©-((؟ -أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ A ‏المثال‎ ve ‏(سيكلوبنتيل)ميثانون‎ - Y= ‏-يل)‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-010*00-111-08020]6[]1,2,6[118018210-5- ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclopentyl)methanone go
Na 0 5(-3-( ‏مللي مول) لمحلول هيدروكلوريد‎ 7,60 cane 1460( ‏تمت إضافة بيكربونات الصوديوم‎ Yo ‏-يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدينيوم‎ om ‏إثياديازين‎ ٠١7 ١٠[]©[وزنب-‎ 111- ‏4))-أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ ‏وتمت‎ .)7:١ cde 7 ١(نارويفورديه ‏في ماء:رباعي‎ (se ‏مللي‎ ٠,57 ‏(المثال "أ 074 مجم‎
EASA
إضافة كلوريد السيكلوبنتان كربونيل )£0 ميكرولتر» 7,60 مللي ‎(Use‏ بالتقطير؛ عند الذوبان
الكامل لبيكربونات الصوديوم. وتم تقليب التفاعل في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. تم جمع
الراسب بالترشيح تحت التفريغ وتنقيته بالفصل اللوني السائل عالي الأداء التحضيري (96402-10
أسيتونيتريل في ماء). تم خلط الكميات النقية وتركيزها ثم إذابتها في محلول بيكربونات الصوديوم
‎YOO) 0‏ مجم في ‎٠١‏ مل من الماء). بعد الذوبان الكامل؛ تم تبريد الخليط في حمام تلج ومعادلته
‏بحمض الهيدروكلوريك بتركيز ١ع.‏ وتم جمع المادة الصلبة البيضاء الناتجة بالترشيح تحت التفريغ
‏للحصول على المنتج المرغوب ‎cane FY)‏ 9657) كمادة صلبة. ‎1H NMR (DMSO-d6,‏
‎400 MHz, 80° C): 1.43 (m, 2H), 1.51-1.80 (m, 10H), 1.90 (m, 1H), 2.09
‎(m, 1H), 2.96 (m, 2H), 4.01 (br m, 2H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), ٠
‎.) - 407 (+MHMS7.92 (br 5, 2H), 10.70 (br s, 1H).
‎—o— ‏]ثياديازين‎ 17 A lle] ‏-7؛7-ثنائي أكسيد -114 -بنزو‎ d=) -F)=(S) :4 Jad
‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) ‎Y=‏ -(سيكلوبوتيل)ميثانون
‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-010*00-111-08020]6[]1,2,6[118018210-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclobutyl)methanone ١٠١
‏ا ‏جلا ‏0
‏تم تحضيره كما في المثال 4 من 7©7-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد (4-(5-أمينو -* -(بيبريدين-؟-
‏يل ميثوكسي)-101-بنزو[©]107011]ثياديازين (المثال ‎(IY‏ وحمض السيكلوبوتان كاربوكسيليك
‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 60° C): 1.35 (m, 2H), .)7647,4 ‏(ناتج:‎ ‎1.62-1.80 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.00-2.23 (m, 5H), 2.76 (brs, ٠
‎0.5H), 2.88 (brs, 1H), 3.07 (brs, 0.5H), 3.30(m, 1H), 3.54 (br 5, 0.5H),
‎3.70 (brs, 3H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0
‎EASA
Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br 5, -1H), 8.20 (brs, 1H), 10.79 (s, 1H). M+ H = 393 —o— ‏]ثياديازين‎ 6١7 OV Je] sir HY = ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏(4)))-3)-1-(5-أمينو‎ :٠١ ‏المثال‎ ‏-يل) -7-(بيريدين -؛ -يل)إيثانون‎ ١- ‏يل )أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ (S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- © ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-2—(pyridin—4-yl)ethanone
Oo H o=5"
Na
SCP
‏7-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد (4-(5-أمينو 0 -(بيبريدين -؟-‎ ١7 ‏تم تحضيره كما في المثال ؟ من‎ ‏و 7-(بيريدين-؛ -يل)حمض الأسيتيك‎ (IY ‏-بنزو [©]1٠70١1]ثياديازين (المثال‎ TH- (mS fae ‏يل‎ ‎1H NMR (400 MHz, 0050-06, 80° © 6 : 1.35 (m, 2H), .(% 5,5 ‏(ناتج:‎ ٠ 1.68 (brs, 1H), 1.79 ) 5, 1H), 1.89 (br 5, 1H), 2.09 (br 5, 2H), 3.55 - 3.91 (m, 3H), 4.01 (brs, 3H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (br 5, .(+2H), 8.55 (d, 2H, 8.4 Hz), 10.54 (br s, 1H). MS 430 (MH - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV le] phim TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)=(S) Vy ‏المثال‎ ve ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين = -يل) -7-(بيريدازين £7 -يل)ميثانون‎ (S)—(3—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(pyridazin—-4-yl)methanone
OH o=sN
Na AN
NH, O NSN 6
EASA
تم تحضيره كما في المثال ؟ من 7©7-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد (4-(5-أمينو -* -(بيبريدين-؟- يل ميثوكسي)-171 -بنزو [©][٠1070]ثياديازين‏ (المثال ‎(IV‏ وبيريدازين -؛ -حمض الكربوكسيليك 1H NMR (400 MHz, 0150-06 , 80° © & : 1.41 (m, 2H), .(% 5048 ‏(ناتج:‎ 1.68 (brs, 1H), 1.87 (brs, 1H), 1.98 (br 5, 1H), 2.16 (br s, 2H), 3.65 - 4.00 (br 5, 1H), 4.08 (br 5, 3H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = © 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (brs, 2H), 8.12 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 9.82 (s, 1H), 10.69 (br s, 1H). MS (+417 (MH - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] phim TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏(4)))-3)-(5-أمينو‎ VY Jl ‏-يل)("-ميثيل أمينو)بيريدين - 4 -يل)ميثانون‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ )5(-)3-)))4-30100-2,2-010*00-111-08020]6[]1,2,6[1718018210-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2—(methylamino)pyridin-4-yl)methanone gee
Na AN
H
تم تحضيره كما في المثال ؟ من ‎SEEYY‏ أكسيد هيدروكلوريد (4-(5-أمينو 0 -(بيبريدين-؟- ‎(IY JB) cleo [elie IH (Sse dr VO‏ و7-(ميثيل أمينو)/حمض 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 600C) § 1.45 .)9644 ‏الآيزونيكوتينيك. (الناتج:‎ (br m, 2H), 1.68 (br m, 1H), 1.91 (br m, 1H), 2.15 (br m, 1H), 2.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.02 (br m, 1H), 1.97 (br m, 1H), 2.13 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.19 (br m, 1H), 3.30 — 4.09 (br m, 4H), 6.34 (br m, 1H), 6.38 (brm, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 ٠٠ .(+Hz, 1H), 7.73 (brs, 2H), 8.01 (m, 1H), 10.70 (br s, 1H). MS 445 (MH
EASA
_ q ‏اج‎ ‎- ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] phim TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏(5)-(-((9؟ -أمينو‎ Vv Jl ‏بيريدين -؛ -يل)ميثانون‎ Jae V) (dr ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S)=(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-methylpyridin-4-yl)methanone ‎O H o=s"
Na AN
NH, O NA 0 2 ‏تم تحضيره كما في المثال ؟ من 7©7-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد (5)-؟ -أمينو -* -(بيبريدين-؟-‎ ‏و 7-ميثيل حمض الآيزونيكوتينيك‎ (IV ‏يل ميثوكسي)-111-بنزو[6][٠70©+إثياديازين (المثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 600C) & 1.48 (br m, 2H), .(%Yo ‏(ناتج:‎ ‎1.70 (br m, 1H), 1.90 (brm, 1H), 2.16 (br m, 1H), 3.02 (br m, 2H), 3.30 - 4.09 (brm, 4H), 6.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), ٠ 7.16 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 5, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, .(+1H), 10.56 (s, 1H). MS 430 (MH - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] phim TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏(4)))-3)-(5-أمينو‎ :V¢ Jal ‏ميثيل أمينو)بيريدين = -يل)ميثانون‎ SU ‏-يل)(7‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-010:00-111-06020]6[]1,2,6[1 18 2200-5- ١٠ ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2—(dimethylamino)pyridin—4-yl)methanone oH o=s"
Na AN
NH, O N > ٍ ‏"م‎ ‎0 ٍ ‏تم تحضيره كما في المثال ؟ من 7©7-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد (5)-؟ -أمينو -* -(بيبريدين-؟-‎ ‏و7-إثنائي ميثيل أمينو)حمض‎ (IY JE) نيزايدايثإ]+١70٠[][‎ ssi TH (Sse ‏يل‎ ‎EASA qv 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 600C) § 1.45 (br m, .(%A) ‏الآيزونيكوتينيك‎ 2H), 1.68 (br m, 1H), 1.90 (br m, 1H), 2.16 (br m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.30 - 4.09 (br m, 4H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 ) J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (+(br 5, 2H), 10.67 (brs, 1H). MS 459 (MH © - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[]ه[وزنب-‎ TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏(4)))-2)-1-(4-أمينو‎ Vo Jd نو-١-ناتوب‎ dee T= ‏-يل)‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ (R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one
LG
Na تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين )¥99 ميكرولتر» 7,88 مللي مول) و7-ميثيل حمض بوتانويك )104 ميكرولترء ‎٠,44‏ مللي ‎(Use‏ وا800-حمض الهيدروكلوريك (7736 ‎٠,44 cane‏ مللي ‎(Use‏ وهيدروكسي_ بنزوتريازول ‎(Use lle 1,44 cane 77١(‏ لمحلول ‎SEY‏ أكسيد ‏هيدروكلوريد . (8)-؛ -أمينو -5-(بيبريدين -7-يل . ‎TH (aS fae‏ -بنزو[©][ ‎1070٠‏ إثياديازين ‎Yo‏ (المثال ‎١,44 cannon ١١5‏ مللي مول) في ثنائي ميثيل فورماميد ‎VY)‏ مل). وتم تقليب خليط ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين ‎VA Sad‏ ساعة؛ ثم تم ترشيحه وتنقيته ‏بالفصل اللوني السائل عالي الأداء التحضيري ‎0-٠١(‏ 964 أسيتونيتريل في ماء). وتم المزج بين ‏الكميات النقية وتركيزها وبلورتها من الإيثانول والماء للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎IH NMR (400 MHz, .(%\T ‏مجم؛ ناتج بنسبة‎ VF) ‏صلبة بيضاء‎ sale ‏في شكل‎
DMSO-d6, 800C) § 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (m, 1H), 1.51 - 1.70 ٠ ‎(m, 4H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.13 2.27 (m, 2H), ‎3.02 (brs, 1H), 3.89 (brs, 1H), 4.18 (brs, 1H), 4.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), ‏ف
_ q ‏ل‎ ‎5.02 (brs, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 .)+) J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (br s, 2H), 10.63 (s, 1H). MS 395 (MH —o— ‏]ثياديازين‎ Te YO le] pyr TH- ‏7-ثنائي أكسيد‎ oY — ‏(8ا)-7-(((؟ -أمينو‎ ho لاثملا‎ ‏يل)أوكسي)ميثيل) هيدروكلوريد البيبريدينيوم‎ (R)-2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- © yl)oxy)methyl)piperidinium hydrochloride
Oo H \ _N 0
Nx
H HCI
(Joe ‏مللي‎ 77١ ‏مل؛ بتركيز 0,¥ مولار؛‎ Vo 8) ‏تمت إضافة حمض الهيدروكلوريك في الإيثانول‎ - bale YO Je] sim TH- ‏-7-(((؟ -أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ dis sm A(R) ‏لمحلول‎ ‏مللي مول) في‎ 71,1 VY ءب١١‎ Jha) ‏-كاربوكسيلات‎ ١- ‏*#-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ ‏درجة مئوية لمدة ؛ ساعات. وتم جمع‎ ٠١ ‏مل). تم تقليب التفاعل في درجة حرارة‎ ١١75( ‏الإيثانول‎ ‏ناتج‎ %A aa VV) ‏صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة‎ sale ‏المركب بالترشيح على شكل‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.03 - 1.90 (br m, 6H), ‏لثلاث خطوات).‎ 2.89 (brt, J = 2.8 Hz, 1H), 3.27 ) m, 1H), 3.61 (br m, 1H), 4.27 -4.40 (br m, 2H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 ) J Yeo = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 8.35 (brs, 1H), 9.26 (brs, 2H), 10.97 (br .(+s, 1H). MS 311 (MH —1H- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ £)))= Y= ليتوب-يثلاث-)٠( ‏المثال داب:‎ ‏]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين = -كاربوكسيلات‎ Te YO Tle] ss (R)-tert-butyl-2—(((4-amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2 6]thiadiazin-5- ٠ yl)oxy)methyl)piperidine—1-carboxylate
EASA oH _N 7 be
Nx
NH, ‏."م‎ ‏صمل‎ ‎-)8( ‏مللي مول) لمحلول‎ 76,1 cde 130 ‏تمت إضافة هيدروكسيد صوديوم مائي (بتركيز "ع؛‎ ‏-كاربوكسيلات‎ ١-نيديربيب)ليثيم)يسكونيف)ونيمأ‎ sald) Til YY ‏ثالثي-بوتيل‎ ‏مل). وتمت إعادة سريان‎ VT) ‏في إيثانول‎ (Use ‏مللي‎ YT) ‏جرام؛‎ ٠١7 ‏داج‎ Jia) ‏ساعة في جو من غاز النيتروجين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تبريد‎ VA ‏المحلول لمدة‎ 5 ‏درجة مئوية ومعادلته بحمض الهيدروكلوريك بتركيز ١ع. تم تركيز‎ ٠ ‏المحلول ليصل إلى درجة‎
SY OY ‏الخليط جزئيًا وتم جمع المنتج بالترشيح للحصول على (8)-ثالثي-بوتيل 7-(((© -أمينو‎ ‏-كاربوكسيلات؛‎ ١- ‏]ثياديازين -* -يل )أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ Te YO [6] ‏ثنائي أكسيد -11 -بنزو‎
MS 311 (MH+ - boc) ‏الذي استُخدم بشكل مباشر في الخطوة التالية.‎ - ‏-7-((7-سيانو-؟-(سلفامويل أمينو) فينوكسي) ميثيل) بيبريدين‎ Up A(R) 1200 ‏المثال‎ ٠ تاليسكوبرك-١‎ (R)-tert-butyl-2-((2—-cyano-3—(sulfamoylamino) phenoxy) methyl) piperidine—1—carboxylate 0 ‏وب“‎ ‏يريم" لويم‎ ne 0 N
Po ‏مللي مول) وكلوريد السلفامويل (07 ,5 جمء 7,7© مللي‎ Vo fede AEE) ‏تمت إضافة بيريدين‎ 5 -١- ‏-7-سيانوفينوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ iad TY) Y= Up A(R) ‏مول) إلى محلول من‎ ‏مل). تم‎ $A) ‏مللي مول) في ثنائي ميثيل أسيتاميد‎ YT, an 8,15 د١١‎ JA) ‏كربوكسيلات‎ ‏تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ومعادلته باستخدام محلول بيكربونات‎
EASA
صوديوم مشبع ماني واستخلاصه بأسيتات | لإيثيل . ثم تجفيف المستخلص فوق كبريتات صوديوم لا مائي وتم ترشيحه وتركيزه لإعطاء المركب المذكور في العنوان في شكل زيت صافي؛ والذي تم استخدامه على الفور في الخطوة التالية. ‎MS 311 (MH+ - boc)‏ ‎AE (R) :د١ 0 JE‏ -بوتيل -7-((7-أمينو -7-سيانوفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎(R)-tert-butyl-2-((3—amino—2-cyanophenoxy)methyl)piperidine-1- ©‏ carboxylate
لاوا
0ن 0 ‎N‏ ‎AK‏ ‏ثمت إضافة ‎96٠٠‏ من محفز البالاديوم/الكربون ‎A)‏ م جم؛ ‎Y‏ مللي مول) إلى محلول من ‎(R)‏ - ثالثي-بوتيل -7-(("-سيانو -؟ -نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎JOA)‏ ١ف‏ ‎can Vo A ٠‏ 79,85 مللي ‎(Use‏ في أسيتات ‎AT) Jay)‏ مل). تمت إضافة الهيدروجين بواسطة بالون وتم تقليب الخليط لمدة ‎A‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. وبمجرد الاكتمال؛ تم ترشيح الخليط عبر حشية من السيلايت وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ. تمت إعادة بلورة الراسب من أسيتات الإيثيل/الهكسانات لإنتاج ‎AE (R)‏ -بوتيل -7-((7-أمينو ‎Y=‏ -سيانوفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎A710)‏ جمء ‎(%AN‏ في شكل ‎sale‏ صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. ‎MS‏ ‎(MH+ - boc) ١٠‏ 323.
المثال ١١ه:‏ ()-ثالثي-بوتيل -7-((7-سيانو -؟-نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين-١-كربوكسيلات‏ ‎(R)-tert-butyl-2-((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏
و0
ري ‎N‏ 0 ‎Po‏ ‎EASA‏
_ \ a=
تمت إضافة هيدريد صوديوم (9060 انتشار في الزيت؛ 80 ‎TY can V,‏ مللي مول) إلى محلول
من ()-ثالثي -بوتيل -7-(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات (المثال ١١و ‎1,٠١‏ جم؛
‎YY»‏ مللي_مول) ‎SET‏ نيتروبنزونيتريل ‎TY)‏ جمء ‎7.١‏ مللي مول) في رباعي
‏هيدروفيوران ‎(Je VEY)‏ تم تبريده إلى درجة حرارة -8/ درجة مثوية. تم ترك خليط التفاعل ‎lad‏
‏0 ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم الاستمرار في التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة. بمجرد الاكتمال؛ تم تبريد
‏خليط التفاعل إلى ‎an‏ حرارة ‎٠‏ درجة ‎a she‏ ثم تبريده سريعًا يالما 5 ثم استخلاص الخليط
‏بأسيتات الإيثيل وتم تجميع المستخلصات العضوية وتجفيفها على كبريتات صوديوم لا ‎Slo‏
‏وترشيحها وتركيزها. تمت ‎sale)‏ بلورة الراسب من أسيتات الإيثيل/الهكسانات لإنتاج ‎A(R)‏ -
‏بوتيل ‎Y—‏ ل( ¥ -سيانو -؟-نيتروفينوكسي)ميثيل )بيبريدين = ١-كربوكسيلات ‎A A)‏ جم؛ ‎١‏ 64( في ‎٠‏ شكل ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر. ‎MS 282 (MH+ - boc)‏
‎(R): 5) 0 JE‏ تالثي -بوتيل ‎Y=‏ --(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات
‎(R)-tert-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine—-1-carboxylate
‎AK
‏تم تبريد محلول من (8)-١-(ثالثي-بوتوكسي‏ كربونيل)بيبريدين ‎man Y=‏ الكربوكسيليك (المثال ‎Yo‏ 5 ازء د٠١‏ جم؛ و مللي مول) في رباعي هيدروفيوران لا ‎le‏ ) ا ‎(Je‏ إلى درجة حرارة
‎٠‏ درجة مئوية. تمت إضافة بوران.كبريتيد ثنائي الميثيل (4,؛؛ ‎AMA (Je‏ مللي مول) بالتقطير
‏على مدار ‎١5‏ دقيقة. بعد اكتمال الإضافة؛ تم ترك الخليط ليدفاً ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم
‏الاستمرار في التقليب ‎VA sad‏ ساعة. تم تبريد الخليط سريعًا بالماء واستخلاصه بأسيتات الإيثيل.
‏ثم تجفيف المستخلص العضوي فوق كبريتات صوديوم لا ماني وترشيحه وتركيزه ‎٠.‏ ثمث معالجة ‎Ye‏ الراسب الناتج بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا ( 605 من أسيتات الإيثيل في الهكسانات)
‎(R) s acy‏ -ثالثي -بوتيل ‎Y-—‏ -(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين ‎١٠-‏ -كربوكسيلاتفي شكل مادة صلبة
‎MS 116 (MH+ — boc) .(%AY aa V£,Y) ‏بيضاء اللون‎
‏المثال 0 )5 ‎ANE) Y= (R)‏ -بوتوكسي كربونيل)بيبريدين ‎Y=‏ -<حمض الكربوكسيليك
‎EASA
-١.- (R)—1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine—2-carboxylic acid © oho ‏مللي مول) وثلاثي إيثيل أمين‎ ٠١6 ‏جم؛‎ YY, Y) ‏تمت إضافة ثنائي كربونات ثنائي -ثالثي-البوتيل‎
VY,0) ‏-حمض الكربوكسيليك‎ Y= ‏إلى محلول من (8)-بيبريدين‎ (Use ‏مللي‎ 93,8 «de ١,5( ‏مل). وتم تقليب المحلول في‎ ١77( ناسكوياد-؛٠و ‏مل)‎ A) ‏مللي مول) في الماء‎ STA aa ©
Yoo) ‏ساعة. تم تركيز الخليط تحت التفريغ وتخفيفه بأسيتات الإيثيل‎ 7١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ dap ‏مل) وغسله باستخدام تركيز 965 من حمض الهيدروكلوريك المائي. تم فصل الوسط العضوي‎ ‏وترشيحه وتركيزه لإنتاج المركب في شكل مادة صلبة بيضاء‎ Sle ‏وتجفيفه بكبريتات صوديوم لا‎
MS 130 (MH+ - boc). .)9687 ‏جم‎ ١8,5( ‏اللون‎ ‎- ‏]ثياديازين -ه‎ TY fe] phim TH- ‏-أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ ؟(((-7(-١-)©(‎ :16 لاثملا‎ ٠ نو-١- ‏-يل)بوتان‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل )بيبريدين‎ (R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)butan—1-one go.
Na
A
‏الغرفة في جو من‎ Sha ‏مللي مول) في درجة‎ 77,7١ ‏جم؛‎ VTA) ‏تمت إضافة كلوريد سلفامويل‎ Vo ‏النيتروجين إلى محلول من (8)-7-أمينو-7-((١-بيوتيريل بيبريدين -7-يل)ميثوكسي)‎ Sle ‏مل). ثم تم‎ ١5,0( ‏جمء 2,77 مللي مول) في ثنائي إيثيل أمين‎ ٠,١ VT ‏بنزونيتريل (المثال‎ ‏تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين لمدة ساعتين وتم تخفيف المحلول‎ ‏وغسله بالماء والماء المالح وتجفيفه على كبريتات الصوديوم. تمت إزالة المذيب‎ Jay) ‏بأسيتات‎ ‏مع‎ )55٠8 ‏تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام نظام بيوتاج 50-1 (أسطوانة نوع‎ Yo tAOA
-١ ٠ Y-— الشطف بأسيتات الإيثيل/الهكسانات ‎٠١(‏ 70-96 96). تمت إذابة الوسيط في إيثانول )0 ‎(Je Yo,‏ وثمتث إضافة هيدروكسيد صوديوم ‎le‏ (بتركيز ‎(Je o,« «NY,‏ في ‎an‏ حرارة الغرفة. ثم ثم إخضاع خليط التفاعل لعملية إعادة سريان على مدار الليل ثم تم تبريده إلى درجة حرارة ‎٠‏ درجة مثوية ومعادلته بحرص باستخدام حمض الهيدروكلوريك بتركيز ‎١‏ لا. تم جمع الراسب عن طريق 0 الترشيح واعادة بلورته باستخدام ‎٠١‏ % من الماء/الإيثانول للحصول على المركب المذكور في (%0 IN ‏صلبة بيضاء اللون ) 1 جم؛ ناتج بنسبة‎ sale ‏العنوان في صورة‎ ( 5 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), ‏حرارة الغرفة‎ ةجرد1١‎ NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1.35-1.76 (m, 8H), 2.28-2.32 (m, 2H), 3.14 ) J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 ), 4.50 (t, J = esxi(d, J =14 Hz, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.25-4.38 (m,
Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J 0 ), 1.777 (s, 1H), ‏-أيزومر‎ 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, (١, 10.89 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO- 1,348.23 (s, 1H), 8.36 (s, d6, 800C) 5 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.49-1.67 (m,
TH), 1.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27-2.32 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.00- ١٠ 5.03 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, .(J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 10.64 (s, 1H).MS 381 (MH+ ‏-يل)ميثوكسي) بنزونيتريل‎ Y= ‏بيبريدين‎ ليريتويب-١((-7-‎ siad=Y=(R) 111 ‏المثال‎ ‎(R)-2-amino-6—((1-butyrylpiperidin—2-yl)methoxy)benzonitrile لاو 0 ‎N‏ 0 ‎Y ٠‏ سل تمت إضافة ‎٠١‏ 96 من محفز البالاديوم/الكربون (700 مجم) إلى محلول من ‎-١((-7-)8(‏ ‏بيوتيريل بيبريدين ‎Y=‏ -يل)ميثوكسي) ‎Tm‏ -نيتروبنزنيتريل (المثال ‎com 1,2 ec) T‏ £57 مللي ‎(Use‏ ‎EASA‏
‎-١ ٠ ".-‏ في إيثانول )£0 مل). خضع خليط التفاعل للتشبع باستخدام بالون من الهيدروجين في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل ثم تم ترشيحه عبر السيلايت وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الراسب باستخدام نظام بيوتاج 50-1 ‎Ahad)‏ نوع 5460)_ مع الشطف بأسيتات الإيثيل/الهكسانات ‎٠١(‏ 70-96 96) للحصول على المنتج المطلوب في شكل زيت ‎VY)‏ جم؛ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 0.86 ) J = 7.2 Hz, 3H), 1.46- (%AY ©‏ ‎(m, TH), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.38-2.42 (m,‏ 1.65 ‎1H), 2.56-2.63 (m, 0.5H), 3.1-3.16 (m, 0.5H), 3.71-3.74 (m, 0.3H),‏ ‎2H), 7.15-7.19 (m, 1H). MS 302 (MH‏ لا ‎(m, 1H),‏ 3.92-3.98+(. ‎JE‏ ١١ب:‏ (ا) ‎١((-7-‏ -بيوتيريل بيبريدين ‎Y=‏ -يل)ميثوكسي) 1 نيتروبنزنيتريل ‎(R)-2—((1-butyrylpiperidin—2-yl)methoxy)—-6-nitrobenzonitrile ٠‏ ‎O,N‏ ‎A‏ 0 ‎N‏ 0 سل تمت إضافة ثلاثي ‎Ji)‏ أمين (7,؛ ‎To) cde‏ مللي مول) إلى محلول من ‎SHYT‏ ‏فلوروأسيتات (4ا)-7-((7-سيانو ‎Y=‏ -نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-يوم‏ (المثال 7١ج‏ 7,776 جم؛ +1 مللي مول) في ثنائي كلوروميةان لا ‎le‏ ) 254 مل). ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎١‏ حرارة ‎٠‏ درجة ‎ge‏ وتمت إضافة كلوريد البوتيريل )2,80 ‎Ale 4,00 cde‏ مول) وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. ثم تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض وتم تخفيف الراسب باستخدام أسيتات الإيثيل ‎(de Vor)‏ وتم غسل الطبقة العضوية بالماء والماء المالح على التوالي وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية الراسب باستخدام نظام بيوتاج 50-1 (أسطوانة نوع ‎٠‏ 54) مع الشطف بأسيتات الإيثيل/الهكسانات ‎٠١(‏ ‎Vo=% ٠‏ 96) للحصول على المنتج المطلوب )1,0 جم 9675). ‎MS 332 (MH+)‏ المثال ج: © -ثلاثي .- فلورو | أسيتات (2))-2-(4-سيانو -؟- نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يوم م مف
‎٠ _‏ \ _ ‎(R)—2-((2—cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidin—1-ium 2,2,2-‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎O,N‏ ‏بم ‎HP‏ ‏000وع 7 ام 0 و تمت إضافة حمض ثلاثي الفلوروأسيتيك ‎cde £,Y)‏ 001" مللي مول) إلى محلول من 0707؟- ثلاثي فلوروأسيتات (٠)-تالثي‏ -بوتيل 7-((7-سيانو -؟ -نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين - ‎١‏ - كربوكسيلات ‎7,١8 ؛و١* JE)‏ جم؛ ‎1,١7‏ مللي مول) في ‎AW‏ كلوروميثان ‎SLY‏ (15 مل) في درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة على مدار ساعة واحدة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تجفيف الراسب تحت التفريغ للحصول على المركب المذكور في العنوان والذي يمكن استخدامه في ‎Joli‏ الخطوة التالية دون تنقية إضافية. 262 ‎MS‏ ‎٠‏ (+طلا). ‎:٠7 Jl‏ . (8)-(7-((9؟ -أمينو ‎SY Y=‏ أكسيد ‎1١7 OV fe] phim TH-‏ ]ثياديازين -ه - يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) (سيكلوهكسيل)ميثانون ‎(R)=(2-(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-‏ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclohexyl)methanone‏ ‎Oo H‏ ‎o=s"‏ ‎TL)‏ ‎NH, O N‏
‎Vo‏ ‏تم تحضيره كما في المثال ‎١١‏ من 7 7-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد ()-؛ -أمينو -* - (بيبريدين - "- يل ميثوكسي)-٠1ا-بنزو[©][٠070+]ثياديازين ‎(Wo JE)‏ وحمض الكربوكسيليك سيكلوهكسان (ناتج: 9677). -1.80 & ‎1H NMR (400 MHz, 01/50-06, 80° C)‏ ‎(m, 17H), 2.55-2.52 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 4.20-4.16 (m,‏ 1.20 ‎EAA‏
-١ ١م‎ 1H), 4.51-4.20 (m, 1H), 3.04-5.00 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (br 5, 2H), 10.5 .(+(br 5, 1H). MS 421 (MH - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] phim TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)=(R) VA Jil ‏-يل) (سيكلوبوتيل)ميثانون‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © (R)=(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclobutyl)methanone
Oo H o=5"
TO)
NH, O N
NO
تم تحضيره كما في المثال ‎١١‏ من 7 7-ثنائي أكسيد هيدروكلوريد ()-؛ -أمينو -* - (بيبريدين - ‎٠‏ 7”- يل ميثوكسي)-111 -بنزو ‎lal Te YO IC]‏ (المثال ١١أ)‏ وحمض الكربوكسيليك سيكلوبوتان 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80° C) 6 1.67-1.35 (m, 6H), .(%Yo ‏(ناتج:‎ 1.94-1.85 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), (+7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (brs, 2H), 10.6 (brs, 1H), MS 393 (MH ١٠ - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[]ه[وزنب-‎ TH- ‏-أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ ؟(((-7(-١-)(‎ Va Jd يل)أوكسي)ميثيل )بيبريدين ‎١-‏ -يل) -7-(4 -ميثوكسي فينيل)إيثانون (R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanone
EASA
-١ ٠ -
OH o=5"
Na 0 -111- ‏من هيدروكلوريد (4ا)-7-((9؟ -أمينو -7 7-ثنائي أكسيد‎ A ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بييريدينيوم (المثال ١١أ) وكلوريد 7-(4 -ميثوكسي‎ ٠07 ٠1[]©[وزنب‎ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): .%\)¢ ‏فينيل)الأسيتيل في ناتج بنسبة‎ 1.15-1.29 (m, 1H), 1.44-1.65 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 1H), 3.01 (m, © 1H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (brs, 1H), 4.19 (brs, 1H), 4.43 (t,
J = 12 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 5.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 ) J = 8
Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), .10.63 (s, 1H). M+ H = 459 - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV le] phim TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)=(R) :¥. ‏المثال‎ ٠ ‏-ثنائي هيدروكسي فينيل)ميثانون‎ £0) ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)=(2-(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2,4-dihydroxyphenyl)methanone ‎0 ‎gor ‎Na ‎“XC ‎HO OH - ‏أكسيد هيدروكلوريد ()-؛ -أمينو -* -(بيبريدين‎ SE-YY ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المثال‎ 5 ‏(المتال ١١أ) و7؛؛ -حمض ثنائي هيدروكسي‎ نيزايدايث]٠١7٠[]©[وزنب-‎ TH (mS sine ‏يل‎ -" 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ )96٠١0 ‏بنزويك (ناتج:‎ 80° C) & 1.81-1.51 (m, 6H), 3.71-3.70 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H),
EASA
-١ ٠ ‏ل‎ ‎4.60-4.52 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 6.23 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (br 5, 2H), .(+9.24 (br s, 1H), 9.40 (br 5, 1H), 10.6 (br 5, 1H). MS 447 (MH - ‏]ثياديازين -ه‎ Y OV le] ‏-بنزو‎ TH- ‏المثال )¥: (©)-١-(7-(((؟ -أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ _ ٠ نو-١- ‏-يل) -؟-(بيريدين -7-يل)بروبان‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-3—(pyridin-3-yl)propan—1-one ‎0 ‎o=s" ‎Nx ‏ا‎ ‏حمض البروبانويك و7؛7-ثنائي أكسيد‎ (Ur Yop) =F ‏من‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ٠ oul YO TIC] ‏-بنزو‎ TH (Sie ‏هيدروكلوريد . ()-؟ -أمينو -*-(بيبريدين -7"- يل‎ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 60° C): .9077,١ ‏(المثال © 0 في ناتج بنسبة‎ 1.20-1.40 (m, 1H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.76 (br 5, 1H), 4.17 (br 5, 1H), 4.45 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.13 (br 5, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 ٠
Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.74 (brs, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.74 (s, 1H). (444 .(+MH - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[]ه[وزنب-‎ TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ ؟(((-7(-١-)(‎ YY Jd نو-١- ‏-يل)بروبان‎ = pam) T= )لي-١- ‏._يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠١
EASA
-١ ٠ ‏م‎ ‎(R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-3—(pyridin-4-yl)propan—1-one ‎Oo H o=s"
Nx 0 ‏جح‎ ‏مح‎ ‎-111- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏-أمينو‎ £)))= Y= (R) ‏من هيدروكلوريد‎ Vo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ .9677 ‏بنزو [ء][10701]ثياديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ١١أ) في ناتج بنسبة‎ © 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C): 1.34 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 2.67 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86 ( t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.87 (brs, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.46 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02 (br 5 1H), 6.64 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.91 (brs, ٠ 1H), 8.40 (m, 2H), 10.65 (s, 1H). MS 444 (MH+) - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[]ه[وزنب-‎ TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ ؟(((-7(-١-)4(‎ :77 Jd ‏-يل)-7-(بيريدين -7-يل)إيثانون‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-2~(pyridin-3-yl)ethanone ١٠ oH o=5"
Nx bd LD
Be! ‏أكسيد هيدروكلوريد‎ SEY OY ‏من 7-(بيريدين-؟-يل) أسيتيك‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏1]ثياديازين (المثال ١١أ) في‎ ١7 Ole] ‏يل ميثوكسي)-114 -بنزو‎ = Y= ‏()-؟؛ -أمينو -* -(بيبريدين‎
EASA
-١ ٠ ‏-؟‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 800C) 6 1.31 (br m, 1H), .%% + ‏ناتج بنسبة‎ 1.60 (br m, 3H), 1.77 (br m, 2H), 3.04 (br m, 1H), 3.77 ) 5, 2H), 3.95 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.02 (br 5, 1H), 6.64 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.43 ) J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (br 5, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.43(m, 1H), © .10.66 (s, 1H). MS 430 (MH+) - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] phim TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)~(R) :v¢ ‏المتال‎ يل )أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) (سيكلوبنتيل)ميثانون (R)=(2-(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin—-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(cyclopentyl)methanone ٠
OH o=5"
TL)
NH, O N ae تم تحضيره كما في المثال ‎Vo‏ من هيدروكلوريد ‎£)))=Y=(R)‏ -أمينو ‎SEY Y=‏ أكسيد = ‎~HY‏ بنزو [©][70701]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم ‎(V0 JA)‏ وحمض كربوكسيليك 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): 1.40 .%Yo ‏سيكلوبنتيل في ناتج بنسبة‎ (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.63 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 3.97 ١٠ (br m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (t,, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (brs, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), .1.80 (brs, 2H), 10.6 (br 5, 1H). MS = 407 (MH+) - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[]ه[وزنب-‎ TH- ‏-أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ ؟(((-7(-١-)(‎ :Yo Jd ‏_يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-يل)-7-(بيريدين -4 -يل)إيثانون‎ ٠٠
EASA
-١ \ «= (R)—-1-(2-(((4—amino-2,2~dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5~ ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-2~(pyridin-4-yl)ethanone
Oo H o=s"
TO)
NH, O N 2 ‏”ال‎ ‎-111- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏-أمينو‎ £)))= Y= (R) ‏من هيدروكلوريد‎ Vo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏و؟-(بيريدين-؛-‎ (Ve JRA) ‏بنزو [ء][1 107 ]ثياديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم‎ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80° C): .% ١ ‏يل)حمض الأسيتيك في ناتج بنسبة‎ 1.21-1.37(m, 1H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.78 (brs, 3H), 4.22 (brs, 1H), 4.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.05 (br 5, 1H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (brs, 2H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.67 (s, ٠ 1H). M+ H = 430 - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV le] pir 11- ‏7-(((؛ -أمينو -7؛7-ثنائي | أكسيد‎ av Jd ديماسكوبرك-١- ‏بيبريدين‎ ليثيإ-١!-)ليثيم)يسكوأ)لي‎ 2—(((4—-amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ylyoxy)methyl)-N—ethylpiperidine—1-carboxamide ١١ oH o=5"
TL)
NH, O N ‏يض‎ ‎H ‏مللي مول) إلى محلول‎ ٠,5١7 ‏مل؛‎ V,0V) ‏تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم بتركيز ؟مولار‎ -١- ‏مكون .من 7-((7-سيانو-7-(سلفامويل أمينو)فينوكسي)ميثيل)-!١-إيثيل . بيبيريدين‎
EASA
-١١١-
كربوكساميد (المثال ‎Jy‏ 1 جمء ‎٠,5١7‏ مللي مول) في إيثانول ‎(Je ٠١(‏ وتم تسخين خليط
التفاعل عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة ساعتين. تم بعد ذلك تبخير المحلول إلى أن جف.
تم تخفيف الراسب باستخدام الماء (0, ‎(de‏ وتمت إضافة حمض الأسيتيك بتركيز ‎96٠١‏ (3,5
‎Tio ca‏ مللي مول) عند درجة حرارة ‎٠‏ درجة مئوية للحصول على راسب أبيض والذي تم
‏5 ترشيحه وغسله بماء ‎Hl‏ وتنقيته باستخدام نظام بيوتا ‎z‏ للتنقية ) ‎YY.‏ جم من عمود ‎«Silicycle‏
‏ثنائي كلورو الميثان :رباعي هيدروفيوران = ‎5:١‏ كمادة شطف) للحصول على المركب المذكور في
‎MS 382 (MH+) .(%0F can +, ¥YA) ‏العنوان‎
‏المثال 77أ:((7-سيانو -7-(سلفامويل أمينو)فينوكسي)ميثيل)-!١-إيثيل‏ بيبيريدين -١-كربوكساميد‏
‎((2-cyano-3—(sulfamoylamino)phenoxy)methyl)-N—ethylpiperidine-1- ‎carboxamide 0٠
‎0 ‎o=3N ‏لاو‎ ‎LL) ‎© N ‏يض‎ ‎H
‏تمت إضافة كلوريد السلفامويل ‎YT E)‏ ,+ مجم؛ ‎7,٠7‏ مللي مول) إلى محلول مكون من 7-((؟-
‎on EY YT ‏أمينو -7-سيانوفينوكسي)ميثيل)-ا-إيثيل بيبريدين-١-كربوكساميد (المثال‎
‏5 مللي ‎(se‏ في ثنائي إيثيل أمين )0 ‎(Je‏ وتم تقليب خليط التفاعل بقوة في درجة حرارة ‎١‏ الغرفة ‎sad‏ ساعتين؛ ثم تم استخلاصه باستخدام الماء/أسيتات الإيثيل. تم غسل الأوساط العضوية
‏المجمعة باستخدام ماء مالح وتجفيفها على سلفات المغنيسيوم وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية
‏الراسب باستخدام نظام بيوتاج للتنقية ) ‎YY.‏ جم من عمود ‎«Silicycle‏ ثنائي كلورو الميثان :رباعي
‏هيدروفوران = ١:؛‏ كمادة شطف) للحصول على المنتج المرغوب (0,101 ‎MS .)96960 aa‏
‎.382 (MH+) ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏بيبريدين‎ il N= ‏-سيانوفينوكسي)ميثيل)‎ Y= ‏المثال 77ب: 7-((”-أمينو‎ ٠
‎((3—amino—2-cyanophenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine—1-carboxamide—2
‎EASA
-١١- ‏لاوا‎ ‎0 N ‏يض‎ ‎H ‏مللي مول) وكمية محفزة من محفز البالاديوم/الكربون‎ ١,7 ‏مل؛‎ +, VE) ‏تمت إضافة سيكلوهكسين‎
Ne ‏مجم) إلى محلول مكون من 7-((7-سيانو -7-نيتروفينوكسي)ميثيل)‎ +) £7) 961٠ ‏بنسبة‎ ‎Yo ) ‏جم 1 مللي مول) في إيثانول‎ ٠, ‏-كربوكساميد (المثال 1 تج دم‎ ١- ‏بيبريدين‎ Ja) ‏درجة مثوية لمدة 560 دقيقة ثم ثم ترشيحه عبر السيلايت‎ ٠٠١ ‏ثم تسخين خليط التفاعل عند‎ . (Je 5 “Y= ‏للحصول على 7-((7-أمينو‎ spans (Je ٠٠١( لوناثيإلا ‏باستخدام‎ alae
Sally (BY ‏بيبريدين -١-كربوكساميد (401,» جم‎ Ne (Uae nS si sila
MS 303 (MH+) ‏استخدامه في الخطوة التالية دون أي تنقية إضافية.‎ ديماسكوبرك-١- ‏المثال 77ج: 7-((7-سيانو --نيتروفينوكسي)ميثيل)-!١-إيثيل بيبريدين‎ ((2—cyano-3-nitrophenoxy)methyl)-N-ethylpiperidine—1-carboxamide-2 0٠
O,N 0 N ‏يض‎ ‎H ‎3,57 (Ja +, Y) ‏وايثيل أيزوسيانات‎ (Use ‏مللي‎ 7,7 cde +,00 8) ‏تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين‎ ‏مللي مول) إلى محلول مكون من هيدروكلوريد 7-نيترو -7-(بيبريدين -7-يل ميثوكسي)بنزونيتريل‎ ‏مللي مول) في رباعي هيدروفيوران وتم تقليب خليط التفاعل في‎ VTA ‏جمء‎ 6,5 aa YT ‏(المثال‎ ‏درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين لمدة ؟ ساعات. تم بعد ذلك تخفيف المحلول‎ ٠ ‏باستخدام الماء واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل؛ وتم غسل الأوساط العضوية المجمعة‎ -١ ‏باستخدام الماء المالح وتجفيفها على سلفات المغنيسيوم وترشيحها وتبخيرها للحصول على‎ (BAY can + ERO) ديماسكوبرك-١-نيديربيب‎ I No ‏(("-سيانو -7-نيتروفينوكسي)ميثيل)‎
MS 333 (MH+) ‏والذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون أي تنقية إضافية.‎
EASA
-١- ‏-(بيبريدين - 7 -يل ميثوكسي)بنزونيتريل‎ 1m ‏176؟د: هيدروكلوريد 7-نيترو‎ JE) nitro—6—(piperidin-2-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride-2 ‏اوه‎ ‎0 N
H.HCI (Joe ‏مللي‎ VENT ‏مل؛‎ ١١,7( ‏إيثانول‎ Ae), Yo ‏تمت إضافة حمض الهيدروكلوريك بتركيز‎
Vm ‏-سيانو -؟ -نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ 7((-7 der ‏إلى محلول مكون _ من ثالثي‎ كربوكسيلات (المثال ال ‎Y,AY (aa Y,+¥‏ مللي مول) في إيثانول ) ‎A)‏ مل) ‎As‏ تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎Av‏ درجة *مئوية في جو من غاز النيتروجين لمدة ساعة. بعد أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ. تم غسل الراسب الزيتي باستخدام هكسان :ثنائي كلوروميثان ) ‎As ( AREA‏ تركيز المذيب تحت التفريغ للحصول على هيدروكلوريد ‎-Y‏ ‎Jr ARIST IRI) py Spit Yo‏ ميثوكسي)بنزونيتريل ‎AY)‏ 9 جم ‎(MH+) (% ١٠١‏ 2 5كاا. المثال 77ه: 7-((7-سيانو-؟ -نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ثالثي-بوتيل tert-Butyl 2—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine—1-carboxylate اوه ‎N‏ 0
AK
تمت إضافة هيدريد صوديوم ‎TY)‏ ,0 جم؛ ‎A‏ مللي مول) عند درجة حرارة ‎Yom‏ درجة مثوية إلى ‎V0‏ محلول مكون من 77-(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎cpa AT) Jism AB‏ مللي مول) في رباعي هيدروفيوران ‎As (Je 7.١ ) ala‏ تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎٠١‏ درجة مثوية ثم لمدة ‎Ye‏ دقيقة أخرى في درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎Cd g a she ia Yom‏ إضافة 16 ثنائي نيتروبنزونيتريل ) إل ,+ جم 2 مللي مول) في رباعي هيدروفيوران ‎(Je ٠١( Gla‏ وثنائي ميثيل فورماميد ‎(de ١(‏ بالتقطير على مدار
EASA
-١١؟2-‎ ‏ساعة‎ VA ‏دقيقة. تم تقليب المحلول في جو من غاز النيتروجين في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Vo ‏وتخفيفه باستخدام الماء واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل؛ وتم غسل الأوساط العضوية‎ ‏المجمعة باستخدام الماء المالح وتجفيفها على سلفات المغنيسيوم وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية‎ = ‏هكسان:أسيتات الإيثيل‎ (Silicycle ase ‏جم من‎ VY) ‏الراسب باستخدام نظام بيوتاج للتنقية‎ -١- ‏للحصول على 7-((7-سيانو -؟ -نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ (hd ةدامك‎ 7:7 0
MS 262 [M+H-Boc]+ (% Ye, (aa ‏م‎ 7 Ji sr AG ‏كربوكسيلات‎ ‎- ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] phim TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏(8)-(7-((9؟ -أمينو‎ . :77 Jl ديماسكوبرك-١- ‏-؟ -يل ميثيل)بيبريدين‎ نيديريب(-١-)ليثيم)يسكوأ)لي‎ (R)-2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—5- ylyoxy)methyl)-N-(pyridin—4-ylmethyl)piperidine-1-carboxamide ٠
OH o=sN
TO)
NH, O N
ANN
- ‏من (4ا)-7-((7-سيانو-؟-(سلفامويل أمينو )فينوكسي)ميثيل)‎ YT ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏-كربوكساميد (المثال 7١؟أ). ناتج بنسبة 9674 في صورة‎ ١- ‏-يل ميثيل)بيبريدين‎ ؛-نيديريب(-١١‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 1.35 ‏صلبة ذات لون أبيض مائل للصفرة.‎ sale (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (dd, J - 7.6, ٠ 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 4.71 (m, 1H), 6.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 4.4 .(+Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 8.47 (m, 2H). MS 445 (MH ‏-7-(سلفامويل أمينو)فينوكسي)ميثيل) -ا١-(بيريدين £7 -يل‎ slur V))=Y=(R) . ‏المثال . 7؟أ:‎ _ ٠ ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏ميثيل)بيبريدين‎ ‎EASA
اج \ \ _ ‎(R)-2—((2-cyano-3—(sulfamoylamino)phenoxy)methyl) -N-(pyridin—4-‏ ‎ylmethyl)piperidine-1-carboxamide‏ ‏0 ‎o=3-N‏ ‏تاو ‏م“ ‎N‏ 0 ‎Poy‏ ‎H _N‏ تم تحضيره كما في المثال 6 ؟أ من (4)-7-((؟-أمينو ‎3p) = N= (Cae ns 5 53s) = Y=‏ - © ؛ يل ميثيل)بيبريدين-١‏ -كربوكساميد (المثال ‎(YY‏ ناتج: بنسبة 9644 في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. ‎MS 445 (MH+)‏ ‎Ja‏ االاب: ‎¥)-Y=(R)‏ -أمينو -7-(سيانوفينوكسي)ميثيل) ‎Can) N=‏ - 4 -يل ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكساميد ‎(R)-2~((3—amino-2-cyanophenoxy)methyl)-N-(pyridin—4-‏ ‎ylmethyl)piperidine—-1-carboxamide ٠‏ لاو بم بك ‎N‏ 0 ميض ‎H _N‏ تمت إضافة مسحوق الحديد ‎cane VTE)‏ 7,54 مللي مول) إلى محلول مكون من (4ا)-7-((؟- سيانو -؟-نيتروفينوكسي)ميثيل) ‎Can) Ne‏ -؛ -يل . ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكساميد (المثال ‎YO (2 YY‏ مجم 98 مللي ‎(Use‏ في رباعي هيدروفيوران/حمض أسيتيك ‎.)١:١ (Ja ٠١(‏ تم ‎Vo‏ تسخين التفاعل أثناء عملية ‎sale)‏ السريان على ‎١5 ae‏ دقيقة في جو من غاز النيتروجين وتم تقليبه أثناء عملية إعادة السريان على مدار ‎"٠‏ دقيقة. عند اكتمال العملية؛ تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه وتخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل وغسله على التوالي بمحلول مشبع من ف
-١١1- بيكربونات الصوديوم وتجفيفه على كبريتات الصوديوم وترشيحه وتركيزه وتمت معالجته بالفصل اللوني السريع (ميثانول بتركيز ‎9610-٠‏ في ثنائي كلوروميثان) للحصول على المنتج المرغوب
MS = 366 (MH+) (%t ٠ ‏مجم؛‎ ١٠١ ) المثال ‎TV‏ 12 (©)-7-(("-سيانو -؟ ‎Ne (Cae ome 5h 5 fri‏ (بيريدين -؛ -يل ميثيل)بيبريدين - ديماسكوبرك-١‎ 0 (R)—-2-((2—-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)-N—(pyridin-4- ylmethyl)piperidine-1-carboxamide
O2N © N _>ِ -
H _N تمت إضافة ثلاثي إيثيل أمين )£70 ‎Yoo) ily Sue‏ مللي مول) إلى محلول مكون من 0707:؟"- ‎٠‏ ثلاثي فلوروأسيتات (2))-2-(4-سيانو ‎Y=‏ - نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ‎VOY 2 VT‏ ‎cana‏ 7,99 مللي مول) في ثنائي كلوروميثان )0 مل). تمت إضافة معلق مكون من بيريدين-؛- ‏يل ميثيل كاربامات ؛ -نيتروفينيل (المثال ‎Ae 7,595 ane 9860 TY‏ مول) في ‎SE‏ ‏كلوروميثان )© ‎(de‏ إلى هذا الخليط» متبوعًا بثلاثي إيثيل أمين (0١7؛‏ ميكرولتر؛ ‎7,0٠‏ مللي ‏مول). بعد التقليب ‎YY sad‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة أجزاء إضافية من بيريدين- ‎Vo‏ ؛-يل ميثيل كاربامات 4 -نيتروفينيل ‎cane AA)‏ 2,29 مللي ‎(Use‏ و ثلاثي إيثيل أمين )£0 ‎Ale 5,١٠ «ily Sie‏ مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل الناتج لمدة ساعة؛ وفي تلك الأثناء تم صبه ‏في الماء وغسله باستخدام بيكربونات الصوديوم المائي المشبع والماء والماء المالح على التوالي؛ ‏وتجفيفه فوق سلفات المغنيسيوم وترشيحه وتركيزه وتنقيته بالفصل اللوني السريع (أسيتات إيثيل ‏بنسبة ‎90٠00-٠‏ في الهكسانات متبوعًا بميثانول بنسبة ‎9010-٠‏ في ثنائي كلوروميثان) للحصول ‎٠‏ .على ()-7-(("-سيانو ‎T=‏ -نيتروفينوكسي)ميثيل) -!١-(بيريدين-؟‏ -يل ‏ ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ - ‎MS = 396 (MH+) (%YY ‏كربوكساميد )° 9 مجم؛‎ ‏ف
-١١١/- ‏المتال ١؟د: بيريدين-؛ -يل ميثيل كربامات 4 -نيتروفينيل‎ nitrophenyl pyridin—-4-ylmethylcarbamate—4 “QL 0 oy
H _N ‏تم تقليب محلول مكون من بيريدين-؛ -يل ميثان أمين )000 ميكرولتر؛ 5 مللي مول)‎ ‏مل) في درجة‎ To) ‏في ثنائي كلوروميثان‎ (Use ‏جم؛ © مللي‎ ٠١( ‏وكلوروفورمات م-نيتروفينيل‎ © ‏حرارة الغرفة لمدة © ساعات. عند اكتمال العملية؛ تم جمع المنتج عن طريق الترشيح تحت التفريغ‎ ‏الأداء التحضيري‎ Je ‏باستخدام ثنائي كلوروميثان وتنقيته بالفصل اللوني السائل‎ alee - 4 ‏في ماء) للحصول على بيريدين-؛ -يل ميثيل كاربامات‎ 96960-9٠١ ‏(أسيتونيتريل بنسبة‎
MS - 274 (MH+) ‏نيتروفينيل في صورة مادة صلبة بيضاء اللون.‎ - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV le] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(©)-(7-(((؛ -أمينو‎ :78 لاثملا‎ ٠ ‏يل)أوكسي)ميثيل) -!١-(بيريدين -؟ -يل)بيبريدين = -كربوكساميد‎ (R)-2-(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)-N—(pyridin—4-yl)piperidine—-1-carboxamide
OH o=5"
TO)
NH, 0 N ‏لل‎ ‎PN >
H
‏-ثنائي‎ YoY ‏ثمت إضافة كربونات البوتاسيوم ) 24 مجم؛ ,9 مللي مول) إلى محلول مكون من‎ Yo ]10701[]6[ ‏هيدروكلوريد . (5)-؛-أمينو-*-(بيبريدين-؟-يل . ميثوكسي)-114-بنزو‎ aad ‏وبيريدين-؛ -يل كربامات 4 -نيتروفينيل‎ (Use ‏مللي‎ ٠١0 came YET Bo JB) ‏ثياديازين‎ ‏وتم تقليب خليط‎ (Jo ٠١( ‏في ثنائي ميثيل فورماميد‎ (Use ‏مللي‎ ٠.0 came 0٠8 (YA ‏(المثال‎ ‎EASA
-١ ١ ‏ساعتين. تمت تنقية المركب بالفصل اللوني الساثل عالي‎ sad ‏التفاعل في درجة حرارة الغرفة‎ ‏إلى 9/6868 في الما =( للحصول على‎ A ‏الأد اء معكوس المرحلة التحضيري (أسيتونيتريل بنسبة‎ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.47 (mM, (%YA ‏مجم‎ YY +) ‏المنتج المرغوب‎ 1H), 1.65 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 3.12 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 4.03 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 4.93 (br 5, 1H), 6.61 (d, © 1H, J = 8.4), 6.89 (d, 1H, J = 8.4), 7.48 (m, 3H), 7.99 (br s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.35 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). M+ H = 431 ‏المثال 8؟أ: بيريدين-؛ -يل كربامات ؛ -نيتروفينيل‎ nitrophenyl pyridin—-4-ylcarbamate-4 ٠ “QL on ‏لج‎ ‎H ‏تم تحضيره كما في المثال ١7د من بيريدين -؛ -أمين وكلوروفورمات 0-نيتروفينيل للحصول على‎
MS = 260 (MH+) ‏المركب في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للصفرة.‎ - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] pir HI- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏المتال 4 7؟: . (5)-(-9((7؟ -أمينو‎ ديماسكوبرك-١- ‏-يل ميثيل)بيبريدين‎ ؛-نيديريب(-١!-)ليثيم)يسكوأ)لي‎ Ve )5(-3-)))4-80100-2,2-010*00-111-6812016[]1,2,6[118018210-5- ylyoxy)methyl)-N-(pyridin—4-ylmethyl)piperidine—-1-carboxamide
OH o=s" 84 SQ 1) 2 1
EASA
-١١- 77,7 د7١ ‏تم تقليب محلول مكون من ؛ -نيتروفينيل (بيريدين -؛ -يل ميثيل)كربامات (المثال‎ ‏ميكرومول) وهيدروكلوريد . (5)-7-((9؟ -أمينو-7؛7-ثنائي أكسيد-111-‎ ٠٠١ ‏مجم؛‎ ‏مللي‎ ٠١ ‏مجم؛‎ 71 JY ‏ا ١]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال‎ 1c] ox ‏في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم‎ (de )) ‏مول) وكربونات البوتاسيوم في ثنائي ميثيل فورماميد‎ -٠١ ‏ترشيح الخليط الناتج وتنقيته بالفصل اللوني السائل عالي الأداء التحضيري (أسيتونيتريل‎ 0 ‏في الماء) للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون.‎ 0
MS = 445 (MH+) —o= ‏]ثياديازين‎ 107 Ole] yim HI- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏(5)-(-؟(((؟-أمينو‎ =v. لاثملا‎ ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏-؛ -يل)بيبريدين‎ نيديريب(-١!-)ليثيم)يسكوأ)لي‎ ‏4-80100-2,2-010*00-111-6802016[]1,2,6[1180)))-3ر5)‎ 1320-5-0 ٠ yl)oxy)methyl)-N—(pyridin—4-yl)piperidine—1-carboxamide
Oo H vw _N go.
Na
NH TO 1 2
To 0 ‏لا‎ ‎(VA ‏تم تحضيره كما في المثال 79 من بيريدين-؛ -يل كربامات ؛ -نيتروفينيل (المثال‎ - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ٠[]ه[وزنب-11- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏وهيدروكلوريد . (5)-7-(((؟؛ -أمينو‎ (MS = 431 (MH (IY ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال‎ Vo - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[]ه[وزنب-‎ TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ ؟(((-7(-١-)5(‎ 7) Jd ‏-يل)إيثانون‎ Y= ‏-"-(بيريميدين‎ (i ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-2—(pyrimidin—2-yl)ethanone ‎EASA
‎-١ \ «=‏ ‎Oo H‏ ‎o=5"‏ ‎Nx‏ ‎NH Se N‏ ر] 7 2 لاا 0 تم تحضيره ‎LS‏ في المثال . 7 ‎oe‏ (5)-*-(بيبريدين-؟- ‎di‏ ميثوكسي)-١+ا-‏ بنزو[©][٠107]ثياديازين‏ ؛ -أمين -7 7-ثنائي أكسيد الهيدروكلوريد ‎(IY CEA)‏ و 7-(بيريميدين- "-يل)حمض الأسيتيك (المثال ‎(I)‏ (ناتج بنسبة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO .)96٠١0‏ ه ‎d6) 6 1.31-1.47 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (d, 1H,‏ ‎J = 7.9 Hz), 2.03-2.25 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.69-4.22 (m, 6H), 6.56‏ ‎(m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 4.9 Hz),‏ ‎(m, 2H), 8.70 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.76 (d, 1H, J = 4.9 Hz),‏ 7.53-7.84 ‎-(MH+)10.98 (br 5, 1H). MS 431‏ ‎Y‏ المثال ١؟أ:‏ "7-(بيريميدين -7-يل)حمض الأسيتيك ‎(pyrimidin—2-yl)acetic 8610-2‏ ‎N OH‏ ‎ry‏ ‎_N 0‏ تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم بتركيز "ع )¥ ‎(de‏ إلى محلول مكون من 7 -(بيريميدين -7- يل)أسيتات الإيثيل (المثال ‎VEY cane 54٠١ eT)‏ مللي مول) في إيثانول )0 مل) في درجة ‎Ba ٠5‏ الغرفة في جو من غاز النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين ‎YY Bad‏ ساعة؛ ثم تم تركيزه تحت ضغط منخفض. تم طحن الراسب مع الإيثانول وتم تركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان؛ والذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون أي تنقية إضافية. 139 ‎(MHH)MS‏ ‎af) JE‏ 7-(بيريميدين -7-يل)أسيتات الإيثيل ‎ethyl 2—(pyrimidin-2-yl)acetate ٠٠‏ ‎EASA‏
-١؟١-‎
N ‏م0‎ ‎(XY ‎_N ©
Cu) ‏في‎ 96٠٠ ‏جم مدل مللي مولء انتشار بنسبة‎ ١ v1) ‏إضافة هيدريد الصوديوم‎ Cah معدني) إلى محلول مكون من ثنائي إيثيل مالونات )1,710 ‎(Je‏ £7,710 مللي مول) في ثنائي ميثيل فورماميد ‎(de Vv)‏ عند درجة حرارة ‎YAS‏ درجة مثوية. تم تقليب التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق © عند درجة حرارة ‎YAS‏ درجة مثوية؛ وتمت تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ‎—Y‏ كلوروبيريميدين ‎can ٠١(‏ 4.77 مللي ‎(Use‏ في ثنائي ميثيل فورماميد )7 مل). تم تسخين خليط التفاعل ليصل إلى ‎A‏ درجة ‎YEP‏ لمدة ‎VY‏ ساعة ثم إلى ‎YY.‏ درجة ‎YEP‏ لمدة ‎YA‏ ساعة ‎ie‏ اكتمال العملية؛ تم تبريده ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. تم تبريد المحلول سريعًا عن طريق ‏إضافة حمض الهيدروكلوريك بتركيز ‎١‏ 2 ومعادلته باستخد ‎a‏ بيكربونات الصوديوم المائي المشبع ‎٠‏ وتم استخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎(XY)‏ تجفيف المواد العضوية المجمعة على كبريتات ‏الصوديوم وترشيحها وتركيزها وتنقيتها بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا (أسيتات الإيثيل ‏بنسبة ‎909٠060-٠١‏ في الهكسانات) للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل زيت ‏أصفر مائل للبرتقالي (4 1,7 جم 9647). 167 ‎(MHH)MS‏ ‎- ‏]ثياديازين -ه‎ TY fe] phim TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ ؟(((-7(-١-)(‎ :©7 Jd ‏-يل)إيثانون‎ Y= ‏-(بيريميدين‎ Y= ‏-يل)‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ ‎(R)—-1-(2-(((4—amino-2,2~dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5~ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-2—(pyrimidin—2-yl)ethanone ‎H‏ و ‎N‏ 025 ‎TL)‏ ‎NH, O N‏ ا ‎N‏ كلا لحا ‎EASA‏
-١؟7-‎ تم تحضيره كما في المثال ‎Vo‏ من هيدروكلوريد ‎Y= (R)‏ =)))£ -أمينو ‎Y=‏ 7-ثنائي أكسيد -111- بنزو ‎١[]©[‏ 707]ثياديازين -* -يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ‎(V0‏ و7-(بيريميدين-؟*- يل)حمض الأسيتيك (المثال ‎١‏ ؟أ) (ناتج بنسبة 96336). (00150-06 ‎1H NMR (400 MHz,‏ 1.25 (m, 1H), 1.47-1.67 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 3.16 (t, 1H, J - 6
Hz), 2.77-4.20 (m, 3H), 4.27-4.72 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J © = 8.2 Hz), 6.78 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.40 (br t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.71 (brs, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.71 (m, 2H), 10.90 .(MH+)(br s, 1H). MS 431 - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[]ه[وزنب-‎ TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ ؟(((-7(-١-)4(‎ vy Jd ‏-يل)إيثانون‎ Em ‏-يل) -7-(بيريميدين‎ Vm ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ (R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-2—(pyrimidin—4-yl)ethanone
Eo
Ny 0
N
تم تحضيره كما في المثال ‎V0‏ من هيدروكلوريد ‎Y= (R)‏ =)))£ -أمينو ‎Y=‏ 7-ثنائي أكسيد -111- ‎Ve‏ بنزو ‎allel‏ 107 إثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم ‎(No JE)‏ و 7- (بيريميدين -؛ - يل)حمض الأسيتيك (المثال ؟؟أ) (ناتج بنسبة 9644). (00150-06 ‎1H NMR (400 MHz,‏ 5 1.35 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 3.21 ) 1H, J - 3
Hz), 3.84 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H, J = 10.0, 4.6 Hz), 4.29- 4.75 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (brd, 1H, J = 7.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.72 (brs, ٠
EASA
A
1H), 8.07 (brs, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 9.08 (m, 1H), 10.91 (br s, -(MH+)1H). MS 431 ‏المثال ؟3أ: 7-(بيريميدين -؛ -يل)حمض الأسيتيك‎ (pyrimidin—4-yl)acetic acid-2
N OH
(IY
N= 0 5 - ‏إلى محلول مكون من 7" -(بيريميدين -؛‎ (de ¥) ‏تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم بتركيز "ع‎ ‏مول) في إيثانول )0 مل) في درجة‎ Ale 7,7١ ‏مجم؛‎ £00 oY ‏يل)أسيتات الإيثيل (المثال‎ ‏حرارة الغرفة في جو من غاز النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة في جو‎ ‏ساعة؛ ثم تم تركيزه تحت ضغط منخفض وتعليقه في إيثانول. تمت‎ YE ‏من غاز النيتروجين لمدة‎ ‏الصلبة بالترشيح تحت التفريغ؛ وتم تركيز الناتج المرشح تحت ضغط منخفض وتم‎ sald) ‏إزالة‎ ٠
MS 139 ‏طحنه مع الإيثانول وتركيزه مرة أخرى وتقله للمرحلة التالية دون أي تنقية إضافية.‎ .(MH+) ‏7-(بيريميدين -؛ -يل)أسيتات الإيثيل‎ fT JE ethyl 2—(pyrimidin—4-yl)acetate ‏م0 جام‎
N A 0 ١ ‏مللي مول) ببطء إلى دورق مختبر يحتوي‎ AT ‏ثمت إضافة 2 -ميثيل بيريميدين ) م جم‎ ‏مولار في‎ ٠١ ‏مول؛ بتركيز‎ Ale ؟٠,89‎ (Je TY) ‏على ثنائي(ثلاثي ميثيل سيليل)أميد الليثيوم‎ ‏مثوية‎ an Vem ‏مثوية. بعد التقليب لمدة © دقائق عند‎ an Vom ‏رباعي هيدروفيوران) عند‎ ‏مللي مول)؛ وتم تدفئة التفاعل ببطء ليصل‎ ١5,55 (Je ٠,97( ‏تمت إضافة ثنائي إيثيل كربونات‎ ‏عن طريق إضافة‎ bye ‏أيام. تم تبريد خليط التفاعل‎ sad ‏إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه‎ ٠
As ‏لا ومعادلته باستخدام بيكربونات الصوديوم الماني المشبع‎ ١ ‏حمض الهيدروكلوريك بتركيز‎ ‏تم تجفيف المواد العضوية المجمعة فوق كبريتات‎ (XT) ‏استخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل‎
-١"؛-‎ الصوديوم وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض وتتقيتها بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا (أسيتات الإيثيل بنسبة ‎96٠00-٠‏ في الهكسانات) للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل زيت أصفر ‎VTA)‏ جم 9678). 167 ‎(MHHMS‏ - ‏]ثياديازين -ه‎ Y OV fe] phim TH- ‏-أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ ؟((-3(-١)8(‎ :¥¢ Jil نو-١-ناتوب‎ Jie Y= ‏-يل)‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © (R)—-1-(3—(((4-amino-2,2~dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5~ yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one
Oo H so
Nx
TT
تم تحضيره كما في المثال © من بنزونيتريل (4ا)-7-سلفامويل أمينو -7-(( ١-(7-ميثيل‏ ‎٠‏ بوتانويل)بيبريدين ‎Y=‏ -يل)ميثوكسي) (المثال 4 ؟أ) (ناتج بنسبة 4 965). ‎1H NMR (400 MHz,‏ 0050-06, 80°C) & 0.89 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.96 (br. s, 2H), 3.55-4.14 (m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.2
Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.75 (br. s, 1H) 8.00 (br. s, 1H), 10.69 (s, .(MH+)1H). MS 395 yo المثال ‎ive‏ بنزونيتريل (48ا)-7-سلفامويل أمينو-7-((١-(7-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين -؟- يل)ميثوكسي) (R)—-2-sulfamoylamino-6—((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3-yl) methoxy) benzonitrile
EASA
-ه؟١-‏ 0 ‎HN—-S-HN‏ ‏0 ‎LA‏ ‎Ow N‏ 104 تم تحضيره كما في المثال 10 من ()-7-أمينو = =)) ١-(7-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين -؟- يل)ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال ‎(MHH)MS 395 (Ve‏ ‎Jd‏ ؛ب: (8)-7-أمينو-7-((١-(؟-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين ‎T=‏ -يل)ميثوكسي)بنزونيتريل ه ‎(R)-2—amino-6—((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3—-‏ ‎yl)methoxy)benzonitrile‏ ‎HN‏ ‏8 ب ‎Ow N‏ ‎TY‏ ‏تمت إضافة هيدريد الصوديوم )£8 مجم؛ ‎٠09‏ مللي مول»؛ انتشار بنسبة 90610 في زيت معدني) إلى محلول مكون من (8)-١-(©-(هيدروكسي‏ ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) -7-ميثيل بوتان-١-ون‏ ‎٠‏ (المثال ‎VEO) (ZV‏ مجمء ‎VY‏ مللي مول) في رباعي هيدروفيوران ‎(Je VO)‏ عند ‎٠‏ درجة مثوية. تمت تدفئة التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ وفي تلك الأثناء تمت إضافة 7-أمينو-1 -فلوروبنزونيتريل ‎١860 came ٠١(‏ مللي مول). تم تسخين الخليط عند ‎Av‏ درجة ‎dic‏ طوال الليل وتم تبريده سريعًا بالماء وتركيزه تحت ضغط منخفض لإزالة رباعي الهيدروفيوران واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎(XY) diy)‏ تم تجفيف المستخلصات ‎١‏ المجمعة فوق كبريتات الصوديوم وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض وتنقيتها بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا (أسيتات الإيثيل/الهكسانات). تمت تنقية الراسب بشكلٍ إضافي بالفصل ‎Bld Sl‏ عالي الأداء التحضيري عديم التناظر المرآتي (الوسط العادي؛ إيثانول/أيزوبروبانول/ميثانول/هكسانات) للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎sale‏ ‏صلبة بيضاء اللون )1 9 مجم؛ ‎(ot ١‏ 316 5 -+1/).
-1؟١-‏ المثال 4 ؟ج: (4ا) -١-(7"-(هيدروكسي‏ ميثيل)بيبريدين ‎Jae Y= (Jr ١-‏ بوتان-١-ون‏ ‎(R)—-1-(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one‏ ‎wo)‏ ‎TY‏ ‏تمت إضافة بوران كبريتيد ثنائي الميثيل ‎٠,7(‏ مل ‎١3١‏ مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من (8)- 0 ١-(؟-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين ‎mea T=‏ الكربوكسيليك ‎JE)‏ 4 ؟د) ‎Y,0Y)‏ جم؛ ‎VY, AE‏ مللي مول) في رباعي هيدروفيوران ‎(Je Yr)‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية؛ بالتقطير على ‎١١5 ae‏ دقيقة. تمت تدفئة التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل وتبريده ليصل إلى ‎٠‏ درجة مئوية ‎As‏ تبريده سريعًا ‎Lb‏ عِِ وتركيزه ‎aad‏ ضغط منخفض لإزالة رباعي الهيدروفيوران واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل. تم غسل المستخلصات المجمعة باستخدام بيكربونات الصوديوم المائي ‎Yo‏ المشبع وتجفيفها على كبريتات الصوديوم وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض وتتقيتها بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا (أسيتات الإيثيل/الهكسانات) للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎YALE)‏ مجم 9676). 200 ‎(MHH)MS‏ ‏المثال ‎ave‏ (٠ا)-١-(7-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين ‎mea Y=‏ الكربوكسيليك ‎(R)-1-(3—-methylbutanoyl)piperidine-3-carboxylic acid‏ ‎TY Vo‏ 1 ثمت إضافة بيكربونات الصوديوم ) ‎AA‏ جم ‎YAY‏ مللي مول) وكلوريد ‎Y‏ -ميثيل بوتانويل ‎Y,A)‏ ملء 77,7 مللي مول) إلى محلول مكون من (4ا)-بيبريدين --حمض الكربوكسيليك ‎Yoo)‏ ‏جم؛ ‎١٠١‏ مللي مول) في الماء ) 4 ‎(Je‏ ورباعي هيدروفيوران ) ‎(Je Yo‏ في ‎an‏ حرارة الغرفة. تم تقليب التفاعل طوال الليل وتم تركيزه تحت ضغط منخفض وتخفيفه بالماء )00 ‎(Jo‏ ‎٠‏ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎(XY)‏ تم تحميض الوسط ‎Al‏ باستخدام حمض الهيدروكلوريك بتركيز ١ع‏ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثتيل ‎(XT)‏ وتم تجفيف المستخلصات
-١؟١/-‎ ‏ضغط منخفض للحصول على‎ aad ‏المجمعة فوق كبريتات الصوديوم وثم ترشيحها وتركيزها‎ (MH+)MS 214 .)976776 ‏المركب المذكور في العنوان )07,¥ جم‎ - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] phim 11- ‏(7()48-((؟ -أمينو -7؛7-ثنائي أكسيد‎ :Yo لاتملا‎ ‏-يل) (بيريدين - 4 -يل)ميثانون‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)=(2-(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‏هه‎ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(pyridin—4-yl)methanone ‎o H os"
TL)
NH, O N 0 ‏جك‎ ‎ae ‎~HY = ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ £)))= Y= (R) ‏من هيدروكلوريد‎ Vo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏بنزو [©][70701]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ١١أ) وحمض الآيزونيكوتينيك‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) 6 1.48 (m, 1H), .(%Y7 ‏(ناتج بنسبة‎ ٠ 1.58-1.87 (m, 5H), 3.19 (br t, 1H, J = 12.4 Hz), 3.19 (br 5, 1H), 4.30 ( m, 1H), 4.64 ) 1H, J = 8.8 Hz), 4.99 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.8
Hz), 6.80 (brs, 1H), 7.28 (dd, 2H, J = 6.4 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (br 5, 2H), 8.60 (dd, 2H, J = 5.2 Hz), 10.66 (br 5, 1H). MS 416 (MH+) ٠ - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 VIET] phim TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ ؟(((-7(-١-)(‎ v1 Jd ‏-يل)إيثانون‎ f= ‏-يل) -7-(بيريدين‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)—-1-(2-(((4—amino-2,2~dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5~ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)-2~(pyridin-4-yl)ethanone ‎EASA
—\YA-
Eo
Na hs LJ
J
-111- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏-أمينو‎ £)))= Y= (R) ‏من هيدروكلوريد‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المثال‎ - ‏.و7 (بيريدين-؛‎ (Ne JB) ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم‎ em ‏]ثياديازين‎ ٠07 OV Je] ‏بنزو‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) 5 .)9677 ‏يل)حمض الأسيتيك (ناتج بنسبة‎ 1.20-1.33(m, 1H), 1.49-1.65 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), ‏ه‎ ‎3.90 (brs, 3H), 4.22 (br 5, 1H), 4.45 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.06 (brs, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.80 (brs, 2H), 8.43 (dq, 1H, J = 8.0 Hz,
MH).+)0.8 Hz), 10.65 (s, 1H). MS 430 EK - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 Jel] ‏أكسيد -114--بنزو‎ SW YoY= ‏-أمينو‎ £)))-Y)=(R) . :37 Jt ‏-ميثيل بيريدين -4 -يل)ميثانون‎ T= ‏-يل)( 7 -هيدروكسي‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-hydroxy—6-methylpyridin—4-yl)methanone ‎gee ‎Nx ‎aes ‎yo ‎-111- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏من هيدروكلوريد (4)))-2-(4ا-أمينو‎ Vo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏-ميثيل‎ 1m ‏]ثياديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ١١أ) و 7-هيدروكسي‎ ٠١7 ٠[]©[ ‏بنزو‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.42 (m, 1H), 1.54- ‏حمض الأيزونيكوتينيك.‎
EASA
-١"4- 1.72 (m, 5H), 1.80 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.3, 4.2 Hz), 4.37 (m, 1H), 4.61 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 5.14 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (br s, 1H), 8.34 (br s, .(MH+)1H), 10.92 (s, 1H). MS 446 ه٠‎ - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 Jel] ‏أكسيد -114--بنزو‎ SW YoY= ‏-أمينو‎ £)))-Y)=(R) :¥A Jt ‏ميثيل كوينولين = -يل)ميثانون‎ SE Ye) (Um) = ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2,6-dimethylquinolin-4-yl)methanone ‎Loe ‎Na ‎7 ‎ye ‎~HYV = ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏من هيدروكلوريد (4)))-2-(4ا-أمينو‎ Vo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ - ‏107]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ١١أ) و-ثنائي ميثيل كوينولين‎ OV ‏بنزو[©][‎ ‎11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.12-1.53 (m, 2H), ‏؛؟ -حمض الكربركسيليك.‎ 1.58-1.84 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 10.2 Hz), 5.45 (m, ٠ 1H), 6.66 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.81 ) 1H, J = 8.6 Hz), 7.98 (br s, 1H), 8.26 (brs, .(MH+)1H), 10.94 (s, 1H). MS 494 - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[6[[وزنب-‎ TH- ‏أكسيد‎ SUEY Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)=(R) . :©4 Jil ‏-يل)ميثانون‎ t= ‏-يل)( 7"-(ميثيل أمينو)بيريدين‎ ١-نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي_‎ ٠
EASA
_ \ Ad «= (R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2—(methylamino)pyridin-4-yl)methanone o H os"
Te 0)
NH, O N 1
CE
LN
-111- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏من هيدروكلوريد (4)))-2-(4ا-أمينو‎ V0 ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏و7-(ميثيل أمينو)/حمض‎ (Vo ‏بنزو [ء][10701]ثاديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال‎ © 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 1.41 (m, 1H), 1.52-1.74 ‏الأيزونيكوتينيك.‎ ‎(m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.74 (d, 3H, J = 4.6 Hz,), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.9, 3.6 Hz,), 4.65 (t, 1H, J = 10.1 Hz,), 5.20 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.6 Hz,), 7.83 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 5.4 Hz,), 8.30 (brs, 1H), ٠ .(MH+)10.93 (s, 1H). MS 445 - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 ١٠[6[[وزنب-‎ TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)~(R) . :460 Jil ‏-يل)(7-هيدروكسي بيريدين-؛ -يل)ميثانون‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-hydroxypyridin-4-ylmethanone ١٠ o H os"
TO)
NH, O N o “OH
Or
EASA
-١؟١-‎ تم تحضيره كما في المثال ‎Vo‏ من هيدروكلوريد (4)))-2-(4ا-أمينو ‎Y=‏ 7-ثنائي أكسيد -111- بنزو [©][70701]ثياديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ١١أ)‏ و7-حمض هيدروكسي 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 1.41 (m, 1H), 1.52-1.74 ‏الأيزونيكوتينيك.‎ (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.1, 3.8 Hz), 4.62 ) 1H, J = 10.5 Hz), 5.16 (m, 1H), 6.06 (d, 1H, J = ‏ه‎ 7.0 Hz), 6.23 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz,), 6.87 (d, 1H, J = 8.7
Hz), 7.45 (m, 2H), 7.75 (brs, 1H), 8.36 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 11.73 .(MH+)(br s, 1H). MS 432 - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV Ie]] phim TH- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)~(R) :¢) Jil ‏-يل)(-هيدروكسي بيريدين-؛ -يل)ميثانون‎ ١-نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي_٠‎ (R)=(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)(3-hydroxypyridin-4-yl)methanone gee
Nx
Be تم تحضيره كما في المثال ‎Vo‏ من هيدروكلوريد (4)))-2-(4ا-أمينو ‎Y=‏ 7-ثنائي أكسيد -111- ‎a lel ye Vo‏ 107 ]ثياديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ‎(No‏ و7-حمض هيدروكسي 1H NMR (400 MHz, ‏ة (50-06اان‎ 1.45 (m, 1H), 1.52-1.74 ‏الأيزونيكرتينيك.‎ (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H, J = 10.2, 4.0 Hz), 4.64 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 5.25 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.84 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H), ٠ .(MH+)10.28 (s, 1H), 10.9 (br 5, 1H). MS 432
EASA
١©7- المتال ‏ 47: . (8)-(7-((9؟ -أمينو ‎SY Y=‏ أكسيد ‎TH-‏ -بنزو ‎1١7 OV fe]‏ ]ثياديازين -ه - يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل)(7-ميثيل كينولين -4 -يل)ميثانون ‎(R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-‏ ‎ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(6-methylquinolin-4-yl)methanone‏ o H os"
Na 0 > pe lo} -111- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏من هيدروكلوريد (4)))-2-(4ا-أمينو‎ Vo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ - ‏107]ثياديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ١١أ) و-ثنائي ميثيل كينولين‎ ١١ []©[ ‏بنزو‎ ‎11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.34-1.53 (m, 2H), ‏؛؟ -حمض الكربركسيليك.‎ 1.59-1.86 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.1, 3.2 Hz), 4.95 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 5.46 (m, 1H), 6.67 (d, ٠ 1H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz,), 7.34 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.99 (br 5, 1H), 8.27 (MH+)(br s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 10.94 (s, 1H). MS 480 - ‏]ثياديازين -ه‎ Y OV fe] ‏أكسيد -111--بنزو‎ SY Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)=(R) :£Y Jl ‏-يل)ميثانون‎ T= ‏-يل)("-ميثيل بيريدين‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ 10 (R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-methylpyridin-3-yl)methanone
EASA
١اس‎ o H coe
Nx
Z
~HY = ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y=(R) ‏من هيدروكلوريد‎ Vo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏حمض‎ die Ys (Wo JRA ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم‎ 0m ‏]ثياديازين‎ 107 Ve] ‏بنزو‎ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 1.35 (m, 1H), 1.48-1.81 (m, ‏نيكوتينيك.‎ ‎4H), 1.86 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.16 (m, © 1H), 4.77 ) 1H, J = 9.8 Hz), 5.32 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.93 (brs, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.47 (dd, 1H, J = 5.1, 1.7 Hz), .(+10.92 (s, 1H). MS 430 (MH - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV le] ‏-بنزو‎ TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) :44 Jal). ‏-يل) (بيريدازين -؛ -يل)ميثانون‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل )بيبريدين‎ (R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ylyoxy)methyl)piperidin—-1-yl)(pyridazin—-4-yl)methanone ‏و‎ H ‏لذن‎ ‎Nx ‎0 SN a ~HY = ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏من هيدروكلوريد (4)-7-(((؟ -أمينو‎ V0 ‏تم تحضيره كما في المثال‎ 5 ‏وبيريدازين-؛ -حمض‎ (No ‏بنزو [©][10701]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبربدينيوم (المثال‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1.46-1.89 (m, 6H), 2.24 (s, ‏كربركسيليك.‎ ‎3H), 3.28 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 5.29 (m,
EASA
1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.77 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), (MH+)9.26 (m, 1H), 9.35 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 10.94 (s, 1H). MS 417 - ‏]ثياديازين -ه‎ 1١7 OV fe] ‏-بنزو‎ TH- ‏أكسيد‎ SUEY oY= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) . :45 Jl © يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) (أيزوكينولين = -يل)ميثانون ‎(R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-‏ ‎yl)oxy)methyl)piperid in—1 -yl) (isoq uinolin—1 —yl)methanon e‏ ‎H‏ 0 ‎os"‏ ‏للم ‎NH, O N‏ 0 AN pe تم تحضيره كما في المثال ‎Vo‏ من هيدروكلوريد ‎£)))=Y=(R)‏ -أمينو ‎SEY Y=‏ أكسيد = ‎~HY‏ ‎٠‏ بنزو [©][ 10701 ]ثياديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ١١أ)‏ وأيزوكينولين = ‎saan‏ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 1.33 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), ‏كربوكسيليك.‎ 1.56-1.74 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 10.1, 3.7 Hz), 4.82 ) 1H, J = 10.1 Hz,), 5.45 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz,), 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.5 Hz,), 7.61 (m, 1H), 7.74-7.90 (m, 3H), 7.97 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H, ١٠
J = 8.0 Hz), 8.28 (br 5, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.8 Hz,), 10.94 (s, 1H). .(MH+)MS 466 - ‏]ثياديازين -ه‎ Y OV fe] ‏أكسيد -111--بنزو‎ SY Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)=(R) £7 Jl يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل)("-ميثيل بيريدين -؛ -يل)ميثانون ¢AOA
١+0 (R)=(2—(((4—amino-2,2-dioxido-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5- ylyoxy)methyl)piperidin—1-yl)(2-methylpyridin-4-yl)methanone o H os"
TLL)
NH, O \ 0 ‏جح‎ ‎ge ‎-111- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y=(R) ‏من هيدروكلوريد‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المثال‎ ‏حمض‎ die Ys (Wo JRA) ‏]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم‎ 1070٠ ‏بنزو[ع][‎ © 1H NMR (400 MHz, CD30D) § 1.51-2.00 (m, 6H), 2.57 )5, ‏الأيزونيكرتينيك.‎ ‎3H), 3.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.73 ) 1H, J = 10.5
Hz), 5.42 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87 ) 1H, J = 8.1 Hz,), 7.22 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 4.8 .(MH+)Hz). MS 430 A - ‏]ثياديازين -ه‎ Y OV fe] ‏-بنزو‎ TH- ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏-أمينو‎ ؟(((-7(-١-)5(‎ ev Jd نو-١-ناتوب ‏-يل) -7-ميثيل‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S)-1-(2—(((4-amino-2,2~dioxido-1H-benzol[c][1,2,6]thiadiazin-5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one ‎o H os"
Nx be LC)
A Vo - ‏بوتانويل)بيبريدين‎ Jae T= ١ ‏لل‎ T= ‏من (2-(5-سلفامويل أمينو‎ © JE ‏ثم تحضيره كما في‎ 1H NMR (400 MHz, .)964١ ‏(ناتج بنسبة‎ (ev ‏7-يل)ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال‎
EASA
-١“1-
DMSO-d6) § 0.86 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.35 (m, 1H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.99 (sept, 1H, J = 6.9 Hz), 2.22 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.15 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H, J = 10.1, 4.1 Hz), 4.53 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 5.17 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (br. 5, ٠ .(MH+)1H) 8.22 (br. s, 1H), 10.88 (s, 1H). MS 395 -7- ‏7-سلفامويل أمينو -7-(( ١-(-ميثيل . بوتانويل)بيبريدين‎ -)5( dev لاثملا‎ ‏يل)ميث و كسي)بنزونيتريل‎ (S)—2-sulfamoylamino—6—((1-(3—-methylbutanoyl)piperidin—-2- yl)methoxy)benzonitrile | ٠ 0
HN—S-HN 0 >
Oo N
ON
- 7 - ‏تم تحضيره كما في المثال دأ من (5)- 7-أمينو = =)) ١-(7-ميثيل بوتانويل)بيبريدين‎ (MH+)MS 395 .)96٠٠0 ‏(ناتج بنسبة‎ (ot V ‏يل)ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال‎ ‏-يل)ميث وكسي)بنزونيتريل‎ Y= ‏بوتانويل)بيبريدين‎ ليثيم-3(-١((-7-ونيمأ-7-)8(‎ ry ‏المثال‎ ‎(S)-2-amino—6—((1-(3—-methylbutanoyl)piperidin-2— ٠م‎ yl)methoxy)benzonitrile ‏لاو‎ ‏ب‎ ‎0
١ ‏-لا‎ تم تحضيره كما في المثال ١ج‏ من (5)-7-((١-(7-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين ‎Y=‏ -يل )ميثوكسي) - ١نيتروبنزونيتريل‏ (المثال 47 ج) (ناتج بنسبة 9697). 316 ‎(MHHMS‏ المثال ‎£Y‏ 12 (8)-7-((١-(©-ميثيلبوتانويل)بيبريدين‏ -7 -يل)ميثوكسي) -7 -نيتروبينزونيتريل (S)-2-((1-(3—-methylbutanoyl)piperidin—2-yl)methoxy)-6-nitrobenzonitrile
O,N . ‏ب‎ © 0 N
AA, ثم تحضيره كما في ‎AYE JE‏ من (5) -هيدروكلوريد "-نيترو ‎Jr Y= cpm) T=‏ ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال 7؛د) وكلوريد الأيزوفاليريل (ناتج بنسبة 9646). 346 ‎MS‏ .(MH+) المثال ‎١‏ كد: هيدروكلوريد (8)-7-نيترو -7-(بيبريدين -"-يل ميثوكسي)البنزونيتريل ‎(S)—2-nitro-6—(piperidin—-2-ylmethoxy)benzonitrile hydrochloride ٠‏
ON de
Ow N
H HCI
تم تحضيره كما في ‎JB‏ ١د‏ من (5)-ثالثي-بوتيل 7-((7-سيانو -؟- نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات (المثال 49 ه). ‎MS 262 (MH+-HCI)‏ المثال 697 ه: (5)-تالثي-بوتيل 7-(( 7" -سيانو -؟ -نيتروفينوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -كربوكسيلات م٠ ‎(S)—tert-butyl 2—((2-cyano-3-nitrophenoxy)methyl)piperidine-1-‏ carboxylate
EASA
حم ‎-١‏ ‏اوه ‏ا ‎ow N‏ ‎Pos‏ ‏تم تحضيره كما في المثال ١ه‏ من ‎Jism AlE(S)‏ "7-(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين ‎“Vm‏ ‏كربوكسيلات (المثال ١؛و)‏ و77 -ثنائي نيتروبنزونيتريل (ناتج بنسبة )%9(. ‎MS 262 (MH+‏ ‎boc)‏ -. د ‎JB‏ 7؛كو: (5)-ثالثي-بوتيل 7-(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين -١-كربوكسيلات‏ (S)-tert-butyl 2—-(hydroxymethyl)piperidine—1-carboxylate
Poo aan Y= ‏-(ثالثي -بوتوكسي كاربونيل )بيبريدين‎ ١ -)5( ‏ثم تحضيره كما في المثال او من‎
MS 116 (MH+ - boc) ‏كربوكسيليك.‎ ‎ :48 لاثملا ٠‏ 77-ثنائي ‎andl‏ (5)-؛ -أمينو -5-((١-(؟-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين -؟- يل)ميثوكسي)بنزو[©][٠١ ‎٠١7‏ إثياديازين = ‎am)‏ الصوديوم ‎sodium (S)—4—amino-5—((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3—‏ ‎ylymethoxy)benzo[c][1,2,6]thiadiazin—1-ide 2,2-dioxide‏ ‎Na+ ‎0 _
Nx
NH, S@ ‎TT ‎- ؟0((-7(-١-)5( ‏لمعلق من‎ (Use ‏مللي‎ 5,١٠7 ‏تمت إضافة بيكربونات الصوديوم )£70 مجم؛‎ VO - )ليح١- ‏7]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ YO Je] ‏-بنزو‎ TH ‏أمينو -77-ثنائي أكسيد‎
-١“4- ‏جم ؛ 7 9,6 مللي مول) (المثال °( في ماء )° ¥ مل). وثم تسخين‎ Y y ) ‏"ون‎ ١-ناتوب‎ JV ‏السريان وحتى الذوبان الكامل للمادة الصلبة؛ وبعد ذلك تم تركيزه تحت ضغط‎ sale) ‏حتى‎ Je lal) ‏منخفض. تم تذويب الراسب الناتج في ماء وتم تجفيده للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ 1H NMR (400 MHz, 01/50-06( .)96٠0٠0 ‏جي‎ Y,1) ‏في شكل مادة صلبة باللون البيج‎ 0.78 - 0.96 (m, 6H), 1.21 - 1.50 (m, 2H), 1.55 - 1.75 (m, 1H), 1.78- © 2.07 (m, 3H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.60 - 2.78 (m, 1H), 2.88 - 3.15 (m, 2H), 3.65 — 3.97 (m, 3H), 4.00 — 4.41 (m, 1H), 5.97 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.57 (br. s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0, 3.2 Hz). (MS 395 (MH+-Na نو-١- ‏بوتان‎ die Y= ‏-يل)‎ ١- ‏ميثيل)بيبريدين‎ يسكورديه(-7(-١‎ pd ‏المثال‎ ٠ (3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—-1-one-1 ‏و‎ H ‏مث‎ ‎Nx ‎NH, SQ
TT
‏تم تحضيره كما في المثال 0 من ١-سلفامويل أمينو -76-(( ١-(7-ميثيل بوتانويل)بيبريدين -؟-‎ 1H NMR (400 MHz, 01150- .)9684 ‏يل)ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال 4 4أ) (ناتج بنسبة‎ d6, 80 °C) 5 0.88 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.40 ) 2H, J = 9.2, 9.2 Hz), ٠ 1.63-1.73 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.58-4.25 (m, 4H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.2, 1.1 Hz), 6.74 (d, 1H,
J = 8.4 Hz), 7.43 ) 1H, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.79 (br 5, 1H), 7.95 (br s, .(MH+)1H), 10.68 (s, 1H). MS 395 ‏-يل)ميثوكسي)بنزونيتريل‎ - ‏7-سلفامويل أمينو -7-((١-(؟-ميثيل بوتانويل)بيبريدين‎ cfg 9 ‏المثال‎ Yo
_ \ ¢ «= sulfamoylamino—6—((1-(3-methylbutanoyl)piperidin-3—2 yl)methoxy)benzonitrile
HN—S-HN 6 رل ." 0 N 1 ‏بوتانويل)بيبريدين -؟-‎ ليثيم-7(-١((-‎ T= ‏من ”-أمينو‎ fo ‏تم تحضيره كما في المثال‎ © يل)ميثوكسي)بنزونيتريل (المثال 49 ب) (ناتج بنسبة 96948). ‎MS 395 (MH+)‏ المثال 49؛ب: 7-أمينو -7-((١-(7-ميثيل‏ بوتانويل)بيبريدين-؟ -يل)ميثوكسي)بنزونيتريل ‎amino—-6—((1-(3-methylbutanoyl)piperidin—3-yl)methoxy)benzonitrile—2‏ ‏لاوا 0 0 N 1
Jie Y= ‏تم تحضيره كما في المثال ؛ ب من ١-(7؟"-(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين = -يل)‎ .)/1+- 5 316 (zt 9 ‏ون (المثال‎ ١ - ols ‏أ‎ المثال 9 ؛ ج: ١-(7-(هيدروكسي‏ ميثيل)بيبريدين-١‏ -يل) -؟-ميثيل بوتان -١-ون‏ ‎(3—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)-3-methylbutan—1-one-1‏ wo LN
TT
Yo) ‏مللي مول) في الماء‎ VEY, FY can ١",89( ‏تمت إضافة محلول من هيدروكسيد الصوديوم‎ ea ٠١( ‏درجة مثوية إلى محلول من بيبريدين -؟-يل ميثانول‎ ٠ ‏مل) بالتقطير في درجة حرارة‎ V0 ‏تمت‎ ad) ‏دقيقة؛ وبعد هذه‎ ١١ ‏مل). تم تقليب الخليط لمدة‎ YO) ‏مللي مول) في الماء‎ 7 ‏مللي مول) في رباعي‎ ١7,17 an Yo, 08) ‏إضافة محلول كلوريد ؟"-ميثيل بوتانويل‎
-1؟١-‏ هيدروفيوران ‎(Jo YO)‏ بالتقطير مع التقليب بقوة. تمت تدفئة خليط التفاعل ببطء ليصل لدرجة حرارة الغرفة وبمجرد الانتهاء تم تخفيفه باستخدام ثنائي إيثيل الإيثر )+ © ‎(Jo‏ تمت إضافته مع التقليب بقوة. وبعد ‎١١‏ دقيقة؛ تم فصل الأوساط وتم استخلاص الوسط المائي باستخدام ثنائي إيثيل ‎(XY) uy)‏ تم غسل المستخلصات العضوية المجمعة بالماء المالح وتجفيفها فوق كبريتات © الصوديوم وتركيزها تحت ضغط منخفض ومعالجتها بالفصل اللوني السريع على جل سيليكا )= من أسيتات الإيثيل في الهكسانات) للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل زيت عديم اللون ‎١6.797(‏ جم %3%(. 200 ‎(MH+)MS‏ ‏المثال +10 إيثان سلفونات ‎£)=0—(S)‏ )1 =)))£ -أمينو ‎SUEY Y=‏ أكسيد -111- بنزو ‎VV Ie]‏ ]ثياديازين -* -يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) -"-ميثيل - 4 -أوكسوبوتان -؟- ‎٠‏ يل)-7-ميثوكسي فينيل ‎(S)-5-(4—(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazin—5-‏ ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-2-methyl-4-oxobutan-2-yl)-2-‏ ‎methoxyphenyl ethanesulfonate‏ ‎gee‏ ‎Na OMe‏ ‎NH; SQ LIE‏ 0 تم تحضيره كما في المثال ؟ من 7 7-ثنائي أكسيد الهيدروكلوريد (5)-؛ -أمينو 0 -(بيبريدين - ‎=F‏ يل ميثوكسي)-114 -بنزو [©][10701]ثياديازين (المثال ‎(IY‏ 5 £1 -ميثوكسي-7-((ميثيل سلفونيل)أوكسي)فينيل) ‎Jae‏ حمض بوتانويك (المثال ‎(Io ٠‏ (ناتج بنسبة 9677). + الال ‎1H‏ ‎MHz, DMSO-d6) 6 1.17-1.26 (m, 1H), 1.30-1.34 (m, 7H), 1.46-‏ 400( ‎(m, 1H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.90 (brs, 1H), 2.56-2.93 (m, 4H),‏ 1.57 ‎(m, 3H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), ٠‏ 3.28-3.29 ‎(m, 3H), 6.58-6.63 (m, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.98-7.05‏ 3.89-4.03 ‎EASA‏
-١؟7-‎ (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), -(MH+)8.33-8.38 (m, 1H), 10.95 (s, 1H). MS 595 ‏-ميثوكسي -7-((ميثيل سلفونيل)أوكسي)فينيل) -؟-ميثيل حمض بوتانويك‎ 4(-7 : fou ‏المثال‎ ‎(4-methoxy—3—((methylsulfonyl)oxy)phenyl)-3-methylbutanoic 8010-3
MeO
Os. ‏الما‎ coon ‏د‎ تمت إضافة حمض كبريتيك مركز ‎١١(‏ مل؛ ‎YY % AT‏ مللي مول) في درجة حرارة ‎٠‏ درجة ‎YEP‏ إلى خليط من ميثان سلفونات ¥ -ميثوكسي فينيل (المثال ‎AY ) (<0 ٠‏ جم 6+ 6:1 مللي مول) و 7-ميثيل -7-حمض البوتانويك ‎٠١7,7 an Yo)‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم تم تسخينه إلى درجة حرارة ‎Vo‏ درجة مئوية ‎٠‏ وتقليبه في جو من غاز النيتروجين على مدار الليل. وبمجرد الاكتمال؛ تم تبريد خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تبريده سريعًا بالماء المثلج ‎vv)‏ 5 مل) واستخلاصه بالإيثر (6ل). تم فصل الأوساط وغسل الطبقة العضوية باستخدام هيدروكسيد الصوديوم بتركيز ١ع‏ بتركيز “١ع‏ في درجة حرارة ‎٠‏ درجة ‎die‏ واستخلاصها بالإيثر ‎(XY)‏ تم غسل الطبقة العضوية ‎١5‏ بالماء المالح وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل زيت ذي لون بني ضارب إلى الحمرة ‎١4,4(‏ جم؛ يحتوي > ‎967١‏ من ؟-ميثيل -7-حمض البوتانويك) ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 6H), 2.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.08-7.31 (m,‏ 1.33 0 ‎.(3H), 11.87 (s, 1H‏ ‎Yo‏ المثال ٠ب‏ :ميثان سلفونات ‎Y‏ -ميثوكسي فينيل ‎methoxyphenyl methanesulfonate-2‏ ‎EAA
١6
MeO od J
Lie ‏درجة‎ ٠ ‏تمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل (7,16؟ مل؛ 487,7 مللي مول) في درجة حرارة‎ ‏؟ مللي مول)‎ 07,4 can 00) ‏في جو من غاز النيتروجين إلى محلول من 7-ميثوكسي فينول‎ ‏مل). تم‎ Yoo) ‏في ثنائي كلوروميثان لا مائي‎ (se ‏مللي‎ 105,7 (Jo AE) ‏وثلاثي إيثيل أمين‎
You) ‏درجة مئوية لمدة ساعتين وتبريده سريعًا بماء مثلج‎ ٠ ‏تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة‎ ‏جم)‎ A) ‏مل) ونقله إلى قمع فاصل. تم غسل الوسط العضوي بمحلول من هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏مل)؛ وماء مالح وتجفيفه فوق كبريتات الصوديوم وترشيحه وتركيزه تحت‎ Yo 0) ‏في ماء متلج‎
A, £6) ‏ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل سائل عديم اللون‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3.32 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), .)76 ٠٠١ aa .)6.96-7.0 (m, 1H), 7.18-7.2 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H ٠ —0= all 107 [0] ‏-بنزو‎ TH ‏أكسيد‎ SUEY Y= ‏المثال )0 (5)-١-(7-(((؛ -أمينو‎ -١-ناتوب ‏-يل)-7-(7-هيدروكسي -؛ -ميثوكسي فينيل) -؟-ميثيل‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‏ون‎ ‎(S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—-1H-benzo[c][1,2 6]thiadiazin—-5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)-3—(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3—- ١١ methylbutan—1-one gee
Na OMe 06 ‏إلى محلول من ميثان سلفونات‎ (de 7 4( ‏بتركيز "ع‎ Sle ‏تمت إضافة هيدروكسيد صوديوم لا‎ - ‏1]ثياديازين -ه‎ ١7 OV Je] ‏-(7-((؟ -أمينو -7 "-ثنائي أكسيد -111-بنزو‎ 4-0-)5( ٠٠١( ‏-ميثوكسي فينيل‎ Y= (Jr ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-يل)- 7 -ميثيل -4 -أوكسوبوتان -؟‎ ٠ ‏في إيثانول )4 ¥ مل). تم تقليب خليط التفاعل في درجة‎ ) ٠ ‏مول) (المثال‎ le ١,34 ‏مجم؛‎ ‎EASA
-١654- ‏درجة مئوية ومعادلته‎ ٠ ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات ثم تم تبريده إلى درجة حرارة‎ Ao ‏حرارة‎ ‏باستخدام حمض الهيدروكلوريك بتركيز "ع. تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتنقيته‎ ‏من الأسيتونتريل في الماء) للحصول‎ 969 0-٠١( ‏بالفصل اللوني السائل عالي الأداء التحضيري‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) .)9645 ‏مج‎ YA) ‏على المركب المذكور في العنوان‎ 6 1.17-1.32 (m, 8H), 1.43-1.64 (m, 2H), 1.74-1.8 (m, 1H), 2.52-2.67 © (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 0.5H), 3.51-3.54 (m, 0.5H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.1-4.18 (m, 1H), 5.9-5.94 (m, 1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 6.5 (brs, 1H), 6.66-6.78 (m, 3H), 6.89-6.95 (m, 1H), 8.71 (s, 1H). (MH+)MS 517
SEY Y= ‏-يل)بيريدين - ؛ -يل)(7-((9؟ -أمينو‎ ١- ‏(5)-(7-(11-إميدازول‎ oY ‏المثال‎ ٠ ‏-يل)ميثانون‎ ١- ‏-بنزو [©][011 107 ]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ TH ‏أكسيد‎ ‎(S)—(2-(1H-imidazol-1-yl)pyridin—4-yl)(3—(((4—amino-2,2—dioxido—-1H- ‎benzol[c][1,2 6]thiadiazin—5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)methanone
Loe
Na 2 را 0 — IH ‏تم تحضيره كما في المثال ؟ من هيدروكلوريد (5)-5 -(بيبريدين -؟- يل ميثتوكسي)‎ Vo -١-لوزاديمإ-111(-7(‎ 5 (IY ‏أكسيد (المثال‎ SEY Y= ‏707]ثياديازين -؛ -أمين‎ a ‏بنزو[©][‎ ‎1H NMR (400 MHz, .)9647 ‏(ناتج بنسبة‎ (To ‏يل)حمض الآيزونيكوتينيك (المثال‎
DMSO-d6, 800C) 6 1.42-1.60 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.34-3.75 (m, 1H), 3.92-4.42 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.74 (brs, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), ٠ 7.52-8.28 (brs, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 10.71 .(MH+)(br s, 1H). MS 482
EASA
-١69- ‏-يل)حمض الآيزونيكوتينيك‎ ١-لوزاديمإ-١11(-7‎ soy ‏المثال‎ ‎(1H-imidazol-1-yl)isonicotinic 8610-2 ©")
HO > Ny o! SW -Y ‏مجم؛ 7137 مللي مول) إلى محلول مكون من حمض‎ AR ) ‏تمت إضافة يوديد النحاس‎ ‏مجم؛‎ OYY) ‏-إيميدازول‎ TH 5 ‏مللي مول)‎ 9,776 can VAY) ‏برومو حمض الآيزونيكوتينيك‎ © ‏مللي مول) في ثنائي ميثيل سلفوكسيد‎ YAO can ToT) ‏مللي مول) وكربونات السيزيوم‎ 7 ‏ساعة وتبريده‎ VA ‏درجة مئوية وتقليبه لمدة‎ ١١ © ‏مل). تم تسخين الخليط إلى درجة حرارة‎ VAT) ‏ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه وتنقيته بالفصل اللوني السائل عالي الأداء التحضيري‎ sale ‏من الأسيتونتريل في الماء) للحصول على المركب المذكور في العنوان في شكل‎ 9640-٠( (MH+H)MS 190 .)96448 ‏جمء‎ VY) ‏صلبة ذات لون وردي فاتح‎ ٠
SY ‏-يل)بيريدين -؛ -يل)(7-(((؟ -أمينو -7ء‎ ١- لوزاديمإ-١1١(-7(- ‏(4ا)‎ ov ‏المثال‎ ‏-يل)ميثانون‎ ١- ‏-بنزو [©][011 107 ]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ TH ‏أكسيد‎ ‎(R)—(2—(1H-imidazol-1-yl)pyridin—4-yl)(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzol[c][1,2 6]thiadiazin—5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-yl)methanone o H ‏الوذ‎ ‏لمر سما‎
NH, 0 N 2 07 NN > N ١ o -111- ‏من هيدروكلوريد (©)-7-(((؟ -أمينو -7 7-ثنائي أكسيد‎ ١١ ‏تم تحضيره كما في المثال‎ -١-لوزاديمإ-111(-7 ‏]ثياديازين -*-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدينيوم (المثال ١١أ) و‎ ٠١7 ١١[]©[ ‏بنزو‎ ‎1H NMR (400 MHz, .(%YY ‏(ناتج بنسبة‎ 0 ١ ‏يل)حمض الأيزونيكوتينيك (المثال‎
DMSO-d6) 6 1.47-1.91 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.28 (dd
EASA
-١؟1-‎ 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 4.65 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 5.24 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.44 (br .(MH+)s, 1H), 8.52-8.59 (m, 2H), 10.95 (brs, 1H). MS 482 ‏تم تحضير المركبات المذكورة في الجدول أ الموجود أدناه باتباع الإجراءات الموصوفة أعلاه.‎ 0 :f ‏الجدول‎ ‎MS ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎5 ‎Ns ‎NH; LO - bali Te YO Je] ‏-بنزو‎ TH- ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ ؟((-7(-١‎
YAN : ‘ © -يل)أوكسي )ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل )بوتان -٠-ون‏ 1-(3=(((4-amino-2,2~dioxido—1H~- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—]1-one
EASA
A a
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎TC ‎Ny ‎1 ‎-114- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)-V=(R) -١- ‏-يل)بوتان‎ ١- ‏]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ 1١70٠ Ile] ‏بنزو‎ ‎YAN . ‏ون‎ ‎(R)-1-(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)butan—]1-one ‎OH ‎0 ‎Na ZN
NH; Seve 0 - ‏-ثنائي أكسيد -111 -بنزو[6][٠» 7١٠]ثياديازين -ه‎ 7 oY = ‏(7-((؟ -أمينو‎ - ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-يل)--(بيريدين -؟ -يل)ميثانون‎ )3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yh)(pyridin—4-yl)methanone
EASA
-١ ‏م‎ ‎MS ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎o=%-N ‎De ‎NH; Seve 0 -114- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏أوكسيد (5)-؛ -(7-((؟ -أمينو‎ -١ - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‎ev ‏كربونيل)بيريدين‎ ‎(S)-4—(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidine—-1- ‎carbonyl)pyridine 1 -oxide
OH o=s"
Na AN 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - = ‏-يل)(7-هيدروكسي بيريدين‎ ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎YY ‏يل)ميثانون‎ ‎(S)-(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2-hydroxypyridin—4-yl)methanone ‎EASA
-١؟؟-‎
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎O ‏نا‎ ‎o=s" ‎Na ZN
NH2 LO 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ٠-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎die) (dr ٠-‏ بيريدين -؛ ‎oa‏ ب ‎(S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H-‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-‏ ‎yl)(3-methylpyridin—4-ylmethanone‏
OH o=sN
LO OH
NH; LL, 0 -114- ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو -7 7-ثنائي أكسيد‎ - £7) (Ur ١- ‏بنزو [©][0 107 ]ثياديازين -* -يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‏ثنائي هيدروكسي فينيل)ميثانون ا‎ )5(-)3-)))4-300100-2,2-00:000-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3,4—dihydroxyphenyl)methanone
EASA
_ \ OW —
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎o=s-N ‎0 ‎NH SEUN 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5(
Jie Y= (dr V = ‏]ثياديازين -* -يل) أوكسي )ميثيل )بيبريدين‎ 107 eV Je] ‏بنزو‎ ‎TA نو-١-نابورب‎ (S) -1- (3 —(((4-a mino—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-methylpropan-1-one
EASA
_ \ o \ —_
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎0 ‎RSC ‎NH, O N 7 -114- ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو -7 7-ثنائي أكسيد‎ - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‎1 ‏يل)(سيكلوبروبيل)ميثانون‎ ‎(S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(cyclopropyl)methanone oH ‏لسن‎ ‎0 ‎NH, LOK, 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎نو-١-نابورب‎ die Y= ‏هيدروكسي‎ ‎Yav ‎(S)- 1 -3 -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-hydroxy-2-methylpropan-1-one
EASA
_ \ o \ —_
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎0 ‎Ny ‎0 ‎-114- ‏((5)-7-(((؟ -أمينو -7 7-ثنائي أكسيد‎ ‏(رباعي‎ (dr ١- ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ Te YO le] ‏بنزو‎ ‎2 Ole dm Y= ‏هيدروفوران‎ ‎((S)-3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydrofuran—2-yl)methanone oH o=%-N 00
NH, SQ OH 1 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎YAY نو-١-نابورب ‏هيدروكسي‎ ‎(S)-1-(3—(((4—-amino-2,2-dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)-3-hydroxypropan—]1-one ‎EASA
_ \ o —
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎0 ‏لين‎ ‏بل‎ ‎NH; LOO 0 -114- ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو -7 7-ثنائي أكسيد‎ ‏(رباعي‎ (dr ١- ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ Te YO le] ‏بنزو‎ ‏-يل)ميثانون للد‎ = char HY = ‏هيدرو‎ ‎(S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydro—2H-pyran—4-yl)methanone oH ‏لسن‎ ‎0 ‎NH; SG 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎ma ‏هيدروكسي إيثانون‎ )5(- 1 -3 -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-hydroxyethanone
EASA
_ \ o ¢ —_
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‏لين‎ ‎0 ‎NH, Le -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎ray نو-١-نابورب ‏ميثتوكسي‎ ‎(S) -1- (3 —(((4-a mino—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-3-methoxypropan—1-one
OH o=sN 00
NH, SQ 0 1 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎TAT ‏ميثوكسي إيثانون‎ (S) -1- (3 —(((4-a mino—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-methoxyethanone
EASA
_ \ 00 —
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎ge ‎Ny ‎NH; ‎0 ‎- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ es ‏فينيل)ميث نون‎ ST) (Ur ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S) — (3 —(((4-a mino—-2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3—-methoxyphenyl)methanone
H
Na
NH; Seve o) -114- ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو -7 7-ثنائي أكسيد‎ - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‎2 ‏يل)(فينيل)ميثانون‎ ‎(S) — (3 —(((4-a mino—2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(phenyl)methanone
EASA
_ \ o ‏أ‎ _
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎5 ‎Ny NZ fe LA)
N a - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏(بيريميدين --يل)ميثانون ب‎ (Ji ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S) - (3 —(((4-a mino—-2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylh)(pyrimidin—2-yl)methanone
H
Na OH
NH, 6 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ or ‏-يل)(© -هيدروكسي فينيل)ميثانون‎ ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(4-hydroxyphenyl)methanone ‎EASA
_ \ o ‏ل‎ ‎MS ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎o=sN ‏ريل‎ CN 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(- 4-)5( - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‎te ‏كربونيل)بنزونيتريل‎ ‎(S)-4—(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidine—-1- ‎carbonyl)benzonitrile
OH o=s-N
LO
NH, O NN 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ oy ‏-يل)(ببريميدين -* -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yh)(pyrimidin—5-yl)methanone ‎EASA
_ \ o ‏م‎ ‎MS ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎10 ‎Na 0
NH, LO) 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎
SEY) (dr) ‏-يل)أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ o vr ‏إديوكسين -1-يل)ميثانون‎ 4 ١[]0[وزنبورديه‎ (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2,3~dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methanone oH "لسن 0
PN
H
- ‏-ه‎ نيزايدايث]٠١7‎ OV Je] ‏أكسيد -111 -بنزو‎ SY Y= ‏7-(((؟ -أمينو‎ ‏-كربوكساميد ان‎ ١- ‏بيبريدين‎ ney NE ‏يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎2-(((4—amino-2,2~dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)-N- ‎propylpiperidine—]1-carboxamide ‎EASA
_ \ o q —_
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎0 ‎Ns ‎Ay ‎H ‎- ‏-ه‎ نيزايدايث]٠١7‎ OV Je] ‏أكسيد -111 -بنزو‎ SY Y= ‏7-(((؟ -أمينو‎ ٠ ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏-بوتيل)بيبريدين‎ SE) N= ‏يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎2-(((4—amino-2,2~dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)-N-(tert- ‎butyl)piperidine—1-carboxamide ‎0 ‎o=5N ‎= ‏يض‎ ‎H ‎- ball YO Je] gir TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 oY = ‏()-7-(((؟؛ -أمينو‎
YAY ‏-كربوكساميد‎ ١-نيديربيب‎ Ji N= ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎(R)-2-(((4-amino-2,2—dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)-N- ‎ethylpiperidine—1-carboxamide ‎EASA
-١١6-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎2% ‎Ns ‎NH, 98 ‏يض‎ ‎- ball YO Je] ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏(5)-7-((؟ -أمينو‎
YAY ‏-كربوكساميد‎ ١-نيديربيب‎ Ji N= ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎(S)—-2-(((4—-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)-N- ‎ethylpiperidine—1-carboxamide ‎oH ‎SE ‎Ns ‎NH; LOH 6 - ‏-ثنائي أكسيد -114 -بنزو [0[]6 107 ]ثياديازين -ه‎ 7 Y= ‏7-(((؟ -أمينو‎ 1 ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏بيبريدين‎ Jism NE ‏يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎3-(((4—amino-2,2~dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)-N- ‎butylpiperidine—1-carboxamide ‎EASA
-١١1-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎TC ‎Ny ‎NH, TO N
TY
- ‏-ه‎ نيزايدايث]٠١7‎ OV Je] ‏أكسيد -111 -بنزو‎ SUEY ‏"-(((؟ -أمينو -7؛‎ 1 ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل) -!١-(ثالثي -بوتيل)بيبريدين‎ 3-)))4-30100-2,2-00*00-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)-N-(tert- butyl)piperidine—1-carboxamide
OH o=5N 0
Y™
HO
- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) 1 ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-يل)(©© -ثنائي هيدروكسي‎ © ‏فينيل)ميثانون‎ ‎(R)—-(2—(((4-amino-2,2—dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2,5—dihydroxyphenyl)methanone ‎EASA
-١١"-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎gee ‎Na ‎NH, 1". ‏ل‎ ‎- ‏]ثياديازين‎ 1 ١70٠[]6[ ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SY Y= ‏-أمينو‎ ؟((-7(-١‎
YAS 05 V = ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين = -يل )بوتان‎ © 1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—]1-one
H
£0 ‏جلا‎ ‎NH, TL) ‏سل‎ ‎-114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ ؛(((-7(-١-)(‎ -١- ‏-يل)بوتان‎ ١- ‏]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ 1١70٠ Ile] ‏بنزو‎ ‎YAN ‏ون‎ ‎(R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)butan—]1-one ‎EASA
-١-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎ge
Ns
NH, 8
PN
-114- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)-V=(R) ‏-يل)إيثانون لا‎ ٠- ‏-يل) أوكسي)ميثيل )بيبريدين‎ o— ‏إثياديازين‎ ٠١ ١٠[]©[ ‏بنزو‎ ‎(R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1— ‎yl)ethanone
H i
Ns 0 EN
LN
- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R)
Eve ‏-يل)ميثانون‎ £m cam sl ( ‏-يل)‎ ١- ‏أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ (0 (R)—-(2—(((4-amino-2,2—dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3-fluoropyridin—4-yl)methanone
EASA
-١١54-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‏لمن‎ ‎0 ‎aes ‎OH ‎- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) ‏-يل)(؛2-ثنائي هيدروكسي‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‏فينيل)ميثانون د‎ (R)—-(2—(((4-amino-2,2—dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3,5—dihydroxyphenyl)methanone
EASA
-١10-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎5 ‎Na ‎NH, ‏."م‎ ‎0 EN ! Nn - ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R)
EAC ‏-يل)(7-ميثيل كينولين -؛ -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3—-methylquinolin—4-yl)methanone
H
Na
NH, 8 0 > ln - ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) £11 ‏-يل) (كينولين =£ -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylh)(quinolin—4-yl)methanone
EASA
-١١1-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎5 ‎Na ‎NH, ‏."م‎ ‎0 > ‏بر‎ ‎- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-ثنائي أكسيد -111 -بنزو‎ 7 Y= ‏()-(7-(((؟ -أمينو‎
EF | ‏-يل)(7-ميثيل بيريدين -؛ -يل)ميثانون‎ ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(3-methylpyridin—4-ylmethanone ‎H ‎5 ‎Ns ‎NH, ‏."م‎ ‎NY ‏لا‎ ‎- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-ثنائي أكسيد -111 -بنزو‎ 7 Y= ‏()-(7-(((؟ -أمينو‎
ENVY ‏-يل) (بيريميدين - £ -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ © (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yh)(pyrimidin—4-yl)methanone
EASA
-١197/-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎o=sN ‎00 ‏را‎ ‎0 ‎- نيزايدايث]1١7‎ OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏((5)-7-(((؟ -أمينو‎ -7- ober HY = ‏-يل) (رباعي هيدرو‎ ١- ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ©
ARE ‏يل)ميثانون‎ ‎((S)-3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(tetrahydro—2H-pyran—2-yl)methanone ‎OH ‎TG ‎Na ‎NH, SE 6 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏مم‎ CBU ١- ‏أوكسي)ميقيل)بيبريدين‎ (Jom ‏]ثياديازين‎ 107 Te] ‏بنزو‎ ‎(S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)ethanone ‎EASA
-١1/-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎0 ‎Na ‎NH, LAC 6 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏((5)-7-(((؟ -أمينو‎ a] ‏-يل) (زباعي هيدروفوران -؟-يل)ميثافن‎ ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ ((S)-3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydrofuran—3-yl)methanone oH o=5N 0
NH, LAD 0 oO - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ 0 ‏-يل)( 7 -ميثوكسي فينيل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2-methoxyphenyl)methanone ‎EASA
-١١4-
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎gee 2
Na 0 ‏كم‎ ‎6 ‎- نيزايدايث]1١7‎ OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎
SEY) (Ur) ‏-يل)أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ o vr ‏إديوكسين -*-يل)ميثانون‎ 4 ١[]0[ 53 ue )5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2,3~dihydrobenzo[b][1,4]dioxin—-5-yl)methanone
H
Ny
NH; LA 6 F - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏-يل)( 7 -فلوروفينيل)ميثانون م‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ )5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2-fluorophenyl)methanone
EASA
_ \ 7 «=
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎o=sN ‎Sop ‎NH, LAL) 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏(بيريدين -"-يل)ميثانون‎ (Um ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yh)(pyridin—2-yl)methanone
OH
0
Na
NH, LO, 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-7-)5( - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‎He ‏كربونيل)بنزونيتريل‎ ‏3-3-ر5)‎ -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidine—-1- carbonyl)benzonitrile
EASA
-١/١-
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎+0 F
Na a 6 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏("-فلوروبيريدين-؟ -يل)ميثانون يب‎ (Ur ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2-fluoropyridin—4-yl)methanone
OH
Ny 0
NH, LAT 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ es ‏-يل)(؛ -ميثوكسي فينيل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(4-methoxyphenyl)methanone
EASA
—\VY-
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎2 ‎Ny ‏ممم‎ ‎6 OH - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ £71 ‏-يل) (" -هيدروكسي فينيل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2-hydroxyphenyl)methanone od 2
Na F
NH, LOT 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏-يل)(؟ -فلوروفينيل)ميثانون م‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © )5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(4-fluorophenyl)methanone
EAA
١ A
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎0 ‏ار جلا‎ #0 ‏والح‎ LA LT 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏-يل)(7-هيدروكسي بيريدين -؟-‎ ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‏يل)ميثانون ال‎ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(6-hydroxypyridin—3-yl)methanone
OH o=5"N o>
NH, Seve
O CN
-114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-7-)5( - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‎He ‏كربونيل)بنزونيتريل‎ ‎(S)-2-(3 —(((4—amin 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidine—-1- carbonyl)benzonitrile
EASA
-١١/4-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎ge ‎7 9 ‏لب‎ ‎NH, O N_ IAN 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ٠- ‏-ميثوكسي بيريميدين‎ 7 ( (Ur ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © ‏يل)ميثانون ب‎ (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2—-methoxypyrimidin—5-yl)methanone
OH
0
TLL)
NH, O N 0 8. -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ ؛(((-7(-١-)(‎ - £)= Y= (dr) ‏]ثياديازين - © -يل ) أوكسي)ميقيل)بيبريدين‎ Te YO Je] ‏بنزو‎ ‎5 ‏إيثوكسي فينيل)يثانون‎ (R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)—2-(4-ethoxyphenyl)ethanone
EASA
_ \ 7 ‏اج‎ ‎MS ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎i ‎Nx ‎NH, 9 N 0 ِ ‏لا‎ ‎-114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎4 نو-١- ‏ميثيل -7- (بيريدين -؛ -يل)بروبان‎ )5(- 1 -3 -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-methyl-2-(pyridin-4-yl)propan-1-one
H i ‏جلا‎ ‎NH, IO Ny 0 | = -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎Fo نو-١- ‏ميثيل -"-(بيريدين -7-يل)بروبان‎ )5(- 1 -3 -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)—-2-methyl-2—(pyridin—2-yl)propan—1-one
EASA
-١716-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎gue ‎LO ‎NH, O N -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( - £)= Y= (dr) ‏]ثياديازين - © -يل ) أوكسي)ميقيل)بيبريدين‎ Te YO Je] ‏بنزو‎ ‎- ‏ميثوكسي فينيل)إيثانون‎ (S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)—2-(4-methoxyphenyl)ethanone © o=5"
Ny _O NON
NH, O NA rr - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ry ‏-ي) (ببريميدين -؟ -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yh)(pyrimidin—4-yl)methanone
EASA
-١/ا/-‎
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎5 ‎Na ANN
NH, S@ ‏لج‎ ‎6 ‎- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ١ ood £m ‏-يل)(7-ميثيل كينولين‎ ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(6-methylquinolin—4-yl)methanone te
Na SN
NH, LOL -
N
0 ‘=n - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ -114- ‏-7-ميثيل‎ ليبوربوزيآ-١()لي-‎ ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎ry ‏-5إبيريدين = -يل)ميثانون‎ VT ‏بيرازولو‎ ‎(S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(1-isopropyl-6-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—4- ylymethanone
EASA
-١ ١/8
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎0 ‎Ny _N
LLG
0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ب١ ‏-يل)("-ميثيل بيريدين -؟-يل)ميثاتون‎ ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S)=(3—(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2-methylpyridin—3-ylmethanone 0 H o=sN
Na ASN
NH, ‏ل ل‎ 6 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين = -يل)( 7 -هيدروكسي -7-ميثيل بيريدين‎ fe ‏؟ -يل)ميثانون‎ )5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2-hydroxy-6-methylpyridin-4-yl)methanone
EASA
-١١ل4-‎
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎o=sN ‎JO HO
NH, 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏-يل)(7؛ 5 -ثنائي هيدروكسي‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © ‏فينيل)ميثانون ا‎ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2,5—dihydroxyphenyl)methanone
H gos
Ns
NH, SQ SN 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎ah ‏(بيريدين -7-يل)ليثانون‎ )5(- 1 -3 -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)=2~(pyridin—3-yl)ethanone
EASA
_ \ A «=
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎0 ‎Na a
NH LAD
0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ -١- ‏-2]بيريدين‎ Yo ] ‏-يل) (إيميدازو‎ ١- ‏أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ (Jim © tee ‏يل)ميثانون‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(imidazo[1,2—-a]pyridin—7-yl)methanone ‎OH ‏لسن‎ OH 0
NH, ‏ل‎ oH 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏(7؛ 5 -ثنائي هيدروكسي‎ (Ur ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © ‏فينيل)ميثانون ب‎ )5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3,5—dihydroxyphenyl)methanone
EASA
“VA -
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎i ‎Na 2
NH, SQ Sy 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - نوناثيم)لي-١- ‏(أيزوكينولين‎ (Ur = ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(isoquinolin—1-yl)methanone oH 04
Na AN
NH, Jebel 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏-هيدروكسي -7-ميثيل كينولين‎ 1) (Jr ١- ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © 1 ota dr (S)-(3—(((4-amino-2,2—dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(6-hydroxy—2-methylquinolin—4-yl)methanone
EASA
-١87- ‏ا‎ ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎+0 ‎Te ‏ضام‎ ‎0 ‎- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - = ‏-ثنائي ميثيل كينولين‎ YT) ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين - -يل)‎ ©
Pa ‏يل)ميثانون‎ ‎(S) — (3 — ( ((4-a mino-2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2,6—-dimethylquinolin—4-yl)methanone gee
LOG
0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏-؟-‎ (Jr) ‏]ثياديازين - * -يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ 1١7 0٠[]©[ ‏بنزو‎ ‏(بيريدين --يل)بروبان-١-ون ند‎ (S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)=3—(pyridin-3-yl)propan—]1-one
EASA
١م‎ © ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎N LL Jean 0 OH - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏-ثنائي هيدروكسي‎ ET) ‏-يل)‎ ٠- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © ‏فينيل)ميثانون ا‎ (S)-(3 —(((4—-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2,4—dihydroxyphenyl)methanone
Idol's 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ١ ‏-يل)ميثانون‎ Em ‏(7-ميثيل كينولين‎ (J ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S)-(3 —(((4—-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3—-methylquinolin—4-yl)methanone
EASA
-١م06-‎
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎i ‎Na AN
NH, S@ ‏ل‎ ‎6 ‎- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ 0 ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين = -يل) (كينولين - -يل)ميثانون‎ ٠ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylh)(quinolin—4-yl)methanone oH go
Na AN
NH, Lo 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏-يل)( "-ميثيل كينولين - 4 -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2-methylquinolin—4-yl)methanone ‎EASA
— \ A ‏اج‎ ‎MS ‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎gee ‎Na SN
NH, SQ ‏م‎ ‎N— ‎0 J)=N - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ -111- ‏-يل)أوكسي )ميثيل)بيبريدين -١-يل)(70709-ثلاثي ميثيل‎ o 8 ‏بيرازولو[؟ -0]بيريدين َ -يل)ميثانون‎ (S) - (3 - ( ((4-a mino—-2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yh)(1,3,6~trimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—4- ylymethanone
H oN 0
NH, SQ
TOL. -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( - £)= Y= (dr) ‏]ثياديازين - © -يل ) أوكسي)ميقيل)بيبريدين‎ Te YO Je] ‏بنزو‎ ‎or ‏إيثوكسي فينيل)إيثانون‎ (S) -1- (3 - ( ((4 —amino—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)—2-(4-ethoxyphenyl)ethanone
EASA
-١81-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎TC ‎Na ‎NH, SQ 0 4 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( - £)= Y= (dr) ‏]ثياديازين - © -يل ) أوكسي)ميقيل)بيبريدين‎ Te YO Je] ‏بنزو‎ ‎EAY . , N نو-١-نابورب ‏ميثوكسي فينيل)-7-ميثيل‎ (S)-1-(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)=2~(4-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1-one
EASA
-١ ‏لام‎ ‎MS ‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎gee ‎Ns ‎0 << ~_N \
N-N_ - ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) -111- ‏-يل)أوكسي )ميثيل)بيبريدين -١-يل)(76709-ثلاثي ميثيل‎ 2 ‏ا‎ ‏-0]بيريدين -4 -يل)ميثانون‎ EV] ‏بيرازولو‎ ‎( R) - (2 - ( ((4-a mino—-2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yh)(1,3,6~trimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—4- ylymethanone
EAA
-١ ‏حم‎ ‎MS ‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎oN ‎oe ‎NH, $8 0 << x N \ ‏بض‎ ‎- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-ثنائي أكسيد -111 -بنزو‎ 7 Y= ‏()-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏ىن‎ | IH ‏سيل )(١-آيزوبروبيل - ميئل‎ ١- نيديربيب)ليقيم)يسكوأ)لي-٠‎ ‏بيرازولو [7 4 -0بيريدين 4 -يل)ميثانون‎ (R)=(2—(((4—amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(1-isopropyl-6-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—4- ylymethanone
EAA
-١ ‏4م‎ ‎MS ‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎x ‎Ns ‎NH, SQ ©
FC
- ‏أكسيد‎ SUE YOY ‏فينيل]-7-يل(7-(((؟-أمينو‎ يئانث-"٠١٠١1-)5(‎ - ١ - ‏إثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ Te Yo Je] ‏-بنزو‎ 11 0 ‏يل)ميثانون‎ ‎(S)-[1,1"-biphenyl]-3-yl(3—(((4—amino-2,2—dioxido— ‎1H-benzolc][1,2,6]thiadiazin—5-yl)oxy)methyl)piperidin- ‎1-yl)methanone ‎H ‎ge ‎Ns ‎NH, SQ N 6 ln - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏ىو‎ ١ ‏-يل)فينيل)ميثانون‎ oar TY (de ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3—(pyridin—4-yl)phenyl)methanone
EASA
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎i ‎Ny ‎NH; 9 ©
FO
OH
- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎
SEY OT ‏-يل) ('-هيدروكسي‎ ١- ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ©
On ‏فينيل] - ؟ -يل)ميثانون‎ (S) — (3 — ( ((4-a mino—-2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3'-hydroxy—[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanone oH
Nay
LLOQ, 0 ‏يرجا‎ ‎يئانث-7١7- ‏)فينيل )(7-((( ؛ -أمينو‎ JV = ‏-إيميدازول‎ 11(-7(-)5( =) = ‏]ثياديازين -* -يل )أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ Ve YN [0] ‏أكسيد -111 -بنزو‎ tA ‏يل)ميثانون‎ ‎(S)—(3—(1H-imidazol-1-yl)phenyl)(3-(((4-amino-2,2~- ‎dioxido—1H-benzo|c][1,2,6]thiadiazin—-5— ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-ylmethanone ‎EASA
-١١-
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎i ‎Na 2
A
‏لب ؟‎ - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ -111- ‏-يل)(7-(7-آيزوبروبيل‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ ‏-يل)بيريدين - 4 -يل)ميثانون نرف‎ Vm ‏إيميدازول‎ ‎(S)=(3—(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2-(2~isopropyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin—4- ylymethanone
H
Na ASN
NH, SQ GG. 6 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ cay | ‏-يل)(7-فينيل بيريدين -؟ -يل)ميثانون‎ ١- ‏©-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ (S)=(3—(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2-phenylpyridin—4-ylmethanone
EASA
-١7-
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎go ‎Na 2
NH, TO x ١ 1 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏-يل) ( 7 -( 7-هيدروكسي فينيل)بيريدين‎ ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎oh Osta (S)-(3—(((4-amino-2,2—dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2—(2—hydroxyphenyl)pyridin—4-yl)methanone
H gs
Na AN
NH, SQ 0 F - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏-فلوروفينيل)بيريدين -؛‎ 4 (- 7 ( (Ar ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ a ‏يل)ميثانون‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2—(4-fluorophenyl)pyridin—4-yl)methanone ‎EASA
-١8»-
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎5 ‎Na AN
NH, IO ~~ F 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏-(-فلوروفينيل)بيريدين -؛‎ 7 ( (Ar ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ a ‏يل)ميثانون‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2—(3-fluorophenyl)pyridin—4-yl)methanone ‎H ‎i ‎Na 2
NH, SQ ~~ OH 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏-يل) (7-(7-هيدروكسي فينيل)بيريدين‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © > ‏؛ -يل)ميثانون‎ )5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2—(3—hydroxyphenyl)pyridin—4-yl)methanone
EASA
-١46-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‏اسن‎ ‎Na ASN
NH, LA mw 0 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(- 4-)5( - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‎a ‏كربونيل)بيكوليناميد‎ ‎(S)-4—(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidine—-1- ‎carbonyl)picolinamide ‎oH ‎os" ‎Na ASN
NH, 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏بيريدين -؛ -يل)ميثانون يي‎ JRE) (de ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2—ethylpyridin—4-yl)methanone
EASA
—y40-
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‏اسن‎ ‎Na ay
NH, LOL 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏-يل)( 7 -آيزوبروبيل بيريدين -؛‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © 4 ‏يل)ميثانون‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2-isopropylpyridin—4-ylmethanone ‎OH ‎os" ‎Na ASN
NH; WN 0 5 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏-يل)(7-(ثنائي إيثيل أمينو)بيريدين -؛‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © ‏يل)ميثانون ل‎ )5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2—(diethylamino)pyridin—4-yl)methanone
EASA
-١1-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎i ‎Na AN
FQ
- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - - ‏-يل )بيريدين‎ ١- ‏-يل)( 7 -(بيبريدين‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © £99 ‏يل )ميثانون‎ (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2—(piperidin—1-yl)pyridin-4-yl)methanone oH
Ns ASN 0 8 LOI 0 H -111- ‏-ثنائي أكسيد‎ Y Y= ‏-أمينو‎ £)))= 1) £)-N-(S) - ١ - ‏-يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ © - pale Ye [e] ‏بنزو‎ ‎>) ‏كربونيل)بيريدين- 7 -يل)آيزوبوتيراميد‎ (S)-N-(4-(3—(((4—amino-2,2—dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidine—-1- carbonyl)pyridin—2-yl)isobutyramide
EASA
-١4/-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎0 ‎oe ‎Na ASN
NH; SETS WR o} Ns =) (dr ‏-يل )بيريدين -؛‎ ١٠- ‏-ثلاثي آزول‎ EY TH-)-Y)—(S) - *- ‏7-ثنائي أكسيد -111 -بنزو [01[]6 167 ]ثياديازين‎ Y= ‏أمينو‎ ‎EAT ‏-يل)ميثانون‎ ١- ‏يل )أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ (S)—(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridin—4-yl)(3—(((4- amino—2,2—dioxido—1H-benzo[c][1,2,6thiadiazin—5- yl)oxy)methyl)piperidin—1-ylmethanone
H ge
Na ASN
WR ae - ‏-يل)بيريدين - 4 -يل)(7-((9‎ ١-لوزاديميإ]©[وزنب-‎ 11-7 (-)5( - ‏-ه‎ نيزايدايث]1١7‎ »١[]©[ ‏-بنزو‎ TH ‏أكسيد‎ SEY Y= ‏أمينو‎ ‎ovY 1 ‏-يل)ميثانون‎ ١٠- ‏يل)اوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S)-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-yl)pyridin—4-yl)(3—(((4- ‎amino—2,2—dioxido—1H-benzo[c][1,2,6thiadiazin—5- ‎yl)oxy)methyl)piperidin—1-ylmethanone ‎EASA
-١48-
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎0 ‎0 ‎Na a
NH, SEE W ‏الا‎ ‎0 — - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ -١-لوزاديميإ-‎ TH= ‏-(7-ميثيل‎ 7 ( (Jr ١- ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © يل)بيريدين -؛ -يل)ميثانون ‎an‏ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2—(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-4- ylymethanone
MS Compound
Compound ‏المركب‎ ‎(+(MH No.
EAA
-١4-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎TC ‎Ny ‎NH, 1". 1 - bali Te YO Je] ‏-بنزو‎ TH- ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ ؟((-7(-١‎ “AN 05 V = ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين = -يل )بوتان‎ © 1-(3—(((4-amino-2,2-dioxido—-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—]1-one
O H
TC
Na
Tr -114- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)-V=(R) -١- ‏-يل)بوتان‎ ١- ‏]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ 1١70٠ Ile] ‏بنزو‎ ‎YAN . ‏ون‎ ‎(R)-1-(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)butan—]1-one ‎EASA
_ \ a=
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎O ‏نا‎ ‎0 ‎Na ZN
NH; LO 0 - ‏-ه‎ cial YO IIe] ‏أكسيد -111 -بنزو‎ SEY Y= ‏(7-((؟ -أمينو‎ - ‏يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-يل)-7- (بيريدين - 4 -يل)ميثانون‎ )3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yh)(pyridin—4-yl)methanone
OH o=%-N ‏م ب ال‎
NH; Seve 0 -114- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏أوكسيد (5)-؛ -(7-((؟ -أمينو‎ -١ - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‏كربونيل)بيريدين اد‎ (S)-4—(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidine—-1- carbonyl)pyridine 1 -oxide
EASA
_ \ ٠ \ —_
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎o=s" ‎Na AN
NH
0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - ‏-يل)(7-هيدروكسي بيريدين -؛‎ ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ 77 ‏يل)ميثانون‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2-hydroxypyridin—4-yl)methanone ‎OH ‎o=s" ‎Na ZN adele 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏-يل)ميثانون | .ب‎ tm ‏أوكسي)ميثيل)بيبريدين - -يل) (7-ميثيل بيريدين‎ )لي-٠©‎ )5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3-methylpyridin—4-ylmethanone
EASA
_ \ ٠ \ —_
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎oH ‎o=s-N ‏يل‎ OH
NH LA CL, 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏هيدروكسي‎ SUEY) (JV ‏-يل)أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ ° fe ‏فينيل)ميثانون‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00000-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(3,4—dihydroxyphenyl)methanone ‎EASA
_ \ ٠ ".-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎o=s-N ‎0 ‎NH SEUN 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5(
Jie Y= (dr V = ‏]ثياديازين -* -يل) أوكسي )ميثيل )بيبريدين‎ 107 eV Je] ‏بنزو‎ ‎TA نو-١-نابورب‎ )5(- 1 -3 -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-methylpropan-1-one
EASA
_ \ ٠ _
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‏لين‎ ‏م كب‎
NH, O N 7 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ove ‏-يل) (سيكلوبروبيل)ميثانون‎ ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(cyclopropyl)methanone
OH
‏لسن‎ ‎0 ‎NH, LOK, 6 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎نو-١-نابورب‎ die Y= ‏هيدروكسي‎ ‎Yav ‎(S)- 1 -3 -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-hydroxy-2-methylpropan-1-one
EASA
_ \ ‏مج‎ ‎MS ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎o=%-N ‎00 ‎0 ‎- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏((5)-7-(((؟ -أمينو‎ a] ‏-يل) (رباعي هيدروفوران --يل)ميثانون‎ ٠- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎((S)-3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydrofuran—2-yl)methanone
OH o=%-N 0
NH, SQ OH 1 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎YAY نو-١-نابورب ‏هيدروكسي‎ ‎(S)-1-(3—(((4—-amino-2,2-dioxido—-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)-3-hydroxypropan—]1-one ‎EASA
_ \ ٠ h —_
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎0 ‏لين‎ ‏بل‎ ‎NH; LOO 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ - t= har HY= ‏-يل) (رباعي هيدرو‎ ١- ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © ‏يل)ميثانون لد‎ (S)-(3 —(((4-amino-2, 2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(tetrahydro—2H-pyran—4-yl)methanone oH ‏لسن‎ ‎0 ‎NH. SQ OH 1 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎ma ‏هيدروكسي إيثانون‎ )5(- 1 -3 -)))4-807 0—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-hydroxyethanone
EASA
_ \ ٠ ‏ل‎ ‎MS ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‏لين‎ ‎0 ‎NH, Le -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎ray نو-١-نابورب ‏ميثتوكسي‎ ‎(S) -1- (3 —(((4-a mino—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-3-methoxypropan—1-one
OH o=sN 00
NH, SQ 0 1 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(-1-)5( ‏حيل) -؟7-‎ ١- ‏-يل) أوكسي )ميئل )بيبريدين‎ *- obi YO le] ‏بنزو‎ ‎TAT ‏ميثوكسي إيثانون‎ (S) -1- (3 —(((4-a mino—2,2—dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)-2-methoxyethanone
EASA
_ \ ٠ ‏م‎ ‎MS ‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎EF ‎Ny ‎NH, ‎0 ‎- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎
Ceo ‏فينيل)ميثانون‎ nS) (J ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S) - (3 —(((4-a mino—-2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3—-methoxyphenyl)methanone
H
Na ‏ممم‎ ‎0 ‎- ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ $yo ‏(فينيل )ميث ثون‎ (rm V = ‏)أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ dio (S)-(3—(((4-amino-2,2—dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl ) (ph enyl) methanone
EAA
_ \ ٠ q —_
MS
‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎5 ‎Ny NZ fe LA)
N a - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ ‏(بيريميدين --يل)ميثانون ب‎ (Ji ١- نيديربيب)ليثيم)يسكوأ)لي-٠‎ (S) - (3 —(((4-a mino—-2,2—-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylh)(pyrimidin—2-yl)methanone
H
Na OH
NH, 6 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ or ‏-يل)(© -هيدروكسي فينيل)ميثانون‎ ١- ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎)5(-)3-)))4-30100-2,2-00*100-111- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(4-hydroxyphenyl)methanone ‎EASA
_ \ \ «=
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎o=sN ‏ريل‎ CN 0 -114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ 4((-7(- 4-)5( - ١ - ‏]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ 1١7 0[]©[ ‏بنزو‎ ‎te ‏كربونيل)بنزونيتريل‎ ‎(S)-4—(3—(((4—amino-2,2-dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidine—-1- ‎carbonyl)benzonitrile
OH o=s-N
LO
NH, O NN 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎ oy ‏-يل)(ببريميدين -* -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‎(S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yh)(pyrimidin—5-yl)methanone ‎EASA
-؟١١-‎
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎10 ‎Na 0
NH, LO) 0 - ‏1]ثياديازين‎ ١7 OV Tle] ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SEY Y= ‏(5)-(7-(((؟ -أمينو‎
SEY) (dr) ‏-يل)أوكسي )ميثيل)بيبريدين‎ o vr ‏إديوكسين -1-يل)ميثانون‎ 4 ١[]0[وزنبورديه‎ (S)—(3—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(2,3~dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)methanone oH "لسن 0
PN
H
- ‏-ه‎ نيزايدايث]٠١7‎ OV Je] ‏أكسيد -111 -بنزو‎ SY Y= ‏7-(((؟ -أمينو‎ ‏-كربوكساميد ان‎ ١- ‏بيبريدين‎ ney NE ‏يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎2-(((4—amino-2,2~dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)-N- ‎propylpiperidine—]1-carboxamide ‎EASA
-؟١"-‎
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎0 ‎Ns ‎Ay ‎H ‎- ‏-ه‎ نيزايدايث]٠١7‎ OV Je] ‏أكسيد -111 -بنزو‎ SY Y= ‏7-(((؟ -أمينو‎ ٠ ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏-بوتيل)بيبريدين‎ SE) N= ‏يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎2-(((4—amino-2,2~dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)-N-(tert- ‎butyl)piperidine—1-carboxamide ‎0 ‎o=5N ‎= ‏يض‎ ‎H ‎- ball YO Je] gir TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 oY = ‏()-7-(((؟؛ -أمينو‎
YAY ‏-كربوكساميد‎ ١-نيديربيب‎ Ji N= ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎(R)-2-(((4-amino-2,2—dioxido—1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)-N- ‎ethylpiperidine—1-carboxamide ‎EASA
-؟١»-‎
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎2% ‎Ns ‎NH, 98 ‏يض‎ ‎- ball YO Je] ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏(5)-7-((؟ -أمينو‎
YAY ‏-كربوكساميد‎ ١-نيديربيب‎ Ji N= ‏©-يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎(S)—-2-(((4—-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)-N- ‎ethylpiperidine—1-carboxamide ‎oH ‎SE ‎Ns ‎NH; LOH 6 - ‏-ثنائي أكسيد -114 -بنزو [0[]6 107 ]ثياديازين -ه‎ 7 Y= ‏7-(((؟ -أمينو‎ 1 ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏بيبريدين‎ Ji om N= ‏يل)أوكسي)ميثيل)‎ ‎3-(((4—amino-2,2~dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin—-5-yl)oxy)methyl)-N- ‎butylpiperidine—1-carboxamide ‎EASA
-؟١؟-‎
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‎TC ‎Ny ‎NH, TO N
TY
- ‏-ه‎ نيزايدايث]٠١7‎ OV Je] ‏أكسيد -111 -بنزو‎ SUEY ‏"-(((؟ -أمينو -7؛‎ 1 ‏-كربوكساميد‎ ١- ‏يل)أوكسي)ميثيل) -!١-(ثالثي -بوتيل)بيبريدين‎ 3-)))4-30100-2,2-00*00-111- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)-N-(tert- butyl)piperidine—1-carboxamide
OH o=5N 0
Y™
HO
- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) 1 ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين -١-يل)(©© -ثنائي هيدروكسي‎ © ‏فينيل)ميثانون‎ ‎(R)-(2—(((4—amino-2,2—dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ‎yl)(2,5—dihydroxyphenyl)methanone ‎EASA
_ \ \ ‏اج‎ ‎MS ‏المركب‎ SO ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎gee ‎Na ‎NH, 1". ‏ل‎ ‎- ‏]ثياديازين‎ 1 ١70٠[]6[ ‏أكسيد -114 -بنزو‎ SY Y= ‏-أمينو‎ ؟((-7(-١‎ 77 نو-١- ‏-يل)بوتان‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ٠ 1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)butan—]1-one
H
£0 ‏جلا‎ ‎NH, TL) ‏سل‎ ‎-114- ‏أكسيد‎ SY Y= ‏-أمينو‎ ؛(((-7(-١-)(‎ -١- ‏-يل)بوتان‎ ١- ‏]ثياديازين -* -يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ 1١70٠ Ile] ‏بنزو‎ ‎YAN ‏ون‎ ‎(R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1— ‎yl)butan—]1-one ‎EASA
-؟١1-‎
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎ge
Ns
NH, 8
PN
-114- ‏7-ثنائي أكسيد‎ Y= ‏-أمينو‎ £)))=Y)-V=(R) ‏-يل)إيثانون لا‎ ٠- ‏-يل) أوكسي)ميثيل )بيبريدين‎ o— ‏إثياديازين‎ ٠١ ١٠[]©[ ‏بنزو‎ ‎(R)-1-(2—(((4-amino-2,2-dioxido-1H- ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1— ‎yl)ethanone
H i
Ns 0 EN
LN
- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R)
Eve ‏-يل)ميثانون‎ £m cam sl ( ‏-يل)‎ ١- ‏أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ (0 (R)—-(2—(((4-amino-2,2—dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3-fluoropyridin—4-yl)methanone
EASA
—YyvV-
MS
‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎OH ‏لمن‎ ‎0 ‎aes ‎OH ‎- ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) ‏-يل)(؛2-ثنائي هيدروكسي‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ ‏فينيل)ميثانون د‎ (R)—-(2—(((4-amino-2,2—dioxido-1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3,5—dihydroxyphenyl)methanone
EASA
-؟١ ‏0م‎ ‎MS ‏المركب‎ | Syd ‏رقم‎ ‎(MH+) ‎H ‎5 ‎Na ‎NH, ‏."م‎ ‎0 EN ! Nn - ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R)
EAC ‏-يل)(7-ميثيل كينولين -؛ -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- yl)(3—-methylquinolin—4-yl)methanone
H
Na
NH, 8 0 > ln - ‏]ثياديازين‎ 107 »٠[]6[ ‏-بنزو‎ TH ‏-ثنائي أكسيد‎ 7 Y= ‏-أمينو‎ £)))-Y)~(R) £11 ‏-يل) (كينولين =£ -يل)ميثانون‎ ١- ‏-يل) أوكسي)ميثيل)بيبريدين‎ © (R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H- benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1- ylh)(quinolin—4-yl)methanone
EASA
-١؟-‏ ‎MS‏ ‏رقم ‎Syd‏ | المركب ‎(MH+)‏ ‎H‏ ‏5 ‎Na‏ ‏."م ‎NH,‏ ‏> 0 بر ()-(7-(((؟ -أمينو ‎Y=‏ 7 -ثنائي أكسيد -111 -بنزو ‎»٠[]6[‏ 107 ]ثياديازين - ©-يل)أوكسي)ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل)(7-ميثيل بيريدين -؛ -يل)ميثانون | ‎EF‏ ‎(R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-‏ ‎yl)(3-methylpyridin—4-ylmethanone‏ ‎H‏ ‏5 ‎Ns‏ ‏."م ‎NH,‏ ‎NY‏ ‏لا ‏()-(7-(((؟ -أمينو ‎Y=‏ 7 -ثنائي أكسيد -111 -بنزو ‎»٠[]6[‏ 107 ]ثياديازين - © -يل) أوكسي )ميثيل)بيبريدين ‎١-‏ -يل) (بيريميدين - £ -يل)ميثانون ‎ENVY‏ ‎(R)—(2—(((4—-amino-2,2-dioxido—1H-‏ ‎benzo[c][1,2,6]thiadiazin-5-yl)oxy)methyl)piperidin—1-‏ ‎yh)(pyrimidin—4-yl)methanone‏ ‎EASA‏
YY.
Biological Tests ‏الاختبارات الحيوية‎ ‏لقد تم اختبار المركبات الحالية وأظهرت أنشطة مقوية للمذاق الحلو. وعلى وجه التحديد؛ فقد‎ ‏وتعزيزًا لتنشيط المستقبل‎ TIR3/TIR2 ‏أظهرت المركبات الحالية تنشيطًً للمستقبل‎ ‏الفركتوز. إن‎ Jie ‏بالإضافة إلى أنشطة مقوية للمذاق الحلو بالنسبة للمحليّات؛‎ TIR3/TIR2 ‏والتجربة ؟ الواردتين أدناه‎ ١ ‏المركبات 1© و2ل و2»ا و2 و81 و3" المذكورة في التجربة‎ © والخاصتين باختبارات التذوق في حالات البشر هي مركبات مختارة من المركبات المذكورة في هذه الوثيقة بما في ذلك أمثلة ومركبات مدرجة في الجدول أ. التجربة ‎:١‏ قياس النكهة الحلوة ودرجة التقوية للنكهة الحلوة باستخدام مشاركين من البشر لإجراء اختبار مقارنة زوجية ‎٠‏ تتم تقديم عينات الاختبار التي تحتوي على المركبات التجريبية في شكل عينات زوجية للمشاركين وطلب منهم تحديد أي عينة من العينة الزوجية ذات مذاق أحلى. وأظهرت المركبات الحالية تقوية للنكهة الحلوة في المتوسط مع نطاق واسع لقيمة درجة الحموضة وقدمت هذه التجربة نتائجًا للعينات التي خضعت للاختبار في درجة حموضة تبلغ حوالي 7,8 أو ‎.7,١‏ شاركت مجموعة مكونة من ‎١1-٠١‏ أو أكثر من المشاركين في كل اختبار. امتنع المشاركون في الاختبار عن ‎١5‏ الأكل أو الشرب (باستثناء الماء) لمدة ساعة واحدة على الأقل قبل إجراء الاختبار. تمضمض المشاركون في الاختبار بالماء عدة مرات لتنظيف الفم. وأجريت اختبارات التذوق باستخدام السكروز أو شراب الذرة كالمُحلّي في وجود أو غياب المركب. وقد تم تحضير 0,7 7 من محلول مركز من مركب في الماء مع بيكربونات الصوديوم ثم تم تخفيف هذا المحلول المركز في العينة النهائية لتحقيق التركيز النهائي المستهدف للمركب. بالنسبة للعينة ‎٠‏ التي تم تقييمها في درجة حموضة ‎VA‏ خفض درجة حموضة المحلول إلى حوالي ‎YA‏ درجة حموضة باستخدام حمض السيتريك. تم تحضير عينات التذوق أيضًا في محلول عازل منخفض من فوسفات الصوديوم (درجة الحموضة ١,7؛‏ "'محلول عازل ملحي منخفض") خالٍ من السكروز أو شراب الذرة لتقييم مذاق المركب وحده. يتكون المحلول العازل المنخفض من فوسفات الصوديوم ‎tAOA
-١١- ‏مول من فوسفات هيدروجين ثنائي الصوديوم‎ (dle ١5و ‏مللي مول من كلوريد البوتاسيوم‎ ١7 ‏من‎ ‏مل.‎ Yo fale ‏مول من فوسفات البوتاسيوم ثنائي الهيدروجين. تبلغ أحجام العينات‎ Ale +, VO ‏في اختبار المقارنة الزوجية الواحد؛ تقدم عينتان مختلفتان للمشارك ويطلب منه تحديد العينة ذات‎ ‏المذاق الأحلى. يتم تقديم العينات في اختبار المقارنة الزوجية في ترتيب عشوائي متوازن. يسمح‎ ‏للمشاركين بما يصل الى دقيقة واحدة من التأخير بين اختبارات التذوق لتنظيف الفم من أي‎ 0 ‏مذاقات.‎ ‏وتُستخدم جداول الاحتمالية ثنائية الاسم لتحديد احتمالية العدد الصحيح من الإجابات التي تتبادر‎ cro ‏إلى الذهن في كل اختبار في ألفا ح‎ ‏نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب 1© موجودة أدناه. يشير الجدول ١-ا إلى أن‎ ‏بشكل ملحوظ عن‎ Glide ‏ميكرومول مركب 1© ليس‎ YY + ‏المشاركين وجدوا أن 967 سكروز‎ ٠ ‏من ناحية النكهة الحلوة. يشير الجدول ١-ب إلى‎ 1,١ ‏محلول من 7017 سكروز بدرجة حموضة‎ ‏بشكل ملحوظ عن‎ Glide ‏أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + 8,/ا ميكرومول مركب 1© ليس‎
SY ‏محلول من 9017 سكروز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول‎ ‏ليس‎ QL ‏أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرةٍ عالي الفركتوز + 17,7 ميكرومول مركب‎ ‏من‎ 7,١ ‏عن محلول من 964 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة حموضة‎ Bale ‏بشكل‎ Glia, ١
Slo ‏إلى أن المشاركين وجدوا أن % شراب ذرة‎ om ‏ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول‎ ‏ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 968 شراب ذرة‎ QL ‏ميكرومول مركب‎ ١,8 + ‏الفركتوز‎ ‎77,7 ‏عالي الفركتوز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ؟ إلى أن‎ ‏فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز‎ QL ‏ميكرومول مركب‎ ١ 0 * ‏عضوًا‎ 10) Fo - ‏الجدول ١-أ. العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎ ‏لأ‎ dua geal) ‏مرتي تكرار) . درجة‎ a tAOA
—YYY- الجدول ١-ب.‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد <7؛ ‎V£)‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎YA‏ — —
Ee 0 الجدول ‎LY‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎Yo‏ )10 عضوًا ‎X‏ مرتي تكرار). درجة الحموضة ‎١,١‏ ا اا ‎EE‏ 1 شراب الذرة عالي الفركتوز + 77,7
EAA
ا 8 شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة 1 اح الاحتمالية) الجدول 7-ب. العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى, العدد = 7؛ ‎VE)‏ عضوًا ‎FX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎YA‏ ‎gy‏ ‎%A‏ شراب الذرة عالي الفركتوز 7 شراب الذرة عالي الفركتوز + ‎VA‏ ‏7 ‏ميكرومول المركب ‎Ql‏ ‎%A‏ شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة ‎AYA‏ ‏الاحتمالية) ‏5 الجدول ©. العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد - 77 ‎VT)‏ عضوا ‎eX‏ ‏تكرار). ‏له --- السك فس 0 محلول عازل ‎ale‏ متخفض + 771,7 ‎VY‏ ‏ميكرومول المركب ‎Ql‏ ‏8م
‎96١‏ سكروز (القيمة الاحتمالية) نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب 2ل موجودة أدناه. يشير الجدول 4 -أ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + ‎١,7‏ ميكرومول مركب 2ل ليس ‎Glide‏ بشكل ملحوظ عن محلول من 7017 سكروز بدرجة حموضة ‎1,١‏ من ناحية النكهة الحلوة. يشير الجدول ؛ -ب إلى 0 أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + ‎١,7‏ ميكرومول مركب 2ل ليس ‎Blak‏ بشكل ملحوظ عن محلول من ‎90١١7‏ سكروز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ‎Fo‏ ‏إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب 33 عالي الفركتوز + 7054 ميكرومول مركب 2ل ليس ‎Blas‏ بشكل ملحوظ عن محلول من 969 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة حموضة ‎1,١‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول * -ب إلى أن المشاركين وجدوا أن % شراب ذرة ‎Slo‏ ‎٠‏ الفركتوز + ‎١,7‏ ميكرومول مركب 2ل ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 964 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ‎١‏ إلى أن ‎٠١,4‏ ‏ميكرومول مركب 2ل فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز 961. ‎Vo‏ الجدول 4 -أ. العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎VV) 5١‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎V,)‏ ‎Sey‏ ‏1 سكروز + ‎١.7‏ ميكرومول المركب 2ل م مف
وو الجدول ؛ -ب. العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد 45 )10 عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎YA‏ ‏اا ديا ام 0 الجدول ‎Leo‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎YF) TA‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎V,)‏ ‎i lah‏ سس 7 شراب الذرة عالي الفركتوز + ‎٠١.‏ ‏4 شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة م مف
الجدول ‎Lomo‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = £0 ‎١١(‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎YA‏ ‏لصي ‏8 شراب الذرة ‎le‏ الفركتوز 7 شراب الذرة ‎Je‏ الفركتوز + ‎VY‏ ‎V4‏ ‏ميكرومول المركب 2ل 8 شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة ‎Ya 1‏ الاحتمالية) الجدول ‎LT‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎VY) YT‏ عضوًا * مرتي ‎oo‏ تكرار). الم محلول عازل ‎(8a ax ak‏ + 9 ‎VY‏ ‏ميكرومول المركب 2ل ‎96١‏ سكروز (القيمة الاحتمالية) م
-YYvV- ‏أن‎ AY ‏موجودة أدناه. يشير الجدول‎ K2 ‏نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب‎ ‏ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن‎ K2 ‏ميكرومول مركب‎ ١,7 + ‏المشاركين وجدوا أن 967 سكروز‎ ‏من ناحية النكهة الحلوة. يشير الجدول ١-ب إلى‎ 1,١ ‏محلول من 7017 سكروز بدرجة حموضة‎ ‏بشكل ملحوظ‎ lide ‏ليس‎ K2 ‏ميكرومول مركب‎ ١7,١7 + ‏أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز‎
FA ‏سكروز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول‎ 90١١ ‏عن محلول من‎ © ‏ليس‎ K2 ‏ميكرومول مركب‎ ١7,7 + ‏إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرة عالي الفركتوز‎ ‏من‎ 1,١ ‏بشكل ملحوظ عن محلول من 969 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة حموضة‎ Blas
Slo ‏إلى أن المشاركين وجدوا أن % شراب ذرة‎ om A ‏ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول‎ ‏شراب ذرة‎ BA ‏ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من‎ K2 ‏ميكرومول مركب‎ ١,١7 + ‏الفركتوز‎ ‎VEY ‏عالي الفركتوز بدرجة حموضة 7,8 من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول 9 إلى أن‎ ٠ ‏فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز‎ K2 ‏ميكرومول مركب‎ .961
YX ‏عضوًا‎ VY) YT = ‏الجدول = العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد‎
VV ‏تكرارات). درجة الحموضة‎ ١٠ ‏|الإجمالي‎ ‎K2 ‏سكروز + ,1 ميكروسول المركب‎ 5 ‏سكروز (القيمة الاحتمالية)‎ 6١ ‏م مف‎
‎-١ "0‏ الجدول ١-ب.‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى, العدد ‎VA) T=‏ عضوًا ‏ مرتي تكرار). ‎an‏ الحموضة ‎Y,A‏ ‎de‏ 7 سكروز + 7,1 ميكرومول المركب ‎K2‏ ‏7 سكروز (القيمة الاحتمالية) الجدول 8-أ. العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎١١( TY‏ عضوًا ‎FX‏ ‏© تكرارات). درجة الحموضة ‎VV‏ ‏حي ‏7 شراب الذرة عالى الفركتوز + ‎YY‏ ‎i‏ 3 ميكرومول المركب ‎K2‏ ‏4 شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة > كنت الاحتمالية) الجدول ‎com A‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = )0 ‎١7(‏ عضوًا ‎FX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎YA‏ ‏ل
‎Le Ta‏
7 شراب الذرة عالي الفركتوز + ‎١١,7‏
4 شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة الجدول 4. العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = )0 ‎VV)‏ عضوًا * مرتي تكرار).
ا اا ام
ميكرومول المركب ‎K2‏
© نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب 2 موجودة أدناه. يشير الجدول ‎٠١‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + ‎١7,7‏ ميكرومول مركب ‎L2‏ ليس ‎Glide‏ بشكل ملحوظ عن محلول من 7017 سكروز بدرجة حموضة ‎7,١‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ‎١١‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرة عالي الفركتوز + ‎١,7‏ ميكرومول مركب ‎L2‏ ليس م مف
ل مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 964 شراب 33 عالي الفركتوز بدرجة حموضة ‎VA‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ‎١١‏ إلى أن ‎١,١7‏ ميكرومول مركب 2 فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز 961. الجدول ‎.٠١‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ؟؛ )1€ عضوًا ‎FX‏ ‏© تكرارات). درجة الحموضة ‎VV‏ ‎dey‏ ‏7 سكروز + ‎١,7‏ ميكرومول 8.0 .12 7 سكروز (القيمة الاحتمالية) الجدول ‎.١١‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎VY) TT‏ عضوًا ‎FX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة 8,؟ ‎Li‏ ‏8 شراب الذرة عالي الفركتوز 1 شراب الذرة عالى الفركتوز + ‎١١,7‏ ‏"0 ‏ميكرومول المركب ‎L2‏ ‏4 شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة ‎IA‏ ‏الاحتمالية) ‏م مف
-؟»١-‎ الجدول ‎YY‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد ‎YY) T=‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). ست محلول عازل ملحي منخفض + ‎١7,7‏
VY
ميكرومول المركب ‎L2‏ ‎6١‏ سكروز (القيمة الاحتمالية) ‏5 تتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب 81 موجودة أدناه. يشير الجدول ‎١١‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + ‎١١,4‏ ميكرومول مركب 81 ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 9017 سكروز بدرجة حموضة ‎1,١‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ؛١‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرةٍ عالي الفركتوز + ‎١١,4‏ ميكرومول مركب ‎BL‏ ليس مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من 964 شراب 33 عالي الفركتوز بدرجة حموضة ‎VA‏ من ‎٠‏ ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ‎١١‏ إلى أن ‎١١,9‏ ميكرومول مركب 81 فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز ‎.96١‏ ‏الجدول ‎OY‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد ‎VY) Tim‏ عضوًا * مرتي تكرار). درجة الحموضة لأ تو ااا م مف
-؟؟- سكروز + ‎١١,4‏ ميكرومول المركب 81 7 سكروز (القيمة الاحتمالية) الجدول ؟١.‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎VY) TE‏ عضوًا ‎X‏ ‏مرتي تكرار) . ‎an‏ الحموضة ‎Y,A‏ ‏= ‏4 شراب الذرة عالي الفركتوز 7 شراب الذرة عالى الفركتوز + ‎١١,5‏ ‎٠ i‏ ميكرومول المركب ‎Bl‏ ‏4 شراب الذرة ‎le‏ الفركتوز (القيمة 547 الاحتمالية) 5 الجدول ‎Vo‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = £0 )10 عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). ‏م ‏محلول عازل ملحي منخفض + ‎١١,3‏ ‏7 ‏ميكرومول المركب 81 م مف
-؟؟- ‎96١‏ سكروز (القيمة الاحتمالية) نتائج اختبارات التذوق في البشر الخاصة بالمركب ‎F3‏ موجودة أدناه. يشير الجدول ‎١6‏ إلى أن المشاركين وجدوا أن 967 سكروز + 9,7 ميكرومول مركب ‎F3‏ ليس ‎Glide‏ بشكل ملحوظ عن محلول من ‎96٠٠‏ سكروز بدرجة ‎١,١ da gen‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول وا إلى 0 أن المشاركين وجدوا أن 967 شراب ذرةٍ ‎le‏ الفركتوز + 4,7 ميكرومول مركب ‎F3‏ ليس ‎Ge‏ ‏بشكل ملحوظ عن محلول من 709 شراب ذرة عالي الفركتوز بدرجة حموضة ‎VA‏ من ناحية النكهة الحلوة. ويشير الجدول ‎١8‏ إلى أن 9,7 ميكرومول مركب ‎F3‏ فقط يعطي نفس القدر من النكهة الحلوة الذي يعطيه محلول سكروز بتركيز ‎oN‏ ‏الجدول ‎YT‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎١١( YY‏ عضوًا ‎YX‏ ‎٠‏ تكرارات). درجة الحموضة ‎VY‏ ‎ey‏ ‏75 سكروز + 5,7 ميكرومول المركب ‎F3‏ ‎٠‏ سكروز (القيمة الاحتمالية) الجدول ‎YY‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎VV) ©١‏ عضوًا ‎YX‏ ‏تكرارات). درجة الحموضة ‎YA‏ ‏السك ‏م مف
4+ 7 شراب الذرة عالي الفركتوز + 9,7 4 شراب الذرة عالي الفركتوز (القيمة الجدول ‎LY A‏ العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة الأحلى؛ العدد = ‎Yo‏ )10 عضوًا ‎X‏ ‏مرتي تكرار). ‎Lo —————————‏ محلول عازل ملحي منخفض + 5,7 ميكرومول المركب ‎F3‏ ! 0 التجربة ؟: قياس النكهة الحلوة ودرجة تقوية النكهة الحلوة في نماذج المنتج باستخدام المشاركين من البشر التجربة ‎Y‏ = )2 درجة تقوية السكروز الخاصة بالمركب ‎K2‏ في القهوة المثلجة: م مف
—Yyo-— ‏تم عمل جميع العينات في تركيبة قهوة مثلجة تتكون من قهوة معدة بطريقة الفلترة و 767 حليب‎ ‏وسكروز وماء. وتم إعداد العينات باستخدام مخزون من المركب مصنوع من بيكربونات الصوديوم‎ ‏بتركيز 0,7 96 وماء. تم تقديم عينات الاختبار في شكل عينات زوجية للمشاركين وطلب منهم‎ ‏تحديد أي عينة من العينة الزوجية لها مذاق أحلى.‎ ‏في اختبار المقارنة الزوجية الواحد؛ تقدم عينتان مختلفتان للمشارك ويطلب منه تحديد العينة ذات‎ © ‏المذاق الأحلى. يتم تقديم العينات في اختبار المقارنة الزوجية في ترتيب عشوائي متوازن. يسمح‎ ‏للمشاركين بما يصل الى دقيقة واحدة من التأخير بين اختبارات التذوق لتنظيف الفم من أي‎ ‏مذاقات.‎ ‏وتُستخدم جداول الاحتمالية ثنائية الاسم لتحديد احتمالية العدد الصحيح من الإجابات التي تتبادر‎ ceo ‏إلى الذهن في كل اختبار في ألفا ح‎ ٠ ‏ليس‎ K2 ‏إلى أن المشاركين وجدوا أن 964 سكروز + 1,3 ميكرومول مركب‎ ١9 ‏يشير الجدول‎ ‏مختلقًا بشكل ملحوظ عن محلول من قهوة مثلجة به 968 سكروز.‎
YX ‏عضوًا‎ ١١( YY = ‏العدد‎ a) ‏العينة التي اختارها المشاركون كذات النكهة‎ Ye ‏الجدول‎ ‏تكرارات)‎ ‎Jey ‎K2 ‏سكروز + 1,3 ميكرومول المركب‎ 4 ‏سكروز (القيمة الاحتمالية)‎ 64
Vo
EASA
—-Yyi- ‏تعد جميع المطبوعات وطلبات براءة الاختراع المذكورة هنا مضمنة بطريق الإشارة بنفس الدرجة‎ ‏مضمنة على وجه التحديد وبشكل فردي بطريق‎ pa) ‏كما لو كانت كل مطبوعة؛ أو طلب براءة‎ ‏الإشارة.‎ ‏تم تقديم الوصف المفصل السابق لتوضيح الفهم فقط ولا ينبغي فهم أي تقييدات غير لازمة منه‎ ‏لأن التعديلات ستكون واضحة للماهرين في المجال. إنه ليس إقارًا أن أي من المعلومات المقدمة‎ © ‏أو لها صلة بالاختراع الحالي الداخل في الحماية أو أن أي مطبوعة مُشار‎ Bl ‏هنا تعد ابتكارًا‎ ‏إليها بشكل محدد أو ضمني تعد ابتكارًا سابقًا.‎ ‏بما في ذلك أفضل وضع يعرفه المخترعون لتنفيذ‎ clin ‏والتمثتيلات الخاصة بهذا الاختراع موضحة‎ ‏الاختراع. وقد تصبح التغييرات الخاصة بتلك التمثيلات المفضلة واضحة لأولئك الذين لديهم مهارة‎ ‏عند قراءة التوضيح السابق. يتوقع المخترعون أن يستخدم الحرفيون الماهرون‎ Jad) ‏عادية في‎ Yo ‏تلك التغييرات بالشكل الملائم ويهدف المخترعون لأن يُستخدم الاختراع بشكل آخر غير الموضح‎ ‏يخص الموضوع‎ lad ‏بشكل محدد هنا. وبالتالي» يتضمن هذا الاختراع كل التعديلات وما يعادلها‎ ‏المذكور في عناصر الحماية الملحقة هنا كما يسمح القانون الساري. بالإضافة إلى ذلك يشمل‎ ‏الاختراع أي مزج للعناصر الموضحة أعلاه في كل التغييرات الممكنة المذكورة إلا إذا أشير إلى‎ ‏غير ذلك أو عارض السياق ذلك بشكل واضح.‎ Vo tAOA

Claims (1)

  1. ام عناصر الحماية ‎-١‏ مركب له الصيغة التركيبية (18): ‎oN‏ ‏00 ‎NH, Cha‏ ولع ‎(la)‏ ‏أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من مذيب ومذاب) ‎(solvate)‏ لذلك المركب؛ ‎MoS °‏ بقيمة ‎of‏ ويكون 7 بقيمة صفر؛ أو يكون 0 بقيمة ‎oF‏ ويكون 7 بقيمة ١؛‏ أو يكون ‎nym‏ كلاهما ‎dad‏ ؟؛ يكون 0 بقيمة صفرء ‎FY)‏ ‏يكون ‎She X‏ عن رابطة تساهمية أو -181-؛ يكون 1+ عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ذرات كربون 61 إلى 06؛ ‎٠١‏ يكون 7 عبارة عن ألكيل؛ أو ألكيل مستبدل؛ ألكيل غير متجانسء ألكيل غير متجانس مستبدل؛ كربوسيكليل؛ كربوسيكليل مستبدل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ‎(Jats‏ ‏أريل» أريل مستبدل؛ أريل غير متجانس؛ أريل غير متجانس مستبدل» أرالكيل؛ أرالكيل مستبدل؛ أريل ألكيل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانس مستبدل؛ و يتم اختيار كل 42 بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من ألكيل؛ ألكيل غير ‎Yo‏ المتجانس؛ هالو هيدروكسيل؛ ألكوكسي؛ ‎Cd‏ ألكيل أمينو؛ سيانو» نيترو؛ هالو ‎J‏ حمض الكاربوكسيليك؛ ‎cand‏ إسترء أسيل؛ ثيول؛ ألكيلثيو؛ والسلفوناميد؛ حيث تختار البدائل من المجموعة المتكونة من 8- ‎(halo lla‏ 0ت 0ح ط08-. ‎~SRb‏ ‏دوت وح ‎=N-ORb =NRb ~NRcRc‏ دعوت لاعت ‎«=SCN —OCN‏ - ‎٠‏ مقدرمة ‎-OS(0)2Rb (-S(0)20Rb (-§(0)20- (-S(0)2NRb‏ - ‎«—C(S)Rb «—C(O)Rb «~OS(0)20Rb «0S(0)20-‏ ‎«C(O)NRcRc (-C(S)ORb (-C(O)ORb ~C(0)O- —C(NRb)Rb‏ - ‎SAGA‏
    —Y¥A- - «—OC(O)ORb (~OC(0)O- (-OC(S)Rb ~OC(O)Rb (C(NRb)NRcRc «~NRbC(S)Rb «~NRbC(O)Rb «OC(S)ORb - «~NRbC(O)NRcRc «-NRbC(S)ORb «-NRbC(O)ORb ~NRbC(0)O- NRbC(NRb)Rb ‏من المجموعة المتكونة من ألكيل؛ ألكيل‎ Ra ‏حيث يتم اختيار‎ —NRbC(NRb)NRCRc; © ‏أريل ألكيل؛ أريل غير متجانس‎ cdf ‏حلقي؛ ألكيل غير متجانس؛ ألكيل حلقي غير متجانس»؛‎ Re ‏بشكل مستقل هو هيدروجين أو 48؛ ويكون كل‎ Rb ‏وأريل ألكيل غير متجانس؛ يكون كل‎ ‏مع ذرة نيتروجين مرتبطين‎ RES ‏بشكل مستقل هو 45 أو بطريقة بديلة؛ قد يؤخذ معا اثنان من‎ ١ ‏أعضاء الذي قد يتضمن اختياريا من‎ ١ ‏معها ليشكلوا ألكيل حلقي غير متجانس له 4؛ 0 1 أو‎ ‏إلى 4 من الذرات غير المتجانسة الإضافية المتماثلة أو المختلفة المختارة من المجموعة المتكونة‎ ٠ ‏من © لا و5.‎ NH ‏المركب من عنصر الحماية ١؛ حيث يكون ل هو‎ -" ‏هو رابطة تساهمية.‎ X ‏يكون‎ Cua) ‏المركب من عنصر الحماية‎ -" ‏؛؟- المركب من عنصر الحماية ١؛ حيث يتمثل بواسطة الصيغة التركيبية (5ا):‎ o H ga NH, SQ Y (Ib) T Vo ‏عن ألكيل؛ ألكيل مستبدل؛ ألكيل غير متجانس؛ ألكيل غير متجانس‎ Ble 7 ‏يكون‎ ‎(Jats ‏مستبدل؛ كربوسيكليل؛ كربوسيكليل مستبدل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس‎ ‏أريل» أريل مستبدل؛ أريل غير متجانس؛ أريل غير متجانس مستبدل» أرالكيل؛ أرالكيل مستبدل؛‎ ‏أريل ألكيل غير متجانس؛ أو أريل ألكيل غير متجانس مستبدل.‎ YS Hl) ‏حيث يتمثل بواسطة الصيغة التركيبية‎ ٠ ‏المركب من عنصر الحماية‎ —0 ‏م مف‎
    ‎AN‏ ‏0 ‎N J‏ ‎NH PQ 1‏ ‎hig “Y‏ 2 ‎(Ic) 0‏ حيث؛ يكون 7 عبارة عن ألكيل؛ ألكيل مستبدل؛ ألكيل غير متجانس؛ ألكيل غير متجانس مستبدل؛ كربوسيكليل؛ كربوسيكليل مستبدل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ‎(Jats‏ ‏© أريل؛ أريل مستبدل؛ أريل غير متجانس؛ أريل غير متجانس مستبدل؛ أرالكيل؛ أرالكيل مستبدل؛ أريل ألكيل غير متجانسء أو أريل ألكيل غير متجانس مستبدل. = المركب من عنصر الحماية )6 حيث يتمثل بواسطة الصيغة التركيبية ‎(1d)‏ ‎ON‏ ‏2 ‏ب امب ‎N‏ ‎NH, O N‏ بض ‎(Id)‏ ‎«Cua‏ ‎٠١‏ يكون ‎١7‏ عبارة عن ‎SH‏ ألكيل مستبدل؛ ألكيل غير متجانس؛ ألكيل غير متجانس مستبدل؛ كربوسيكليل؛ كربوسيكليل مستبدل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ‎(Jats‏ ‏أريل؛ أريل مستبدل؛ أريل غير متجانس؛ أريل غير متجانس مستبدل» أرالكيل؛ أرالكيل مستبدل؛ أريل ألكيل غير متجانسء أو أريل ألكيل غير متجانس مستبدل. "- المركب من عنصر الحماية )0 حيث يتمثل بواسطة الصيغة التركيبية ‎:)١6(‏ ‎oi‏ ‏0 ‏بم لبك ‎N‏ ‎NH, O 1‏ ‎Y‏ ‎ON‏ ”0 ‎(le) Hoo‏ حيث؛ 8م yg ‏ألكيل مستبدل؛ ألكيل غير متجانس؛ ألكيل غير متجانس‎ Si ‏عبارة عن‎ ١7 ‏يكون‎
    مستبدل؛ كربوسيكليل؛ كربوسيكليل مستبدل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ‎(Jats‏ ‏أريل؛ أريل مستبدل؛ أريل غير متجانس؛ أريل غير متجانس مستبدل» أرالكيل؛ أرالكيل مستبدل؛ أريل ألكيل غير متجانس؛ أو أريل ألكيل غير متجانس مستبدل.
    ‎=A 0‏ المركب من عنصر الحماية ؛؛ حيث يكون 7 عبارة عن -(ألكيلين مكون من ذرات كربون ‎C1‏ إلى ‎—(C3‏ أريل أو -(ألكيلين مكون من ذرات كربون 1© إلى ‎—(C3‏ أريل مستبدل. 4- المركب من عنصر الحماية ‎of‏ حيث يكون 7 عبارة عن -(ألكيلين مكون من ذرات كربون 1© إلى 03)- أريل غير متجانس أو -(ألكيلين مكون من ذرات كربون ‎CL‏ إلى 03)- أريل غير متجانس مستبدل.
    ‎Cl ‏المركب من عنصر الحماية ©؛ حيث يكون 7 عبارة عن ألكيل مكون من ذرات كربون‎ -٠١ ٠ ‏إلى 012؛ أريل غير متجانس يتكون من‎ CL ‏إلى 012؛ ألكيل مستبدل مكون من ذرات كربون‎ ‏خمسة أو ستة أعضاء؛ أريل غير متجانس مستبدل يتكون من خمسة أو ستة أعضاء؛ -(ألكيلين‎ - ‏مكون من ذرات كربون 1© إلى 03)- (أريل غير متجانس يتكون من خمسة أو ستة أعضاء)؛‎ ‏إلى 03)- (أريل غير متجانس مستبدل يتكون من خمسة أو‎ C1 ‏(ألكيلين مكون من ذرات كربون‎
    ‎Vo‏ ستة أعضاء).
    ‎Cl ‏حيث يكون 7 عبارة عن ألكيل مكون من ذرات كربون‎ of ‏المركب من عنصر الحماية‎ -١١ ‏ألكيل مستبدل مكون من ذرات كربون 1© إلى 012؛ ألكيل غير متجانس مكون من‎ C12 ‏إلى‎ ‏ذرات كربون 1© إلى 012؛ أو ألكيل غير متجانس مستبدل مكون من ذرات كربون 61 إلى‎ .C12
    ‎-١١ YL‏ المركب من عنصر الحماية ‎of‏ حيث يكون 7 عبارة عن ألكيل حلقي مكون من ثلاثة إلى سبعة ‎co lime‏ ألكيل حلقي مستبدل مكون من ثلاثة إلى سبعة أعضاء؛ سيكليل غير متجانس مكون من خمسة إلى سبعة أعضاء؛ أو سيكليل غير متجانس مستبدل مكون من خمسة إلى سبعة أعضاء. ‎HY‏ من عنصر الحماية ‎of‏ حيث يكون 7 عبارة عن فينيل أو فينيل مستبدل.
    ‏م مف
    -؛1١-‎ ‏عبارة عن أريل أحادى الحلقة غير متجانس‎ Y ‏المركب من عنصر الحماية ؛؛ حيث يكون‎ -64 ‏مستبدل اختياريا يتكون من خمسة أو ستة أعضاء؛ أو أريل ثنائي الحلقات غير متجانس مستبدل‎ . ‏اختياريا يتكون من عشرة إلى اثنى عشر عضو‎ ‏المركب من عنصر الحماية 3 حيث يختار المركب من المجموعة المتكونة من‎ -١ H H NH, 0 N NS NH, 0 ‏حب"‎ ‎4 0 4 0 [a] H H ok ob N ‏اب‎ N ‏ب‎ ‎NH, FO YY NH, IO NE ¢ 0 ‘ 0 H H 0 4 N ok N N ‏ب‎ N ‏ب‎ ‎NH, SQ JO NH, SQ ‏ببح‎ ‎[4 0 [4 0 H H ob ob N ‏مب‎ N NY NH, ‏زول ل‎ NH, © ‏ب‎ ‎0 0 0 OH 0 5 N 0 5 N N ‏ب‎ N NS NH, FO 1 70 NH, SQ AH . 0 ‏لا‎ 0 oH oH ‏اسن لين‎ Na ANN Na SN 1 NH, O N $$ ‏م‎ NH, O N ~_N H 1 0 ‘ 0 ‏وأ‎ ‏ل‎
    0 0 ار ‎١ N‏ 0-57 0-5 ‎Na AN Na SN‏ ‎NH, O No As) NT NH, O No Is)‏
    ‎I. 0‏ 0 ‎oH 0‏ ‎N‏ ‎N 0=§‏ 0-5 ‎N‏ ‏ل ا ‎N ge‏ ل 7 ‎NH, O N_ _N‏ إ ‎_N > 2 hg TO‏ .لا ‎NH; O‏ ‎hig‏ ‎N‏ ص 0 ‘ 0 3[ ‎OH‏ ‏لاا ‎١‏ ‎o H 0=5"‏ ‎vw _N I‏ ‎Na‏ 0-5 ‎N‏ ‎WOOL EY‏ ‎NH, O‏ 3[ 0 3[ ‎oH OH‏ ‎N o=y N‏ د ‎N NS‏ ب ‎N‏ ‎NH 0) NH 0)‏ ‎LO‏ ّ 1 / ‎AA 1 0 >‏ ‘ ‎H‏ ‎ok N H‏ ‎IN oN‏ ‎N > 0-5‏ ‎Se NS 0)‏ ولا ‎NH, O‏ ‎[a]‏ 0 4 4 ‎oH‏ ‎H‏ ‏9 الاين 0-5 1 يك ‎iL)‏ ‏ب ‎NH‏ ‎N NH, Se‏ 0 2 ‎~N‏ 0 ‎F [3‏ 3[ د
    ١ H oN OH 0-5 Ww _N 1 0 ‏ريل‎ Na As 0" NH NH, O N ¢ 0 > ‘ ZN H 9 0 H 0-5 vw _N I 0 =S N ‏ب‎ ‎N ‎x NH, Se NH, O N A © OZ NT ‘ H ‘ HO OH OH H N RE ot = | N SN oe 09 NH, O 2 © N~ ‏ل‎ A AI 0- ‏لا‎ 7 ‏يرخص‎ Ho |! [3 H [3 = H H o 3 N o 3 N Na Na NH; O_ © NH, SQ gd ¢ 0 0 H H 0 N NS = N” N NS a N ¢ 0 ¢ 0 Io) H oth QM ‏ميدن‎ ‎Wi OO ‏كم‎ ‎NH, O N > 2 NH, O NOAA on ‘ 0 ‘ 0 ‏م‎
    ‎H‏ ‎ot LN‏ مدن ¢= ‎OH‏ جلا جلا ‎NH, Seve‏ ل" ‎NH; O‏ 0 0 ‘ ‎H‏ ‎ob 3A‏ 0-57 0 ‎Na N 8‏ ‎NH, LOK, NH, LA A‏ 0 ‘ 0 ‘ ‎H H‏ ‎N NS N NY‏ 0 0 4[ 0 ¢ ‎H‏ ‎ob oN‏ مدن 5= ; 7 ممصا" ‎NH SCE‏ جد ‎NH O‏ ‎OH 2‏ 6 ‘ 0 ‘ ‎H H‏ ‎ob ob‏ ‎N NY‏ ب ‎N‏ ‎NH, FO yO Ve NH, IO 0‏ ‎yO ~‏ 0 د 0 3 0 ¢ ‎H H‏ ‎oN oN‏ ‎N NS N NY‏ 0 ‘ 0 ‘ ‎H‏ ‎oN oN‏ 07 0-5 ‎OH NX ©‏ لا يرج" ‎NH; LOT NH; O‏ 0 ‘ 0 ‘ ‎EASA‏
    _ \ ¢ ‏اج‎ ‎H ‎ot LN =% ot Nx _N 3 ‏جلا‎ CN NHz 0 N ve N NH, I AT . lo} ) 0 H LE oN N NY 0-57 NH, 0 N N NS ‏برل‎ 0 NH, O N ) JPN NN 2 0 ¢ H ¢ 0 OH 0 o=y N ‏ود‎ N N ‏اب‎ N NY NH 0 NH 0) 2 N 2 N ‏بل‎ ‎oA NTN PN N ¢ H ¢ H oH N o H 0=5" vw _N 1 0-5 Na 1 0 NH SQ N NFz ‏يرح‎ ‎2 ‏د حص‎ hig ‏ص‎ N NN ‘ 0 ‘ H H TO oth oe H ‏عا‎ NH, TO 9 [4 HO ¢ 0 ‏د‎ ‎0 0 ‏مدن‎ N ‏مدن‎ N N ‏ب‎ N NS NH 0) NH TO) 2 N 2 N . ‏سل . سل‎
    ‎H‏ ‏9 ‎oH‏ 0 ار ‎N ١‏ 2 لما ‎NH N‏ ‎NH, O‏ ‎AY 2 N‏ ‎PN‏ ‘ لا ¢ ‎Oo H‏ ‎N‏ ‎o H 0=%"‏ ‎vw _N [‏ ‎JO Na‏ 0-5 ‎N "9‏ ‎NH, 0 N o OH‏ 0 ‎OH‏ ‘ ا ¢ ‎oH © H‏ ‎N N‏ ود 0-57 ‎N NS‏ ب ‎N‏ ‎NH FO) NH TO)‏ ‎N 2 N‏ 2 ‎AN‏ | 0 2 لا ‘ لا ‘ ‎OH‏ ‎١ _N‏ 0-5 ‎Na‏ ‏لذ ا ‎N‏ 0 2 ‎N‏ ‎a6‏ ‎N‏ 3 3[ ‎N "NS N NS‏ ‎NH, FO ye‏ ب ‎NH, SQ‏ 0 د 0 4 0 ¢ ‎H OH‏ 0 ‎N 0=§ N‏ 0-5 ‎N > N NS‏ ‎NH, SQ A NH,‏ ‎(ONG . 0‏ 0 . د
    ١7 H oN 9 0 0-5 20 Na 0 NH; 0 N NH, SQ [4 0 3 [4 0 LO ‏إ‎ ‎NH, O N LI, NH, O N LJ ‘ 0 4 0 OH OH 0-57 N 0-5 N F Na oO Na 2 NH, O N NH, O No As ¢ 0 ‘ 0 N > F N ‏ب‎ ‎‘ 0 O OH ‏ب 1 ب‎ 1 Na Na _N OH adele ‏كما"‎ ‎¢ 0 CN ¢ 0 fo) OH ‏لين‎ 9 1 0-5 N > 0" ‏رك‎ Aros NH, O 0 ‏ا‎ ‎2 Yr ~~ NH, Seve N [4 0 [4 0 H oN AN 0-57 Na Ne NH, FO re NH ae lo) 2> 6 _N
    -م؛؟- ‎OH o H‏ ‎W _N‏ \ ‎N 0-5‏ 0-5 ‎N Nx‏ مك جم ‎NH, 0 NAN NH; O N TTL‏ ‎lo}‏ ‏”0 ‘ 0 ‘ ‎o H O H‏ ‎N 0-5 N‏ 025 ‎Na SN Na 2‏ ل ل ‎NH,‏ سس ري لل ‎NH;‏ ‎=N ‘ 0‏ 0 ‘ 0 0 \ \ ‎N ob N‏ مدو
    ‎a. 7 "9 ©‏ 7 ‎NH, 0 N NH, O N‏ ‎"oH 2 >‏ 2 0 4[ 0 4[ ‎o H‏ ‎BR) ~ N 0 H‏ اسن = ‎Na HO‏ ل > ‎dove!‏ ا ‎LO‏ ‎N NH, O N‏ 0 ¢ ‘ ‎O H‏ 0 ‎OH o=sN‏ لودو ‎NH, O N OH NH, O N XN‏ هه 0 ‘ 0 ‘ ‎OH OH‏ ‎HO oN‏ سين ‎Na 2 Na‏ ‎NH, 1 SN |‏ ل ‎NH, IO‏ 0 ‘ 0 ‘ ‎H H‏ ‎N ob N‏ 0 ‎Na XN Na SN‏ ‎NH; FA AA NH, SQ ~~‏ 0 6 0 4[
    ‎H‏ ‎oN 9‏ 0-5 0 ‎ASN Na OH‏ جلا ‎LA Seve]‏ سا ‎O OH‏ 0 ‘ ‎OH‏ ‎vw _N‏ 0-5 9 ‎Na‏ 0-5 ‎LO RLOD‏ 0 0 ‘ ‎o H o H‏ ‎N 025 N‏ 025 ‎NH; So! NH, SQ | ِِ‏ ‎N —‏ ‎lo) =N‏ 0 ‎oS N‏ ‘ ‎H‏ ‎2H‏ ‎N‏ ‎NH, O o=s-N‏ ‎N I‏ ‎Na‏ ‏= 0 امال ‎SUN NH,‏ \ ‎-N 0‏ ‎od‏ لاحلا ‎H‏ ‎2H‏ ‎Na‏ ‎q H N‏ \ 0 0-57 ‎a [o]‏ ¢ 0 4[
    _ \ OW — o H os" o MH \ Na 05 NH, S@ © NS ‏مكنا متم‎ OH 3 0 ‏لا‎ ‎H ‎SN ‎0=3 oH Nx ZN o=5-N NH, SQ LA \ + ‏جلا‎ ‎0 ‏حب‎ NH, 0 N NY 3 ¢ 0 ‏يرجا‎ ‎H H NS Z>N OH NS ZN NH, O ‏ل حلي‎ NH, O ‏ل حلب‎ 6 6 [3 [3 0 oH N os" 0=% NH, O ‏لي"‎ F NH, O No A 6 0 F oH OH o=s" o=5" NH, O No Is NH, NH, O No ‏ل‎ OH 4 0 0 4 0 [a] H oth 0 = 0% > ‏1ب‎ N Na ZN NH, O No A NH, O No Js } 0 6
    ‎o \ —_‏ \ _ ‎OH‏ ‎vw _N oH‏ ‎o=5"‏ 0-5 كماما ‎WOO‏ ‎NH, O N A © NH, 0 LCL NS‏ أ 0 ‘ 0 1 ‎OH‏ ‎w_N‏ 0 ‎o=s" -‏ ‎Na ASN > 7 N 0‏ ‎NH, FO SX N 2 NH, 0 N > 1‏ ‎١ N H‏ ‎N=/ ¢ 0‏ 0 ¢ ‎oH‏ ‎vw _N‏ ‎2X IC‏ > ربلا ‎Wl‏ 00 2 ‎I A 0 9)‏ < _ ) ‎NH, O NANA A N 9!‏ 3[ و ا 0 . 7- المركب من عنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون 7 عبارة عن ألكيل مكون من ذرات كربون ‎Cl‏ ‏0 إلى 012؛ ألكيل مستبدل مكون من ذرات كربون 1© إلى 012؛ أريل غير متجانس يتكون من خمسة أو ستة أعضاء؛ أريل غير متجانس مستبدل يتكون من خمسة أو ستة أعضاء؛ -(ألكيلين مكون من ذرات كربون 1© إلى 03)- (أريل غير متجانس يتكون من خمسة أو ستة أعضاء)؛ أو -(ألكيلين مكون من ذرات كربون 1© إلى 03)- (أريل غير متجانس مستبدل يتكون من خمسة أو ستثة أعضاء).
    ‎Cl ‏المركب من عنصر الحماية 1 حيث يكون 7 عبارة عن ألكيل مكون من ذرات كربون‎ -١7 ٠ ‏ألكيل مستبدل مكون من ذرات كربون 1© إلى 012؛ ألكيل غير متجانس مكون من‎ C12 ‏إلى‎ ‏إلى 012؛ أو ألكيل غير متجانس مستبدل مكون من ذرات كربون 61 إلى‎ C1 ‏ذرات كربون‎ .C12 ‏المركب من عنصر الحماية 7؛ حيث يكون 7 عبارة عن ألكيل حلقي مكون من ثلاثة إلى‎ -
    ‎VO‏ سبعة أعضاءء ألكيل حلقي مستبدل مكون ثلاثة إلى سبعة أعضاء؛ سيكليل غير متجانس مكون من خمسة إلى سبعة أعضاء؛ أو سيكليل غير متجانس مستبدل مكون من خمسة إلى سبعة أعضاء.
    ‏م مف
    0 - المركب من عنصر الحماية 7؛ حيث يكون 7 عبارة عن فينيل أو فينيل مستبدل. ‎cdl Yo‏ من عنصر الحماية 6؛ حيث يكون 7 عبارة عن أريل أحادي الحلقة غير متجانس مستبدل اختياريا يتكون من خمسة أو ستة أعضاء؛ أو أريل ثنائي الحلقات غير متجانس مستبدل اختياريا يتكون من عشرة إلى اثنى عشر عضو. ‎YY 0‏ المركب من عنصر الحماية 7؛ حيث يكون 7 ‎Ble‏ عن -(ألكيلين مكون من ذرات كربون
    1© إلى ‎—(C3‏ أريل أو -(الكيلين مكون من ذرات كربون ‎CL‏ إلى 03)- أريل مستبدل. ‎Hl YY‏ من عنصر الحماية 7؛ حيث يكون 7 ‎Ble‏ عن -(ألكيلين مكون من ذرات كربون 1© إلى 03)- أريل غير متجانس أو -(ألكيلين مكون من ذرات كربون ‎C1‏ إلى 03)- ‎Jul‏ ‏غير متجانس مستبدل.
    ‎٠‏ 79”- المركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث تختار البدائل من المجموعة المتكونة من 88-؛ هالوء ‎«—ORb =O‏ 8686ل!-. ‎(—-NH2‏ ألكيل 4ال١-؛‏ ل١-‏ بيروليدينيل» ‎—CF3 (Jud dys —N‏ ‎«—CN‏ ‎«—C(O)NRcRc «—C(O)ORb (~C(0)O- ~C(NRb)Rb ~C(O)Rb ~OCN‏ - ‎«C(NRb)NRcRc‏
    ‎- —NRbC(0)O- ~NRbC(O)Rb (~OC(O)ORb ~OC(0)O- —~OC(O)Rb ٠ «NRbC(O)ORb Ra ‏حيث يتم اختيار‎ —~NRbC(NRb)NRCRe s-NRbC(NRb)Rb (—~NRbC(O)NRcRe ‏من المجموعة المتكونة من ألكيل؛ ألكيل حلقي؛ ألكيل غير متجانس؛ أو ألكيل حلقي غير‎ ‏بشكل‎ Rb ‏متجانس؛ أريل؛ أريل ألكيل؛ أريل غير متجانس وأريل ألكيل غير متجانس؛ يكون كل‎
    ‎Yo‏ مستقل هو هيدروجين أو 48؛ ويكون كل ‎Re‏ بشكل مستقل هو 46 أو بطريقة بديلة؛ قد يؤخذ معا اثنان من ‎RES‏ مع ذرة نيتروجين مرتبطين معها ليشكلوا ألكيل حلقي غير متجانس له 4؛ 5؛ 6 أو ‎١‏ أعضاء الذي قد يتضمن اختياريا من ‎١‏ إلى ؛ من الذرات غير المتجانسة الإضافية المتماثلة أو المختلفة المختارة من المجموعة المتكونة من 0( لا و5. ‎VE‏ المركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث يختار من المجموعة المتكونة من
    ‏م مف
    _ \ o Ad —_ H H N ‏اب‎ N NY NH» TO NE NH, SQ Nd ¢ 0 [4 0 H 0 " N Na NH, FO YY ‘ 0 H H ob ok Na Na NH, SQ ‏ب‎ NH SQ ‏ببح‎ ‎0 1 0 H LO NH, 0 N A ‏و‎ ‏لذلك المركب.‎ (solvate) ‏ومذاب)‎ cade ‏أو ملح أو ناتج إذابة (محلول من‎ ©
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360005A 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة SA515360005B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261679912P 2012-08-06 2012-08-06
US201361779502P 2013-03-13 2013-03-13
PCT/US2013/053666 WO2014025706A1 (en) 2012-08-06 2013-08-05 Sweet flavor modifier

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360005B1 true SA515360005B1 (ar) 2016-06-07

Family

ID=50068508

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360005A SA515360005B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة
SA516380399A SA516380399B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة
SA515360953A SA515360953B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516380399A SA516380399B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة
SA515360953A SA515360953B1 (ar) 2012-08-06 2015-02-05 معدِّل للنكهة الحلوة

Country Status (23)

Country Link
US (5) US8877922B2 (ar)
EP (2) EP3593648B1 (ar)
JP (2) JP6551936B2 (ar)
KR (3) KR20150041040A (ar)
CN (1) CN104603132B (ar)
AR (1) AR092062A1 (ar)
AU (1) AU2013299859B2 (ar)
BR (1) BR112015002380B1 (ar)
CA (1) CA2879554A1 (ar)
CL (1) CL2015000268A1 (ar)
CO (1) CO7400867A2 (ar)
ES (1) ES2806606T3 (ar)
HK (1) HK1209728A1 (ar)
IL (1) IL236794B (ar)
MX (1) MX354835B (ar)
NZ (1) NZ703926A (ar)
PE (2) PE20150626A1 (ar)
PH (3) PH12015500242A1 (ar)
RU (2) RU2018129982A (ar)
SA (3) SA515360005B1 (ar)
SG (1) SG11201500880UA (ar)
TW (2) TW201713222A (ar)
WO (1) WO2014025706A1 (ar)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2395002T1 (sl) * 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
MY153622A (en) 2008-07-31 2015-02-27 Senomyx Inc Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
RU2576451C2 (ru) 2010-08-12 2016-03-10 Синомикс, Инк. Способ улучшения стабильности усилителей сладкого вкуса и композиция, содержащая стабилизированный усилитель сладкого вкуса
AU2013299859B2 (en) 2012-08-06 2017-06-15 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
US20140272068A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Indra Prakash Beverages containing rare sugars
WO2015169582A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Firmenich Sa Solubilization of a sweet modulator and flavor
EP3191438B1 (en) 2014-09-11 2021-12-15 Pepsico, Inc. Sweetness enhancer
EP3368542B1 (en) 2015-10-29 2022-06-22 Firmenich Incorporated High intensity sweeteners
AU2017246876B2 (en) 2016-04-06 2021-09-23 The Coca-Cola Company Sweetness and taste improvement of steviol glycoside or mogroside sweeteners
US10494397B2 (en) 2016-07-15 2019-12-03 Pepsico, Inc. Rebaudioside analogs
US10966447B2 (en) 2016-07-19 2021-04-06 Pepsico, Inc. Glucosyringic acid analogs as sweetness profile modifiers
US10085472B2 (en) 2016-08-29 2018-10-02 Pepsico, Inc. Compositions comprising rebaudioside J
EP3319948B1 (en) 2016-09-21 2021-06-30 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
PL3317260T3 (pl) 2016-09-21 2020-05-18 Celanese International Corporation Kompozycje acesulfamu potasu oraz sposoby jego wytwarzania
RS60987B1 (sr) 2016-09-21 2020-11-30 Celanese Int Corp Kompozicije acesulfam-kalijuma i postupci za njihovu proizvodnju
LT3322695T (lt) 2016-09-21 2020-11-10 Celanese International Corporation Kalio acesulfamo kompozicijos ir jų gamybos būdas
EP3615679A4 (en) 2017-05-03 2021-02-17 Firmenich Incorporated PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF HIGHLY INTENSE SWEETENERS
US20200260767A1 (en) 2017-10-06 2020-08-20 Cargill, Incorporated Readily dissolvable steviol glycoside compositions
US11019837B2 (en) 2017-11-08 2021-06-01 Pepsico, Inc. Mouthfeel modulation in reduced and sugar-free beverages using a blend of pectin and xanthan gum
US10806165B2 (en) 2018-04-24 2020-10-20 Stokely-Van Camp, Inc. Ready-to-drink plant protein beverage product and methods for making same
US11700869B2 (en) 2018-06-27 2023-07-18 Pepsico, Inc. Mouthfeel enhancing composition
BR112021002261A2 (pt) 2018-08-07 2021-05-04 Firmenich Incorporated 2,2-dióxidos de 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-substituídos e formulações e usos dos mesmos
CN113271795A (zh) 2019-03-28 2021-08-17 弗门尼舍有限公司 调味料系统
JP2022525490A (ja) 2019-04-04 2022-05-17 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム モグロシド化合物およびその使用
WO2020210118A1 (en) 2019-04-06 2020-10-15 Cargill, Incorporated Sensory modifiers
JP2022537613A (ja) 2019-06-28 2022-08-29 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 脂肪ブレンド、そのエマルション、および関連する使用
CN114364265A (zh) 2019-09-05 2022-04-15 弗门尼舍有限公司 黄烷酮衍生物及其作为甜味增强剂的用途
CN114615969B (zh) * 2019-11-06 2024-01-23 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新的方法
WO2021094268A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Firmenich Sa Gingerol compounds and their use as flavor modifiers
US20230028760A1 (en) 2019-12-13 2023-01-26 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
BR112022009553A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-02 Firmenich Incorporated Composições modificadoras de sabor e usos das mesmas
US20230000122A1 (en) 2019-12-18 2023-01-05 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
US20230025283A1 (en) 2019-12-18 2023-01-26 Firmenich Incorporated Taste Modifying Compositions and Uses Thereof
WO2021175751A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Firmenich Sa 11-oxo-cucurbitanes and their use as flavor modifiers
JP2023519721A (ja) 2020-03-31 2023-05-12 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム フレーバー組成物
WO2021209345A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Firmenich Sa Amino acid derivatives and their use as flavor modifiers
JP2023525620A (ja) 2020-05-22 2023-06-19 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 塩味を和らげる組成物およびその使用
CN115250612A (zh) 2020-06-03 2022-10-28 弗门尼舍有限公司 用于减少异味的组合物及其用途
MX2022015148A (es) 2020-06-24 2023-01-11 Firmenich & Cie Composiciones edulcorantes y usos de las mismas.
CN115551598A (zh) 2020-07-14 2022-12-30 弗门尼舍有限公司 口腔护理产品中的不希望的味道调性的减少
CA3188905A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Firmenich Incorporated Savory taste enhancement via transmembrane region binding
WO2022063488A1 (en) 2020-09-22 2022-03-31 Firmenich Sa Wintergreen flavor compositions free of methyl salicylate
CN114901081B (zh) 2020-10-13 2023-03-24 弗门尼舍有限公司 丙二酰基甜菊醇糖苷及其可食用用途
EP4161292A1 (en) 2020-10-27 2023-04-12 Firmenich SA Conjugated diynes and their use as flavor modifiers
EP4211469A1 (en) 2020-11-24 2023-07-19 Firmenich Incorporated Kokumi taste enhancement and related screening methods
JP2023552031A (ja) 2020-11-29 2023-12-14 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 過酸化物の異味を低減する組成物およびその使用
WO2022136288A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Firmenich Sa Uses of fat blends and emulsions thereof
CN116761516A (zh) 2021-01-07 2023-09-15 科纳根公司 用于增强甜味剂的甜味的化合物和方法
JP2024503845A (ja) 2021-01-13 2024-01-29 フィルメニッヒ インコーポレイテッド 清涼効果を増強する組成物
JP2024503099A (ja) 2021-01-15 2024-01-24 フィルメニッヒ インコーポレイテッド モグロシドを含む甘味料組成物およびその使用
WO2022155668A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Firmenich Incorporated Sweetener compostions comprising siamenoside i and uses thereof
US20240074479A1 (en) 2021-02-10 2024-03-07 Firmenich Sa Fiber blends, sweetened fiber blends, and their comestible use
JP2024509300A (ja) 2021-03-09 2024-02-29 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム ヒドロキシおよびメトキシ置換フラボンならびにそれらの使用
CN115315195A (zh) 2021-03-09 2022-11-08 弗门尼舍有限公司 羟基取代和甲氧基取代的类黄酮及其用途
WO2022214275A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Firmenich Sa Use of gingerdiol compounds to enhance flavor
JP2024517691A (ja) 2021-04-26 2024-04-23 フィルメニッヒ インコーポレイテッド アミド化合物および風味修飾剤としてのその使用
EP4307921A1 (en) 2021-04-26 2024-01-24 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2022238249A2 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Firmenich Sa Process of making gingerol compounds and their use as flavor modifiers
WO2022248405A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Firmenich Sa Flavored fiber blends and their comestible use
WO2022251628A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
BR112023022013A2 (pt) 2021-06-02 2023-12-26 Firmenich & Cie Processo de desacetilação, composições e usos das mesmas
EP4329499A1 (en) 2021-06-23 2024-03-06 Firmenich SA Flavor-modifying compositions containing lactase
BR112023026922A2 (pt) 2021-06-28 2024-03-05 Firmenich Incorporated Sais policatiônicos de compostos fenólicos e usos dos mesmos
EP4362704A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Firmenich SA Licorice compounds and their use as flavor modifiers
WO2023278226A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Firmenich Incorporated Mogroside compounds and their comestible use
EP4362689A1 (en) 2021-09-27 2024-05-08 Firmenich SA Flavor compositions containing iron compounds and their use
WO2023049308A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Firmenich Incorporated Use of vanillyl ethers to modify flavor of distilled spirits
AR127359A1 (es) 2021-11-01 2024-01-17 Firmenich & Cie Composición que comprende un nutriente y un modulador del sabor
WO2023091315A2 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023107904A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Firmenich Incorporated Reduction of bitter taste of plant proteins and related assays and screening methods
WO2023118002A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Firmenich Sa Encapsulated metal compounds and comestible uses thereof
WO2023117643A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Firmenich Sa Antimicrobial composition having encapsulated colorant
WO2023165764A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Firmenich Sa Purification process for polymethoxylated flavonoids and compositions obtained therefrom
WO2023172415A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Firmenich Incorporated Sweetener compositions
WO2023169995A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Firmenich Sa Sweetener compositions
WO2023172394A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Flavanone compounds and their use as flavor modifiers
WO2023172372A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023180063A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Firmenich Sa Fatty acid amides and their use as flavor modifiers
WO2023186792A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Firmenich Sa Non-animal protein compositions and uses thereof
WO2023196128A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2023198436A2 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Firmenich Sa Sweetener compositions
WO2023224812A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Unsaturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023224814A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Saturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023232968A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Firmenich Sa Fat reduction in non-animal protein compositions
WO2023242177A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Firmenich Sa Polyelectrolyte complexes of proteins and uses thereof
WO2023247332A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Firmenich Sa Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024011086A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
WO2024041974A1 (en) 2022-08-22 2024-02-29 Firmenich Sa Gel compositions and their use in seafood analogue products
WO2024089025A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Sa Extrusion methods and flavored products formed thereby
WO2024091457A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024094523A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Firmenich Sa Low-calorie composition for flavor modification

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951651A (en) 1960-02-17 1964-03-11 Shell Res Ltd Substituted benzonitriles, their preparation and compositions containing them
US3278532A (en) 1964-07-06 1966-10-11 Sandoz Ag Dioxybenzothiadiazines
US3843804A (en) 1971-03-10 1974-10-22 Int Flavors & Fragrances Inc Novel flavoring compositions and processes
US3857972A (en) 1971-03-10 1974-12-31 Int Flavors & Fragrances Inc Flavoring with an oxocyclic pyrimidine
LU64388A1 (ar) 1971-12-02 1973-07-16
FI54312C (fi) 1972-05-09 1978-11-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av tieno-(2,3-d)pyrimidinderivat med avsoendring av urinsyra i urin utoekande
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3960860A (en) 1973-01-08 1976-06-01 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-5,7-dihydrothieno-[3,4d]-pyrimidine
US3966965A (en) 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4036837A (en) 1973-03-23 1977-07-19 American Home Products Corporation 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4137325A (en) 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
ES472163A1 (es) 1978-07-28 1979-03-16 Consejo Superior Investigacion Ÿun nuevo procedimiento para la obtencion de 5,5-dioxido de 7-amino-2h-4h-vic-triazolo (4,5-c) (1,2,6) tiadiazinaÿ
IE51802B1 (en) 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5951290A (ja) 1982-09-14 1984-03-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾチエノイミダゾピリミジンジオン化合物
ES531159A0 (es) 1984-03-30 1985-09-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la preparacion de aminociclotiadiazinas
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
US4672116A (en) 1985-12-20 1987-06-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 5,6-dialkoxyquinazoline derivatives
JPS6387959A (ja) 1986-10-01 1988-04-19 Sanyo Kokusaku Pulp Co Ltd ステビア甘味料の呈味性改善法
US4960870A (en) 1987-02-11 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Heavy metal complex azo dyes containing a benzothiophene-1,1-dioxide, 2,1-benzothiazine-2,2-dioxide, 1,4-benzothiazine-1,1-dioxide or thienopyridine-1,1-dioxide coupling component
AU617121B2 (en) 1987-07-17 1991-11-21 Nutrasweet Company, The Substituted guanidines containing a tetrazolyl moiety and their use as high potency sweetening agents
US5380541A (en) 1987-08-07 1995-01-10 Tate & Lyle Public Limited Company Sucralose compositions
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
JPH02238856A (ja) 1989-03-14 1990-09-21 Mitajiri Kagaku Kogyo Kk ミラクリンを有効成分とする矯味・調味料及びこれを含有する飲食品
US5192785A (en) 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5504095A (en) 1990-09-19 1996-04-02 Pfizer Inc. Aminobenzosultam derivatives as lipoxygenase inhibitors
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
IL102764A0 (en) 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9127188D0 (en) 1991-12-21 1992-02-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR970010069B1 (ko) 1992-08-24 1997-06-20 주식회사 럭키 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
WO1996028205A1 (en) 1995-03-14 1996-09-19 Siemens Aktiengesellschaft Ultrasonic atomizer device with removable precision dosing unit
JP3585127B2 (ja) 1995-03-14 2004-11-04 シーメンス アクチエンゲゼルシヤフト 超音波噴霧システム
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
EP0946111B1 (de) 1996-12-20 2004-02-25 Nutrinova Nutrition Specialties &amp; Food Ingredients GmbH Verfahren zur verstärkung der süsskraft und zur geschmacksverbesserung einer mischung hochintensiver süssstoffe
KR100220953B1 (ko) 1996-12-31 1999-10-01 김영환 아미드 또는 이미드를 도입한 ArF 감광막 수지
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
NZ504021A (en) 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
US5990117A (en) 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
US6169118B1 (en) 1998-11-12 2001-01-02 Block Drug Company, Inc. Flavor blend for masking unpleasant taste of zinc compounds
JP2003500397A (ja) 1999-05-19 2003-01-07 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー Ｍｒｓ阻害剤としての２−ｎｈ−ピリドンおよびピリミドン
GB9915995D0 (en) 1999-07-09 1999-09-08 Ahmed S Non-steroidal sulphamate compounds for use as oestrone sulphatase inhibitors
JP3523166B2 (ja) 1999-09-02 2004-04-26 高砂香料工業株式会社 食品香料劣化防止剤、食品香料劣化防止方法およびその食品香料劣化防止剤を含有する食品
TW201006846A (en) 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
IL152137A0 (en) 2000-04-07 2003-05-29 Senomyx Inc Tr2 taste receptors and genes encoding same
US6468576B1 (en) 2000-06-23 2002-10-22 Nestec S.A. Frozen slush liquid concentrate and method of making same
TW201022287A (en) 2001-01-03 2010-06-16 Senomyx Inc T1R taste receptors and genes encoding same
KR100835031B1 (ko) 2001-03-02 2008-06-03 수미토모 케미칼 컴퍼니 리미티드 퀴놀린-3-카르복실산 화합물의 제조방법
US7368285B2 (en) 2001-03-07 2008-05-06 Senomyx, Inc. Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same
WO2003001876A2 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Senomyx, Inc. T1r hetero-oligomeric taste receptors and cell lines that express said receptors and use thereof for identification of taste compounds
JP2005505262A (ja) 2001-07-03 2005-02-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 哺乳動物の甘味およびアミノ酸のヘテロダイマー性の味覚レセプター
US20060134693A1 (en) 2001-07-06 2006-06-22 Guy Servant Olfactory cyclic nucleotide-gated channel cell-based assays to identify T1R and T2R taste modulators
CN100442996C (zh) 2001-07-19 2008-12-17 三荣源有限公司 味道改良组合物及其应用
US7115741B2 (en) 2001-09-06 2006-10-03 Levy Daniel E 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds
ES2274111T3 (es) 2001-12-14 2007-05-16 Merck Frosst Canada Ltd. Quinolinas como ligandos del receptor de prostaglandinas.
WO2003055866A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2003261354A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
GB0230015D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
DE10324548A1 (de) 2003-05-28 2004-12-16 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätisches Lebensmittel bei einer gewichtskontrollierenden bzw. gewichtsreduzierenden Ernährung
CN103275058B (zh) 2003-08-06 2016-02-24 西诺米克斯公司 调味剂、味道调节剂、促味剂、味觉增强剂、鲜味剂或甜味剂和/或增强剂及其用途
WO2005016889A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Virginia Commonwealth University Compounds having antiestrogenic and tissue selective estrogenic properties
WO2005087020A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Richmond Chemical Corporation High-intensity sweetener-polyol compositions
AU2005247858A1 (en) 2004-04-14 2005-12-08 Monell Chemical Senses Center Taste receptors of the T1R family from domestic dog
EP3121176A1 (en) 2004-06-08 2017-01-25 Families of Spinal Muscular Atrophy 2,4-diaminoquinazolines for the treatment of spinal muscular atrophy
US20060045953A1 (en) 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
EP1808083B1 (en) 2004-10-15 2012-12-05 Ajinomoto Co., Inc. Sweetener composition
WO2006076102A2 (en) 2004-12-10 2006-07-20 The Regents Of The University Of California Fluorescent nucleoside analogs that mimic naturally occurring nucleosides
ES2324231T3 (es) 2004-12-17 2009-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tieno-piridina como intensificadores alostericos de gaba-b.
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
WO2006084184A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Senomyx, Inc. Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestible compositions
WO2006113422A2 (en) 2005-04-13 2006-10-26 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services Human sweet and umami taste receptor variants
WO2006113432A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and methods
WO2006127207A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
JP2007007591A (ja) 2005-07-01 2007-01-18 Mikuni Corp 電解水及びその製造方法
WO2007030582A2 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Acyclic ikur inhibitors
JP5342878B2 (ja) 2005-10-20 2013-11-13 セノミクス・インコーポレーテッド キメラヒト甘味‐旨味および旨味‐甘味味覚受容体
US8506956B2 (en) 2005-10-31 2013-08-13 Kaneka Corporation Method for stabilizing reduced coenzyme Q10
AU2006328194A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as anti-cancer agents
CA2656627A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Sulfamatobenzothiophene derivatives
WO2008024364A2 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Redpoint Bio Corporation Heterocyclic compounds as sweetener enhancers
US7928111B2 (en) * 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
MY153622A (en) 2008-07-31 2015-02-27 Senomyx Inc Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
US8609173B2 (en) 2008-07-31 2013-12-17 Senomyx Inc. Compositions comprising sweetness enhancers and methods of making them
BR112012025167B1 (pt) * 2010-04-02 2024-01-09 Firmenich Incorporated Modificador de sabor doce
RU2527540C1 (ru) 2010-06-29 2014-09-10 Фирмениш Са Система доставки активного ингредиента
RU2576451C2 (ru) * 2010-08-12 2016-03-10 Синомикс, Инк. Способ улучшения стабильности усилителей сладкого вкуса и композиция, содержащая стабилизированный усилитель сладкого вкуса
US8785481B2 (en) * 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CA2815025A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
AU2013299859B2 (en) 2012-08-06 2017-06-15 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
EP2695899A1 (de) 2012-08-06 2014-02-12 Basf Se Polyharnstoff-Elastomere mit erhöhter Chemikalienbeständigkeit
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
WO2014140864A2 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Dsm Nutritional Products Ag Recovering urea and oil from a urea/oil complex

Also Published As

Publication number Publication date
RU2666534C2 (ru) 2018-09-11
US9420814B2 (en) 2016-08-23
KR20200028050A (ko) 2020-03-13
MX2015001679A (es) 2015-06-23
TW201408222A (zh) 2014-03-01
US8877922B2 (en) 2014-11-04
CN104603132A (zh) 2015-05-06
US9687015B2 (en) 2017-06-27
US20160331013A1 (en) 2016-11-17
US20150374020A1 (en) 2015-12-31
KR20200001619A (ko) 2020-01-06
RU2015102532A (ru) 2016-09-27
PH12016501522A1 (en) 2017-05-22
AU2013299859A1 (en) 2015-03-26
NZ703926A (en) 2018-04-27
HK1209728A1 (en) 2016-04-08
EP3593648A1 (en) 2020-01-15
PE20191204A1 (es) 2019-09-10
JP2019077714A (ja) 2019-05-23
KR20150041040A (ko) 2015-04-15
JP6551936B2 (ja) 2019-07-31
BR112015002380B1 (pt) 2021-09-28
RU2018129982A (ru) 2019-03-15
EP2880031A1 (en) 2015-06-10
TWI578915B (zh) 2017-04-21
US20150031684A1 (en) 2015-01-29
PH12015500242B1 (en) 2015-03-30
CN104603132B (zh) 2020-02-21
CA2879554A1 (en) 2014-02-13
US9745293B2 (en) 2017-08-29
SG11201500880UA (en) 2015-03-30
US20170183336A1 (en) 2017-06-29
EP3593648B1 (en) 2021-07-14
RU2018129982A3 (ar) 2022-03-30
JP6906552B2 (ja) 2021-07-21
US20140094453A1 (en) 2014-04-03
TW201713222A (zh) 2017-04-16
PE20150626A1 (es) 2015-05-29
SA516380399B1 (ar) 2019-08-31
CL2015000268A1 (es) 2015-06-26
AR092062A1 (es) 2015-03-18
EP2880031A4 (en) 2016-02-17
BR112015002380A2 (pt) 2017-07-04
PH12016501522B1 (en) 2017-05-22
PH12015500242A1 (en) 2015-03-30
PH12019500599A1 (en) 2020-03-09
SA515360953B1 (ar) 2018-02-22
EP2880031B1 (en) 2020-06-17
IL236794B (en) 2018-07-31
AU2013299859B2 (en) 2017-06-15
ES2806606T3 (es) 2021-02-18
MX354835B (es) 2018-03-21
CO7400867A2 (es) 2015-09-30
WO2014025706A1 (en) 2014-02-13
JP2015530370A (ja) 2015-10-15
US9138013B2 (en) 2015-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360005B1 (ar) معدِّل للنكهة الحلوة
CN103764630B (zh) 甜味调节剂
US11339128B2 (en) Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
CN112703193A (zh) 5-取代的4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物及其制剂和用途