JP2009512732A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および照射の組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の進行遅延または処置のために電離放射線と組み合わせて使用するための、有機化合物、特に、医薬組成物に関する。
本発明は、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の進行遅延または処置のために電離放射線と組み合わせて使用するための、有機化合物、特に、医薬組成物に関する。
発明の概要
我々は、ある種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、すなわち、HDACが、電離放射線と組み合わせて使用したとき、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の進行遅延または処置のために有効であることを本発明により発見した。
我々は、ある種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、すなわち、HDACが、電離放射線と組み合わせて使用したとき、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の進行遅延または処置のために有効であることを本発明により発見した。
図面の簡単な記載
図1は、H460細胞株のクローン原性分析におけるLBH589および0−6Gyを使用した各処置の平均生存分率および標準誤差を示す。
図2は、LBH589によるHDAC阻害のアポトーシス効果のAnnexin V-FITC/PIフローサイトメトリー分析の結果を記載する。
図3は、ヒト肺癌細胞株の感作に対するLBH589の能力を確認するための、DAPI染色により決定された核の肥満化(pyknotic nuclei)の平均パーセンテージおよび標準誤差を示す。
図4は、開裂したカスパーゼ3およびアクチンのウェスタンイムノブロットを示す。LBH589は、LBH589および照射で処置した細胞におけるアポトーシスの役割を確認するためにカスパーゼ3開裂を誘発する。
図5は、LBH589での各処置群についての、腫瘍容積(A)および腫瘍増殖遅延(B)における増加倍率を示す。
図6Aは、LBH589およびIRの組合せで処置したH23細胞系の代表的写真を示す。
図6Bは、IR24時間後に存在するγ−H2AXフォーカスを示す。
図7は、抗HDAC4抗体およびローダミン標識二次抗体でプローブし、その後DAPIで対比染色したH460細胞系の代表的写真を示す。
図1は、H460細胞株のクローン原性分析におけるLBH589および0−6Gyを使用した各処置の平均生存分率および標準誤差を示す。
図2は、LBH589によるHDAC阻害のアポトーシス効果のAnnexin V-FITC/PIフローサイトメトリー分析の結果を記載する。
図3は、ヒト肺癌細胞株の感作に対するLBH589の能力を確認するための、DAPI染色により決定された核の肥満化(pyknotic nuclei)の平均パーセンテージおよび標準誤差を示す。
図4は、開裂したカスパーゼ3およびアクチンのウェスタンイムノブロットを示す。LBH589は、LBH589および照射で処置した細胞におけるアポトーシスの役割を確認するためにカスパーゼ3開裂を誘発する。
図5は、LBH589での各処置群についての、腫瘍容積(A)および腫瘍増殖遅延(B)における増加倍率を示す。
図6Aは、LBH589およびIRの組合せで処置したH23細胞系の代表的写真を示す。
図6Bは、IR24時間後に存在するγ−H2AXフォーカスを示す。
図7は、抗HDAC4抗体およびローダミン標識二次抗体でプローブし、その後DAPIで対比染色したH460細胞系の代表的写真を示す。
発明の詳細な記載
従って、本発明は、処置を必要とする対象における増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の進行を遅延または処置する方法であって、該対象に有効量の式(I):
〔式中、
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、とりわけメチル、エチルまたはn−プロピルであり、これらのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は非置換であるか、または以下にアルキル置換基について記載の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;アシル;またはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか;または
R2は、それが結合している窒素と一緒になって、そしてR3は、それが結合している炭素と一緒になって、C4−C9ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;または混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環式環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合アリールおよび非アリール多環;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;および混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;または9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6は、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;またはOR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15;SR15;S(O)R16;SO2R17;NR13R14;およびNR12SO2R6から選択され
R8は、H;または15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9は、C1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C4アルキル;および−C(O)−アルキルから選択され;
R12は、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、C4−C9ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;または混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環であり;
R15は、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;および(CH2)mZR12から選択され;
R16は、C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;および(CH2)mZR12から選択され;
R17は、C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;芳香族性多環;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;多ヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO;NR13;S;およびS(O)から選択される。〕
のHDACまたはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
従って、本発明は、処置を必要とする対象における増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の進行を遅延または処置する方法であって、該対象に有効量の式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、とりわけメチル、エチルまたはn−プロピルであり、これらのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は非置換であるか、または以下にアルキル置換基について記載の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;アシル;またはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか;または
R2は、それが結合している窒素と一緒になって、そしてR3は、それが結合している炭素と一緒になって、C4−C9ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;または混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環式環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合アリールおよび非アリール多環;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;および混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;または9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6は、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;またはOR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15;SR15;S(O)R16;SO2R17;NR13R14;およびNR12SO2R6から選択され
R8は、H;または15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9は、C1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C4アルキル;および−C(O)−アルキルから選択され;
R12は、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか、または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、C4−C9ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;または混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環であり;
R15は、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;および(CH2)mZR12から選択され;
R16は、C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;および(CH2)mZR12から選択され;
R17は、C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;芳香族性多環;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;多ヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO;NR13;S;およびS(O)から選択される。〕
のHDACまたはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
必要に応じて、“非置換”は、置換基がないか、または唯一の置換基が水素であることを意味する。
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
アルキル置換基は、特記されない限り、直鎖および分枝鎖−C1−C6アルキルを含む。適当な直鎖および分枝鎖−C1−C6アルキル置換基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチルなどを含む。特記されない限り、アルキル置換基は非置換アルキル基および、不飽和、すなわち、1個以上の二重または三重C−C結合が存在すること;アシル;シクロアルキル;ハロ;オキシアルキル;アルキルアミノ;アミノアルキル;アシルアミノ;およびOR15、例えば、アルコキシ含む、1個以上の適当な置換基で置換されているアルキル基の両方を含む。アルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
シクロアルキル置換基は、特記されない限り、C3−C9シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。特記されない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基およびC1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびOR15、例えばアルコキシを含む1個以上の適当な置換基で置換されているシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
アルキルおよびシクロアルキル置換基についての上記の定義は、他の置換基、例えば、限定しないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などのアルキル部分にも適用される。
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される1−3個のヘテロ原子を含む、3から9員脂肪族環、例えば4から7員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、1,3−ジアザパン、1,4−ジアザパン、1,4−オキサゼパンおよび1,4−オキサチアパンを含む。特記されない限り、本環は、非置換であるか、または炭素原子を、C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;ハロ;アミノ;アルキルアミノおよびOR15、例えば、アルコキシを含む1個以上の適当な置換基で置換されている。特記されない限り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはH、C1−C4アルキル;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アシル;アミノアシル;アルキルスルホニル;およびアリールスルホニルで置換されている。
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(CH2)n5−シクロアルキル(式中、n5は1−6の数である)の化合物を含む。適当なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはシクロアルキル部分を、アルキルおよびシクロアルキルについて上記のものを含む、適当な置換基で置換されている。
アリール置換基は、非置換フェニル、およびC1−C6アルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;O(CO)アルキル;オキシアルキル;ハロ;ニトロ;アミノ;アルキルアミノ;アミノアルキル;アルキルケトン;ニトリル;カルボキシアルキル;アルキルスルホニル;アミノスルホニル;アリールスルホニルおよびOR15、例えばアルコキシを含む1個以上の適当な置換基で置換されているフェニルを含む。好ましい置換基は、C1−C6アルキル;シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アルコキシ;オキシアルキル;ハロ;ニトロ;アミノ;アルキルアミノ;アミノアルキル;アルキルケトン;ニトリル;カルボキシアルキル;アルキルスルホニル;アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、C1−C4アルキルフェニル、C1−C4アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
芳香族性多環は、ナフチル、およびC1−C6アルキル;アルキルシクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;オキシアルキル;ハロ;ニトロ;アミノ;アルキルアミノ;アミノアルキル;アルキルケトン;ニトリル;カルボキシアルキル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アミノスルホニルおよびOR15、例えばアルコキシを含む1個以上の適当な置換基で置換されているナフチルを含む。
ヘテロアリール置換基は、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子、例えば、1−4個のヘテロ原子を含む、5から7員芳香環を有する化合物を含む。典型的ヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジンなどを含む。特記されない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む、1個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、R13で置換されており;とりわけ有用なN置換基はH、C1−C4アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
アリールアルキル置換基は、式−(CH2)n5−アリール、−(CH2)n5−1−(CH−アリール)−(CH2)n5−アリールまたは−(CH2)n5−1CH(アリール)(アリール)(ここで、アリールおよびn5は上記で定義の通りである)の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、トリル−3−プロピル、2−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、2−ジフェニルエチル、5,5−ジメチル−3−フェニルペンチルなどを含む。アリールアルキル置換基は、非置換または、アルキル部分もしくはアリール部分もしくは両方を、アルキルおよびアリール置換基として上記のとおり置換されている。
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(CH2)n5−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールおよびn5は上記で定義の通りであり、架橋基は、ヘテロアリール部分の炭素または窒素に連結している)の基、例えば2−、3−または4−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について上記の通り置換されている。
アミノアシル置換基は、式−C(O)−(CH2)n−C(H)(NR13R14)−(CH2)n−R5(ここで、n、R13、R14およびR5は上記の通りである)の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、D−トリプトファニル、L−リシニル、D−またはL−ホモセリニル、4−アミノブチリックアシルおよび±−3−アミン−4−ヘキセノイルを含む。
非芳香族性多環置換基は、各環が4から9員であり得て、そして各環が0個、1個またはそれ以上の二重および/または三重結合を含み得る、二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ−[f]−アズレンを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
混合アリールおよび非アリール多環置換基は、各環が4から9員であり得て、そして少なくとも1個の環が芳香族性である、二環式および三環式縮合環系を含む。混合アリールおよび非アリール多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン(dihdydroanthracene)および9H−フルオレンを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはニトロでまたはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
多ヘテロアリール置換基は、各環が独立して5または6員であり得て、そして縮合環系が芳香族性であるようにO、NまたはSから選択される1個以上のヘテロ原子、例えば、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。多ヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。特記されない限り、多ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基および式−O−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hの置換基を含む1個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、R13で置換されており、とりわけ有用なN置換基はH、C1−C4アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
非芳香族性多ヘテロ環式置換基は、各環が4から9員であり得て、O、NまたはSから選択される1個以上のヘテロ原子、例えば、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、そして0個または1個以上のC−C二重または三重結合を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性多ヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、cis−ペルヒドロ−シクロヘプタ[b]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピニル、2,8−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−b]チオフェン、ペルヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−1H−ジシクロペンタ[b,e]ピランを含む。特記されない限り、非芳香族性多ヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、上記で定義のアルキルおよびアルキル置換基を含む、1個以上の置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、R13で置換されており、とりわけ有用なN置換基は、H、C1−C4アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環置換基は、各環が4から9員であり得て、O、NまたはSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み、そして少なくとも1個の環が芳香族性であるべきである、二環式および三環式縮合環系を含む。適当な混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環の例は、2,3−ジヒドロインドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、5,11−ジヒドロ−10H−ジベンズ[b,e][1,4]ジアゼピン、5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン、1,2−ジヒドロピロロ[3,4−b][1,5]ベンゾジアゼピン、1,5−ジヒドロ−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−4−オン、1,2,3,4,6,11−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b]ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−5−オンを含む。特記されない限り、混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、−N−OH、=N−OH、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む、1個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、R13で置換されており;とりわけ有用なN置換基は、H、C1−C4アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
アミノ置換基は、一級、二級および三級アミンおよび塩形で四級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどを含む。
スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどを含む。
アシル置換基は、式−C(O)−W、−OC(O)−W、−C(O)−O−Wまたは−C(O)NR13R14(ここで、WはR16、Hまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む。
アシルアミノ置換基は、式−N(R12)C(O)−W、−N(R12)C(O)−O−Wおよび−N(R12)C(O)−NHOHの置換基を含み、そして、R12およびWは上記で定義の通りである。
置換基の各々の選択は、以下を含む:
R1がH、ハロまたは直鎖C1−C4アルキルであり;
R2がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4が、同一または異なり、かつ独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択されるか、または
R3およびR4が、それらが結合している炭素と一緒になって、C=O、C=SまたはC=NR8であり;
R5が、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合アリールおよび非アリール多環、多ヘテロアリール、非芳香族性多ヘテロ環、および混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3が、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してR3および/またはR4で置換されており;
XおよびYが、同一または異なり、かつ独立して、H、ハロ、C1−C4アルキル、CF3、NO2、C(O)R1、または9、SR9、CNおよびNR10R11から選択され;
R6が、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはOR12およびNR13R14から選択され;
R7が、OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8が、H、または15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9が、C1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11が、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12が、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14が、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され;
R15が、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16が、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17が、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびNR13R14から選択され;
mが0−6から選択される整数であり;そして
ZがO、NR13、SおよびS(O)から選択される;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
R1がH、ハロまたは直鎖C1−C4アルキルであり;
R2がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4が、同一または異なり、かつ独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択されるか、または
R3およびR4が、それらが結合している炭素と一緒になって、C=O、C=SまたはC=NR8であり;
R5が、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合アリールおよび非アリール多環、多ヘテロアリール、非芳香族性多ヘテロ環、および混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3が、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してR3および/またはR4で置換されており;
XおよびYが、同一または異なり、かつ独立して、H、ハロ、C1−C4アルキル、CF3、NO2、C(O)R1、または9、SR9、CNおよびNR10R11から選択され;
R6が、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはOR12およびNR13R14から選択され;
R7が、OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8が、H、または15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9が、C1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11が、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12が、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14が、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され;
R15が、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16が、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17が、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびNR13R14から選択され;
mが0−6から選択される整数であり;そして
ZがO、NR13、SおよびS(O)から選択される;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
有用な式(I)の化合物は、n2およびn3の一方が0であり、そして他方が1である化合物、とりわけR2がHまたは−CH2−CH2−OHである化合物を含み、R1、X、Y、R3およびR4の各々がHである化合物を含む。
一つの適当なヒドロキサメート化合物類は、式(Ia):
〔式中、
n4は0−3であり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;そして
R'5はヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合アリールおよび非アリール多環;多ヘテロアリールまたは混合アリール;および非アリール多ヘテロ環である。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
n4は0−3であり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;そして
R'5はヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;芳香族性多環;非芳香族性多環;混合アリールおよび非アリール多環;多ヘテロアリールまたは混合アリール;および非アリール多ヘテロ環である。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
他の適当なヒドロキサメート化合物類は、式(Ia):
〔式中、
n4は0−3であり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R'5はアリール;アリールアルキル;芳香族性多環;非芳香族性多環および混合アリール;および非アリール多環、とりわけアリール、例えばp−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−O−C1−C4アルキルフェニル、例えばp−メトキシフェニル、およびp−C1−C4アルキルフェニル;およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−モノ−、ジ−またはトリ−O−C1−C4アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−またはパラ−メトキシベンジル、m,p−ジエトキシベンジル、o,m,p−トリメトキシベンジルおよびオルト−、メタ−またはパラ−モノ−、ジ−またはトリ−C1−C4アルキルフェニル、例えばp−メチル、m,m−ジエチルフェニルである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
n4は0−3であり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R'5はアリール;アリールアルキル;芳香族性多環;非芳香族性多環および混合アリール;および非アリール多環、とりわけアリール、例えばp−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−O−C1−C4アルキルフェニル、例えばp−メトキシフェニル、およびp−C1−C4アルキルフェニル;およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−モノ−、ジ−またはトリ−O−C1−C4アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−またはパラ−メトキシベンジル、m,p−ジエトキシベンジル、o,m,p−トリメトキシベンジルおよびオルト−、メタ−またはパラ−モノ−、ジ−またはトリ−C1−C4アルキルフェニル、例えばp−メチル、m,m−ジエチルフェニルである。〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
他の興味深い種類は、式(Ib):
〔式中
R2’はH;C1−C6アルキル;C4−C6シクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;(CH2)2−4OR21から選択され、ここで、R21はH、メチル、エチル、プロピルおよびi−プロピルであり;そして
R5”は非置換1H−インドル−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イル、または置換1H−インドル−3−イル、例えば5−フルオロ−1H−インドル−3−イルまたは5−メトキシ−1H−インドル−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イルである。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R2’はH;C1−C6アルキル;C4−C6シクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;(CH2)2−4OR21から選択され、ここで、R21はH、メチル、エチル、プロピルおよびi−プロピルであり;そして
R5”は非置換1H−インドル−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イル、または置換1H−インドル−3−イル、例えば5−フルオロ−1H−インドル−3−イルまたは5−メトキシ−1H−インドル−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イルである。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
他の興味深いヒドロキサメート化合物類は、式(Ic):
〔式中、
Z1を含む環は芳香族性または非芳香族性であり、この非芳香環は飽和または不飽和であり、
Z1はO、SまたはN−R20であり;
R18はH;ハロ;C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル);C3−C7シクロアルキル;アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニル;またはヘテロアリール、例えば2−フラニル、2−チオフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルであり;
R20はH;C1−C6アルキル;C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル;またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり;
A1は、独立してH;C1−C6アルキル;−OR19;ハロ;アルキルアミノ;アミノアルキル;ハロ;またはヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルである1、2または3置換基であり;
R19はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルおよび−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hから選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
vは0、1または2であり;
pは0−3であり;そして
qは1−5であり、そしてrは0であるか、または
qは0であり、そしてrは1−5である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
Z1を含む環は芳香族性または非芳香族性であり、この非芳香環は飽和または不飽和であり、
Z1はO、SまたはN−R20であり;
R18はH;ハロ;C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル);C3−C7シクロアルキル;アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニル;またはヘテロアリール、例えば2−フラニル、2−チオフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルであり;
R20はH;C1−C6アルキル;C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル;またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり;
A1は、独立してH;C1−C6アルキル;−OR19;ハロ;アルキルアミノ;アミノアルキル;ハロ;またはヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルである1、2または3置換基であり;
R19はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルおよび−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hから選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
vは0、1または2であり;
pは0−3であり;そして
qは1−5であり、そしてrは0であるか、または
qは0であり、そしてrは1−5である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
とりわけ有用な式(Ic)の化合物は、R2がH、または−(CH2)pCH2OHであり、ここで、pが1−3である化合物、とりわけR1がHである化合物;例えば、R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqが1−3であり、そしてrが0であるか、またはqが0であり、そしてrが1−3である化合物、とりわけZ1がN−R20である化合物である。これらの化合物の中で、R2が好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計が好ましくは1である。
他の興味深いヒドロキサメート化合物類は、式(Id):
〔式中、
Z1はO、SまたはN−R20であり;
R18はH;ハロ;C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル);C3−C7シクロアルキル;アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニル;またはヘテロアリールであり;
R20はH;C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル;またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルであり;
A1は、独立してH、C1−C6アルキル、−OR19またはハロである1、2または3置換基であり;
R19はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
pは0−3であり;そして
qは1−5であり、そしてrは0であるか、または
qは0であり、そしてrは1−5である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
Z1はO、SまたはN−R20であり;
R18はH;ハロ;C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル);C3−C7シクロアルキル;アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニル;またはヘテロアリールであり;
R20はH;C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル;またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルであり;
A1は、独立してH、C1−C6アルキル、−OR19またはハロである1、2または3置換基であり;
R19はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
pは0−3であり;そして
qは1−5であり、そしてrは0であるか、または
qは0であり、そしてrは1−5である。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
とりわけ有用な式(Id)の化合物は、R2がHまたは−(CH2)pCH2OHであり、ここで、pが1−3である化合物、とりわけR1がHである化合物;例えば、R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そして、qが1−3であり、そしてrが0であるか、またはqが0であり、そしてrが1−3である化合物である。これらの化合物の中で、R2が好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、qとrの合計が好ましくは1である。
とりわけ有用な式(Ie)の化合物は、R18がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C4アルキル基、置換C1−C4アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されているフェニル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジル環である化合物である。
有用な式(Ie)の化合物の他の群は、R2がHまたは−(CH2)pCH2OHであり、ここで、pが1−3である化合物、とりわけR1がHである化合物;例えば、R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqが1−3であり、そしてrが0であるか、またはqが0であり、そしてrが1−3である化合物である。これらの化合物の中でR2が好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計が好ましくは1である。これらの化合物の中でpが好ましくは1であり、そしてR3およびR4が好ましくはHである。
有用な式(Ie)の化合物の他の群は、R18がH、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−フラニル、2−チオフェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここで、2−フラニル、2−チオフェニルおよび2−、3−または4−ピリジル置換基は非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記の通り置換されており;R2がHまたは−(CH2)pCH2OHであり、ここで、pが1−3である化合物;とりわけR1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqが1−3であり、そしてrが0であるか、またはqが0であり、そしてrが1−3である化合物である。これらの化合物の中でR2が好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計が好ましくは1である。
R20がHまたはC1−C6アルキル、とりわけHである式(Ie)の化合物は、上記の式(Ie)の化合物の下位群の各々の重要なメンバーである。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドル−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(1H−インドル−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩は、重要な式(Ie)の化合物である。
有用な式(If)の化合物は、R2がHまたは−(CH2)pCH2OHであり、ここで、pが1−3である化合物、とりわけR1がHである化合物;例えば、R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqが1−3であり、そしてrが0であるか、またはqが0であり、そしてrが1−3である化合物を含む。これらの化合物の中でR2が好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計が好ましくは1である。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(ベンゾフル−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩は、重要な式(If)の化合物である。
上記の化合物は、しばしば、薬学的に許容される塩の形で使用される。薬学的に許容される塩は、適当なとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、金属塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩およびスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩;ならびに有機酸付加塩、例えばアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸および乳酸塩を含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩を含む。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの付加塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩は、メシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。
式(I)の範囲内のさらなるHDAI化合物、およびそれらの合成は、2002年3月21日公開のWO02/22577に開示されており、それは引用によりその全体を本明細書に包含させる。WO02/22577の範囲内の2個の好ましい化合物は、式(II):
のN−ヒドロキシ−3−[4−[(2−ヒドロキシエチル){2−(1H−インドル−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩、および式(III):
のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド(LBH589)またはそれらの薬学的に許容される塩である。
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置のための、式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステルの、電離放射線と組み合わせた使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍の処置のための、式(I)のHDAC、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステルの、電離放射線と組み合わせた使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍の処置のための、電離放射線と組み合わせた、活性成分としての式(I)のHDAC、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステルを提供する。
さらに別の局面において、本発明は、式(I)のHDAC、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステルを、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍の処置のために電離放射線と組み合わせて使用するための指示書と共に含む、包装物を提供する。
ここで使用する用語“進行遅延”は、処置すべき増殖性疾患の初期相にある患者への本組合せの投与を意味する。
ここで使用する用語“固形腫瘍疾患”は、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、結腸および一般にGI管の癌、子宮頸癌、肺癌、特に、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を含むが、これらに限定されない。本発明の一つの好ましい態様において、処置すべき腫瘍疾患は、神経膠腫、前立腺の癌または甲状腺癌である。本組合せは、固形腫瘍の増殖だけでなく、液性腫瘍も阻害する。さらに、腫瘍タイプおよび使用する具体的組合せに依存して、腫瘍容積の減少を得ることができる。ここに記載の組合せはまた腫瘍の転移性拡散および微小転移の増殖または発症を予防するのにも適する。
組合せは、式(I)のHDACを、電離放射線の別々の同時のまたは連続した投与なしに投与したときに得ることができない、相乗作用(ここで、電離放射線の投与は、継続的、連続的または散発的である)、または、式(I)のHDAC誘導体の別々の、同時のまたは連続した投与(ここで、投与は継続的、連続的または散発的であり得る)なしに、電離放射線を投与したときに得られないであろう効果が存在するように、一定線量の電離放射線の投与と組み合わせた一定量の式(I)のHDACの投与を意味する。
好ましくは、組合せは、
1)式(I)のHDACを、電離放射線の前もっての同時のまたは後の投与なしに投与したとき(ここで、投与は継続的、連続的または散発的であり得る);
2)電離放射線を、式(I)のHDACの前もっての同時のまたは後の投与なしに投与したとき(ここで、投与は継続的、連続的または散発的であり得る);
得られないであろう、相乗的抗増殖効果および/またはクローン原性細胞死滅効果が存在するように、一定線量の電離放射線と組み合わせた一定量の式(I)のHDACの投与を意味する。
1)式(I)のHDACを、電離放射線の前もっての同時のまたは後の投与なしに投与したとき(ここで、投与は継続的、連続的または散発的であり得る);
2)電離放射線を、式(I)のHDACの前もっての同時のまたは後の投与なしに投与したとき(ここで、投与は継続的、連続的または散発的であり得る);
得られないであろう、相乗的抗増殖効果および/またはクローン原性細胞死滅効果が存在するように、一定線量の電離放射線と組み合わせた一定量の式(I)のHDACの投与を意味する。
上記および下記で記載する用語“電離放射線”は、電磁線(例えばX線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、照射治療を含むが、これに限定されない治療において提供され、当分野で既知である[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, pp. 248-275, Devita et al., Ed., 4th Edition, Vol. 1 (1993)参照]。
(a)遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在し得る式(I)のHDACおよび所望により少なくとも1種の薬学的に許容される担体;および
(b)電離放射線:
を含む組合せを、以後「本発明の組合せ」と呼ぶ。
(b)電離放射線:
を含む組合せを、以後「本発明の組合せ」と呼ぶ。
固形腫瘍疾患のような増殖性疾患の性質は多因性である。ある種の状況下で、異なる作用機序の薬剤を組合せ得る。しかしながら、異なる作用機序を有する薬剤の何らかの組合せを単に考えることが、必ずしも有益な効果を有する組合せに至るものではない。
本発明の組合せにおいて、式(I)のHDAC、および薬学的に許容される塩およびプロドラッグ誘導体は、好ましくは、適切な治療的有効量の活性成分を、所望により投与に適当な無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬製剤の形で使用する。
別の態様において、電離放射線を前処置として、すなわち、「本発明の組合せ」での処置を開始する前に与える;電離放射線単独を、一定期間、例えば、2〜3日または数週間の電離放射線の毎日の投与を、患者に投与する。
HDAC医薬組成物は、例えば、経腸、例えば経口、直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与用組成物、非経腸、例えば静脈内または皮下投与用組成物、または経皮投与用組成物(例えば、受動的またはイオン泳動的(iontophoretic))、または局所投与用組成物であり得る。
好ましくは、HDAC医薬組成物は、経口投与に適する。
好ましくは、HDAC医薬組成物は、経口投与に適する。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも1種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独でまたは、とりわけ経腸または非経腸投与に適当な1種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適する組成物である。
新規医薬組成物は、例えば、約10%から約100%、好ましくは約20%から約60%の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組合せ治療用医薬製剤は、例えば、単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのものである。他に指示がない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。各投与形態の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数投与単位の投与により達成できるため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識されるであろう。
経口投与形態用組成物の製造において、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤;または担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などのような何らかの通常の医薬媒体を用いることができ、固体経口製剤が、液体製剤よりも好ましい。投与が容易なために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位形態を代表し、この場合、固体医薬担体を明らかに用いる。
特に、「本発明の組合せ」の各組合せパートナーの治療的有効量を、同時にまたは連続的にそして任意の順番で投与でき、そしてこれら不腔成分を別々にまたは固定組合せとして投与してよい。例えば、本発明に従う増殖性疾患の進行を遅延または処置する方法は、併用で治療的有効量、好ましくは相乗的有効量、例えば、ここに記載の量に対応する毎日のまたは毎週の量での:
(i)第一組合せパートナーの投与;および
(ii)第二組合せパートナーの投与を含み、
ここで、組合せパートナーの投与は同時でも任意の順番で連続的でもよい。「本発明の組合せ」の個々の組合せパートナーは、別々に治療の経過中の異なる時点でまたは同時に投与してよい。さらに、用語投与はまた、インビボで本組合せパートナーそれ自体に変換する式(I)のHDACのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、故に、同時のまたは交互の処置のこのような全てのレジメを包含すると理解すべきであり、そして用語“投与”はそれに従い解釈すべきである。
(i)第一組合せパートナーの投与;および
(ii)第二組合せパートナーの投与を含み、
ここで、組合せパートナーの投与は同時でも任意の順番で連続的でもよい。「本発明の組合せ」の個々の組合せパートナーは、別々に治療の経過中の異なる時点でまたは同時に投与してよい。さらに、用語投与はまた、インビボで本組合せパートナーそれ自体に変換する式(I)のHDACのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、故に、同時のまたは交互の処置のこのような全てのレジメを包含すると理解すべきであり、そして用語“投与”はそれに従い解釈すべきである。
電離放射線および式(I)のHDACの、相互に関連した投与量は、好ましくは相乗的である比率内である。
温血動物がヒトであるならば、式(I)の化合物の投与量は、好ましくは適当な用量は、毎日100−1,500mg、例えば、200−1,000mg/日、例えば200、400、500、600、800、900または1,000mg/日の範囲であり、1日1回または2回投与する。細胞死受容体リガンドの適当な投与量および頻度は、処置する適応症の性質および重症度、望む応答、患者の状態などに依存する。
式(I)の化合物の特定の投与形態および投与量は、患者の詳細、とりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルなどを考慮して担当医が選択し得る。
式(I)のHDACの投与量は、活性成分の有効性および作用期間、投与形態、電離放射線の有効性および作用期間および/または処置すべき対象の性別、年齢、体重および個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
電離放射線の線量は、電離放射線の有効性および作用期間、投与形態、投与の位置、式(I)のHDACの有効性および作用期間および/または処置すべき対象の性別、年齢、体重および個々の状態のような種々の因子に依存し得る。電離放射線の線量は、一般に、放射線吸収線量、時間および画分の観点から定義し、担当医により注意深く定義すべきである。
本発明の一つの好ましい態様において、本組合せは電離放射線および上記式(III)のヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物を処置する方法であって、該動物に「本発明の組合せ」を増殖性疾患に対して併用で治療的に有効な方法で投与することを含む方法に関し、ここで、これらの組合せパートナーは、それらの薬学的に許容される塩の形でも存在できる。
さらに、本発明は、増殖性疾患の進行遅延または処置のための、および、増殖性疾患の進行遅延または処置用薬剤の製造のための「本発明の組合せ」の使用に関する。
以下の実施例は、単に説明であり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図しない:
実施例1
腫瘍モデル。LLC、H450およびH23細胞株をATTCから得る。これらの細胞株は、後肢のいずれかへのs.c.注射後に、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成する。細胞をトリプシン処理し、血球計により計数する。細胞を完全培地で洗浄し、106細胞を後肢または背面皮膚フォールド・ウィンドー内にs.c.注射する。
腫瘍モデル。LLC、H450およびH23細胞株をATTCから得る。これらの細胞株は、後肢のいずれかへのs.c.注射後に、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成する。細胞をトリプシン処理し、血球計により計数する。細胞を完全培地で洗浄し、106細胞を後肢または背面皮膚フォールド・ウィンドー内にs.c.注射する。
ウェスタンイムノブロット。LLC、H450およびH23細胞を、DMEM/F−12培地(Gibco)中で一晩血清欠乏させる。次いで、細胞を10μMの化合物IIIで1時間処置するおよび/または3Gyで照射する。細胞を2回PBSで洗浄し、溶解緩衝液(20nM Tris、150mM NaCl、1mM EDTA、1%Triton X−100、2.5mM Na PP、1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、および1μg/mLロイペプチン)を添加する。タンパク質濃度をBio-Rad法で定量する。二十(20)μgの総タンパク質を各ウェルに充填し、試験する標的タンパク質のサイズに依存して、7%または10%SDS−PAGEゲルで分離する。タンパク質をニトロセルロース膜(Hybond ECL;Amersham, Arlington Heights, IL)に移し、カスパーゼ3、開裂カスパーゼ3、ホスホ−Akt、Akt、PDGFRαおよびβ(Cell Signaling;1:1000)に対する一次抗体でプローブする。ブロットを洗浄し、ヤギ抗ウサギ二次抗体(Sigma;1:1000)でプローブする。
アポトーシス定量。LLC細胞におけるアポトーシスの形態学分析を、顕微鏡下で、ヨウ化プロピジウム染色を使用して行う。アポトーシス細胞を、それらの核凝縮および分裂に従い同定する。簡単に言うと、LLC細胞を3GyおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド(LBH589)(100nM)または両方で処理する。24時間後、細胞を数回PBSで洗浄し、30%メタノールで透過処理し、PBS中ヨウ化プロピジウムで染色する。アポトーシスおよび非アポトーシス細胞を、複数の無作為に選択した視野において計測し、データをアポトーシス細胞のパーセントとして示す。アポトーシスは、全および開裂カスパーゼ3のウェスタンブロット分析の使用により確認する。
腫瘍容積評価。LLC、H450およびH23細胞を、各々C57BL6およびヌードマウスにインプラントする。0.1mLの細胞培地に懸濁した106生存細胞を、後肢にs.c.注射する。各群のマウスは12匹のマウスから成り、ほぼ同じ平均腫瘍容積を作るために2群に分類する。照射、コントロール、照射、LBH589単独および照射前に与えたLBH589での処置時(0日目)のマウスの腫瘍の平均容積は、およそ200mm3である。照射されたマウスを、140μLのケタミンで固定し、腫瘍担持後肢以外の全身を鉛で遮蔽する。合計21Gyの線量を0−4、7および8日目に7分画線量で投与する。LBH589群は、−1および6日目に食道注入を介してp.o.投与されたLBH589を受ける。
12匹のヌードマウスにLLCについて上記したのと同じ方法でH450およびH23細胞をインプラントした。コントロールでの照射、照射、LBH589およびLBH589と照射での処置時(0日目)のマウスの腫瘍の平均容積は200mm3である。
腫瘍容積を0、2、4、7、9、11、14、16、18、20および22日目に皮膚カリパスを使用して測定した。腫瘍容積を、楕円のための式(πd3/6)に由来する式(a×b×c/2)から計算した。データを元(0日目)の腫瘍容積のパーセントとして計算し、各処置群について分別腫瘍容積±SDとしてグラフ化した。
腫瘍組織学セクション。C57BL6マウスに、0.1mLの細胞培地に懸濁した106 LLC細胞を、右後肢にs.c.注射する。腫瘍を14日間増殖させる。3匹のマウスはLBH589で処置し、3匹のマウスは未処置コントロールである。処置1時間後マウスを殺し、腫瘍を集め、ホルムアルデヒドで固定し、切断する。次いで、LBH589処置マウスおよびコントロールからの切片をホスホ−Akt抗体(Cell Signaling 1:1000)についてプローブする。TUNEL染色を我々が記載した通りに行う。
統計分析。統計分析をSPSSおよびRソフトウェアを使用して行い、個々のデータ点のステューデントのt検定を使用したp値および標準偏差を計算する。
結果。LBH589は、電離放射線の細胞毒性作用に対してNSCLCを感作する。H460細胞株のクローン原性分析は、LBH589および0−6Gyを使用して行った。図1は、各処置群の平均生存分率および標準誤差を示す(n=3)。細胞を懸濁し、血球計で計測し、特異的細胞密度で播種した。付着したら、細胞をLBH589で1時間または18時間、その後0、2、4、または6Gyで処理した。IR後に培地を変え、細胞を10日間増殖させた。示すのは、コロニーの関連フラクションの平均および標準誤差である(n=3)。
未処置コントロール細胞は、6Gyが生存の1ログ減少しかもたらさず、実質的な放射線耐性を証明した。IRの1時間および18時間前のLBH589の使用は、用量応答曲線の下方傾斜の増加により明らかな通り、未処置細胞と比較して、コロニー生存の相乗的減少をもたらした。LBH589単独で18時間の処置は顕著に低下したコロニー形成率をもたらしたが、単独で1時間は、コントロールと比較して何らコロニー形成率の低下をもたらさなかった。これらのデータは、LBH589が、NSCLC細胞株における電離放射線の細胞毒性作用を増強することを示す。
LBH589は照射誘発アポトーシスを増加する。アポトーシスに対するLBH589によるHDAC阻害の効果を試験するために、3種のインビトロ実験を行った。図2は、アポトーシスのAnnexin V-FITC/PIフローサイトメトリー分析の結果を示す。H23およびH460細胞株を25nM LBH589で18時間処理し、次いで3Gyで照射した。二十(20)時間後、細胞を回収し、Annexin-FITCおよびPIで染色し、フローサイトメトリーにより分析した。各処置条件についてアポトーシス細胞の数および標準誤差(n=3)を示す。*コントロールと比較してP<0.05。
3Gyの前の25nM LBH589の使用は、アポトーシス細胞の数を、コントロールと比較してH23細胞系については7%から30%に(P<0.001)およびH460細胞系については6から25%に(P=0.003)有意に増加させた。IR単独またはLBH589単独の使用は、わずかな上昇しか生じず、組み合わせた処置の効果は、相加効果により予測されるよりも大きかった。
LBH589が、ヒト肺癌細胞株を照射誘発アポトーシスについて感作する能力を確認するために、核形態学試験を行った。図3は、DAPI染色により決定した核の肥満化の平均パーセンテージおよび標準誤差を示す。LBH589およびIRで処理した細胞のDAPI染色。細胞をスライド上で二次培養し、25nM LBH589で18時間、続いて3Gyで処理した。十八(18)時間後、細胞を固定し、DAPIで染色した。顕微鏡での手動計測により決定した核の肥満化および標準誤差(n=3)を示す。*コントロールと比較してP<0.05。
3Gy18時間前の25nM LBH589の使用は、H23(P<0.001)およびH460(P=0.042)細胞株について、10%を超えて核の肥満化の割合を増加させた。各々未処理H23およびH460細胞は、1%未満のアポトーシス核を有し、3Gyで処置したH23およびH460細胞は3%および2%アポトーシス核を有し、そしてLBH589単独で処置したH23およびH460細胞は、4%および2%アポトーシス核を有した。
カスパーゼ3の開裂を分析し、LBH589および照射で処理した細胞におけるアポトーシスの役割を確認した。ウェスタンブロット分析をH23およびH460全細胞ライセートで行った。図4は、開裂カスパーゼ3およびアクチンのウェスタンイムノブロットを示す。LBH589はカスパーゼ3開裂を誘発した。H23およびH460細胞を25nM LBH589で18時間処理し、次いで3Gyで照射した。6時間後、タンパク質を抽出し、定量し、12%SDS−ポリアクリルアミドゲルで流し、移し、そして、開裂カスパーゼ3およびアクチンに対する抗体でプローブした。H23およびH460細胞株からのカスパーゼ3、開裂カスパーゼ3、およびアクチンの免疫ブロットを示す。
カスパーゼ3開裂の増加は、LBH589での処置後、H23およびH460細胞株の両方で明白であった。IR前のLBH589の使用は、H460細胞におけるカスパーゼ3開裂を増加させた。この増加は、しかしながら、H23細胞系では顕著ではなかった。
LBH589は、インビボで腫瘍増殖遅延を増強する。H460細胞をマウスの後肢に注射した。腫瘍形成後、マウスを2回の40mg LBH589経口用量および/または7日間にわたる5回の3Gy画分により処置した。図5は、各処置群の腫瘍容積(A)および腫瘍増殖遅延(B)の増加倍率を示す。LBH589単独の使用は、穏やかな、しかし有意な2日間の腫瘍増殖遅延をもたらした(P<0.001)。IR単独は、増殖を約4日間遅延させた(P<0.001)。組合せ処置は、腫瘍増殖を約20日間、有意に遅延させ(P<0.001)、HDAC阻害がNSCLC腫瘍増殖に対するIRの効果を増強することを示す。加えて、LBH589を受けたマウスは、体重減少および運動性によりモニターして、試験の経過中、最少の毒性の徴候を示した。
図5Bは、異種移植腫瘍モデルにおけるLBH589および電離放射線の効果を示す。H460細胞をヌードマウスの後肢に注射し、1週間増殖させた。マウスを4群に分けた:コントロール、3Gy、LBH589 40mg、LBH 40mg+3Gy。LBH589を、IRの1時間前に経口胃管栄養法により投与した。マウスを2回のLBH589で、および最初の7日間にわたり、3Gyの5画分で処置した。A、各処置群についての、腫瘍容積の平均増加倍率および標準誤差を示す(n=5)。B、参照として腫瘍容積の10倍増加を使用して計算した平均腫瘍増殖遅延および標準誤差を示す。
LBH589は、照射誘発γ−H2AXフォーカスの期間を延長する。免疫染色を行い、DNA二本鎖切断点(breaks)に存在するγ−H2AXフォーカスを試験した。図6Aは、LBH589およびIRの組合せで処置したH23細胞系の代表的写真を示す。γ−H2AXフォーカスの赤色染色およびDAPI対比染色の青色染色を示す。3Gyは、γ−H2AXフォーカスを、早くも処置30分後に誘発した。これらのフォーカスは、IR単独で処置した細胞株において6時間後までに消失した。20時間のLBH589単独の使用は、γ−H2AXフォーカスの穏やかな増加をもたらした。相対的に、IRの18時間前に添加したLBH589は、γ−H2AXフォーカスの期間をIRの24時間後(LBH589投与42時間後)まで延長した。さらに、γ−H2AXフォーカスは、アポトーシスを受けている細胞において、IRの18時間および24時間後に見られた(矢印)。興味深いことに、HDAC阻害を伴わない照射での処置後のアポトーシスを受けている細胞において、γ−H2AXフォーカスは存在しなかった。同様の結果がH460細胞系で見られた(補足的図S1)。
図6Bは、IR24時間後に存在するγ−H2AXフォーカスの数を示す。LBH589は、照射した肺癌細胞におけるγ−H2AXフォーカスの期間を延長する。H23細胞系は、25nM LBH589および/または3Gyの示す処置を受けた。抗γ−H2AX抗体をローダミン・レッド標識二次抗体での免疫染色に使用した(赤色)。細胞をDAPIで対比染色した(青色)。IRの示す時間後の、H23細胞株(A)の代表的写真を示す。矢印はアポトーシス細胞を指す。B、γ−H2AX核フォーカスを有する細胞の平均および標準誤差を示す。*コントロールと比較してP<0.05。3Gy単独およびLBH589単独での処置は、γ−H2AXの急速な消失をもたらした(24時間で<5%)。IRの前のLBH589の使用は、γ−H2AXフォーカの消失を顕著に遅らせ、24時間で両細胞株に60%残存フォーカスがあった(P<0.001)。LBH589およびIRでの処置後のγ−H2AXフォーカスの期間の増加は、HDAC阻害がDNA修復過程を妨害し、この機構が恐らく照射の細胞毒性効果に対してNSCLCを感作する。
照射された肺癌細胞株のHDAC4核移行。
HDAC4の免疫染色をH23およびH460細胞株で行い、HDAC4局在化に対するLBH589の効果を同定した。図7は、抗HDAC4抗体およびローダミン標識二次抗体(赤色)でプローブし、次いでDAPIで対比染色(青色)したH460細胞系の代表的写真を示す。未処置細胞およびLBH589単独で処置した細胞は、細胞質および核においてバックグラウンドHDAC4染色を示した。H460細胞を3Gyで処理したとき、HDAC4は2時間で核に局在し、極少のHDAC4が細胞質に存在した。しかしながら、IRの前に添加したLBH589は、HDAC4核局在化を著しく制限した。同様の効果がH23細胞系で見られた。これらの結果は、細胞質および核タンパク質のウェスタンブロット分析のために抗HDAC4抗体を使用したH460細胞系において確認された。
HDAC4の免疫染色をH23およびH460細胞株で行い、HDAC4局在化に対するLBH589の効果を同定した。図7は、抗HDAC4抗体およびローダミン標識二次抗体(赤色)でプローブし、次いでDAPIで対比染色(青色)したH460細胞系の代表的写真を示す。未処置細胞およびLBH589単独で処置した細胞は、細胞質および核においてバックグラウンドHDAC4染色を示した。H460細胞を3Gyで処理したとき、HDAC4は2時間で核に局在し、極少のHDAC4が細胞質に存在した。しかしながら、IRの前に添加したLBH589は、HDAC4核局在化を著しく制限した。同様の効果がH23細胞系で見られた。これらの結果は、細胞質および核タンパク質のウェスタンブロット分析のために抗HDAC4抗体を使用したH460細胞系において確認された。
Claims (10)
- 処置を必要とする対象における増殖性疾患を処置する方法であって;
(a)式(I):
R1はH;ハロ;または直鎖C1−C6アルキル、とりわけメチル、エチルまたはn−プロピルであり、これらのメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は非置換であるか、または以下にアルキル置換基について記載の1個以上の置換基で置換されており;
R2はH;C1−C10アルキル、好ましくはC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−CH2CH2−OH;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;−(CH2)nC(O)R6;−(CH2)nOC(O)R6;アミノアシル;HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−;および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;アシル;またはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、C=O、C=SまたはC=NR8であるか、または
R2は、それが結合している窒素と一緒になって、そしてR3は、それが結合している炭素と一緒になって、C4−C9ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;または混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環式環を形成でき;
R5はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アシル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;付加塩;非芳香族性多環;混合アリールおよび非アリール多環;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;および混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して、0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立して、H;ハロ;C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3;NO2;C(O)R1;または9;SR9;CN;およびNR10R11から選択され;
R6はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2−フェニルエテニル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;またはOR12;およびNR13R14から選択され;
R7はOR15;SR15;S(O)R16;SO2R17;NR13R14;およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH;または15;NR13R14;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3;C(O)−アルキル、例えば、C(O)CH3;およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C4アルキル;および−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル;アリール;混合アリールおよび非アリール多環;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立して、H;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル、例えば、ベンジル;ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル;アミノアシルから選択されるか;または
R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、C4−C9ヘテロシクロアルキル;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;非芳香族性多ヘテロ環;または混合アリールおよび非アリール多ヘテロ環であり;
R15はH;C1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;および(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;多ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;および(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル;C4−C9シクロアルキル;C4−C9ヘテロシクロアルキル;アリール;芳香族性多環;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;多ヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0−6から選択される整数であり;そして
ZはO;NR13;S;およびS(O)から選択される。〕
HDACまたはそれらの薬学的に許容される塩と
(b)電離放射線
の組合せを投与することを含む、方法。 - (a)式(I)の化合物と
(b)電離放射線
の組合せを投与することを含む、請求項1に記載の方法。 - 対象が増殖性疾患を有する温血動物である請求項1、2または3のいずれかに記載の方法であって、請求項1、2または3のいずれかに記載の組合せを該動物に増殖性疾患に対して併用で治療的に有効となるように投与することを含む、方法。
- 電離放射線と組み合わせて使用するための、増殖性疾患に対して併用で治療的に有効な量の式(I)の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を投与することを含む、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- そのような処置を必要とする対象における増殖性疾患の進行を遅延するための、請求項1、2、3、4または5に記載の方法。
- 増殖性疾患の処置のための、請求項1、2、3、4または5のいずれかに記載の方法。
- 請求項1、2または3に記載した増殖性疾患の進行遅延または処置のための式(I)の化合物の、電離放射線と組み合わせて使用するための薬剤の製造のための使用。
- 増殖性疾患が固形腫瘍である、請求項6、7または8に記載の方法。
- 薬学的に許容される形態の式(I)の化合物を、増殖性疾患の処置のために電離放射線と組み合わせて使用するための指示書と共に含む、包装物。
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