KR20090053795A - 감미료 증강제로서의 헤테로환 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적 허용염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009011315835-PCT00103
상기 화학식에서, G1, G2, G3, R1, R2, R7, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 정의되어 있다.
화학식 I의 화합물은 미각 촉진제에 의해 생성된 감미를 증강시키는 데에 사용된다. 본 발명은 또한 상기 화학식의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 감소량의 감미료를 포함하는 개선된 식료품을 위한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다.

Description

감미료 증강제로서의 헤테로환 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS SWEETENER ENHANCERS}
본 출원은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는, 2007년 8월 22일 출원된 미국 가출원 제60/839,118호의 우선권 주장을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 감미를 증강시키고 감미를 생성시켜 불쾌한 맛을 차폐하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도 및 관련 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 것들 중에서도 감미료(sweetner 및 sweet tastant) 증강제 또는 맛 차폐제로서 약제, 식품 및 다른 제품에 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특정 측면에서, 본 발명은 소정의 감미를 유지하지만 소량의 감미료, 예컨대 당을 함유하며 일부 경우에는 칼로리가 더 적은 소비성 제품, 예컨대 식품 및 약학적 생성물을 제조 가능하게 하는 방법 및 조성물을 제공한다.
맛 인지는 저등 동물 및 고등 동물 모두의 영양 상태 및 생존에서 중요한 역할을 한다{문헌[Margolskee, R.F., J. Biol. Chem. 277:1-4(2002); Avenet, P. and Lindemann, B., J. Membrane Biol. 112:1-8(1989)]}. 맛을 보는 능력은 인간에게 즐거운 요리 경험을 제공하는 것 이상으로 중요하다. 예컨대, 맛을 보는 능력은 우 리가 오염되거나 상한 식품을 확인 가능하게 하며, 칼로리 값 또는 영양가에 어울릴 수 있는 만족스러운 반응을 제공한다.
일반적으로 단 맛, 신(sour) 맛, 쓴 맛, 시큼한(acid) 맛 및 "우마미(umami)"[글루탐산나트륨의 맛을 묘사하는 일본어; 문헌(Hemess, M. S. & Gilbertson, T. A., 1999, Annu. Rev. Physiol. 61:873-900)]의 단 4 또는 5 개 카테고리의 기본적인 맛이 존재하는 것으로 여겨진다. 이는 영양소 함유 식품과 관련된 짠 맛, 단 맛 및 우마미와 같은 식욕을 증진시키는 맛, 및 독성 화합물에 의해 유도되는 쓴 맛 및 시큼한 맛으로 하위 분류될 수 있다.
맛의 초기 이벤트에 대한 해부 기본은 "맛 봉오리"[문헌(Lindemann, supra)]라고 지칭되는 클러스터 내에 위치하는 미각 수용체 세포("TRC")이다. 맛 봉오리는 혀 뿐 아니라 혀외 위치를 비롯한 구강 전체에 걸쳐 분포되어 있다[문헌(Hemess and Gilbertson) 참조]. 인간의 혀에서, 맛 봉오리는 3개의 특수 유형의 특수 구조, 즉 버섯 모양, 엽상 및 유곽 유두로 구성된다. 각각의 맛 봉오리는 직경이 20 내지 40 마이크론인 클러스터로 그룹화된 약 50 내지 100 개의 개별 세포를 포함한다. 신경 섬유가 맛 봉오리의 기저로 진입하여 미각 수용체 세포의 일부에 시냅스한다. 통상적으로, 단일 TRC는 몇 개의 감각 신경 세포와 접촉하고, 각각의 감각 섬유는 동일한 맛 봉오리에 몇 개의 TRC를 분포시킨다[문헌(Lindemann, supra)].
개체가 미각 촉진제(tastant)를 섭취하고 이 미각 촉진제가 적절한 농도로 미각 수용체 세포와 만날 때, 1차 감각 뉴런과 함께 시냅스를 통해 수용체에 의해 등록된 신호를 구심 신경을 통해 뇌의 감각 피질의 적당한 영역으로 전달하는 활동 전위가 생성되어, 개체가 특정 맛을 인지하게 된다.
맛 감지는 생명 유지에 필요한 기능이지만, 종종 특정 맛을 변형시키는 데에 유용하다. 예컨대, 약의 다수의 활성 약학적 성분이 불쾌한 맛, 예컨대 쓴 맛을 낸다. 감미료 증강제를 첨가하여 약이 내는 쓴 맛을 차폐하면 환자에 의한 수용도가 개선될 수 있다.
전통적으로, 감미료 및 향미료가 약제의 쓴 맛을 차폐하는 데에 사용되어 왔다. 감미료 또는 향미료는 다른 맛 경로를 활성화시키는 것으로 공지되어 있으며, 충분히 높은 농도에서 이는 약제의 쓴 맛을 차폐하는 역할을 한다. 고농도의 그래뉴당(table sugar)(수크로오스)과 같은 감미료를 사용하는 것은 칼로리가 높고 당뇨병 환자에게는 이를 투여할 수 없어서 바람직하지 않다. 아스파르탐 및 사카린과 같은 인공 감미료는 이러한 단점이 없지만, 불쾌한 뒷맛을 낼 수 있거나 대량으로 사용시 안전 문제가 생길 수 있다.
원하지 않는 맛을 억제, 변경 또는 차폐하기 위한 다수의 다른 방법이 제안되었다. 그러나, 현재 이용 가능한 화합물은 바람직한 특성이 부족하다.
감미 증강이 유용할 수 있는 다른 영역은 맛보는 능력이 손상된 개체 또는 식욕을 잃은 환자에서 식품 섭취를 장려하는 것이다. 식미가 증가하면서 식품 섭취가 증가함이 연구로 밝혀졌다. 문헌[Sorensen, et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 27(10):1152-66(2003)]. 예컨대, 고혈압약 및 항고지혈증약과 같은 특정 약물은 맛이 부적절히 변형되는 것으로 보고되어 있으며, 식품 섭취 감소를 초래할 수 있다. 문헌[Doty, et al., J Hypertens. 21(10):1805-13(2003)]. 미각 손상은 또한 머리 및 목 암에 대한 방사선 치료와 관련되어 있으며, 이 미각 손상은 식욕 감소 및 식품 섭취 패턴 변경과 관련된 인자 중 하나로 여겨져왔다. 문헌[Vissink, et al., Crit. Rev. Oral Biol. Med. 14(3):213-25(2003)]. 식품 소비 감소는 또한 중장년층의 미각 손실과 관련되어 있다. 문헌[Shiftman, S.S., J. Am. Med. Ass'n 278(16):1357-1362(1997)]. 식품 감미 증강은 이들 증강제를 함유하는 식품의 소비를 증가시킬 수 있다.
따라서, 바람직하게는 종래 기술의 감미제의 한계 중 1 이상을 나타내지 않고 감미를 효율적으로 증강시킬 수 있는 화합물에 대한 수요가 존재한다.
발명의 간단한 개요
본 발명의 제1 측면은, 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 측면에서, 하기에 추가로 설명하는 바와 같이, 본 발명의 방법 및 조성물로 충분한 감미를 갖지만 설탕과 같은 공지된 감미료의 수준이 감소된 식료품을 생성시킬 수 있다. 이들 방법으로 또한 기존의 식료품과 동일한 수준의 감미를 갖지만 고칼로리 감미료에서 칼로리를 감소시킨 개선된 식료품을 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은, 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 포함하는 식료품을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 식료품의 감미 증강 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은, 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 포함하는 약제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약제의 감미 증강 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 감미료 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 식품의 식미 및 이의 섭취를 증가시킬 필요가 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 식품의 식미 및 이의 섭취를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 포함하는 식료품을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 식료품의 불쾌한 맛을 차폐하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 포함하는 약제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약제의 불쾌한 맛을 차폐하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 포함하는 식료품에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 활성화제, 임의로 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이들 및 추가의 측면을 하기에 상세히 설명한다.
본 명세서에 삽입되어 있고 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 원리를 설명하고 당업자가 본 발명을 구성 및 이용할 수 있도록 하는 역할을 한다.
도 1은 감염된 HEK 293 세포에서 TRPM5 막 전위 염료 형광 반응의 생성을 도시한다. 이는 형광 세기 플레이트 판독기(fluorescence Intentsity Plate Reader, FLIPR), 및 Ca++ 반응을 초래하고 TRPM5를 유도하는 카바콜을 이용한다.
도 2는 활성 화합물을 검출하기 위한 클로닝된 mTRPM5를 이용한, 세포에 기초한 어세이를 도시한다. 도 2는 TRPM5 감염 세포만이 막 전위 반응을 생성시키는 반면, 허위(sham) 및 감염 세포 양쪽의 모든 세포가 Ca2+ 신호를 생성시킴을 증명한다.
도 3은 3개의 상이한 농도의 실시예 8의 화합물에 의한 TRPM5 활성의 선택적 증강을 도시한다. 도 3의 좌상측 그래프는 본 명세서에서 설명하는 형광 어세이로 측정한 바의, hTRPM5-HEK293 세포 내 TRPM5 활성에 대한 1, 3, 10 및 30 μM의 실시예 8의 화합물의 효과를 도시한다. 도 3의 우상측 그래프는 본 명세서에서 설명하는 형광 어세이로 측정한 바의, CHO 세포 내 TRPM5 활성에 대한 1, 3, 10 및 30 μM의 실시예 8의 화합물의 효과를 도시한다. 도 3의 좌하측 그래프는 hTRPM5-HEK293 세포를 칼슘 감작 염료로 충전하고 ATP로 자극시켜 실시예 8의 화합물이 GPCR 매개 칼슘 활성화 단계를 차단하는지를 점검하는 칼슘 역스크린 어세이(counterscreen assay)를 도시한다. 도 3의 우하측 그래프는 1, 3, 10 및 30 μM 의 실시예 8의 화합물을 ATP 대신에 KCl로 자극시킨 hTRPM5-hTRPM5-HEK293 세포에 첨가하여, 화합물이 특정 이온 채널 증강제인지를 결정하는 KCl 역스크린을 도시한다. 이 실험에서, TRPM5는 길항 물질로서 ATP를 사용하여 HEK 및 CHO 세포에 존재하는 다른 GPCR에 의해 자극시켰다.
도 4는 몇몇 상이한 화합물을 이용하는 ATP 농도의 함수로서의 TRPM5 활성(막 전위 반응)의 증강을 도시한다. 화합물은 증가하는 ATP 작용 물질 농도에 대한 칼슘 염료 반응에 대한 영향이 적었다. 결과는 낮은 농도의 GPCR 작용 물질 ATP(대용 미각 촉진제)에서 본 발명의 화합물에 의한 TRPM5 활성의 선택적 증강을 나타낸다. 도 4의 좌측 그래프는 본 명세서에서 설명하는 형광 어세이에 의해 측정한 바의, hTRPM5-HEK293 세포 내 막 전위에 대한 ATP 농도 효과 함수에 대한 30 μM의 실시예 1-3, 5, 10 및 18의 화합물의 첨가의 효과를 도시한다. 우측 그래프는 본 명세서에서 설명하는 형광 어세이로 측정한 바의, hTRPM5-HEK293 세포 내 세포내 칼슘에 대한 ATP 농도 효과 함수에 대한 30 μM의 본 발명의 화합물의 첨가의 효과를 도시한다.
도 5는 실시예 1-3, 5, 10 및 18의 화합물에 의한 TRPM5 활성의 선택적 증강의 결과를 도시한다. 결과는 준최적 ATP 작용 물질 농도(0.1 μM)에서 TRPM5 활성의 격렬한 증가(> 10x)를 나타낸다. 낮은 ATP 농도, 즉 0.1 μM에서, 일부 경우에서 ATP 신호 단독 대 화합물의 존재 하의 신호의 비는 10 배를 초과한다.
도 6은 TRPM5 감염된 HEK393 세포를 유동 전기 생리 장치(flow-through electrophysiological apparatus)에서 화합물(실시예 10)의 10 μM 환약(적색 막 대)에 노출시킬 때 TRPM5 전류의 자극을 도시한다. 도 6의 좌측 그래프는 칼슘의 부재 하에 화합물에 의한 활성화가 없음을 보여준다. 도 6의 중간 그래프는 300 ㎚의 칼슘 농도에서 화합물의 환약에 반응하는 큰 > 5 nA 전류(+80 mV) 펄스를 보여준다. 화합물의 노출이 정지될 때, 즉 화합물이 세정 제거될 때, 전류가 하강함을 주목하라. 맨우측 그래프는 30 μM 칼슘에서 화합물에 의한 전류의 자극을 도시한다. 30 μM에서 화합물에 의한 TRPM5의 추가의 자극이 존재하지만, 이는 300 ㎚ Ca++만큼 격렬하지 않다. 비감염 허위 HEK 세포에서는 유의적인 전류가 확인되지 않았음을 주목하라(미도시).
도 7은 hTRPM5-HEK293 세포에서 TRPM5 단백질의 활성을 증강시키기 위한 용량-반응 곡선을 도시한다. 그래프는 실시예 1, 2, 3 및 10의 화합물의 효과를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 예컨대 감미를 증강시키는 데에 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법으로 감소량의 공지된 미각 촉진제 또는 감미료를 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 기재한 특정 하위군 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 함께 사용하여, 공지된 감미료를 통상적인 양으로만 사용하는 경우와 동일한 수준의 감미를 달성할 수 있다. 간단한 예로서, 통상적인 탄산 콜라 음료는 약 20 내지 30 g의 당(예, 프룩토오스) 및 1 온스 서빙(serving)당 약 100 칼로리를 함유할 수 있다. 본 발명으로 실질적으로 감소된 당 및 칼로리 함량을 갖지만 동일한 수준의 감미를 갖는 유사한 콜라 음료를 제조할 수 있다. 본 명세서에서 설명한 화합물, 예 컨대 화학식 I의 화합물은 당 함량을 감소시켜 감소된 수준의 감미료, 예컨대 그래뉴당을 기준으로 감미를 증강시킴으로써 감미를 증강시킨다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에서 상세히 설명한다.
사용 방법
본 발명의 제1 측면은 감미료, 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00001
상기 화학식에서,
G1, G2 및 G3은 독립적으로 N, S 및 C에서 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴티오, Ar-Q, 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)-O-Ra 및 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)아릴에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 R1이 부착된 탄소 원자 및 G3과 함께 각각이 임의로 치환된 5-14원 헤테로환 또 는 C6-14 아릴을 형성하거나; 또는 R1 및/또는 R2에 대한 결합이 이중 결합일 경우, R1 및 R2는 독립적으로 =NH 및 =O에서 선택되고;
R3은 H, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-14 아릴 및 임의로 치환된 5-14원 헤테로환에서 선택되거나, R3은 =Z1-(CH2)n-Z2-R31과 같은 L1-R31이며;
R4는 존재하지 않거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬, 임의로 치환된 C6-14 아릴 및 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R4에 대한 결합이 이중 결합일 경우, R4는 =O이고;
R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐 아미드에서 선택되고;
R7은 존재하지 않거나, 또는 H 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
R31은 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 임의로 치환된 페닐, 아미노, C1-6 알킬아미노 또는 C1-6 디알킬아미노이고;
Z1은 =N, -NH, O 및 S에서 선택되고;
Z2는 O, S, C(=O), C(=S), -C(=O)-O, C(=S)-O, -C(=O)-NH- 또는 -C(=S)-NH이고;
L1은 1 내지 30 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 링커이며;
Q는 CH2, O, NH 또는 S이고;
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
n은 0 내지 10이다.
본 발명의 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112009011315835-PCT00002
상기 화학식들에서, R1-R5는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 5원 고리 내 결합 각각은 단일 또는 이중 결합일 수 있다. 일구체예에서, G1, G2 및 G3으로부터 형성된 고리는 단일 결합만을 포함한다. 다른 구체예에서, G1, G2 및 G3으로부터 형성된 고리는 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함한다.
일구체예에서, G1, G2 및 G3은 중 하나는 탄소이고, 나머지는 N 또는 S에서 선택된다. 추가의 구체예에서, G3은 탄소이고, G1 및 G2는 N 또는 S에서 선택된다. 추가의 구체예에서, G3은 탄소이고, G1 및 G2 중 하나는 N이며, 나머지는 S이다. 추가의 구체예에서, G3은 탄소이고, G1 및 G2 모두는 N이다. 추가의 구체예에서, G2는 탄소이고, G1 및 G3은 N 또는 S에서 선택된다.
다른 구체예에서, G1, G2 및 G3 중 하나는 S이고, 나머지는 N이다. 다른 구체예에서, G1, G2 및 G3은 N이다. 다른 구체예에서, G1은 S이고, G2 및 G3은 탄소이다.
다른 구체예에서, G1, G2 및 G3은 하기 기 중 하나를 형성하도록 선택된다:
Figure 112009011315835-PCT00003
일구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 다른 구체예에서, R1 및/또는 R2는 임의로 치환된 5-10원, 바람직하게는 5-7원, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴티오이다. 헤테로아릴은 각각 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸일, 테트라졸일, 푸라닐, 티에닐, 인돌일, 아자인돌일, 퀴놀리닐, 피롤일, 벤즈이미다졸일 및 벤조티아졸일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 경우에, 헤테로아릴기는 5-10원, 바람직하게는 5-7원의 질소 함유 헤테로아릴이다.
R1 및 R2의 다른 하위 세트는 독립적으로 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 알케닐옥시, C1-6 알킬렌디옥시, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C1-6아미노알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 히드록시알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노, C2-6 알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C2-6 카르복시알콕시 및 C2-6 카르복시알킬로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함한다.
다른 구체예에서, R1 및 R2는 독립적으로 C3-10 에스테르 또는 C1-6 알킬-C(=O)-Ar(식 중, Ar은 임의로 치환된 페닐임)이다. 추가의 구체예에서, Ar은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 구체예에서, R1 및/또는 R2에 대한 결합은 이중 결합이고, R1 및 R2는 독립적으로 =NH 및 =O에서 선택된다. 더욱 상세하게는, R1 또는 R2에 대한 고리로부터의 결합 모두는 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다. R1에 대한 결합이 단일 결합일 경우, R1은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴티오, 임의로 치환된 CH3(CH2)nC(=O)-O-R 및 임의로 치환된 CH3(CH2)nC(=O)아릴에서 선택된다. R1에 대한 결합이 이중 결합일 경우, R1은 NH 또는 O이다. R2는 마찬가지로 정의된다.
다른 구체예에서, R1 및 R2는 R1이 부착된 탄소 원자 및 G3과 함께 임의로 치환된 C6-14 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 또는 임의로 치환된 5-14원 헤테로환, 비제한적인 예로서 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸일, 테트라졸일, 푸라닐, 티에닐, 인돌일, 아자인돌일, 퀴놀리닐, 피롤일, 벤즈이미다졸일, 디아졸, 트리아졸, 티아졸, 티아디아졸, 티아트리아졸, 벤조티오펜, 벤조티오피란 및 벤조피란을 형성한다. 다른 경우에, 헤테로환기는 질소 함유 및/또는 황 함유 헤테로환이다.
R1 및 R2의 다른 하위 세트에서, R1 및 R2는 R1이 부착된 탄소 원자 및 G3과 함께 독립적으로 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, 옥소, C1-6 알 킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알케닐옥시 및 임의로 치환된 C6-14 아릴로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 C6-14 아릴 또는 5-14원 헤테로환을 형성한다. 추가의 구체예에서, R1이 부착된 탄소 원자 및 G3과 함께 하는 R1 및 R2로부터 형성된 고리는 1 이상의 C1-6 알킬, 할로, C1-6 할로알킬 또는 니트로 기를 임의로 함유하는 C6-14 아릴로 치환된다.
대안적으로, R1 및 R2는 독립적으로 Ar-Q(식 중, Q는 CH2, O, NH 또는 S이고, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)일 수 있다. 바람직하게는, Ar은 임의로 치환된 C5-14 아릴 또는 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 적절한 Ar-Q기는 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴옥시 및 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴티오를 포함한다.
다른 구체예에서, G1, G2 및 G3은 R1 및 R2와 함께 하기에서 선택되는 헤테로환 고리계를 형성한다:
Figure 112009011315835-PCT00004
일구체예에서, R3은 임의로 치환된 C6-10 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 다른 구체예에서, R3은 임의로 치환된 5-10원 또는 바람직하게는 5-7원 헤테로환, 비제한적인 예로서 피롤리딜, 피페리딜, 디아자시클로펜틸, 트리아자시클로펜틸, 아자시클로헥실, 디아자시클로헥실, 트리아자시클로헥실, 아자시클로헵틸, 디아자시클로헵틸, 트리아자시클로헵틸, 아자시클로펜테닐, 디아자시클로펜테닐, 트리아자시클로펜테닐, 아자시클로헥세닐, 디아자시클로헥세닐, 트리아자시클로헥세닐, 아자시클로헵테닐, 디아자시클로헵테닐 및 트리아자시클로헵테닐이다. 추가의 구체예에서, R3은 디아자시클로헵틸 및 디아자시클로헥세닐에서 선택된다. 추가의 구체예에서, R3은 1,4-디아자시클로헵틸 또는 1,5-디아자시클로헥스-2-엔-3-일이다.
R3의 다른 하위 세트는 독립적으로 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 알케닐옥시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 치환된 아릴기를 포함한다. 추가의 구체예에서, R3은 1 이상의 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 알콕시로 치환된다.
R3의 다른 하위 세트는 독립적으로 아미노, 히드록시, 니트로, 옥소(즉, =O), 할로겐, 시아노, 티올, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 알케닐옥시, C1-6 알킬-Ar, Ar 및 -C(=O)-NH-Ar(식 중, Ar은 임의로 치환된 페닐임)로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 갖는 치환된 헤테로환기를 포함한다. 추가의 구체예에서, Ar은 니트로, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 구체예에서, R3은 L1-R31(식 중, L1은 1 내지 30 개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 링커이고, R31은 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 임의로 치환된 페닐, 아미노, C1-6 알킬아미노 또는 C1-6 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택됨)이다.
링커 L1은 다양한 탄소 및/또는 헤테로 원자 함유 부분을 포함할 수 있다. 링커의 크기는 1(예, CH2, O, NH 등) 내지 30 개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자일 수 있다. 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자의 수는 물론 수소 원자를 포함하지 않는다. 특정 경우에, 링커는 탄소 및 수소 원자만을 포함하는 알킬렌 링커이다. 다른 경우에, 링커는 탄소 및 수소 원자, 및 또한 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하는 헤테로알킬렌 링커이다. 링커는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 링커는 1 이상의 환식 기를 전체 링커로서 또는 링커 기의 일부로서 포함할 수 있다. 환식 기는 탄소환 또는 헤테로환일 수 있다. 링커는 임의로 치환될 수 있다.
L1의 링커기는 포화 또는 불포화될 수 있다. 특정 링커기는 1 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 링커는 1 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 2-15개, 바람직하게는 2-10개의 탄소 원자 및 헤테로 원자를 포함한다. L1에 대한 다른 적절한 링커기는 =N-CH2C(O)OCH2-, -SCH2CH2O-, =NC(S)NHCH2CH=, -C(O)NH- 및 -NHC(O)CH2-를 포함한다. 대안적으로, L1은 -Het-C(O)-NH-(식 중, Het는 5-7원 질소 함유 헤테로환임)일 수 있다.
다른 경우에, 링커기는 5-7원 환식, 바람직하게는 헤테로환식 부분을 포함한다. 링커기는 1-4개, 바람직하게는 1-2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
다른 경우에, L1은 하기 링커기 중 하나이다:
Figure 112009011315835-PCT00005
다른 구체예에서, L1-R31은 =Z1-(CH2)n-Z2-R31인데, 여기서
Z1은 N, NH, O 또는 S이고;
n은 0 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이고;
Z2는 O, S, C(=O), C(=S), -C(=O)-O, C(=S)-O, -C(=O)-NH- 또는 -C(=S)-NH이 며;
R31은 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 임의로 치환된 페닐 및 -(CH2)-NR'R"(식 중, R' 및 R"는 H 및 C1-6 알킬에서 선택됨)에서 선택된다.
추가의 구체예에서, R31은 독립적으로 니트로, 할로겐, 히드록시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 포함하는 치환된 아릴, 예컨대 치환된 페닐이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00006
상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R4는 존재하지 않거나, H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬이며; R5는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이며; Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며; G1 및 G2는 독립적으로 C, N 또는 S이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00007
상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R5는 H 또는 C1-6 알킬이며; G는 N 또는 S이고; Ra는 H 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00008
상기 화학식에서, G2는 N 또는 S이고; R5는 H 또는 C1-6 알킬이며; G4는 N, S 또는 O이고; L2는 1-10개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 링커이고; R31은 H 또는 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00009
상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R4는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬 이며; R5는 존재하지 않고; Ra는 H 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00010
상기 화학식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐 및 Ar-Q(식 중, Q는 O, NH, S 또는 CH2이고, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 구성된 군에서 선택되며; R3은 H 또는 C1-6 알킬이며; R4는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이며; R5는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이며; G1은 C 또는 N이고; G2는 N 또는 S이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00011
상기 화학식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐 및 Ar-Q(식 중, Q는 O, NH, S 또는 CH2이며, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 구성된 군에서 선택되며; R3은 H 또는 C1-6 알킬이며; R4는 H 또는 C1-6 알킬이며; R5는 존재하지 않는다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00012
상기 화학식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐 및 Ar-Q(식 중, Q는 O, NH, S 또는 CH2이고, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 구성된 군에서 선택되며; R3은 H 또는 C1-6 알킬이며; R4는 존재하지 않고; R5는 H 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00013
상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R5는 H 또는 C1-6 알킬이며; G2는 C, N 또는 S이고; Cy는 5-10개, 바람직하게는 5-7개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 융합환을 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00014
상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; Cy는 5-10개, 바람직하게는 5-7개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 융합환을 나타낸다. 대안적으로, R3은 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐을 나타내고, Cy기는 1 이상의 질소 및/또는 황 원자를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00015
상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; Cy 5-10개, 바람직하게는 5-7개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 융합환을 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00016
상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R5는 H 또는 C1-6 알킬이며; G2는 C, N 또는 S이고; G3은 C 또는 N이고; R4는 H이거나 또는 존재하지 않고; Cy는 5-10개, 바람직하게는 5-7개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 융합환을 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00017
상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R4는 H이거나 또는 존재하지 않고; R5는 H 또는 C1-6 알킬이며; G2는 C 또는 N이고; Cy는 5-10개, 바람직하게는 5-7개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 임의로 치환된 융합환을 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00018
상기 화학식에서, R1은 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이고; R2는 H이거나 또는 존재하지 않고; R3은 L1-R31이며; R4는 H이거나 또는 존재하지 않고; R5는 H이거나 또는 존재하지 않고; R31은 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 링커이고; G1은 N 또는 C이며; G2는 N 또는 S이고; G3은 N 또는 C이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00019
상기 화학식에서, R1은 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이고; R3은 L1-R31이고; R4는 H이거나 또는 존재하지 않고; R5는 H이거나 또는 존재하지 않고; G1은 N 또는 C이며; G2는 N 또는 S이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112009011315835-PCT00020
상기 화학식에서, R1은 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C6-10 아릴이며; R4는 H이거나 또는 존재하지 않고; R5는 H이거나 또는 존재하지 않고; G1은 N 또는 C이며; G2는 N 또는 S이고; G4는 NH, S 또는 O이고; L1은 1-10개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 링커이고; R31은 H, NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임) 또는 임의로 치환된 페닐이다.
제1 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00021
상기 화학식에서,
R4는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬이며;
R31은 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐 또는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 히드록실로 임의로 치환된 페닐이며;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 H이고;
G1은 S 또는 N이고;
Z1은 S 또는 N이고;
Z2는 -C(=O)-O, -C(=S)-O-, -O-, -S-, -C(=O)-NH- 또는 -C(=S)-NH-이고;
n은 0 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다.
제1 하위 부류 내 일구체예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물에서 선택된다:
Figure 112009011315835-PCT00022
상기 화학식에서,
R4는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬이며;
R31은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 알케닐에서 선택되며;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 H이고;
Z3은 O 또는 S이고;
Z4는 O, S 또는 NH이며;
n은 0 내지 3이다.
제1 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물에서 선택된다:
Figure 112009011315835-PCT00023
상기 화학식에서,
R4는 H 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
R31은 H 또는 C1-6 알킬이며;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
n은 0 내지 3이다.
이 구체예의 추가의 예에서, R31은 알킬, 바람직하게는 에틸이다. 다른 예에서, R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 다른 예에서, n은 1이다. 다른 예에서, Ra는 수소이다.
제1 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물에서 선택된다:
Figure 112009011315835-PCT00024
상기 화학식에서,
R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
R3은 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐이고;
R4는 H 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
이 구체예의 일례에서, R4는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 다른 예에서, Ra는 수소이다. 다른 예에서, n은 0이다. 다른 예에서, R31은 알케닐, 바람직하게는 2-프로페닐이다.
제1 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물에서 선택된다:
Figure 112009011315835-PCT00025
상기 화학식에서,
R4는 H, C1-6 알킬 및 히드록시알킬에서 선택되고;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
Rb는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이고;
n은 0 내지 3이며;
p는 0 내지 5이다.
제1 하위 부류 내 이 구체예의 일례에서, Ra는 수소이다. 다른 예에서, R4는 히드록시알킬, 바람직하게는 2-히드록시에틸이다. 다른 예에서, R4는 수소이다. 다른 예에서, n은 2 또는 3이다. 다른 구체예에서, Rb는 알킬옥시, 바람직하게는 메톡시이다. 다른 예에서, (Rb)p를 포함하는 페닐 고리는 2,6-디메톡시페닐 또는 2-메톡시페닐이다.
제2 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00026
상기 화학식에서,
G1은 N 또는 S이고;
Q는 N 또는 C이며;
R3은 H 또는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 히드록실, 할로겐 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상으로 임의로 치환된 페닐이며;
R5는 G1이 N일 경우 H이거나, 또는 그렇지 않으면 존재하지 않고;
R6은 H 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
R7은 H, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐에서 선택되거나, 또는 Q가 N일 경우, R7은 존재하지 않는다.
이 제2 하위 부류 내 일구체예에서, R3은 수소이다. 다른 구체예에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 할로겐 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 구체예에서, R7은 수소 또는 톨일이다.
이 제2 하위 부류 내 다른 구체예에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물에서 선택된다:
Figure 112009011315835-PCT00027
상기 화학식에서, R3은 H, C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고; R7은 H, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐에서 선택된다.
이 구체예의 추가의 예에서, R3은 수소이다. 다른 예에서, R7은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 R7은 톨일기이다.
제2 하위 부류 내 추가의 구체예는, R3은 H 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 H이고; R7은 H, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 바람직하게는 R7은 임의로 치환된 페닐인 화학식 IX의 화합물이다. 일구체예에서, R7 은 톨일기이다.
이 제2 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물에서 선택된다:
Figure 112009011315835-PCT00028
상기 화학식에서, R3은 H, C1-6 알킬 및 C6-10 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐에서 선택되며; R5는 H이고; R6은 H 및 C1-6 알킬에서 선택된다.
이 제2 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 화학식 VII의 화합물은, R3은 C6-10 아릴, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고; R6은 H 또는 C1-6 알킬인 화학식 X의 화합물에서 선택된다. 일구체예에서, R3은 1 이상의 할로겐 및/또는 니트로 기로 치환된다. 다른 구체예에서, R3은 3-니트로-4-클로로페닐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 에틸이다.
제3 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물을 이용하는 것을 포 함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00029
상기 화학식에서,
R3은 H 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소이고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소이며;
Ar은 독립적으로 NO2, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴 기, 바람직하게는 5 또는 6 원 질소 함유 헤테로아릴기이고;
Q는 O 또는 NH이고;
Rb는 H 또는 C1-6 알킬이며;
n은 0 내지 3이다.
이 제3 하위 부류의 일구체예에서, R1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 다른 구체예에서, Q는 산소이다. 다른 구체예에서, Ar은 5 또는 6 원 질소 함유 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딜이다. 다른 구체예에서, R2는 니트로이다. 다른 구 체예에서, n은 1이다.
이 제3 하위 부류 내 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00030
상기 화학식에서,
R3은 H 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 경우 Ra는 독립적으로 NO2, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되며;
Rb는 H 또는 C1-6 알킬이며;
n은 0 내지 3이다.
이 구체예의 일례에서, R1은 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 다른 예에서, R3은 수소이다. 다른 예에서, n은 1이다. 다른 예에서, R2는 니트로이다. 다른 예에서, 피리딘 고리는 2 위치에서 산소 원자에 부착된다.
제4 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XIII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00031
상기 화학식에서,
R1은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R3은 Het-C(O)-NH-R31이고;
Het는 5-7원 질소 함유 헤테로환이며;
R31은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로겐 및 NO2로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
이 제4 하위 부류의 일구체예에서, R1은 비치환된 페닐이다.
Het기는 헤테로아릴기를 비롯한 임의의 5-7원 질소 함유 헤테로환일 수 있다. 특정 구체예에서, Het기는 고리에 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함한다. 적절한 Het기는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제핀 및 모르폴린을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다.
예로서, 이 제4 하위 부류에서 사용하기에 적절한 화합물 기는 하기 화학식 XIII의 화합물이다:
화학식 XIII
Figure 112009011315835-PCT00032
상기 화학식에서, R1은 임의로 치환된 페닐, 예컨대 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로겐 및/또는 NO2로 임의로 치환된 페닐이고, 바람직하게는 R1은 페닐이고; R31은 임의로 치환된 페닐, 예컨대 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로겐, 히드록실 및/또는 NO2로 임의로 치환된 페닐이며, 바람직하게는 R31은 비치환된 페닐이다.
제5 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XIV의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00033
상기 화학식에서,
R1은 H, C1-6 알킬, 할로겐 또는 NO2이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
Q는 S, N 또는 O, 바람직하게는 S이며;
Het는 니트로 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 바람직하게는 질소 함유 헤테로아릴이다.
적절한 Het기는 피리디닐, 피롤일 및 피리미딜을 포함한다. 예컨대, Het는 피리딜기일 수 있으며, 특히 여기서 피리딜기는 2 위치에서 Q에 부착된다. 일구체예에서, Het기는 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환된다. 일구체예에서, n은 1이다. 다른 구체예에서, Het는 2 위치에서 Q에 부착된 5-클로로피리딜기이다. 다른 구체예에서, R1은 니트로이다. 다른 구체예에서, R3은 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 다른 구체예에서, R4는 알킬, 바람직하게는 에틸이다.
제6 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XV의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00034
상기 화학식에서,
R1 및 R3은 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알 킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 존재하지 않거나, O 또는 알킬이며;
R2 및 R7은 독립적으로 C1-6 알킬이다.
제6 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XVI의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00035
상기 화학식에서, R1 및 R3은 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고; R2 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
제6 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 본 발명은, R1 및 R3은 페닐이고; R2 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화학식 XVI의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다.
제7 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XVII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00036
상기 화학식에서,
R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 H이고;
R3은 C1-6 알킬, H, 옥소 또는 =NH이고;
R31은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 임의로 치환된 페닐이며;
n은 0 내지 3이다.
일구체예에서, R31은 니트로기로 치환된 페닐이며, 바람직하게는 R31은 3-니트로페닐이다. R3과 고리 사이의 결합은 점선으로 표시된 바의 단일 또는 이중 결합일 수 있다. 특정 구체예에서, 예컨대 R3이 =NH일 경우, 결합은 이중 결합이어야 한다. 다른 경우에, R3이 H일 경우, 결합은 단일 결합이어야 한다.
이 제7 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XVI의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
화학식 XVI
Figure 112009011315835-PCT00037
상기 화학식에서, R1은 H 또는 C1-6 알킬이며; R2는 H이고; R31은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고; n은 0 내지 3이다. 이 구체예 내 일례에서, R1은 수소이다. 다른 예에서, n은 1이다. 다른 예에서, R31은 니트로기로 치환된 페닐이고, 바람직하게는 R31은 3-니트로페닐이다.
제8 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00038
상기 화학식에서,
R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 H, C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상 의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R3은 NH-C(=O)-(CH2)n-Ra[식 중, n은 0 내지 3이고, Ra는 (a) 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 및 (b) NR31R32(식 중, R31 및 R32는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬에서 선택됨)에서 선택되고, n은 0 내지 3임]이거나, 또는 R3은
Figure 112009011315835-PCT00039
(식 중, R33은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고; R34는 H 또는 C1-6 알킬이며; m은 0 내지 3임)이다.
이 제8 하위 부류 내 일구체예에서, R2는 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환된 페닐이다. 다른 구체예에서, R2는 4-클로로페닐이다. 다른 구체예에서, R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
제8 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XIX의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00040
상기 화학식에서,
R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
R33은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고;
R34는 H 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0 내지 3이다.
이 제8 하위 부류 내 일구체예에서, R1은 수소이다. 다른 구체예에서, R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 다른 구체예에서, R34는 이소프로필기이다. 다른 구체예에서, R33은 페닐이다.
제8 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 본 발명은
R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
R33은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고;
R34는 H 또는 C1-6 알킬이며;
m은 1인
화학식 XIX의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다.
이 구체예 내 일례에서, R1은 수소이다. 다른 예에서, R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 다른 예에서, R34는 이소프로필기이다. 다른 예에서, R33은 페닐이다.
제8 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XX의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00041
상기 화학식에서,
R1은 H, C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 H, C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R31은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 NR5aR6a(식 중, R5a 및 R6a는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬에서 선택됨)이고;
n은 0 내지 3이다.
제8 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 본 발명은, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며; R2는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고; R31은 NR5aR6a이고; n은 0 내 지 3인 화학식 XX의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다. 추가의 구체예에서, R2는 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환된다. 다른 구체예에서, R2는 3-클로로페닐이다. 다른 구체예에서, R1은 수소이다. 다른 구체예에서, R5a 및 R6a는 모두 알킬기, 바람직하게는 메틸이다.
제8 하위 부류 내 추가의 구체예에서, 본 발명은, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며; R2는 H, C1-6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고; n은 0 내지 3이며; R31은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐이고; n은 0 내지 3인 화학식 XX의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다. 일구체예에서, R2는 임의로 치환된 페닐이고, 바람직하게는 R2는 1 이상의 알킬기로 치환된다. 추가의 구체예에서, R2는 에틸 치환된 페닐, 바람직하게는 3-에틸페닐이다. 일구체예에서, R31은 1 이상의 메틸기로 치환되며, 바람직하게는 R31은 3,5-디메틸옥시페닐이다. 일구체예에서, n은 0이다
제9 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XXI의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00042
상기 화학식에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4는 H이고; Ra는 H 또는 C1-6 알킬이다. 이 제9 하위 부류의 구체예에서, 본 발명은, Ra는 H 또는 알킬이며; R3은 C1-6 알킬, 할로겐 또는 NO2를 포함하는 이치환된 페닐이거나, 또는 바람직하게는 C1-6 알콕시 치환기 및 할로겐 치환기를 포함하는 이치환된 페닐인 화학식 XXI의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다.
제9 하위 부류의 추가의 구체예에서, 본 발명은, Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며; R3은 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐인 화학식 XXI의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다. 일구체예에서, R3은 할로겐 및 C1-6 알 킬옥시 기로 치환된 페닐이고, 바람직하게는 R3은 2-메톡시-3-클로로페닐이다.
제10 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XXII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00043
상기 화학식에서, R3은 H 또는 C1-6 알킬이며; Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며; R4는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 이 제10 하위 부류의 구체예에서, 본 발명은, R3은 H 또는 C1-6 알킬이며; R4는 페닐이고; Ra는 H 또는 C1-6 알킬인 화학식 XXII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다.
제11 하위 부류에서, 본 발명은 하기 화학식 XXIII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다:
Figure 112009011315835-PCT00044
상기 화학식에서,
R1은 H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
R3은 H, 할로겐, C1-6 할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 C1-6 알킬이며;
R5는 H, 할로겐, C1-6 할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 니트로, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐아미드[즉, C(O)NH-Ph]이다.
이 제11 하위 부류의 일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물의 용도를 포함한다:
Figure 112009011315835-PCT00045
상기 화학식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 이 제11 하위 부류의 다른 구체예에서, 본 발명은, R1은 할로겐이고; R2는 H 또는 C1-6 알킬이며; R3은 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 CF3이고; 페닐아미드기는 독립적으로 할로겐, C1-6 할로 알킬, NO2, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬옥시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환되는 화학식 XXIII의 화합물을 이용하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법에 관한 것이다.
이 제11 하위 부류의 특정 구체예에서, R1은 할로겐이고, R3은 CF3이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 화합물의 예는 다음을 포함한다:
에틸 2-(3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴아미노)아세테이트;
2-(2-(2-메톡시페녹시)에틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸;
메틸 3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)티오펜-2-카르복실레이트;
6-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-에틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아졸;
6-p-톨일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
N-페닐-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복스아미드;
2-(2-(2-(2,6-디메톡시페녹시)에틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올;
1-에틸-2-메틸-4-니트로-5-(5-클로로피리딘-2-일티오)이미다졸;
2,4-디페닐-5,5-디메틸이미다졸-1-옥시드;
1-알릴-3-(3-메틸벤조[d]티아졸-2-(3H)-일리덴)티오우레아;
2-(2-이미노티아졸-3(2H)-일)-1-(3-니트로페닐)에타논;
3-벤질-1-이소프로필-5-(4-메틸티아졸-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
2-(3-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
N-(4-(4-에틸페닐)티아졸-2-일)-3,5-디메톡시벤즈아미드;
1-페닐티오크로메노[4,3-d]이미다졸-4(1H)-온;
N-(4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
및 이의 생리적 허용염.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 화합물의 추가의 예는 다음을 포함한다:
N-(4-(((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)설포닐)페닐)-4-니트로벤즈아미드;
4-페닐-2-(피롤리딘-1-일메틸)프탈라진-1(2H)-온;
5-(퍼플루오로페녹시)이소프탈산;
2-(디벤질아미노)아세트산;
에틸 2-시아노-2-(페닐디아제닐)아세테이트; 및
이의 생리적 허용염.
본 발명의 방법은 또한 화학식 I의 화합물의 생리적 허용염의 용도를 포함한다. 용어 "생리적 허용염"은 화학식 I의 화합물의 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 화학식 I의 화합물에 적절한 산을 첨가하여 형성시킬 수 있다. 염기 부가 염은 화학식 I의 화합물에 적절한 염기를 첨가하여 형성시킬 수 있다. 상기 산 또는 염기는 상기 화학식 I의 화합물을 실질적으로 분해 또는 파괴시키지 않는다. 적절한 생리적 허용염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 옥살산염 및 숙신산염이 있다. 다른 적절한 염은 나트륨, 칼륨, 탄산염 및 트로메타민 염을 포함한다.
혼합되거나 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태의 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성체를 고려한다. 본 발명의 화합물은 임의의 1개의 또는 R개의 치환기를 비롯한 탄소 원자 중 임의의 것에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 화학식 I의 화합물은 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 형태로 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 제조 방법은 라세미체, 거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체를 출발 물질로서 사용할 수 있다. 부분 입체 이성체 또는 거울상 이성체 생성물을 제조할 경우, 이는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 질소 또는 황 원자 중 어느 것에 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 이들 이성체 또는 이의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 화합물은 또한 아트로포 이성질 현상(atropoisomerism)과 같은 키랄성의 다른 경우를 나타낼 수 있다. 따라서, 이들 이성체 또는 이의 혼합물은 본 발명의 일부이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변 이성체의 용도를 포함한다. 호변 이성체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 케토-에놀 호변 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 가변량의 탄소, 수소, 질소, 산소, 황, 할로겐 등의 동위 원소, 예컨대 13C, 14C, 중수소, 삼중수소, 15N, 18O, 128I 등을 함유할 수 있 다. 동위 원소 내용물의 일부는 자연 발생적이지만, 본 발명의 화합물은 이들 중 1 이상이 풍부하거나 결핍될 수 있다. 따라서, 이들 동위 원소 또는 이의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화를 비롯하여 용매화될 수 있다. 수화는 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 중에 일어날 수 있거나, 또는 수화는 화합물의 흡습 성질로 인해 시간 경과 후 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물의 범위 내에 있는 특정 화합물은 "프로드럭"으로서 지칭되는 유도체일 수 있다. "프로드럭"이라는 표현은 공지된 직접 작용 물질의 유도체를 지칭하는데, 여기서 유도체는 제제와 유사하거나 그보다 많거나 적을 수 있는 치료 가치를 갖는다. 일반적으로, 프로드럭은 개체, 세포 또는 시험 매체에 전달될 때 효소 또는 화학 공정에 의해 활성제로 변환된다. 특정 경우에, 프로드럭은 대사에 의해 개열 가능한 기를 가지며 용매화에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체내에서 약학적으로 활성이 있는 본 발명의 화합물이 되는 본 발명의 화합물의 유도체이다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 유도체는 종종 생체내에서 활성이 있지만, 시험관내에서는 활성이 없다. 본 발명의 화합물의 다른 유도체는 이의 산 및 산 유도체 형태에서 활성을 갖지만, 산 유도체가 종종 포유 동물 조직에서의 방출 지연, 용해도 또는 조직 친화성이라는 이점을 제공한다[문헌(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) 참조]. 프로드럭은 예컨대 모산을 적절한 알콜과 반응시켜 제조된 에스테르, 또는 모산 화합물을 아민과 반응시켜 제조된 아미드와 같이 당업자에게 잘 알려진 산 유도체를 포함한 다. 본 발명의 화합물에 현수되어 있는 산성 기로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르가 바람직한 프로드럭이다.
임의의 성분에서 또는 화학식 I의 화합물에서 임의의 변수가 1 회 이상 존재할 경우, 각각의 경우 이의 정의는 달리 명시하지 않는 한 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 별개이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합으로 적절한 화합물이 생기는 경우에만 이러한 조합이 허용 가능하다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "알킬"은 사슬 길이가 한정되지 않으면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 펜틸, 1-메틸부틸, 이소부틸, 펜틸, t-아밀[CH3CH2(CHB)2C-], 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 또는 데실과 같은 탄소 원자 10 개 이하의 직쇄형 및 분지쇄형 라디칼 모두를 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "알케닐"은 사슬 길이가 한정되지 않으면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐, 1-헥세닐 및 2-헥세닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 탄소 원자 2 내지 10 개의 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "알킬렌"은 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지쇄 형 포화 탄화수소쇄의 이라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 부틸렌 등과 같은 기로 예시된다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "알케닐렌"은 달리 명시되지 않는 한, 2 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지쇄형 불포화 탄화수소쇄의 이라디칼을 지칭한다. 이 용어는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌(-CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "알콕시"는 산소 원자에 연결된 상기 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다. 통상적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, sec-부틸옥시 및 t-부틸옥시가 있다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "알케닐옥시"는 산소 원자에 연결된 상기 알케닐기 중 임의의 것을 지칭한다. 통상적인 예로는 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시 및 헥세닐옥시가 있다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 14 개의 탄소, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소를 포함하는 단환식 또는 이환식 방향족 기를 지칭한다. 통상적인 예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 또는 플루오레닐이 있다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "헤 테로아릴"은 5 내지 14 개의 고리 원자; 환식 배열에 공유된 6, 10 또는 14 π 개의 전자를 가지며; 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸일, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4αH-카르바졸일, 카르바졸일, β-카르볼리닐, 페날트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸일, 페노티아지닐, 이속사졸일, 푸라지닐, 페녹사지닐 및 테트라졸일 기가 있다. 추가의 헤테로아릴은 문헌[A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8, Pergamon Press, NY(1984)]에 기재되어 있다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "모노알킬아민" 또는 "모노알킬아미노"는 1개의 수소가 상기 정의된 바의 알킬기로 치환된 NH2기를 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "디 알킬아민" 또는 "디알킬아미노"는 양쪽 수소가 상기 정의된 바의 알킬기로 치환된 NH2기를 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "히드록시알킬"은 이의 1개 이상의 수소가 1개 이상의 히드록실 부분으로 치환된 상기 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "할로알킬"은 이의 1개 이상의 수소가 1개 이상의 할로 부분으로 치환된 상기 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다. 통상적인 예로는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸 및 트리플루오로에틸이 있다.
그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "카르복시알킬"은 이의 1개 이상의 수소가 1개 이상의 카르복실산 부분으로 치환된 상기 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 본 명세서에서 산소 원자("O"), 황 원자("S") 또는 질소 원자("N")를 지칭하는 데에 사용된다. 헤테로 원자가 질소일 경우, 이는 NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 서로 수소 또는 알킬이거나, 또는 이들이 결합하는 질소와 함께 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7 원 고리를 형성함) 부분을 형성할 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "옥시"는 산소(O) 원자를 의미한다.
용어 "티오"는 황(S) 원자를 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바의 Cy는 Cy가 일부인 화학적 구조 내 다른 고리에 융합된 시클로기를 나타낸다. 적절한 시클로기는 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한다. 시클로기는 단환식 기 또는 다환식 기, 예컨대 이환식 기일 수 있다. 따라서, Cy기가 이환식 고리계일 경우, 전체 분자는 화학식 I에 나타낸 중심 고리를 비롯한 삼환식 고리계를 포함할 것이다. 시클로기는 다른 고리계의 공유 고리 원자를 제외하고, 이 고리의 일부로서 5 내지 10 개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 적절한 시클로기는 상기 설명한 아릴 및 헤테로아릴 고리를 포함한다.
예컨대, 구조
Figure 112009011315835-PCT00046
에서 Cy는 5원 질소 함유 헤테로환에 융합된 시클로기를 나타낸다. 따라서, 상기 구조는 다른 가능한 것 중에서 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 또한 그리고 예로서, 상기 구조에서 5 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7 개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 Cy는, Cy기가 시클로 고리와 이미다졸 고리 사이에 공유한 2개의 탄소 원자를 비롯한 5 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7 개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함함을 나타낼 수 있다.
일반적으로 그리고 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "임의로 치환된"은 독립적으로 하기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 기(들)를 지칭한다: 할로겐, 니트로, 시아노, OR22, 1 이상의 R23으로 치환될 수 있는 알킬, 1 이상의 R23으로 치환될 수 있는 알케닐, 1 이상의 R23 으로 치환될 수 있는 알키닐, 1 이상의 R23으로 치환될 수 있는 시클로알킬, 1 이상의 R23으로 치환될 수 있는 아릴, 1 이상의 R23으로 치환될 수 있는 헤테로시클로, SR22, SO2R22, COOR22, C(O)R22, CONR24R25, SO2NR24R25, SO2N(H)C(O)R22, SO2N(H)CO2R22(식 중, R22는 H가 아님), NR24R25, N(R24)SO2R25, N(R24)C(O)mR25(식 중, m은 1 또는 2임), N(R24)C(O)NR25R26, N(R24)SO2NR25R26, OC(O)R22, OC(O)OR22, OC(O)NR25R26, C(O)N(H)SO2NR25R26, C(O)N(H)SO2R25, 옥소(또는 케토, 즉 =0), 티옥소(즉 =S), 이미노(즉 =NR27), NR27-(C=NR28)R29, NR27-(C=NR28)NR29R30, (C=NR27)NR28R29, O(C=NR27)NR28R29, OC(=NR27)R28, C(=NR27)R28 및 C(=NR27)OR22[식 중, R22는 H, 각각이 1 내지 3 개의 독립적인 R23으로 치환될 수 있는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C9 헤테로시클로에서 선택되고; R24, R25 및 R26은 각각이 1 내지 3 개의 독립적인 R23으로 치환될 수 있는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C9 헤테로시클로에서 선택되거나; 또는 R24 및 R25, 또는 R24 및 R26, 또는 R25 및 R26은 알킬렌 또는 알케닐렌쇄에 의해 결합되어, 치환기가 1 이상의 R23으로 치환될 수 있는 헤테로시클로에 대해 정의된 5 내지 8 원 헤테로시클로 고리를 형성하고; R27, R28, R29 및 R30은 독립적으로 H, 니트 로, 시아노, OH, 0(C1-C6 알킬), C(O)R22, C(O)NR24R25, CO2R22(단, R22는 H가 아님), SO2R22, SO2NR24R25, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴 및 C1-C9 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R27 및 R28, 또는 R27 및 R29, 또는 R27 및 R30, 또는 R28 및 R29, 또는 R28 및 R30, 또는 R29 및 R30은 알킬렌 또는 알케닐렌쇄에 의해 결합되어 1 이상의 R23으로 임의로 치환될 수 있는 5 내지 8 원 고리를 형성하고; 각각의 경우 R23은 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, OR31, 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르보메톡시, CONH2 또는 CHO로 임의로 치환된 아릴, 할로겐, 히드록시, 니트로, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르보메톡시, CONH2 또는 CHO로 임의로 치환된 헤테로시클로, SR31, CO2R31, C(O)R31, CONR32R33, SO2NR32R33, NR32R33, N(R32)SO2R33, N(R32)C(O)mR33(m은 1 또는 2임), N(R32)C(O)NR33R34, N(R32)SO2NR33R34, OC(O)R31, OC(O)OR31, SO2R31, SO2N(H)C(O)R31, SO2N(H)CO2R31(식 중, R31은 H가 아님), C(O)N(H)SO2NR32R33, C(O)N(H)SO2R31, OC(O)NR32R33, NR35-C(=NR36)R37, NR35-C(=NR36)OR31, NR35-C(=NR36)NR37R38, C(=NR35)NR36R37, OC(=NR35)R36, OC(=NR35)NR36R37 및 C(=NR35)OR31(식 중, R31은 비치환 알킬, 알케닐, 비치환 알키닐, 비치환 시클로알킬, 비치환 아릴 및 비 치환 헤테로시클로에서 선택됨)로 구성된 군에서 선택되고; 각각의 경우 R32, R33 및 R34는 독립적으로 비치환 알킬, 비치환 알케닐, 비치환 알키닐, 비치환 시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R32 및 R33, 또는 R32 및 R34, 또는 R33 및 R34는 비치환 알킬렌 또는 비치환 알케닐렌쇄에 의해 결합되어 5 내지 8 원 비치환 헤테로시클로 고리를 형성하고; R35, R36, R37 및 R38은 독립적으로 니트로, 시아노, 비치환 알킬, 비치환 알케닐, 비치환 알키닐, 비치환 시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로시클로로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R35 및 R36, 또는 R35 및 R37, 또는 R35 및 R38, 또는 R36 및 R37, 또는 R36 및 R38, 또는 R37 및 R38은 비치환 알킬렌쇄 또는 비치환 알케닐렌쇄에 의해 결합되어 5 내지 8 원 비치환 헤테로시클로 고리를 형성함].
상기 정의된 바의 알킬기가 2개의 상이한 탄소 원자에서 다른 기에 부착하기 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이를 "알킬렌"기로 지칭하며, 이는 "알킬"에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바의 알케닐기 및 상기 정의된 바의 알키닐기가 각각 2개의 상이한 탄소 원자에 부착하기 위한 단일 결합을 갖는 경우, 이를 각각 "알케닐렌기" 및 "알키닐렌기"로 지칭하며, 이는 "알케닐" 및 "알키닐"에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 하위 군에서, 용어 "임의로 치환된"은 독립적으로 아미노, 히드록실, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로 알킬, C3-6 시클로알케닐, C3-6 시클로헤테로알킬, C3-6 시클로헤테로알케닐, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-6 알콕시, C3-6 알케닐옥시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬렌디옥시, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C2-6)알케닐, C6-10아릴(C1-6)알콕시, C1-6 아미노알킬, C1-6 아미노알콕시, C1-6 히드록시알킬, C2-6 히드록시알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬 아미노, C2-6 알킬카르보닐아미노, C2-6 알콕시카르보닐아미노, C2-6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-6)알콕시(C2-6)알콕시, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알콕시, 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알콕시 C2-10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C6-14아릴(C1-6)알콕시카르보닐, C2-6 알키닐카르보닐, C1-6 알킬설포닐, C2-6 알키닐설포닐, C6-10 아릴설포닐, C6-10 아릴(C1-6)알킬설포닐, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설폰아미도, C6-10 아릴설폰아미도, C6-10 아릴(C1-6)알킬설폰아미도, C1-6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6 카르복시알콕시, C2-6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-6)알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 기(들)를 지칭한다.
"미각 촉진제"는 미각 흥분, 즉 미각의 자극을 유도할 수 임의의 물질이다. 개체가 미각 촉진제를 소화하고 이 미각 촉진제가 적절한 농도의 미각 수용체 세포와 만날 때, 1차 감각 뉴런과 함께 시냅스를 통해 수용체에 의해 등록된 신호를 들 신경을 통해 뇌의 감각 피질의 적절한 영역으로 전달하여 개체에 의해 특정 맛을 인지하게 하는 작용 전위가 생성된다. 감미료의 비제한적인 예로는 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "감미료"는 "1 이상의 감미료"를 의미한다. 따라서, 본 발명의 방법은 하나의 감미료 또는 다수의 감미료를 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 본 발명의 조성물은 하나의 감미료 또는 다수의 감미료를 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식료품은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 양쪽 다 포함할 수 있다. 일부 경우에, 감미료(들)는 본 발명을 이용하여 감미가 증강되거나 증대되는 준최적량으로 존재할 수 있다.
상기에 사용된 모든 용어에 대한 상세한 정의를 제공하지 않았지만, 당업자라면 각각의 용어를 이해할 것이다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명은 예컨대 감미를 증강시키는 데에 유용한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법으로 감소량의 공지된 미각 촉 진제 또는 감미료를 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 특정 하위 군 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 조합하여 사용하여, 공지된 감미료를 통상적인 양으로 단독 사용할 때와 동일한 수준의 감미를 달성할 수 있다. 간단한 예로서, 통상적인 탄산 콜라 음료는 8 온스 서빙당 약 20 내지 30 g의 당(예, 프룩토오스) 및 약 100 칼로리를 함유할 수 있다. 본 발명으로 실질적으로 당 및 칼로리 함량이 감소되지만 감미 수준이 동일한 유사한 콜라 음료를 제조할 수 있다. 본 명세서에서 확인된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물은 당 함량을 감소시켜 생성된 감미를 증강시켜 감소된 수준의 감미료, 예컨대 그래뉴당을 기준으로 감미를 증강시킨다.
상기 언급한 바와 같이, 상기 설명한 화합물은 감미를 증강시키는 데에 사용할 수 있다. 이러한 증강은 시험관내에서 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 감미를 증강시키는 데에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 양은 시험관내에 비해 생체내에 사용시 반드시 동일하지 않을 수 있다. 특정 화합물의 약동학 및 약역학과 같은 인자는 생체내에서 맛 조절 단백질(taste modulating protein)을 증강시킬 경우, 대량 또는 소량의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 사용을 필요로 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일측면은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 사용함으로써 감미를 증강시키는 방법이다.
본 발명의 화합물은 개체에게 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 식료품을 투여하는 것을 포함하는, 감미를 나타내는 식료품의 감미를 증강시키는 데에 사용할 수 있다. 또한, 바람직한 구체예에서, 식료품은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 감미를 증강시키기에 충분한 양으로 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 식료품에서 소정의 감미 특성을 증강시키는 데에 사용할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "식료품"은 과일, 야채, 쥬스, 육류 제품, 예컨대 햄, 베이컨 및 소세지; 계란 제품, 과일 농축물, 젤라틴 및 젤라틴 유사 제품, 예컨대 잼, 젤리, 방부제 등; 유제품, 예컨대 아이스크림, 샤워 크림(sour cream) 및 샤베트; 아이싱, 당밀을 비롯한 시럽; 옥수수, 밀, 호밀, 대두, 귀리, 쌀 및 나제품(barley product), 견과핵(nut meat) 및 견과 제품, 케이크, 쿠키, 사탕과자류, 예컨대 캔디, 검, 과일향 드롭 및 초콜릿, 츄잉검, 민트, 크림, 아이싱, 아이스크림, 파이 및 빵, 음료, 예컨대 커피, 차, 탄산 청량 음료, 예컨대 COKE® 및 PEPSI®, 비탄산 청량 음료, 쥬스 및 다른 과일 음료, 스포츠 음료, 예컨대 GATORADE®, 커피, 차, 아이스티, 코카(coca), 알콜 음료, 예컨대 맥주, 와인 및 술, 및 KOOL-AID®을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 사용하여 감미가 증강되는 식료품은 수준이 감소된 공지된 감미료(들)를 함유할 수 있다. 예컨대, 공지된 탄산 청량 음료와 동일한 감미를 갖지만 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 첨가하여 당 함량을 낮춘 개선된 탄산 청량 음료를 제조할 수 있 다. 일부 경우에, 감미료(들)는 본 발명을 이용하여 감미가 증강 또는 증대되는 준최적 양으로 존재할 수 있다.
식료품은 또한 조미료, 예컨대 허브, 향신료 및 양념, 풍미 증강제, 예컨대 글루탐산나트륨을 포함한다. 식료품은 또한 제조 포장 제품(prepared packaged product), 예컨대 식이성 감미료, 액상 감미료, 물에 타면 비탄산 음료를 제공하는 과립 풍미 믹스(granulated flavor mix), 인스턴트 푸딩 믹스, 인스턴트 커피 및 차, 커피 분말 크림, 몰트 밀크 믹스, 애완 동물 사료, 가축 사료, 담배 및 제빵용 재료, 예컨대 빵, 쿠키, 케이크, 팬케이크, 도넛 등의 제조를 위한 분말 제빵 믹스를 포함한다. 식료품은 또한 당뇨병 및 수크로오스를 함유하는 제품을 소비할 수 없는 다른 환자를 위해 설계된 무당 식품 또는 음료, 및 다이어트 및 저칼로리 식품, 및 수크로오스를 적게 함유하거나 함유하지 않는 음료를 포함한다. 특히 바람직한 식료품은 1 이상의 본 발명의 증강제를 함유하는 탄산 음료이다. 본 발명에 따라 고려되는 식료품의 다른 예를 하기 및 명세서 전체에 걸쳐 설명한다.
일구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 식료품을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 식료품의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 또한, 바람직한 구체예에서, 식료품은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 감미를 증강시키기에 충분한 양으로 포함한다. 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 첨가하여 이의 감미를 증강시킬 수 있는 특정 감미료는 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 감미 증강이 요구되는 특정 식품은 케이크, 쿠키, 사탕과자류, 예컨대 캔디, 검 및 초콜릿, 크림, 아이싱, 아이스크림, 파이 및 빵을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 음료인 특정 식료품은 청량 음료, 예컨대 COKE® 및 PEPSI®, 쥬스 및 다른 과일 음료, 스포츠 드링크, 예컨대 GATORADE®, 커피, 차, 아이스티, 코카, 알콜 음료 및 KOOL-AID®을 포함한다. 일구체예에서, 식료품은 하나의 감미료를 포함한다. 다른 구체예에서, 식료품은 하나의 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 식료품은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽; 수크로오스 및 아스파르탐; 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료 및 화학식 I의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 과일, 야채, 쥬스, 육류 제품, 예컨대 햄, 베이컨 및 소세지; 계란 제품, 과일 농축물, 젤라틴 및 젤라틴 유사 제품, 예컨대 잼, 젤리, 방부제 등; 유제품, 예컨대 아이스크림, 샤워 크림 및 샤베트; 아이싱, 당밀을 비롯한 시 럽; 옥수수, 밀, 호밀, 대두, 귀리, 쌀 및 나제품, 견과핵 및 견과 제품, 케이크, 쿠키, 사탕과자류, 예컨대 캔디, 검, 과일향 드롭 및 초콜릿, 크림, 아이싱, 아이스크림, 파이 및 빵에서 선택되는 식료품의 감미를 증강시키는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 소정 수준의 감미를 나타내기 위해 소비성 제품, 예컨대 식료품 또는 약학적 생성물에 필요한 감미료, 예컨대 수크로오스, 프룩토오스 또는 수크랄로오스의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 식료품의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 감미료는 당업계에 잘 알려져 있으며, 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®과 같은 화합물을 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 사카린 또는 이의 생리적 허용염의 블렌드가 특히 유용하다. 사카린 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 있다. 사카린과 블렌딩하면, 본 발명의 화합물은 사카린의 인지된 불쾌한 쓴 뒷맛을 감소시키거나 또는 완전히 차폐 할 수 있다.
본 명세서에서 설명한 식료품 중 임의의 것은 1 이상의 감미료를 포함할 수 있다. 일구체예에서, 식료품은 하나의 감미료를 포함한다. 추가의 구체예에서, 식료품은 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 식료품은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 식료품의 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량%의 양을 고려한다.
본 명세서에서 설명한 방법의 구체예 각각에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 미각 촉진제, 즉 감미를 일으키는 것으로 여겨지는 제제에 다양한 비율로 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 미각 촉진제에 대해 약 1:106 내지 약 10:1의 몰 비로 포함할 수 있거나, 또는 대안적으로 미각 촉진제에 대해 약 1:105, 약 1:104, 약 1:103, 약 1:102의 몰 비로 투여한다. 이해하고 있듯이, 다양한 범위 및 양의 화학식 I의 화합물을 본 명세서에서 설명한 구체예 각각에서 바람직 할 경우 변형하여 사용할 수 있다. 조성물은 또한 감미료에 대해 10-4 내지 10-1 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 식료품에 서빙당 약 0.001 ㎎ 내지 약 10 g, 바람직하게는 서빙당 약 0.01 ㎎ 내지 약 5 g, 또는 대안적으로 서빙당 0.05 ㎎ 내지 약 1 g의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 서빙당 약 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 500 ㎎, 1 g, 2 g, 5 g 및 8 g의 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 식료품을 고려한다.
상기 방법은, 화학식 I의 화합물에 의해 증강되는 식료품 또는 식품 성분의 감미가 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 50% 증강되도록 수행할 수 있다. 따라서, 더욱 특정한 구체예에서, 본 발명의 방법은 감미료 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 식료품 또는 식품 성분을 투여하는 것을 포함하는데, 상기 1 이상의 화학식 I의 화합물은 식료품에 의해 생성된 감미를 적어도 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 30 내지 약 70% 증강시키기에 충분한 양으로 존재한다. 물론, 다른 구체예에서, 감미는 상이한 정도로 증강시킬 수 있다.
소정 정도의 감미 증강을 제공하는 임의량의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 감미를 증강시키기 위해 약 30 ㎍/ℓ 내지 약 1.5 g/ℓ의 농도로 사용할 수 있다. 대안적으로, 약 0.1 내지 100 ㎎/ℓ의 농도의 화학식 I의 화합물을 감미의 증강에 사용할 수 있다. 0.1 ㎎/ℓ 내지 100 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물이 존재하는 것과, 10 g/ℓ 내지 100 g/ℓ의 감미료가 존재하는 것을 고려한다. 예컨대, 조성물은 10 ㎎/ℓ의 미각 촉진제에 대해 0.1 ㎎/ℓ, 1 ㎎/ℓ 또는 10 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 50 ㎎/ℓ의 미각 촉진제에 대해 0.5 ㎎/ℓ, 5 ㎎/ℓ 또는 50 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 100 g/ℓ의 미각 촉진제에 대해 1 ㎎/ℓ, 10 ㎎/ℓ 또는 100 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
일구체예에서, 본 발명은 감미료 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 음료 또는 드링크를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 음료 또는 드링크에서 선택되는 식료품의 감미를 증강시키는 방법에 관한 것이다. 감미를 갖는 것이 필요한 적절한 음료의 예는 커피, 차, 예컨대 홍차, 녹차, 발효차, 반발효차, 탄산 청량 음료, 예컨대 COKE® 및 PEPSI®, 비탄산 청량 음료, 레모네이드, 쥬스 및 다른 과일 음료, 스포츠 음료, 예컨대 GATORADE®, 아이스티, 코카, 알콜 음료, 예컨대 맥주, 와인 및 술, 및 KOOL-AID®을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 감미 증강량은 100 ㎖당 약 0.01 ㎎ 내지 약 5.0 g 범위이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 감미 증강 유효량은 1 ℓ당 약 0.1 ㎎ 내지 약 2 g 범위이다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 100 ㎖당 약 1 g의 양으로 투여한다. 일구체예에서, 음료 또는 드링크는 하나의 감미료를 포함한다. 다른 구체예에서, 이는 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 음료 또는 드링크는 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽을 포함하거나, 또는 수크로오스 및 아스파르탐을 포함하거나, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다.
본 발명의 일구체예는 감미료 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 콜라 음료를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, COKE® 또는 PEPSI®과 같은 콜라 음료의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 콜라 음료는 감소량의 당을 포함하지만, 실질적으로 원래 수준의 감미를 유지할 것이다.
콜라 음료는 콜라 농축물을 탄산수와 혼합하여 제조한다. 통상적으로 약 50 ㎖의 콜라 농축물을 탄산수 250 ㎖당 첨가한다. 콜라 농축물은 콜라향, 카라멜 색소 및 임의로 카페인을 물, 1 이상의 감미료, 1 이상의 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 산 성분과 혼합하여 제조할 수 있다.
콜라향은 천연 또는 인공 향을 지칭한다. 이러한 콜라향은 상업적으로 구입 가능하다. 상업적인 콜라향은 예컨대 미국 뉴저지주 데이턴에 소재하는 인터내셔널 플레이버스 앤드 프래그런스로부터 Artificial #13573011 및 Natural #K3559549로서 구입 가능하다. 상업적인 콜라향은 또한 미국 오하이오주 신시내티에 소재하는 테이스트메이커, 및 미국 뉴저지주 클리프턴에 소재하는 지바우단 루레로부터 구입 가능하다.
산 성분은 음료에 신 맛을 제공하고 화학 물질 또는 감미료의 부수적인 맛(side taste)을 감소시켜 맛 프로필의 균형을 맞추기 위해 첨가되는 성분을 지칭한다. 산은 말산, 시트르산, 인산 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
감미료의 예로는 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 수크로오스, 사카린, 수크랄로오스 및 아스파르탐이 바람직하다. 상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 1 이상의 감미료를 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식료품은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스 양쪽을 포함할 수 있다.
예컨대, 콜라 농축물은 인산(75% Rhone-Poulenc), 시트르산(무수, ADM, Decatur, III.), 카페인(Mallinckrodt, Paris, Ky.), 카라멜 색소(DS400, Sethness, Chicago, III.), 콜라향(SN018976, 미국 뉴저지주 데이턴 소재 인터내셔널 플레이버스 앤드 프래그런스), 수크로오스, 1 이상의 화학식 I의 화합물 및 물을 혼합하여 제조할 수 있다. 자기 교반 플레이트를 이용하여 모든 성분이 용해될 때까지(30 내지 40 분) 농축물을 블렌딩한다. 콜라 음료의 제조를 완료하기 위해 50 ㎖의 농축물을 250 ㎖의 탄산수에 첨가한다. 50 ㎖의 콜라 농축물은 통상적으로 0.01 내지 5 ㎖의 인산, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 ㎖, 0.1 내지 100 g의 수크로오스, 바람직하게는 약 1 내지 10 g, 약 1×10-6 내지 10 g의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 약 1×10-3 내지 1 g, 약 0.001 내지 0.1 g의 시트르산, 바람직하게는 약 0.005 내지 0.1 g, 0.001 내지 1 g의 카페인, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g의 카페인, 0.01 내지 5 g의 카라멜향, 바람직하게는 약 0.05 내지 1 g, 0.001 내지 약 10 ㎖의 콜라향, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2 ㎖를 함유한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 콜라 음료의 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량%의 양을 고려한다.
본 명세서에서 설명한 방법의 구체예 각각에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 미각 촉진제, 즉 감미를 일으키는 것으로 여겨지는 제제에 다양한 비율로 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 미각 촉진제에 대해 약 1:106 내지 약 10:1의 몰 비로 포함할 수 있거나, 또는 대안적으로 미각 촉진제에 대해 약 1:105, 약 1:104, 약 1:103, 약 1:102의 몰 비로 투여한다. 이해하고 있듯이, 다양한 범위 및 양의 화학식 I의 화합물을 본 명세서에서 설명한 구체예 각각에서 바람직할 경우 변형하여 사용할 수 있다. 조성물은 또한 감미료에 대해 10-4 내지 10-1 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 콜라 음료에 서빙당 약 0.001 ㎎ 내지 약 10 g, 바람직하게는 서빙당 약 0.01 ㎎ 내지 약 5 g, 또는 대안적으로 서빙당 0.05 ㎎ 내지 약 1 g 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 서빙당 약 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 500 ㎎, 1 g, 2 g, 5 g 및 8 g의 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 콜라 음료를 고려한다.
소정 정도의 감미 증강을 제공하는 임의량의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 감미를 증강시키기 위해 약 30 ㎍/ℓ 내지 약 1.5 g/ℓ의 농도로 사용할 수 있다. 대안적으로, 약 0.1 내지 100 ㎎/ℓ의 농도의 화학식 I의 화합물을 감미의 증강에 사용할 수 있다. 0.1 ㎎/ℓ 내지 100 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물이 존재하는 것과, 10 g/ℓ 내지 100 g/ℓ의 감미료가 존재하는 것을 고려한다. 예컨대, 조성물은 10 ㎎/ℓ의 미각 촉진제에 대해 0.1 ㎎/ℓ, 1 ㎎/ℓ 또는 10 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 50 ㎎/ℓ의 미각 촉진제에 대해 0.5 ㎎/ℓ, 5 ㎎/ℓ 또는 50 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 100 g/ℓ의 미각 촉진제에 대해 1 ㎎/ℓ, 10 ㎎/ℓ 또는 100 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
특정 구체예에서, 개선된 식료품, 예컨대 콜라 음료, 예컨대 COKE® 또는 PEPSI®는 종래 기술의 콜라 음료에 비해 감소량의 당을 함유할 것이다. 상기 방법은, 콜라 음료의 소정의 감미를 유지하는 데 필요한 당의 양이 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 50% 감소되도록 수행할 수 있다. 따라서, 더욱 특정한 구체예에서, 감미료 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 콜라 음료는 1 이상의 화학식 I의 화합물을, 음료의 소정 감미를 유지하는 데 필요한 당의 양을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 30 내지 약 70% 감소시키는 데에 충분한 양으로 함유한다. 물론, 다른 구체예에서, 필요한 당의 양은 상이한 정도로 감소시킬 수 있다.
추가로, 본 발명은 개선된 식료품의 제조 방법에 관한 것인데, 상기 개선은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 첨가하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 약 1 내지 약 25 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 또는 약 5 중량%, 10 중량% 또는 15 중량%의 양으로 식료품에 첨가한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 동물용 식료품을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물용 식료품의 감미 증강 방 법에 관한 것이다. 1 이상의 화합물은 바람직하게는 동물용 식료품과 관련된 1 이상의 감미를 증강시키기에 충분한 양으로 존재한다. 동물용 식료품은 당업계에 잘 알려져 있으며(예컨대 미국 특허 제6,403,142호 참조), 개 사료, 고양이 사료, 토끼 사료 등을 포함한다. 동물용 식료품은 또한 가축, 예컨대 소, 들소, 돼지, 닭 등을 먹이는 데에 유용한 식료품일 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 동물용 식품 조성물은 단백질 또는 단백질 조각을 함유하는 성분을 포함하는 고상 저자극성 애완 동물용 식품인데, 상기 상기 성분 모두는 부분적으로 가수분해되고, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 더 포함한다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 식료품에 대해 상기 설명한 양으로 동물용 식료품에 첨가한다.
본 명세서에서 설명한 동물용 식료품 중 임의의 것은 1 이상의 감미료 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일구체예에서, 동물용 식료품은 하나의 감미료를 포함한다. 추가의 구체예에서, 식료품은 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 식료품은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 동물용 식료품은 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시 리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®에서 선택되는 감미료를 함유한다.
다른 측면에서, 본 발명은 감미료, 및 상기 기재한 특정 구체예, 하위 부류 또는 화합물 중 임의의 것을 비롯한 상기 정의한 바의 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 바람직한 조성물은 상기 기재한 1 이상의 구체예에서 선택되는 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이다. 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물을 사용하여 감미 증강 이외의 생물학적 효과를 발휘하는 1 이상의 활성제를 함유하는 약학적 약물을 조제할 수 있다.
약학 조성물은 바람직하게는 생물학적 효과를 발휘하는 1 이상의 활성제를 더 포함한다. 이러한 활성제는 미각 증강 이외의 활성을 갖는 약학적 및 생물학적 제제를 포함한다. 이러한 활성제는 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 문헌(The Physcian's Desk Reference) 참조. 이러한 조성물은 당업계에 공지된 절차, 예컨대 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA)에 기재된 바의 절차에 따라 제조할 수 있다. 일구체예에서, 이러한 활성제는 기관지 확장제, 식욕 억제제, 항히스타민제, 영양 보충제, 설사약, 진통제, 마취 제, 항산제, H2-수용체 길항 물질, 항콜린제, 지사제, 점활제, 진해제, 멀미약, 항균제(antimicrobial 및 antibacterial), 항진균제, 항바이러스제, 거담제, 항염증제, 해열제 및 이의 혼합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 약학 조성물의 감미 증강 방법은 해열제 및 진통제, 예컨대 이부프로펜, 아세트아미노펜 또는 아스피린; 설사약, 예컨대 페놀프탈레인 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트; 식욕 억제제, 예컨대 암페타민, 페닐프로판올아민, 페닐프로판올아민 염산염 또는 카페인; 산 중화제(antacidic), 예컨대 탄산칼슘; 항천식제, 예컨대 테오필린; 항이뇨제, 예컨대 디페녹실레이트 염산염; 위고창(flatulence) 방지 활성제, 예컨대 시메테콘; 편두통약(migraine agent), 예컨대 에르고타민타르트레이트(ergotaminetartrate); 정신약리 약물(psychopharmacological agent), 예컨대 할로페리돌; 진경제 또는 진정제, 예컨대 페노바르비톨; 운동과다 방지제(antihyperkinetic), 예컨대 메틸도파 또는 메틸페니데이트; 신경 안정제, 예컨대 벤조디아제핀, 히드록신메프로브라메이트 또는 페노티아진; 항히스타민제, 예컨대 아스테미졸, 클로로페니라민 말레에이트, 피리다민 말레에이트, 독슬아민(doxlamine) 숙시네이트, 브로모페니라민 말레에이트, 페닐톨록스아민 시트레이트, 클로로시클리진 염산염, 페니라민 말레에이트 및 페닌다민 타르트레이트; 충혈 제거제, 예컨대 페닐프로판올아민 염산염, 페닐에프린 염산염, 슈도에페드린 염산염, 슈도에페드린 설페이트, 페닐프로판올아민 비타르트레이트 및 에페드린; 베타-수용체 차단제, 예컨대 프로판올롤; 알콜 금단제, 예컨대 디설피람; 진해제, 예컨대 벤조카인, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 브롬화수소산염, 노스카핀, 카르베타벤탄 시트레이트 및 클로페디아놀 염산염; 불소 보충제, 예컨대 불화나트륨; 국소 항생제, 예컨대 테트라시클린 또는 클레오신; 코르티코스테로이드 보충제, 예컨대 프레드니손 또는 프레드니솔론; 갑상샘종 형성 방지제, 예컨대 콜히친 또는 알로푸리놀; 항간질제, 예컨대 페니토인 나트륨; 탈수 방지제, 예컨대 전해질 보충제; 방부제, 예컨대 염화세틸피리디늄; NSAID, 예컨대 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 또는 이의 염; 위장관 활성제, 예컨대 로퍼아미드 및 파모티딘; 다양한 알칼로이드, 예컨대 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트 또는 모르핀; 미량 원소 보충제, 예컨대 염화나트륨, 염화아연, 탄산칼슘, 산화마그네슘 및 다른 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염; 비타민; 이온 교환 수지, 예컨대 콜레스티라민; 콜레스테롤 억제제 및 지질 저하 물질; 항부정맥제, 예컨대 N-아세틸프로카인아미드; 및 거담제, 예컨대 구아이페네신으로 구성된 군에서 선택되는 활성제를 함유하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특히 불쾌한 맛을 내는 활성 물질은 항균제, 예컨대 시프로플록사신, 오플록사신 및 페플록사신; 항간질제, 예컨대 조인스아미드(zoinsamide); 마크로라이드 항생제, 예컨대 에리스로마이신; 베타-락탐 항생제, 예컨대 페니실린 및 세팔로스포린; 정신 작용 활성 물질, 예컨대 클로르프로마진; 활성 물질, 예컨대 설피린; 및 궤양 방지 활성제, 예컨대 시메티딘을 포함한다.
다른 구체예에서, 약학 조성물의 감미 증강 방법은 감미료, 1 이상의 화학식 I의 화합물, 및 글리신, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파르트산, L-시스틴, L-글루 탐산, L-글루타민, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-오르니틴, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, 크레아틴 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 아미노산을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 약학적 생성물은 하나의 감미료를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학적 생성물은 1 이상의 감미료를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학적 생성물은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다. 일구체예에서, 식료품은 하나의 감미료를 포함한다. 다른 구체예에서, 식료품은 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 식료품은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®에서 선택되는 감미료를 함유한다..
약학 조성물의 감미 증강 방법은 의도하는 목적을 달성하는 데에 적절한 임 의의 형태의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 조성물은 볼로 또는 경구로 투여할 수 있는 것이다. 대안적으로, 약학 조성물은 경구 또는 나살(nasal) 스프레이일 수 있다.
약학 조성물의 감미 증강 방법은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여하기에 적절한 임의의 형태의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 동물들 중에서 중요한 것은 인간이지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 다른 적절한 동물은 갯과 동물, 고양잇과 동물, 개, 고양이, 가축, 말, 소, 양 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바의 수의학 조성물(veterinary composition)은 비인간 동물에 적절한 약학 조성물을 지칭한다. 이러한 수의학 조성물은 당업계에 공지되어 있다.
다른 구체예에서, 맛이 증강되는 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 비롯한 경구 투여용 액상 제형에서 선택된다. 활성 화합물 외에, 액상 제형은 예컨대 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일[특히 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 점 오일(germ oil), 올리브유, 피마자유 및 참기름], 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물과 같이 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스 및 이의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 감미료, 1 이상의 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 생물학적 활성제를 포함하는 츄어블정을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 츄어블정의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 츄어블정은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 각각 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제4,684,534호 및 제6,060,078호 참조. 임의의 종류의 약제, 바람직하게는 쓴 맛의 약제, 천연 식물 추출물 또는 다른 유기 화합물이 츄어블정에 함유될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 비타민, 예컨대 비타민 A, 비타민 B, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 C, 비타민 E 및 비타민 K; 천연 식물 추출물, 예컨대 소건중탕(Sohgunjung-tang) 추출물, 십전대보탕 추출물 및 가시오가피나무 추출물; 유기 화합물, 예컨대 디멘히드리네이트, 메클라진, 아세트아미노펜, 아스피린, 페닐프로판올아민 및 세틸피리디늄 클로라이드; 또는 위장관제, 예컨대 건조 수화알루미늄 겔, 돔페리돈, 가용성 아줄렌, L-글루타민 및 히드로탈사이트가 코어에 함유될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 경구 붕괴 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 경구 붕괴 조성물의 감미 증강 방법에 관한 것으로서, 상기 경구 붕괴 조성물은 감미료, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함한다. 경구 붕괴 정제는 당업계에 공지되어 있다. 각각 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제6,368,625호 및 제6,316,029호 참조.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 나살 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 나살 조성물의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 나살 스프레이는 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 미국 특허 제6,187,332호 참조. 나살 스프레이에 1 이상의 화학식 I의 화합물을 첨가하면 나살 스프에이의 조성물과 관련된 불쾌한 맛의 경험을 감소시킬 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 발명에 따른 나살 스프레이 조성물은 물(예컨대 95-98 중량%), 시트레이트(예컨대 0.02 내지 0.06 M 시트레이트 음이온), 화학식 I의 화합물 및 임의로 포스페이트(예컨대 0.03 내지 0.09 M 포스페이트)를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 물 및/또는 타액 활성화 발포성(effervescent) 과립, 예컨대 제어 가능한 발포 속도를 갖는 것, 감미료, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 고상 제형을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고상 제형의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 발포성 조성물은 약학적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다. 발포성 약학 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제6,649,186호 참조. 발포성 조성물은 약학, 수의학, 원예, 가정, 식품, 주방, 살충, 농업, 화장품, 제초, 산업, 청소, 제과 및 조미 용도에 사 용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 발포성 조성물을 혼입하는 제제는 향미료, 희석제, 착색제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 붕괴제, 안정화제, 치밀화 부형제(compaction vehicle) 및 비발포성 붕괴제를 비롯하여 당업계에 공지된 것에서 선택될 수 있는 1 이상의 추가의 보조제 및/또는 활성 성분을 더 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하며 붕괴될 수 있는 필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 이러한 필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물은 예컨대 고속 붕괴 투여 형태, 예컨대 1 초 내지 3 분의 기간 내에 붕괴되는 투여 형태로서, 또는 저속 붕괴 투여 형태, 예컨대 3 내지 15 분의 기간 내에 붕괴되는 투여 형태로서 형성할 수 있다.
나타낸 붕괴 시간은 예컨대 상이한 붕괴 또는 용해도 특성을 갖는 매트릭스 형성 중합체를 사용하여 상기 언급한 범위로 설정할 수 있다. 따라서, 상당하는 중합체 성분을 혼합하여 붕괴 시간을 조정할 수 있다. 게다가, 붕괴제는 물을 매트릭스에 "끌어당기고" 매트릭스가 물에서 벌어지도록 하는 것으로 공지되어 있다. 그 결과, 본 발명의 특정 구체예는 붕괴 시간을 조정할 목적으로 이러한 붕괴제를 포함한다.
필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물에 사용하기에 적절한 중합체는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알콜(예 MOWIOL™), 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로오스 뿐 아니라, 폴리비닐 알콜, 폴리우레 탄, 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 상기한 중합체의 유도체 및 공중합체를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물의 총 두께는 바람직하게는 5 ㎛ 내지 10 mm, 바람직하게는 30 ㎛ 내지 2 mm, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1 mm이다. 약학적 제제는 원형, 달갈형, 타원형, 삼각형, 사각형 또는 다각형 형상일 수 있지만, 임의의 원형 형상일 수도 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료 및 감미 증강량의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 검베이스 제제를 둘러싸는 코팅에 함유된 약제 또는 제제를 포함하는 조성물의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 코팅은 전체 제품의 50 중량% 이상을 구성한다. 중앙이 씹히므로, 약제 또는 제제가 타액으로 방출된다. 예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제6,773,716호는 검베이스 제제를 둘러싸는 코팅에 함유된 적절한 약제 또는 제제를 개시한다. 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 코팅 제조에 사용할 수 있다. 임의로, 조성물은 고강도 감미료 및 적절한 향미료를 더 포함할 수 있다. 떫은 맛 또는 쓴 맛을 가질 수 있는 특정 약제 또는 제제와 관련하여, 감미 증강제를 제제에 첨가함으로써, 약제를 비롯한 훨씬 더 맛있는 제제가 제공될 수 있음을 발견하였다. 이러한 측면에서, 예컨대 분말 형태의 약제가 쓴 맛 또는 불쾌한 맛을 가질 수 있다고 해도, 억제제를 비롯한 본 발명의 코팅으로서 사용되는 매트릭스는 허용 가능한 의학 적 특성을 갖는 생성물을 제공할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것 및 적절한 담체를 포함하는 에어로졸 투여에 적절한 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 에어로졸 투여에 적절한 약학 조성물의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 에어로졸 조성물은 약학적 활성제를 더 포함할 수 있다. 에어로졸 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제5,011,678호 참조. 비제한적인 예로서, 본 발명에 따른 에어로졸 조성물은 의학적 유효량의 약학적 활성 물질, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것 및 생체 적합성 추진제(propellant), 예컨대 탄화수소/탄화플루오로 추진제를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것 및 임의로 1 이상의 담체를 포함하는 영양 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 영양 조성물의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 불쾌한 맛을 갖는 영양 조성물의 예로는 운동 기능, 근육 증강 또는 일반적인 웰빙을 촉진하기 위해 영양 결핍, 외상, 수술, 크론병, 신장병, 고혈압, 비만증 등의 치료를 위한, 또는 페닐케톤뇨증과 같은 선천성 대사 이상을 치료하기 위한 경장 영양 제품이 있지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 특히, 이러한 영양 제제는 쓴 맛 금속성 맛 또는 뒷맛을 갖는 1 이상의 아미노산을 함유할 수 있다. 이러한 아미노산의 비제한적인 예로는 류신, 이소류신, 히스티딘, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 L 이성체로 구성된 군에서 선택되는 필수 아미노산이 있다.
특정 구체예에서, 투여한 약제는 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 또는 대안적으로 0.1 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 포함한다. 본 발명은 또한 약학 또는 영양 조성물의 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%, 약 1 중량%, 3 중량% 또는 4 중량%의 양을 고려한다.
다양한 구체예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 조성물 100 ㎖당 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 양으로, 또는 조성물 100 ㎖당 약 0.01 내지 약 10 ㎎의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 화합물은 약 0.1 내지 약 100 ㎎/ℓ의 양으로 투여하고, 감미료는 10 내지 100 g/ℓ의 양으로 또는 10-4 내지 10-1 중량% 범위의 감미료 양으로 투여하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 감미료는 1:106 내지 1:103 범위의 비로 투여한다.
본 명세서에서 설명한 방법의 구체예 각각에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 미각 촉진제, 즉 감미를 일으킨다고 여겨지는 제제에 다양한 비로 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 또는 영양 조성물은 화학식 I의 화합물을 약 1:106의 몰 비로 포함 할 수 있거나, 또는 대안적으로 미각 촉진제에 대해 약 1:105, 약 1:104, 약 1:103, 약 1:102의 몰 비로 투여할 수 있다. 이해하고 있듯이, 다양한 범위 및 양의 화학식 I의 화합물을 본 명세서에 기재된 구체예 각각에서 바람직할 경우 변형하여 사용할 수 있다. 조성물은 또한 감미료에 대해 10-4 내지 10-1 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약학 조성물 또는 영양 조성물에 서빙당 약 0.001 ㎎ 내지 약 10 g, 바람직하게는 서빙당 약 0.01 ㎎ 내지 약 5 g, 또는 대안적으로 서빙당 0.05 ㎎ 내지 약 1 g의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 약 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 500 ㎎, 1 g, 2 g, 5 g 및 8 g의 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 고려한다.
화학식 I의 화합물에 의해 증강되는 약학 조성물 또는 영양 조성물의 감미가 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 50% 증강되도록 상기 방법을 수행할 수 있다. 따라서, 더욱 특정한 구체예에서, 상기 방법은 1 이상의 식품 성분 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 영양 조성물을 투여하는 것을 포함하는데, 상기 1 이상의 화학식 I의 화합물은 약학 조성물 또는 영양 조성물 중 미각 촉진제에 의해 생성된 감미를 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 30 내지 약 70% 증강시키기에 충분한 양으로 존재한다. 물론, 다른 구체예에서, 감미를 상이한 정도로 증강시킬 수 있다.
소정 정도의 감미 증강을 제공하는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 감미를 증강시키기 위해 약 30 ㎍/ℓ 내지 약 1.5 g/ℓ의 농도로 사용할 수 있다. 대안적으로, 약 0.1 내지 100 ㎎/ℓ의 농도의 화학식 I의 화합물을 감미 증강에 사용할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 치위생 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치위생 조성물의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 치위생 조성물은 당업계에 공지되어 있으며, 치약, 양치질약, 치석 세정액(plaque rinse), 치실, 치통 완화제(예컨대 ANBESOL™) 등을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물은 치위생 조성물에 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%, 또는 약 5 중량%, 10 중량% 또는 15 중량%의 양으로 존재한다. 일구체예에서, 치위생 조성물은 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 위생 조성물은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽을 포함하거나, 또는 수크로오스 및 아스파르탐을 포함하거나, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 화장품 제품을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 화장품 제품의 감미 증강 방법에 관한 것이다. 예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 화장품 제품은 안면 크림(face cream), 립스틱, 립글로스 등일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 화장품 제품에 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%, 또는 약 1 중량%, 2 중량% 또는 3 중량%의 양으로 첨가한다. 다른 적절한 본 발명의 조성물은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 더 포함하는 립밤, 예컨대 CHAPSTICK® 또는 BURT'S BEESWAX® Lip Balm을 포함한다.
다양한 구체예에서 본 발명의 방법은 또한 쓴 맛, 신 맛, 짠 맛 또는 우마미로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 맛을 차폐하는 데에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 쓴 맛을 억제한다.
본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "맛을 차폐하다" 및 "차폐"와 같은 이의 문법적 변형체는 맛의 인지를 방해하는 것을 지칭한다. 본 발명을 적용함으로써 맛을 적은 정도로 감지하거나 전혀 감지하지 않을 수 있다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 감미를 생성함으로써 식료품의 맛, 예컨대 불쾌한 맛의 차폐에 유용하다. 불쾌한 맛을 갖는 식료품의 예는 감귤 과일, 예컨대 그레이프프루트, 오렌지 및 레몬; 야채, 예컨대 토마토, 피망, 셀러리, 멜론, 당근, 감자 및 아스파라거스; 양념 또는 조미 재료, 예컨대 간장 및 고추; 콩 제품; 어류 제품; 육류 및 가공 육류; 유제품, 예컨대 치즈; 빵 및 케익; 및 사탕과자류, 예컨대 캔디, 츄잉검 및 초콜릿을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 본 발명에 따라 고려되는 식료품의 다른 예를 하기 및 본 명세서 전체에 기재한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 식료품을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 식료품의 불쾌한 맛을 차폐하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 식료품은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것에 의해 차폐될 수 있는, 바람직한 맛을 나타내는 것이다. 또한, 바람직한 구체예에서, 식료품은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 불쾌한 맛을 차폐하기에 충분한 양으로 포함한다.
1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것이 첨가될 수 있는 특정 식료품은 염화칼륨, 염화암모늄, 염화나트륨(예, 식탁 소금), 염화마그네슘, 할라이드 솔트(halide salt), 나린긴(naringin), 카페인, 우레아, 황산마그네슘, 아세토설팜, 아스피린, 벤조산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 질산칼륨, 아질산칼륨, 황산칼륨, 아황산칼륨, 글루탐산칼륨, 생리학적 허용염 형태의 식품 방부제, 항생제, 달지 않은 초콜릿, 코코아 콩, 요거트, 방부제, 풍미 증강제, 식이 보조제, 겔화제, pH 조정제, 영양제, 가공 보조제, 점증제(bodying agent), 분산제, 안정화제, 착색제, 착색 희석제, 활택제(anticaking agent), 항균제, 조제 보조제(formulation aid), 발효제(leavening agent), 계면활성제, 활택제, 영양 보조제, 알칼리, 산, 격리제, 박리제(denuding agent), 범용 완충액, 증점제, 쿡트아웃 쥬스 보존제(cooked out juice retention agent), 육류 및 육류 제품 내 색 고정제, 가금류 및 가금류 제품 내 색 고정제, 도우 컨디셔너(dough conditioner), 숙성제, 효모 식품, 곰팡이 지연제(mold retardant), 유화제, 텍스쳐라이저(texturizer), 결합제, 수교정제(water corrective), 다용도 및 범용 식품 첨가제, 정제화 보조제, 알칼리액 박리제(lye peeling agent), 세정수 제제(washing water agent), 산화제, 산화 방지제, 효소, 증량제, 살균제, 케익 믹스, 커피, 차, 드라이 믹스, 비유제품 크리머, 소금, 동물성 접착 보조제, 치즈, 견과류, 육류 및 육류 제품, 가금류 및 가금류 제품, 돈육 및 돈육 제품, 어류 및 어류 제품, 야채 및 야채 제품, 과일 및 과일 제품, 훈제 제품, 예컨대 육류, 치즈, 어류, 가금류 및 야채, 휘핑제, 츄잉검 내 저작(masticatory) 물질, 도우 강화제, 동물 사료, 가금류 사료, 어류 사료, 돈육 사료, 소포제, 쥬스, 술, 알콜 함유 물질 또는 음료, 알콜 음료, 및 비알콜 탄산 및/또는 비탄산 청량 음료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 음료, 휩 토핑(whipped topping), 전분, 옥수수 고형분, 다당류 및 다른 고분자 탄수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 식료품에 사용되는 증량제, 아이싱 뿐 아니라 불쾌한 맛을 갖는 칼륨 함유 또는 금속 함유 물질을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 또는 대안적으로 0.1 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 조성물의 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%, 약 1 중량%, 3 중량% 또는 4 중량%의 양을 고려한다.
상기 방법은 화학식 I의 화합물에 의해 차폐되는 식료품의 맛이 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 50% 감소되도록 수행할 수 있다. 따라서, 더욱 특정한 구체예에서, 상기 방법은 1 이상의 식품 성분 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 식료품을 투여하는 것을 포함하는데, 상기 1 이상의 화학식 I의 화합물은 식료품에 의해 생성된 쓴 맛을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 30 내지 약 70% 차폐하기에 충분한 양으로 존재한다. 물론, 다른 구체예에서, 맛은 상이한 정도로 차폐될 수 있다.
소정 정도의 맛 차폐를 제공하는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 쓴 맛을 차폐하기 위해 약 30 ㎍/ℓ 내지 약 1.5 g/ℓ의 농도로 사용할 수 있다. 대안적으로, 약 0.1 내지 100 ㎎/ℓ의 농도의 화학식 I의 화합물을 불쾌한 맛의 차폐에 사용할 수 있다.
식료품은 또한 음료 및 드링크를 포함할 수 있다. 적절한 음료의 예는 커피, 차, 예컨대 홍차, 녹차, 발효차, 반발효차, 탄산 청량 음료, 예컨대 COKE® 및 PEPSI®, 비탄산 청량 음료, 레모네이드, 쥬스 및 다른 과일 음료, 스포츠 음료, 예컨대 GATORADE®, 아이스티, 코카, 알콜 음료, 예컨대 맥주, 와인 및 술, 및 KOOL-AID®을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 화학식 I의 화 합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 맛 차폐 유효량은 100 ㎖당 약 0.001 내지 약 5.0 g 범위이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 맛 차폐 유효량은 100 ㎖당 약 0.5 내지 약 2 g 범위이다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 100 ㎖당 약 1 g의 양으로 투여한다. 0.1 내지 100 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물이 존재하는 것과, 10 내지 100 g/ℓ의 감미료가 존재하는 것을 고려한다. 예컨대, 조성물은 0.1 ㎎/ℓ, 1 ㎎/ℓ 또는 10 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물 및 10 ㎎/ℓ의 미각 촉진제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 0.5 ㎎/ℓ, 5 ㎎/ℓ 또는 50 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물 및 50 ㎎/ℓ의 미각 촉진제를 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 1 ㎎/ℓ, 10 ㎎/ℓ 또는 100 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물 및 100 g/ℓ의 미각 촉진제를 함유한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 식료품을 식품의 식미 및/또는 섭취 증가를 필요로 하는 개체에게 식품의 식미 및/또는 섭취를 증가시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 식품의 식미 및/또는 섭취의 증가 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 개체의 경험에 의해 식품의 식미가 증가되도록 상기 개체에게 투여할 수 있다. 이론에 구속시키려는 것은 아니지만, 식품의 식미가 더 높아지면 개체에 의한 식품 섭취가 더 많아질 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 개체에게 투여함으로써, 개체는 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 투여하지 않을 때 개체가 섭취하는 식품에 비해 증가된 양의 식품을 소비할 것이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 개체에게 투여함으로써, 개체는 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 투여하지 않을 때 개체의 칼로리 섭취에 비해 더 높은 칼로리를 섭취할 것이다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 개체에게 투여한다는 것은 노인들의 특정 약물을 사용하는 방사선 암 치료와 관련된 미각 손상 및 미각 감소를 극복하는 것을 의미할 수 있다.
상기 설명한 방법의 구체예 각각에서, 달리 한정되지 않는 한, 본 방법의 개체는 특별한 치료 또는 방법의 효과를 필요로 하는 임의의 동물일 수 있다. 이러한 동물은 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이 또는 기니픽을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 구체예에서, 동물은 가축 또는 애완 동물이다. 특정 구체예에서, 청구 방법의 개체는 인간이다.
또한, 본 명세서에서 설명한 방법의 구체예 각각에서, 화학식 I의 화합물은 쓴 맛과 같은 불쾌한 맛을 일으킨다고 여겨지는 제제에 다양한 비로 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 약 0.001:1 내지 약 10:1의 몰 비로 포함할 수 있거나, 또는 대안적으로 불쾌한 맛을 일으키는 제제에 대해 약 0.01:1, 약 0.02:1, 약 0.05:1, 약 0.1:1 또는 약 0.5:1의 몰 비로 투여할 수 있다. 이해하고 있듯이, 다양한 범위 및 양의 화학식 I의 화합물을 본 명세서에서 설명한 구체예 각각에서 바람직할 경우 변형하여 사용할 수 있다.
다른 예에서, 본 발명은 감미료 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 약학 조성물의 쓴 맛의 차폐를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 쓴 맛 차폐 방법에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물은 약학적 활성제 및 임의로 1 이상의 부형제를 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물은 약학 조성물의 성분으로서 또는 개별 제형으로서 투여하며, 화학식 I의 화합물 대 약학적 활성제의 몰 비는 약 1:106 내지 약 10:1이거나, 또는 대안적으로 미각 촉진제에 대해 약 1:105, 약 1:104, 약 1:103 또는 약 1:102의 몰 비로 투여한다. 이해하고 있듯이, 다양한 범위 및 양의 화학식 I의 화합물을 본 명세서에서 설명한 구체예 각각에서 바람직할 경우 변형하여 사용할 수 있다.
특정 구체예에서, 매일 체중 ㎏당 약 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 매일 체중 ㎏당 약 0.01 내지 약 25 ㎎을 기준으로 하여 제공된 단일 용량 또는 2 내지 4 개로 분할된 매일 용량이 적절하다. 생체내에서 미각 수용체 세포를 증강시킬 경우, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 경구 투여한다.
본 발명의 추가의 측면은 감미료, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물 을, 약학 조성물을 수용하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 불쾌한 맛의 차폐 방법이다. 화학식 I의 화합물은 개별 조성물로서 예컨대 동시에 또는 순차적으로 약학 조성물과 함께 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 증강 또는 차폐할 맛을 생성하는 약학적 제제 전에게 투여하거나 또는 투여하게 할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 약학 조성물의 성분으로서 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 조성물에 용량당 약 0.0001 내지 약 500 ㎎ , 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100 ㎎, 또는 대안적으로 용량당 0.05 내지 약 10 ㎎ 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 용량당 약 0.0001 ㎎, 0.0005 ㎎, 0.001 ㎎, 0.005 ㎎, 0.01 ㎎, 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 500 ㎎의 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 고려한다.
추가 예로서, 약학 조성물의 맛 차폐 방법은 해열제, 진통제, 설사약, 식욕 억제제, 산 중화제, 항천식제, 항이뇨제, 위고창 방지 활성제, 항편두통약, 정신약리 약물, 진경제, 진정제, 운동과다 방지제, 신경 안정제, 항히스타민제, 충혈 제거제, 베타-수용체 차단제, 알콜 금단제, 진해제, 불소 보충제, 국소 항생제, 코르티코스테로이드 보충제, 갑상샘종 형성 방지제, 항간질제, 탈수 방지제, 방부제, NSAID, 위장관 활성제, 알칼로이드, 미량 원소 보충제, 이온 교환 수지, 콜레스테롤 억제제, 지질 저하제, 항부정맥제 및 거담제로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 제제에 의해 생성된 맛을 차폐하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 따 른 약학 조성물의 추가의 특정 예를 하기에 기재한다.
추가로, 약학 조성물의 맛 차폐 방법은 대항 테러 약제(counterterrorism pharmaceutical)에 의해 생성된 맛을 차폐하는 것을 포함할 수 있다. 화학적, 핵 또는 생물학적 공격과 같은 테러리스트 공격 위험의 증가로 인해, 대항 테러 약제의 사용은 장래에 증가할 것으로 예상된다. 대항 테러 약제는 테러리스트의 공격에 사용될 수 있는 길항 작용 물질에 유용한 약학적 제제를 포함한다. 테러리스트 활동에 사용되어 오거나 또는 장래의 테러리스트 활동의 수행에 유용한 것으로 여겨지는 제제는 리신, 사린, 방사선 활성 제제 및 물질, 및 안트락스를 포함한다. 이들 제제를 길항하는 약학적 제제는 대항 테러 약제로서 유용하다. 이러한 대항 테러 약제는 시프로플록사신 및 독시시클린; 요오드화칼륨; 및 항바이러스제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명의 일구체예에서, 상기 방법은 시크로플록사신 및 독시시클린; 요오드화칼륨; 또는 항바이러스제와 같은 항생제와 같은 대항 테러 약제의 맛이 화학식 I의 화합물에 의해 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 25 내지 약 50% 차폐되도록 수행할 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 대항 테러 약제에 대해 약 10:1 내지 약 1:10의 비로 투여한다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 영양 조성물의 불쾌한 맛을 차폐하는 데에 유용하다. 불쾌한 맛을 갖는 영양 조성물의 예로는 운동 기능, 근육 증강 또는 일반적인 웰빙을 촉진하기 위해 영양 결핍, 외상, 수술, 크론병, 신장병, 고혈압, 비 만증 등의 치료를 위한, 또는 페닐케톤뇨증과 같은 선천성 대사 이상을 치료하기 위한 경장 영양 제품이 있지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 특히, 이러한 영양 제제는 쓴 맛 또는 금속 맛 또는 뒷맛을 갖는 1 이상의 아미노산을 함유할 수 있다. 이러한 아미노산은 류신, 이소류신, 히스티딘, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 L 이성체로 구성된 군에서 선택되는 필수 아미노산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 따른 영양 조성물의 추가의 특정 예는 하기에 기재한다.
일구체예에서, 영양 조성물은 하나의 감미료를 포함한다. 다른 구체예에서, 영양 조성물은 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 영양 조성물은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 영양 조성물은 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®에서 선택되는 감미료를 함유한다.
예로서, 화학식 I의 화합물에 의해 차폐되는 맛이 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 50% 차폐되도록 상기 방법을 수행할 수 있다. 따라서, 더욱 특정한 구체예에서, 상기 방법은 감미료, 영양제, 임의로 1 이상의 부형제 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 영양 조성물을 투여하는 것을 포함하는데, 상기 1 이상의 화학식 I의 화합물은 영양제에 의해 생성된 불쾌한 맛을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 10 내지 약 50% 차폐하기에 충분한 양으로 존재한다.
화학식 I의 화합물은 의학 및/또는 치과 조성물에 혼입할 수 있다. 조영재 및 국소 구강 마취제와 같은 진단 절차에 사용되는 특정 조성물은 불쾌한 맛을 갖는다. 본 발명의 증강제는 조성물의 맛을 개선함으로써 이러한 절차를 거치는 개체의 편안함을 개선시키는 데에 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 증강제는 특히 환자가 어린이 또는 인간 외 동물일 경우 환자의 순응도를 개선시키고 증강제의 풍미를 개선시키기 위해, 정제 및 액체를 비롯한 약학 조성물에 혼입할 수 있다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 화장품의 맛을 증강시키는 데에 사용한다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 안면 크림, 립스틱, 립 글로스 등에 혼입할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 CHAPSTICK® 또는 BURT'S BEESWAX® Lip Balm과 같은 립 밤의 불쾌한 맛을 차폐하는 데에 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 전통 식품, 약제 또는 화장품이 아니지만 미각 막(taste membrane)과 접촉할 수 있는 조성물에 혼입할 수 있다. 이의 예로는 비누, 샴푸, 치약, 의치 접착제, 및 우표 및 봉투 표면 상의 풀이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 또한 통상적인 방법에 따라 전통 식품, 약제 또는 화장품이 아니지만 미각 막과 접촉할 수 있는 조성물의 제조 방법을 포괄하는데, 여기서 개선은 상기 조성물에 화학식 I의 화합물을 첨가하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 1 이상의 다음 것과 관련된 맛을 차폐하는 데에 사용한다: 쓴 약학적 알칼로이드, 예컨대 아세트아미노펜, 암피실린, 클로르페니라민, 클라리트로마이신, 독슬아민, 구아이페네신, 이부프로펜, 슈도에페드린 염산염 및 라니티딘, 쓴 약학적 금속 염, 예컨대 아연 함유 생체 결합제(의치 접착제), 쓴 비타민, 식품의 쓴 성분, 예컨대 크레아틴, 리모닌, 나린긴, 퀴니졸레이트 및 음료의 쓴 성분, 예컨대 카페인, 및 후물론. 일구체예에서, 사용되는 화학식 I의 화합물의 농도는 0.01 내지 20 mM 범위이며, 사용되는 쓴 화합물의 양 및 이의 쓴 맛에 따라 달라질 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 가축에게 투여되는 수의학 제품, 예컨대 수의학 약제, 수의학 식료품, 수의학 보충제 등의 맛을 차폐하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 고양이 또는 개에게 투여되는 수의학 제품의 맛을 차폐하는 데에 사용된다.
일구체예에서, 본 명세서에 기재된 맛을 차폐하는 방법 각각에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 상기 맛을 차폐하기에 효과적인 양으로 투여한다. 비제한적인 예로서, 일구체예에서 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 맛 차폐 유효량은 100 ㎖당 약 0.01 내지 약 5.0 g이다.
일구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 약학적 생성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약학적 생성물의 맛 차폐 방법에 관한 것으로서, 상기 약학적 생성물은 1 이상의 추가의 미각 촉진제의 투여와 조합하여 상기 맛을 증강시키기에 충분한 양으로 투여한다. 예컨대, 액상 약학 조성물의 감미 증강 방법에서, 조성물은 감미료 및 화학식 I의 화합물 및 다른 미각 촉진제를 포함하는데, 상기 화학식 I의 화합물의 양은 다른 맛 억제제의 부재 하에 쓴 맛을 억제제하는 데에 필요한 양의 약 25 내지 약 75%이다. 적절한 미각 촉진제는 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락 톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 설명한 화합물은 맛 조절 단백질을 증강시키는 데에 사용할 수 있다. 이러한 억제는 시험관내 또는 생체내에서 이루어질 수 있다. 맛 조절 단백질을 억제하는 데에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 양은 시험관내에 비해 생체내에 사용시 반드시 동일하지 않을 수 있다. 특정 화합물의 약동학 및 약역학과 같은 인자는 생체내에서 맛 조절 단백질을 억제할 경우, 대량 또는 소량의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 사용을 필요로 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일측면은 맛 조절 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하는, 맛 조절 단백질 증강 방법이다.
본 발명의 이 측면의 일구체예에서, 상기 방법은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하는데, 상기 세포는 상기 맛 조절 단백질을 발현한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을, 맛 조절 단백질을 억제하기에 충분한 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는데, 상기 개체는 상기 맛 조절 단백질을 갖거나 이를 발현한다. 또한, 경구 투여시 화합물은 타액에 의해 분산 또는 희석될 수 있다.
본 발명은 상기 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 상기 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 50 내지 약 99% 증강시키는 것을 포함하는, 맛 조절 단백질 증강 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 상기 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 단백질을 약 10 내지 약 50% 증강시키는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 상기 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 50 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 10 내지 약 50% 증강시키는 것을 포함하는, 맛 조절 단백질 증강 방법에 관한 것으로서, 상기 맛 조절 단백질은 자연 생성 맛 조절 단백질이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 상기 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 50 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 10 내지 약 50% 증강시키는 것을 포함하는, 맛 조절 단백질 증강 방법에 관한 것으로서, 상기 단백질은 자연 생성 인간 맛 조절 단백질이다.
소정 정도의 증강을 제공하는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 맛 조절 단백질을 증강시키기 위해 약 0.1 내지 약 1,000 μM의 농도로 사용할 수 있다. 대안적으로, 약 1, 10 또는 100 μM의 농도의 화학식 I의 화합물을 맛 조절 단백질의 증강에 사용할 수 있다. 특정 구체예에서, 매일 체중 ㎏당 약 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 매일 체중 ㎏당 약 0.01 내지 약 25 ㎎을 기준으로 하여 제공된 단일 용량 또는 2 내지 4 개로 분할된 매일 용량이 적절하다. 물질은 바람직하게는 경구 투여하지만, 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내 경로와 같은 비경구 경로, 또는 다른 적절한 전달 시스템, 예컨대 코안 또는 경피 경로도 이용할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바의 용어 "증강" 및 이의 문법적 변형체는 정상 활성을 방해하는 것을 지칭한다. 예컨대, 맛 조절 단백질의 증강은 맛 조절 단백질의 정상 활성을 방해함을 의미한다. 증강은 조절, 변형, 활성화 등을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바의 용어 "맛 조절 단백질"은 TRPM5 단백질을 지칭하며, 자연 및 재조합 제조 TRPM5 단백질; 상기 단백질의 자연, 합성 및 재조합 생물학적 활성 폴리펩티드 절편; 혼성 융합 단백질 및 이량체를 비롯한 상기 단백질 또는 이의 절편의 생물학적 활성 폴리펩티드 변이체; 시스테인 치환 유사체를 비롯한 상기 단백질 또는 이의 절편 또는 변이체의 생물학적 활성 폴리펩티드 유사체를 포함한다. 맛 조절 단백질은 비인간 단백질, 예컨대 비인간 포유 동물 단백질이거나, 또는 다른 구체예에서는 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이 또는 기니픽 맛 조절 단백질과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 비인간 단백질일 수 있다. 맛 조절 단백질은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 생성 및/또는 단리할 수 있다. 맛 조절 단백질 및 단백질 생성 방법의 예는 예컨대 문헌[Liu and Liman, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 100: 15160-15165(2003); D. Prawitt, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 100:15166-71(2003); and Ulrich, N.D., et al., Cell Calcium 37: 267-278(2005)]에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
동종(homologue)은 인간 조작 천연 돌연변이로부터 나온 1 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있는 단백질이다. 따라서, 예로서, 맛 조절 단백질은 인간 조작 천연 돌연변이로부터 나온 1 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다. 나타낸 바와 같이, 변화는 바람직하게는 단백질의 접기 또는 활성에 유의적으로 영향을 미치지 않는 보존성 아미노산 치환과 같은 작은 특성의 변화이다.
본 발명에 따라 증강될 수 있는 변이체 맛 조절 단백질은 비보존성 변형(예, 치환)을 포함한다. 본 명세서에서 "비보존성" 변형은 야생형 잔기 및 돌연변이 잔기가 소수성, 전하, 크기 및 형상을 비롯한 1 이상의 물리적 특성에 있어서 상당히 상이한 변형을 의미한다. 예컨대, 극성 잔기에서 비극성 잔기로의 변형 또는 그 역, 양하전 잔기에서 음하전 잔기로의 변형 또는 그 역, 및 크기가 큰 잔기에서 크기가 작은 잔기로의 변형 또는 그 역은 비보존성 변형이다. 예컨대, 하기와 같이 더욱 유의적으로 영향을 미치는 치환이 이루어질 수 있다: 변경 영역에서의 폴리펩티드 주쇄의 구조, 예컨대 알파 나선형 또는 베타 시트형 구조; 표적 부위에서의 분자의 전하 또는 소수성; 또는 측쇄의 벌크. 폴리펩티드의 특성에 가장 큰 변화를 일으킬 것으로 일반적으로 기대되는 치환은 (a) 친수성 잔기, 예컨대 세릴 또는 트 레오닐이 소수성 잔기, 예컨대 류실, 이소류실, 페닐알라닐, 발릴 또는 알라닐로 치환되는 것; (b) 시스테인 또는 프롤린이 임의의 다른 잔기로 치환되는 것; (c) 양전성 측쇄를 갖는 잔기, 예컨대 리실, 아르기닐 또는 히스티딜이 음전성 잔기, 예컨대 글루타밀 또는 아스파르틸로 치환되는 것; 또는 (d) 벌키한 측쇄, 예컨대 페닐알라닐을 갖는 잔기가 측쇄를 갖지 않는 잔기, 예컨대 글리신으로 치환되는 것에서의 치환이다. 일구체예에서, 본 발명에 따라 사용되는 변이체 맛 조절 단백질은 1 이상의 비보존성 변형을 갖는다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이 또는 기니픽 맛 조절 단백질과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 비인간 단백질인 맛 조절 단백질을 증강시키는 것을 포함한다.
다른 경우에, 상기 방법은 예컨대 식품 조성물, 약학 조성물 또는 수의학 조성물로서 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는데, 상기 화합물은 중량% 기준으로 약 1 내지 약 10%의 농도로, 또는 ㎖당 약 0.01 내지 약 10 ㎎의 양으로 존재한다.
본 발명의 추가의 측면은 미각 수용체 세포를 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하는, 미각 수용체 세포의 탈분극 증강 방법이다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 미각 수용체 단백질의 증강 기전 이외의 기전 또는 이에 더한 기전에 의해 미각 수용체 세포의 탈분극을 증강시킬 수 있다. 본 발명의 이 측면의 일구체예에서, 상기 방법은 미각 수용체 세포를 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시키는 것을 포함하는데, 상기 미각 수용체 세포는 감미를 검출할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 미각 수용체 세포의 탈분극을 증강시키기에 충분한 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 경구 투여시, 화합물은 타액에 의해 분산 또는 희석될 수 있다.
예로서, 본 발명은 상기 미각 수용체 세포를 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 미각 수용체 세포의 탈분극을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 30 내지 약 75% 증강시키는 것을 포함하는, 미각 수용체 세포의 탈분극 증강 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 미각 수용체 세포의 탈분극을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 50 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 75% 증가시키는 것을 포함하는, 미각 수용체 세포의 탈분극 증강 방법에 관한 것으로서, 상기 미각 수용체 세포는 자연 생성 맛 조절 단백질이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 미각 수용체 세포를 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 50 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 30 내지 약 60% 증가시키는 것을 포함하는, 미각 수용체 세포 증강 방법에 관한 것으로서, 상기 미각 수용체 세포는 인간 미각 수용체 세포이다.
소정 정도의 증강을 제공하는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 미각 수용체 세포를 증강시키기 위해 약 0.1 내지 약 1,000 μM의 농도로 사용할 수 있다. 대안적으로, 약 1, 50 또는 100 μM의 농도의 화학식 I의 화합물을 미각 수용체 세포의 탈분극의 증강에 사용할 수 있다.
특정 구체예에서, 매일 체중 ㎏당 약 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 매일 체중 ㎏당 약 0.01 내지 약 25 ㎎을 기준으로 하여 제공된 단일 용량 또는 2 내지 4 개로 분할된 매일 용량이 적절하다. 생체내에서 미각 수용체 세포를 증강시킬 경우, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 경구 투여한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량%의 양을 고려한다.
본 발명의 이 측면의 일구체예에서, 상기 방법은 미각 수용체 세포를 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의 의 것과 접촉시키는 것을 포함하는데, 상기 미각 수용체 세포는 단 맛, 쓴 맛, 신 맛, 짠 맛 또는 우마미를 검출할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 미각 수용체 세포의 탈분극을 증강시키기에 충분한 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 경구 투여시, 화합물은 타액에 의해 분산 또는 희석될 수 있다.
조성물
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 포함하는 다양한 유용한 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 식료품에 관한 것이다. 바람직하게는, 식료품은 감미를 나타내고 및/또는 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것에 의해 증강될 수 있는 것이다. 또한, 바람직한 구체예에서, 식료품은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 감미를 증강시키기에 충분한 양으로 포함한다. 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 첨가하여 이의 감미를 증강시킬 수 있는 특정 미각 촉진제는 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크 실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 감미 증강이 요망되는 특정 식료품은 케이크, 쿠키, 사탕과자류, 예컨대 캔디, 검 및 초콜릿, 크림, 아이싱, 아이스크림, 파이 및 빵을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 음료인 특정 식료품은 청량 음료, 쥬스 및 다른 과일 음료, GATORADE®과 같은 스포츠 음료, 커피, 차, 아이스티, 코카, 알콜 음료 및 KOOL-AID®을 포함한다.
1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것이 첨가될 수 있는 특정 식료품은 염화칼륨, 염화암모늄, 염화나트륨(예, 식탁 소금), 염화마그네슘, 할라이드 솔트, 나린긴, 카페인, 우레아, 황산마그네슘, 아세토설팜, 아스피린, 벤조산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 질산칼륨, 아질산칼륨, 황산칼륨, 아황산칼륨, 글루탐산칼륨, 생리학적 허용염 형태의 식품 방부제, 항생제, 달지 않은 초콜릿, 코코아 콩, 요거트, 방부제, 풍미 증강제, 식이 보조제, 겔화제, pH 조정제, 영양제, 가공 보조제, 점증제, 분산제, 안정화제, 착색제, 착색 희석제, 활택제, 항균제, 조제 보조제, 발효제, 계면활성제, 활택제, 영양 보조제, 알칼리, 산, 격리제, 박리제, 범용 완충액, 증점제, 쿡트아웃 쥬스 보존제, 육류 및 육류 제품 내 색 고정제, 가금류 및 가금류 제품 내 색 고정제, 도우 컨디셔너, 숙성제, 효모 식품, 곰팡이 지연제, 유화제, 텍스쳐라이저, 결합제, 수교정제, 다용도 및 범용 식품 첨가제, 정제화 보조제, 알칼리액 박리제, 세정수 제제, 산화제, 산화 방지제, 효소, 증량제, 살균제, 케익 믹스, 커피, 차, 드라이 믹스, 비유제품 크리머, 소금, 동물성 접착 보조제, 치즈, 견과류, 육류 및 육류 제품, 가금류 및 가금류 제품, 돈육 및 돈육 제품, 어류 및 어류 제품, 야채 및 야채 제품, 과일 및 과일 제품, 훈제 제품, 예컨대 육류, 치즈, 어류, 가금류 및 야채, 휘핑제, 츄잉검 내 저작 물질, 도우 강화제, 동물 사료, 가금류 사료, 어류 사료, 돈육 사료, 소포제, 쥬스, 술, 알콜 함유 물질 또는 음료, 알콜 음료, 및 비알콜 탄산 및/또는 비탄산 청량 음료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 음료, 휩 토핑, 전분, 옥수수 고형분, 다당류 및 다른 고분자 탄수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 식료품에 사용되는 증량제, 아이싱 뿐 아니라 칼륨 함유 또는 금속 함유 물질 등을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 또는 대안적으로 0.1 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 제제의 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%, 약 1 중량%, 3 중량% 또는 4 중량%의 양을 고려한다.
다른 구체예에서, 식료품은 액상 식료품, 예컨대 탄산 음료 또는 고상 과일 식료품, 예컨대 감귤 과일; 야채; 양념 또는 조미 재료; 대두 제품; 어류 제품; 육류 및 가공 육류; 유제품; 빵 및 케이크; 및 사탕과자류이다.
식료품은 화학식 I의 화합물을 중량% 기준으로 약 1 내지 10%의 농도로, 또는 식료품 ㎖당 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 양으로, 또는 식료품 g당 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 양으로, 또는 약 0.1 내지 약 100 ㎎/ℓ의 양으로 함유할 수 있으며, 감미료는 10 내지 100 g/ℓ의 양으로 투여한다. 대안적으로, 식료품은 화학식 I의 화합물 및 감미료를 포함하며, 이는 1:106 내지 1:103 범위의 비로 투여하거나, 또는 화학식 I의 화합물은 감미료의 10-4 내지 10-1% 범위의 양으로 투여한다.
다른 경우에, 감미료는 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET® 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택하도록 상기 방법을 수행한다.
다른 경우에, 식료품은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것 및 1 이상의 감미료를 포함하거나, 이로 구성되거나 또는 실질적으로 이로 구성된다. 이러한 감미료는 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오 스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET® 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 식료품의 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량% 범위의 양을 고려한다.
예컨대 본 발명의 구체예는 개선된 콜라 음료, 예컨대 COKE® 또는 PEPSI®을 포함하는데, 상기 개선은 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명의 콜라 음료는 콜라 농축물을 탄산수와 혼합하여 제조할 수 있다. 통상적으로, 약 50 ㎖의 콜라 농축물을 250 ㎖의 탄산수에 첨가한다. 콜라 농축물은 콜라향, 카라멜 색소 및 임의로 카페인을 물, 1 이상의 감미료, 1 이상의 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 산 성분과 혼합하여 제조할 수 있다.
콜라향은 천연 또는 인공 향을 지칭한다. 이러한 콜라향은 상업적으로 구입 가능하다. 상업적인 콜라향은 예컨대 미국 뉴저지주 데이턴에 소재하는 인터내셔널 플레이버스 앤드 프래그런스로부터 Artificial #13573011 및 Natural #K3559549로서 구입 가능하다. 상업적인 콜라향은 또한 미국 오하이오주 신시내티에 소재하는 테이스트메이커, 및 미국 뉴저지주 클리프턴에 소재하는 지바우단 루레로부터 구입 가능하다.
산 성분은 음료에 신 맛을 제공하고 화학 물질 또는 감미료의 부수적인 맛을 감소시켜 맛 프로필의 균형을 맞추기 위해 첨가되는 성분을 지칭한다. 산은 말산, 시트르산, 인산 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
감미료의 예는 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®로 구성된 군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 수크로오스, 사카린, 수크랄로오스 및 아스파르탐이 바람직하다. 상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 1 이상의 감미료를 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식료품은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽 모두를 포함할 수 있거나, 또는 감미료로서 수크로오스 및 아스파르탐을 포함할 수 있거나, 또는 감미료로서 사카린 및 수크랄로오스를 포함할 수 있다.
예컨대, 콜라 농축물은 인산(75% Rhone-Poulenc), 시트르산(무수, ADM, Decatur, III.), 카페인(Mallinckrodt, Paris, Ky.), 카라멜 색소(DS400, Sethness, Chicago, III.), 콜라향(SN018976, 미국 뉴저지주 데이턴 소재 인터내셔널 플레이버스 앤드 프래그런스), 수크로오스, 1 이상의 화학식 I의 화합물 및 물을 혼합하여 제조할 수 있다. 자기 교반 플레이트를 이용하여 모든 성분이 용해될 때까지(30 내지 40 분) 농축물을 블렌딩한다. 콜라 음료의 제조를 완료하기 위해 50 ㎖의 농축물을 250 ㎖의 탄산수에 첨가한다. 50 ㎖의 콜라 농축물은 통상적으로 0.01 내지 5 ㎖의 인산, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 ㎖, 0.1 내지 100 g의 수크로오스, 바람직하게는 약 1 내지 10 g, 약 1×10-6 내지 10 g의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 약 1×10-3 내지 1 g, 약 0.001 내지 0.1 g의 시트르산, 바람직하게는 약 0.005 내지 0.1 g, 0.001 내지 1 g의 카페인, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g의 카페인, 0.01 내지 5 g의 카라멜향, 바람직하게는 약 0.05 내지 1 g, 0.001 내지 약 10 ㎖의 콜라향, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2 ㎖를 함유한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 콜라 음료의 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량%의 양을 고려한다.
본 명세서에서 설명한 방법의 구체예 각각에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 미각 촉진제, 즉 감미를 일으키는 것으로 여겨지는 제제에 다양한 비율로 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 약 1:106 내지 약 10:1의 몰 비로 포함할 수 있거나, 또는 대안적으로 미각 촉진제에 대해 약 1:105, 약 1:104, 약 1:103, 약 1:102의 몰 비로 투여한다. 이해하고 있듯이, 다양한 범위 및 양의 화학식 I의 화합물을 본 명세서에서 설명한 구체예 각각에서 바람직할 경우 변형하여 이용할 수 있다. 조성물은 또한 감미료에 대해 10-4 내지 10-1 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 콜라 음료에 서빙당 약 0.001 ㎎ 내지 약 10 g, 바람직하게는 서빙당 약 0.01 ㎎ 내지 약 5 g, 또는 대안적으로 서빙당 0.05 ㎎ 내지 약 1 g 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 서빙당 약 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 500 ㎎, 1 g, 2 g, 5 g 및 8 g의 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 콜라 음료를 고려한다.
소정 정도의 감미 증강을 제공하는 임의량의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 감미를 증강시키기 위해 약 30 ㎍/ℓ 내지 약 1.5 g/ℓ의 농도로 사용할 수 있다. 대안적으로, 약 0.1 내지 100 ㎎/ℓ의 농도의 화학식 I의 화합물을 감미의 증강에 사용할 수 있다. 0.1 ㎎/ℓ 내지 100 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물이 존재하는 것과, 10 g/ℓ 내지 100 g/ℓ의 감미료가 존재하는 것을 고려한다. 예컨대, 조성물은 10 ㎎/ℓ의 미각 촉진제에 대해 0.1 ㎎/ℓ, 1 ㎎/ℓ 또는 10 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 50 ㎎/ℓ의 미각 촉진제에 대해 0.5 ㎎/ℓ, 5 ㎎/ℓ 또는 50 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 100 g/ℓ의 미각 촉진제에 대해 1 ㎎/ℓ, 10 ㎎/ℓ 또는 100 ㎎/ℓ의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
특정 구체예에서, 개선된 식료품, 예컨대 콜라 음료, 예컨대 COKE® 또는 PEPSI®는 종래 기술의 콜라 음료에 비해 감소량의 당을 함유할 것이다. 상기 방법은, 콜라 음료의 소정의 감미를 유지하는 데 필요한 당의 양이 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 50% 감소되도록 수행할 수 있다. 따라서, 더욱 특정한 구체예에서, 감미료 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 콜라 음료는 1 이상의 화학식 I의 화합물을, 음료의 소정 감미를 유지하는 데 필요한 당의 양을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 30 내지 약 70% 감소시키는 데에 충분한 양으로 함유한다. 물론, 다른 구체예에서, 필요한 당의 양은 상이한 정도로 감소시킬 수 있다.
추가로, 본 발명은 개선된 식료품의 제조 방법에 관한 것인데, 상기 개선은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 식료품에 첨가하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 약 1 내지 약 25 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 또는 약 5 중량%, 10 중량% 또는 15 중량%의 양으로 식료품에 첨가한다. 다른 구체예에서, 개선된 식료품은 감소량의 감미료, 예컨대 수크로오스를 함유할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 동물용 식료품에 관한 것이다. 1 이상의 화합물은 바람직하게는 동물용 식료품과 관련된 1 이상의 감미를 증강시키기에 충분한 양으로 존재한다. 동물용 식료품은 당업계에 잘 알려져 있으며(예컨대 미국 특허 제6,403,142호 참조), 개 사료, 고양이 사료, 토끼 사료 등을 포함한다. 동물용 식료품은 또한 소, 들소, 돼지, 닭 등과 같은 가축을 먹이는 데에 유용한 식료품일 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 동물 사료 조성물은 단백질 또는 단백질 절편을 함유하는 성분을 포함하는 고상의 저자극성 애완 동물 사료인데, 상기 성분 모두는 부분적으로 가수분해되며, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 더 포함한다.
추가로, 본 발명은 개선된 동물용 식료품의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 개선은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 동물용 식료품에 첨가하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 약 1 내지 약 25 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 또는 약 5 중량%, 10 중량% 또는 15 중량%의 양으로 동물용 식료품에 첨가한다.
일구체예에서, 약학 조성물은 하나의 감미료를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®에서 선택되는 감미료를 함유한다.
본 명세서에서 설명한 조성물의 구체예 각각에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 감미를 일으키는 것으로 여겨지는 제제에 대해 다양한 비로 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 또는 대안적으로 0.1 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 식료품의 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%, 약 1 중량%, 3 중량% 또는 4중량%의 양을 고려한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 식료품의 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량%의 양을 고려한다.
본 명세서에서 설명한 방법의 구체예 각각에서, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 미각 촉진제, 즉 감미를 일으키는 것으로 여겨지는 제제에 대해 다양한 양으로 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 미각 촉진제에 대해 약 0.001:1 내지 약 10:1의 몰 비로 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있거나, 또는 대안적으로 약 0.01:1, 약 0.02:1, 약 0.05:1, 약 0.1:1 또는 약 0.5:1의 몰 비로 투여될 수 있다. 이해하고 있듯이, 다양한 범위 및 양의 화학식 I의 화합물을 본 명세서에서 설명한 구체예 각각에서 바람직할 경우 변형하여 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 식료품에 서빙당 약 0.001 ㎎ 내지 약 10 g, 바람직하게는 서빙당 약 0.01 ㎎ 내지 약 5 g, 또는 대안적으로 서빙당 0.05 ㎎ 내지 약 1 g 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 서빙당 약 0.05 ㎎, 0.1 ㎎, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 500 ㎎, 1 g, 2 g, 5 g 및 8 g의 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 식료품을 고려한다.
식료품의 감미는 화학식 I의 화합물에 의해 증강될 수 있으며, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 50% 증강된다. 따라서, 더욱 특정한 구체예에서, 조성물은 감미료, 1 이상의 식품 성분 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 식료품을 포함하는데, 상기 1 이상의 화학식 I의 화합물은 식료품에 의해 생성된 감미를 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 60 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 30 내지 약 70% 증강시키기에 충분한 양으로 존재한다. 물론, 다른 구체예에서, 감미는 상이한 정도로 증강될 수 있다.
소정 정도의 감미 증강을 제공하는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 감미를 증강시키기 위해 약 0.1 내지 약 5,000 μM의 농도로 사용할 수 있다. 대안적으로, 약 1 μM, 100 μM 또는 500 μM 농도의 화학식 I의 화합물을 감미 증강에 사용할 수 있다.
일측면에서, 본 발명은 특정 구체예 중 임의의 것을 비롯한 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 상기 기재한 1 이상의 구체예로부터 선택된 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이다. 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물을 감미 증강 이외의 생물학적 효과를 발휘하는 1 이상의 활성제를 함유하는 약학적 약물의 조제에 사용할 수 있다.
일구체예에서, 약학 조성물은 하나의 감미료를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 1 이상의 감미료를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 감미료로서 수크로오스 및 옥수수 시럽, 또는 수크로오스 및 아스파르탐, 또는 사카린 및 수크랄로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 당, (수크로오스), 덱스트로오스, 말토오스, 덱스트린, 건조 전화당, 프룩토오스, 레불로오스, 락토오스, 갈락토오스, 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 꿀, 당알콜, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 락티톨, 말리톨, 수소화 전분 가수분해물, 말리톨 등, 타우마틴, 아스파르탐, 아세설팜 K, 사카린, 수크랄로오스, 글리시리진, 알리탐, 시클라메이트, 스테비오사이드, 디히드로칼콘, 글루콘산아연, 에틸 말톨, 글리신, 이소말트, 분무 건조 감초 뿌리, 글리시리진, 글루콘산나트륨, 글루코노-델타-락톤, 에틸 바닐린, 바닐린, SPLENDA®, EQUAL®, SWEET 'N LOW® 및 NUTRASWEET®에서 선택되는 미각 촉진제를 함유한다.
약학 조성물은 바람직하게는 생물학적 효과를 발휘하는 1 이상의 활성제를 더 포함한다. 이러한 활성제는 미각 증각 이외의 활성을 갖는 약학적 및 생물학적 제제를 포함한다. 이러한 활성제는 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 문헌(The Physcian's Desk Reference) 참조. 이러한 조성물은 당업계에 공지된 절차, 예컨대 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA)에 기재된 바의 절차에 따라 제조할 수 있다. 일구체예에서, 이러한 활성제는 기관지 확장제, 식욕 억제제, 항히스타민제, 영양 보충제, 설사약, 진통제, 마취제, 항산제, H2-수용체 길항 물질, 항콜린제, 지사제, 점활제, 진해제, 멀미약, 항균제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 거담제, 항염증제, 해열제 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 가재한 바와 같은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것; 쓴 맛을 갖는 활성제; 및 임의로 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 활성제는 해열제 및 진통제, 예컨대 이부프로펜, 아세트아미노펜 또는 아스피린; 설사약, 예컨대 페놀프탈레인 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트; 식욕 억제제, 예컨대 암페타민, 페닐프로판올아민, 페닐프로판올아민 염산염 또는 카페인; 산 중화제, 예컨대 탄산칼슘; 항천식제, 예컨대 테오필린; 항이뇨제, 예컨대 디페녹실레이트 염산염; 위고창 방지 활성제, 예컨대 시메테콘; 편두통약, 예컨대 에르고타민타르트레이트; 정신약리 약물, 예컨대 할로페리돌; 진경제 또는 진정제, 예컨대 페노바르비톨; 운동과다 방지제, 예컨대 메틸도파 또는 메틸페니데이트; 신경 안정제, 예컨대 벤조디아제핀, 히드록신메프로브라메이트 또는 페노티아진; 항히스타민제, 예컨대 아스테미졸, 클로로페니라민 말레에이트, 피리다민 말레에이트, 독슬아민 숙시네이트, 브로모페니라민 말레에이트, 페닐톨록스아민 시트레이트, 클로로시클리진 염산염, 페니라민 말레에이트 및 페닌다민 타르트레이트; 충혈 제거제, 예컨대 페닐프로판올아민 염산염, 페닐에프린 염산염, 슈도에페드린 염산염, 슈도에페드린 설페이트, 페닐프로판올아민 비타르트레이트 및 에페드린; 베타-수용체 차단제, 예컨대 프로판올롤; 알콜 금단제, 예컨대 디설피람; 진해제, 예컨대 벤조카인, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 브롬화수소산염, 노스카핀, 카르베타벤탄 시트레이트 및 클로페디아놀 염산염; 불소 보충제, 예컨대 불화나트륨; 국소 항생제, 예컨대 테트라시클린 또는 클레오신; 코르티코스테로이드 보충제, 예컨대 프레드니손 또는 프레드니솔론; 갑상샘종 형성 방지제, 예컨대 콜히친 또는 알로푸리놀; 항간질제, 예컨대 페니토인 나트륨; 탈수 방지제, 예컨대 전해질 보충제; 방부제, 예컨대 염화세틸피리디늄; NSAID, 예컨대 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 또는 이의 염; 위장관 활성제, 예컨대 로퍼아미드 및 파모티딘; 다양한 알칼로이드, 예컨대 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트 또는 모르핀; 미량 원소 보충제, 예컨대 염화나트륨, 염화아연, 탄산칼슘, 산화마그네슘 및 다른 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염; 비타민; 이온 교환 수지, 예컨대 콜레스티라민; 콜레스테롤 억제제 및 지질 저하 물질; 항부정맥제, 예컨대 N-아세틸프로카인아미드; 및 거담제, 예컨대 구아이페네신으로 구성된 군에서 선택된다.
특히 불쾌한 맛을 갖는 활성 물질은 항균제, 예컨대 시프로플록사신, 오플록사신 및 페플록사신; 항간질제, 예컨대 조인스아미드; 마크로라이드 항생제, 예컨대 에리스로마이신; 베타-락탐 항생제, 예컨대 페니실린 및 세팔로스포린; 정신 작용 활성 물질, 예컨대 클로르프로마진; 활성 물질, 예컨대 설피린; 및 궤양 방지 활성제, 예컨대 시메티딘을 포함한다.
다른 구체예에서, 약학 조성물은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기 재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것, 및 글리신, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파르트산, L-시스틴, L-글루탐산, L-글루타민, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-오르니틴, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, 크레아틴 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 아미노산을 포함한다.
다른 구체예에서, 약학 조성물은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것; 감미 증강 이외의 활성을 나타내는 생물학적 활성제; 및 글리신, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파르트산, L-시스틴, L-글루탐산, L-글루타민, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-오르니틴, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, 크레아틴 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 아미노산을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도하는 목적을 달성하기에 적절한 임의의 형태로 존재할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 조성물은 볼 또는 경구 투여될 수 있는 것이다. 대안적으로, 약학 조성물은 경구 또는 나살 스프레이이다.
본 발명의 약학 조성물은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여하기에 적절한 임의의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 동물 중에서 주요한 것은 인간이지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 다른 적절한 동물은 갯과 동물, 고양잇과 동물, 개, 고양이, 가축, 말, 소, 양 등을 포함한 다. 본 명세서에서 사용되는 바의 수의학 조성물은 비인간 동물에게 적절한 약학 조성물을 지칭한다. 이러한 수의학 조성물은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 약학적 제제는 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 통상적인 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 경구 용도용 약학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄한 후 과립 혼합물을 가공하고 필요에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다.
약학적 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. 적절한 부형제는 충전제, 예컨대 당류, 예컨대 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 인산칼슘, 예컨대 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘 뿐 아니라, 결합제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분을 이용하는 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 필요할 경우, 붕해제, 예컨대 상기 언급한 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다. 보조제는 상기한 것 모두, 유동 조절제 및 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는 필요할 경우 위액에 내성이 있는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 목적으로, 농축 당류 용액을 사용할 수 있는데, 이는 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커액(lacquer solution) 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅을 제조하기 위해, 적절한 셀룰로오스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트의 용액을 사용한다. 예컨대 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위해 염료 재료(dye stuff) 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 투여용 액상 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액상 제형은 예컨대 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 점 오일, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물과 같이 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스 및 이의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 감미료, 1 이상의 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 생물학적 활성제를 포함하는 츄어블정에 관한 것이다. 츄어블정은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 각각 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제4,684,534호 및 제6,060,078호 참조. 임의의 종류의 약제, 바람직하게는 쓴 맛의 약제, 천연 식물 추출물 또는 다른 유기 화합물이 츄어블정에 함유될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 비타민, 예컨대 비타민 A, 비타민 B, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 C, 비타민 E 및 비타민 K; 천연 식물 추출물, 예컨대 소건중탕 추출물, 십전대보탕 추출물 및 가시오가피나무 추출물; 유기 화합물, 예컨대 디멘히드리네이트, 메클라진, 아세트아미노펜, 아스피린, 페닐프로판올아민 및 세틸피리디늄 클로라이드; 또는 위장관제, 예컨대 건조 수화알루미늄 겔, 돔페리돈, 가용성 아줄렌, L-글루타민 및 히드로탈사이트가 코어에 함유될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 경구 붕괴 조성물에 관한 것으로서, 상기 경구 붕괴 조성물은 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함한다. 경구 붕괴 정제는 당업계에 공지되어 있다. 각각 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제6,368,625호 및 제6,316,029호 참조.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한 감미료, 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 나살 조성물에 관한 것이다. 나살 스프레이는 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 미국 특허 제6,187,332호 참조. 나살 스프레이에 1 이상의 화학식 I의 화합물을 첨가하면 나살 스프에이의 조성물과 관련된 불쾌한 맛의 경험을 감소시킬 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 발명에 따른 나살 스프레이 조성물은 물(예컨대 95-98 중 량%), 시트레이트(예컨대 0.02 내지 0.06 M 시트레이트 음이온), 화학식 I의 화합물 및 임의로 포스페이트(예컨대 0.03 내지 0.09 M 포스페이트)를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료 및 물 및/또는 타액 활성화 발포성 과립, 예컨대 제어 가능한 발포 속도를 갖는 것, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 고상 제형에 관한 것이다. 발포성 조성물은 약학적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다. 발포성 약학 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제6,649,186호 참조. 발포성 조성물은 약학, 수의학, 원예, 가정, 식품, 주방, 살충, 농업, 화장품, 제초, 산업, 청소, 제과 및 조미 용도에 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 발포성 조성물을 혼입하는 제제는 향미료, 희석제, 착색제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 붕괴제, 안정화제, 치밀화 부형제 및 비발포성 붕괴제를 비롯하여 당업계에 공지된 것에서 선택될 수 있는 1 이상의 추가의 보조제 및/또는 활성 성분을 더 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하며 붕괴될 수 있는 필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물은 예컨대 고속 붕괴 투여 형태, 예컨대 1 초 내지 3 분의 기간 내에 붕괴하는 투여 형태로서, 또는 저속 붕괴 투여 형태, 예컨대 3 내지 15 분의 기간 내에 붕괴하는 투여 형태로서 형성할 수 있다.
나타낸 붕괴 시간은 예컨대 상이한 붕괴 또는 용해도 특성을 갖는 매트릭스 형성 중합체를 사용하여 상기 언급한 범위로 설정할 수 있다. 따라서, 상당하는 중합체 성분을 혼합하여 붕괴 시간을 조정할 수 있다. 게다가, 붕괴제는 물을 매트릭스에 "끌어당기고" 매트릭스가 물에서 벌어지도록 하는 것으로 공지되어 있다. 그 결과, 본 발명의 특정 구체예는 붕괴 시간을 조정할 목적으로 이러한 붕괴제를 포함한다.
필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물에 사용하기에 적절한 중합체는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알콜(예 MOWIOL™), 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로오스 뿐 아니라, 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 상기한 중합체의 유도체 및 공중합체를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따른 필름형 또는 웨이퍼형 약학 조성물의 총 두께는 바람직하게는 5 ㎛ 내지 10 mm, 바람직하게는 30 ㎛ 내지 2 mm, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1 mm이다. 약학적 제제는 원형, 달갈형, 타원형, 삼각형, 사각형 또는 다각형 형상일 수 있지만, 임의의 원형 형상일 수도 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 감미료, 검베이스 제제를 둘러싸는 코팅에 함유된 약제 또는 제제, 및 감미 증강량의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 코팅은 전체 생성물의 50 중량% 이하를 구성한다. 중심이 씹히면서, 약제 또는 제제가 타액에 방출된다. 예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제6,773,716호는 검베이스 제제를 둘러싸는 코팅에 함유된 적절한 약제 또는 제제를 개시한다. 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 코팅의 제조에 사용할 수 있다. 임의로, 조성물은 고강도 감미료 및 적절한 향미료를 더 포함할 수 있다. 떫은 맛 또는 쓴 맛을 가질 수 있는 특정 약제 또는 제제와 관련하여, 감미 증강제를 제제에 첨가함으로써, 약제를 비롯한 훨씬 더 맛있는 제제가 제공될 수 있음을 발견하였다. 이러한 측면에서, 예컨대 분말 형태의 약제가 쓴 맛 또는 불쾌한 맛을 가질 수 있다고 해도, 증강제를 비롯한 본 발명의 코팅으로서 사용되는 매트릭스는 허용 가능한 의학적 특성을 갖는 생성물을 제공할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 또는 대안적으로 0.1 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 약학 조성물의 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%, 약 1 중량%, 3 중량% 또는 4 중량%의 양을 고려한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 약학 조성물의 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량%의 양을 고려한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 검베이스 제제를 둘러싸는 코팅에 함유된 약 제 또는 제제를 포함하는 개선된 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 개선은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 검베이스 제제를 둘러싸는 코팅에 첨가하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 다양한 양으로, 예컨대 약 30%, 50%, 75%, 80% 또는 90%, 또는 약 10 내지 약 90%로 첨가할 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 약 1 내지 약 30%로 존재한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 감미료, 및 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것, 및 적절한 담체를 포함하는, 에어로졸 투여에 적절한 약학 조성물에 관한 것이다. 에어로졸 조성물은 약학적 활성제를 더 포함할 수 있다. 에어로졸 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제5,011,678호 참조. 비제한적인 예로서, 본 발명에 따른 에어로졸 조성물은 의학적 유효량의 약학적 활성 물질, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것 및 생체 적합성 추진제, 예컨대 탄화수소/탄화플루오로 추진제를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01 내지 약 10 ㎎의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 조절 단백질의 감미를 증강시키기에 충분한 양으로 포함한다. 예로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을, 맛 조절 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 50 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 10 내지 약 40% 증강시키기에 충분한 양으로 포함하는 약학 또는 수의학 조성물이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 맛 조절 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 50 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 60% 억제하는 것을 포함하는, 조절 단백질의 감미 증강 방법에 관한 것으로서, 상기 맛 조절 단백질은 자연 생성 맛 조절 단백질이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것과 접촉시켜 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%, 또는 약 50 내지 약 99%, 또는 대안적으로 약 20 내지 약 40% 억제하는 것을 포함하는, 맛 조절 단백질 증강 방법에 관한 것으로서, 상기 단백질은 자연 생성 인간 맛 조절 단백질이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1 이상의 영양물, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것 및 임의로 1 이상의 담체를 포함하는 영양 조성물에 관한 것이다. 불쾌한 맛을 갖는 영 양 조성물의 예로는 운동 기능, 근육 증강 또는 일반적인 웰빙을 촉진하기 위해 영양 결핍, 외상, 수술, 크론병, 신장병, 고혈압, 비만증 등의 치료를 위한, 또는 페닐케톤뇨증과 같은 선천성 대사 이상을 치료하기 위한 경장 영양 제품이 있지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다. 특히, 이러한 영양 제제는 쓴 맛 또는 금속 맛 또는 뒷맛을 갖는 1 이상의 아미노산을 함유할 수 있다. 이러한 아미노산은 류신, 이소류신, 히스티딘, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 L 이성체로 구성된 군에서 선택되는 필수 아미노산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 본 발명은 개선된 영양 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 개선은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 영양 조성물에 첨가하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 영양 조성물에 약 1 내지 약 50 중량%, 또는 약 5 중량%, 10 중량% 또는 15 중량%의 양으로 첨가한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 치위생 조성물에 관한 것이다. 치위생 조성물은 당업계에 공지되어 있으며, 치약, 양치질약, 치석 세정액, 치실, 치통 완화제(예컨대 ANBESOL™) 등을 포함하지만, 이에 반드시 한정되지는 않는다.
추가로, 본 발명은 개선된 치위생 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 개선은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 치아 미백 조성물에 첨가하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물을 치위생 조성물에 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 또는 바람직하게는 0.1 내지 약 1 중량%의 양으로 첨가한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 치위생 조성물의 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량%의 양을 고려한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 화장품에 관한 것이다. 예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 포함하는 화장품은 안면 크림, 립스틱, 립 글로스 등일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 적절한 본 발명의 조성물은 CHAPSTICK® 또는 BURT'S BEESWAX® Lip Balm과 같은 립 밤을 포함하고, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 더 포함한다.
추가로, 본 발명은 개선된 화장품의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 개선은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 화장품에 첨가하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것을 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%, 또는 약 1 중량%, 2 중량% 또는 3 중량%의 양으로 화장품에 첨가한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것은 통상적으로 약 0.00001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 2 중량%, 또는 대안적으로 0.0001 내지 약 0.1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 화장품의 약 0.0001 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.0005 중량%, 0.001 중량%, 0.002 중량%, 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.3 중량%, 0.8 중량%, 1.5 중량%의 양을 고려한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 활성은 당업계에 공지된 다수의 방법을 이용하여 상기 화합물을 시험함으로써 측정할 수 있다. 예컨대, 생체내 미각 어세이를 이용함으로써 감미를 증강시키는 화합물의 능력을 평가할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 상기 기재한 특정 하위 군, 하위 부류 또는 특정 화합물 중 임의의 것의 활성은 또한 하기 설명하는 어세이를 이용하여 측정할 수 있다.
화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물은 하기 설명에서 개략 설명하는 방법에 따라 합성할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 합성할 수 있다.
하기 일반 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에 이용할 수 있는 합성 방법을 도시한다. 일공정에서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1(식 중, G1은 N 또는 S이고; X는 할로겐, 예컨대 브로모 기이며; A는 S 또는 O이고; n은 0 내지 4이며; R4는 NO2, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬에서 선택되고; G3, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음)에 도시된 바와 같이 적절한 유기 용매 중에서 적절한 임의로 치환된 티오펜, 피롤, 이미다졸 또는 티아졸 할라이드를 적절한 히드록시피리딘 또는 티오피리딘과 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00047
예컨대, 이 반응은 하기 반응식 2에 따라 메틸 3-브로모티오펜-2-카르복실레이트를 2-히드록시-5-니트로피리딘과 반응시킴으로써 실시예 3의 화합물을 제조하는 데에 사용할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00048
실시예 8의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 1-에틸-2-메틸-4-니트로-5-브로 모이미다졸을 2-티오-5-클로로피리딘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00049
추가의 예로서, 화학식 I(식 중, R1 및 R2는 G3, 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로환을 형성함)의 화합물은 하기 반응식 4(식 중, G1, G2, G3, R2, R3, R4는 상기 정의된 바와 같고; R5는 H, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐에서 선택되고; R6은 H 및 C1-6 알킬에서 선택되며; X는 할로겐, 바람직하게는 브롬임)에 따라 적절한 용매를 함유하는 반응 매질 중에서 알파-할로 알데히드 또는 케톤을 아미노 헤테로환과 직접 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00050
예컨대, 실시예 5의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 2-아미노티아디아졸을 브로모-벤즈알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00051
추가의 예로서, 화학식 I(식 중, R3은 에테르 또는 티오에테르임)의 화합물은 하기 반응식 6(식 중 G1, G2, G3, R1, R2, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고; X는 할로겐, 바람직하게는 브롬이며; Q1 및 Q2는 독립적으로 S 또는 O에서 선택되고; n은 0 내지 4이며; R7은 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐 또는 임의로 치환된 페닐임)에 따라 적절한 유기 용매 중에서 적절한 임의로 치환된 티오펜, 피롤, 이미다졸 또는 티아졸을 적절한 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 가열하고 여과하여 소정의 생성물을 얻는다.
Figure 112009011315835-PCT00052
예컨대, 실시예 2의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 1:1 반응 매질 중에서 2-티오-1-아미노벤조티온의 직접 축합에 의해 1 단계로 제조할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00053
실시예 7의 화합물은 또한 반응식 8이 도시하는 바와 같이 이 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00054
화학식 I[식 중, R3은 =N-CH2-(C=Q)-R7(여기서 Q는 S 또는 O에서 선택됨)이고; R7은 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐임]의 화합물은 하기 반응식 9에 따라 적절한 유기 용매 중에서 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트를 이민과 반응시켜 제조할 수 있다. 혼합물을 감압 하에 유지시키고, 소정의 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시킨다. 그 다음, 여과하고 건조시켜 회백색 고체를 얻는다.
Figure 112009011315835-PCT00055
특히, 실시예 10의 화합물은 하기 반응식 10에 따라 알릴이소티오시아네이트 및 1-이미노 화합물로부터 제조한다.
Figure 112009011315835-PCT00056
화학식 I[식 중, R3은 =N-(CH2)n-(C=O)-OR7(여기서 n은 0 내지 4임)이고; R7은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알케닐임]의 화합물은 하기 반응식 11에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00057
이미노 화합물 및 할로알킬 에스테르는 짧은 시간 동안 적절한 유기 용매 중에 함께 가열한다. 그 다음 내용물을 냉각시키고, 재료를 침강시킨다. 그 다음 냉각된 재료를 여과한다.
이 방법은 하기 반응식 12에 따라 에틸 2-브로모아세테이트를 이미노티오메틸 화합물과 반응시킴으로써 실시예 1의 화합물을 제조하는 데에 사용할 수 있다.
Figure 112009011315835-PCT00058
유사하게, 본 발명의 다른 화합물은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있으며, 당업자가 제조할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 당업자 가 제조할 수 있다.
하기 실시예들은 예시적인 것이며, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물을 한정하는 것은 아니다. 하기 기재된 화합물 각각은 상업적으로 구입 가능한 카탈로그 회사, 예컨대 Aldrich RarechemLib, Aldrich Sigma, AsInEx, Bionet, Biotech Corp., Brandon/Berlex, Calbiochem, ChemBridge, Co㎎enex West, Foks H, G. & J. Research, IBS, ICN Biochemicals, Institute for Chemotherapy, IF Ltd., Kodak, Lederle Labs, Ligand-CGX, Maybridge PRI, Menai Organics, Menai/Neurocrine, MicroSource, MPA Chemists, Mybrgd/ONYX, PRI-Peakdale, RADIAN, Receptor Research, RGI, Rhone-Poulenc, SPECS/BioSPECS/ SYNTHESIA, T. Glinka, Tripos Modern, VWR, Zaleska, Zelinksy/Berlex, Aeros 및 Chemica로부터 얻을 수 있다. 화합물은 HPLC와 같은 통상적인 정제 절차를 이용하여 정제하였다. 화합물의 정체는 HPLC 및 질량 분석법을 이용하여 확인하였다. 당업자가 일반적으로 겪고 당업자에게는 명백한 다양한 조건 및 변수를 달리 적절히 변형 및 변경한 것은 본 발명의 사상 및 범위에 포함된다.
실시예 1
에틸 2-(3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴아미노)아세테이트
Figure 112009011315835-PCT00059
분자식: C12H14N2O2S; m/z: 251(M+H, 측정치), 250(계산치).
실시예 2
2-(2-(2-메톡시페녹시)에틸티오)-1h-벤즈이미다졸
Figure 112009011315835-PCT00060
분자식: C16H15N2O2S; m/z: 301(M+H, 측정치), 300(계산치).
실시예 3
메틸 3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)티오펜-2-카르복실레이트)
Figure 112009011315835-PCT00061
분자식: C11H8O5N2S; m/z: 281(M+H, 측정치), 280(계산치).
실시예 4
6-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-에틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아졸
Figure 112009011315835-PCT00062
분자식: C11H9N6O2Cl; m/z: 292(계산치).
실시예 5
6-p-톨일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112009011315835-PCT00063
분자식: C11H9N3S; m/z: 216(M+H, 측정치), 215(계산치).
실시예 6
N-페닐-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복스아미드
Figure 112009011315835-PCT00064
분자식: C20H210N5S; m/z: 379(계산치).
실시예 7
2-(2-(2-(2,6-디메톡시페녹시)에틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올
Figure 112009011315835-PCT00065
분자식: C19H22O2N4S; m/z: 374(계산치).
실시예 8
1-에틸-2-메틸-4-니트로-5-(5-클로로피리딘-2-일티오)이미다졸
Figure 112009011315835-PCT00066
분자식: C11H1102ClS; m/z: 298(계산치), 299(M+H, 측정치).
실시예 9
2,4-디페닐-5,5-디메틸이미다졸-1-옥시드
Figure 112009011315835-PCT00067
분자식: C17H16N2O; m/z: 264(계산치).
실시예 10
1-알릴-3-(3-메틸벤조[d]티아졸-2-(3H)-일리덴)티오우레아
Figure 112009011315835-PCT00068
분자식: C12H13N3S2; m/z: 264(M+H, 측정치), 263(계산치).
실시예 11
2-(2-이미노티아졸-3(2H)-일)-1-(3-니트로페닐)에타논
Figure 112009011315835-PCT00069
분자식: C11H9N3O3; m/z: 263(계산치).
실시예 12
4-페닐-2-(피롤리딘-1-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure 112009011315835-PCT00070
분자식: C18H19N3O2S; m/z: 341(계산치).
실시예 13
2-(3-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112009011315835-PCT00071
분자식: C14H11N2OCl; m/z: 258(계산치).
실시예 14
N-(4-(4-에틸페닐)티아졸-2-일)-3,5-디메톡시벤즈아미드
Figure 112009011315835-PCT00072
분자식: C20H20N2O3S; m/z: 368(계산치).
실시예 15
1-페닐티오크로메노[4,3-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure 112009011315835-PCT00073
분자식: C16H10N2OS; m/z: 278(계산치).
실시예 16
N-(4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure 112009011315835-PCT00074
분자식: C13H14N3OSCl; m/z: 295(계산치).
실시예 17
5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure 112009011315835-PCT00075
분자식: C13H8F6N3OCl; m/z: 371(계산치).
실시예 18
N-(4-(((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)설포닐)페닐)-4-니트로벤즈아미드
Figure 112009011315835-PCT00076
분자식: C19H17N5O7S; m/z: 461(측정치), 459(계산치).
실시예 19
4-페닐-2-(피롤리딘-1-일메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure 112009011315835-PCT00077
분자식: C19H19N3O; m/z: 305(계산치).
실시예 20
5-(퍼플루오로페녹시)이소프탈산
Figure 112009011315835-PCT00078
분자식: C14H5F5O5; m/z: 348(계산치).
실시예 21
2-(디벤질아미노)아세트산
Figure 112009011315835-PCT00079
분자식: C15H17O2N; m/z: 255(계산치).
실시예 22
에틸 2-시아노-2-(페닐디아제닐)아세테이트
Figure 112009011315835-PCT00080
분자식: C11H11N3O2; m/z: 217(계산치).
선택된 화합물의 활성
TRPM5는 맛 인지 기전의 일부인 이온 채널이다. 이 이온 채널은 맛 전달에 필수적인 것으로 밝혀졌다. 문헌[Perez et al., Nature Neuroscience 5:1169-1176(2002); Zhang et al., Cell 772:293-301(2003)]. TRPM5는 맛 인지 기전의 필요한 일부이기 때문에, 이의 활성의 증강은 특정한 맛의 지각을 증강시킬 수 있다.
맛은 미각 촉진제라고 불리우는 용해된 분자 및 이온에 반응하는 능력이다. 인간은 맛 봉오리에 모여 있는 미각 수용체 세포로 맛을 감지한다. 문헌[Kinnamon, S.C. TINS 77:491-496(1988)]. 미각 촉진제는 미각 수용체 세포의 세포 막에 특정 수용체를 결합시켜 세포 막 전체에 전압 변화를 일으킨다. 세포 막 전체의 전압 변화는 세포의 전위를 변화시키거나 탈분극시킨다. 이는 뇌로 다시 돌아가는 감각 뉴런에 보내어지는 신호를 생성시킨다.
TRPM5는 이온 채널의 일과성 수용체 전위(TRP) 패밀리의 멤버이다. 이온 채널은 세포 막에 구멍을 형성하고 이온을 한 쪽에서 다른 쪽으로 통과시키는 막 단백질이다[문헌(B. Hille (Ed), 1992, Ionic Channels of Excitable Membranes 2nd ed., Sinauer, Sunderland, Mass.)에서 재검토]. 다수의 채널은 특이적인 자극에 반응하여 열리는 "게이트(gate)"를 갖는다. 예로서, 전압 작동 채널은 막 전체의 전위 변화에 반응하고, 기계 작동 채널은 막의 기계적 자극에 반응하며, 리간드 작동 채널은 특이적인 분자의 결합에 반응한다. 다양한 리간드 작동 채널은 세포외 인자, 예컨대 신경 전달 물질에 반응하여 열릴 수 있거나(전달 물질 작동 채널), 또는 세포내 인자, 예컨대 이온에 반응하여 열릴 수 있거나(이온 작동 채널), 또는 뉴클레오티드에 반응하여 열릴 수 있다(뉴클레오티드 작동 채널). 또 다른 이온 채널은 다른 단백질, 예컨대 G-단백질(G-단백질 결합된 수용체 또는 GPCR)과의 상호 작용에 의해 조절된다.
대부분의 이온 채널은 한 가지 우세한 이온 종의 침투를 매개한다. 예컨대, 나트륨(Na+), 칼륨(K+), 클로라이드(Cl-) 및 칼슘(Ca2+) 채널이 확인되었다. TRPM5는 비선택적 일가 양이온 채널에 특징이 있는 반면[문헌(Prawitt et al., Proc. Nat. Acad. Sci USA 100:15166-71(2003)], 이는 생리학적으로 세포외 유체에 가장 풍부한 양이온인 나트륨을 우선적으로 전도하는 것으로 여겨진다.
TRPM5는 IP3 매개 Ca2+ 방출에 의해 그리고 포스포리파아제에 결합된 수용체 경로의 자극에 의해 활성화되는 것으로 여겨진다 이 채널의 개방은 Ca2+ 수준의 증가에 달려 있다. 문헌[Hofmann et al., Current Biol. 13:1153-1158(2003)]. 이 채널의 활성화로 TRC의 탈분극이 일어나는데, 이로 인해 전달 물질이 방출되어 1차 미각 신경 섬유가 여기된다. 문헌[Huang, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 104: 6436-6441(2007)].
인간 TRPM5 이온 채널의 활성은 형광 영상 플레이트 판독기(FLIPR) 상의 생세포에서 측정하였다. 어세이의 기본(도 1에 도시됨)은 G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 활성화에 의해 일어나는 이온 채널의 칼슘 의존성 활성화이다. 적절한 작용 물질에 의한 GPCR 활성화로 인해 이온 채널을 개방시켜 Na+ 이온을 들여보내는 세포내 Ca2+ 이온 농도에 일시적인 증가가 일어난다. 이 유입은 전압 의존성 (막 전위) 형광 염료로부터의 형광 신호의 변화로서 모니터링될 수 있는 세포의 막 전위의 변화를 일으킨다. 어세이의 증명을 도 2에 도시하는데, 여기서 약간의 형광 반응(여기 530 ㎚/방출 565 ㎚) 대 시간을 플라스미드 및 허위 플라스미드 대조를 포함하는 세포에 대해 도시한다. 모든 세포는 내인성 무스카린 GPCR 작용 물질 카바 콜에 Ca2+ 반응하는 반면(좌측 패널), 플라스미드를 포함하는 세포만이 막 전위 염료 반응에 날카로운 피크를 보였다(우측 패널).
어세이를 스크리닝하기 위해, 인간 TRPM5 유전자를 클로닝하고, HEK293 세포에 넣고, 안정한 고발현 클론을 스크리닝에 이용하였다. 세포를 37℃에서 표준 배지에서 성장시켰다. 스크리닝 전날, 세포를 플라스크로부터 제거하고, 384 웰 투명 바닥 플레이트(20 ㎕/웰 내 8K 세포)에 첨가하였다. 어세이 당일, 20 ㎕의 막 전위 염료(Part No. R8123, Molecular Devices Corp.)를 세포에 첨가하고, 염료를 37℃에서 1 시간 동안 세포에 충전하였다. 염료를 충전한 세포 플레이트를 시험 화합물 뿐 아니라 양성(완전 억제) 및 음성(비억제) 대조를 포함하는 제2 384 웰 플레이트와 함께 FLIPR에 넣었다. 화합물 플레이트로부터 세포 플레이트로 10 ㎕의 용액을 첨가하여 어세이를 시작하였다. 이 과정 동안, 모든 웰에 대해 동시에 연속 형광 판독을 실시하였다. 화합물 용액의 첨가 후, 팁을 자동 세정하고, TRPM5[내인성 퓨린성(purinurgic) GPCR에 대한 작용 물질]를 활성화시키기 위한 3 μM ATP의 자극 용액을 세포 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 반응 높이를 계산하고, 억제 또는 증강 값(%) 대 음성 대조 웰을 시험 샘플에 대해 계산하였다. 예시적인 결과를 도 3의 좌상측 그래프에 도시한다.
상기 설명한 것과 동일한 세포를 이용하여 개별 세포 플레이트 상에서 2개의 역스크린 어세이를 실시하였다. 칼슘 역스크린에서, 세포에 칼슘 감수성 염료(Calcium3 Dye, Part no. 8090, Molecular Devices Corp.)를 충전하고, ATP로 자 극하여 GPCR 매개 칼슘 활성화 단계를 차단하는 화합물을 점검하였다. 이 어세이의 예시적인 결과를 도 3의 좌하측 그래프에 도시한다. KCl 역스크린에서, 비특이성 이온 채널 차단제 또는 증강제에 의한 막 전위 반응을 억제하는 화합물을 점검하기 위해, ATP 대신에 10 mM KCl을 이용하여 세포를 자극하였다. 예시적인 결과를 도 3 내지 5에 도시한다. 저농도의 ATP, G-단백질 결합된 수용체 리간드에서 실시예 1-3, 5, 10 및 18의 화합물에 의한 TRPM5 활성의 선택적인 증가를 도 4에 도시한다. 도 4의 좌측 그래프는 본 명세서에 기재한 형광 어세이에 의해 측정한 바의, hTRPM5-HEK293 세포 내 막 전위에 대한 ATP 농도-효과 함수에 대한 30 μM의 본 발명의 화합물의 첨가의 증강 효과를 도시한다. 우측 그래프는 본 명세서에 기재한 형광 어세이에 의해 측정한 바의, hTRPM5-HEK293 세포 내 세포내 칼슘에 대한 ATP 농도-효과 함수에 대한 30 μM의 본 발명의 화합물의 첨가의 효과의 부족을 도시한다.
도 5는 실시예 1-3, 5, 10 및 18의 화합물에 의한 TRPM5 활성의 선택적 증강을 도시한다. 특히, 낮은 ATP 농도에서 증강이 가장 현저하다.
달리 명시하지 않는 한, 하기 표에 있는 데이터는 상기 설명한 3개의 어세이를 이용하여 측정하였으며, 이는 10 μM에서의 억제 데이터(%)를 제공한다. 음성 억제로서 자극 또는 증강이 나타난다.
Figure 112009011315835-PCT00081
실시예 23
전기 생리학적 결과
표준 전세포 기록을 인간 TRPM5로 안정하게 감염된 HEK 393 세포로부터 얻었다. 내부 용액은 135 mM CsGlutamate, 10 mM HEPES, 2 mM MgATP, 5 mM CaCl2 및 10 mM EGTA를 함유하였다. 외부 용액은 20 mM HEPES를 이용하여 pH 7.2로 완충된 HBSS(Gibco)였다. PClamp 소프트웨어를 이용하여 Multiclamp 700B 증폭기로 전류를 기록하고, 1 kHz에서 여과하고, 5 kHz에서 샘플링하였다. 유지 전위는 -80 mV였다. 단일 TRPM5 전류를 세포내 칼슘 투석(유리 칼슘)에 의해 활성화시키고, 1 Hz에서 -80 내지 80 mV에서 200 ms 램프(ramp)로 샘플링하였다. 전류 진폭을 -80 및 80 mV에서 측정하고, 시간에 대해 플롯팅하였다. 도 6은, 화합물에 대한 세포의 노출이 빨리 작용 및 정지될 수 있도록 TRPM5 감염 세포를 유동 챔버(flow-through chamber)에서 적용된 10 μM의 실시예 10의 화합물로 처리시 TRPM5 전류의 자극을 도시한다. 도 6의 좌측 그래프는 칼슘의 부재 하에 화합물 적용시 전류 활성화가 없음을 도시한다. 도 6의 중앙 그래프는 300 ㎚의 다른 준최적 칼슘 농도에서 화합물에 반응하는 큰 > 5 nA 전류(+80 mV)를 도시한다. 최우측 그래프는 30 μM 칼슘에서 화합물 노출에 의해 활성화된 전류를 도시한다. 30 μM에서 화합물에 의한 TRPM5의 추가의 자극이 존재하지만, 300 ㎚ Ca++에서 만큼 격렬하지 않다. 본질적으로, 화합물이 일반적인 경우보다 TRPM5가 Ca++ 신호에 더 낮게 또는 더 약하게 반응하게 만드는 것 같다. 비감염 허위 HEK 세포에서는 유의적인 전류가 확인되지 않았음을 주목하라(미도시).
이제 본 발명을 상세히 설명하였지만, 본 발명 또는 이의 임의의 구체예의 범위에 영향을 미치지 않는 한, 당업자는 조건, 조제 및 다른 변수의 광범위하고 동등한 범위 내에서 동일한 것을 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공개물은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.

Claims (25)

  1. 감미료(sweet tastant) 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 감미 증강 방법:
    화학식 I
    Figure 112009011315835-PCT00082
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴, Ar-Q, 예컨대 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴옥시 및 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴티오, 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)-O-Ra 및 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)아릴에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 R1이 부착된 탄소 원자 및 G3과 함께 각각이 임의로 치환된 5-14원 헤테로환 또는 C6-14 아릴을 형성하거나; 또는 R1 및/또는 R2에 대한 결합이 이중 결합일 경우, R1 및 R2는 독립적으로 =NH 및 =O에서 선택되고;
    R3은 H, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-14원 헤테로환 및 L1-R31로 구성된 군에서 선택되며;
    R4는 존재하지 않거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬, 임의로 치환된 C6-14 아릴 및 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R4에 대한 결합이 이중 결합일 경우, R4는 =O이고;
    R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐 아미드에서 선택되고;
    R7은 존재하지 않거나, H 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
    R31은 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 임의로 치환된 페닐, 아미노, C1-6 알킬아미노 또는 C1-6 디알킬아미노이고;
    Z1은 =N, -NH, O 및 S에서 선택되고;
    Z2는 존재하지 않거나, O, S, C(=O), C(=S), -C(=O)-O, C(=S)-O, -C(=O)-NH- 또는 -C(=S)-NH이고;
    L1은 1 내지 30 개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 링커이며;
    Q는 CH2, O, NH 또는 S이고;
    Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0 내지 10이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00083
    상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R4는 존재하지 않거나, H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬이고; R5는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이고; Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며; G1 및 G2는 독립적으로 C, N 또는 S이다.
  3. 제2항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00084
    상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R5는 H 또는 C1-6 알킬이며; G는 N 또는 S이고; Ra는 H 또는 C1-6 알킬이다.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00085
    상기 화학식에서,
    G1은 S 또는 N이고;
    R4는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬이며;
    R31은 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    Z1은 S 또는 N이고;
    Z2는 -C(=O)-O, -C(=S)-O-, -O-, -S-, -C(=0)-NH- 또는 -C(=S)-NH-이고;
    n은 0 내지 4이다.
  5. 제4항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00086
    상기 화학식에서,
    R4는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬이며;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R31은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 알케닐에서 선택되고;
    Z3은 O 또는 S이고;
    Z4는 O, S 또는 NH이며;
    n은 0 내지 3이다.
  6. 제4항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00087
    상기 화학식에서,
    R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬에서 선택되며;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    Rb는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이고;
    n은 0 내지 3이며;
    p는 0 내지 5이다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00088
    상기 화학식에서,
    G1은 N 또는 S이고;
    Q는 N 또는 C이며;
    R3은 H 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    R5는 G1이 N일 경우 H이거나, 또는 그렇지 않으면 존재하지 않고;
    R6은 H 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
    R7은 H, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐에서 선택되거나, 또는 Q가 N일 경우, R7은 존재하지 않는다.
  8. 제7항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00089
    상기 화학식에서, R3은 H, C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; R7은 H, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐에서 선택된다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00090
    상기 화학식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐 및 Ar-Q(식 중, Q는 O, NH, S 또는 CH2이고, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 구성된 군에서 선택되며; R3은 H 또는 C1-6 알킬이며; R4는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이며; R5는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이며; G1은 C 또는 N이고; G2는 N 또는 S이다.
  10. 제9항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00091
    상기 화학식에서,
    R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    Ar은 독립적으로 NO2, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환된 5-10원 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
    Q는 O 또는 NH이고;
    Rb는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 0 내지 3이다.
  11. 제10항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00092
    상기 화학식에서,
    R3은 H 또는 C1-6 알킬이며;
    각각의 경우 Ra는 독립적으로 NO2, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    Rb는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 0 내지 3이다.
  12. 제9항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00093
    상기 화학식에서,
    R1은 H, C1-6 알킬, 할로겐 또는 NO2이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
    Q는 S, N 또는 O이고;
    Het는 독립적으로 니트로 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00094
    상기 화학식에서,
    R1 및 R3은 독립적으로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4는 존재하지 않거나, O 또는 C1-6 알킬이며;
    R2 및 R7은 독립적으로 C1-6 알킬이다.
  14. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00095
    상기 화학식에서,
    R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R2는 H이고;
    R3은 C1-6 알킬, H, 옥소 또는 =NH이고;
    R31은 임의로 치환된 페닐이고;
    n은 0 내지 3이다.
  15. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 방법:
    Figure 112009011315835-PCT00096
    상기 화학식에서,
    R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R2는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R33은 임의로 치환된 페닐이고;
    R34는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    m은 0 내지 3이다.
  16. 제1항에 있어서, 화합물은
    에틸 2-(3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-일리덴아미노)아세테이트;
    2-(2-(2-메톡시페녹시)에틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸;
    메틸 3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)티오펜-2-카르복실레이트;
    6-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-에틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b][1,2,4]트리아졸;
    6-p-톨일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸;
    N-페닐-4-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1,4-디아제판-1-카르복스아미드;
    2-(2-(2-(2,6-디메톡시페녹시)에틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄올;
    1-에틸-2-메틸-4-니트로-5-(5-클로로피리딘-2-일티오)이미다졸;
    2,4-디페닐-5,5-디메틸이미다졸-1-옥시드;
    1-알릴-3-(3-메틸벤조[d]티아졸-2-(3H)-일리덴)티오우레아;
    2-(2-이미노티아졸-3(2H)-일)-1-(3-니트로페닐)에타논;
    3-벤질-1-이소프로필-5-(4-메틸티아졸-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    2-(3-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘;
    N-(4-(4-에틸페닐)티아졸-2-일)-3,5-디메톡시벤즈아미드;
    1-페닐티오크로메노[4,3-d]이미다졸-4(1H)-온;
    N-(4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    및 이의 생리적 허용염
    으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 감미료는 수크로오스, 프룩토오스 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되며; 감미료 및 화학식 I의 화합물을 식료품에 투여하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 식료품은 음료인 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 감미료는 약 1:106 내지 약 1:103의 비율로 존재하는 것인 방법.
  20. (a) 감미료; 및 (b) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염을 포함하는 조성물:
    화학식 I
    Figure 112009011315835-PCT00097
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴, Ar-Q, 예컨대 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴옥시 및 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴티오, 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)-O-Ra 및 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)아릴에서 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 R1이 부착된 탄소 원자 및 G3과 함께 각각이 임의로 치환된 5-14원 헤테로환 또는 C6-14 아릴을 형성하거나; 또는 R1 및/또는 R2에 대한 결합이 이중 결합일 경우, R1 및 R2는 독립적으로 =NH 및 =O에서 선택되고;
    R3은 H, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-14 아릴, 임의로 치환된 5-14원 헤테로환 및 L1-R31로 구성된 군에서 선택되며;
    R4는 존재하지 않거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬, 임의로 치환된 C6-14 아릴 및 임의로 치환된 (CH2)nC(=O)아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R4에 대한 결합이 이중 결합일 경우, R4는 =O이고;
    R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐 아미드에서 선택되고;
    R7은 존재하지 않거나, 또는 H 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
    R31은 H, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 임의로 치환된 페닐, 아미노, C1-6 알킬아미노 또는 C1-6 디알킬아미노이고;
    Z1은 =N, -NH, O 및 S에서 선택되고;
    Z2는 존재하지 않거나, O, S, C(=O), C(=S), -C(=O)-O, C(=S)-O, -C(=O)-NH- 또는 -C(=S)-NH이고;
    L1은 1 내지 30 개의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 링커이며;
    Q는 CH2, O, NH 또는 S이고;
    Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0 내지 10이다.
  21. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 조성물:
    Figure 112009011315835-PCT00098
    상기 화학식에서, R3은 L1-R31이고; R4는 존재하지 않거나, H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬이고; R5는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이고; Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며; G1 및 G2는 독립적으로 C, N 또는 S이다.
  22. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 조성물:
    Figure 112009011315835-PCT00099
    상기 화학식에서,
    R4는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬이고;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R31은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 알케닐에서 선택되고;
    Z3은 O 또는 S이고;
    Z4는 O, S 또는 NH이며;
    n은 0 내지 3이다.
  23. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 조성물:
    Figure 112009011315835-PCT00100
    상기 화학식에서,
    R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬에서 선택되고;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이며;
    Rb는 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시 또는 히드록시이고;
    n은 0 내지 3이고;
    p는 0 내지 5이다.
  24. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 조성물:
    Figure 112009011315835-PCT00101
    상기 화학식에서,
    G1은 N 또는 S이고;
    Q는 N 또는 C이며;
    R3은 H 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    R5는 G1이 N일 경우 H이거나, 또는 그렇지 않으면 존재하지 않고;
    R6은 H 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
    R7은 H, C1-6 알킬 및 임의로 치환된 페닐에서 선택되거나, 또는 Q가 N일 경우, R7은 존재하지 않는다.
  25. 제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물인 것인 조성물:
    Figure 112009011315835-PCT00102
    상기 화학식에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐 및 Ar-Q(식 중, Q는 O, NH, S 또는 CH2이고, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 구성된 군에서 선택되며; R3은 H 또는 C1-6 알킬이며; R4는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이며; R5는 존재하지 않거나, H 또는 C1-6 알킬이며; G1은 C 또는 N이고; G2는 N 또는 S이다.
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