CN101505601A - 作为甜味料增强剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其生理学可接受的盐的用途，其中G1、G2、G3、R1、R2、R7、R3、R4、和R5如本文中定义的。式I的化合物可用于增强由促味剂产生的甜味。本发明还涉及包括上式化合物的组合物。本发明的其它方面提供用于改进的食品的方法、化合物和组合物，其中所述食品包括式(I)的化合物和降低量的甜味促味剂。

Description

作为甜味料增强剂的杂环化合物
[0001]
本申请要求2007年8月22日提交的美国临时申请No.60/839,118的权益，所述申请被全文并入本文作为参考。
发明背景
发明领域
[0002]
本发明涉及式I的化合物用于增强甜味、通过产生甜味掩蔽不愉快味道的用途，以及相关的用途。本发明尤其还涉及包括式I化合物的组合物，其可以作为甜味料增强剂或作为味道掩蔽剂用于药物、食品、和其它产品中。在某些方面中，本发明提供可用于确保制备可消费产品例如食品和药物的方法和组合物，所述可消费产品保持期望的甜味，但是包含较低量的甜味料例如糖，并且在一些情况中包含较少的热量。
背景技术
[0003]
味觉在低等和高等动物的营养状况和生存中都起到关键作用(Margolskee，R.F.，J.Biol.Chem.277：1-4(2002)；Avenet，P.和Lindemann，B.，J.Membrane Biol.112：1-8，(1989))。感受味道的能力具有除了使人感到愉快的烹调体验之外的重要性。例如，感受味道的能力允许我们识别腐败或变坏的食物，并且提供可与热量或营养价值成比例的满足感。
[0004]
通常认为只有四种或五种基础味道：甜味、酸腐味、苦味、酸味、和“鲜味(umami)”(描述谷氨酸单钠盐的味道的日语词；Hemess，M.S.& Gilbertson，T.A.，1999，Annu.Rev.Physiol.61：873-900)。这些基味可以细分为与包含营养素的食物有关的促进食欲的味道例如盐味、甜味和鲜味，以及由毒性化合物产生的苦味和酸腐味道。
[0005]
味觉的最初体验的解剖学基础是味觉感受器细胞(“TRC”)，其以簇存在，被称为“味蕾”(Lindemann，同前)。味蕾遍及口腔分布，包括舌以及舌外侧位置(参见Hemess和Gilbertson)。在人的舌中，味蕾组织为三种具有专门化结构的专门化类型，即，菌状乳头、叶状乳头、和轮廓乳头。每个味蕾包括组合为簇的约50-100个体细胞，所述簇的直径为20-40微米。神经纤维从味蕾的基部进入并且接合在一些味觉感受器细胞上。典型地，一个TRC连接几个感觉神经纤维，并且每个感觉纤维神经支配同一味蕾上的几个TRC(Lindemann，同前)。
[0006]
在主体摄食促味剂并且所述促味剂以适当的浓度遇到味觉感受器细胞时，产生动作电位，其通过与初级感觉神经元的接合将由感受器记录的信号通过传入神经传达给大脑感觉皮层的适当区域，由主体产生特定味道的感觉。
[0007]
尽管味道感觉是重要的功能，但是有时它可用于修饰某些味道。例如，药物的许多活性药用成分产生不受欢迎的味道例如苦味。通过加入甜味料增强剂掩蔽药物产生的苦味可以带来改善的患者接受性。
[0008]
传统上，甜味料和调味剂已经用于掩蔽药物的苦味。已知甜味料或调味料活化其它味觉途径并且在充分高的浓度时足以掩蔽药物的苦味。由于大量的热量以及因为不能对糖尿病患者给药，使用高浓度的甜味料例如蔗糖是不希望的。人工甜味料例如阿司帕坦和糖精没有这些缺点，但是可能具有不受欢迎的余味或在大量使用时产生安全方面的担心。
[0009]
已经提出了许多其它方法来抑制、改变、或掩蔽不需要的味道。然而，目前可用的化合物不具有合乎需要的特征。
[0010]
其中增强甜味有用的另一个领域是鼓励那些感受味道能力受损的主体或没有食欲的患者摄入食物。研究显示，食物摄入随可口性的增加而增加。Sorensen等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.27(10)：1152-66(2003)。例如，已经报道了某些药物例如抗高血压药和抗高血脂药产生不愉快的味觉改变并且可能导致食物摄入减少。Doty等人，J Hypertens.21(10)：1805-13(2003)。味觉受损还与头颈癌的放射治疗有关并且已经认为这种味觉损伤是与食欲减退和食物摄入模式改变有关的因素之一。Vissink等人，Crit.Rev.Oral Biol.Med.14(3)：213-25(2003)。食物消耗减少还与老年人的味觉损失有关。Shiffman，S.S.，J.Am.Med.Ass′n278(16)：1357-1362(1997)。增强食物的甜味可以引起对包含这些增强剂的食物的消耗增加。
[0011]
因此，需要可以有效地增强甜味但是优选不表现出现有技术甜味剂的一种或多种局限性的化合物。
发明内容
[0012]
本发明的第一方面涉及增强甜味的方法，包括对主体给予甜味促味剂和一种或多种式I的化合物或其生理学可接受的盐。
[0013]
在本发明的某些方面中，如以下进一步描述的，本发明的方法和组合物允许使用降低水平的已知甜味促味剂例如糖来生产具有足够甜味的食品。这些方法还允许制备改善的食品，所述食品具有与原始的食品相同的甜味水平，但是由含热量的甜味产生的热量减少。
[0014]
本发明的另一个方面涉及增强食品的甜味的方法，包括对主体给予包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物或其生理学可接受的盐的食品。
[0015]
本发明的另一个方面涉及增强药物的甜味的方法，包括对主体给予包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物或其生理学可接受的盐的药物。
[0016]
本发明的另一个方面涉及增加食物的可口性及其摄取的方法，包括对需要这种治疗的主体给予包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物或其生理学可接受的盐的食品。
[0017]
本发明的另一个方面涉及掩蔽食品的不受欢迎的味道的方法，包括对主体给予包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物或其生理学可接受的盐的食品。
[0018]
本发明的另一个方面涉及掩蔽药物的不受欢迎的味道的方法，包括对主体给予包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物或其生理学可接受的盐的药物。
[0019]
本发明的另一个方面涉及食品，其包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物或其生理学可接受的盐。
[0020]
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括活性剂、任选的一种或多种药学可接受的载体、甜味促味剂、和一种或多种式I的化合物或其生理学可接受的盐的药物组合物。
[0021]
以下详细描述本发明的这些和另外的方面。
附图说明
[0022]
被并入本文并且形成本说明书的一部分的附图足以说明本发明的原理以及确保有关领域技术人员实施和应用本发明。
[0023]
图1说明在转染的HEK293细胞中TRPM5膜电位染料荧光响应的生成。其利用荧光强度读板器(FLIPR)和卡巴胆碱来引起Ca++响应和触发TRPM5。
[0024]
图2说明基于细胞的试验，其利用克隆的mTRPM5检测活性化合物。图2证明，只有TRPM5转染的细胞产生膜电位响应，而包括对照(Sham)细胞和转染细胞在内的所有细胞都产生Ca2+信号。
[0025]
图3说明由实施例8的化合物的三个不同浓度使TRPM5活性选择性增强。图3的左上图显示，如本文中所述的荧光试验中所测量的，1、3、10、和30微摩尔(μM)的实施例8的化合物对hTRPM5-HEK293细胞中TRPM5活性的影响。图3中的右上图表示如本文中所述的荧光试验所测量的，1、3、10、和30μM的实施例8的化合物对CHO细胞中的TRPM5活性的影响。图3的左下图说明钙拮抗筛选试验，其中为hTRPM5-HEK293细胞加载钙敏感性染料并且通过ATP刺激来检查实施例8的化合物是否阻断GPCR介导的钙活化步骤。图3的右下图说明KCl拮抗筛选试验，其中向hTRPM5-hTRPM5-HEK293细胞添加1、3、10、和30μM的实施例8的化合物，用KCl代替ATP进行刺激，来测定该化合物是否是特异性离子通道增强剂。在这些实验中，使用ATP作为激动剂，通过存在于HEK和CHO细胞中的另一种GPCR刺激TRPM5。
[0026]
图4说明通过几种不同化合物使作为ATP浓度函数的TRPM5活性(膜电位响应)增强。所述化合物对ATP激动剂水平增加引起的钙染料响应几乎没有影响。这些结果显示，在GPCR激动剂ATP(促味剂代用品)的低浓度，本发明的化合物使TRPM5活性选择性增强。图4的左图表示如本文中所述的荧光试验所测量的，加入30微摩尔的实施例1-3、5、10和18的化合物对hTRPM5-HEK293细胞中膜电位的ATP浓度-效应函数的作用。右图表示如本文中所述的荧光试验所测量的，加入30微摩尔的本发明的化合物对hTRPM5-HEK293细胞中胞内钙的ATP浓度-效应函数的作用。
[0027]
图5说明实施例1-3、5、10、和18的化合物对TRPM5活性的选择性增强的结果。该结果显示，在低于最佳的ATP激动剂浓度(0.1μM)，TRPM5活性有显著的增加(>10x)。在低的ATP浓度，即0.1uM，在某些情况中单独的ATP信号与在化合物存在下的信号之间的比率大于10倍。
[0028]
图6说明在TRPM5转染的HEK393细胞在流通型电生理装置中暴露于化合物(实施例10)的10μM浓集注射(红色条信号)时TRPM5电流的刺激。图6的左图表示在没有钙的存在下没有被化合物活化。图6的中间图表示在300nm的钙浓度下，响应于化合物的浓集注射产生较大的>5nA电流(+80mV)脉冲。指出的是，在化合物接触中止，即化合物被洗掉时，电流减小。最右侧图表示在30μm钙的存在下由化合物引起的电流刺激。尽管在30uM时有由化合物引起的TRPM5电流的进一步刺激，但是它不像300nn Ca++时那样显著。指出的是，在未转染的对照HEK细胞中没有看见显著的电流(未示出)。
[0029]
图7表示在hTRPM5-HEK293细胞中增强TRPM5蛋白活性的剂量-响应曲线。该图显示了实施例1、2、3、和10的化合物的作用。
发明详述
[0030]
本发明提供可用于例如增强甜味的化合物和组合物。本发明的方法能够使用减少量的已知甜味剂、或甜味促味剂与式I的化合物或本文中所述的任何特定亚组或特定化合物相结合，来实现以单独使用常规量的已知甜味促味剂所实现的相同的甜味水平。作为一个简要的实例，常见的碳酸可乐饮料可以在每8盎司饮料中包含约20-30克的糖(例如，果糖)和约100卡路里。本发明能够使用显著减少的糖和卡路里含量制备类似的可乐饮料，但是具有相同的甜味水平。本文中鉴定的化合物，例如式I的化合物，增强由减少的糖含量所产生的甜味，从而基于降低的甜味促味剂(例如，蔗糖)水平产生增强的甜味。
[0031]
本发明的其它方面如本文中详述。
使用方法
本发明的第一方面涉及增强甜味的方法，所述方法包括对主体给予甜味促味剂和式I的化合物或其生理学可接受的盐，
Figure A200780030947D00181
其中
G1、G2、和G3独立地选自N、S、和C；
R1和R2独立地为不存在或者选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-14元杂芳基、任选地被取代的5-到14-元杂芳基氧基、任选地被取代的5-14元杂芳基硫基、Ar-Q、任选地被取代的(CH2)nC(＝O)-O-Ra、和任选地被取代的(CH2)nC(＝O)芳基，或者R1和R2与G3和连接在R1上的碳原子一起形成C6-14芳基或5-14元杂环，所述C6-14芳基或5-14元杂环各自为任选地被取代的；或者，如果连接在R1和/或R2上的键是双键，则R1和R2独立地选自＝NH和＝O；
R3选自H、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、任选地被取代的C6-14芳基、和任选地被取代的5-14元杂环，或者R3为L1-R31例如＝Z1-(CH2)n-Z2-R31或；
R4为不存在或选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、和任选地被取代的(CH2)nC(＝O)芳基，或者，当连接在R4上的键是双键时，则R4为＝O；和
R5为不存在或选自氢、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基酰胺；
R7为不存在或选自H和C1-6烷基；
R31为H、C1-6烷基、C1-6链烯基、任选地被取代的苯基、氨基、C1-6烷基氨基、或C1-6二烷基氨基；
Z1选自＝N、-NH、O、和S；
Z2为O、S、C(＝O)、C(＝S)、-C(＝O)-O、C(＝S)-O、-C(＝O)-NH-或-C(＝S)-NH；
L1包含1-30个碳原子和/或杂原子的连接基；
Q为CH2、O、NH、或S；
Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；和
n为0-10。
[0033]
用于本发明方法中的式I化合物的优选的组包括：
Figure A200780030947D00201
其中R1-R5如上述足义。
[0034]
式I的五元环中的每个键都可以是单键或双键。在一个实施方案中，由G1、G2、和G3形成的环只含单键。在另一个实施方案中，由G1、G2、和G3形成的环包含一个或两个双键。
[0035]
在一个实施方案中，G1、G2、和G3之一为碳，其余的选自N或S。在另一个实施方案中，G3为碳，G1和G2选自N或S。在另一个实施方案中，G3为碳，G1和G2之一为N，另一个为S。在另一个实施方案中，G3为碳，G1和G2为N牛。在另一个实施方案中，G2为碳，G1和G3选自N或S。
[0036]
在另一个实施方案中，G1、G2、和G3之一为S，其余的为N。在另一个实施方案中，G1、G2、和G3都是N。在另一个实施方案中，G1为S，并且G2和G3为碳。
[0037]
在另一个实施方案中，选择G1、G2、和G3以形成以下基团之一：
Figure A200780030947D00211
[0038]
在一个实施方案中，R1和R2独立地为任选地被取代的C6-10芳基、例如苯基或萘基。在另一个实施方案中，R1和/或R2为任选地被取代的5-10元的、优选5-7元的杂芳基氧基或杂芳基硫基。所述杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、吡咯基、苯并咪唑基、和苯并噻唑基，其每个都任选地被取代。在其它情况中，所述杂芳基为5-10元、优选5-7元的含氮杂芳基。
[0039]
R1和R2的另一个子集包括具有1-3个取代基的取代芳基或取代杂芳基，所述取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6链烯基氧基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C2-6羧基烷氧基、和C2-6羧基烷基。
[0040]
在另一个实施方案中，R1和R2独立地为C3-10酯或C1-6烷基-C(＝O)-Ar，其中Ar为任选地被取代的苯基。在另一个实施方案中，Ar为任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C1-6烷氧基。
[0041]
在另一个实施方案中，连接于R1和/或R2的键是双键，并且R1和R2独立地选自＝NH和＝O。更具体地，从环到R1或R2的两个键可以都是单键或双键。在连接于R1的键是单键时，R1选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-到14-元杂芳基氧基、任选地被取代的5-14元杂芳基硫基、任选地被取代的CH3(CH2)nC(＝O)-O-R、和任选地被取代的CH3(CH2)nC(＝O)芳基。在连接于R1的键是双键时，R1是NH或O。同样地定义R2。
[0042]
在另一个实施方案中，R1和R2与G3和连接在R1上的碳原子一起形成任选地被取代的C6-14芳基例如苯基或萘基，或任选地被取代的5-14元杂环，例如但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、吡咯基、苯并咪唑基、二唑、三唑、噻唑、噻二唑、噻三唑、苯并噻吩、苯并噻喃、和苯并吡喃。在其它情况中，杂环基团是含氮和/或含硫的杂环。
[0043]
在R1和R2的另一个子集中，R1和R2与G3和连接在R1上的碳原子一起形成C6-14芳基或具有1-3个取代基的5-14元杂环，所述取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、氧代、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基氧基、和任选地被取代的C6-14芳基。在另一个实施方案中，由R1和R2以及G3和R1所连接的碳原子一起形成的环被C6-14芳基取代，任选地包含一个或多个C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基或硝基。
[0044]
或者，R1和R2可以独立地为Ar-Q，其中Q为CH2、O、NH、或S，并且Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。优选地，Ar是任选地被取代的C6-14芳基或任选地被取代的5-14元杂芳基。适合的Ar-Q基团包括任选地被取代的5-到14-元杂芳基氧基和任选地被取代的5-14元杂芳基硫基。
[0045]
在另一个实施方案中，G1、G2、和G3与R1、R2一起形成选自以下的杂环环系统：
[0046]
在一个实施方案中，R3为任选地被取代的C6-10芳基，例如苯基或萘基。在另一个实施方案中，R3为任选地被取代的5-10元、或优选5-7元的杂环，例如但不限于吡咯烷基、哌啶基、二氮杂环戊基、三氮杂环戊基、氮杂环己基、二氮杂环己基、三氮杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、三氮杂环庚基、氮杂环戊烯基、二氮杂环戊烯基、三氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、二氮杂环己烯基、三氮杂环己烯基、氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、和三氮杂环庚烯基。在另一个实施方案中，R3选自二氮杂环庚基和二氮杂环己烯基。在另一个实施方案中，R3为1，4-二氮杂环庚基或1，5-二氮杂环己-2-烯-3-基。
[0047]
R3的另一个子集包括具有1-3个取代基的取代芳基，所述取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、和C3-6链烯基氧基。在另一个实施方案中，R3被硝基、卤素、C1-6烷基、和C1-6烷氧基中的一个或多个取代。
[0048]
R3的另一个子集包括具有1-4个取代基的取代杂环，所述取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、氧代(即，＝O)、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6链烯基氧基、C1-6烷基-Ar、Ar、和-C(＝O)-NH-Ar，其中Ar为任选地被取代的苯基。在另一个实施方案中，Ar任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自硝基、卤素、C1-6烷基、和C1-6烷基氧基。
[0049]
在另一个实施方案中，R3为L1-R31，其中L1为包含1到30碳原子和/或杂原子的连接基，R31选自H、C1-6烷基、C1-6链烯基、任选地被取代的苯基、氨基、C1-6烷基氨基或C1-6二烷基氨基。
[0050]
连接基L1可以包含各种含碳和/或含杂原子部分。所述连接基的大小可以为1(例如，CH2、O、NH等)到30个碳原子和/或杂原子。当然，碳原子和/或杂原子的数目不包括氢原子。在某些情况中，所述连接基为只含碳原子和氢原子的亚烷基连接基。在其它情况中，所述连接基为杂亚烷基连接基，其包含碳原子和氢原子以及一个或多个例如氮、氧、和硫的杂原子。所述连接基可以是直链的或支链的。连接基可以包含一个或多个环状基团，所述环状基团作为完整的连接基或作为连接基的一部分。所述环状基团可以是碳环的或杂环的。所述连接基可以任选地被取代。
[0051]
L1的连接基可以是饱和或不饱和的。某些连接基可以包含一个或多个双键。在优选实施方案中，连接基包含至少一个杂原子，并且包含2-15、优选2-10个碳原子和杂原子。其它适合的L1的连接基包括＝N-CH2C(O)OCH2-、-SCH2CH2O-、＝NC(S)NHCH2CH＝、-C(O)NH-、和-NHC(O)CH2-。或者L1可以是-Het-C(O)-NH-，其中Het为5-到7-元的含氮杂环。
[0052]
在其它情况中，连接基包括5-7元的环状部分，优选杂环部分。连接基可以包含1-4个、优选1-2个杂原子。
[0053]
在另一种情况状，L1是以下连接基：
Figure A200780030947D00251
[0054]
在另一个实施方案中，L1-R31为＝z1-(CH2)n-Z2-R31，其中：Z1为N、NH、O、或S；n为0-4，优选为1或2；Z2为O、S、C(＝O)、C(＝S)、-C(＝O)-O、C(＝S)-O、-C(＝O)-NH-或-C(＝S)-NH；和R31选自C1-6烷基、C1-6链烯基、任选地被取代的苯基、和-(CH2)-NR′R＂，其中R′和R＂选自H和C1-6烷基。
[0055]
在另一个实施方案中，R31为被取代的芳基，例如包含1-3个取代基的取代苯基，所述取代基独立地选自硝基、卤素、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、和C1-6烷基氧基。
[0056]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物是下式的化合物：
Figure A200780030947D00261
其中R3为L1-R31；R4为不存在、H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；R5为不存在、H、或C1-6烷基；Ra为H或C1-6烷基；G1和G2独立地为C、N、或S。
[0057]
用于本发明方法的优选的式I化合物是下式的化合物：
Figure A200780030947D00262
其中R3为L1-R31；R5为H或C1-6烷基；G为N或S；Ra表示H或C1-6烷基。
[0058]
用于本发明方法的另一个优选的化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00263
其中G2为N或S；R5为H或C1-6烷基；G4为N、S、或O；L2为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基；并且R31为H或任选地被取代的苯基。
[0059]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00264
其中R3为L1-R31；R4为H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；R5为不存在；和Ra为H或C1-6烷基。
[0060]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00271
其中R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、和Ar-Q，其中Q为O、NH、S、或CH2，和Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R3为H或C1-6烷基；R4为不存在、H、或C1-6烷基；R5为不存在、H、或C1-6烷基；和G1为C或N；和G2为N或S。
[0061]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
其中其中R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、和Ar-Q，其中Q为O、NH、S、或CH2，并且Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R3为H或C1-6烷基；R4为H或C1-6烷基；和R5为不存在。
[0062]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00273
其中R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、和Ar-Q，其中Q为O、NH、S、或CH2，并且Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R3为H或C1-6烷基；R4为不存在；和R5为H或C1-6烷基。
[0063]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00281
其中R3为L1-R31；R5为H或C1-6烷基；G2为C、N、或S；并且Cy表示任选地被取代的稠环，所述稠环包含5-10个、优选5-7个碳原子和/或杂原子。
[0064]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00282
其中R3为L1-R31；并且Cy表示任选地被取代的稠环，所述稠环包含5-10个、优选5-7个碳原子和/或杂原子。或者，R3表示任选地被取代的芳基，例如苯基，并且Cy基团包含一个或多个氮和/或硫原子。
[0065]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00283
其中R3为L1-R31；并且Cy表示任选地被取代的稠环，所述稠环包含5-10个、优选5-7个碳原子和/或杂原子。
[0066]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00284
其中R3为L1-R31；R5为H或C1-6烷基；G2为C、N、或S；G3为C或N；R4为H或不存在；和Cy表示任选地被取代的稠环，所述稠环包含5-10个、优选5-7个碳原子和/或杂原子。
[0067]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
其中R3为L1-R31；R4为H或不存在；R5为H或C1-6烷基；G2为C或N；并且Cy表示任选地被取代的稠环，所述稠环包含5-10个、优选5-7个碳原子和/或杂原子。
[0068]用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00292
其中R1为C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；R2为H或不存在；R3为L1-R31；R4为H或不存在；R5为H或不存在；R31为连接基，优选包括2-20个碳原子和/或杂原子；G1为N或C；G2为N或S；和G3为N或C。
[0069]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00293
其中R1为C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；R3为L1-R31；R4为H或不存在；R5为H或不存在；G1为N或C；并且G2为N或S。
[0070]
用于本发明方法的另一个优选的式I化合物为下式的化合物：
Figure A200780030947D00301
其中R1为C1-6烷基或任选地被取代的C6-10芳基；R4为H或不存在；R5为H或不存在；G1为N或C；G2为N或S；G4为NH、S、或O；L1为包含1-10个碳原子和/或杂原子的连接基；并R31为H、NRaRb或任选地被取代的苯基，其中Ra和Rb独立地为H或C1-6烷基。
[0071]
在第一子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式II的化合物：
Figure A200780030947D00302
其中：R4为H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；
R31为H、C1-6烷基、C1-6链烯基、或任选地被取代的苯基，优选其任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基和羟基中的一个或多个取代；
Ra为H或C1-6烷基，优选为H；
G1为S或N；
Figure A200780030947D0030173701QIETU
为S或N；
Z2为-C(＝O)-O、-C(＝S)-O-、-O-、-S-、-C(＝O)-NH-、或-C(＝S)-NH-；和
n为0-4，优选为1或2。
[0072]
在第一子类内的一个实施方案中，式II的化合物选自式III的化合物：
Figure A200780030947D00303
其中R4为H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；
R31选自H、C1-6烷基、和C1-6链烯基；
Ra为H或C1-6烷基，优选为H；
Z3为O或S；
Z4为O、S、或NH；和
n为0-3。
[0073]
在第一子类内的另一个实施方案中，式III的化合物为选自式IV的化合物：
Figure A200780030947D00311
其中R4选自H和C1-6烷基；
R31为H或C1-6烷基；
Ra为H或C1-6烷基；和
n为0-3。
[0074]
在这个实施方案的另一个实例中，R31为烷基，优选为乙基。在另一个实例中，R4为烷基，优选为甲基。在另一个实例中，n为1。在另一个实例中，Ra为氢。
[0075]
在第一子类内的另一个实施方案中，式III的化合物为选自式V的化合物：
Figure A200780030947D00312
其中R2为H或C1-6烷基；
R3为H、C1-6烷基、或C1-6链烯基；
R4选自H和C1-6烷基；和
n为0、1、2、或3。
[0076]
在这个实施方案的一个实例中，R4为烷基，优选为甲基。在另一个实例中，Ra为氢。在另一个实例中，n为0。在另一个实例中，R31为链烯基，优选为2-丙烯基。
[0077]
在第一子类内的另一个实施方案中，式II的化合物为选自式VI的化合物：
Figure A200780030947D00321
其中R4选自H、C1-6烷基、和C1-6羟基烷基；
Ra为H或C1-6烷基；
Rb为C1-6烷基、C1-6烷基氧基、或羟基；
n为0-3；和
p为0-5。
[0078]
在第一子类内的这个实施方案的一个实例中，Ra为氢。在另一个实例中，R4为羟基烷基，优选为2-羟基乙基。在另一个实例中，R4为氢，在另一个实例中，n为2或3。在另一个实施方案中，Rb为烷基氧基，优选为甲氧基。在另一个实施方案中，包含(Rb)p的苯基环为2，6-二甲氧基苯基或2-甲氧基苯基。
[0079]
在第二子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式VIII的化合物：
Figure A200780030947D00331
其中G1为N或S；
Q为N或C；
R3为H或任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、和硝基中的一个或多个取代；
R5在G1为N时为H，或者在其它情况中为不存在；
R6选自H和C1-6烷基；和
R7选自H、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或硝基中的一个或多个取代，或者在Q为N时，R7为不存在。
[0080]
在这个第二子类内的一个实施方案中，R3为氢。在另一个实施方案中，R3为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自卤素或硝基中的一个或多个取代。在另一个实施方案中，R7为氢或甲苯基。
[0081]
在这个第二子类内的另一个实施方案中，式VIII的化合物为选自式IX的化合物：
Figure A200780030947D00332
其中R3为H、C1-6烷基、或任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；并且R7选自H、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或硝基中的一个或多个取代。
[0082]
在这个实施方案的另一个实例中，R3为氢。在另一个实例中，R7为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或硝基中的一个或多个取代；或R7为甲苯基。
[0083]
这个第二子类内的另一个实施方案为式IX的化合物，其中：R3为H或C1-6烷基，优选为H；并且R7选自H、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基或硝基中的一个或多个取代，或者优选R7为任选地被取代的苯基。在一个实施方案中，R7为甲苯基。
[0084]
在这个第二子类内的另一个实施方案中，式VIII的化合物为选自式X的化合物：
Figure A200780030947D00341
其中R3选自H、C1-6烷基、和C6-10芳基，优选为任选地被取代的苯基，优选其任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；
R5为H；和
R6选自H和C1-6烷基。
[0085]
在这个第二子类内的另一个实施方案中，式VIII的化合物为选自式X的化合物，其中R3为C6-10芳基，优选为苯基、其任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、或硝基中的一个或多个取代；并且R6为H或C1-6烷基。在一个实施方案中，R3被一个或多个卤素和/或硝基取代。在另一个实施方案中，R3为3-硝基-4-氯苯基或C1-6烷基，优选为乙基。
[0086]
在第三子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XI的化合物：
Figure A200780030947D00351
其中R3为H或C1-6烷基，优选为氢；
R5为H或C1-6烷基，优选为氢；
Ar为5-到10-元的芳基或杂芳基，优选为5-或6-元的含氮杂芳基，其任选地被独立地选自NO2、卤素、C1-6烷基、和C1-6羟基烷基的一个或多个基团取代；
Q为O或NH；
Rb为H或C1-6烷基；并且
n为0-3。
[0087]
在这个第三子类的一个实施方案中，R1为C1-6烷基，优选为甲基。在另一个实施方案中，Q为氧。在另一个实施方案中，Ar为5-或6-元的含氮杂芳基，优选为吡啶基。在另一个实施方案中，R2为硝基。在另一个实施方案中，n为1。
[0088]
在这个第三子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XII的化合物：
Figure A200780030947D00361
其中R3为H或C1-6烷基；
Ra的每次出现为独立地选自NO2、卤素、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；
Rb为H或C1-6烷基；并且
n为0-3。
[0089]
在这个实施方案的一个实例中，R1为C1-6烷基，优选为甲基。在另一个实例中，R3为氢。在另一个实例中，n为1。在另一个实例中，R2为硝基。在另一个实例中，吡啶环在2位连接于氧原子。
[0090]
在第四子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XIII的化合物，
Figure A200780030947D00362
其中R1为任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基和硝基的一个或多个取代基取代；
R3为Het-C(O)-NH-R31；
Het为5-到7-元的含氮杂环；并且
R31为任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、和NO2的一个或多个取代基取代。
[0091]
在这个第四子类的一个实施方案中，R1为未被取代的苯基。
[0092]
Het基团可以是任何5-到7-元的含氮杂环，包括杂芳基基团。在某些实施方案中，Het基团在环中包含1-4个、优选1或2个氮原子。适合的Het基团包括但不限于哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂
Figure A200780030947D0037180437QIETU
、和吗啉。
[0093]
例如，用于这个第四子类的适合的化合物组为式XIII的化合物：
Figure A200780030947D00371
其中R1为任选地被例如C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、和/或NO2中的一个或多个取代的苯基，优选R1为苯基；并且R31为任选地被例如C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基和/或NO2中的一个或多个取代的苯基，优选地R31为未被取代的苯基。
[0094]
在第五子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XIV的化合物：
Figure A200780030947D00372
其中R1为H、C1-6烷基、卤素、或NO2；
R3和R4独立地为H或C1-6烷基；
Q为S、N、或O，优选为S；并且
Het为5-到6-元杂芳基，优选为含氮杂芳基、任选地被选自硝基和卤素的一个或多个取代基取代。
[0095]
适合的Het基团包括吡啶基、吡咯基、和嘧啶基。例如，Het可以是吡啶基，特别地，其中所述吡啶基在2-位连接于Q。在一个实施方案中，所述Het被优选为氯的卤素取代。在一个实施方案中，n为1。在另一个实施方案中，Het为在2-位连接于Q的5-氯吡啶基。在另一个实施方案中，R1为硝基。在另一个实施方案中，R3为烷基，优选为甲基。在另一个实施方案中，R4为烷基，优选为乙基。
[0096]
在第六子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XV的化合物：
Figure A200780030947D00381
其中R1和R3独立地为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；
R4为不存在、O、或C1-6烷基；并且
R2和R7独立地为C1-6烷基。
[0097]
在第六子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XVI的化合物：
Figure A200780030947D00382
其中R1和R3独立地为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；
并且R2和R7独立地为H或C1-6烷基。
[0098]
在第六子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XVI的化合物，其中：R1和R3为苯基；并且R2和R7独立地为H或C1-6烷基。
[0099]
在第七子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XVII的化合物：
Figure A200780030947D00391
其中R1为H或C1-6烷基；
R2为H；
R3为C1-6烷基、H、氧代、或＝NH；
R31为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、和硝基中的一个或多个取代；并且
n为0-3。
[00100]
在一个实施方案中，R31为被硝基取代的苯基，优选R31为3-硝基苯基。R3和环之间的键可以是单键或双键，如虚线所示的。在某些实施方案中，所述键必须是双键，例如在R3为＝NH时。在其它情况中，所述键必须是单键，例如在R3为H时。
[00101]
在这个第七子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XVI的化合物：
Figure A200780030947D00392
其中R1为H或C1-6烷基；
R2为H；
R31为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；并且n为0-3。在这个实施方案内的一个实例中，R1为氢。在另一个实例中，n为1。在另一个实例中，R31为被硝基取代的苯基，并且优选R31为3-硝基苯基。
[00102]
在第八子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XVIII的化合物：
Figure A200780030947D00401
其中R1为H或C1-6烷基；
R2为H、C1-6烷基、或任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、和硝基的一个或多个取代基取代；并且
R3为NH-C(＝O)-(CH2)n-Ra，其中，n为0-3并且Ra选自(a)任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、和硝基的一个或多个取代基取代，和(b)NR31R32，其中R31和R32独立地选自H或C1-6烷基，并且n为0-3，或者R3为
Figure A200780030947D00402
其中R33为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；
R34为H或C1-6烷基；
并且m为0-3。
[00103]
在这个第八子类内的一个实施方案中，R2为被优选为氯的卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，R2为4-氯苯基。在另一个实施方案中，R2为C1-6烷基，优选为甲基。
[00104]
在第八子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XIX的化合物：
Figure A200780030947D00411
其中R1为H或C1-6烷基；
R2为H或C1-6烷基；
R33为任选地被取代的苯基，优选其任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；
R34为H或C1-6烷基；并且
m为0-3。
[00105]
在这个第八子类的一个实施方案中，R1为氢；在另一个实施方案中，R2为C1-6烷基，优选为甲基。在另一个实施方案中，R34为异丙基，在另一个实施方案中，R33为苯基。
[00106]
在第八子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XIX的化合物，其中：
R1为H或C1-6烷基；
R2为H或C1-6烷基；
R33为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；
R34为H或C1-6烷基；并且
m为1。
[00107]
在这个实施方案内的一个实例中，R1为氢。在另一个实例中，R2为C1-6烷基，优选为甲基，在一个实例中，R34为异丙基。在另一个实例中，R33为苯基。
[00108]
在第八子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XX的化合物：
Figure A200780030947D00421
其中：
R1为H、C1-6烷基、或任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、和硝基的一个或多个取代基取代；
R2为H、C1-6烷基、或任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、和硝基的一个或多个取代基取代；
R31为任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、和硝基的一个或多个取代基取代，或者为NR5aR6a，其中R5a和R6a独立地选自H或C1-6烷基；并且
n为0-3。
[00109]
在第八子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XX的化合物，其中R1为氢或C1-6烷基；R2为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；R31为NR5aR6a；并且n为0-3。在另一个实施方案中，R2被优选为氯的卤素取代。在另一个实施方案中，R2为3-氯苯基。在另一个实施方案中，R1为氢。在另一个实施方案中，R5a和R6a都是烷基，优选为甲基。
[00110]
在第八子类内的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XX的化合物，其中R1为氢或C1-6烷基；R2为H、C1-6烷基、任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；n为0-3；R31为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代；并且n为0-3。在一个实施方案中，R2为任选地被取代的苯基，优选R2被一个或多个烷基取代。在另一个实施方案中，R2为乙基-取代的苯基，优选为3-乙基苯基。在一个实施方案中，R31被一个或多个甲基取代，优选R31为3，5-二甲氧基苯基。在一个实施方案中，n为0。
[00111]
在第九子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XXI的化合物：
其中R3为任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、和硝基的一个或多个取代基取代；R4为H；并且Ra为H或C1-6烷基。在这个第九子类的一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XXI的化合物，其中Ra为H或C1-6烷基；并且R3为包含C1-6烷基、卤素、或NO2的二取代苯基，或者优选为包含C1-6烷氧基取代基和卤素取代基的二取代苯基。
[00112]
在这个第九子类的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XXI的化合物，其中Ra为H或C1-6烷基；并且R3为任选地被取代的苯基，优选其任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、或硝基中的一个或多个取代。在一个实施方案中，R3被卤素和C1-6烷基氧基取代的苯基，优选R3为2-甲氧基-3-氯苯基。
[00113]
在第十子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XXII的化合物，其中：
Figure A200780030947D00441
R3为H或C1-6烷基；Ra为H或C1-6烷基；并且R4为任选地被取代的苯基，优选其任选地被独立地选自C1-6烷基、卤素、和硝基的一个或多个取代基取代。在这个第十子类的一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XXII的化合物，其中R3为H或C1-6烷基；R4为苯基；并且Ra为H或C1-6烷基。
[00114]
在第十一子类中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XXIII的化合物：
其中R1为H、C1-6烷基、或卤素；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H、卤素、C1-6卤代烷基，优选为三氟甲基、或C1-6烷基；
R5为任选地被选自H、卤素、C1-6卤代烷基，优选为三氟甲基、硝基、C1-6烷基、和C1-6烷基氧基的一个或多个取代基取代的苯基酰胺(即，C(O)NH-Ph)。
[00115]
在这个第十一子类的一个实施方案中，本发明包括应用下式化合物：
Figure A200780030947D00451
其中R1、R2、和R3如上述定义。在这个第十一子类的另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味的方法，所述方法包括利用式XXIII的化合物，其中R1为卤素；R2为H或C1-6烷基；R3为C1-6卤代烷基，优选为CF3；并且所述苯基酰胺基团被独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、NO2、C1-6烷基、和C1-6烷基氧基的一个或两个基团取代。
[00116]
在这个第十一子类的某些实施方案中，R1为卤素，R3为CF3。
[0100]
用于本发明方法的适合的化合物的实例包括：
2-(3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-亚基氨基)乙酸乙酯；
[0101]
2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基硫基)-1H-苯并[d]咪唑；
[0102]
3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)噻吩-2-甲酸甲酯；
[0103]
6-(4-氯-3-硝基苯基)-3-乙基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三唑；
[0104]
6-对-甲苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
[0105]
N-苯基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
[0106]
2-(2-(2-(2，6-二甲氧基苯氧基)乙基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇；
[0107]
1-乙基-2-甲基-4-硝基-5-(5-氯吡啶-2-基硫基)咪唑；
[0108]
2，4-二苯基-5，5-二甲基咪唑-1-氧化物；
[0109]
1-烯丙基-3-(3-甲基苯并[d]噻唑-2-(3H)-亚基)硫脲；
[0110]
2-(2-亚胺基噻唑-3(2H)-基)-1-(3-硝基苯基)乙酮；
[0111]
3-苄基-1-异丙基-5-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
[0112]
2-(3-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
[0113]
N-(4-(4-乙基苯基)噻唑-2-基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
[0114]
1-苯基硫代色烯并[4，3-d]咪唑-4(1H)-酮；
[0115]
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
[0116]
5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；及其生理学可接受的盐。
[0117]
用于本发明方法的适合的化合物的另外的实例包括：
N-(4-(((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)磺酰基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺；
[0118]
4-苯基-2-(吡咯烷-1-基甲基)酞嗪-1(2H)-酮；
[0119]
5-(全氟苯氧基)间苯二酸；
[0120]
2-(二苄基氨基)乙酸；
[0121]
2-氰基-2-(苯基二氮烯基)乙酸乙酯；
以及其生理学可接受的盐。
[00117]
本发明的方法还包括使用式I的化合物的生理学可接受的盐。术语“生理学可接受的盐”是指式I的化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。酸加成盐可以通过向式I的化合物加入适当的酸来形成。碱加成盐可以通过向式I的化合物加入适当的碱来形成。所述的酸或碱不会使所述式I的化合物显著地降解、分解、或破坏。适合的生理学可接受的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、和琥珀酸盐。其它适合的盐包括钠盐、钾盐、碳酸盐、和氨基丁三醇盐。
[0123]
考虑到了本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合物形式还是纯的或大体上纯的形式。本发明的化合物可以在包括任何一个或R取代基的任何碳原子处具有不对称中心。因此，式I的化合物可以作为对映体或非对映体的形式或其混合物的形式存在。制备方法可以利用外消旋物、对映体或非对映体作为起始原料。在制备非对映体或对映体产物时，它们可以通过常规方法分离，例如色谱法或分级结晶法。
[0124]
本发明的化合物可以在某些氮或硫原子处具有不对称中心。因此，这些异构体或其混合物是本发明的一部分。
[00118]
本发明的化合物可以表现出手性的其它情况，例如限制构型异构(atropoisomerism)。因此，这些异构体或其混合物是本发明的一部分。还应该理解，本发明包括使用式I化合物的互变异构体。互变异构体为本领域公知的，包括酮-烯醇互变异构体。
[00119]
本发明的化合物还可以包含不同量的碳、氢、氮、氧、硫、卤素等的同位素，例如13C、14C、氘、氚、15N、18O、128I等。一些同位素含量为天然存在的，但是本发明的化合物可以使这些中的一种或多种富集或贫化。因此，这些同位素或其混合物是本发明的一部分。
[00120]
式I的化合物还可溶剂化，包括水合。水合可以在生产化合物或生产包括化合物的组合物过程中产生，或者，水合可以由于化合物的吸水性随时间发生。
[0125]
式I范围内的某些化合物可以衍生化为所谓的“前体药物”。措辞“前体药物”表示已知直接作用药物的衍生物，所述衍生物具有与所述药物相似、更大、或更小的治疗价值。通常前体药物在被递送给主体、细胞、或试验介质时通过酶促过程或化学过程转化为活性剂。在某些情况中，前体药物是本发明化合物的衍生物，其具有可代谢裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变为体内为药学活性的本发明的化合物。例如，本发明化合物的酯衍生物经常是在体内有活性的，但是在体外无活性。本发明化合物的其它衍生物以其酸的形式以及酸衍生物形式都有活性，但是酸衍生物形式经常在哺乳动物生物中提供溶解度、组织相容性、或延迟释放方面的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域技术人员公知的酸衍生物，例如，通过使母体的酸与适合的醇反应制备的酯、或者通过使母体的酸化合物与胺反应制备的酰胺。优选的前体药物是由本发明化合物上悬垂的酸性基团衍生的简单的脂肪族酯或芳香族酯。
[0126]
除非另有陈述，在任何变量在任何组成部分或在式I中出现超过一次时，其在每种情况中的定义独立于其在其它情况中的定义。另外，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物的时候才是可允许的。
[0127]
如本文中使用的，除非链长度受其限制，术语“烷基”本身或作为另一个基团的一部分是指具有最多10个碳的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、异丁基、戊基、叔戊基(CH3CH2(CH3)2C-)、己基、异己基、庚基、辛基、或癸基。
[0128]
如本文中使用的，除非链长度受其限制，术语“链烯基”本身或作为另一个基团的一部分是指具有2-10个碳原子的直链和支链基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、1-己烯基、和2-己烯基。
[0129]
如本文中使用的，术语“亚烷基”本身或作为另一个基团的一部分，是指无支链的饱和烃链的二价基团，除非另有陈述，具有1-15个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子。这个术语由以下基团例证，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基等。
[0130]
如本文中使用的，术语“亚烯基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指无支链的不饱和烃链的二价基团，除非另有陈述，具有2-15个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子，并且具有至少1个并且优选1-6个乙烯基不饱和位置。这个术语由以下基团例证，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-)等。
[0131]
如本文中使用的，术语“烷氧基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指连接于氧原子的任何上述烷基。典型的实例是甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、仲丁基氧基、和叔丁基氧基。
[0132]
如本文中使用的，术语“链烯基氧基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指连接于氧原子的任何上述链烯基基团。典型的实例包括乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、和己烯基氧基。
[0133]
如本文中使用的，术语“芳基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指在环部分中包含6-14个碳的单环或二环芳族基团，优选在环部分中包含6-10个碳。典型的实例包括苯基、萘基、蒽基、或芴基。
[0134]
如本文中使用的，术语“杂芳基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指如下的基团：具有5-14个环原子；以环状排列共享6、10、或14个π电子；并且包含碳原子和1、2、3、或4个氧、氮或硫原子。杂芳基的实例为：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、呫吨基、苯并氧杂硫杂环己烯基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、和四唑基。另外的杂芳基描述在A.R.Katritzky和C.W.Rees，eds.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis和Use of Heterocyclic Compounds，Vol.1-8，PergamonPress，NY(1984)中。
[0135]
如本文中使用的，术语“卤素”或“卤代”本身或者作为另一个基团的一部分，是指氯、溴、氟或碘。
[0136]
如本文中使用的，术语“单烷基胺”或“单烷基氨基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指其中一个氢已经被如上定义的烷基代替的基团NH2。
[0137]
如本文中使用的，术语“二烷基胺”或“二烷基氨基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指其中两个氢都已经被如上定义的烷基代替的基团NH2。
[0138]
如本文中使用的，术语“羟基烷基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指其中一个或多个氢被一个或多个羟基部份代替的任何上述烷基基团。
[0139]
如本文中使用的，术语“卤代烷基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素部份代替的任何上述烷基基团。典型的实例包括氟甲基、三氟甲基、三氯乙基、和三氟乙基。
[0140]
如本文中使用的，术语“羧基烷基”本身或者作为另一个基团的一部分，是指其中一个或多个氢被一个或多个羧酸部分代替的任何上述烷基基团。
[0141]
如本文中使用的，术语“杂原子”是指氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。应该认识到，在杂原子为氮时，其可以形成NRaRb部分，其中Ra和Rb彼此独立地为氢或烷基，或者与它们所结合的氮一起形成饱和或不饱和的5-、6-、或7-元环。
[0142]
术语“氧基”是指氧(O)原子。
[0143]
术语“硫基”是指硫(S)原子。
[00121]
如本文中使用的，除非另有说明，Cy表示在其中Cy作为一部分的化学结构中稠合于另一个环的环基团。适合的环基团包括环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基。环基团可以是单环基团或多环基团，例如双环基团。因此，如果Cy基团为双环系统，则整个分子包含包括式I所示核心环在内的三环的环系统。所述环基团可以包含5-10个碳原子和/或杂原子作为环的一部分，不包括其它环系统的共享的环原子。适合的环基团包括本文中描述的任何芳基环和杂芳基环。
[00122]
例如，在下文中结构中，
Figure A200780030947D00531
Cy表示稠合于五元含氮杂环的环基团。因此，上述结构涵盖了苯并咪唑化合物，还有其它可能性。另外，和作为示例，在上述结构中包含5-10个、优选为5-7个碳原子和/或杂原子的Cy表示该Cy基团包括在所述环和咪唑环之间共享的2个碳原子在内的5-10个、优选为5-7个碳原子和/或杂原子。
[0144]
通常和除非另有定义，本文中使用的短语“任选地被取代的”是指一个或多个基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、硝基、氰基、OR22、可以被一个或多个R23取代的烷基、可以被一个或多个R23取代的链烯基、可以被一个或多个R23取代的炔基、可以被一个或多个R23取代的环烷基、可以被一个或多个R23取代的芳基、可以被一个或多个R23取代的杂环基、SR22、SO2R22、COOR22、C(O)R22、CONR24R25、SO2NR24R25、SO2N(H)C(O)R22、SO2N(H)CO2R22(其中R22不是H)、NR24R25、N(R24)SO2R25、N(R24)C(O)mR25(其中m为1或2)、N(R24)C(O)NR25R26、N(R24)SO2NR25R26、OC(O)R22、OC(O)OR22、OC(O)NR25R26、C(O)N(H)SO2NR25R26、C(O)N(H)SO2R25、氧代(或酮，即，＝O)、硫代(即，＝S)、亚胺基(即，＝NR27)、NR27-C(＝NR28)R29、NR27-Q＝NR28)NR29R30、C(＝NR27)NR28R29、OC(＝NR27)NR28R29、OC(＝NR27)R28、C(＝NR27)R28、和C(＝NR27)OR22；其中R22选自H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、或C1-C9杂环基，其每一个可以被1-3个独立的R23取代；其中R24、R25、和R26选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、或C1-C9杂环基，其每一个可以被1-3个独立的R23取代；或R24和R25、或R24和R26、或R25和R26可以通过亚烷基或亚烯基链接合起来形成5-到8-元的如对于杂环基所定义的杂环基环，其中取代基可以是一个或多个R23；
其中R27、R28、R29、和R30独立地选自H、硝基、氰基、OH、O(C1-C6烷基)、C(O)R22、C(O)NR24R25、CO2R22(条件是R22不是H)、SO2R22、SO2NR24R25、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、和C1-C9杂环基；或R27和R28、或R27和R29、或R27和R30、或R28和R29、或R28和R30、或R29和R30通过亚烷基或亚烯基链结合在一起形成可以任选地被一个或多个R23取代的5-8元的环；其中每个R23独立地选自卤素、硝基、氰基、OR31、任选地被卤素取代的烷基、任选地被卤素取代的环烷基、任选地被卤素取代的芳基、羟基、硝基、甲氧基、三氟甲基、氰基、甲酯基、CONH2、或CHO、任选地被卤素取代的杂环基、羟基、硝基、甲氧基、三氟甲基、氰基、甲酯基、CONH2、或CHO、SR31、CO2R31、C(O)R31、CONR32R33、SO2NR32R33、NR32R33、N(R32)SO2R33、N(R32)C(O)mR33(m为1或2)、N(R32)C(O)NR33R34、N(R32)SO2NR33R34、OC(O)R31、OC(O)OR31、SO2R31、SO2N(H)C(O)R31、SO2N(H)CO2R31(其中R31不是H)、C(O)N(H)SO2NR32R33、C(O)N(H)SO2R31、OC(O)NR32R33、NR35-C(＝NR36)R37、NR35-C(＝NR36)OR31、NR35-C(＝NR36)NR37R38、C(＝NR35)NR36R37、OC(＝NR35)R36、OC(＝NR35)NR36R37、和C(＝NR35)OR31、R31选自未被取代的烷基、链烯基、未被取代的炔基、未被取代的环烷基、未被取代的芳基、和未被取代的杂环基；其中R32、R33和R34在每种情况中独立地选自未被取代的烷基、未被取代的链烯基、未被取代的炔基、未被取代的环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂环基；
或R32和R33、或R32和R34、或R33和R34通过未被取代的亚烷基或未被取代的亚烯基连接起来形成5-8元的未被取代的杂环基环；和其中R35、R36、R37、和R38独立地选自硝基、氰基、未被取代的烷基、未被取代的链烯基、未被取代的炔基、未被取代的环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂环基；或R35和R36、或R35和R37、或R35和R38、或R36和R37、或R36和R38、或R37和R38通过未被取代的亚烷基或未被取代的亚烯基连接起来形成5-到8-元的未被取代的杂环基环。
[0145]
在如上定义的烷基在两个不同的碳原子处具有连接于其它基团的单键时，它们被称为“亚烷基”，并且可以如上述对于“烷基”所定义的那样任选地被取代。在如上定义的链烯基和如上定义的炔基炔基分别在两个不同的碳原子处具有连接于其它基团的单键时，它们分别被称为“亚烯基”和“亚炔基”，并且可以如上述对于“链烯基”和“炔基”所定义的那样任选地被取代。
[00123]
在本发明的亚组中，短语“任选地被取代的”是指一个或多个基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫醇、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6链烯基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6亚烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C2-6)链烯基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、单(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基、羧基，(C1-6)烷氧基(C2-6)烷氧基、单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基、二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷氧基C2-10单(羧基烷基)氨基、双(C2-10羧基烷基)氨基、氨基羰基、C6-14芳基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6炔基羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰胺基、C6-10芳基磺酰胺基、C6-10芳基(C1-6)烷基磺酰胺基、C1-6烷基亚氨基氨基、甲酰基亚氨基氨基、C2-6羧基烷氧基、C2-6羧基烷基、和羧基(C1-6)烷基氨基。
[0146]
“促味剂”为能够引起味觉兴奋(即，刺激味觉)的任何物质。在主体摄食促味剂并且所述促味剂以适当的浓度遇到味觉感受器细胞时，产生动作电位，其通过初级感觉神经元的接合将由感受器记录的信号通过传入神经传达给大脑感觉皮层的适当区域，由主体产生特定味道的感觉。甜味促味剂的实例包括但不限于糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇(malitol)、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇(maltitol)等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D00561
和
Figure A200780030947D00562
[0147]
如本文中使用的，短语“甜味促味剂”是指“一种或多种甜味促味剂”。因此，本发明的方法可以包含给予一种甜味促味剂或多种甜味促味剂，而本发明的组合物可以包含一种甜味促味剂或多种甜味促味剂。例如，本发明的食品可以包含蔗糖和玉米糖浆二者作为甜味促味剂，或者包含蔗糖和阿司帕坦作为甜味促味剂，或者包括糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。在一些情况中，甜味促味剂可以以低于最佳量存在，其中其甜味通过使用本发明而得到增强或加强。
[0148]
尽管没有为上述使用的每个术语提供详述的定义，但是每个术语都是本领域技术人员理解的。
[00124]
如上述说明的，本发明提供可用于例如增强甜味的方法、化合物、和组合物。本发明的方法能够使用减少量的已知甜味剂、或甜味促味剂与式I的化合物或本文中所述的任何特定亚组或特定化合物相结合，来实现以单独使用常规量的已知甜味促味剂所实现的相同的甜味水平。作为一个简要的实例，常见的碳酸可乐饮料可以在每8盎司饮料中包含约20-30克的糖(例如，果糖)和约100卡路里。本发明能够使用显著减少的糖和卡路里含量制备类似的可乐饮料，但是具有相同的甜味水平。本文中鉴定的化合物，例如式I的化合物，增强由减少的糖含量所产生的甜味，从而基于降低的甜味促味剂(例如，蔗糖)水平产生增强的甜味。
[0149]
如上所述，上述的化合物可用于增强甜味。这种增强可以在体外或在体内。与体外使用相比，在体内使用时，用于增强甜味的上述式I的化合物、或其任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以不必要相同。在体内增强味道调节蛋白时，诸如具体化合物的药代动力学和药效学的因素可以需要使用较大或较小量的上述式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。因此，本发明的一个方面为利用上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物增强甜味的方法。
[0150]
本发明的化合物可用于增强甜味食品的甜味，包括对主体给予一种食品，所述食品包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。此外，在优选实施方案中，所述食品包括足以增强甜味的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。
[0151]
本发明的化合物可用于增强任何食品中的期望的甜味性质。如本文中使用的，短语“食品”包括但不限于水果、蔬菜、果汁；肉制品例如火腿、熏肉和香肠；蛋制品、水果浓缩物、明胶和明胶样产品例如果酱、果冻、蜜饯等；乳制品例如冰淇淋、酸奶油和冰糕；糖霜，糖浆包括糖蜜；玉米、小麦、黑麦、大豆、燕麦、稻米和大麦产品，果仁和坚果产品，饼、小甜点、糖果类例如糖果、橡皮糖、水果味滴剂、和巧克力，口香糖、薄荷糖、乳酪、糖霜、冰淇淋、馅饼和面包，饮料例如咖啡、茶、碳酸软饮料，例如
Figure A200780030947D0058183010QIETU
和
Figure A200780030947D0058183014QIETU
、非碳酸软饮料、果汁和其它果汁饮料，运动员饮料例如
Figure A200780030947D0058183017QIETU
，咖啡、茶、冰茶类、coca、酒精饮料，例如啤酒、葡萄酒和饮料酒，和
Figure A200780030947D0058183025QIETU
。优选地，其中用上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定化合物增强甜味的食品将含有降低水平的已知甜味促味剂。例如，可以通过加入上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物使已知的碳酸软饮料但是以较低的糖含量具有同样的甜味从而生产改进的碳酸软饮料。在一些情况中，甜味促味剂可以以低于最佳量存在，其中其甜味通过使用本发明而得到增强或加强。
[0152]
食品还包括调味品例如药草、香料和调味品、增香剂例如谷氨酸单钠盐。食品还包括制备的包装产品例如食用甜味剂、液体甜味剂、用水重建时得到非碳酸饮料的颗粒调味剂速溶食品、速食布丁速溶食品、速溶咖啡和茶、咖啡伴侣、麦乳精速溶食品、宠物食品、饲料、烟草和用于烘烤应用的材料(例如用于制备面包、小甜点、饼、烙饼、油炸圈饼等的粉末烘烤混合物)。食品还包括为糖尿病患者和不能食用包含蔗糖的产品的其它人设计的无糖食品或饮料，以及包含很少或不含蔗糖的膳食或低热量食品和饮料。特别优选的食品是包含一种或多种本发明增强剂的碳酸饮料。本发明所考虑的食品的其它实例在以下以及在整个说明书中描述。
[0153]
在一个实施方案中，本发明涉及增强食品甜味的方法，所述方法包括对主体给予一种食品，所述食品包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。此外，在优选实施方案中，所述食品包括足以增强甜味的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。可以加入一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物以增强甜味的特定的甜味促味剂包括但不必限于糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D0059183144QIETU
SWEET‘N 
Figure A200780030947D0059183157QIETU
、和。其中期望增强甜味的特定的食品包括但不限于饼、小甜点、糖果类例如糖果、橡皮糖和巧克力、乳酪、糖霜、冰淇淋、馅饼和面包。属于饮料的特定食品包括软饮料例如
Figure A200780030947D0059183224QIETU
、和
Figure A200780030947D0059183220QIETU
、果汁和其它果汁饮料，运动饮料例如
Figure A200780030947D0059183229QIETU
、咖啡、茶、冰茶类、coca、酒精饮料和。在一个实施方案中，食品包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，食品包括不止一种甜味促味剂。在某些实施方案中，所述食品包括蔗糖和玉米糖浆、蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。
[0154]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强食品的甜味的方法，所述食品选自水果、蔬菜、果汁，肉制品例如火腿、熏肉和香肠；蛋制品、水果浓缩物、明胶和明胶样产品例如果酱、果冻、蜜饯等；乳制品例如冰淇淋、酸奶油和冰糕；糖霜，糖浆包括糖蜜；玉米、小麦、黑麦、大豆、燕麦、稻米和大麦产品，果仁和坚果产品，饼、小甜点、糖果类例如糖果、橡皮糖、水果味滴剂、和巧克力，乳酪、糖霜、冰淇淋、馅饼和面包，所述方法包括对主体给予甜味促味剂和式I的化合物。
[0155]
在优选实施方案中，本发明涉及减少可消费产品中所需要的甜味促味剂的量以表现出给定甜味水平的方法，所述甜味促味剂例如蔗糖、果糖、或三氯蔗糖，所述可消费产品例如食品或药物产品。
[0156]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强食品甜味的方法，包括对主体给予甜味剂和一种或多种式I的化合物。甜味剂为本领域中公知的，并且包括化合物例如糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D0060183324QIETU
、和
Figure A200780030947D0060183339QIETU
。尤其有用的是本发明的式I的化合物与糖精或其生理学可接受的盐的混合物。糖精盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐和铵盐。在与糖精的混合物中，本发明的化合物可以减少或完全掩蔽已知的糖精的不受欢迎的较苦余味。
[0157]
本文中所述的任何食品都可以包括一种或多种甜味促味剂。在一个实施方案中，所述食品包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述食品包括不止一种甜味促味剂。在某些实施方案中，所述食品包括蔗糖和玉米糖浆作为甜味促味剂，或包括蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。
[0158]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可典型地以0.00001重量％-约50重量％、优选约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者，选择性地，为0.0001重量％-约0.1重量％。本发明还考虑了以下的量：食品的约0.0001重量％-约1重量％，优选约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0159]
在本文中所述的方法的每个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以不同的与促味剂的比例使用，所述促味剂即被认为产生甜味的试剂。例如，本发明的组合物可以包括相对于促味剂为约1:106-约10:1的摩尔比率的式I的化合物，或者选择性地以约1:105、约1:104、约10:103、约1:102的摩尔比率给予。应该理解的是，可以在本文中所述的每个实施方案中使用不同范围和不同量的式I的化合物，在优选的情况下可进行调整。组合物还可以包括相对于甜味促味剂为10-4重量％到10-1重量％的式I的化合物。
[0160]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以每份食品为约0.001mg-约10g、优选约0.01mg-约5g的量存在于食品中，或者，选择性地，为每份食品含0.05mg-约1g。本发明还考虑了如下的食品，其每份食品含约0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、500mg、1g、2g、5g和8g的量的式I的化合物。
[0161]
执行所述方法使得由式I的化合物使食品或食品成分的甜味增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％，或者选择性地约20％-约50％。因此，在更具体的实施方案中，所述方法包括给予包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物的食品或食品成分，其中一种或多种的式I的化合物以如下的量存在，即，足以使得由食品产生的甜味增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％、或者选择性地约30％-约70％。当然，在其它实施方案中，可以以不同的程度增强甜味。
[0162]
可以使用提供期望的甜味增强程度的任何量的式I的化合物。例如，式I的化合物可以以约30μg/L-约1.5g/L的浓度使用，来增强甜味。或者，可以使用浓度为约0.1-100mg/L的式I的化合物来增强甜味。考虑了存在有0.1mg/L到100mg/L的式I的化合物和10g/L到100g/L的甜味促味剂。例如，组合物可以包含相对于10mg/L的促味剂为0.1mg/L、1mg/L、或10mg/L的式I的化合物。或者，组合物可以包含相对于50mg/L的促味剂为0.5mg/L、5mg/L、或50mg/L的式I的化合物。在其它实施方案中，组合物可以包含相对于100g/L的促味剂为1mg/L、10mg/L、或100mg/L的式I的化合物。
[0163]
在一个实施方案中，本发明涉及增强食品甜味的方法，所述食品选自饮料或饮品，所述方法包括对主体给予包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物的饮料或饮品。其中要求具有甜味的适合的饮料的实例包括但不限于咖啡、茶类(例如红茶、绿茶、发酵茶、半发酵茶)、碳酸软饮料(例如
Figure A200780030947D0062184646QIETU
和
Figure A200780030947D0062184649QIETU
)、非碳酸软饮料、柠檬水、果汁和其它果汁饮料、运动饮料(例如
Figure A200780030947D0062184656QIETU
)、冰茶类、coca、酒精饮料(例如啤酒、葡萄酒和饮料酒)、和
Figure A200780030947D0062184701QIETU
。在某些实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的增强甜味的量为每100mL约0.01毫克-约5.0克。在其它实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的增强甜味有效量为每1L约0.1mg-约2克。或者，以每100mL约1克的量给予上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在一个实施方案中，饮料或饮品包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，它包括不止一种的甜味促味剂。在某些实施方案中，所述饮料或饮品包括糖精和玉米糖浆作为甜味促味剂，或者其包括蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。
[0164]
本发明的一个实施方案涉及增强可乐饮料的甜味的方法，所述可乐饮料例如
Figure A200780030947D00621
或
Figure A200780030947D00622
所述方法包括对主体给予包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物的可乐饮料。在优选实施方案中，所述可乐饮料包含减少量的糖，但是保持大体上初始的甜味水平。
[0165]
可乐型饮料是通过将可乐浓缩物与碳酸水混合制备的。典型地，每250mL碳酸水添加约50mL的可乐浓缩物。可乐浓缩物可以通过将可乐调味剂、焦糖色、和任选的咖啡因与水、一种或多种甜味促味剂、一种或多种式I的化合物、和一种或多种酸性组分混合来制备。
[0166]
可乐调味剂是指天然的或人造的调味剂。这种可乐调味剂是市售的。市售的可乐调味剂可得自例如International Flavor andFragrances，Dayton，N.J.；Artificial-#13573011和Natural#K3559549。市售的可乐调味剂还得自Tastemaker，Cincinnati，Ohio和Givaudan Roure，Clifton，N.J。
[0167]
酸性组分是指为饮料提供酸味并且被加入到饮料中以便通过减少化学品或甜味剂的不利味道来平衡调味剂特征的成分。酸可以包括苹果酸、柠檬酸、磷酸或其组合。
[0168]
甜味促味剂的实例包括但不限于糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D0063184801QIETU
和
Figure A200780030947D0063184828QIETU
。优选蔗糖、糖精、三氯蔗糖、和阿司帕坦。如上所述，本发明的组合物可以包括不止一种甜味促味剂。例如，本发明的食品可以包含蔗糖和玉米糖浆二者作为甜味促味剂，或者包含蔗糖和阿司帕坦作为甜味促味剂，或者包括糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。
[0169]
例如，可乐浓缩物可以通过将磷酸(75％Rhone-Poulenc)、柠檬酸(无水的，ADM，Decatur，Ill.)、咖啡因(Mallinckrodt，Paris，Ky.)、焦糖色(DS400，Sethness，Chicago，Ill.)、可乐调味剂(SNO 18976，International Flavors and Fragrances，Dayton，N.J.)、蔗糖、一种或多种式I的化合物、和水混合来制备。使用磁力搅拌板将浓缩物混合，直到所有的成分溶解(30-40分钟)。将五十毫升的浓缩物加入到250mL碳酸水中以便制备可乐饮料。五十毫升的可乐浓缩物典型地包含0.01-5mL的磷酸，优选为约0.01-1mL；0.1-100g的蔗糖，优选为约1-10g，约1 x 10-6g-10g的式I的化合物，优选为约1 x 10-3g-1g；约0.001g-0.1g的柠檬酸，优选为约0.005-0.1g；0.001-1g的咖啡因，优选为约0.01-0.1g的咖啡因；0.01-5g的焦糖色，优选为约0.05-1g；0.001-约10mL的可乐调味剂，优选为约0.01-约2mL。
[0170]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.00001重量％-约50重量％，优选为约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者选择性地为0.0001％-约0.1重量％。本发明还考虑了如下的量，即，占可乐饮料的约0.0001重量％-约1重量％，优选为约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0171]
在本文中所述的方法的每个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以以与促味剂不同的比例使用，所述促味剂即被认为产生甜味的试剂。例如，本发明的组合物可以包括相对于促味剂为约1:106-约10:1的摩尔比率的式I的化合物，或者选择性地以约1:105、约1:104、约1:103、约1:102的摩尔比率给予。应该理解的是，可以在本文中所述的每个实施方案中使用不同范围和不同量的式I的化合物，在优选的情况下可进行调整。组合物还可以包括相对于甜味促味剂为10-4重量％到10-1重量％的式I的化合物。
[0172]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以每份为约0.001mg-约10g、优选约0.01mg-约5g的量存在于可乐饮料中，或者，为每份可乐饮料含0.05mg-约1g。本发明还考虑了如下的可乐型饮料，其每份可乐型饮料含约0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、500mg、1g、2g、5g和8g的量的式I的化合物。
[0173]
可以使用提供期望的甜味增强程度所需的任何量的式I的化合物。例如，式I的化合物可以以约30μg/L-约1.5g/L的浓度使用，以便增强甜味。或者，可以使用浓度为约0.1-100mg/L的式I的化合物来增强甜味。考虑了存在有0.1mg/L到100mg/L的式I的化合物和10g/L到100g/L的甜味促味剂。例如，组合物可以包含相对于10mg/L的促味剂为0.1mg/L、1mg/L、或10mg/L的式I的化合物。或者，组合物可以包含相对于50mg/L的促味剂为0.5mg/L、5mg/L、或50mg/L的式I的化合物。在其它实施方案中，组合物可以包含相对于100g/L的促味剂为1mg/L、10mg/L、或100mg/L的式I的化合物。
[0174]
在某些实施方案中，例如可乐饮料，例如，
Figure A200780030947D0065184946QIETU
或
Figure A200780030947D0065184942QIETU
的改进食品包含与现有技术可乐饮料相比降低量的糖。执行所述方法使得维持可乐饮料的期望甜味所需的糖的量减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或者约60％-约99％，或者选择性地约20％-约50％。因此，在更特定的实施方案中，包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物的可乐饮料包含的一种或多种式I的化合物的量足以使维持饮料的期望甜味所需的糖的量降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％、或者选择性地约30％-约70％。当然，在其它实施方案中，可以以不同的程度降低所需的糖的量。
[0175]
另外，本发明涉及制备改进食品的方法，其中所述改进包括向食品中加入一种或多种上述的式I的化合物、其任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在某些实施方案中，上述的一种或多种式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物以约1重量％-约25重量％、约1重量％-约10重量％、或约5重量％、10重量％、或15重量％的量加入到食品中。
[0176]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强动物饲料产品的甜味的方法，所述方法包括对主体给予一种动物饲料产品，所述产品包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。所述的一种或多种化合物优选为足以增强与动物饲料产品有关的一种或多种甜味的量。动物饲料产品为本领域中公知的，参见例如，美国专利6,403,142，其包括狗粮、猫粮、兔粮等。所述动物饲料产品还可以是可用于喂养家畜的饲料产品，所述家畜例如牛野牛、猪、鸡等。在另一个实施方案中，本发明的动物饲料组合物为固体的低变应源性宠物食品，其包括包含蛋白质或蛋白质片断的组分(其中所有的所述组分被部分水解)和另外的上述的一种或多种式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在某些实施方案中，将上述一种或多种的式I化合物、或任何特定亚组、子类、或特定化合物以如上对于食品所述的量加入到动物饲料产品中。
[0177]
本文中所述的任何动物饲料产品都包括一种或多种甜味促味剂和一种或多种式I的化合物。在一个实施方案中，所述动物饲料产品包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述饲料产品包括不止一种甜味促味剂。在某些实施方案中，所述饲料产品包括蔗糖和玉米糖浆作为甜味促味剂，或包括蔗糖和阿司帕坦、或蔗糖和三氯蔗糖作为甜味促味剂。在另一个实施方案中，动物饲料产品包含甜味促味剂，其选自糖(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D0067185018QIETU
、和
Figure A200780030947D0067185030QIETU
。
[0178]
在另一个方面中，本发明涉及增强药物组合物的甜味的方法，包括对主体给予药物组合物，所述药物组合物包括甜味促味剂和上述定义的式I的化合物以及一种或多种药学可接受的载体，所述式I的化合物包括任何特定的实施方案、子类、或种类。优选的组合物是如下的药物组合物，其包括选自上述一个或多个实施方案的化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂。包括一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的药物组合物可用于配制药物，所述药物包含产生除甜味增强之外的生物学作用的一种或多种活性剂。
[0179]
所述药物组合物优选另外包括产生生物学作用的一种或多种活性剂。这种活性剂包括具有除味道增强以外的具有活性的药物和生物制剂。这种活性剂为本领域中公知的。参见例如，The Physician′s DeskReference。这种组合物可以根据本领域中已知的方法制备，例如在Remington′s Pharma ceutical Sciences、Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，USA中所描述的。在一个实施方案中，这种活性剂包括支气管扩张药、减食欲药、抗组胺药、营养增补剂、通便剂、镇痛药、麻醉药、抗酸药、H2-受体拮抗剂、抗胆碱能药、止泻药、缓和剂、镇咳药、止恶心药、抗微生物剂、抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、祛痰药、抗炎药、清热药、及其组合。
[0180]
在另一个实施方案中，增强药物组合物的甜味的方法包括给予如下的药物组合物，所述药物组合物包含选自以下的活性剂：清热药和镇痛药，例如，布洛芬对乙酰氨基酚、或阿司匹林；通便剂，例如，酚酞丁二酸二辛酯磺酸钠；食欲抑制剂，例如，安非他明、苯丙醇胺、盐酸苯丙醇胺、或咖啡因；抗酸药，例如，碳酸钙；止喘药，例如，茶碱；抗利尿剂，例如，盐酸地芬诺酯；对胃肠气胀有活性的药物例如，simethecon；偏头痛药例如，酒石酸麦角胺；精神病用药，例如，氟哌啶醇；解痉药或镇静剂，例如，苯巴比妥；抗运动过度药例如，甲基多巴或哌甲酯；镇静剂，例如，苯二氮
Figure A200780030947D0068185115QIETU
类、hydroxinmeprobramates或吩噻嗪类；抗组胺剂例如，阿司咪唑、马来酸氯苯那敏、顺丁烯二酸吡呐明(pyridamine maleate)、琥珀酸多西拉敏、马来酸溴苯那敏、枸橼酸苄苯醇胺、盐酸氯环嗪、马来酸非利拉明和酒石酸芬宁胺；减充血药，例如，盐酸苯丙醇胺、盐酸苯肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、苯丙醇胺酒石酸氢盐、和麻黄碱；β-受体阻断剂，例如，普萘洛尔；酒精戒断药，例如，双硫仑；镇咳药，例如，苯佐铟、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、那可丁、咳必清、和盐酸氯苯达诺；氟增补剂，例如，氟化钠；局部抗生素，例如，四环素或氯洁霉素；皮质类固醇增补剂，例如，泼尼松或泼尼松龙；抗甲状腺肿形成的药物，例如，秋水仙碱或别嘌醇；抗癫痫药，例如，苯妥英钠；抗脱水药，例如，电解质增补剂；防腐剂，例如，西吡氯铵；NSAID，例如，对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、或其盐；胃肠活性剂，例如，洛哌丁胺和法莫替丁；各种生物碱，例如，磷酸可待因、硫酸可待因、或吗啡；微量元素增补剂，例如，氯化钠、氯化锌、碳酸钙、氧化镁、和其它碱金属盐和碱土金属盐；维生素；离子交换树脂，例如，考来烯胺；胆固醇抑制药和降脂质物质；抗心律失常药，例如，N-乙酰普鲁卡因胺；和祛痰药，例如，愈创甘油醚。
[0181]
具有使人特别不愉快的味道的活性物质包括抗菌剂例如环丙沙星、氧氟沙星、和培氟沙星；抗癫痫药例如唑尼沙胺；大环内酯类抗生素例如红霉素；β内酰胺抗生素例如青霉素和头孢菌素；治疗精神病的活性物质例如氯丙嗪；活性物质例如安乃近；抗溃疡的活性剂，例如西咪替丁。
[0182]
在另一个实施方案中，增强药物组合物的甜味的方法包括给予包括甜味促味剂、一种或多种式I的化合物和至少一种氨基酸的药物组合物，所述氨基酸选自甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-门冬氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、肌酸、及其混合物。
[0183]
在本发明的另一个实施方案中，所述药物产品包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述药物产品包括不止一种甜味促味剂。在某些实施方案中，所述药物产品包括蔗糖和玉米糖浆作为甜味促味剂，或包括蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。在一个实施方案中，所述食品包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述食品包括不止一种的甜味促味剂。在某些实施方案中，所述食品包括糖精和玉米糖浆作为甜味促味剂，或包括蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含选自以下的甜味促味剂：糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D00701
SWEET′N和
Figure A200780030947D00703
[0184]
所述增强药物组合物的甜味的方法包括给予适合于实现其预定目的的任何形式的药物组合物。然而，优选地，所述组合物为可以通过面颊或口服给药的组合物。或者，所述药物组合物可以是口腔或鼻喷雾剂。
[0185]
增强药物组合物的甜味的方法包括给予药物组合物，所述药物组合物为适合于对可以感受来自一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的有益作用的任何动物给药的任何形式。在这种动物中最重要的是人类，尽管本发明不受这样的限制。其它适合的动物包括犬科、猫科、狗、猫、家畜、马、牛、羊等。如本文中定义的，兽用组合物是指适合于对非人的动物给药的药物组合物。这种兽用组合物为本领域已知的。
[0186]
在另一个实施方案中，其中味道得到增强的药物组合物选自用于口服给药的液体剂型，包括药学可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆、和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型可以包含在本领域中通常使用的惰性稀释剂，诸如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯、以及其混合物。
[0187]
除了活性化合物之外，悬浮液可以包含助悬剂，诸如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏铝酸、膨润土、琼脂、和黄蓍胶、及其混合物。
[0188]
在一个实施方案中，本发明涉及增强咀嚼片的甜味的方法，包括对主体给予包括甜味促味剂、一种或多种式I的化合物、以及一种或多种生物活性剂的咀嚼片。咀嚼片为本领域中已知的。参见例如，美国专利4,684,534和6,060,078，每一文献都被全文并入本文作为参考。任何种类的药物都可以包含在咀嚼片中，优选为苦味的药物、天然的植物提取物、或其它有机化合物。更优选地，维生素类，例如维生素A、维生素B、维生素B1维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素E、和维生素K；天然的植物提取物例如Sohgunjung-tang提取物、Sipchundaebo-tang提取物、和Eleutherococcus senticosus提取物；有机化合物例如茶苯海明、meclazine、对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯丙醇胺、和西吡氯铵；或胃肠道药物例如干燥的氢氧化铝凝胶、多潘立酮、可溶性甘菊环烃、L-谷氨酰胺、和铝碳酸镁都可以包含在核心中。
[0189]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强口服崩解组合物的甜味的方法，包括对主体给予口服崩解组合物，其中所述口服崩解组合物包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。口服崩解片为本领域中已知的。参见例如，美国专利6,368,625和6,316,029，每一文献都被全文并入本文作为参考。
[0190]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强鼻用组合物的甜味的方法，包括对主体给予一种鼻用组合物，所述鼻用组合物包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。鼻喷雾剂为本领域中已知的。参见例如，美国专利6,187,332。向鼻喷雾剂中添加一种或多种式I的化合物可以减少与鼻喷雾剂组合物有关的令人不愉快的味道。作为非限制性实例，本发明的鼻喷雾剂组合物包括水(例如95-98重量％)、柠檬酸盐(例如0.02M柠檬酸阴离子到0.06M柠檬酸阴离子)、式I酸化合物、和任选的磷酸盐(例如0.03M磷酸盐到0.09M磷酸盐)。
[0191]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强固体剂型的甜味的方法，包括对主体给予一种固体剂型，所述固体剂型包括水和/或唾液活化的泡腾颗粒、甜味促味剂、和上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，其中所述泡腾颗粒例如具有可控发泡速率的那种。泡腾组合物可以另外包括药学活性化合物。泡腾的药物组合物为本领域已知的。参见例如美国专利No.6649186，其被全文并入本文作为参考。泡腾组合物可用于药用、兽医用、园艺用、家用、食品用、烹调用、杀虫用、农用、化妆品应用、除草应用、工业应用、清洗应用、糖果点心用和调味应用。含有包括式I化合物的泡腾组合物的制剂可以另外包括一种或多种另外的助剂和/或活性成分，所述助剂和/或活性成分可以选自本领域已知的那些，包括调味剂、稀释剂、着色剂、粘合剂、填料、表面活性剂、崩解剂、稳定剂、压缩介质、和非泡腾崩解剂。
[0192]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强薄膜状药物组合物或糯米纸囊剂状药物组合物的甜味的方法，包括对主体给予包括甜味促味剂和上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物并且能够崩解的薄膜状药物组合物或糯米纸囊剂状药物组合物。这种薄膜状药物组合物或糯米纸囊剂状药物组合物可以配置为例如快速崩解的给药形式，例如，在1秒直到3分钟的时间段内崩解的给药形式，或者配置为缓慢崩解的给药形式，例如，在3-15分钟的时间段内崩解的给药形式。
[0193]
所示的崩解时间可以通过使用例如具有不同的崩解特征或溶解度特征的基质形成聚合物来设定在上述范围内。因此，通过将相应的聚合物组分混合，可以调节崩解时间。另外，已知崩解剂可以将水“吸引”到基质中并且引起基质自内部进裂。因此，本发明的某些实施方案包括这种崩解剂以便调节崩解时间。
[0194]
用于薄膜状或糯米纸囊剂状药物组合物的适合的聚合物包括纤维素衍生物、聚乙烯醇(例如MOWIOLTM)、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素醚例如乙基纤维素、以及聚乙烯醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和衍生物，以及上述聚合物的共聚物。
[0195]
在某些实施方案中，本发明的薄膜状或糯米纸囊剂状药物组合物的总厚度优选为5μm直到10mm，优选为30μm到2mm，特别优选为0.1mm到1mm。药物制剂可以为圆形的、卵形的、椭圆形的、三角形的、四角形的、或多边形的形状，但是它们也可以具有任何圆滑的形状。
[0196]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强组合物的甜味的方法，所述组合物包括包含在包裹胶基制剂的涂层中的药物或药剂，所述方法包括给予所述组合物、甜味促味剂和甜味增强量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。优选地，所述涂层占整个产品的至少50重量％。在咀嚼核心时，药物或药剂被释放到唾液中。例如，被全文并入本文作为参考的美国专利6,773,716披露了包含在包裹胶基制剂的涂层中的适合的药物和药剂。可以将一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物用于制备所述涂层。任选地，所述组合物可以另外包括高强度的甜味剂和适当的调味剂。已经发现，对于具有涩味或苦味的某些药物或试剂，通过向制剂中添加甜味剂增强剂，可以得到包括药物的更可口的制剂。在这方面，即使药物在其例如粉末形式可能是苦味的或具有令人不快的味道，但是包括抑制剂的用作本发明涂层的基质会使产品具有可接受的药用性质。
[0197]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强适用于气溶胶给药的药物组合物的甜味的方法，包括对主体给予适合于气溶胶给药的药物组合物，所述药物组合物包括甜味促味剂和上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物、和适合的载体。所述气溶胶组合物可以另外包括药学活性剂。气溶胶组合物为本领域已知的。参见例如，美国专利5,011,678，其被全文并入本文作为参考。作为非限制性实例，本发明的气溶胶组合物可以包括医学有效量的药学活性物质、一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物、和生物相容的推进剂，例如(烃/氟)碳推进剂。
[0198]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强营养组合物的甜味的方法，包括给予营养组合物，所述营养组合物包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物、任选的一种或多种载体。具有不受欢迎的味道的营养组合物的实例包括但不限于用于治疗营养缺乏、创伤、手术、克罗恩氏病、肾病、高血压、肥胖症等的肠用营养产品；用于促进运动性能、肌肉增强或全身的幸福感或治疗先天性代谢缺陷例如苯丙酮酸尿的营养产品。特别地，这种营养制剂可以包含一种或多种具有苦味或金属味或余味的氨基酸。这种氨基酸包括但不限于亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸的L异构体的必需氨基酸。
[0199]
在某些实施方案中，给予的药物包括约0.001重量％-约50重量％，优选为约0.1重量％-约10重量％的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，或者选择性地包括0.1重量％-约1重量％。本发明还考虑了药物组合物或营养组合物的约1重量％-约20重量％，优选为约1重量％-约5重量％、约1重量％、3重量％、或4重量％的量。
[0200]
在各个实施方案中，所述方法包括给予每100mL组合物为约0.01
mg-约100mg的量的式I的化合物，或者每100mL组合物为约0.01
mg-约10mg的量。或者，将化合物以约0.1mg/L-约100mg/L的量给予，甜味促味剂以10g/L到100g/L的量或者甜味促味剂的10-4重量％到10-1重量％的量给予，或者，式I的化合物和甜味促味剂以1:106到1:103的比例给予。
[0201]
在本文中所述的方法的每个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以与促味剂不同的比例使用，所述促味剂即被认为产生甜味的试剂。例如，本发明的药物组合物或营养组合物可以包括相对于促味剂为约1:106的摩尔比率的式I的化合物，或者选择性地以约1:105、约1:104、约1:103、约1:102的摩尔比率给予。应该理解的是，可以在本文中所述的每个实施方案中使用不同范围和不同量的式I的化合物，在优选的情况下可进行调整。组合物还可以包括相对于甜味促味剂为10-4重量％到10-1重量％的式I的化合物。
[0202]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以每份为约0.001mg-约10g、优选约0.01mg-约5g的量存在于药物组合物或营养组合物中，或者，选择性地，为每份药物组合物或营养组合物含0.05mg-约1g。本发明还考虑了如下的组合物，其每份组合物含约0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、500mg、1g、2g、5g和8g的量的式I的化合物。
[0203]
执行所述方法使得由式I的化合物使药物组合物或营养组合物的甜味增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％，或者选择性地约20％-约50％。因此，在更具体的实施方案中，所述方法包括给予包括一种或多种食品成分和一种或多种式I的化合物的药物组合物或营养组合物，其中一种或多种的式I的化合物以如下的量存在，即足以使得由药物组合物或营养组合物中的促味剂产生的甜味增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％、或者选择性地约30％-约70％。当然，在其它实施方案中，可以以不同的程度增强甜味。
[0204]
可以使用提供期望的甜味增强程度所需的任何量的式I的化合物。例如，式I的化合物可以以约30μg/L-约1.5g/L的浓度使用，来增强甜味。或者，可以使用浓度为约0.1-100mg/L的式I的化合物来增强甜味。
[0205]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强牙齿卫生组合物的甜味的方法，包括对主体给予一种牙齿卫生组合物，所述组合物包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。牙齿卫生组合物为本领域中已知的，包括但不限于牙膏、嗽口水、噬菌斑漱洗剂、洁牙线、牙科止痛药(例如ANBESOLTM)等。在某些实施方案中，一种或多种式I的化合物以约1重量％-约20重量％，优选为约1重量％-约5重量％、或约5重量％、10重量％、或15重量％的量存在于牙科卫生组合物中。在一个实施方案中，所述牙科卫生组合物包括不止一种甜味促味剂。在某些实施方案中，所述卫生组合物包括蔗糖和玉米糖浆作为甜味促味剂，或者其包括蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。
[0206]
在另一个实施方案中，本发明涉及增强化妆品制品的甜味的方法，所述方法包括对主体给予一种化妆品制品，所述化妆品制品包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。例如但非限制性地，包括上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的所述化妆品制品可以是面霜、口红、唇彩等。在某些实施方案中，上述的一种或多种式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物以约1重量％-约20重量％，优选为1重量％-约5重量％、或约1重量％、2重量％、或3重量％的量加入到化妆品制品中。本发明的其它适合的组合物包括唇膏，例如
Figure A200780030947D0077185403QIETU
或BURT′S 
Figure A200780030947D0077185354QIETU
唇膏，其另外包括一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。
[0207]
本发明的方法的其各个实施方案还可以用于掩蔽一种或多种选自苦味、酸呋、盐呋或鲜呋的呋道。优选地，本发明的方法抑制苦味。
[0208]
如本文中使用的，短语“掩蔽味道”及其语法上的变体例如“掩蔽”是指干扰味道的感觉。通过应用本发明，使得该味道可以以较低的程度感受到或者根本不能感觉到。
[0209]
在另一个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可用于掩蔽味道，例如通过产生甜味来掩蔽食品的不受欢迎的味道。具有不受欢迎的味道的食品的实例包括但不必限于柑桔类水果例如葡萄柚、橙、和柠檬；蔬菜例如番茄、辣椒、芹菜、甜瓜、胡萝卜、马铃薯和芦笋；调味品或调味料，例如酱油和红辣椒；大豆制品；鱼制品；肉和经预处理的肉；乳制品例如乳酪；面包和饼；和糖果点心类例如糖果、橡皮糖和巧克力。本发明所考虑的食品的其它实例在以下以及在整个说明书中描述。
[0210]
在另一个实施方案中，本发明涉及掩蔽食品的不受欢迎的味道的方法，所述方法包括对主体给予一种食品，所述食品包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。优选地，所述食品为表现出令人期望的味道的那种，所述味道可以由上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物掩蔽。此外，在优选实施方案中，所述食品包括足以掩蔽不受欢迎的味道的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。
[0211]
可以加入多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物之一的特定的食品包括但不必限于氯化钾、氯化铵、氯化钠(例如，食盐)、氯化镁、卤化物盐、柚苷、咖啡因、尿素、硫酸镁、磺胺醋酰钠(acetosulfames)、阿司匹林、苯甲酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、硝酸钾、亚硝酸钾、硫酸钾、亚硫酸钾、谷氨酸钾、生理学可接受盐形式的食品防腐剂、抗生素、未加糖的巧克力、可可豆、酸奶酪、防腐剂、增香剂、食物增补剂、胶凝剂、pH调节剂、营养素、加工助剂、稠化剂、分散剂、稳定剂、着色剂、着色稀释剂、抗结块剂、抗微生物剂、制剂助剂、膨松剂、表面活性剂、抗结块剂、营养增补剂、碱、酸、螯合剂、去粘膜剂、通用缓冲剂、增稠剂、浆汁保留剂(cooked out juice retention agents)、肉和肉制品中的着色固定剂、家禽和禽制品中的着色固定剂、面团质量改进剂、熟化剂、酵母食料、霉菌阻滞剂、乳化剂、组织改良剂、粘合剂、水矫味药、混杂和通用的食品添加剂、片剂助剂、碱液去皮剂(lye peelingagent)、洗涤水剂、氧化剂、抗氧化剂、酶、增充剂、杀菌剂、蛋糕粉、咖啡、茶、干燥混合物、无牛奶的成奶油剂(non-dairycr eamers)、盐、动物胶佐剂、乳酪、坚果、肉和肉制品、家禽和禽制品、猪肉和猪肉制品、鱼和鱼制品、植物和植物制品、水果和水果制品，熏制品例如熏的肉、乳酪、鱼、家禽、和蔬菜，泡沫稳定剂、橡皮糖中的助嚼料、生面团增强剂、动物饲料、家禽饲料、鱼饲料、猪饲料、消泡剂、果汁、饮料酒、含酒精的物质或饮料、饮料(包括但不限于酒精饮料和非酒精碳酸软饮料和/或非碳酸软饮料)、人造稠黄油、用于食品的填充剂(包括但不限于淀粉、玉米固形物、聚糖和其它聚合物的碳水化合物)、糖霜、以及具有不受欢迎的味道的含钾的或含金属的物质，等。上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.001重量％-约50重量％，优选为约0.1重量％-约10重量％的量存在，或者选择性地为0.1重量％-约1重量％。本发明还考虑了组合物的约1重量％-约20重量％，优选为约1重量％-约5重量％，约1重量％、3重量％、或4重量％的量。
[0212]
执行所述方法使得由式I的化合物掩蔽的食品味道减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％，或者选择性地约20％-约50％。因此，在更具体的实施方案中，所述方法包括给予包括一种或多种食品成分和一种或多种式I的化合物的食品，其中一种或多种的式I的化合物以如下的量存在，即足以使得由食品产生的苦味掩蔽至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％、或者选择性地约30％-约70％。当然，在其它实施方案中，可以以不同的程度掩蔽味道。
[0213]
可以使用提供期望的味道掩蔽程度的任何量的式I的化合物。例如，式I的化合物可以以约30μg/L-约1.5g/L的浓度使用，来掩蔽苦味。或者，可以使用浓度为约0.1mg/L-100mg/L的式I的化合物来掩蔽不受欢迎的味道。
[0214]
食品还可以包括饮料和饮品。适合的饮料的实例包括但不限于咖啡、茶类(例如红茶、绿茶、发酵茶、半发酵茶)、碳酸软饮料(例如
Figure A200780030947D0079185450QIETU
和
Figure A200780030947D0079185458QIETU
)、非碳酸软饮料、柠檬水、果汁和其它果汁饮料、运动饮料(例如
Figure A200780030947D0079185502QIETU
)、冰茶类、coca、酒精饮料(例如啤酒、葡萄酒和饮料酒)、和
Figure A200780030947D0079185507QIETU
。在某些实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的味道掩蔽有效量为每100mL约0.001-约5.0克。在其它实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的味道掩蔽有效量为每100mL约0.5-约2克。或者，以每100mL约1克的量给予上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。考虑了存在有0.1mg/L到100mg/L的式I的化合物和10g/L到100g/L的甜味促味剂。例如，组合物可以包含0.1mg/L、1mg/L、或10mg/L的式I的化合物和10mg/L的促味剂。或者，组合物可以包含0.5mg/L、5mg/L、或50mg/L的式I的化合物和50mg/L的促味剂。在其它实施方案中，组合物可以包含1mg/L、10mg/L、或100mg/L的式I的化合物和100g/L的促味剂。
[0215]
在另一个实施方案中，本发明涉及增加食品的可口性和/或摄取的方法，包括对需要这种治疗的主体给予一种食品，所述食品包括甜味促味剂和足以增加食品的可口性和/或摄取的量的一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。因此，根据本发明，可以将上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物给予主体，以便使由所述主体体验到的食品的可口性有所提高。不束缚于理论，认为更高的食品可口性可以引起主体摄食更多的食品。因此，在某些实施方案中，通过对主体给予上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，与没有被给予上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的主体的食物摄入相比，所述主体会使用更大量的食品。在其它些实施方案中，通过对主体给予上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，与没有被给予上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的主体的热量摄入相比，所述主体会具有更大的热量摄入。在其它实施方案中，对主体给予上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以是意味着克服与癌症的辐射治疗、使用某些药物有关的味觉损伤以及解决老年人的味觉丧失。
[0216]
在上述方法的每一实施方案中，除非另有限制，所述方法的主体可以是需要所述方法的特别处理或作用的任何动物。这种动物包括但不限于牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、猴、或豚鼠的味道调节蛋白。在其它实施方案中，所述动物为家畜动物、驯养动物、或宠物动物。在特别的实施方案中，要求保护的方法的主体是人。
[0217]
此外，在本文中所述的方法的每个实施方案中，式I分化合物可以以与被认为引起不需要的味道(例如苦味)的药剂的不同比例使用。例如，本发明的组合物可以包括相对于引起不需要的味道的药剂为约0.001:1-约10:1的摩尔比率的式I的化合物，或者选择性地以约0.01:1、约0.02:1、约0.05:1、约0.1:1、或约0.5:1的摩尔比率的式I化合物。应该理解的是，可以在本文中所述的每个实施方案中使用不同范围和不同量的式I的化合物，在优选的情况下可进行调整。
[0218]
在另一个实例中，本发明涉及掩蔽药物组合物的苦味的方法，包括对需要这种方法的主体给予包括甜味促味剂和式I的化合物的药物组合物，其中所述药物组合物包括药学活性剂和任选的一种或多种赋形剂，并且其中式I的化合物作为药物组合物的组分给予或者作为单独的剂型给予，并且其中式I的化合物与药学活性剂的摩尔比率为约1:106到约10:1，或者选择性地，以相对于促味剂为约1:105、约1:104、约1:103、或约1:102的摩尔比率给予。应该理解的是，可以在本文中所述的每个实施方案中使用不同范围和不同量的式I的化合物，在优选的情况下可进行调整。
[0219]
在某些实施方案中，以每公斤体重每天约0.001-100mg的基础提供的单个剂量或二到四个独立的日剂量是适合的，优选每天约0.01-约25mg/kg体重。在体内增强味觉感受器细胞时，优选将式I的化合物口服给药。
[0220]
本发明的另一个方面是掩蔽药物组合物的不受欢迎的味道的方法，包括对接受所述药物组合物的主体给予包括甜味促味剂和上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的药物组合物。式I的化合物可以作为单独的组合物与药物组合物一起给予，例如同时给予或顺序给予。式I的化合物可以在产生要被增强或掩蔽的味道的药物之前给予、或根据需要给予。或者，式I的化合物可以作为药物组合物的组分给予。
[0221]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以每个剂量给药为约0.0001mg-约500mg、优选约0.001mg-约100mg的量存在于组合物中，或者，为每剂量组合物含0.05mg-约10mg。本发明还考虑了如下的组合物，其每个剂量的组合物含约0.0001mg、0.0005mg、0.001mg、0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、500mg的量的式I的化合物。
[0222]
作为另外的实例，掩蔽药物组合物的味道的方法可以包括掩蔽由选自以下的药物的一种或多种所产生的味道：清热药、镇痛药、通便剂、食欲抑制剂、抗酸药、止喘药、抗利尿剂、有胃肠气胀活性的药物、抗偏头痛药、精神病用药、解痉药、镇静剂、抗活动过度药、镇静剂、抗组胺剂、减充血药、β-受体阻断剂、酒精戒断用药、镇咳药、氟增补剂、局部抗生素、皮质类固醇增补剂、抗甲状腺肿形成的药物、抗癫痫药、抗脱水药、防腐剂、NSAID、胃肠活性剂、生物碱、微量元素增补剂、离子交换树脂、胆固醇抑制剂、降脂质药、抗心律失常药、和祛痰药。本发明的方法的药物组合物的另外的具体实例描述如下。
[0223]
另外，掩蔽药物组合物的味道的方法可以包括掩蔽由反恐药物产生的味道。由于例如化学袭击、核袭击、生物袭击的恐怖分子袭击的风险增加，预期今后反恐药物的使用会有所增加。反恐药物包括可用于抵抗恐怖分子袭击所用的有用的药剂中的那些药物。已经被用于恐怖行为、或者被认为是可用于实现未来的恐怖行为的药剂包括篦麻毒、沙林、放射活性剂和放射活性材料、以及炭疽。抵抗这些试剂的药物可用作反恐药物。这种反恐药物包括但不限于抗生素例如环丙沙星和强力霉素；碘化钾；和抗病毒药。因此，在本发明的一个实施方案中，可以执行这种方法使得反恐药物的味道被式I的化合物掩蔽至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％，或者选择性地约25％-约50％，所述反恐药物例如抗生素例如环丙沙星和强力霉素；碘化钾；或抗病毒剂。在另一个实施方案中，式I的化合物以相对于反恐药物为约10:1-约1:10的比例给予。
[0224]
在另一个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可用于掩蔽营养组合物的不受欢迎的味道。具有不受欢迎的味道的营养组合物的实例包括但不限于用于治疗营养缺乏、创伤、手术、克罗恩氏病、肾病、高血压、肥胖症等的肠用营养产品；用于促进运动性能、肌肉增强或全身的幸福感或治疗先天性代谢缺陷例如苯丙酮酸尿的营养产品。特别地，这种营养制剂可以包含一种或多种具有苦味或金属味或余味的氨基酸。这种氨基酸包括但不限于选自亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸的L异构体的必需氨基酸。本发明的方法的营养组合物的另外的特定实例描述如下。
[0225]
在一个实施方案中，所述营养组合物包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述营养组合物包括不止一种甜味促味剂。在某些实施方案中，所述营养组合物包括蔗糖和玉米糖浆作为甜味促味剂，或包括蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述营养组合物包含选自以下的甜味促味剂：糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D00841
Figure A200780030947D00842
和
Figure A200780030947D00843
[0226]
例如，可以进行所述方法使得被式I的化合物掩蔽的所述味道被掩蔽至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或约60％-约99％，或者选择性地约20％-约50％。因此，在更具体的实施方案中，所述方法包括给予包括甜味促味剂、营养剂、任选的一种或多种赋形剂、和一种或多种式I的化合物的营养组合物，其中一种或多种的式I的化合物以如下的量存在，即足以使得营养剂产生的不受欢迎的味道被掩蔽至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％、或者选择性地约10％-约50％。
[0227]
式I的化合物可以被并入到医用组合物和/或牙科组合物中。用于诊断过程的某些组合物具有使人不愉快的味道，例如造影材料和局部用口腔麻醉药。本发明的增强剂可用于通过改善组合物的味道来改善经历这种过程的主体的舒适性。另外，本发明的增强剂可以被并入到包括片剂和液体在内的药物组合物中，用以改善它们的味道和改善患者顺应性(特别是在患者为儿童或非人类的动物时)。
[0228]
在另一个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物用于增强化妆品制品的味道。例如但非限制性地，可以将式I的化合物并入到面霜、口红、唇彩等中。另外，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可用于掩蔽唇膏的使人不愉快的味道，所述唇膏例如
Figure A200780030947D00844
或BURT‘S
Figure A200780030947D00845
唇膏。
[0229]
另外，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以被并入到可能接触味道粘膜的非常规食品、药物、或化妆品的组合物中。其实例包括但不限于皂、洗发剂、牙膏、牙科粘胶、和邮票和信封表面上的胶水。因此，本发明还涵盖了制备不是常规食品、药物、或化妆品但是根据常规方法也可能接触到味道粘膜的组合物的方法，其中所述改善包括向所述组合物中加入式I的化合物。
[0230]
在另一个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物用于掩蔽与以下的一种或多种有关的味道：苦味药物生物碱例如对乙酰氨基酚、氨苄西林、氯苯那敏、chlarithromycin、多西拉敏、愈创甘油醚、布洛芬、盐酸伪麻黄碱、和雷尼替丁，苦味药物金属盐例如含锌的生物粘合剂(牙科粘胶)，苦味的维生素，食品的苦味组分例如肌酸、柠檬苦素、柚苷、quinizolate，和饮料的苦味组分例如咖啡因，和律草酮。在一个实施方案中，使用的式I的化合物的浓度为0.01mM-20mM，并且可以取决于所用的苦味化合物的量及其苦味而改变。
[0231]
在另一个实施方案中，本发明涉及掩蔽兽医用制品的味道的方法，所述兽医用制品例如对驯养动物给药的兽用药、兽用食品、兽用增补剂等。在优选实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物用于掩蔽对猫或狗给药的兽医用制品的味道。
[0232]
在一个实施方案中，在本文中所述的掩蔽味道的每个方法中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物以足以掩蔽所述味道的量给药。作为非限制性实例，在一个实施方案中给予的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的味道掩蔽有效量为每100mL约0.01-约5.0克。
[0233]
在一个实施方案中，本发明涉及掩蔽药用制品的味道的方法，包括对主体给予药物制品，所述药物制品包括甜味促味剂和上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，以足以与一种或多种另外的甜味剂相结合增强所述味道的量给予。例如，在增强液体药物组合物中的甜味的方法中，组合物包括甜味促味剂和式I的化合物以及另一种甜味剂，其中式I的化合物的量为在没有另一种味道抑制剂的存在下抑制苦味所需量的约25％-约75％。适合的甜味剂包括但不限于糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D00861
和
Figure A200780030947D00862
[0234]
在另一个实施方案中，上述的化合物可用于增强味道调节蛋白。这种抑制可能是在体外或在体内。在将用于体内与用于体外相比较时，用于抑制味道调节蛋白的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的量可能未必相同。在体内抑制味道调节蛋白时，特定化合物的各个因素例如药代动力学和药效学可能需要较大或较小量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。因此，本发明的一个方面为增强味道调节蛋白的方法，包括使味道调节蛋白接触上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。
[0235]
在本发明这个方面的一个实施方案中，所述方法包括使细胞接触上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，其中所述细胞表达所述味道调节蛋白。
[0236]
在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括对主体给予足以抑制味道调节蛋白的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，其中所述主体具有或表达所述味道调节蛋白。此外，在口服给予时，所述化合物可以借助唾液分散或稀释。
[0237]
本发明涉及增强味道调节蛋白的方法，包括使所述蛋白质接触上述的式I的化合物、或任何特定的子类和特定的化合物，并且使蛋白质被增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约50％-约99％。在另一个实施方案中，所述方法包括使所述蛋白接触上述的式I的化合物或任何特定的子类和特定的化合物，并且使该蛋白增强约10％-约50％。在另一个实施方案中，本发明涉及增强味道调节蛋白的方法，包括使所述蛋白接触上述的式I的化合物、或任何特定的子类和特定的化合物，并且使该蛋白增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，增强约50％-约99％，或者选择性地增强约10％-约50％，并且其中所述味道调节蛋白为天然存在的味道调节蛋白。在另一个实施方案中，本发明涉及增强味道调节蛋白的方法，包括使所述蛋白接触上述的式I的化合物、或任何特定的子类和特定的化合物，并且使该蛋白增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，增强约50％-约99％，或者选择性地增强约10％-约50％，并且其中所述蛋白为天然存在的人味道调节蛋白。
[0238]
可以使用提供期望的增强程度所需的任何量的式I的化合物。例如，式I的化合物可以以约0.1μM-约1,000μM的浓度使用来增强味道调节蛋白。或者，可以使用浓度为约1、10或100μM的式I的化合物来增强味道调节蛋白。在某些实施方案中，以每公斤体重每天约0.001-100mg的基础提供的单个剂量或二到四个单独的日剂量是适合的，优选约0.01-约25mg/kg体重每天。所述物质优选口服给予，但是也可以采用非肠道途径，例如皮下、肌肉内、静脉内、或腹膜内的途径，或任何其它适合的递送系统例如鼻内或透皮途径。
[0239]
如本文中使用的，术语“增强”及其语法上的变体是指干扰其正常活性。例如，增强味道调节蛋白是指干扰味道调节蛋白的正常活性。增强包括但不限于调节、修饰、活化等。
[0240]
如本文中使用的，短语“味道调节蛋白”是指TRPM5蛋白，并且包括天然产生的和重组产生的TRPM5蛋白；所述蛋白质的天然的、合成的、和重组的生物学活性的多肽片断；所述蛋白质或其片断的生物学活性的多肽变体，包括杂种融合蛋白和二聚体；所述蛋白或其片断或变体的生物学活性的多肽类似物，包括半胱氨酸置换类似物。所述味道调节蛋白可以是非人类的蛋白质，例如非人类的哺乳动物蛋白质，或者在其它实施方案中，为非人类的蛋白质，例如但不限于牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、猴、或豚鼠味道调节蛋白。味道调节蛋白可以通过本领域已知的任何方法产生和/或分离。味道调节蛋白和产生该蛋白的方法的实例揭露在例如Liu和Liman，Proc.Nat′1 Acad.Sci.USA 100：15160-15165(2003)；D.Prawitt等人，Proc.Nat′1 Acad.Sci.USA 100：15166-71(2003)；和Ulrich、N.D.等人，Cell Calcium 37：267-278(2005)；每一文献都被全文并入本文作为参考。
[0241]
同系物为可以包括一个或多个氨基酸置换、删除、或添加的蛋白，无论是自然突变还是人为操纵。因此，例如，味道调节蛋白可以包括一个或多个氨基酸的置换、删除、或添加，无论是自然突变还是人为操纵。如所示的，优选改变次要的性质，例如保守型氨基酸置换不会显著地影响该蛋白的折叠或活性。
[0242]
可以通过本发明得到增强的变体味道调节蛋白包括非保守型修饰(例如，置换)。本文中的“非保守型”修饰是指其中野生型残基和突变株残基在一种或多种物理性能方面有显著差别，包括疏水性、带电、大小、和形状。例如，从极性的残基修饰为非极性的残基或反之亦然、从带正电的残基修饰为带负电的残基或反之亦然、和从大的残基修饰为小的残基或反之亦然都是非保守型修饰。例如，可以进行置换，所述置换更显著地影响：变化区域中的多肽主链结构，例如α螺旋结构或β片状结构；目标位置的分子的电荷或疏水性；或侧链的大小。通常预期置换在多肽性质方面产生的最大变化是在以下方面：(a)亲水性残基例如丝氨酰基或苏氨酰基被置换为疏水性残基例如亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、缬氨酰基或丙氨酰基或被该疏水性残基置换；(b)半胱氨酸或脯氨酸被置换为任何其它残基(或被任何其它残基置换)；(c)具有电正性侧链的残基例如赖氨酰基、精氨酰基、或组氨酰基被置换为电负性的残基例如谷氨酰基或天冬氨酰基(或被该电负性的残基置换)；或(d)带有大的侧链的残基例如苯丙氨酰基被置换为没有侧链的残基例如甘氨酸或该没有侧链的残基置换。在一个实施方案中，用于本发明的变体味道调节蛋白具有至少一个非保守型修饰。
[0243]
在其它实施方案中，本发明的方法包括增强味道调节蛋白的方法，所述味道调节蛋白是非人类的蛋白质例，如但不限于牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、猴、或豚鼠的味道调节蛋白。
[0244]
在其它情况中，所述方法包括给予作为食品组合物、药物组合物、或兽用组合物的式I的化合物，例如，其中化合物的浓度为约1重量％-约10重量％，或为每mL含约0.01mg-约10mg的量。
[0245]
本发明的一个方面为增强味觉感受器细胞去极化的方法，包括使味觉感受器细胞接触上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。例如，式I的化合物可以通过与增强味觉感受器蛋白质的机制不同的机制、或者通过除了增强味觉感受器蛋白质的机制之外的另外的机制来增强味觉感受器细胞的去极化。在本发明这个方面的一个实施方案中，所述方法包括使味觉感受器细胞接触上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，其中所述味觉感受器细胞可以检测甜味。在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括对主体给予足以增强味觉感受器细胞去极化的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。此外，在口服给予时，所述化合物可以借助唾液分散或稀释。
[0246]
例如，本发明涉及增强味觉感受器细胞的去极化的方法，包括使所述味觉感受器细胞接触上述的式I的化合物、或任何特定的子类和特定的化合物，并且使味觉感受器细胞的去极化被增强至少约10％、20％、30％、40％、30％、60％、70％、80％、90％、或95％，或者约60％-约99％，或者选择性地30％-约75％。在另一个实施方案中，本发明涉及增强味觉感受器细胞的去极化的方法，包括使所述蛋白接触上述的式I的化合物或任何特定的子类和特定的化合物，并且使味觉感受器细胞的去极化增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或者约50％-约99％，或者选择性地约20％-约60％，并且其中所述味觉感受器细胞为天然存在的味道调节蛋白。在另一个实施方案中，本发明涉及增强味觉感受器细胞的方法，包括使所述蛋白质接触上述的式I的化合物、或任何特定的子类和特定的化合物，并且使味觉感受器细胞增强至少约10％、20％、30％、40％、30％、40％、70％、80％、90％、或95％，或者约50％-约99％，或者选择性地40％-约80％，并且其中所述味觉感受器细胞为人味觉感受器细胞。
[0247]
可以使用提供期望的增强程度所需的任何量的式I的化合物。例如，式I的化合物可以以约0.1μM-约1,000μM的浓度使用，来增强味觉感受器细胞。或者，可以使用浓度为约1μM、50μM、或100μM的式I的化合物来增强味觉感受器细胞的去极化。
[0248]
在某些实施方案中，以每公斤体重每天约0.001-100mg的基础提供的单个剂量或二到四个单独的日剂量是适合的，优选约0.01-约25mg/kg体重每天。在体内增强味觉感受器细胞时，优选将式I的化合物口服给药。
[0249]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.00001重量％-约50重量％，优选为约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者选择性地为0.0001％-约0.1重量％。本发明还考虑了如下的量，即，约0.0001重量％-约1重量％，优选为约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0250]
在本发明这个方面的一个实施方案中，所述方法包括使味觉感受器细胞接触上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，其中所述味觉感受器细胞可以检测甜味、苦味、酸味、盐味或鲜味。在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括对主体给予足以增强味觉感受器细胞去极化的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。此外，在口服给予时，所述化合物可以借助唾液分散或稀释。
组合物
[0251]
本发明还涉及包括式I的化合物或其生理学可接受的盐的各种有用的组合物。
[0252]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种食品，所述食品包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。优选地，所述食品为表现出甜味和/或包含甜味剂的那种，所述甜味和/或甜味剂可以由上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物增强。此外，在优选实施方案中，所述食品包括足以增强甜味的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。可以向其中加入多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物之一来增强其甜味的特定的甜味剂包括但不必限于糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D00921
SWEET′N 
Figure A200780030947D00922
和
其中期望增强甜味的特定的食品包括但不限于饼、小甜点、糖果类例如糖果、橡皮糖和巧克力、乳酪、糖霜、冰淇淋、馅饼和面包。属于饮料的特定的食品包括软饮料、果汁和其它果汁饮料、运动饮料例如
Figure A200780030947D00924
咖啡、茶、冰茶类、coca、酒精饮料和
Figure A200780030947D00925
[0253]
可以加入多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物之一的特定的食品包括但不必限于氯化钾、氯化铵、氯化钠(例如，食盐)、氯化镁、卤化物盐、柚苷、咖啡因、尿素、硫酸镁、磺胺醋酰钠(acetosulfames)、阿司匹林、苯甲酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、硝酸钾、亚硝酸钾、硫酸钾、亚硫酸钾、谷氨酸钾、生理学可接受盐形式的食品防腐剂、抗生素、未加糖的巧克力、可可豆、酸奶酪、防腐剂、增香剂、食物增补剂、胶凝剂、pH调节剂、营养素、加工助剂、稠化剂、分散剂、稳定剂、着色剂、着色稀释剂、抗结块剂、抗微生物剂、制剂助剂、膨松剂、表面活性剂、抗结块剂、营养增补剂、碱、酸、螯合剂、去粘膜剂、通用缓冲剂、增稠剂、浆汁保留剂(cooked out juice retention agents)、肉和肉制品中的着色固定剂、家禽和禽制品中的着色固定剂、面团质量改进剂、熟化剂、酵母食料、霉菌阻滞剂、乳化剂、组织改良剂、粘合剂、水矫味药、混杂的和通用的食品添加剂、片剂助剂、碱液去皮剂(lye peelingagent)、洗涤水剂、氧化剂、抗氧化剂、酶、增充剂、杀菌剂、蛋糕粉、咖啡、茶、干燥混合物、无牛奶的成奶油剂(non-dairy creamers)、盐、动物胶佐剂、乳酪、坚果、肉和肉制品、家禽和禽制品、猪肉和猪肉制品、鱼和鱼制品、植物和植物制品、水果和水果制品，熏制品例如熏的肉、乳酪、鱼、家禽、和蔬菜，泡沫稳定剂、橡皮糖中的助嚼料、生面团增强剂、动物饲料、家禽饲料、鱼饲料、猪饲料、消泡剂、果汁、饮料酒、含酒精的物质或饮料、饮料(包括但不限于酒精饮料和非酒精碳酸软饮料和/或非碳酸软饮料)、人造稠黄油、用于食品的填充剂(包括但不限于淀粉、玉米固形物、聚糖和其它聚合物的碳水化合物)、糖霜、以及含钾的或含金属的物质等。上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以典型地以甜味促味剂的约0.001重量％-约50重量％，优选为约0.1重量％-约10重量％的量存在，或者选择性地，为0.1重量％-约1重量％。本发明还考虑了含约1重量％-约20重量％，优选为约1重量％-约5重量％、约1重量％、3重量％、或4重量％的制备物。
[0254]
在其它实施方案中，食品为液体食品，例如，碳酸饮料；或固体食品例如，柑桔类水果、蔬菜、调味料或调味剂、大豆制品、鱼制品、肉和经预处理的肉、乳制品、面包和饼、和糖果点心类。
[0255]
所述食品可以包含浓度为约1重量％-约10重量％的式I的化合物，或者每mL食品含约0.01mg-约100mg的量的式I的化合物，或者每克食品含约0.01mg-约100mg的量的式I的化合物，或约0.1mg/L-约100mg/L的量的式I的化合物，并且甜味促味剂以10g/L-100g/L的量给予。或者，食品包括以1:106-1:103给予的式I的化合物和甜味促味剂，或者包括基于甜味促味剂的重量的10-4％-10-1％的量的式I的化合物给药。
[0256]
在其它情况中，所述方法使得甜味促味剂选自糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D00941
SWEET‘N 
Figure A200780030947D00942
及其混合物。
[0257]
在其它情况中，所述食品包括上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物和一种或多种甜味促味剂，由上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物和一种或多种甜味促味剂组成，或者大体上由上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物和一种或多种甜味促味剂组成。这种甜味促味剂包括糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、SWEET‘N 
Figure A200780030947D00944
及其混合物。
[0258]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.00001重量％-约50重量％，优选为约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者选择性地为0.0001％-约0.1重量％。本发明还考虑了如下的量，即占食品的约0.0001重量％-约1重量％，优选为约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0259]
例如，本发明的实施方案包括改进的可乐饮料，例如
Figure A200780030947D0095190035QIETU
或
Figure A200780030947D0095190039QIETU
，其中的改进包括一种或多种式I的化合物。本发明的可乐型饮料可以通过将可乐浓缩物与碳酸水混合制备。典型地，每250mL碳酸水加入约50mL的可乐浓缩物。可乐浓缩物可以通过将可乐调味剂、焦糖色、和任选的咖啡因与水、一种或多种甜味促味剂、一种或多种式I的化合物、和一种或多种酸性组分混合来制备。
[0260]
可乐调味剂是指天然的或人造的调味剂。这种可乐调味剂是市售的。市售的可乐调味剂可得自例如Internationa lFlavor andFragrances、Dayton、N.J.；Artificial—#13573011和Natural#K3559549。市售的可乐调味剂还得自Tastemaker，Cincinnati，Ohio和Givaudan Roure，Clifton，N.J。
[0261]
酸性组分是指为饮料提供酸味并且被加入到饮料中以便通过减少化学品或甜味剂的不利味道来平衡调味剂特征的成分。酸可以包括苹果酸、柠檬酸、磷酸或其组合。
[0262]
甜味促味剂的实例包括但不限于糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D00961
SWEET‘N
Figure A200780030947D00962
和
Figure A200780030947D00963
优选蔗糖、糖精、三氯蔗糖、和阿司帕坦。如上所述，本发明的组合物可以包括不止一种甜味促味剂。例如，本发明的食品可以包含蔗糖和玉米糖浆二者作为甜味促味剂，或者包含蔗糖和阿司帕坦作为甜味促味剂，或者包括糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。
[0263]
例如，可乐浓缩物可以通过将磷酸(75％ Rhone-Poulenc)、柠檬酸(无水的，ADM，Decatur，Ill.)、咖啡因(Mallinckrodt，Paris，Ky.)、焦糖色(DS400，Sethness，Chicago，Ill.)、可乐调味剂(SNO 18976，International Flavors and Fragrances，Dayton，N.J.)、蔗糖、一种或多种式I的化合物、和水混合来制备。使用磁力搅拌板将浓缩物混合，直到所有的成分溶解(30-40分钟)。将五十毫升的浓缩物加入到250mL碳酸水中以便制备可乐饮料。五十毫升的可乐浓缩物典型地包含0.01-5mL的磷酸，优选为约0.01-1mL；0.1-100g的蔗糖，优选为约1-10g，约1 x 10-6g-10g的式I的化合物，优选为约1x10-3g-1g；约0.001g-0.1g的柠檬酸，优选为约0.005-0.1g；0.001-1g的咖啡因，优选为约0.01-0.1g的咖啡因；0.01-5g的焦糖色，优选为约0.05-1g；0.001-约10mL的可乐调味剂，优选为约0.01-约2mL。
[0264]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.00001重量％-约50重量％，优选为约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者选择性地为0.0001％-约0.1重量％。本发明还考虑了如下的量，即，占可乐饮料的约0.0001重量％-约1重量％，优选为约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0265]
在本文中所述的方法的每个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以以与促味剂不同的比例使用，所述促味剂即被认为产生甜味的试剂。例如，本发明的组合物可以包括相对于促味剂为约1:106-约10:1的摩尔比率的式I的化合物，或者选择性地以约1:105、约1:104、约10:103、约1:102的摩尔比率给予。应该理解的是，可以在本文中所述的每个实施方案中使用不同范围和不同量的式I的化合物，在优选的情况下可进行调整。组合物还可以包括相对于甜味促味剂为10-4重量％到10-1重量％的式I的化合物。
[0266]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以每份为约0.001mg-约10g、优选约0.01mg-约5g的量存在于可乐饮料中，或者，选择性地，为每份可乐饮料0.05mg-约1g。本发明还考虑了如下的可乐型饮料，其每份可乐型饮料含约0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、500mg、1g、2g、5g和8g的量的式I的化合物。
[0267]
可以使用提供期望的甜味程度所需的任何量的式I的化合物。例如，式I的化合物可以以约30μg/L-约1.5g/L的浓度使用来增强甜味。或者，可以使用浓度为约0.1-100mg/L的式I的化合物来增强甜味。考虑了存在有0.1mg/L到100mg/L的式I的化合物和10g/L到100g/L的甜味促味剂。例如，组合物可以包含相对于10mg/L的促味剂为0.1mg/L、1mg/L、或10mg/L的式I的化合物。或者，组合物可以包含相对于50mg/L的促味剂为0.5mg/L、5mg/L、或50mg/L的式I的化合物。在其它实施方案中，组合物可以包含相对于100g/L的促味剂为1mg/L、10mg/L、或100mg/L的式I的化合物。
[0268]
在某些实施方案中，例如可乐饮料如
Figure A200780030947D00971
或
Figure A200780030947D00972
的改进食品包含与现有技术可乐饮料相比降低量的糖。执行所述方法使得维持可乐饮料的期望甜味所需的糖的量减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或者约60％-约99％，或者选择性地约20％-约50％。因此，在更具体的实施方案中，包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物的可乐饮料包含的一种或多种式I的化合物的量足以使维持饮料的期望甜味所需的糖的量降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％、或者选择性地约30％-约70％。当然，在其它实施方案中，可以以不同的程度降低所需的糖的量。
[0269]
另外，本发明涉及制备改进食品的方法，其中所述改进包括向食品中加入一种或多种上述的式I的化合物、其任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在某些实施方案中，上述的一种或多种式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物以约1重量％-约25重量％，约1重量％-约10重量％、或约5重量％、10重量％、或15重量％的量加入到食品中。在其它实施方案中，所述改进食品包含降低量的甜味促味剂例如蔗糖。
[0270]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种动物饲料产品，所述动物饲料产品包括一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。所述的一种或多种化合物优选为足以增强与动物饲料产品有关的一种或多种甜味的量。动物饲料产品为本领域中公知的，参见例如，美国专利6,403,142，其包括狗粮、猫粮、兔粮等。所述动物饲料产品还可以是可用于喂养家畜的饲料产品，所述家畜例如牛野牛、猪、鸡等。在另一个实施方案中，本发明的动物饲料组合物为固体的低变应源性宠物食品，其包括包含蛋白质或蛋白质片断的组分(其中所有的所述组分被部分水解)和另外的上述的一种或多种式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。
[0271]
另外，本发明涉及制备改进的动物饲料产品的方法，其中所述改进包括向动物饲料产品中加入一种或多种上述的式I的化合物、其任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在某些实施方案中，上述的一种或多种式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物以约1重量％-约25重量％，约1重量％-约10重量％、或约5重量％、10重量％、或15重量％的量加入到动物饲料产品中。
[0272]
在一个实施方案中，所述药物组合物包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物包括不止一种甜味促味剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包括蔗糖和玉米糖浆作为甜味促味剂，或包括蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含选自以下的甜味促味剂：糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D00991
Figure A200780030947D00992
SWEET‘N 
Figure A200780030947D00993
和
Figure A200780030947D00994
[0273]
在本文中所述的组合物的每个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以以与促味剂不同的比例使用，所述促味剂即被认为产生甜味的试剂。上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.001重量％-约50重量％，优选为约0.1重量％-约10重量％的量存在，或者选择性地为0.1重量％-约1重量％。本发明还考虑了占食品的约1重量％-约20重量％，优选为约1重量％-约5重量％，约1重量％、3重量％、或4重量％的量。
[0274]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.00001重量％-约50重量％，优选为约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者选择性地为0.0001重量％-约0.1重量％。本发明还考虑了如下的量，即占食品的约0.0001重量％-约1重量％，优选为约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0275]
在本文中所述的方法的每个实施方案中，上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物可以以与促味剂不同的比例使用，所述促味剂即被认为产生甜味的试剂。例如，本发明的组合物可以包括相对于促味剂为约0.001:1-约10:1的摩尔比率的式I的化合物，或者选择性地以约0.01:1、约0.02:1、约0.05:1、约0.1:1、或约0.5:1的摩尔比率给予。应该理解的是，可以在本文中所述的每个实施方案中使用不同范围和不同量的式I的化合物，在优选的情况下可进行调整。
[0276]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以每份食品为约0.001mg-约10g、优选约0.01mg-约5g的量存在于食品中，或者，选择性地，为每份食品含0.05mg-约1g。本发明还考虑了如下的食品，其每份食品含约0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、500mg、1g、2g、5g和8g的量的式I的化合物。
[0277]
食品的甜味可以由式I的化合物增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％，或者选择性地增强约20％-约50％。因此，在更具体的实施方案中，所述组合物包括给予包括甜味促味剂、一种或多种食品成分和一种或多种式I的化合物的的食品，其中一种或多种的式I的化合物以如下的量存在，即足以使得由食品产生的甜味增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％、或者约60％-约99％、或者选择性地约30％-约70％。当然，在其它实施方案中，可以以不同的程度增强甜味。
[0278]
可以使用提供期望的甜味程度所需的任何量的式I的化合物。例如，式I的化合物可以以约0.1μM-约5,000μM的浓度使用来增强甜味。或者，可以使用浓度为约1μM、100μM、或500μM的式I的化合物来增强甜味。
[0279]
在一个方面中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括上述定义的式I的化合物以及一种或多种药学可接受的载体，所述式I的化合物包括任何特定的实施方案、子类、或种类。优选的本发明的组合物是如下的药物组合物，其包括选自上述一个或多个实施方案的化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂。包括一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的药物组合物可用于配制药物，所述药物包含产生除甜味增强之外的生物学作用的一种或多种活性剂。
[0280]
在一个实施方案中，所述药物组合物包括一种甜味促味剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物包括不止一种甜味促味剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包括蔗糖和玉米糖浆作为甜味促味剂，或包括蔗糖和阿司帕坦、或糖精和三氯蔗糖作为甜味促味剂。所述药物组合物包含选自以下的甜味促味剂：糖、(蔗糖)、右旋糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、乳糖、半乳糖、玉米糖浆、麦芽糊精、蜂蜜，糖醇类例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、拉克替醇、麦芽醇、氢化的淀粉水解产物、麦芽糖醇等，索马甜、阿司帕坦、乙酰舒泛K、糖精、三氯蔗糖、甘草甜素、阿力甜、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、甜菊苷、二氢查耳酮、葡萄糖酸锌、乙基麦芽醇、甘氨酸、异麦芽酮糖醇、喷雾干燥的甘草、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、
Figure A200780030947D01021
SWEET′N和
Figure A200780030947D01023
[0281]
所述药组合物优选另外包括产生生物学作用的一种或多种活性剂。这种活性剂包括具有除味道增强以外的活性的药物和生物制剂。这种活性剂为本领域中公知的。参见例如，The Physician′s DeskReference。这种组合物可以根据本领域中已知的方法制备，例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，USA中所描述的。在一个实施方案中，这种活性剂包括支气管扩张药、减食欲药、抗组胺药、营养增补剂、通便剂、镇痛药、麻醉药、抗酸药、H2-受体拮抗药、抗胆碱能药、止泻药、缓和剂、镇咳药、止恶心药、抗微生物剂、抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、祛痰药、抗炎药、清热药、及其混合物。本发明的药物组合物可以包括一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物；具有苦味的活性剂；和任选的一种或多种药学可接受的载体。
[0282]
在另一个实施方案中，所述活性剂选自清热药和镇痛药，例如，布洛芬、对乙酰氨基酚、或阿司匹林；通便剂，例如，酚酞丁二酸二辛酯磺酸钠；食欲抑制剂，例如，安非他明、苯丙醇胺、盐酸苯丙醇胺、或咖啡因；抗酸药，例如，碳酸钙；止喘药，例如，茶碱；抗利尿剂，例如，盐酸地芬诺酯；对胃肠气胀有活性的药物例如，simethecon；偏头痛药例如，酒石酸麦角胺；精神病用药，例如，氟哌啶醇；解痉药或镇静剂，例如，苯巴比妥；抗运动过度药例如，甲基多巴或哌甲酯；镇静剂，例如，苯二氮类、hydroxinmeprobramates或吩噻嗪类；抗组胺剂例如，阿司咪唑、马来酸氯苯那敏、顺丁烯二酸吡呐明(pyridamine maleate)、琥珀酸多西拉敏、马来酸溴苯那敏、枸橼酸苄苯醇胺、盐酸氯环嗪、马来酸非利拉明和酒石酸芬宁胺；减充血药，例如，盐酸苯丙醇胺、盐酸苯肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、苯丙醇胺酒石酸氢盐、和麻黄碱；β-受体阻断剂，例如，普奈洛尔；酒精戒断药，例如，双硫仑；镇咳药，例如，苯佐卡因、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、那可丁、咳必清、和盐酸氯苯达诺；氟增补剂，例如，氟化钠；局部抗生素，例如，四环素或氯洁霉素；皮质类固醇增补剂，例如，泼尼松或泼尼松龙；抗甲状腺肿形成的药物，例如，秋水仙碱或别嘌醇；抗癫痫药，例如，苯妥英钠；抗脱水药，例如，电解质增补剂；防腐剂，例如，西吡氯铵；NSAID，例如，对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、或其盐；胃肠活性剂，例如，洛哌丁胺和法莫替丁；各种生物碱，例如，磷酸可待因、硫酸可待因、或吗啡；微量元素增补剂，例如，氯化钠、氯化锌、碳酸钙、氧化镁、和其它碱金属盐和碱土金属盐；维生素；离子交换树脂，例如，考来烯胺；胆固醇抑制药和降脂质物质；抗心律失常药，例如，N-乙酰普鲁卡因胺；和祛痰药，例如，愈创甘油醚。
[0283]
具有使人特别不愉快的味道的活性物质包括抗菌剂例如环丙沙星、氧氟沙星、和培氟沙星；抗癫痫药例如唑尼沙胺；大环内酯类抗生素例如红霉素；β内酰胺抗生素例如青霉素和头孢菌素；治疗精神病的活性物质例如氯丙嗪；活性物质例如安乃近；抗溃疡的活性剂，例如西咪替丁。
[0284]
在另一个实施方案中，所述药物组合物包括一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，和至少一种氨基酸，所述氨基酸选自甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-门冬氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、肌酸、及其混合物。
[0285]
在另一个实施方案中，所述药物组合物包括一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物；表现出不同于甜味增强活性的生物活性剂；和至少一种氨基酸，例如选自甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-门冬氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、肌酸、及其混合物。
[0286]
本发明的药物组合物可以为适合于其预定目的的任何形式。然而，优选地，组合物为可以通过面颊或口服给药的组合物。或者，所述药物组合物可以是口腔或鼻喷雾剂。
[0287]
本发明的药物组合物可以为适合于对动物给药的任何形式，所述动物可以感受来自一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的有益作用的任何动物。在这种动物中最重要的是人类，尽管本发明不受这样的限制。其它适合的动物包括犬科、猫科、狗、猫、家畜、马、牛、羊等。如本文中定义的，兽用组合物是指适合于对非人类的动物给药的药物组合物。这种兽用组合物为本领域已知的。
[0288]
本发明的药物制剂可以使用已知的方法生产，例如，借助于常规的混合、造粒、糖衣丸生产、溶解、或冻干工艺。因此，可以如下得到适合于口服应用的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂合并，如果需要和必要，任选地在加入适合的助剂之后研磨得到的混合物和处理颗粒混合物，以得到片剂或糖衣丸芯。
[0289]
药物赋形剂为本领域中公知的。适合的赋形剂包括填料例如糖(例如乳糖或蔗糖)、甘露糖醇或山梨糖醇、纤维素制备物和/或磷酸钙(例如，磷酸三钙或磷酸氢钙)，以及粘合剂例如使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉得到的淀粉糊，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、和/或聚乙烯基吡咯烷酮。如果期望，可以加入崩解剂，例如上述的淀粉以及羧基甲基-淀粉、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。助剂最主要的是流动调节剂和润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)、和/或聚乙二醇。如果期望，为糖衣丸芯提供抗胃液的适合的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和适合的有机的溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣，使用适合的纤维素制备物的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟基丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯。可以向片剂或糖衣丸包衣添加染料或颜料，例如用以识别或表示活性化合物剂量的组合。
[0290]
口服的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆、和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型可以包含在本领域中通常使用的惰性稀释剂，诸如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯、以及其混合物。
[0291]
除了活性化合物之外，悬浮液可以包含助悬剂，诸如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏铝酸、膨润土、琼脂、和黄蓍胶、及其混合物。
[0292]
在另一个实施方案中，本发明涉及咀嚼片，其包括甜味促味剂和一种或多种式I的化合物和一种或多种生物活性剂。咀嚼片为本领域中已知的。参见例如，美国专利4,684,534和6,060,078，每一文献都被全文并入本文作为参考。任何种类的药物都可以包含在咀嚼片中，优选为苦味的药物、天然的植物提取物、或其它有机化合物。更优选地，可以在核心中包含维生素例如维生素A、维生素B、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素E和维生素K；天然的植物提取物例如Sohgunjung-tang提取物、Sipchundaebo-tang提取物、和Eleutherococcus senticosus提取物；有机化合物例如茶苯海明、meclazine、对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯丙醇胺、和西吡氯铵；或胃肠道药物例如干燥的氢氧化铝凝胶、多潘立酮、可溶性甘菊环烃、L-谷氨酰胺、和铝碳酸镁。
[0293]
在另一个实施方案中，本发明涉及口服崩解的组合物，其中所述口服崩解组合物包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。口服崩解片为本领域中已知的。参见例如，美国专利6,368,625和6,316,029，每一文献都被全文并入本文作为参考。
[0294]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种经鼻组合物，所述经鼻组合物包括甜味促味剂和一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。鼻喷雾剂为本领域中已知的。参见例如，美国专利6,187,332。向鼻喷雾剂中添加一种或多种式I的化合物可以减少与鼻喷雾剂组合物有关的令人不愉快的味道的体验。作为非限制性实例，本发明的鼻喷雾剂组合物包括水(例如95-98重量％)、柠檬酸盐(例如0.02M柠檬酸阴离子到0.06M柠檬酸阴离子)、式I化合物、和任选的磷酸盐(例如0.03M磷酸盐到0.09M磷酸盐)。
[0295]
在另一个实施方案中，本发明涉及固体剂型，所述固体剂型包括甜味促味剂和水和/或唾液活化的泡腾颗粒和上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，其中所述泡腾颗粒为例如具有可控发泡速率的那种。泡腾组合物可以另外包括药学活性化合物。泡腾的药物组合物为本领域已知的。参见例如美国专利No.6,649,186，其被全文并入本文作为参考。泡腾组合物可用于药用、兽医用、园艺用、家用、食品用、烹调用、杀虫用、农用、化妆品应用、除草应用、工业应用、清洗应用、糖果点心用和调味应用。含有包括式I化合物的泡腾组合物的制剂可以另外包括一种或多种另外的助剂和/或活性成分，所述助剂和/或活性成分可以选自本领域已知的那些，包括调味剂、稀释剂、着色剂、粘合剂、填料、表面活性剂、崩解剂、稳定剂、压缩介质、和非泡腾崩解剂。
[0296]
在另一个实施方案中，本发明涉及薄膜状或糯米纸囊剂状药物组合物，其包括甜味促味剂和上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物并且能够崩解。这种成膜药物组合物或糯米纸囊剂状药物组合物可以配置为例如快速崩解的给药形式，例如，在1秒直到3分钟的时间段内崩解的给药形式，或者配置为缓慢崩解的给药形式，例如，在3-15分钟的时间段内崩解的给药形式。
[0297]
所示的崩解时间可以通过使用例如具有不同的崩解碎特征或溶解度特征的基质形成聚合物来设定在上述范围内。因此，通过将相应的聚合物组分混合，可以调节崩解时间。另外，已知崩解剂可以将水“吸引”到基质中并且引起基质自内部进裂。因此，本发明的某些实施方案包括这种崩解剂以便调节崩解时间。
[0298]
用于薄膜状或糯米纸囊剂状药物组合物的适合的聚合物包括纤维素衍生物、聚乙烯醇(例如MOWIOLTM)、聚丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素醚例如乙基纤维素、以及聚乙烯醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和衍生物，以及上述聚合物的共聚物。
[0299]
在某些实施方案中，本发明的薄膜状或糯米纸囊剂状药物组合物的总厚度优选为5μm直到10mm，优选为30μm到2mm，特别优选为0.1mm到1mm。药物制剂可以为圆形的、卵形的、椭圆形的、三角形的、四角形的、或多边形的形状，但是它们也可以具有任何圆滑的形状。
[0300]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，所述组合物包括甜味促味剂、包含在包裹胶基制剂的涂层中的药物或试剂、以及甜味增强量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。优选地，所述涂层占整个产品的至少50重量％。在咀嚼核心时，药物或药剂被释放到唾液中。例如，被全文并入本文作为参考的美国专利6,773,716披露了包含在包裹胶基制剂的涂层中的适合的药物和药剂。可以将一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物用于制备所述涂层。任选地，所述组合物可以另外包括高强度的甜味剂和适当的调味剂。已经发现，对于具有涩味或苦味的某些药物或药剂，通过向制剂中添加甜味剂增强剂，可以得到包括药物的更可口的制剂。在这方面，即使药物在其例如粉末形式可能是苦味或具有令人不快的味道，但是包括增强剂的用作本发明涂层的基质会使产品具有可接受的药用性质。上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.001％-约50重量％，优选为约0.1％-约10重量％的量存在，或者选择性地为0.1％-约1重量％。本发明还考虑了药物组合物的约1重量％-约20重量％，优选为约1重量％-约5重量％，约1重量％、3重量％、或4重量％的量。
[0301]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.00001重量％-约50重量％，优选为约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者选择性地为0.0001重量％-约0.1重量％。本发明还考虑了如下的量，即，占药物组合物的约0.0001重量％-约1重量％，优选为约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0302]
在第一个实施方案中，本发明涉及制备改进组合物的方法，所述改进组合物包括在包裹胶基制剂的涂层中包含的药物或试剂，其中所述改进包括向包裹胶基制剂的涂层添加上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。式I的化合物可以以不同的量添加，例如约30％50％、75％、80％、或90％、或约10％-约90％。在其它实施方案中，式I的化合物以约1％-约30％的量存在。
[0303]
在另一个实施方案中，本发明涉及适合于气溶胶给药的药物组合物，其包括甜味促味剂和上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，以及适合的载体。所述气溶胶组合物可以另外包括药物活性剂。气溶胶组合物为本领域已知的。参见例如，美国专利5,011,678，其被全文并入本文作为参考。作为非限制性实例，本发明的气溶胶组合物可以包括医学有效量的药物活性物质、一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物、和生物相容的推进剂，例如(烃/氟)碳推进剂。
[0304]
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包括约0.001mg-约1000mg的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包括约0.01mg-约10mg的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。
[0305]
在另一个实施方案中，本发明的组合物包括足以增强调节蛋白的甜味的量的上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。例如，本发明为药物组合物或兽药组合物，其包括上述的式I的化合物或任何特定的子类和特定的化合物，所述式I的化合物或任何特定的子类和特定的化合物的量足以使味道调节蛋白增强至少约10％、20％、30％、40％、10％、60％、70％、80％、90％、或95％、或约50％-约99％、或者选择性地增强约10％-约40％。在另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味调节蛋白的方法，包括使所述味道调节蛋白接触上述的式I的化合物或任何特定的子类和特定的化合物，并且使所述蛋白被抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或者约50％-约99％，或者选择性地约20％-约60％，并且其中所述味道调节蛋白为天然存在的味道调节蛋白。在另一个实施方案中，本发明涉及增强甜味调节蛋白的方法，包括使所述蛋白接触上述的式I的化合物或任何特定的子类和特定的化合物，并且使所述蛋白被抑制至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％，或者约50％-约99％，或者选择性地约20％-约40％，并且其中所述味道调节蛋白为天然存在的人味道调节蛋白。
[0306]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种营养组合物，所述营养组合物包括一种或多种营养素，一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物，和任选的一种或多种载体。具有不受欢迎的味道的营养组合物的实例包括但不限于用于治疗营养缺乏、创伤、手术、克罗恩氏病、肾病、高血压、肥胖症等的肠用营养产品；用于促进运动性能、肌肉增强或全身的幸福感或治疗先天性代谢缺陷例如苯丙酮酸尿的营养产品。特别地，这种营养制剂可以包含一种或多种具有苦味或金属味或余味的氨基酸。这种氨基酸包括但不限于亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸的L异构体的必需氨基酸。另外，本发明涉及制备改进的营养组合物的方法，其中所述改进包括向营养组合物中加入一种或多种上述的式I的化合物、其任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在某些实施方案中，上述的一种或多种式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物以约1重量％-约50重量％，或约5重量％、10重量％、或15重量％的量加入到营养组合物中。
[0307]
在另一个实施方案中，本发明涉及牙科卫生组合物，所述牙科卫生组合物包括一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。牙科卫生组合物为本领域中已知的，包括但不限于牙膏、嗽口水、噬斑漱洗剂、洁牙线、牙科止痛药(例如AnbesolTM)等。
[0308]
另外，本发明涉及制备改进的牙科卫生组合物的方法，其中所述改进包括向牙科漂白组合物中加入一种或多种上述的式I的化合物、其任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在某些实施方案中，将约0.001％-约50重量％，优选为约0.1％-约10重量％，或者优选0.1％-约1重量％的量的一种或多种式I的化合物加入到牙科卫生组合物中。
[0309]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.00001重量％-约50重量％，优选为约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者选择性地为0.0001重量％-约0.1重量％。本发明还考虑了如下的量，即占牙科卫生组合物的约0.0001重量％-约1重量％，优选为约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0310]
在另一个实施方案中，本发明涉及化妆品制品，所述化妆品制品包括一种或多种上述的式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。例如但非限制性地，包括式I的化合物或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的化妆品制品可以是面霜、口红、唇彩等。本发明的其它适合的组合物包括唇膏，例如
Figure A200780030947D0111190705QIETU
或BURT‘S
Figure A200780030947D0111190718QIETU
唇膏，其另外包括一种或多种上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。
[0311]
另外，本发明涉及制备改进的化妆品制品的方法，其中所述改进包括向化妆品制品中加入一种或多种上述的式I的化合物、其任何特定的亚组、子类、或特定的化合物。在某些实施方案中，上述的一种或多种式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物以约1重量％-约20重量％，优选为1重量％-约5重量％、或约1重量％、2重量％、或3重量％的量加入到化妆品制品中。
[0312]
上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物典型地可以以约0.00001重量％-约50重量％，优选为约0.0001重量％-约2重量％的量存在，或者选择性地为0.0001重量％-约0.1重量％。本发明还考虑了如下的量，即占化妆品制品的约0.0001重量％-约1重量％，优选为约0.0005重量％、0.001重量％、0.002重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.3重量％、0.8重量％、1.5重量％。
[0313]
可以通过使用本领域中已知的多种方法对所述化合物进行试验来测定上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的活性。例如，可以通过使用体内味道试验来评价化合物增强甜味的能力。
[0314]
还可以通过以下所述的试验来测定上述的式I的化合物、或任何特定的亚组、子类、或特定的化合物的活性。
化合物的制备方法
[0315]
式I的化合物可以根据以下所述的方法合成。用于本发明的化合物可以使用本领域已知的方法合成。
[0316]
以下通用方案说明可用于制备本发明化合物的合成方法。在一个方法中，可以如下制备式I的化合物：如路线1中所示，将适合的任选地被取代的噻吩、吡咯、咪唑或噻唑卤化物与适合的羟基吡啶或巯基吡啶在适合的有机溶剂中缩合(其中G1为N或S；X为卤素，例如溴；A为S或O；n为0-4；R4选自NO2、卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基；和G3、R1、R2、和R3如上述定义)。
路线1.
Figure A200780030947D01131
[0317]
例如，这个反应可用于通过使3-溴噻吩-2甲酸甲酯与2-羟基-5-硝基吡啶根据路线2反应制备实施例3的化合物。
路线2.
Figure A200780030947D01132
[0318]
实施例8的化合物可以通过使1-乙基-2-甲基-4-硝基-5-溴咪唑和2-巯基-5-氯吡啶根据路线3反应来制备。
路线3.
Figure A200780030947D01133
[0319]
作为另一个实施例，其中R1和R2与G3以及R1所连接的碳原子一起形成杂环的式I的化合物可以根据路线4使α-卤代的醛或酮与氨基杂环在包含适合溶剂的反应介质中直接缩合来制备(其中G1、G2、G3、R2、R3、R4如上述定义；R5选自H、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基；R6选自H和C1-6烷基；和X为卤素，优选为溴)。
路线4.
[0320]
例如，实施例5的化合物可以根据路线5使2-氨基噻二唑与溴-苯甲醛反应制备。
路线5.
Figure A200780030947D01142
[0321]
作为另一个实施例，其中R3为醚或硫醚的式I的化合物可以根据路线6使适合的任选地被取代的噻吩、吡咯、咪唑或噻唑与适当的烷基卤化物在适合的有机溶剂中反应来制备(其中G1、G2、G3、R1、R2、R4、R5和R6如上述定义；和X为卤素，优选为溴；Q1和Q2独立地选自S或O；n为0-4；R7为H、C1-6烷基、C1-6链烯基、或任选地被取代的苯基)。将反应混合物加热和过滤得到期望的产物。
路线6.
[0322]
例如，实施例2的化合物可以根据路线7通过2-硫醇-氨基苯并二硫酮(aminobenzodithione)在1:1的反应介质中的直接缩合以一步法制备。
路线7.
[0323]
实施例7的化合物还可以通过路线8说明的方法制备。
路线8.
Figure A200780030947D01151
[0324]
其中R3为＝N-CH2-(C＝Q)-R7的式I的化合物(其中Q选自S或O；和R7为H、C1-6烷基或C1-6链烯基)可以根据路线9使异硫氰酸酯或异氰酸酯与亚胺在适合的有机溶剂中反应来制备。将混合物保持在减压下，期望的产物从反应混合物沉淀出来。然后将其滤出并且干燥，得到灰白色固体。
路线9.
Figure A200780030947D01152
[0325]
特别地，实施例10的化合物是根据路线10从异硫氰酸烯丙基酯和1-亚胺基-化合物制备。
路线10.
Figure A200780030947D01153
[0326]
其中R3为＝N-(CH2)n-(C＝0)-OR7(其中n为0-4；和R7为C1-6烷基、或C1-6链烯基)的式I的化合物可以根据路线11来制备。
路线11.
Figure A200780030947D01154
将亚胺基化合物和卤代烷基酯一起在适合的有机溶剂中加热一段时间。然后将内容物冷却下来，并使物料沉降下来。然后将冷却的物料过滤。
[0327]
这个方法可用于根据路线12制备实施例1的化合物，通过使2-溴乙酸乙酯与亚胺基硫甲基化合物反应来制备。
路线12.
Figure A200780030947D01161
[0328]
同样地，本发明的其它化合物可以得自商业来源，并且可以由本领域技术人员制备。起始原料是市售的，或者可以由本领域技术人员制备。
[0329]
以下实施例只是说明本发明的方法、化合物、和组合物而非对其进行限制。下列的每种化合物都可以购自有商品目录的公司，例如Aldrich RarechemLib，Aldrich Sigma，AsInEx，Bionet，BiotechCorp.，Brandon/Berlex，Calbiochem，ChemBridge，Comgenex West，Foks H，G.& J.Research，IBS，ICN Biochemicals，Institute forChemotherapy，IF Ltd.，Kodak，Lederle Labs，Ligand-CGX，Maybridge PRI，Menai Organics，Menai/Neurocrine，MicroSource，MPA Chemists，Mybrgd/ONYX，PRI-Peakdale，RADIAN，ReceptorResearch，RGI，Rhone-Poulenc，SPECS/BioSPECS/SYNTHESIA，T.Glinka，Tripos Modern，VWR，Zaleska，Zelinksy/Berlex，Aeros，和Chemica。化合物使用常规的纯化方法纯化，例如HPLC。化合物的鉴定使用HPLC和质谱学来证实。对本领域技术人员来说通常遇到的并且是显而易见的各种条件和参数的其它适合的改变和修改在本发明的精神实质和范围内。
实施例
实施例1
2-(3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-亚基氨基)乙酸乙酯
Figure A200780030947D01171
[0330]
分子式：C12H14N2O2S；m/z：251(M+H，实测值)，250(计算值)。
实施例2
2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基硫基)-1H-苯并咪唑
Figure A200780030947D01172
[0331]
分子式：C16H15N2O2S；m/z：301，(M+H，实测值)，300(计算值)。
实施例3
3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
[0332]
分子式：C11H8O5N2S；m/z：281(M+H，实测值)，280(计算值)。
实施例4
6-(4-氯-3-硝基苯基)-3-乙基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三唑
Figure A200780030947D01174
[0333]
分子式：C11H9N6O2Cl；m/z：292(计算值)。
实施例5
6-对甲苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
Figure A200780030947D01181
[0334]
分子式：C11H9N3S；m/z：216(M+H，实测值)，215(计算值)。
实施例6
N-苯基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
Figure A200780030947D01182
[0335]
分子式：C20H21ON5S；m/z：379(计算值)。
实施例7
2-(2-(2-(2，6-二甲氧基苯氧基)乙基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇
[0336]
分子式：C19H22O2N4S；m/z：374(计算值)。
实施例8
1-乙基-2-甲基-4-硝基-5-(5-氯吡啶-2-基硫基)咪唑
Figure A200780030947D01191
[0337]
分子式：C11H11O2ClS；m/z：298(计算值)、299(M+H，实测值)。
实施例9
2，4-二苯基-5，5-二甲基咪唑-1-氧化物
Figure A200780030947D01192
[0338]
分子式：C17H16N2O；m/z：264(计算值)。
实施例10
1-烯丙基-3-(3-甲基苯并[d]噻唑-2-(3H)-亚基)硫脲
Figure A200780030947D01193
[0339]
分子式：C12H13N3S2；m/z：264(M+H，实测值)，263(计算值)。
实施例11
2-(2-亚胺基噻唑-3(2H)-基)-1-(3-硝基苯基)乙酮
Figure A200780030947D01201
[0340]
分子式：C11H9N3O3；m/z：263(计算值)。
实施例12
4-苯基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮
[0341]
分子式：C18H19N3O2S；m/z：341(计算值)。
实施例13
2-(3-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶
Figure A200780030947D01203
[0342]
分子式：C14H11N2OCl；m/z：258(计算值)。
实施例14
N-(4-(4-乙基苯基)噻唑-2-基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780030947D01211
[0343]
分子式：C20H20N2O3S；m/z：368(计算值)。
实施例15
1-苯基硫杂色烯并[4，3-d]咪唑-4(1H)-酮
Figure A200780030947D01212
[0344]
分子式：C16H10N2OS；m/z：278(计算值)。
实施例16
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
Figure A200780030947D01213
[0345]
分子式：C13H14N3OSCl；m/z：295(计算值)。
实施例17
5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780030947D01221
[0346]
分子式：C13H8F6N3OCl；m/z：371(计算值)。
实施例18
N-(4-(((2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)磺酰基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺
Figure A200780030947D01222
[0347]
分子式：C19H11N5O7S；m/z：461(实测值)、459(计算值)。
实施例19
4-苯基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-二氮杂萘-1(2H)-酮
Figure A200780030947D01223
[0348]
分子式：C19H19N3O；m/z：305(计算值)。
实施例20
5-(全氟苯氧基)间苯二甲酸
Figure A200780030947D01231
[0349]
分子式：C14H5F5O5；m/z：348(计算值)。
实施例21
2-(二苄基氨基)乙酸
Figure A200780030947D01232
[0350]
分子式：C15H17O2N；m/z：255(计算值)。
实施例22
2-氰基-2-(苯基二氮烯基)乙酸乙酯
[0351]
分子式：C11H11N3O2；m/z：217(计算值)。
选择的化合物的活性
[0352]
TRPM5为味道感觉机制的一部分的离子通道。这个离子通道已经被证明对于味道传导来说是必不可少的。Perez等人，NatureNeuroscience 5：1169-1176(2002)；Zhang等人，Cell112：293-301(2003)。因为TRPM5是味道感觉机制的必要部分，其活性增强可以增强具体味道的感觉。
[0353]
味觉是响应于溶解的分子和离子的能力，所述分子和离子被称为促味剂。人借助味觉感受器细胞鉴别味道，所述味觉感受器细胞群集在味蕾中。(Kinnamon，S.C.TINS11：491-496(1988))。促味剂结合味觉感受器细胞的细胞膜上的特定受体，产生跨细胞膜的电压改变。跨细胞膜的电压的变化使细胞的电位去极化，或使其改变。这引起被送往感觉神经元的信号返回大脑。
[0354]
TRPM5是离子通道的瞬时型感受器电位(TRP)家族的一员。离子通道是在细胞膜中形成孔并且允许离子从一侧到另一侧流通的跨膜蛋白(在B.Hille(Ed)，1992，Ionic Channels of Excitab le Membranes2nd ed.，Sinauer，Sunderland，Mass中综述)。许多通道具有响应于特定刺激打开的“门”。作为实例，电压-门控通道响应于跨膜的电位改变，机械-门控通道响应于膜的机械刺激，而配体-门控通道响应于特定分子的结合。各种配体-门控通道可以响应于细胞外因子而开放，所述细胞外因子例如神经递质(递质-门控通道)、或胞内因子例如离子(离子-门控通道)、或核苷(核苷-门控通道)。其它离子通道是通过与其它蛋白质的相互作用来调节的，其它蛋白质例如G-蛋白(G蛋白偶联受体或GPCR)。
[0355]
大多数离子通道介导一种主要离子类的透过。例如，已经鉴定了钠(Na+)、钾(K+)、氯(Cl-)、和钙(Ca2+)通道。尽管TRPM5已经作为非选择性一价阳离子通道得到表征(Prawitt等人，Proc.Nat.Acad.SciUSA 100：15166-71(2003))，但是在生理学上其被认为主要传导在细胞外液中含量最大的阳离子—钠。
[0356]
TRPM5被认为通过与磷脂酶C偶联的受体途径的刺激和由IP3介导的Ca2+释放来活化。这个通道的开放是取决于Ca2+水平的升高。Hofmann等人，Current Biol.13：1153-1158(2003)。这个通道的活化引起TRC的去极化，其又引起递质释放和初级味觉神经纤维(primary gustatory nerve fiber)的兴奋。Huang等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 104：6436-6441(2007)。
[0357]
人TRPM5离子通道的活性是通过在荧光成像读板器(FLIPR)上的活细胞中测量的。试验的基础(如图1中所示)是离子通道的钙依赖性活化，所述活化是经由G蛋白偶联受体(GPCR)的活化发生的。通过适当的激动剂使GPCR活化引起胞间Ca2+离子浓度的瞬时增加，其又引起离子通道开放，使Na+离子内流。这个内流引起细胞的膜电位变化，其可以作为电压依赖性(膜电位)荧光染料的荧光信号的变化而被监测到。该试验的演示表示在图2中，其中表示了对于包含质粒和赝品质粒对照的细胞的荧光响应(Ex 530nm/Em565nm)对时间的描图。尽管所有的细胞都产生响应于内源性毒蕈碱GPCR激动剂卡巴胆碱(左图)的Ca2+，但是只有包含质粒的细胞表现出膜电位染料响应的尖峰(右图)。
[0358]
对于筛选试验，克隆人TRPM5基因，置于HEK293细胞中，并将稳定的高表达克隆用于筛选。使细胞在标准培养基中在37℃生长。在筛选的前一天，从烧瓶中取出细胞并且加入到透明底的384孔板中(在20μL/孔中含8K个细胞)。在试验当天，向细胞中加入20μL的膜电位染料(产品编号R8123，Molecular Devices Corp.)并且在37℃使染料被吸收(即，加载)到细胞中，进行1小时。将加载了染料的细胞板与包含试验化合物以及阳性对照(完全被抑制的)和阴性对照(未被抑制的)的第二个384孔板一起置于FLIPR中。通过将化合物板的10μL溶液加入到细胞板中启动试验。在这个过程中，对于所有孔进行连续的荧光记录。在添加化合物溶液之后，自动洗涤端头并且向所有的细胞板孔添加用以活化TRPM5的3μM ATP的刺激溶液(内源性嘌呤能GPCR的激动剂)。计算响应的高度并且相对于阴性对照孔计算试验样品的抑制％或增强值。示例性的结果表示在图3的左上图中。
[0359]
利用如上所述相同的细胞在单独的细胞板上进行两个反筛选(counterscreen)试验.在钙反筛选中，为细胞加载钙敏感性染料(Calcium3 Dye，产品编号8090，Molecular Devices Corp.)并且用ATP刺激来检查化合物阻断GPCR介导的钙活化步骤。这个试验的示例性结果表示在图3的左下图中。在KCl反筛选中，用10mM KCl代替ATP刺激细胞，以便检查化合物由于作为非特异性离子通道封阻剂或增强剂而抑制膜电位响应。示例性的结果表示在图3-5中。在图4中说明了在低浓度ATP(G蛋白偶联受体配体)的情况下由实施例1-3、5、10和18的化合物使TRPM5活性选择性增强。图4的左图表示通过本文中所述的荧光试验测量的加入30微摩的本发明化合物对hTRPM5-HEK293细胞中的膜电位的ATP浓度-效应函数的增强作用。右图表示加入30微摩尔的本发明的化合物对hTRPM5-HEK293细胞中胞内钙的ATP浓度-效应函数没有影响，如本文中所述的荧光试验所测量的。
[0360]
图5说明了实施例1-3、5、10、和18的化合物使TRPM5活性选择性增强。特别地，所述增强在低ATP浓度下最显著。
[0361]
除非另有陈述，以下表中的数据是使用上述三个试验测定的，提供了在10μM时的抑制％数据。刺激或增强表示为负的抑制。
 
实施例编号 TRPM5活性 钙反筛选 KCl反筛选
1 -139 -18 10
2 -136 19 -3
3 -113 11 17
4 -101 13 -32
5 -100 23 7
6 -98 -69 16
7 -95 -15 -4
8 -76 -22 7
9 -73 -15 17
10 -73 0 1
11 -68 -12 21
12 -62 -5 3
13 -57 9 -10
14 -55 10 -101
15 -48 -22 -9
16 -23 -25 -9
17 -16 4 -25
实施例23
电生理学结果
[0362]
从用人TRPM5稳定转染的HEK 393细胞获得标准的全细胞记录。内部溶液包含135mM的谷氨酸铯、10mM HEPES、2mM MgATP、5mM CaCl2、和10mM EGTA。外部溶液为用20mM HEPES缓冲到pH 7.2的HBSS(Gibco)。使用PClamp软件用Multiclamp 700B增强器记录电流；在1kHz滤过，在5kHz采样。控制电位为-80mV。通过胞内的钙透渗析(游离的钙)活化单独的TRPM5电流并且在1Hz用200ms的等变率-80采样到80mV。在-80和80mV测量电流幅度并且相对于时间绘图。图6表示在将TRPM5转染的细胞用10μM的实施例10的化合物处理时的TRPM5电流刺激，所述化合物是在流通室中施加的，使得可以迅速地切换细胞对化合物的暴露。图6的左图表示在没有钙的存在下化合物没有引起电流活化。图6的中间图表示在接近最佳浓度的300nm的钙浓度下，响应于化合物产生大的>5nA的电流(+80mV)。最右侧图表示在30μm钙的存在下由化合物暴露活化的电流。尽管在30uM时有由化合物引起的TRPM5电流的进一步刺激，但是不像300nm Ca++时那样显著。实质上，似乎是化合物产生比正常情况下更低或更弱的TRPM5响应性Ca++信号。指出的是，在未转染的赝品HEK细胞中没有看见显著的电流(未示出)。
[0363]
现在已经完全地描述了本发明，本领域技术人员应该理解，可以在条件、制剂、和其它参数的宽的和等效的范围内实施本发明而不影响本发明或其任何实施方案的范围。本文中引用的所有的专利和出版物都被全文并入本文作为参考。

Claims (25)

1.增强甜味的方法，包括对主体给予甜味促味剂和式I的化合物：
或其生理学可接受的盐，
其中R1和R2独立地为不存在或者选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-14元杂芳基、Ar-Q例如任选地被取代的5-到14-元杂芳基氧基和任选地被取代的5-14元杂芳基硫基、任选地被取代的(CH2)nC(＝O)-O-Ra、和任选地被取代的(CH2)nC(＝O)芳基，或者R1和R2与G3和连接在R1上的碳原子一起形成C6-14芳基或5-14元杂环，其每个为任选地被取代的；或者，如果连接在R1和/或R2上的键是双键，则R1和R2独立地选自＝NH和＝O；
R3选自H、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-14元杂环、和L1-R31；
R4为不存在或选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、和任选地被取代的(CH2)nC(＝O)芳基，或者，当连接在R4上的键是双键时，则R4为＝O；和
R5为不存在或选自氢、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基酰胺；
R7为不存在或选自H和C1-6烷基；
R31为H、C1-6烷基、C1-6链烯基、任选地被取代的苯基、氨基、C1-6烷基氨基、或C1-6二烷基氨基；
Z1选自＝N、-NH、O、和S；
Z2为不存在、O、S、C(＝O)、C(＝S)、-C(＝O)-O、C(＝S)-O、-C(＝O)-NH-或-C(＝S)-NH；
L1为包含1到30个碳原子和/或杂原子的连接基；
Q为CH2、O、NH、或S；
Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
并且n为O-10。
2.权利要求1的方法，其中式I的化合物为：
Figure A200780030947C00031
其中R3为L1-R31；R4为不存在、H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；R5为不存在、H、或C1-6烷基；Ra为H或C1-6烷基；并且G1和G2独立地为C、N、或S。
3.权利要求2的方法，其中所述化合物为：
Figure A200780030947C00032
其中R3为L1-R31；R5为H或C1-6烷基；G为N或S；并且Ra为H或C1-6烷基。
4.权利要求2的方法，其中所述式I的化合物为：
其中G1为S或N；
R4为H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；
R31为H、C1-6烷基、C1-6链烯基、或任选地被取代的苯基；
Ra为H或C1-6烷基；
Z1为S或N；
Z2为-C(＝O)-O、-C(＝S)-O-、-O-、-S-、-C(＝O)-NH-、或-C(＝S)-NH-；
并且n为0-4。
5.权利要求4的方法，其中
Figure A200780030947C00034
其中R4为H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；
Ra为H或C1-6烷基；
R31选自H、C1-6烷基、和C1-6链烯基；
Z3为O或S；
Z4为O、S、或NH；
并且n为0-3。
6.权利要求4的方法，其中所述化合物为：
Figure A200780030947C00041
其中R4选自H、C1-6烷基、和C1-6羟基烷基；
Ra为H或C1-6烷基；
Rb为C1-6烷基、C1-6烷基氧基、或羟基；
n为0-3；
并且p为0-5。
7.权利要求1的方法，其中式I的化合物为：
Figure A200780030947C00042
其中G1为N或S；
Q为N或C；
R3为H或任选地被取代的苯基；
在G1为N时R5为H、或者在其它情况中为不存在；
R6选自H和C1-6烷基；并且
R7选自H、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基、或者在Q为N时，R7为不存在。
8.权利要求7的方法，其中所述化合物为：
其中R3为H、C1-6烷基、或任选地被取代的苯基；和R7选自H、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基。
9.权利要求1的方法，其中式I的化合物为：
Figure A200780030947C00051
其中R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、和Ar-Q，其中Q为O、NH、S、或CH2，和Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R3为H或C1-6烷基；R4为不存在、H、或C1-6烷基；R5为不存在、H、或C1-6烷基；G1为C或N；并且G2为N或S。
10.权利要求9的方法，其中所述化合物为：
Figure A200780030947C00052
其中R3为H或C1-6烷基；
R5为H或C1-6烷基；
Ar为5-到10-元的芳基或杂芳基，其任选地被独立地选自NO2、卤素、C1-6烷基、和C1-6羟基烷基的一个或多个基团取代；
Q为O或NH；
Rb为H或C1-6烷基；并且
n为0-3。
11.权利要求10的方法，其中所述化合物为：
Figure A200780030947C00053
其中R3为H或C1-6烷基；
Ra的每次出现为独立地选自NO2、卤素、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；
Rb为H或C1-6烷基；
并且n为0-3。
12.权利要求9的方法，其中所述化合物为：
Figure A200780030947C00054
其中R1为H、C1-6烷基、卤素、或NO2；
R3和R4独立地为H或C1-6烷基；
Q为S、N、或O；并且
Het为任选地被一个或多个取代基取代的5-到6-元杂芳基，所述取代基独立地选自硝基和卤素。
13.权利要求1的方法，其中式I的化合物为：
其中R1和R3独立地为任选地被取代的苯基；
R4为不存在、O、或C1-6烷基；并且
R2和R7独立地为C1-6烷基。
14.权利要求1的方法，其中所述化合物为：
Figure A200780030947C00062
其中R1为H或C1-6烷基；
R2为H；
R3为C1-6烷基、H、氧代、或＝NH；
R31为任选地被取代的苯基；并且
n为0-3。
15.权利要求1的方法，其中所述化合物为：
Figure A200780030947C00063
其中R1为H或C1-6烷基；
R2为H或C1-6烷基；
R33为任选地被取代的苯基；
R34为H或C1-6烷基；并且
m为0-3。
16.权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
2-(3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-亚基氨基)乙酸乙酯；
2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基硫基)-1H-苯并[d]咪唑；
3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)噻吩-2-甲酸甲酯；
6-(4-氯-3-硝基苯基)-3-乙基-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三唑；
6-对甲苯基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑；
N-苯基-4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
2-(2-(2-(2，6-二甲氧基苯氧基)乙基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇；
1-乙基-2-甲基-4-硝基-5-(5-氯吡啶-2-基硫基)咪唑；
2，4-二苯基-5，5-二甲基咪唑-1-氧化物；
1-烯丙基-3-(3-甲基苯并[d]噻唑-2-(3H)-亚基)硫脲；
2-(2-亚胺基噻唑-3(2H)-基)-1-(3-硝基苯基)乙酮；
3-苄基-1-异丙基-5-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
2-(3-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
N-(4-(4-乙基苯基)噻唑-2-基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
1-苯基硫代色烯并[4，3-d]咪唑-4(1H)-酮；
N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；和
其生理学可接受的盐。
17.权利要求1的方法，其中所述甜味促味剂选自蔗糖、果糖、及其混合物；并且其中所述甜味促味剂和式I的化合物在食品中给予。
18.权利要求17的方法，其中所述食品为饮料。
19.权利要求18的方法，其中式I的化合物和甜味促味剂为约1:106-约1:103的比例。
20.组合物，包括(a)甜味促味剂；和(b)式I的化合物：
Figure A200780030947C00081
或其生理学可接受的盐，
其中R1和R2独立地为不存在或者选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-14元杂芳基、Ar-Q例如任选地被取代的5-到14-元杂芳基氧基和任选地被取代的5-14元杂芳基硫基、任选地被取代的(CH2)nC(＝O)-O-Ra、和任选地被取代的(CH2)nC(＝O)芳基，或者R1和R2与G3和连接在R1上的碳原子一起形成C6-14芳基或5-14元杂环，其每个为任选地被取代的；或者，如果连接在R1和/或R2上的键是双键，则R1和R2独立地选自＝NH和＝O；
R3选自H、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、任选地被取代的C6-14芳基、任选地被取代的5-14元杂环、和L1-R31；
R4为不存在或选自C1-6烷基、C1-6链烯基，C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、任选地被取代的C6-14芳基、和任选地被取代的(CH2)nC(＝O)芳基，或者，当连接在R4上的键是双键时，则R4为＝O；和
R5为不存在或选自氢、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基酰胺；
R7为不存在或选自H和C1-6烷基；
R31为H、C1-6烷基、C1-6链烯基、任选地被取代的苯基、氨基、C1-6烷基氨基、或C1-6二烷基氨基；
Z1选自＝N、-NH、O、和S；
Z2为不存在、O、S、C(＝O)、C(＝S)、-C(＝O)-O、C(＝S)-O、-C(＝O)-NH-或-C(＝S)-NH；
L1为包含1到30个碳原子和/或杂原子的连接基；
Q为CH2、O、NH、或S；
Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；并且
n为0-10。
21.权利要求20的组合物，其中式I的化合物为：
Figure A200780030947C00091
其中R3为L1-R31；R4为不存在、H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；R5为不存在、H、或C1-6烷基；Ra为H或C1-6烷基；并且G1和G2独立地为C、N、或S。
22.权利要求20的组合物，其中式I的化合物为：
Figure A200780030947C00092
其中R4为H、C1-6烷基、或C1-6羟基烷基；
Ra为H或C1-6烷基；
R31选自H、C1-6烷基、和C1-6链烯基；
Z3为O或S；
Z4为O、S、或NH；
并且n为0-3。
23.权利要求20的组合物，其中式I的化合物为：
Figure A200780030947C00093
其中R4选自H、C1-6烷基、和C1-6羟基烷基；
Ra为H或C1-6烷基；
Rb为C1-6烷基、C1-6烷基氧基、或羟基；
n为0-3；
并且p为0-5。
24.权利要求20的组合物，其中式I的化合物为：
Figure A200780030947C00094
其中G1为N或S；
Q为N或C；
R3为H或任选地被取代的苯基；
在G1为N时R5为H，或者在其它情况中为不存在；
R6选自H和C1-6烷基；并且
R7选自H、C1-6烷基、和任选地被取代的苯基、或者在Q为N时，R7为不存在。
25.权利要求20的组合物，其中式I的化合物为：
Figure A200780030947C00101
其中R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、和Ar-Q，其中Q为O、NH、S、或CH2、和Ar为任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
R3为H或C1-6烷基；
R4为不存在、H、或C1-6烷基；
R5为不存在、H、或C1-6烷基；
G1为C或N；并且
G2为N或S。
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