BRPI0716053A2 - compostos heterocÍclicos como promotores de adoÇantes - Google Patents
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Abstract
"MÉTODO PARA INTENSIFICAR UM SABOR DOCE E COMPOSIÇÕES DE SABOR DOCE COMPREENDENDO COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO PROMOTORES DE ADOÇANTES". A invenção atual é direcionada para um composto de fórmula (I) e os sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo, onde G1, G2, G3, R1, R2, R7, R3, R4 e R5 são definidos aqui. Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser utilizados para aumentarem o sabor doce produzido por um produto de sabor. A invenção é também direcionada para composições que são compostas de um composto de acordo com a fórmula acima. Outros aspectos da invenção apresentam métodos, compostos, e composições para produtos alimentícios melhorados onde o produto alimentício é constituído de um composto de acordo com a fórmula (I) e tem uma quantidade reduzida de um produto adoçante.
Description
"COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO PROMOTORES DE ADOÇANTES" A solicitação reivindica o benefício da solicitação provisória americana de número 60/839.118, depositada em 22 de agosto de 2007, que é incorporada aqui como referência na sua integridade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da invenção
A invenção atual refere-se ao uso de compostos da fórmula I para aumentar um gosto doce, mascarando um gosto desagradável através da criação de um gosto doce e os usos correlacionados. A invenção é também direcionada para, entre outras coisas, composi- ções que são compostas de um composto da fórmula I que pode ser usado em produtos farmacêuticos, alimentícios, e outros, como um promotor de adoçantes ou como um agente de mascaramento de gosto.
Antecedentes da arte
A percepção de gosto tem uma função crítica no status e na sobrevivência de am- bos os animais pequenos e os maiores (Margolskee, R. R. Biol. Chem. 277 1-4 (2002); Ave- net, P. and Lindermann, B., J. Membrane Biol. 112:1-8 (1989)). A habilidade para testar tem significância, além de fornecer às pessoas experiências culinárias agradáveis. Por exemplo, a habilidade para testar permite que nós identifiquemos alimentos contaminados ou estra- gados e produz respostas satisfatórias que poderão proporcionar valores calóricos ou nutri- tivos.
Geralmente se considera que existem somente quatro ou cinco categorias básicas de gosto: doce, azedo, amargo, ácido, e "umami" (a palavra japonesa descrevendo o gosto de glutamato monosódico; Hemess, M. S. & Gilbertson, Τ. A., 1999, Annu. Rev. Physiol. 61: 873 - 900). Estes podem ser sub-classificados como os gostos apetitivos, como o salgado, o doce e o umami, que são associados com alimentos contendo nutrientes e os gostos amar- go e azedo produzidos por compostos tóxicos.
A base anatômica para os acontecimentos iniciais de gosto até a célula receptora de gosto ("TRC") que são localizados em aglomerados referidos como "brotos de gosto" (Lindemann, supra). Os brotos de gosto são distribuídos em toda a cavidade oral, incluindo a língua, assim como em locais extra-linguais (ver Hemess and Gilbertson). Na língua hu- mana, os brotos de gosto são organizados em três tipos de de estruturas especializadas, especificamente, papilas fungiformes, foliatas, e circunvalatas. Cada broto de gosto é com- posto de cerca de 50 a 100 células individuais agrupadas em um aglomerado que tem um diâmetro entre 20 e 40 mícrons. As fibras nervosas entram a partir da base do broto de gos- to e sinapsam em algumas das células receptoras de gosto. Tipicamente, um só TRC conta- ta várias fibras nervosas sensoriais, e cada fibra sensorial enerva vários TRCs no mesmo broto de gosto (Lindemann, supra). Quando um indivíduo ingere um sabor, e aquele sabor encontra uma célula recep- tora de sabor na concentração apropriada, é produzido um potencial de ação o qual, através de sinapses com neurônios sensoriais primários, comunica o sinal registrado pelo receptor, através dos nervos aferentes, com a região apropriada do córtex sensorial do cérebro, resul- tando na percepção de um gosto específico pelo indivíduo.
Apezar da percepção de gosto ser uma função vital, algumas vezes ela é útil para modificar certos gostos. Por exemplo, vários ingredientes ativos farmacêuticos de produtos medicinais produzem gostos indesejáveis, tais como um gosto amargo. O mascaramento do gosto amargo produzido pelo produto medicinal através da adição de adoçante poderá levar a uma aceitação melhorada pelo paciente.
Tradicionalmente, os adoçantes e sabores têm sido utilizados para mascarar o gos- to amargo dos produtos farmacêuticos. O adoçante ou sabor é conhecido para ativar outros caminhos de gosto com uma concentração suficientemente elevada e isto serve para mas- carar o gosto amargo do produto farmacêutico. A utilização de grandes concentrações de adoçantes, tais como açúcar de mesa (sacarose) é indesejável porque causa um número elevado de calorias e porque não pode ser administrada a diabéticos. Os adoçantes artifici- ais, tais como aspartame e sacarina não têm estas vantagens mas podem ter um gosto pos- terior indesejável ou apresentar preocupações de segurança, se utilizados em grandes quantidades.
Uma quantidade de outros métodos tem sido sugerida para inibir, alterar, ou masca- rar gostos indesejáveis. No entanto, os compostos atualmente disponíveis não dispõem dessas características desejáveis.
Outra área na qual a melhoria do gosto doce seria útil é a do encorajamento da in- gestão de alimentos em indivíduos que têm uma habilidade prejudicada em relação ao gosto ou em pacientes que perderam o seu apetite. Estudos têm demonstrado que a ingestão de alimentos aumenta quando o gosto é aumentado.
Sorensen, etal., J. Obes. Relat. Metab. Disord. 27 (10):1152 -66 (2003). Por exem- plo, certos fármacos, tais como anti- hipertensivos e anti-hiperlipidêmicos, têm sido relatados como produzindo alterações desagradáveis e poderão resultar em uma ingestão reduzida de alimentos. Doty et al., J. Hypertens 21 (10):1805 -13 (2003). O gosto prejudicada tem tam- bém sido associado com tratamentos de irradiação para câncer da cabeça e do pescoço e este gosto prejudicado tem sido considerado como sendo um dos fatores associados com o apetite reduzido e padrões alterados de ingestão de alimentos. Vissink, et al., Crit. Rev. Oral Biol. Med. 14(3): 213-25 (2003). O consumo reduzido de alimentos também tem sido corre- lacionado com a perda de sensações de gosto na velhice. Shíffman, S.S., J. Am. Med. Ass'n 278(16 ):1357 - 1362 (1997). A melhoria do gosto doce de alimentos poderia levar ao con- sumo aumentado de alimentos que contêm estes promotores. Assim sendo, existe uma necessidade por compostos que possam aumentar efeti- vamente o doce, de preferência, sem apresentarem uma ou mais das limitações dos agen- tes adoçantes da arte anterior.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO Um primeiro aspecto da invenção atual é direcionado para um método de aumento
de gosto doce, composto da administração de um sabor doce e um ou mais compostos da fórmula I, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
Em certos aspectos da invenção, conforme descrito adicionalmente abaixo, os mé- todos e composições da invenção atual permitem que sejam criados produtos alimentícios com doçura suficiente, mas com níveis reduzidos de substâncias adoçantes conhecidas, tais como açúcar. Estes métodos também permitem que uma pessoa prepare o alimento melho- rado com o mesmo nível de doçura que o produto alimentício original, mas com calorias re- duzidas da doçura calórica.
Um aspecto adicional da invenção atual é direcionado para um método para melho- rar o doce de um produto alimentício, composto da administração a um indivíduo de um pro- duto alimentício que é constituído de um adoçante e um ou mais compostos da fórmula I, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
Um aspecto adicional da invenção atual é direcionado para um método para au- mentar o gosto doce de um produto farmacêutico, que é composto da administração a um indivíduo, de um produto farmacêutico composto de produto adoçante e um ou mais com- postos da fórmula I, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
Um aspecto adicional da invenção atual é direcionado para um método para au- mentar o gosto do alimento e a sua ingestão, que é composto da administração a um indiví- duo, de um produto alimentício que é composto de um ou mais compostos da fórmula I a um indivíduo necessitando de tal tratamento.
Um aspecto adicional da invenção atual é direcionado para um método para o mas- caramento de um gosto indesejável de um produto alimentício, que é composto da adminis- tração a um indivíduo, de um produto alimentício composto de um adoçante e um ou mais compostos da fórmula I, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo. Um aspecto adicional da invenção atual é direcionado para um método para masca-
rar um gosto indesejável de um produto farmacêutico, que é composto da administração a um indivíduo de um produto farmacêutico que é composto de adoçante, e um ou mais com- postos da fórmula I, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
Um aspecto adicional da invenção atual é direcionado para Um produto alimentício composto de um produto adoçante e um ou mais compos-
tos de acordo com a fórmula I ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
Um aspecto adicional da invenção atual é direcionado para uma composição far- macêutica composta de um agente ativo, opcionalmente um ou mais veículos farmaceuti- camente aceitáveis, um produto adoçante, e um ou mais compostos da fórmula I ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
Estes e aspectos adicionais da invenção atual são descritos em detalhes abaixo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS/FIGURAS
Os desenhos anexos, que são incorporados aqui e formam uma parte da especifi- cação, servem para explicar e para permitir que uma pessoa adestrada na arte pertinente produza e utilize a invenção.
A figura 1 ilustra a geração da resposta fluorescente do corante potencial de mem- brana TRPM5 nas células transfectadas HEK 293. Ele utiliza um leitor de placa de intensi- dade de fluorescência (FLIPR) e carbacol para provocar uma resposta Ca++ e acionar o TRPM5.
A figura 2 ilustra um ensaio com base em célula utilizando o mTRPMõ clonado para detectar ativos. A figura 2 demonstra que somente as células transfectadas com TRPM5 geram uma resposta potencial da membrana enquanto que todas as células, tanto falsas como transfectadas, geram sinais Ca2+.
A figura 3 ilustra a melhoria seletiva da atividade TRPM5 através de três concentra- ções diferentes dos compostos do exemplo 8. O gráfico a esquerda da figura 3 mostra os efeitos de 1, 3, 10, e 30 micromolar (μΜ) dos compostos do exemplo 8 na atividade TRPM5 nas células hTRPM5-HEK 293, conforme medido nos ensaios de fluorescência descritos aqui. O gráfico a direita da figura 3 mostra o efeito de 1, 3 , 10 , e 30 μΜ do exemplo 8 na atividade TRPM5 nas células CHO conforme medido nos ensaios de fluorescência descritos aqui. O gráfico inferior a esquerda da figura 3 ilustra um ensaio contra-tela de cálcio, no qual as células hTRPM5-HEK293 foram carregadas com cálcio e estimuladas por ATP para veri- ficar se o composto do exemplo 8 bloqueia a etapa ativada pelo cálcio mediada por GPCR. O gráfico inferior a direita da figura 3 ilustra a contra-tela de KCI1 na qual 1, 3 , 10 , e 30 μΜ do composto do exemplo 8 são adicionados nas células hTRPM5-hTRPM5-HEK293, estimu- ladas pelo KCI ao invés do ATP para determinar se o composto era um promotor especifico de canal iônico. Nestas experiências o TRPM5 foi estimulado por outro GPCR presente nas células HEK e CHO utilizando-se ATP como agonista.
A figura 4 ilustra o aumento da atividade TRPM5 (resposta ao potencial de mem- brana) como uma função da concentração ATP com vários compostos diferentes. Os com- postos tinham pouco efeito na resposta do corante de cálcio para o aumento dos níveis do agonista ATP. Os resultados mostram um aumento seletivo da atividade TRPM5 pelos com- postos da invenção em baixas concentrações do ATP agonista de GPCR (um produto subs- tituto de gosto). O gráfico da esquerda da figura 4 mostra o efeito da adição de 30 micromo- lar nos compostos dos exemplos 1-3, 5, 10 e 18 na função do efeito- concentração de ATP para o potencial de membrana das células hTRPM5-HEK293, conforme medido pelo ensaio de fluorescência descrito aqui. O gráfico da direita mostra o efeito da adição de 30 micromo- Iar na função do efeito da concentração de ATP para o cálcio nas células hTRPM5-HEK 293, nos ensaios de fluorescência descritos aqui.
A figura 5 ilustra os resultados da melhoria seletiva da atividade de TRPM5 pelos compostos dos exemplos 1-3, 5, 10, e 18. Os resultados indicam um aumento dramático (>10x) da atividade TRPM5 nas concentrações sub-ótimas do agonista ATP (0,1 μΜ).
Em uma concentração baixa de ATP, i.e. 0,1 μΜ, a relação do sinal de ATP sozinho contra o sinal na presença dos compostos, em alguns casos, é maior do que dez vezes.
A figura 6 ilustra a estimulação da corrente TRPM5 quando as células HEK 393 transfectadas por TRPM5 são expostas a massas grandes de 10 μΜ (barras vermelhas) do composto (exemplo 10) em um aparelho eletrofisiológico de escoamento integral. O gráfico da esquerda da figura 6 não mostra nenhuma ativação pelo composto na ausência de cál- cio. O gráfico central da figura 6 mostra uma pulsação de corrente maior do que 5 nA (+80 mV) em resposta a tais massas grandes do composto e na concentração de cálcio de 300 nm. Notar que a corrente cai quando a exposição do composto é interrompida, i.e., o com- posto é removido. O gráfico da extrema direita mostra uma estimulação da corrente pelo composto de cálcio a 30 μηη. Embora exista uma estimulação adicional da corrente de TRPM5 pelo composto A a 30 μΜ, ele não é tão dramático quanto a 300 nm de Ca++. Notar que não foi vista nenhuma corrente significativa nas células HEK falsas não transfectadas (não mostrado).
A a figura 7 mostra a curva de resposta a dose para o aumento da atividade da pro- teína TRPM5 nas células hTRPM5-HEK 293. Os gráficos mostram os efeitos dos compos- tos dos exemplos 1, 2, 3, e 10.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção atual apresenta compostos e composições que são úteis, por exemplo, para o aumento dos gostos doces. Os métodos da invenção atual permitem que uma pes- soa utilize os agentes conhecidos adoçantes, ou produtos adoçantes, em uma quantidade reduzida, combinados com um composto de acordo com a fórmula I, ou qualquer dos sub- grupos específicos ou compostos específicos descritos aqui, para se conseguir o mesmo nível de doçura quando o composto adoçante conhecido é utilizado sozinho na quantidade tradicional. Para fins de um exemplo curto, uma bebida de cola carbonatada comum poderá conter cerca de 20 a 30 g de açúcar (por exemplo, frutose) e cerca de 100 calorias por 8 onças de porção. A invenção atual permite que uma pessoa prepare uma bebida de cola semelhante com teor substancialmente reduzido de açúcar e calórico, mas com o mesmo nível de doçura. Os compostos identificados aqui, por exemplo, de acordo com a fórmula I, aumentam o gosto doce produzido pelo teor reduzido de açúcar, dessa forma criando um gosto aumentado de açúcar com base em um nível reduzido de adoçante, por exemplo, a- çúcar de mesa.
Outros aspectos da invenção atual são descritos em detalhes aqui.
Métodos de uso
Um primeiro aspecto da invenção atual é direcionado para um método para aumen- tar o gosto doce, o referido método sendo composto da administração a um indivíduo de um adoçante e um composto da fórmula I ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo,
G11 G2, e G3 são escolhidos independentemente de N, S, e C;
R1 e R2 são ausentes independentemente ou são selecionados de hidrogênio, al- quila C1.6, halogênio, nitro, arila C6-I4 opcionalmente substituído, heteroarila com 5 a 14 membros opcionalmente substituídos, heteroariloxila com 5 a 14 membros opcionalmente substituídos, heteroariltio com 5 a 14 membros opcionalmente substituídos, Ar-Q, (CH2)nC(=0)-0-R3 opcionalmente substituído, e (CH2)nC(=0)arila opcionalmente substituído, ou R11 em conjunto com o átomo de carbono no qual é ligado, formam um arila ou um hete- rociclo de 5 a 14 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído; ou se a ligação com o R1 e/ou R2 é uma dupla ligação, então o R1 e o R2 são escolhidos indepen- dentemente de =NH e =O ;
R3 é escolhido de H, haloalquila C1^6, alquila C^6, arila C6-I4 opcionalmente substitu- ído, e heterociclo de 5 -14 membros opcionalmente substituídos, o R3 é L1-R31, de tal forma que =Z1-(CH2)n-Z2-R31 ou;
R4 está ausente ou é escolhido do grupo consistindo de alquila C1^1 alquenila C1-6, alcoxila C1^, hidroxialquila C^, arila C6-I4 opcionalmente substituído, e (CH2)nC(=0)arila opcionalmente substituído, ou quando a ligação com R4 é uma dupla ligação, R4 é =O; e
R5 está ausente ou é escolhido de hidrogênio e alquila C1^;, e fenil amida opcional- mente substituída;
R7 está ausente ou é escolhido de H e alquila C^6;
R31 é H, alquila C1^1 alquenila Ci^, fenila opcionalmente substituída, amino, alqui- Iamino Ci_6, ou dialquilamino C1^;
Z1 é escolhido de =N, -NH, O, e S;
Z2 é O, S, C(=0), C(=S), -C(=0)-0, C(=S)-0, -C(=0)-NH- ou -C(=S)-NH;
R5
ι
onde L1 e uma Iigagao contendo 1 a 30 carbonos e/ou heteroatomos; Q e CH2, O, NHt ou S;
Ar e arila opcionalmente substituida ou heteroarila opcionalmente substituida; e η e Oa 10.
Os grupos preferidos de compostos de acordo com a formula I para serem usados
nos metodos da invengao atual incluem:
onde R1-R5 sao definidos conforme acima.
Cada uma das Iigag5es no anel de cinco membros da formula I pod era ter uma Ii- gagao simples. Em uma realizagao, ο anel formado por G1, G2, e G3 contem somente Iiga- ?5es simples. Em outra realizagao, ο anel formado de G1, G2, e G3 contem uma ou duas du- plas ligagoes.
Em uma realizagao, um dos G1, G21 e G3 e carbono, e os outros sao escolhidos de N ou S. Em uma outra realizagao, G3 e carbono, e G1 e G2 sao escolhidos de N ou S. Em uma outra realizagao, G3 e carbono, e G1 e G2 sao N1 e ο outro e S. Em uma outra reaIiza- gao, G3 e carbono, e ambos ο G1 e ο G2 sao N. Em uma outra realizagao, G2 e carbono, e G1 e G3 sao escolhidos de N e S.
Em outra realizagao, um dos G1，G21 e G3 e S, e os outros sao N. Em outra, G1, G2, e G3 sao N. Em outra, G1 e S, e G2 e G3 sao carbonos.
Em outra realizagao, G11 G2, e G3 sao escolhidos para formarem um dos seguintes
grupos: Em uma realizagao, R1 e R2 sao
independentemente, arila C6_10 opcionalmente
substituido, como fenila ou naftila. Em outra realizagao, R1 e/ou R2 sao uma heteroariloxila ou heteroar" tio com 5-10 membros, de preferencia, 5-7 membros, opcionalmente substi- tuidos.
O heteroarila inclui mas nao e Iimitado a piridila, pirimidimila, imidazolila, tetrazolila,
furanila, tienila，indolila, azaindolila, quinolinila, cada um dos quais e opcionalmente substituido. rila e um heteroarila contendo nitrogenio de 5 e bros.
pirrolila, benzimidazolila, e benzotiazolila, Em outras circunstancias, ο grupo heteroa- membros, de preferencia, de 5-7 mem-
grupo arila ou heteroarila substituido tendo
Outro sub-conjunto de R1 e R2 inclui um
1-3 substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de amino, hidroxila, nitro, halogeno, ciano, tiol, alquila C1^6l alquenila C2_6, haloalquila C[6，alcoxila C1^6, alqueni- Ioxila C3.6l alquilenodioxila C1^1 alcoxi (C1JaIquiIa C[6, aminoalquila C1^1 hidroxialquila C1- 6’ e hidroxialcoxila C2^, mono(Ci^)alquilamino, CJi(C1^)BlquiIamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2_6’ alcoxioarbonila C2_6，carboxila, carboxialcoxila C2-6, e carboxialqui- la.
Em outra realizagao, R1 e R2 sao independentemente um ester ou um alquil-C(=0)- Ar Ci-6, onde Ar e fenila opcionalmente substituida. Em uma outra realizagao, Ar e opcio- nalmente substituida por 1-3 substituintes escolhidos do grupo consistindo de amino, hidro- xila, nitro, halogeno, alquila C1^, haloalquila Ci_6, e alcoxila C^6.
Em outra realizagao, a Iigagao com R1 e/ou R2 e uma dupla ligagao, e R1 e R2 sao escolhidos independentemente de =NH e =0. Mais especificamente, ambas as Iigagoes do anel com R1 ou R2 podem ser uma Iigagao simples ou uma Iiga^ao dupla. Quando a Iigagao com R1 e uma Iigagao simples, R1 e escolhido de hidrogenio, alquila, halogeno, nitro, arila C6-U opcionalmente substituido, heteroariloxila com 5 a 14 membros opcionalmente substitu- idos, heteroariltio com 5 a 14 membros opcionalmente substituido CH3(CH2)nC(=0)-0-R Em uma realizagao, R3 e arila C6-10 opdonalmente substituido, como fenila ou nafti- la. Em outra realizagao, R3 e um heterociclo com 5-10 membros opdonalmente substituidos,
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opcionalmente substituido e CH3(CH2)nC(=0)-arila opdonalmente substituido. Quando a Iigagao com R1 e uma dupla Iigagao1 R1 e NH ou O. R2 e definido da mesma forma.
Em outra realizagao, R1 e R21 em conjunto com G3 e ο atomo de carbono com ο qual R1 e Iigado1 formam um arila C6-U opcionalmente substituido, como fenila ou naftila, ou um heterociclo de 5 a 14 membros opcionalmente substituido, como, mas nao Iimitado a, piridila, pirimidimila, imidazolila, tetrazolila，furanila, tienila, indolila, azaindolila, quinolinila, pirrolila, benzimidazolila, diazola, triazola, tiazola, tiadiazola，tiatriazola, benzotiofeno, benzo- tiopirano, e benzopirano. Em outras circunstancias, ο grupo heterociclo e um heterociclo contendo nitrogenio e/ou contendo enxofre.
Em outro sub-conjunto de R1 e R21 R1 e R21 em conjunto com G3 e ο atomo de car- bono com ο qual R1 e ligado, formam uma arila C6-14 ou um heterociclo de 5-14 membros tendo 1-3 substituintes escolhidos independentemente dos grupos consistindo de amino, hidroxila, nitro, halogeno, ciano, tiol, oxo, alquila Cr6, alquenila C2-6’ haloalquila, alcoxila C1- 6, alqueniloxila Cr6. e arila C6-14 opcionalmente substituida. Em uma outra realizagao, ο anel formado de R1 e R2 juntamente com G3 e ο atomo de carbono no qual R1 e ligado e substitu- ido por um arila C6-14) opcionalmente contendo um ou mais grupos alquila Cr6l halogeno, haloalquila ou nitro.
Alternativamerite, R1 e R2 poderao ser independentemente Ar-Q1 onde Q e CH2, O1 NH, ou S, e Ar e arila opcionalmente substituido ou heteroarila opcionalmente substituido. De preferencia, Ar e arila C6-14 opcionalmente substituido ou um heterociclo com 5-14 membros opcionalmente substituidos. Os grupos Ar-Q adequados incluem heteroariloxila com 5 a 14 membros opcionalmente substituidos e heteroariltio com 5-14 membros opcio- nalmente substituidos.
Em outra realizagao, G1, G21 e G3 juntamente com R1，R21 formam um sistema de anel heterociclo escolhido de: ou de preferencia, 5-7 membros, tais como, mas nao Iimitados a, pirrolidila, piperidila, diaza- ciclopentila, triazaciclopentila, azacicloexila, diazacicloexila, triazacicloexila, azacicloeptila, diazacicloeptila, triazacicloeptila, azaciclopentenila, diazaciclopentenila, triazaciclopentenila, azacicloexenila, diazacicloexenila, triazacicloexenila, azacicloeptenila, diazacicloeptenila e triazacicloeptenila. Em uma outra realiza^ao, R3 e escolhido de uma diazacicloeptila e uma diazacicloexenila. Em uma outra realizagao, R3 e 1,4-diazacicloeptila ou 1,5-diazacicloex-2- en-3-ila.
Outro sub-conjunto de R3 inclui um grupo arila substituido tendo 1-3 substituintes escolhidos independentemente dos grupos consistindo de amino, hidroxila, nitro, halogeno, ciano, tiol, alquila Cr6l alquenila C2-6, haloalquila Cr6, alcoxila Cr6- e alqueniloxila C3-6. Em uma outra realizagao, R3 e substituido por um ou mais de nitro, halogeno, alquila Ct6, e al- coxila Cr6.
Outro sub-conjunto de R3 inclui um grupo heterociclo substituido tendo 1-4 substitu- intes escolhidos independentemente do grupo consistindo de amino, hidroxila, nitro, oxo (i.e. =0), halogeno, ciano, tiol, alquila Cr6> alquenila C2-6, haloalquila Cr6l alcoxila Ct6, alqueni- loxila C3-6, alquil-Ar Cr6l e -C(=0)-NH-Ar, onde Ar e uma fenila opcionalmente substituida. Em uma outra realizagao, Ar e opcionalmente substituido por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo consistindo de nitro, halogeno, alquila Cr6, e alquiloxila C^6.
Em outra realizagao, R3 e L1-R311 onde L1 e uma Iigagao contendo 1 a 30 atomos de carbono e/ou heteroatomos e R31 e escolhido do grupo consistindo de H, alquila C1^1 alque- nila Ct6, fenila opcionalmente substituida, amino, alquilamino Cu ou dialquilamino Cu
A Iigagao L1 pode ser composta de varios radicals contendo carbonos e/ou heteroa- tomos. O tamanho da Iigagao pode ser de 1 (por exemplo, CH2, O1 NH1 etc,) ate 30 atomos de carbono e/ou heteroatomos. O nijmero de atomos de carbono e/ou heteroatomos, e cla- ro, nao inclui os atomos de hidrogenio. Em certos casos, a Iigagao e uma Iigagao de alquile- no contendo somente atomos de carbono e de hidrogenio. Em outras circunstancias, a Iiga- ？ao e uma Iigagao de hetero-alquileno contendo atomos de carbono e de hidrogenio e tam- bem um ou mais heteroatomos, tais como nitrogenio, oxigenio, e enxofre. A Iiga^ao pode ser uma de cadeia linear ou ramificada. A Iigagao podera ser composta de um ou mais grupos ciclicos, como a Iigagao inteira ou uma parte do grupo de ligagao. O grupo ciclico podera ser carbociclico ou heterociclico. A ligagao podera opcionalmente ser substituida.
O grupo de ligagao L1 podera ser saturado ou insaturado. Certos grupos de ligagao poderao conter uma ou mais duplas ligagoes.
Em uma realizagao preferida, a ligagao contem pelo menos um heteroatomo e con- tern 2 - 15，de preferencia,2 -10 atomos de carbono e heteroatomos. Outros grupos de liga- gao adequados para L1 incluem =N-CH2C(O)OCH2-, -SCH2CH2O-, =NC(S)NHCH2CH=,- C(O)NH-, -NHC(O)CH2-. Alternativamente1 L1 podera ser -Het-C(O)-NH- onde Het e um he- 20
terociclo contendo nitrogenio com cinco a sete membros.
Em outras circunstancias, ο grupo de Iigagao e compos to de um radical ciclico com - 7 membros, de preferencia, heterociclico. O grupo de Iigagao podera conter 1-4’ de pre- ferencia, 1-2 heteroatomos.
em outra circunstancia, L1 e um dos seguintes grupos de ligagao:
Em outra realizagao, Z1 e N，NH1 O，ou S;
-R31 e =Z1-(CH2)n-Z2-R31 onde:
Z2 E O1 S，C(=0), C(=S), -C(=0)-0’ C(=S)-0，-C(=0)-NH OU -C(=S)-NH; E R31 e escolhido de alquila C1^1 alquenila C1^, fenila opcionalmente substituida, e - (CH2)-NRiR onde ReR' sao escolhidos de H e alquila Cv6.
Em uma outra realizagao, R31 e um arila substituido, como fenila substituido con- a 3 substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de nitro, halo- hidroxila, haloalquila C[6’ alquila C1^, e alquiloxila C1^. Outro composto preferido da formula I para uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
tendo geno,
onde R3 e L1-R31; R4 esta ausente, H1 alquila C1^1 ou hidroxialquila C1^; R5 esta sente, H, ou alquila C1^; R2 e H ou alquila C[6; e G1 e G2 sao independentemente, C, Nl S.
Um composto preferido da formula I para uso nos metodos da invengao atual e composto de acordo com a formula:
R5 ^R3
au- ou
um
C
1-6.
onde R3 e L1-R31; R5 e H ou alquila C1^; G e N ou S; e Ra represe门ta H ou alquila
Outro composto preferido para uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
ι
N
^G4L2-R31 G2
onde G2 e N ou S; R5 e H ou alquila C1^; G4 e N, S, ou O; L2 e uma liga?ao conten- do 1-10 carbonos e/ou heteroatomos; e R31 e H ou feniIa opcionalmente substituida.
Outro composto preferido da formula I para uso no metodo da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
t
N
N
R<
onde R3 e L1-R31; R4 e H, alquila
Ci_6, ou hidroxialquila Ci_e; R esta ausente; β R β
H ou alquila C1^.
Outro composto preferido da formula I para uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
onde R1 e R2 sao escolhidos independentemente do grupo consistindo de H, alquila
C1-G, alcoxicarbonila C1^, e Ar-Q1 onde Q e O, NH, S, ou CH2, e Ar e um arila opcionalmente substituido ou heteroarila opcionalmente substituido; R3 e H ou alquila Ci_6; R4 esta ausente, H, ou alquila C1^6; R5 esta ausente, H, ou alquila C1-Bi e G1 e C ou N; e G2 e N ou S.
Outro composto preferido da formula I para ο uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
onde R1 e R2 sao escolhidos independentemente do grupo consistindo de H, alquila
Cv6f alcoxicarbonila C1^1 e Ar-Q, onde Q e O1 NH, S, ou CH2, e Ar e um arila opcionalmente 15
20
substituido ou heteroarila opcionalmente substituido; R3 e H ou alquila Cv6; R4 e H ou alquila C1^; e R5 esta ausente.
Outro composto preferido da formula I para uso nos metodos da inven^ao atual e um composto de acordo com a formula:
R5
4
onde R1 e R2 sao escolhidos independentemente do grupo consistindo de H, alquila C1-G1 alcoxicarbonila Ci_6l e Ar-Q1 onde Q e O, NH, S, ou CH2, e Ar e um arila opcionalmente substituido ou heteroarila opcionalmente substituido; R3 e H ou alquila C1^; R4 esta ausente, e R5 e H ou alquila C1^.
Outro composto preferido da formula I para ο uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
onde R3 e L1-R31; R5 e H ou alquila Ci_6; G2 e C1 N, ou S; e Cy representa um anel fundido opcionalmente substituido composto de 5 -10，de preferencia, 5 - 7 atomos de car- bono e/ou heteroatomos.
Outro composto preferido da formula I para uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
onde R3 e L1-R31; e Cy representa um anel fundido opcionalmente substituido com- posto de 5 -10, de preferencia, 5-7 atomos de carbono e/ou heteroatomos. Alternativamen- te, R3 representa arila opcionalmente substituido, como fenila, e ο grupo Cy contem um ou mais atomos de nitrogenio e/ou de enxofre.
Outro composto preferido da formula I para uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula: onde R3 e L1-R31; e Cy representa um anel fundido opcionalmente substituido com- posto de 5 - 10，de preferencia, 5 - 7 atomos de carbono e/ou heteroatomos. Outro compos- to preferido da formula I para ο uso nos metodos da invengao atual e um composto de acor- do com a formula:
onde R3 e L1-R31; R5 e H ou alquila C1^; G2 e C, N, ou S; G3 e C ou N; R4 e H ou es-
ta ausente; e Cy representa um anel fundido opcionalmente substituido composto de 5 - 10， de preferencia, 5-7 atomos de carbono e/ou heteroatomos.
Outro composto preferido da formula I para uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
R5
onde R3 e L1-R31; R4 e H ou esta ausente; R5 e H ou alquila C[6; G2 e C ou N; e Cy
representa um anel fundido opcionalmente substituido composto de 5 -10, de preferencia, 5 -7 atomos de carbono e/ou heteroatomos.
Outro composto preferido da formula I para uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
onde R1 e alquila C1^ou arila C6_10 opcionalmente substituido; R2 e H ou esta ausen-
te; R3 e L1-R31; R4 e H ou esta ausente; R5 e H ou esta ausente; R31 e uma Iigagao1 de prefe- rencia, composta de 2 a 20 atomos de carbono e/ou heteroatomos; G1 e N ou C; G2 e N ou S; e G3 e N ou C.
Outro composto preferido da formula I para ο uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula: onde R1 e alquila C1^ou arila C6.10opcionalmente substituido; R3 e L1-R31; R4 e H ou esta ausente; R5 e H ou esta ausente; G1 e N ou C; e G2 e N ou S.
Outro composto preferido da formula I para uso nos metodos da invengao atual e um composto de acordo com a formula:
onde R1 e alquila C1^ou arila C6^10 opcionalmente substituida; R4 e H ou esta au- sente; R5 e H ou esta ausente; G1 e N ou C; G2 e N ou S; G4 e NH, S, ou O; L1 e uma Iigagao contendo 1- 10 atomos de carbono e/ou heteroatomos; e R31 e H, NRaRb ou fenila opcional- mente substituida, onde Ra e Rb sao independentemente H ou alquila C1^.
Em uma primeira subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para ο aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um compos- to da formula II:
onde: R4 e H, alquila C1^1 ou hidroxialquila C1^;
R31 e H, alquila C1^1 alquenila Ci^, ou fenila opcionalmente substituida, de ρ refe- renda, opcionalmente substituida por um ou mais alquila C^6, alcoxila C1^e hidroxila; Ra e H ou alquila C1^1 de preferencia, H; G1 e S ou N; Z1 e S ou N; e
Z2 e -C(=0)-0, -C(=S)-〇-, -C(=0)-NH-, ou -C(=S)-NH-; e η e O a 4, de preferencia, 1 ou 2.
Em e uma realizagao dentro da primeira subclasse, ο composto da formula Il e es-
R5
Rf
I I
colhido de um composto da formula III: onde: R e H, alquila C^ ou hidroxialquila C1^; R31 e escolhido de H, alquila Ci_6i e alquenila C1^; Ra e escolhido de H ou alquila C1^1 de preferencia, H; Z3 e O ou S; Z4 e 〇,S, ou NH; e η e O a 3.
Em uma outra realizagao dentro da primeira subclasse, ο compost。da formula III e escolhido de um composto da formula IV:
onde R4 e escolhido de H e alquila C[6; R31 έ H ou alquila Ci_6； Ra e H ou alquila C1^; e η e O a 3.
Em um outro exemplo desta realizagao, R31 e alquila, de preferencia, etila. Em outro exemplo，R4 e alquila, de preferencia, metila. Em outra, η e 1. Em outra, Ra e hidrogenio.
Em uma outra realizagao dentro da primeira subclasse, ο composto da formula III e escolhido de um composto da formula V:
V
onde R2 e H ou alquila C1^; R3 e H, alquila C1^1 ou alquenila C[6; R4 e escolhido de H e alquila C1^; e η e O, 1，2，ou 3.
Em um exemplo desta realizagao, R4 e alquila, de preferencia, metila. Em outro e- xemplo, Ra e hidrogenio. Em outro, η e zero. Em outro, R31 e alquenila, de preferencia, 2- propenila. Em uma outra reaIizagao dentro da primeira subclasse, ο composto da formula 2 e escolhido de um composto da formula 4
S{CHJn—O
(Rb)P
Vl
onde R4 e escolhido de H1 alquila Cv6l e hidroxialquila C1^; Ra e H ou alquila C1^;
Rb e alquila C1^, alquiloxila C1^1 ou hidroxila; η e O a 3; e ρ e O a 5.
Em um exemplo desta realizagao dentro da primeira subclasse, Ra e hidrogenio. Em outra, R4 e hidroxialquila, de preferencia, 2-hidroxietila. Em outra, R4 e hidrogenio. Em outra, η e dois ou tres. Em outra realizagao, Rb e alquiloxila, de preferencia, metoxila. Em outra, ο anel fenila contendo (Rb)p e 2,6-dimetoxifenila ou 2-metoxifenila.
Em uma segunda subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para ο aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um com- posto da formula VIII:
onde G1 e N ou S;
Q e N ou C;
R3 e H ou opcionalmente fenila substituida, de preferencia, opcionalmente substitu- ida por um ou mais escolhidos do grupo consistindo de alquila C1^1 alcoxila C1^1 hidroxila, halogeno, e nitro;
R5 e H quando G1 e N, ou de outra forma esta ausente;
R6 e escolhido de H e alquila C1^; e
R7 e escolhido de H, alquila Ci_6, e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais de alquila C^，alcoxila C1^1 halogeno, hidroxila ou nitro, ou, quando Q e N, R7 esta ausente.
Em uma realizagao dentro desta segunda subclasse, R3 e hidrogenio. Em outra rea-
R5
Re
VIII Iiza^ao1 R3 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais de halogeno ou nitro. Em outra, R7 e hidrogenio ou tolila.
Em outra realizagao dentro desta segunda subclasse, ο composto da formula 8 e escolhido de um composto da formula 9,
IX
Onde R3 e H1 alquila Ci-6, ou fenila opcionalmente substituido, de preferencia, op-
cionalmente substituido por um ou mais de alquila C1^6, alcoxila C1^, halogeno, e hidroxila, ou nitro; e R7 e escolhido de H, alquila C1^, e fenila opcionalmente substituido, de preferen- cia, opcionalmente substituido por um ou mais dos alquila C1^1 alcoxila C1^, halogeno, e hidroxila ou nitro.
Em um outro exemplo desta realizagao, R3 e hidrogenio. Em outro, R7 e um fenila
opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais dos alquila C^6, alcoxila C1^1 halogeno, e hidroxila ou nitro; ou R7 e um grupo tolila.
Uma outra realizagao dentro desta segunda subclasse e um composto da formula IX, onde: R3 e H ou alquila C1^, de preferencia, H; e R7 e escolhido de H, alquila C1^1 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais dos alquila C1^1 alcoxila C^6, halogeno, e hidroxila ou nitro, ou de preferencia, R7 e um fenila opcionalmente substituido. Em uma realizagao, R7 e um grupo tolila.
Em uma outra realizagao dentro desta segunda subclasse, ο composto da formula 8 e escolhido de um composto da formula 10:
R5
χ
onde R3 e escolhido de H, alquila Ci.6, arila C6_10, de preferencia, fenila opciona卜
mente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido com um ou mais alquila Ci_6, alcoxila C^6, halogeno, hidroxila, ou nitro; R5 e H; e R6 e escolhido de H e alquila C1^.
Em uma outra realizagao dentro desta segunda subclasse, ο composto da formula Vlll e escolhido de um composto da formula X, onde R3 e arila C6_10, de preferencia, fenila, opcionalmente substituido com um ou mais alquila C1^6, alcoxila C1^1 halogeno, ou nitro; e R6
e H ou alquila C[6; Em uma realizagao, R3 e substituido por um ou mais halogeno e/ou um grupo nitro. Em outra realizagao, R3 e 3-nitro-4- clorofenila ou alquila Ci-6, de preferencia, etila.
Em uma terceira subclasse, a irivengao atual e direcionada para um metodo para ο aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um compos- to da formula XI:
FP
Xl
onde R3 e H ou alquila C1^1 de preferencia, hidrogenio;
R5 e H ou alquila C1^1 de preferencia, hidrogenio;
Ar e um grupo arila ou heteroarila com 5 a 10 membros, de preferencia, um grupo heteroarila contendo nitrogenio com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituido com um ou mais grupos escolhidos independentemente do grupo consistindo de NO2, halogeno, alquila C1^, e hidroxialquila C1^;
QeOou NH;
Rb e H ou alquila C1^; e
η e O a 3.
Em uma realizaQao desta terceira subclasse, R1 e alquila C1^1 de preferencia, meti-
la. Em outra realizagao, Q e oxigenio. Em outra, Ar e um grupo heteroarila contendo nitroge- nio de cinco ou seis membros, de preferencia, piridila. Em outro, R2 e nitro. Em outro, η e um.
Em outra realizagao dentro desta terceira subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para aumentar ο gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utiliza- ?ao de um composto da formula XII:
ΧΠ
onde R3 e H ou alquila C1^;
cada ocorrencia de Ra e escolhida independentemente, do grupo consistindo de NO2, halogeno, alquila C1^, ou hidroxialquila C1^; Rb e H ou alquila C1^; e η e O a 3.
Em um exemplo desta realizagao, R1 e alquila Ci_6, de preferencia, metila. Em ou- tra, R3 e hidrogenio. Em outra, η e 1. Em outra, R2 e nitro. Em outra, ο anel de piridina e Ii- gado no atom ο de oxigenio na posigao 2.
Em uma quarta subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para ο aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um compos- to da formula Xlll
onde R1 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substitu- id ο por um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila Ci_6, alquiloxila C[6, halogeno, hidroxila e nitro;
R3 e Het-C(O)-NH-R31;
Het e um heterociclo contendo nitrogenio com 5 a 7 membros; e
R31 e um fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substitui- do com um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila C1^, alquiloxila C1^1 halogeno, e NO2.
Em uma realizagao desta quarta subclasse, R1 e fenila insubstituido.
O grupo Het pode ser qualquer heterociclo contendo nitrogenio com 5 a 7 membros, incluindo grupos heteroarila. O grupo Het, em certas realizagoes, con tern 1 a 4，de preferen- cia, 1 ou 2 atomos de nitrogenio no anel. Grupos Het adequados incluem, mas nao sao ne- cessariamente Iimitados a, piperidina, piperizina, pirrolidina, azepina e morfolina.
Para fins de exemplo, um grupo de compostos adequados para uso dentro desta quarta subclasse e um composto da formula Xlll
p1 O
/^\ JJ If N-^NH-R31
N、广 V^
XIII
onde R1 e fenila opcionalmente substituido, por exemplo, por um ou mais alquila C1- 6. alquiloxila Ci6, halogeno, e/ou NO2, de preferencia, R1 e fenila; e R31 e fenila opcionalmen- te substituido, por exemplo, por um ou mais alquila C1^, alquiloxila C^1 halogeno, e hidroxila e/ou NO2, de preferencia, R31 e fenila insubstituido.
Em uma quinta subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para melhorar um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utiliza^ao de um compost。 da formula 14:
ot
J V-R3
Het-Q M R*
XIV
onde R1 e H, alquila C^6, halogeno, ou NO2;
R3 e R4 sao independentemente H ou alquila C^6;
Q e S, N, ou O, de preferencia, S; e
Het e um heteroarila com 5 a 6 membros, de preferencia, um heteroarila nitrogenio, opcionalmente substituido com um ou mais substituintes escolhidos consistindo de nitro e halogeno.
Os grupos Het adequados incluem piridinila, pirrolila e pirimindila. por exemplo, Het pode ser um grupo piridila, e especialmente, quando ο grupo piridila e Iigado em Q na posl· ?ao 2. Em uma realizagao, ο grupo Het e substituido com um halogeno, de preferencia, clo- ro. Em uma realizagao, η e 1. Em outra realizagao, Het e um grupo 5-cloropiridila Iigado em Q na posigao 2. Em outra realizagao, R1 e nitro. Em outra realizagao, R3 e alquila, de prefe- rencia, metila. Em outra realizagao, R4 e alquila, de preferencia, etila. Em uma sexta subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para ο
aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utiliza^ao de um compos- to da formula XV:
rV1Vo3
I J^mmmrH
R2X^N
contendo do grupo
onde R1 e R3 sao independentemente feniIa opcionalmente substituido, de prefe- rencia, opcionalmente substituido por um ou mais alquila Ci^, alcoxila C1^1 halogeno, hidro- xila, ou nitro;
R4 esta ausente, O, ou alquila C1^; e R2 e R7 sao independentemente alquila C^6-
Em uma outra realizagao dentro da sexta subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para ο aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 16: XVI onde R1 e R3 sao independentemente fenila opcionalmente substituido, de prefe- rencia, opcionalmente substituido por um ou mais alquila C1^1 alcoxila C1^, halogeno, hidro- xila，ou nitro;e R2 e R7 sao independentemente H ou alquila C^6.
Em uma outra realizagao dentro da sexta subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para aumentar um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utili- zagao de um composto da formula 16, onde: R1 e R3 sao fenila; e R2 e R7 sao independen- temente H ou alquila C1^6.
Em uma setima subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para aumentar um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utiIizagao de um composto da formula 17:
onde R1 e H ou alquila C1^6; R2 e H; e
R3 e alquila C1^1 H, oxo, ou =NH;
R31 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais alquila C1^6, alcoxila C1^6, halogeno, hidroxila, e nitro; e η e O a 3.
Em uma realizagao, R31 e um fenila substituido por um grupo nitro, de preferencia, R31 e 3-nitrofenila. A Iigagao entre R3 e ο anel pode ser uma Iigagao simples ou dupla，con- forme indicado pela Iinha tracejada. Em certas realizag5es, a Iigagao pode ser uma Iigagao dupla, por exemplo, quando R3 e =NH. Em outras circunstancias, a Iigagao deve ser uma Iigagao simples, por exemplo, quando R3 e H.
Em uma outra realizagao dentro desta setima subclasse, a invengao atual e direcio-
nada para um metodo para ο aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo compos- to da utilizagao de um compost。da formula 16:
onde R1 e H ou alquila Cv6; R2 e H; R31 e fen i Ia opcionalmente substituido, de ρ refe- renda, opcionalmente substituido por um ou mais alquila C1^1 alcoxila C1^1 halogeno, e hi- droxila, ou nitro; e η e O a 3. Em um exemplo dentro desta realizagao, R1 e hidrogenio. Em outra, η e 1. Em outra, R31 e fenila substituido por um grupo nitro, e de preferencia, R31 e 3- nitrofenila.
Em uma oitava subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo para aumentar um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 18:
XVIII
onde R1 e H ou alquila C^6;
R2 e H, alquila C1^1 ou fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opciona卜 mente substituido por um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila C1^, alcoxila C1^1 halogeno, hidroxila, e nitro; e
R3 e NH-C(=0)-(CH2)n-Ra, onde, ne0a3eRae escolhido de (a) fenila opcional· mente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila eve, alcoxila C1^1 halogeno, hidroxila, e nitro, e (b) NR31R321 onde R31 e R32 sao escolhidos independentemente de H ou alquila C^e η e O a 3, ou R3 e
R34 onde R33 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substitu- ido por um ou mais alquila C1^1 alcoxila C1^6, halogeno, hidroxila, ou nitro; R34 e H ou alquila Ci-6； e m e O a 3.
Em uma realizagao dentro desta oitava subclasse, R2 e fenila substituido por um halogeno, de preferencia, cloro. Em outra realizagao, R2 e 4-clorofenila. Em outra, R2 e alqui- la Ci-6, de preferencia, metila.
Em uma outra realizagao dentro da oitava subclasse, a invengao atual e direciona- da para um metodo de aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 19:
R34
mx
onde R1 e H ou alquila C1^;
R2 e H ou alquila C1^;
R33 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou com mais alquila C^6, alcoxila C1^, halogeno, hidroxila, ou nitro;
R34 e H ou alquila C[6; e m e O a 3.
Em uma realizagao dentro desta oitava subclasse, R1 e hidrogeriio. Em outra reali- zagao, R2 e alquila C^6, de preferencia, metila. Em outra, R34 e um grupo isopropila. Em ou- tra, R33 e fenila.
Em uma outra realizagao dentro da oitava subclasse, a invengao atual e direciona- da para um metodo para aumentar um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 19 onde:
R1 e H ou alquila C1^;
R2 e H ou alquila C1^6;
R33 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais alquila C1^6, alcoxila C1^, halogeno, hidroxila, ou nitro;
R34 έ H ou alquila C1^; e
m e 1.
Em um exemplo dentro desta realizagao, R1 e hidrogenio. Em outro exemplo, R2 e alquila Ci-6l de preferencia, metila. Em uma, R34 e um grupo isopropila. Em outra, R33 e feni- la. Em uma outra realizagao dentro da oitava subclasse, a inven^ao atual e direciona- da para um metodo para aumentar um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utiliza^ao de um composto da formula 20:
onde:
R1 e H, alquila C1^, ou fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcional-
mente substituido por um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila C!_6，alcoxila C1^1 halogeno, hidroxila, e nitro; e
R2 e H, alquila C’』，ou fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcional- mente substituido por um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo -10 consistindo de alquila C^6, alcoxila Cv6j halogeno, hidroxila, e nitro;
R31 e um fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substitui- do por um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de - alquila C1^1 alcoxila C1^1 halogeno, hidroxila, e nitro, ou e NR5aR6a1 onde R5a e R6a sao esco-
lhidos independentemente de H ou alquila C[6; e η e O a 3.
Em uma outra realizagao dentro da oitava subclasse, a invengao atual e direciona- da para um metodo de aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utiliza^ao de um composto da formula XX, onde R1 e hidrogenio, ou alquila C1^; R2 e um fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais de alquila Ci_6, alcoxila Ci_6, halogeno, hidroxila, ou nitro; R31 e NR5aR6a; e η e 0 a 3. Em uma outra realizagao, R2 e substituido por um halogeno, de preferencia, cloro. Em outra rea- lizagao, R2 e 3-clorofenila. Em outra realizagao, R1 e hidrogenio. Em outra realizagao, R5a e R6a sao ambos grupos alquila, de preferencia, metila.
Em outra realizagao dentro da oitava subclasse, a invengao atual e direcionada pa- ra um metodo para ο aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula XX onde R1 e hidrogenio ou alquila Ci_6; R2 e H，alqui- la C1^1 fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais alquila C1^6, alcoxila C[6, halogeno, hidroxila, ou nitro; η e O a 3; R31 e fenila opcio- nalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais de alquila C1^1 alcoxila Ci_6, halogeno, hidroxila, ou nitro; e η e 0 a 3. Em uma realizagao, R2 e um feni- la opcionalmente substituido, de preferencia, R2 e substituido por um ou mais grupos alquila. Em uma outra realizagao, R2 e substituido por um ou mais grupos alquila. Em uma outra realizagao, R2 e um fenila etil substituido, de preferencia, 3-etilfenila. Em uma realiza?ao, R31 e substituido por um ou mais grupos metila, de preferencia, R31 e 3,5-dimetoxifenila. Em uma realizagao, η e zero.
Em uma nona subclasse, a ίηνβηςείο atual e direcioriada para um metodo de au- mento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 21:
onde R3 e fenila opcionalmerite substituido, de preferencia, opcionalmente substitu- ido por um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de alquila C1^6, alcoxila C^6, halogeno, hidroxila, e nitro; R4 e H; e Ra e H ou alquila C^6; em uma realizagao desta nona subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo de aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um compos- to da formula 21，onde Ra e H ou alquila Ci_6； e R3 e um fenila dissubstituido contendo um substituinte alcoxila C[6e um substituinte halogeno. Em uma outra realizagao da nona subclasse, a invengao atual e direcionada para
um metodo de aumento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 21 onde Ra e H ou alquila C1^; e R3 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais dos alquila Ci_6, alco- xila Ci-6l halogeno, hidroxila, ou nitro. Em uma realizagao, R3 e um fenila substituido com um halogeno e um grupo alquiloxila C1^1 de preferencia, R3 e 2-metoxi-3-cloro- fenila.
Em uma decima subclasse, a ΐηνβηςβο atual e direcionada para um metodo de au- mento de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 22, onde:
O
XXII onde R3 e H ou alquila C^6; Ra e H ou alquila C^6; e R4 e fenila opcionalmente substituido, de preferencia, opcionalmente substituido por um ou mais substituintes escolhi- dos independentemente do grupo consistindo de alquila C^6, halogeno, e nitro. Em uma rea- Iizagao desta decima subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo de aumen- to de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula XXII, onde R3 e H ou alquila C1^; R4 e fenila; e Ra e H ou alquila C^6-
Em uma 11a subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo de aumen- to de um gosto doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 23:
JOOII
onde R1 e H1 alquila C[6, ou halogeno;
R2 e H ou alquila C^6;
R3 e H1 halogeno, haloalquila C1^, de preferencia, trifluormetila, ou alquila Ci_6； R5 e fenilamida (i.e., C(O)NH-Ph) opcionalmente substituido com um ou mais subs- tituintes escolhidos do grupo consistindo de H, halogeno, haloalquila C1^j de preferencia, trifluormetila, nitro, alquila C1^1 e alquiloxila C^6.
Em uma realizagao dentro desta decima primeira subclasse, a invengao e composta do uso de um composto da seguinte formula:
onde R11 R2j e R3 sao conforme definido acima. Em outra realizagao desta decima primeira subclasse, a invengao atual e direcionada para um metodo de aumento de um gos- to doce, ο referido metodo sendo composto da utilizagao de um composto da formula 23 onde R1 e halogeno; R2 e H ou alquila Ci_6； R3 e haloalquila C1^6, de preferencia, CF3; e ο grupo fenilamida e substituido com um ou dois grupos escolhidos independentemente do grupo consistindo de halogeno, haloalquila C^6, NO2, alquila C1^1 e alquiloxila C1^. Em certas realizagoes desta decima primeira subclasse, R1 e halogeno e R3 e CF3. Exemplos de compostos adequados para uso no metodo da invengao atual inclu-
em:
etil 2-(3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ilidenoamino)acetato; 2-(2-(2-metoxifenoxi)etiltio)-1 H-benzo[d]imidazola;
met" 3-(5-nitropiridin-2-iloxi)tiofeno-2-carboxilato; 6-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-etil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazola; 6-p-tolilimidazo[2,1 -b][1 ’3’4]tiadiazola;
N-fenil-4-(3-fenil-1，2,4-tiadiazol-5-il)-1，4-diazepane-1 -carboxamida; 2-(2-(2-(2,6-dimetoxifenoxi)etiltio)-1H-benzimidazol-1-il)etanol;
1-etil-2-metil-4-nitro-5-(5-cloropiridin-2-iltio)imidazola; 2,4-difenil-5,5-dimetilimidazola-1-oxido;
1-alil-3-(3-metilbenzo[d]tiazol-2-(3H)-ilidene)tioureia;
2-(2-iminotiazol-3(2H)-il)-1-(3-nitrofenil)etanona;
3-benzil-1-isopropil-5-(4-metiltiazol-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona;
2-(3-cloro-2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina; N-(4-(4-etilfenil)tiazol-2-il)-3,5-dimetoxibenzamida; 1-feniltiocromeno[4,3-d]imidazol-4(1H)-ona; N-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-(dimetilamino)acetamida; 5-cloro-1-metil-3-(trifluormetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)-1 H-pirazola-4-carboxamida; e
sais fisiologicamente aceitaveis dos mesmos.
Outros exemplos de compostos adequados para uso no metodo da invengao atual
incluem:
N-(4-(((2,6-dimetoxipirimWin-4-il)amino)sulfonil)fenil)-4-nitrobenzamida; 4-fenil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ftalazin-1(2H)-ona;
acido 5-(perfluorfenoxi)isoftalico; etil 2-ciano-2-(fenildiazenil)acetato; e os sais fisiologicamente aceitaveis dos mesmos.
Os metodos da ίηνβηςείο atual tambem incluem ο uso de um sal fisiologicamente aceit^vel de um composto de acordo com a formula I. O termo sal fisiologicamente aceitavel refere-se a um sal de adigao acido e/ou basico de um composto de acordo com a formula I. Os sais de adigao acidos podem ser formados pela adigao de um acido apropriado do com- posto de acordo com a formula I. Os sais de adigao basicos podem ser formados pela acH- gao de uma base apropriada do composto de acordo com a formula I. O referido acido ou base nao degrada, decompde, ou destroi substancialmente ο referido composto de acordo com a formula I. Exemplos de sais adequados fisiologicamente aceitaveis incluem sais de
cloridratos, bromatos, acetatos, fumaratos, maleatos, oxalatos, e succinatos. Outros sais adequados incluem os sais de sodio, potassio, carbonato e trometamina.
Todos os estereoisomeros dos compostos da inven^ao atual sao considerados, em mistura ou na forma pura ou substancialmerite pura. Os compostos da invengao atual po- dem ter centros assimetricos em quaisquer atomos de carbono, incluindo qualquer um ou os substituintes R. Em conseqGencia, os compostos da formula I podem existir nas formas e- nanciomericas ou diastereomericas ou em misturas dos mesmos. Os processos para a pre- paragao podem utilizar racematos, enanciomeros ou diastereomeros como materials iniciais. Quando os produtos diastereomericos ou enanciomericos sao preparados, eles podem ser separados por metodos convencionais, como por exemplo, cristalizagao cromatografica ou fracionada.
Os compostos da invengao atual podem ter centros assimetricos em certos atomos de nitrogenio ou de enxofre. Em conseqiiencia, estes isomeros ou misturas dos mesmos sao parte da invengao atual.
Os compostos da invengao atual poderao tambem apresentar outras caracteristicas tais como "chilarity", como atropoisomerismo. Assim sendo, estes isomeros ou misturas dos mesmos sao parte da invengao. E adiciorialmente entendido que a invengao atual inclui ο uso de tautomeros de um compos to da formula I. Os tautomeros sao bem conhecidos na arte e incluem queto-enol tautomeros.
Os compostos da invengao atual poderao tambem con ter quantidades variadas de isotopos de carbono, hidrogenio, nitrogenio, oxigenio, enxofre, halogeno, etc; tais como 13C, 14C, deuterio, tritio’ 15N, 18O1 128I1 etc. Parte do conteiido isotopico e de ocorrencia natural, mas os compostos da invengao atual poderao ser enriquecidos ou esvaziados em um ou mais destes. Assim sendo, estes isotopos ou misturas dos mesmos sao parte da invengao.
Os compostos da formula I poderao tambem ser colocados em solugao, incluindo a hidratagao. A hidratagao podera ocorrer durante a fabricagao dos compostos ou de compo- εϊςδβε compostas dos compostos, ou a hidratagao podera ocorrer ao Iongo do tempo devido a natureza higroscopica dos compostos.
Certos compostos dentro do escopo da formula I poderao ser derivados que sao re- feridos como "prodrogas". A expressao "prodroga" significa um derivado de um agente de atuagao direta corihecido, onde ο derivado tem ο valor terapeutico que podera ser seme- Ihante a, ou maior do que, ou menor do que aquele do agente. Geralmente, a prodroga e transformada no agente ativo atraves de um processo enzimatico ou quimico, quando admi- nistrada ao individuo, celula, ou meio de teste. Em certas circunstancias, as prodrogas sao derivadas dos compostos da invengao que tem grupos que podem ser clivados metabolica- mente e se tornam atraves de solvolise ou sob condig5es fisiologicas, os compostos da in- vengao que sao farmaceuticamente ativos in vivo. Por exemplo, os derivados de ester de compostos desta invengao com freqOencia sao ativos in vivo, mas nao in vitro. Outros deri- vados dos compostos desta invengao tem atividade em ambas as suas form as acidas e de- rivados de acidos, mas a forma derivada de acido, com freqiiencia, oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido, ou Iiberagao retard ad a no organismo mamifero (ver, Bundgard1 H., Design of Prodrugs, pp 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). As prodrogas incluem derivados acidos bem conhecidos pelos praticantes da arte, como por exemplo, os esteres preparados pela reagao do acido principal com um alcool adequado, ou amidas ρ re- pa radas pela reagao do composto de acido principal com uma amina. Os esteres aIifaticos ou aromaticos simples derivados de grupos acidulados pendentes sobre os compostos des- ta invengao sao prodrogas preferidas.
Quando qualquer variavel ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na formular I，a sua definigao em cada ocorrencia e independente da sua definigao em qualquer outra ocorrencia, a nao ser que seja indicado de outra forma. Sao tambem permitidas com- bina?5es de substituintes e/ou de variaveis, somente se tais combinag5es resultam em compostos estaveis.
O termo "alquila", conforme utilizado aqui, por si proprio ou como parte de outro grupo，refere-se a ambos os radicais de cadeia linear e ramificada de ate 10 carbonos, a nao ser que ο comprimento da cadeia seja Iimitado ao mesmo, como metila, etila, propila, isopropila, butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, pentila, 1-metilbutila，isobutila, pentila, t- amila (CH3CH2(CH3)2C-), hexila, isoexila, heptila, octila，ou decila.
O termo "alquenila", conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada de 2 - 10 atomos de carbono, a nao ser que ο comprimento da cadeia seja Iimitado ao mesmo, incluindo, mas nao Iimitado a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila，3- butenila, pentenila, 1-hexenila, e 2-hexenila.
O termo "alquileno", conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se a um diradical de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada nao ramificada, tendo，a nao ser que seja indicado de outra forma, 1 a 15 atomos de carbono, de preferen- cia, 1 a 10 atomos de carbono e, mais de preferencia, 1 a 6 atomos de carbono. Este termo e exemplificado por grupos tais como metileno(-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (- CH2CH2CH2-), butileno e semelhantes.
O termo "alquenileno" conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se a um diradical de uma cadeia de hidrocarbonetos insaturada, nao ramifica- da, tendo, a nao ser que seja indicado de outra forma, 2 a 15 atomos de carbono, de prefe- rencia, 1 a 10 atomos de carbono, mais de preferencia, 1 a 6 atomos de carbono, e tendo pelo menos 1，e de preferencia, de 1 a 6 sitios de insaturagao vinilica. Este termo e exempli- ficado por grupos tais como etenileno (-CH=CH-), propenileno (-CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-), e semelhante. O termo "alcoxila" conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se a qualquer dos grupos alquila acima Iigados a um atomo de oxigenio. E- xemplos tipicos sao metoxila, etoxila, isopropiloxila, sec-butiloxila e t-butiloxila.
O termo "alqueniloxila", conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de ou- tro grupo, refere-se a qualquer dos grupos alquenila acima Iigados a um atomo de oxigenio. Exemplos tipicos incluem eteniloxila, propeniloxila, buteniloxila, penteniloxila, e hexeniloxila.
O termo "arila" conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos aromaticos monociclicos ou biciclicos contendo 6 a 14 carbonos na por- ?ao do anel, de preferencia, 6-10 carbonos na porgao do anel. Exemplos tipicos incluem fenila, naftila, antracenila, ou fluorenila.
O termo "heteroarila", conforme usado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos tendo 5 a 14 atomos no anel; 6, 10, ou 14 eletrons π compartilha- dos em uma seqiiencia ciclica; e contendo atomos de carbono e 1, 2 , 3 , ou 4 atomos de oxigenio, nitrogenio, ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila sao: os grupos tienila, ben- zo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, tiantrenila, furila, piranila, isobenzofuranila, benzoxazolila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H-pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimi- dinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, purinila, 4H- quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4aH-carbazolila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, erimidinila, fenantrolinila, fenazinila, isotiazolila, fenotiazinila, isoxazolila, furazanila, fenoxazinila, tetrazolila. Het- eroarilas adicionais sao descritos em A. R. Katritzky e C. W. Rees1 eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic com- pounds, Vol. 1-8, Pergamon Press, NY ( 1984).
O termo " halogeno" ou "halo", conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se a cloro, bromo, flCior ou iodo.
O termo "monoalquilamina" ou "monoalquilamino", conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se ao grupo NH2 onde um hidrogenio foi substi- tuido por um grupo alquila, conforme definido acima.
O termo "dialquilamina" ou "dialquilamino", conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro grupo, refere-se ao grupo NH2 onde ambos os hidrogenios foram subs- tituidos por grupos alquila conforme definido acima.
O termo "hidroxialquila", conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de ou- tro grupo, refere-se a qualquer dos grupos alquila acima, onde um ou mais hidrogenios do mesmo sao substituidos por um ou mais radicals hidroxila. O termo "haloalquila" conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de outro
grupo, refere-se a qualquer dos grupos alquila acima onde um ou mais hidrogenios do mesmo sao substituidos por um ou mais radicals halo. Exemplos tipicos incluem fluormetila, 5
15
20
25
trifluormetila, tricloroetila, e trifluoretila.
O termo "carboxialquila" conforme utilizado aqui por si proprio ou como parte de ou- tro grupo, refere-se a qualquer dos grupos alquila acima, onde um ou mais hidrogenios do mesmo sao substituidos por um ou mais radicals de acido carboxilico.
O termo "heteroatomo" conforme utilizado aqui para significar um atomo de oxige- nio ("O"), um atomo de enxofre ("S") ou um atomo de nitrogenio ("N"). Sera reconhecido que quando ο heteroatomo e nitrogenio, ele podera formar um radical NRaRb, onde Ra e Rb sao, independentemente um do outro, hidrogenio ou alquila, ou em conjunto com ο nitrogenio no qual eles sao ligados, formam um anel com 5, 6’ ou 7 membros saturado ou insaturado.
O termo "oxi" significa um atomo de oxigenio (O).
O termo "tio" significa uma atomo de enxofre (S).
Conforme utilizado aqui, a nao ser que seja indicado de outra forma, Cy represents um grupo ciclo fundido em outro anel na estrutura quimica do qual ο Cy e uma parte. Os grupos ciclo adequados incluem cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, e heteroarila. O grupo ciclo pode ser um grupo monociclico ou policiclico, como um grupo biciclico. Assim sendo, se ο grupo Cy e um sistema de anel biciclico, a molecula inteira sera composta de um sis- tema de anel triciclico i门cluindo ο anel do nCicleo mostrado na formula I. O grupo ciclo pode- ra conter 5-10 atomos de carbono e/ou heteroatomos como parte do seu anel, excluindo os atomos de anel compartilhados do outro sistema de anel. Grupos ciclo adequados incluem quaisquer aneis arila e heteroarila descritos aqui.
Por exemplo, na seguinte estrutura
Cy representa um grupo ciclo fundido no heterociclo contendo nitrogenio com 5 membros. Assim sendo, a estrutura acima cobre, entre outras possibilidades, um composto benzimidazola. Alem disso, e para fins de exemplo, um Cy contendo 5 - 10, de preferencia, 5-7 atomos de carbono e/ou heteroatomos na estrutura acima indicaria que ο grupos Cy contem 5 - 10，de preferencia, 5-7, atomos de carbono e/ou heteroatomos, incluindo os dois atomos de carbono compartilhados entre ο anel ciclo e ο anel imidazola.
Um composto de acordo com a formula I pode ser sintetizado de acordo com os metodos apresentados nas describes seguintes. Os compostos para uso na invengao atual podem ser sintetizados utilizando-se os procedimentos conhecidos na arte.
Os seguintes esquemas gerais ilustram metodos sinteticos que podem ser utiliza- dos para a prepara^ao de compostos da invengao atual. Em um processo, um composto da formula I pode ser preparado pela condensagao de um tiofeno, pirrola, imidazola ou haloge- 10
neto de tiazola opcionalmente substituido adequado com uma Ndroxipiridina ou tio- piridina adequada em um solvente organic。adequado, conforme mostrado no esquema 1 (onde G1 e N ou S; X e halogeno, como um grupo bromo; A e S ou O; η e entre O e 4; R4 e escolhido de NO2, halogeno, alquila C1^1 hidroxialquila C[6; e G21 R1, R2, e R3 sao definidos conforme
acima).
xemplo piridina,
Por exemplo, esta reagao pode ser utilizada para a preparagao do composto do e- 3, atraves da reagao de metil 3-bromotiofeno-2-carboxilato com 2-hidroxi-5-nitro- de acordo com ο esquema 2. Esquema 2.
O composto do exemplo 8 pode ser preparado pela reagao de 1-etil-2-metil,4-nitro- 5-bromoimidazola e 2-tio-5-cloro- piridina de acordo com ο esquema 3. Esquema 3.
N-^
Como um outro exemplo, os compostos da formula I1 onde R1 e R2 em conjunto com G3 e com ο atomo de carbono no qual R1 e Iigado formam um heterociclo, podem ser preparados pela condensagao direta de um alfa-halo aldeido ou cetona com um amino hete- rociclo em um meio de reagao contendo um solvente adequado de acordo com ο esquema 4 (onde G1, G2i G3, R2, R3, R4 sao conforme definido acima; R5 e escolhido de H, alquila C1-6, β fenila opcionalmente substituido; R6 e escolhido de H e alquila C1^; e X e um halogeno, de preferencia, bromo).
Esquema 4. Por exemplo, ο composto do exemplo 5 pode ser preparado pela reagao de 2-
aminotiadiazola com bromo-benzaldeido de acordo com ο esquema 5. Esquema 5.
Como um outro exemplo, os compostos da formula I, onde R3 e um eter ou tioeter, podem ser preparados pela reagao de tiofeno, pirrola, imidazola ou tiazola opcionalmente substituidos adequados com um alquil halogeneto apropriado em um solvente organico a- dequado, de acordo com ο esquema 6 (onde G1, G2, G3, R11 R2, R41 R5 e R6 sao conforme definido acima; e X e um halogeno, de preferencia, bromo; Q1 e Q2 sao escolhidos indepen- dentemente de S ou O; η e O a 4; R7 e H, alquila C1^1 alquenila C^6, ou fenila opcionalmente substituido). A mistura da reagao e aquecida e fiItrada para produzir ο produto desejado.
Esquema 6.
Rs
R5
15
R*
R2-G3^=G2
I 1
R4
+ ^7-Oi—(CH2)b
rV^gW- —CJ2~~~R7
-X
R3'
R^ R4
Por exemplo, ο composto do exemplo 2 pode ser preparado de acordo com ο es-
quema 7 em uma etapa atraves da condensaQao direta de 2-tio卜aminobenzoditiona em um
meio de reagao a 1:1.
Esquema 7.
O~^CH^—8r
(CHj^-O
...___.« — una- Q
O composto do exemplo 7 tambem pode ser preparado por este metodo conforme e ilustrado no esquema 8. Esquema 8. O—CGHshBr
(CHi)2
OH
Os compostos da formula I, onde R3 e =N-CH2-(C=Q)-R7, onde Q e escolhido de S ou O; e R7 e H, alquila C1^ou alquenila C1^; podem ser preparados pela reagao de um isoti- ocianato ou isocianato com uma imina em um solvente organico adequado, de acordo com ο esquema 9. A mistura e mantida sob pressao reduzida, e ο produto desejado e precipitado da mistura da reagao. Ele e entao filtrado e secado para produzir um solido diferente de branco.
Esquema 9.
Especialmente, ο composto do exemplo 10 e preparado a partir de aliisotiocianato e -imino-composto de acordo com ο esquema 10. Esquema 10.
H
Os compostos da formula I, onde R3 e =N-(CH2)n-(C=O)-OR7 (onde η e O a 4; e R7 e alquila C1^1 ou alquenila C1^) podem ser preparados de acordo com ο esquema 11. Esquema 11.
R*
I
R1L
.G1
,NH ♦ X
(CH2)j
R2
"Γ
OEt
O composto imino e ο haloalquil ester sao aquecidos em conjunto em um solvente organico adequado durante um breve periodo de tempo. Os teores sao entao resfriados, e ο material e deixado decantar-se. O material resfriado e entao filtrado.
Este metodo pode ser usado para a preparagao do composto do exemplo 1, atra- ves da reagao de etil 2-bromoacetato com um composto iminotiometil de acordo com ο es- quema 12.
Esquema 12.
De forma semelhante, outros compostos desta invengao podem ser obtidos de fon- tes comerciais e preparados por aqueles adestrados na arte. Os materials iniciais sao dis- poniveis comercialmente ou eles podem ser preparados por pessoas normals treinadas arte.
Os exemplos seguintes sao ilustrativos, mas nao Iimitantes do metodo, compostos e composi?5es da inven^ao atual. Cada um dos compostos Iistados abaixo foi obtido a partir de companhias de catalogo disponiveis comercialmente, tais como, Aldrich RarechemLib1 Aldrich Sigma, As I η Ex, Bionet, Biotech Corp., Brandon/Berlex, Calbiochem, ChemBridge, Comgenex West, Foks H，G. & J. Research, IBS, ICN Biochemicals, Institute for Chemothe- ray, IF Ltd., Kodak, Lederle Labs, Ligand-CGX，Maybridge PRI1 Menai Organics, Me- nai/Neurocrine, Microsource, MPA Chemists, Mybrgd/ONYX, PRI-PeakdaIe1 RADIAN, Re- ceptor Research, RGI’ Fhone-Poulenc，SPECS/BioSPECS/SYNTHESIA, T. Glinka, Tripos Modern, VWR, Zaleska, Zelinsksy/Berlex, Aeros, e Chemica. Os compostos foram purifica- dos utilizando-se procedimentos convencionais de purificagao, tais como HPLC. A identida- de do composto foi confirmada utilizando-se HPLC e espectrometria de massa. Outras modi- ficag5es e adaptagdes adequadas das varias οοηόϊςδβε e parametros normalmente encon- trados e obvios para aqueles adestrados na arte, estao dentro do espirito e do escopo da invengao.
EXEMPLOS
EXEMPLO1
Etil 2-(3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ilideneamino)acetato
EXEMPLO 2
2-(2-(2-metoxifenoxi)etiltio)-1H-benzimida2ola EXEMPLO 3
Metil 3-(5-nitropiridin-2-iloxi)tiofeno-2-carboxilato)
O
EXEMPLO4
6-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-etil-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazola
EXEMPLO5
6p-Tolilimidazo[2,1 -b][1,3’4]tiadiazola
Formula molecular: C11H9N3SimZz: 216 (M+H, encontrado), 215 (calculado). EXEMPLO6
5
10
N\/s
豢 S N-fenil-4-(3-fenil-1,2’4-tiadiazol5-il)-1,4-diazepano-1 -carboxamida
、S N-
HN
等
N
O
Formula molecular: C20H21ON5S; m/z: 379 (calculado). EXEMPLO 7
2-(2-(2-(2,6-dimetoxifenoxi)etiltio)-1H-benzimidazol-1-il)etanol -N
Formula molecular: C19H22O2N4S; m/z: 374 (calculado). EXEMPLO8
1-etil-2-metil-4-nitro-5-(5-cloropiridin-2-iltio)imidazola
Formula molecular: C11H11O2CIS; m/z: 298 (calculado), 299 (M+H, encontrado) EXEMPLO 9
2,4-difenil-5,5-dimetilimidazola-1-oxido
Formula molecular: C17H16N2O; m/z: 264 (calculado). EXEMPLO 10 1-alil-3-(3-metilbenzo[d]tiazol-2-(3H)-ilideno)tioureia
Formula molecular: C12H13O2N3S2; m/z: 264 (M+H, encontrado), 263 (calculado) EXEMPLO 11
2-(2-iminotiazol-392H)-il)-1-(3-nitrofenil)etanona
Formula molecular: C11H9N3O3; m/z: 263 (calculado). EXEMPLO 12
4-fenil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ftalazin-1(2H)-ona
Formula molecular: C18H19N3O2S; m/z: 341 (calculado) EXEMPLO 13
2-(3-cloro-2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
Formula molecular: Ci4H11N2OCL; m/z: 258 (calculado). EXEMPLO14 N-(4-(4-etilfenil)tiazol-2-il)-3,5-dimetoxibenzamida
ο——
Formula molecular: C20H20N2O3S; m/z: 368 (calculado). EXEMPLO 15
1-feniltiocromeno[4,3-d]imidazol-4(1H)-ona
Formula molecular: C16H10N2OS; m/z: 278 (calculado). EXEMPLO 16
N-(4-(4-Clorofenil)tiazol-2-il)-2-(dimetilamino)acetamida
Formula molecular: C13H14N3OSCI; m/z: 295 (calculado). EXEMPLO 17
5-cloro-1-metil-3-(trifluormetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-pirazola-4-carboxamida F
Formula molecular: C13H8F6N30CI; m/z: 371 (calculado). EXEMPLO 18
N-(4-(((2’6-dimetoxipirimidin-4-il)amino)sulfonil)fenil)-4-nitrobenzarrNda
Formula molecular: C19H17N5O7S; m/z: 461 (encontrado), 459 (calculado) EXEMPLO 19
4-fenil-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)ftalazin-1 (2H)-ona
ki5i^
Formula molecular: C19H19N3O; m/z: 305 (calculado). EXEMPLO 20
Acido 5-(perfluorfenoxi)isoftalico Formula molecular: C14H5F5O5; m/z: 348 (calculado). EXEMPLO21
Acido 2-(dibenzilannino)acetico
O^^OH
Formula molecular: C15H17O2N; m/z: 255 (calculado). EXEMPLO 22
Etil 2-ciano-2-(fenildiazenil)acetato
Formula molecular: C11H11N3O2; m/z: 217 (calculado). Atividade dos compostos escolhidos
TRPM5 e um canal ionico que e uma parte da maquinaria de percepgao de gosto. Este canal ionico mostrou ser essencial para a transdugao do gosto. Perez et al., Nature
Neuroscience 5: 1169 - 1176 (2002); Zhang et al., Cell 112: 293 - 301 (2003). Como ο TRPM5 e uma parte necessaria da maquinaria de percepgao de gosto, ο aumento da sua atividade poderia aumentar a sensagao de gostos especificos.
O gosto e a habilidade de responder a moleculas e ions dissolvidos e sao substan- cias chamadas de "sabores". Os seres humanos detetam ο gosto com as celulas receptoras de gosto, que sao reunidas em bot5es gustativos. (Kinanamon, S.C. TINS 11:491 - 496 (1988 ))■ Os "sabores" Iigam receptores especificos na membrana da celula de uma celula receptora de gosto, Ievando a uma alteragao de voltagem atraves da membrana da celula. Uma alteragao na voltagem atraves da membrana da celula despolariza, ou altera ο poten- cial eletrico da celula. Isto leva a um sinal que e enviado a um neuronio sensorial que leva de volta ao cerebro.
O TRPM5 e um membro da familia potencial receptora transitoria (TRP) de canais ionicos. Os canais ionicos sao proteinas de transmembrana que formam poros em uma membrana celular e permitem que os ions passem de um Iado para ο outro (re vis to em B. Hille (Ed)1 1992, Ionic Channels of Excitable Membranes 2nd ed·，Sinauer, Sunderland, Mass.). Varios canais possuem "portoes" que se abrem em resposta a estimulos especifi- cos. Como exemplos, os canais com port5es de voltagem respondem a uma alteragao no potencial eletrico atraves da membrana, os canais com port5es mecanicos respondem a um estimulo mecanico da membrana e os canais com port5es de Iigandos respondem a Iigagao com moleculas especificas. Varios canais com potoes de Iigandos podem se abrir em res- posta a fatores extra-celulares, tais como neurotransmissores (canais com port5es de transmissores), ou fatores intracelulares, tais como ions (canais com port5es de ions), ou nucleotideos (canais com port5es de nucleotideos). Ainda outros canals ionicos sao modu- Iados atraves de interag5es com outras proteinas, tais como as proteinas G (receptores a- coplados a proteina G ou GPCRs). Muitos canais ionicos mediam a permeagao de uma especie ionica predominante.
Por exemplo, foram identificados os canais de sodio (Na+), potassio (K+), cloreto (Cl"), e cal· cio (Ca2+). Embora ο TRPM5 tenha sido carcaterizado como um canal cationico monovalen- te nao seletivo, Prawitt et al·, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 100: 15166-71 (2003), fisiologica- mente acredita-se que ele conduza principalmente sodio, ο cation mais aburidante em flul· dos extra-celulares.
Acredita-se que ο TRPM5 e ativado pela estimulagao de uma rota receptora aco- plada a fosfolipase C e atraves da Iiberagao de Ca2+ mediada por IP3. A abertura deste ca- nal e dependente da elevagao dos niveis de Ca2+· Hofmann et al., Current Biol. 13: 1153 - 1158 (2003). A ativagao deste canal leva a despolarizagao do TRC, ο qual por seu Iado leva a Iibera^ao do transmissor e a excitagao das fibras nervosas gustativas principals. Huang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 104: 6436 - 6441 (2007).
A atividade do canal idnico humano TRPM5 foi medida em celulas vivas em um Iei- tor de placa de imagem fiuorescente (FLIPR). A base do ensaio (mostrado na figura 1, e a ativagao dependente de calcio do canal i0nico que ocorre atraves de ativa^ao de um recep- tor acoplado a proteina G (GPCR). A ativagao do GPCR atraves do agonista apropriado provoca um aumento transitorio na concentragao ionica intercelular de Ca2+ a qual por seu Iado faz com que ο canal ionico se abra, admitindo os ions de Na+. Este influxo provoca uma alteragao no potencial da membrana da celula que pode ser monitorada como uma altera- ?ao no sinal fiuorescente dos corantes fluorescentes dependentes de voltagem (potencial da membrana). Uma demonstragao do ensaio e mostrado na figura 2，onde sao apresentados tragos da resposta fiuorescente (Ex 530 nm /Em 565 nm) contra ο tempo para celulas con- tendo os controles de plasmideo e de sham plasmideo. Embora todas as celulas produzam uma resposta de Ca2+ ao agonista muscarinico endogeno de carbacol GPCR (painel da es- querda), somente celulas contend。ο plasmideo mostraram um pico acentuado para a res- posta ao corante potencial de membrana (painel da direita).
Para ο ensaio de sele^ao, ο gene humano do TRPM5 foi clonado, colocado dentro de celulas HEK 293 e foi utilizado um clone de alta expressao, estavel, para a sele^ao. As celulas foram cultivadas em meio standard a 37 ° C. No dia anterior a selegao, as celulas foram removidas dos frascos e adicionadas em placas de fundo claro com 384 pogos ( 8K celulas em 20 microlitros/pogo). No dia do ensaio, foram adicionados 20 microlitros do co- rante potencial de membrana (niimero da pe?a R8123, Molecular Devices Corp.) nas celulas e foi permitido que ο corante fosse absorvido, i.e., colocado dentro das celulas durante 1 hora a 37 ° C. A placa de celulas carregadas com ο corante foi colocada no FLIPR junta- mente com uma segunda placa com 384 pogos contendo compostos de teste, assim como os controles positives (totalmente inibidos) e negativos (nao iriibidos). O ensaio foi iniciado atraves da adi^ao de 10 microlitros de solugao da placa do composto para dentro da placa de celulas. Durante este processo, foram feitos simultaneamente os registros continuos fluo- rescentes para todos os po^os. Depois da adigao da solugao do composto, as pontas foram automaticamente Iavadas e foi adicionada uma solugao de estimulagao de 3 μΜ ATP para ativar ο TRPM5 (um agonista para um GPCR purinurgico endogeno), em todos os pogos da placa de celulas. A aItura da resposta foi calculada e a inibigao percentual ou valores de melhoria, contra os pogos de controle negatives, foi calculada para as amostras de teste. Os resultados dos exemplos sao mostrados no grafico superior da esquerda da figura 3.
Dois ensaios de contra-prova foram executados em placas de celulas separadas utilizando-se as mesmas celulas descritas acima. Na contra-prova de calcio, as celulas fo- ram carregadas com ο corante sensivel a calcio (corante de calcio 3 Molecular Devices Corp.) e estimuladas atraves de ATP para verificar os compostos que bloqueiam a eta pa de ativagao de calcio mediada por GPCR. Os resultados dos exemplos deste ensaio sao mos-
trados no grafico inferior esquerdo da figura 3. Na contra-prova de KCL, as celulas sao esti- muladas com 10 mM de KCI ao inves de ATP para a verifica^ao dos compostos que inibem a resposta potencial da membrana pelo fato de serem bloqueadores de canais ionicos nao especificos ou promotores de melhoria. Os resultados dos exemplos sao mostrados nas figuras 3 - 5. O aumento seletivo da atividade de TRPM5 pelos compostos dos exemplos 1- 3, 5, 10 e 18 em uma concentragao baixa de ATP, ο Iigando receptor acoplado na proteina G e ilustrado na figura 4. O grafico da esquerda da figura 4 mostra ο efeito do aumento da adigao de um composto da invengao a 30 micromolar sobre a fungao do efeito da concen- tragao de ATP para ο potencial de membrana das celulas hTRPM5-HEK293, conforme me- dido pelo ensaio de fluorescencia descrito aqui. O grafico da direita mostra a falta do efeito da adigao de um composto da invengao a 30 micromolar na fungao do efeito da concentra- gao ATP para a ο calcio intracelular nas celulas hTRPM5-HEK293, conforme medido nos ensaios de fluorescencia descritos aqui.
A figura 5 ilustra ο aumento seletivo da atividade TRPM5 pelos compostos dos e- xemplos 1- 3, 5, 10, e 18. Especialmente1 ο aumento e mais pronunciado em baixas concen- traces de ATP.
A nao ser que seja indicado de outra forma, os dados da tabela abaixo foram de-
terminados utilizando-se os tres ensaios descritos acima, produzindo dados de percentagem de inibigao a 10 μΜ. A estimula^ao ou aumento e vista como uma inibigao negative.
Exemplo nr. Atividade TRPM5 Contra-prova de calcio Contra-prova de KCI 1 -139 -18 10 2 -136 19 -3 3 -113 11 17 4 -101 13 -32 -100 23 7 6 -98 -69 16 7 -95 -15 -4 8 -76 -22 7 9 -73 -15 17 -73 0 1 11 -68 -12 21 12 -62 -5 3 13 -57 9 -10 14 -55 10 -101 -48 -22 -9 16 -23 -25 -9 17 -16 4 -25 15
20
25
EXEMPLO 23
Resultados eletrofisiologicos
Foram obtidos registros de celulas integrals standard a partir das celulas HEK 393 transfectadas estavelmente com TRPM5 humano. A solugao interna continha 135 mM Cs- Glutamato, 10 mM HEPES1 2 mM MgATP, 5 mM CaCI2 e 10 mM EGTA. A soluijao externa era HBSS (Gibco) tamponade com 20mM de HEPES com um pH de 7,2. As correntes foram registradas com um amplificador Multiclamp 700B utilizando-se um programa PCIamp; fiItra- do a 1 kHz, amostrado a 5 kHz. O potencial de sustentagao era de -80 mV. A corrente TRPM5 em um so foi ativada atraves de dialise intracelular de calcio (calcio Iivre) e amos- trada com rampas de 200 ms de -80 a 80 mV a 1Hz. As amplitudes de corrente foram medi- das a -80 e 80 mV e registradas contra ο tempo. A figura 6 mostra a estimulagao da corrente TRPM5 quando as celulas transfectadas de TRPM5 sao tratadas com 10 μΜ do composto do exemplo 10 aplicado em uma camara de passagem ijnica de tal forma que a exposigao da celula ao composto pode ser rapidamente Iigada e desligada. O grafico da esquerda da figura 6 nao mostra nenhuma ativagao de corrente pela aplica^ao do composto na ausencia de calcio. O grafico central da figura 6 mostra uma corrente > 5 nA (+ 80 mV) em resposta ao composto em uma concentragao de calcio de outra forma sub-otima de 300 nm. O grafico da extrema direita mostra uma corrente ativada pelas exposigSes do composto a 30 μΐη de calcio. Embora exista uma estimulagao adicional de corrente TRPM5 pelo composto a 30 μΜ, ela nao e tao dramatica quanto a 300 nm de Ca++. Em essericia, parece que ο composto faz com que ο TRPM5 seja menos responsivo ou com sinais Ca++ mais fracos do que nor- malmente e ο caso. Notar que nao foi vista nenhuma corrente significativa nas celulas sham HEK nao transfectadas (nao mostrado).
Tendo agora sido totalmente descrita esta invengao, ficara entendido por aqueles com conhecimento normal na arte que a mesma pode ser executada dentro de uma ampla e equivalente faixa de condi^es, formulates e outros parametros, sem afetar ο escopo da invengao ou qualquer realizagao da mesma. Todas as patentee e publicagdes citadas aqui sao totalmente incorporadas como referencia aqui na sua integridade.
Claims (25)
1. Metodo para ο aumento de um gosto doce, CARACTERIZADO pelo fato de ser composto da administragao a um individuo de um sabor doce e um composto da formula I: <formula>formula see original document page 48</formula> onde R1 e R2 sao ausentes independentemente ou sao selecionados de hidrogenio, alquila C^6, halogenio, nitro, arila C6_14 opcionalmente substituido, heteroarila com 5 a 14 membros opcionalmente substituidos, Ar-Q como heteroariloxila com 5 a 14 membros op- cionalmente substituidos, e heteroariltio com 5 a 14 membros opcionalmente substituidos, (CH2)nC(=0)-0-R3 opcionalmente substituido, e (CH2)nC(=0)arila opcionalmente substituido, em conjunto com G3 e ο atomo de carbono no qual R1 e ligado, formam um arila C6-14 ou um heterociclo de 5 a 14 membros, cada um dos quais e opcionalmente substituido; ou se a Iigagao com R1 e/ou R2 e uma dupla Iigagao1 entao ο R1 e ο R2 sao escolhidos independen- temente de =NH e =O ； R3 e escolhido do grupo consistindo de H, haloalquila C^6, alquila C1^1 arila C6-M opcionalmente substituido, heterociclo de 5 - 14 membros opcionalmente substituidos, e L1- R31; R4 esta ausente ou e escolhido do grupo consistindo de alquila C1^i alquenila Ci_e, alcoxila C1^i hidroxialquila C1^1 arila C6-14 opcionalmente substituido, e (CH2)nC(=0)arila opcionalmente substituido, ou quando a Iigagao com R4 e uma dupla Iigagao1 R4 e =O; e R5 esta ausente ou e escolhido de hidrogenio e alquila C1^, e fenilamida opcional- mente substituida; <formula>formula see original document page 48</formula> ou um sal fisiologicamente aceitavel do mesmo R7 esta ausente ou e escolhido de H e alquila C^6; R31 e H, alquila Ci_6, alquenila C[6, fenila opcionalmente substituida, amino, alqui Iamino C1-6, ou dialquilamino C1^; Z1 e escolhido de =Nt -NH1 0’ e S; Z2 esta ausente O1 S, C(=0), C(=S), -C(=0)-0, C(=S)-0, -C(=0)-NH- ou -C(=S)-NH; L1 e uma Iigagao contendo 1 a 30 carbonos e/ou heteroatomos; Q e CH2, O, NH, ou S; Ar e arila opcionalmente substituido ou heteroarila opcionalmente substituido; e η e O a 10.
2. Metodo, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato do com- posto da formula I ser onde R3 e L1-R31; R4 esta ausente, H, alquila C1^, ou hidroxialquila C1^6 ； R5 esta au- sente, H, ou alquila C1^; Ra e H ou alquila C1^; e G1 e G2 sao independentemente, C, N, ou S.
3. Metodo, de acordo com a reivindicagao 2, CARACTERIZADO pelo fato do com- posto ser Onde R3 e L1-R31; R5 e H ou alquila C1^; G e N ou S; e Ra e H ou alquila C^6.
4. Metodo, de acordo com a reivindicagao 2, CARACTERIZADO pelo fato do com- posto da formula I ser onde G1 e S ou N; R4 e H, alquila C1^1 ou hidroxialquila C^6; e R31 e H, alquila C1^1 alquenila C1^1 ou fenila opcionalmente substituido; Ra e H ou alquila C1^; Z1 e S ou N ; Z2 e -C(=0)-0, -C(=S)-0-, -O-, -S-, -C(=0)-NH-, ou -C(=S)-NH-; e η e O a 4. R4 R5
5. Metodo, de acordo com a reivindica^ao 4, CARACTERIZADO pelo fato de onde R4 e H, alquila C1+ ou hidroxialquila C1^; Ra e H ou alquila C1^; e R31 e escolhido de H, alquila C1^1 e alquenila C^6; Z3 e O ou S; Z4 ο e O, S, ou NH; e η e O a 3.
6. Metodo1 de acordo com a reivindicagao 4, CARACTERIZADO pelo composto ser <formula>formula see original document page 50</formula> onde R4 e escolhido de H, alquila Ci.6) e hidroxialquila C[6; Ra e H ou alquila C[6; Rb e alquila Cv6l alquiloxila Cv6l ou hidroxila; η e O a 3; e ρ e O a 5.
7. Metodo, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato do com- posto da formula I ser <formula>formula see original document page 50</formula> onde G1 e N ou S; Q e N ou C; R3 e H ou fenila opcionalmente substituido; R5 e H quando G1 e N, ou esta ausente; R6 e escolhido de H e alquila C1^; e R7 e escolhido de H, alquila C1.6, e fenila opcionalmente substituido, ou, quando Q e N, R7 esta ausente.
8. Metodo, de acordo com a reivindicagao 7, CARACTERIZADO pelo fato do com- posto ser onde R3 e H, alquila C^6, ou fenila opcionalmente substituido; e R7 e escolhido de H, alquila Ci.6, e fenila opcionalmente substituido.
9. Metodo, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato do com- posto de acordo com a formula I ser R5 R4 onde R1 e R2 sao escolhidos independentemente do grupo consistindo de H, alquila C1^, alcoxicarbonila C1^1 e Ar-Q1 onde Q e O, NH1 S, ou CH2, e Ar e um arila opcionalmente substituido ou heteroarila opcionalmente substituido; R3 e H ou alquila Ci_6; R4 esta ausente, H, ou alquila C1^; R5 esta ausente, H, ou alquila Ci.6; G1 e C ou N; e G2 e N ou S.
10. Metodo, de acordo com a reivindica^ao 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser R5 onde R3 e H ou alquila C1^; R5 e H ou alquila 口劣； Ar e um grupo arila ou heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente substituido com um ou mais grupos escolhidos independentemente do grupo consistindo de NO2, halo- geno, alquila Ci-6, e hidroxialquila Ci-6； QeOou NH; Rb e H ou alquila Ci_6; e η e O a 3.
11. Metodo, de acordo com a reivindicagao 10, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser onde R3 e H ou alquila C1^; cada ocorrencia de Ra e escolhida independentemente do grupo consistindo de NO2, halogeno, alquila C1^1 ou hidroxialquila C1^; Rb e H ou alquila C1^; e η e O a 3.
12. Metodo, de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser Het -O onde R1 e H, alquila C1^1 halogeno, ou NO2 ； R3 e R4 sao independentemente H ou alquila C1^; Qe S, N, ou O; e Het e um heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente substituido com um ou mais substituintes escolhidos independentemente do grupo consistindo de nitro e halogeno.
13. Metodo, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto da formula I ser: onde R1 e R3 sao independentemente fenila opcionalmente substituido; R4 esta ausente, O, ou alquila C1^; e R2 e R7 sao independentemente alquila C^6.
14. Metodo, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser: onde R1 e H ou alquila C1^; e R2e H ; R3 e alquila C1^1 H, oxo, ou =NH R31 e fenila opcionalmente substituido; e η e O a 3.
15. Metodo, de acordo com a reivindica?ao 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser: N N(CH2)m-R33 onde R1 e H ou alquila C1^; R2 e H ou alquila C[6; R33 e fenila opcionalmente substituido; R34 e H ou alquila Ci^; e m e O a 3.
16. Metodo, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato do composto ser escolhido do grupo consistindo de etil 2-(3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ilidenoamino)acetato;2-(2-(2-metoxifenoxi)etiltio)-1H-benzo[d]imidazola; metil 3-(5-nitropiridin-2-iloxi)tiofeno-2-carboxilato;6-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-etil-5H-[1 ’2,4]triazolo[4’3-b][1,2,4]triazola;6-p-tolilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazola; N-fenil-4-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,4-diazepane-1-carboxamida;2-(2-(2-(2,6-dimetoxifenoxi)etiltio)-1H-benzimidazol-1-il)etanol;1-etil-2-metil-4-nitro-5-(5-cloropiridin-2-iltio)imidazola;2,4-difenil-5,5-dimetilimidazola-1 -oxido;1-alil-3-(3-metilbenzo[d]tiazol-2-(3H)-ilidene)tioureia;2-(2-iminotiazol-3(2H)-il)-1-(3-nitrofenil)etanona;3-benzil-1-isopropil-5-(4-metiltiazol-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona2-(3-cloro-2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina; N-(4-(4-etilfenil)tiazol-2-il)-3,5-dimetoxibenzamida;1-feniltiocromeno[4,3-d]imidazol-4(1H)-ona; N-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)-2-(dimetilamino)acetamida; 5-cloro-1-metil-3-(trifluormetil)-N-(4-(trifluormetil)fenil)-1H-pirazola-4-carboxamida; e sais fisiologicamente aceitaveis dos mesmos.
17. Metodo, de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato do sa- bor doce ser escolhido do grupo consistindo de sacarose, frutose, e misturas dos mesmos; e onde ο sabor doce e ο composto da formula I sao administrados em um produto alimenticio.
18. Metodo1 de acordo com a reivindicagao 17, CARACTERIZADO pelo fato do produto alimenticio ser uma bebida.
19. Metodo, de acordo com a reivindicagao 18, CARACTERIZADO pelo fato do composto de acordo com a formula I e ο sabor doce estarem em uma proporgao de cerca de -1:106 a cerca de 1:103.
20. Composigao, CARACTERIZADA pelo fato de ser composta de (a) um sabor doce; e (b) um composto da formula I: R5 ou um sal fisiologicamente aceitavel do mesmo, onde R1 e R2 sao ausentes independentemente ou sao selecionados de hidrogenio, alquila C^6, halogenio, nitro, arila C6.14 opcionalmente substituido, heteroarila com 5 a 14 membros opcionalmente substituidos, Ar-Q como heteroariloxila com 5 a 14 membros op- cionalmente substituidos, e heteroariltio com 5 a 14 membros opcionalmente substituidos, (CH2)nC(=0)-0-R3 opcionalmente substituido, e (CH2)nC(=0)arila opcionalmente substituido, em conjunto com G3 e ο atomo de carbono no qual R1 e ligado, formam um arila C6-M ou um heterociclo de 5 a 14 membros, cada um dos quais e opcionalmente substituido; ou se a Iigagao com R1 e/ou R2 e uma dupla liga^ao, entao R1 e R2 sao escolhidos independente- mente de =NH e =O ； R3 e escolhido do grupo consistindo de H, haloalquila C-|.6l alquila C1^1 arila C6_14 opcionalmente substituido, heterociclo de 5 - 14 membros opcionalmente substituidos, e L1- R31; R4 esta ausente ou e escolhido do grupo consistindo de alquila Ci.6, alquenila C^, alcoxila C1^, hidroxialquila C1^1 arila C6-14 opcionalmente substituido, e (CH2)nC(=0)arila opcionalmente substituido, ou quando a ligaq:ao com R4 e uma dupla liga^ao, R4 e =O; e R5 esta ausente ou e escolhido de hidrogenio, alquila C1^;, e fenilamida opciona卜 mente substituido; R7 esta ausente ou e escolhido de H e alquila C1^; R31 e H, alquila C1-6, alquenila C1^1 fenila opcionalmente substituido, amino, alqui- Iamino C1+ ou dialquilamino C1^; Z1 e escolhido de =N, -NH, O, e S; Z2 esta ausente, O1 S, C(=0), C(=S), -C(=0)-0, C(=S)-0, -C(=〇)-NH- ou -C(=S)- NH; L1 e uma Iigagao contendo 1 a 30 carbonos e/ou heteroatomos; Q e CH2, O, NH, ou S; Ar e arila opcionalmente substituido ou heteroarila opcionalmente substituido; e η e O a 10.
21. Composigao, de acordo com a reivindicagao 20’ CARACTERIZADA pelo fato do compost。da formula I ser onde R3 e L1-R31; R4 esta ausente, H, alquila C^6 ou hidroxialquila Ci_6; R5 esta au- sente, H1 ou alquila C1^; Ra e H ou alquila C1^; e G1 e G2 sao independentemente C, N, ou S.
22. Composi^ao, de acordo com a reivindicagao 20, CARACTERIZADA pelo fato do composto da formula I ser 艺3 onde R4 e H, alquila C1^1 ou hidroxialquila C^6; Ra e H ou alquila Ci-6； R31 e escolhido de H, alquila C1^1 e alquenila C^6; Z3 e O ou S; Z4 e O, S1 ou NH; e η e O a 3.
23. Composigao, de acordo com a reivindica。§o 20’ CARACTERIZADA pelo fato do composto da formula I ser (CH2)n (Rp)P onde R4 e escolhido de H, alquila C1^1 e hidroxialquila C1^; Ra e H ou alquila C^6; e Rb e alquila Ci-6, alquiloxila Ci-e, ou hidroxila; η e O a 3; e ρ e e O a 5.
24. Composigao, de acordo com a reivindica?ao 20’ CARACTERIZADA pelo fato do composto da formula I ser Rs onde G1 e N ou S ; Q e N ou C ; R3 e H ou feriila opcionalmente substituido; R5 e H quando G1 e N, ou de outra forma esta ausente; R6 e escolhido de H e alquila C1^; e R7 e escolhido de H1 alquila C1_6, e feniIa opcionalmente substituido, ou, quando 〇 e N，R7 esta ausente.
25. Composigao1 de acordo com a reivindicagao 20’ CARACTERIZADA pelo fato do composto da formula I ser onde R1 e R2 sao escolhidos independentemente do grupo consistindo de H, alquila d-6, alcoxicarbonila C1_6，e Ar-Q1 onde Q e O, NH，S, ou CH2, e Ar e um arila opcionalmente substituido ou heteroarila opcionalmente substituido; R3 e H ou alquila C1_6; R4 esta ausente, H, ou alquila C1^; R5 esta ausente, H, ou alquila Ci-e； G1 e C ou N; e G2 e N ou S.
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