TW201440667A - 甜味調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明包括具有結構式(I)之化合物或其鹽或溶劑合物。此等化合物適用作甜味調節劑。本發明亦包括包含本發明化合物之組合物及增強組合物之甜味的方法。

Description

甜味調節劑 [相關申請案之交互參照]
本申請案主張2013年2月19日申請且題為「Sweet Flavor Modifier」之美國臨時申請案第61/766,652號之優先權益，該美國臨時申請案之內容據此出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於適用於調節與化學感覺或化學感覺相關性感覺或反應有關之受體及其配體的化合物。
味覺系統提供關於外部世界之化學組成的感覺資訊。味覺轉導為動物體內由化學物質引起之感覺的一種最複雜精密之形式。味覺之信號傳導可見於整個動物界中，自簡單後生動物至最複雜之脊椎動物。咸信哺乳動物具有五種基本味覺模態：甜味、苦味、酸味、鹹味及鮮味(umami)(麩胺酸單鈉之味道，亦稱作美味之味覺)。
肥胖症、糖尿病及心血管疾病為在全世界呈上升趨勢之健康問題，而在美國以驚人之速率不斷增加。糖及熱量為可加以限制以對健康產生正向營養作用之關鍵組分。高強度甜味劑可以各種呈味品質提供糖之甜味。由於甜味劑之甜味為糖的許多倍，所以需要少得多的甜味劑來替代糖。
高強度甜味劑具有廣泛的化學上相異之結構且因此具有不同特性，諸如但不限於氣味、風味、口感及餘味。熟知此等特性(尤其風味 及餘味)會隨品嘗之時間推移而變化，使得各時間變化型態(temporal profile)具甜味劑特異性(Tunaley,A.,「Perceptual Characteristics of Sweeteners」,Progress in Sweeteners,T.H.Grenby編，Elsevier Applied Science,1989)。
諸如糖精及6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物鉀鹽(艾司沙芬鉀(acesulfame potassium))之甜味劑的特徵通常為具有苦味及/或金屬餘味。據稱用2,4-二羥基苯甲酸製備之產品可使與甜味劑相關之不合需要之餘味減少，且在濃度低於其自身之味道可被感知的濃度時的確如此。並且，據報導，諸如蔗糖素(sucralose)及阿斯巴甜(aspartame)之高強度甜味劑具有甜味傳遞問題，亦即甜味之起始延遲及逗留(S.G.Wiet等人，J.Food Sci.,58(3)：599-602,666(1993))。
已報導化學感覺受體之細胞外域(例如捕蠅草域(Venus flytrap domain))，尤其捕蠅草域內之一或多個相互作用位點為化合物或其他實體調節化學感覺受體及/或其配體之適合目標。已報導某些化合物為T1R家族之化學感覺受體及/或其配體之調節劑且描述於下列四個專利申請案中。
(1)2007年6月8日申請之題為「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」之美國專利申請案第11/760,592號；(2)2011年4月19頒予之題為「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」之美國專利第7,928,111號；及(3)2008年6月3日申請之題為「Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith」之國際申請案第PCT/US2008/065650號。此等申請案之內容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。
在此項技術中需要開發適用於調節與化學感覺或化學感覺相關性感覺或反應有關之受體及/或其配體的新穎且具創新性之化合物。
在一個實施例中，本發明提供具有結構式(I)： 之化合物或其鹽或溶劑合物；其中R1及R2獨立地為C1至C4烷基；或者，R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成C3至C7環烷基；R為氫或C1至C6烷基；且Het為雜芳基或經取代之雜芳基。
在另一實施例中，本發明提供一種可攝取組合物，其包含本發明化合物；及視情況攝取上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種增加可攝取組合物之甜味的方法，其包含使其可攝取組合物與本發明化合物接觸以形成經調節之可攝取組合物。在該方法中，本發明化合物可為化學感覺受體調節劑、化學感覺受體配體調節劑或兩者，亦即部分化學感覺受體調節劑及部分化學感覺受體配體調節劑。舉例而言，本發明化合物可為甜味受體促效劑或甜味增強劑，或部分甜味受體促效劑及部分甜味增強劑。
在另一實施例中，本發明提供一種甜味增強組合物，其包含有效提供甜化作用之量的本發明化合物與第一量之甜味劑的組合，其中該甜化作用大於在不存在該化合物下由該第一量之甜味劑所提供之甜化作用。
在另一實施例中，本發明提供一種調味濃縮物調配物，其包含i)作為風味調節成分之本發明化合物；ii)載劑；及iii)視情況至少一種佐劑。
本發明之此等及其他實施例、優勢及特徵提供於以下章節中。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與本發明所屬技術之一般技藝人士通常所理解相同的含義。
定義
單獨或作為另一取代基之一部分之「烷基」係指藉由自母體烷烴、烯烴或炔烴之單個碳原子移除一個氫原子所產生的飽和或不飽和分支鏈、直鏈或環狀單價烴基團。術語「烷基」包括如下文所定義之「環烷基」。典型烷基包括但不限於甲基；乙基，諸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，諸如丙-1-基、丙-2-基、環丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及其類似基團。術語「烷基」明確意欲包括具有任何飽和程度或飽和度之基團，亦即僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳-碳參鍵之基團以及具有碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵及碳-碳參鍵之混合物的基團。在意指特定飽和度的情況下，使用表述「烷基」、「烯基」及「炔基」。在一些實施例中，烷基包含1至20個碳原子(C1-C20烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至12個碳原子(C1-C12烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至6個碳原子(C1-C6烷基)。應注意，當烷基進一步連接至另一原子時，其變成「伸烷基」。換言之，術語「伸烷基」係指二價烷基。舉例而言，-CH2CH3為乙基，而-CH2CH2-為伸乙基。亦即，單獨或作為另一取代基之一部分之「伸烷基」係指藉由自母體烷 烴、烯烴或炔烴之單個碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所產生的飽和或不飽和分支鏈、直鏈或環狀二價烴基團。術語「伸烷基」包括如下文所定義之「伸環烷基」。術語「伸烷基」明確意欲包括具有任何飽和程度或飽和度之基團，亦即僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳-碳參鍵之基團以及具有碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵及碳-碳參鍵之混合物的基團。在意指特定飽和度的情況下，使用表述「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」。在一些實施例中，伸烷基包含1至20個碳原子(C1-C20伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至12個碳原子(C1-C12伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至6個碳原子(C1-C6伸烷基)。
單獨或作為另一取代基之一部分之「烷基」係指藉由自母體烷烴之單個碳原子移除一個氫原子所產生的飽和分支鏈、直鏈或環狀烷基。術語「烷基」包括如下文所定義之「環烷基」。典型烷基包括但不限於甲烷基；乙烷基；丙烷基，諸如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、環丙-1-基等；丁烷基，諸如丁-1-基、丁-2-基(第二丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(第三丁基)、環丁-1-基等；及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分之「烯基」係指藉由自母體烯烴之單個碳原子移除一個氫原子所產生的具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和分支鏈、直鏈或環狀烷基。術語「烯基」包括如下文所定義之「環烯基」。基團可關於雙鍵呈順式或反式構形。典型烯基包括但不限於乙烯基；丙烯基，諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基；丁烯基，諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基等；及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分之「炔基」係指藉由自母體炔烴 之單個碳原子移除一個氫原子所產生的具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和分支鏈、直鏈或環狀烷基。典型炔基包括但不限於乙炔基；丙炔基，諸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，諸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分之「烷氧基」係指式-O-R199之基團，其中R199為如本文所定義之烷基或經取代之烷基。
單獨或作為另一取代基之一部分之「醯基」係指基團-C(O)R200，其中R200為氫、如本文所定義之烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。代表性實例包括但不限於甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基、苯甲基羰基及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分之「芳基」係指藉由自如本文所定義之母體芳族環系統之單個碳原子移除一個氫原子所產生的單價芳族烴基團。典型芳基包括但不限於衍生自以下之基團：乙烯合蒽、苊、乙烯合菲、蒽、薁、苯、、蔻、茀蒽、茀、稠六苯、聯六苯、并環己三烯(hexalene)、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚滿、茚、萘、稠八苯、聯八苯、并環辛四烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、稠五苯、并環戊二烯、聯五苯、苝、丙烯合萘、菲、苉、、芘、苒、茹、聯伸三苯、聯伸三萘及其類似物。在一些實施例中，芳基包含6至20個碳原子(C6-C20芳基)，亦即6-20員芳基環。在其他實施例中，芳基包含6至15個碳原子(C6-C15芳基)，亦即6-15員芳基環。在其他實施例中，芳基包含6至15個碳原子(C6-C10芳基)，亦即6-10員芳基環。
單獨或作為另一取代基之一部分之「芳基烷基」或「芳烷基」係指鍵結至碳原子(通常為末端或sp 3碳原子)之一個氫原子經如本文所 定義之芳基置換的非環狀烷基。亦即芳基烷基或芳烷基由連接至伸烷基之芳基構成，該伸烷基進一步連接至分子之其他部分。芳基烷基或芳烷基中之伸烷基可為具有1至12個碳原子、或1至6個碳原子、或1至3個碳原子之伸烷基。典型芳基烷基包括但不限於苯甲基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙-1-基及其類似基團。在意指特定烷基部分的情況下，使用命名芳基烷基、芳基烯基及/或芳基炔基。在一些實施例中，芳基烷基為(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基之烷基、烯基或炔基部分為(C1-C10)烷基且芳基部分為(C6-C20)芳基。在其他實施例中，芳基烷基為(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基之烷基、烯基或炔基部分為(C1-C8)烷基且芳基部分為(C6-C12)芳基。在其他實施例中，芳基烷基為(C6-C15)芳基烷基，例如芳基烷基之烷基、烯基或炔基部分為(C1-C5)烷基且芳基部分為(C6-C10)芳基。
單獨或作為另一取代基之一部分之「環烷基」或「碳環基」係指如本文所定義之飽和或不飽和環狀烷基。類似地，單獨或作為另一取代基之一部分之「伸環烷基」或「伸碳環基」係指如本文所定義之飽和或不飽和環狀伸烷基。在意指特定飽和度的情況下，使用命名「環烷基」、「環烯基」或「環炔基」。典型環烷基包括但不限於衍生自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷及其類似物之基團。在一些實施例中，環烷基包含3至10個環原子(C3-C10環烷基)。在其他實施例中，環烷基包含3至7個環原子(C3-C7環烷基)。環烷基可進一步經一或多個包括但不限於N、P、O、S及Si之雜原子取代，該一或多個雜原子經由單價或多價鍵連接至環烷基之碳原子。
單獨或作為其他取代基之一部分之「雜烷基(Heteroalkyl)」、「雜烷基(Heteroalkanyl)」、「雜烯基」及「雜炔基」分別指一或多個碳原子(及視情況任何相關氫原子)各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜 原子基團置換的烷基(alkyl)、烷基(alkanyl)、烯基及炔基。類似地，單獨或作為其他取代基之一部分之「伸雜烷基(Heteroalkylene)」、「伸雜烷基(Heteroalkanylene)」、「伸雜烯基」及「伸雜炔基」分別指一或多個碳原子(及視情況任何相關氫原子)各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團置換的伸烷基(alkylene)、伸烷基(alkanylene)、伸烯基及伸炔基。可置換碳原子之典型雜原子或雜原子基團包括但不限於-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-及其類似基團以及其組合。雜原子或雜原子基團可置放於烷基、烯基或炔基之任何內部位置上。此等基團中可包括之典型雜原子基團包括但不限於-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR201R202-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR203R204、-PR205-、-P(O)2-、-POR206-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR207R208-及其類似基團，其中R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207及R208獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
單獨或作為另一取代基之一部分之「環雜烷基」或「雜環基」係指一或多個碳原子(及視情況任何相關氫原子)獨立地經相同或不同雜原子置換的飽和或不飽和環狀烷基。類似地，單獨或作為另一取代基之一部分之「伸環雜烷基」或「伸雜環基」係指一或多個碳原子(及視情況任何相關氫原子)獨立地經相同或不同雜原子置換的飽和或不飽和環狀伸烷基。環雜烷基可進一步經一或多個包括但不限於N、P、O、S及Si之雜原子取代，該一或多個雜原子經由單價或多價鍵連接至環雜烷基之碳原子。用以置換碳原子之典型雜原子包括但不限於N、P、O、S、Si等。在意指特定飽和度的情況下，使用命名「環雜烷基」或「環雜烯基」。典型環雜烷基包括但不限於衍生自以下之基團：環氧化 物、氮丙啶、硫雜環丙烷、咪唑啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶酮、啶及其類似物。在一些實施例中，環雜烷基包含3至10個環原子(3-10員環雜烷基)。在其他實施例中，環烷基包含5至7個環原子(5-7員環雜烷基)。環雜烷基可在雜原子(例如氮原子)上經(C1-C6)烷基取代。作為特定實例，N-甲基-咪唑啶基、N-甲基-嗎啉基、N-甲基-哌嗪基、N-甲基-哌啶基、N-甲基-吡唑啶基及N-甲基-吡咯啶基包括於「環雜烷基」之定義內。環雜烷基可經由環碳原子或環雜原子連接至分子之其餘部分。在一個實施例中，雜環基包括「氮雜環基」，其表示在環中具有一或多個氮原子之雜環。氮雜環基亦可含有額外其他雜原子，諸如氧及硫。氮雜環基可為具有一或多個氮原子之四、五、六、七或八員環，諸如氮雜環丁烷、咪唑啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶酮、二氮雜環庚烷、氮雜環庚烷、二氮雜環辛烷及氮雜環辛烷。
「胺」係指具有結構式-NH2之部分。「經取代之胺」係指具有結構式-NRXRY之部分，其中RX及RY獨立地為氫(其限制條件為RX及RY不均為氫)、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基、經取代之雜環基、醯基、經取代之醯基、亞胺、經取代之亞胺、脒(例如-C(NH)-NH2)或經取代之脒。在-NRXRY之一個實施例中，RX為氫，且RY為烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基、經取代之雜環基、醯基、經取代之醯基、亞胺、經取代之亞胺、脒(例如-C(NH)-NH2)或經取代之脒。
「化合物」係指由本文揭露之結構式(諸如(I)、(Ia)及(Ib))所涵蓋 之化合物且包括此等式中結構揭露於本文中之任何子類及特定化合物。化合物可藉由其化學結構及/或化學名稱來鑒別。當化學結構與化學名稱相抵觸時，化學結構決定化合物之身份。本文所述之化合物可含有一或多個對掌性中心及/或雙鍵且因此，可以立體異構物(諸如雙鍵異構物(亦即幾何異構物))、鏡像異構物或非鏡像異構物形式存在。因此，本文所描繪之化學結構涵蓋所說明之化合物的所有可能之鏡像異構物及立體異構物，包括立體異構純形式(例如幾何純、鏡像異構純或非鏡像異構純)以及鏡像異構物及立體異構物混合物。鏡像異構物及立體異構物混合物可使用為熟練技術人員所熟知之分離技術或對掌性合成技術解析成其組分鏡像異構物或立體異構物。化合物亦可以若干互變異構形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所描繪之化學結構涵蓋所說明之化合物的所有可能之互變異構形式。如本文所用之術語「互變異構物」係指相互非常容易變成彼此從而可在平衡狀態下共同存在的異構物。一般而言，化合物可為水合物、溶劑合物或N-氧化物。某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有實體形式關於本文所涵蓋之用途皆等效且意欲處於本發明之範疇內。此外，應瞭解，當說明化合物之部分結構時，括號指示部分結構與分子其餘部分之連接點。
單獨或作為另一取代基之一部分之「鹵基」係指基團-F、-Cl、-Br或-I。
單獨或作為另一取代基之一部分之「雜芳基」係指藉由自如本文所定義之母體雜芳族或部分雜芳族環系統之單個原子移除一個氫原子所產生的單價雜芳族或部分雜芳族基團。典型雜芳基包括但不限於衍生自以下之基團：吖啶、β-咔啉、烷、唏、啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異唏、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、 啡啉、啡嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、及其類似物。在一些實施例中，雜芳基包含5至20個環原子(5-20員雜芳基)。在其他實施例中，雜芳基包含5至10個環原子(5-10員雜芳基)。示範性雜芳基包括衍生自以下之基團：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、異噁唑及吡嗪。
單獨或作為另一取代基之一部分之「雜芳基烷基」係指鍵結至碳原子(通常為末端或sp 3碳原子)之一個氫原子經雜芳基置換的非環狀烷基。亦即雜芳基烷基由連接於伸烷基之雜芳基構成，該伸烷基進一步連接於分子之其他部分。雜芳基烷基中之伸烷基可為具有1至12個碳原子、或1至6個碳原子、或1至3個碳原子之伸烷基。在意指特定烷基部分的情況下，使用命名雜芳基烷基、雜芳基烯基及/或雜芳基炔基。在一些實施例中，雜芳基烷基為6-21員雜芳基烷基，例如雜芳基烷基之烷基、烯基或炔基部分為(C1-C6)烷基且雜芳基部分為5-15員雜芳基。在其他實施例中，雜芳基烷基為6-13員雜芳基烷基，例如伸烷基、伸烯基或伸炔基部分為(C1-C3)伸烷基且雜芳基部分為5-10員雜芳基。
「保護基」係指當連接至分子中之反應性官能基時會掩蔽、降低或防止官能基之反應性的一組原子。保護基之實例可見於Green等人，「Protective Groups in Organic Chemistry」,(Wiley，第2版，1991)及Harrison等人，「Compendium of Synthetic Organic Methods」，第1-8卷(John Wiley and Sons,1971-1996)中。代表性胺基保護基包括但不限於甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(「CBZ」)、第三丁氧羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基(「SES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧羰基、 9-茀基甲氧羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧羰基(「NVOC」)及其類似基團。代表性羥基保護基包括但不限於羥基經醯化或烷基化之基團，諸如苯甲基及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚及烯丙基醚。
「鹽」係指具有母體化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括：(1)酸加成鹽，其由無機酸形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸；或由有機酸形成，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似有機酸；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似有機鹼)形成配位鍵時所形成的鹽。
「溶劑合物」意謂由溶劑化作用(溶劑分子與溶質之分子或離子組合)形成之化合物，或由溶質離子或分子(亦即本發明化合物)與一或多個溶劑分子組成之聚集體。當水為溶劑時，相應溶劑合物為「水合物」。
「N-氧化物」(亦稱為胺氧化物或胺-N-氧化物)意謂經由氧化本發明化合物之胺基而衍生自本發明化合物的化合物。N-氧化物通常含有官能基R3N+-O-(有時寫成R3N=O或R3N→O)或當雜芳基環系統中具有兩個R基團時含有R2N+-O-(有時寫成R2N=O或R2N→O)。
「經取代」在用於修飾指定基團或基時意謂指定基團或基之一或多個氫原子各自彼此獨立地經相同或不同取代基置換。術語「視情況 經取代」意謂經取代或非經取代(亦即未經取代)。舉例而言，視情況經取代之氮雜環意謂氮雜環可經取代或非經取代。適於取代指定基團或基中之飽和碳原子的取代基包括但不限於-Ra、鹵基、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、=S、-NRcRc、=NRb、=N-ORb、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；各Rb獨立地為氫或Ra；且各Rc獨立地為Rb，或者兩個Rc可連同其所鍵結之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員環雜烷基，該環雜烷基可視情況包括1至4個選自由O、N及S組成之群的相同或不同額外雜原子。作為特定實例，-NRcRc意欲包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯啶基及N-嗎啉基。作為另一特定實例，經取代之烷基意欲包括-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烷基-雜環烷基、-伸烷基-C(O)ORb、-伸烷基-C(O)NRbRb及-CH2-CH2-C(O)-CH3。一或多個取代基連同其所鍵結之原子一起可形成環，包括環烷基及環雜烷基。
類似地，適用於取代指定基團或基中之不飽和碳原子的取代基包括但不限於-Ra、鹵基、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、 -C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb及Rc係如先前所定義。
適用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子的取代基包括但不限於-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb及Rc係如先前所定義。上述清單中適用於取代其他指定基團或原子之取代基對於熟習此項技術者而言顯而易知。
如藉由化學式表示之以上提及之取代基亦易於藉由其為熟習此項技術者所知之化學名稱而認定。舉例而言，彼等取代基包括烷基、雜烷基、鹵基、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基、氰基、硝基、鹵烷基、羧酸、醯胺、酯、醯基、硫醇、烷基硫基、磺醯胺等。
用於取代指定基團之取代基通常可進一步經一或多個選自上述各種基團之相同或不同基團取代。
「媒劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
如本文所用，「可攝取組合物」包括無論是否意欲用於食用均可單獨或連同另一物質一起經口服用之任何物質。可攝取組合物包括「食品或飲料產品」及「非食用產品」兩者。就「食品或飲料產品」而言，其意謂意欲由人類或動物食用之任何可食用產品，包括固體、半固體 或液體(例如飲料)。術語「非食用產品」或「非食用組合物」包括可由人類或動物出於除食用或作為食品或飲料以外之目的而服用之任何產品或組合物。舉例而言，非食用產品或非食用組合物包括補充劑、營養藥物、功能型食品(例如宣稱除提供營養素之基本營養功能以外亦具有促進健康及/或預防疾病之特性的任何新鮮或加工食品)、醫藥及成藥藥物、口腔護理產品(諸如牙粉及嗽口水)、化妝品(諸如甜化唇膏)及其他可能含有或可能不含任何甜味劑之個人護理產品。
「攝取上可接受之載劑或賦形劑」為用於製備本發明化合物之所需分散劑型以便以分散/稀釋形式投與本發明化合物，從而使本發明化合物之生物有效性達到最大的介質及/或組合物。視產品之預定用途而定，介質及/或組合物可呈任何形式，例如固體、半固體、液體、糊狀物、凝膠、洗劑、乳膏、泡沫狀物質、懸浮液、溶液或其任何組合(諸如含有固體內含物之液體)。固體可呈各種形式，諸如粉末或顆粒，其可藉由結晶、冷凝、蒸發或噴霧乾燥製程或其任何組合來製備。攝取上可接受之載劑包括多種常見食品成分，諸如pH值呈中性、酸性或鹼性之水、果汁或蔬菜汁、醋、醃泡汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液(諸如牛乳或煉乳)、可食用油及起酥油、脂肪酸及其烷基酯、丙二醇之低分子量寡聚物、脂肪酸之甘油酯、及該等疏水性物質於水性介質中之分散液或乳液、鹽(諸如氯化鈉)、小麥粉、溶劑(諸如乙醇)、固體可食用稀釋劑(諸如蔬菜粉或麵粉)，或其他液體媒劑；分散或懸浮助劑；表面活性劑；等張劑；增稠劑或乳化劑、防腐劑；固體黏合劑；潤滑劑，及其類似物。
根據本發明，化學感覺受體可為與化學感覺性感覺或化學感覺性配體觸發之信號轉導(例如經由味蕾或身體內部器官(諸如胃腸道等)中表現之味覺受體或味覺相關受體達成)有關之任何受體。在一個實施例中，化學感覺受體為屬於7次跨膜受體超家族或G蛋白偶聯受體(GPCR) 之受體。在另一實施例中，化學感覺受體為經由一或多種G蛋白進行信號轉導之受體。在另一實施例中，化學感覺受體為屬於GPCR之C家族或C類之受體。在另一實施例中，化學感覺受體為屬於T1R家族之受體。在另一實施例中，化學感覺受體為受體T1R1、T1R2、T1R3或其等效物或變化形式或其組合。在另一實施例中，化學感覺受體為T1R2與T1R3之雜二聚體，或其等效物或變化形式。
「增強劑」在本文中係指調節(增加)特定受體，較佳化學感覺受體，例如T1R2/T1R3受體之活化的化合物或其攝取上可接受之鹽或溶劑合物。在本文中此等增強劑將增強化學感覺受體之配體對化學感覺受體之活化。通常，「增強劑」將對特定配體具有特異性，亦即其將不增強除特定化學感覺配體或與其密切相關之配體以外之化學感覺配體對化學感覺受體的活化。一些增強劑在其配體增強濃度下不導致由其本身活化特定受體。亦即此等增強劑之配體增強濃度為增強劑之增加或增強由配體對特定受體之活化而不實質上由增強劑本身活化特定受體的濃度含量。在一些實施例中，除調節(例如增加或增強)受體之活化之外，某些增強劑在以高於配體增強濃度之濃度下使用時亦可由其本身活化特定受體。舉例而言，某些增強劑在以高於配體增強濃度之濃度下使用時亦可為甜味劑(亦即甜味調味劑/實體)。在其他實施例中，某些增強劑在同一濃度下除調節(例如增加或增強)受體之活化以外同時本身亦可活化特定受體。換言之，某些增強劑同時亦為甜味劑(亦即甜味調味劑/實體)。
「風味」在本文中係指受試者對味道之感知，其包括甜味、酸味、咸味、苦味及鮮味。受試者可為人類或動物。
「調味劑」在本文中係指在動物或人類體內引發風味或味覺之化合物或其攝取上可接受之鹽或溶劑合物。調味劑可為天然、半合成或合成調味劑。
「風味調節劑(flavor modifier)」或「風味調節劑(flavor modifying agent)」在本文中係指調節(包括增強或強化)及/或引發動物或人類對調味劑之味覺的化合物或其攝取上可接受之鹽或溶劑合物。
「風味增強劑」在本文中係指增強及/或增加調味劑或包含調味劑之可攝取組合物之味道的化合物或其攝取上可接受之鹽。
「甜味」係指動物或人類體內通常由糖(諸如蔗糖)所引發之甜味味覺。
「甜味調味劑」、「甜味實體」、「甜味劑」或「甜味化合物」在本文中係指在受試者體內引起可偵測之甜味之化合物或其攝取上可接受之鹽，例如蔗糖或在活體外活化T1R2/T1R3受體之化合物。受試者可為人類或動物。
「甜味調節劑(sweet flavor modifier)」或「甜味調節劑(sweet flavor modifying agent)」在本文中係指調節(包括增強或強化)、引發或阻斷動物或人類對甜味調味劑之甜味味覺之化合物或其攝取上可接受之鹽或溶劑合物。甜味調節劑包括甜味增強劑及甜味調味劑。
「甜味增強劑(sweet flavor enhancer)」或「甜味增強劑(sweet flavor enhancing agent)」在本文中係指甜味之增強劑，其中術語增強劑與上文所定義相同。
「甜味受體活化化合物」或「甜味受體促效劑」在本文中係指活化甜味受體(諸如T1R2/T1R3受體)之化合物。甜味受體活化化合物之一個實例為甜味劑，諸如蔗糖。
「甜味受體調節化合物」在本文中係指調節甜味受體(諸如T1R2/T1R3受體)(活化、阻斷甜味受體或增強/減少甜味受體活化)之化合物。
「甜味受體增強化合物」在本文中係指增強或強化甜味受體活化化合物(例如蔗糖)之作用的化合物。
本發明甜味受體增強化合物或甜味增強劑在其配體增強使用濃度下可導致或可不導致由其本身活化特定受體。除調節(增加)受體之活化之外，一些甜味受體增強化合物或甜味增強劑亦可由其本身活化特定受體。舉例而言，一些甜味受體增強化合物或甜味增強劑亦可活化甜味受體，諸如T1R2/T1R3受體，從而充當受體促效劑。
「甜味調節量」在本文中係指式(I)化合物足以充分地改變(增加或降低)可攝取組合物或其前驅體之甜味而可由人類受試者所感知的量。在本發明之許多實施例中，需要存在至少約0.001ppm之本發明化合物以使大部分人類受試者感知到對包含本發明化合物之可攝取組合物之甜味的調節。通常用於以較低成本提供所需甜味調節度的較寬濃度範圍可為約0.001ppm至100ppm，或為約0.1ppm至約10ppm之較窄範圍。甜味調節量之替代範圍可為約0.01ppm至約30ppm、約0.05ppm至約15ppm、約0.1ppm至約5ppm，或約0.1ppm至約3ppm。
「甜味增強量」在本文中係指化合物足以增強可攝取組合物中調味劑(例如蔗糖)之如由動物或人類所感知到之味覺的量。甜味增強量之較寬範圍可為約0.001ppm至100ppm，或為約0.1ppm至約10ppm之較窄範圍。甜味增強量之替代範圍可為約0.01ppm至約30ppm、約0.05ppm至約15ppm、約0.1ppm至約5ppm，或約0.1ppm至約3ppm。在一些實施例中，甜味增強量為對應於本發明之甜味增強劑之配體增強濃度的量。
「甜味受體調節量」在本文中係指化合物足以調節(活化、增強或阻斷)甜味受體蛋白之量。在本發明之許多實施例中，甜味受體調節量為至少約10nM，或至少約100nM(亦即約0.1μM)，或至少約1μM，或至少約10μM。「T1R2/T1R3受體調節或活化量」為化合物足以調節或活化T1R2/T1R3受體之量。「甜味受體」為可由甜味化合物調節之味覺受體。較佳地，甜味受體為G蛋白偶聯受體，且更佳地，甜味受 體為T1R2/T1R3受體。
化合物
在一個實施例中，本發明提供具有結構式(I)： 之化合物或其鹽或溶劑合物；其中R1及R2獨立地為C1至C4烷基；或者，R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成C3至C7環烷基；R為氫或C1至C6烷基；且Het為雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(I)之一個實施例中，R為氫。
在式(I)之一個實施例中，R1及R2均為甲基、乙基或丙基。亦即R1及R2為相同的且為甲基、乙基或丙基。
在式(I)之一個實施例中，其中R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式(I)之一個實施例中，其中Het為含有一或多個選自N、O及S之群之雜原子的視情況經取代之單環五或六員雜芳基。就「視情況經取代」而言，其意謂單環五或六員雜芳基可未經取代或經取代。
在式(I)之一個實施例中，其中Het係選自由以下組成之群：吡啶、經取代之吡啶、嘧啶、經取代之嘧啶、吡嗪、經取代之吡嗪、噠嗪、經取代之噠嗪、三嗪及經取代之三嗪。
在式(I)之一個實施例中，其中Het為含有一或多個選自N、O及S之群之雜原子的視情況經取代之雙環八至十二員雜芳基。就「視情況經取代」而言，其意謂雙環八至十二員雜芳基可未經取代或經取代。
在式(I)之一個實施例中，其中Het為四唑并吡啶，例如四唑并[1,5-a]吡啶；三唑并吡啶，例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；嘌呤，例如 9H-嘌呤；吡唑并吡啶，例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；喹啉；異喹啉；異噁唑并吡啶，例如異噁唑并[5,4-b]吡啶；或喹啉酮，例如喹啉-2(1H)-酮；其各自皆視情況經取代。就「視情況經取代」而言，其意謂Het可未經取代或經取代。
在式(I)之一個實施例中，Het未經取代或經一個、兩個、三個或四個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、氰基、羥基、N-氧化物、胺、經取代之胺、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、醯基、磺醯胺、酯、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基及經取代之雜環基；或者，該等取代基中之兩者連同其所結合之Het之環原子一起形成碳環基或雜環基。
在式(I)之一個實施例中，化合物由結構式(Ia)表示： 其中R1及R2獨立地為C1至C4烷基；或者，R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成C3至C7環烷基；n為0、1、2或3；且R3為鹵基、氰基、羥基、胺、經取代之胺、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、醯基、磺醯胺、酯、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基或經取代之雜環基。
在式(Ia)之一個實施例中，R1及R2均為甲基、乙基或丙基。亦即R1及R2為相同的且為甲基、乙基或丙基。
在式(Ia)之一個實施例中，R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式(Ia)之一個實施例中，化合物由結構式(Ib)表示： 其中R1及R2均為甲基、乙基或丙基；或者，R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基；n為0、1、2或3；且R3為鹵基、氰基、羥基、胺、經取代之胺、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、醯基、磺醯胺、酯、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基或經取代之雜環基。
在某些特定實施例中，本發明化合物係選自由以下組成之群：
組合物
本發明化合物可用於本發明之例如調節與化學感覺或化學感覺相關性感覺或反應有關之受體及其配體之一或多種方法中。根據本發明，調節化學感覺受體及/或其配體之方法包括調節化學感覺受體之活性、結構、功能、表現及/或修飾。在一個實施例中，該方法包括增加或增強甜味。一般而言，本發明之化合物可以組合物(諸如可攝取組合物)形式個別地或組合提供。在一個實施例中，本發明化合物可藉由在 甜味劑組合物中將一或多種本發明化合物與一或多種甜味劑組合來賦予甜味劑組合物以更類似於糖之時間變化型態及/或風味變化型態(flavor profile)。在另一實施例中，本發明化合物可藉由使其組合物與一或多種本發明化合物接觸以形成經調節組合物來增加或增強該組合物之甜味。
式(I)、(Ia)及(Ib)及其各種子類及種類之化合物及其鹽及/或溶劑合物較佳應為食用上可接受的，例如認為就給予未經調節之可食用組合物以改良及/或合意之甜味的觀點而言適於以食品或飲料形式食用，且在其作為調味劑用於可食用組合物的典型濃度下對動物或人類將不具顯著毒性或將不會引起不合意或不合需要之藥理學或毒理學作用。
一種證明調味料化合物在食用上可接受之方法為化合物由美國香料及提取物製造者協會(Flavor and Extract Manufacturers Association，FEMA)專家組測試及/或評估且宣佈其「公認為安全的(Generally Recognized As Safe)」(「GRAS」)。針對調味料化合物之FEMA/GRAS評估方法為複雜的但為食品製備技術中之一般技藝人士所熟知，如由Smith等人在題為「GRAS Flavoring Substances 21,」Food Technology,57(5)，第46-59頁，2003年5月之文章中所論述，該文章之整個內容據此以引用的方式併入本文中。除FEMA專家組之外，亦可由製造商形成一個獨立且具資質之相關科學學科專家組來針對GRAS狀態評估特定化合物之安全性。此過程稱為「自我確定GRAS狀態」。證明調味料化合物為食用上可接受之另一方法在於獲得由WHO/FAO食品添加劑聯合專家委員會(Joint Expert Committee on Food Additives)或JECFA所給予之有利評述。亦存在通常為食品製備技術中之一般技藝人士所知之其他評估方法，諸如管理機構的獨立評述。
在一個實施例中，本發明化合物可以其配體增強濃度(例如約幾個 百萬分率的極低濃度)與一或多種已知之天然或人工甜味劑組合使用，以降低製備具有所需甜度之可攝取組合物所需的已知甜味劑之濃度。
在一個實施例中，本發明化合物可在廣泛範圍之pH值(例如較低pH值至中性pH值)下增強甜味劑之甜味。較低及中性pH值包括但不限於約2.5至約8.5；約2.5至約8.0；約2.8至約7.5；約3.0至約7；及約3.5至約7之pH值。在某些實施例中，本發明化合物可在味覺測試中在約50μM、40μM、30μM、20μM或10μM之化合物濃度下在低pH值至中性pH值下均增強固定濃度之甜味劑之感知甜味。在某些實施例中，本發明化合物在較低pH值下之增強因子實質上類似於化合物在中性pH值下之增強因子。此外，在一些實施例中，本發明化合物顯示光穩定性增強。亦即當暴露於光源時，本發明化合物具有穩定性且降解傾向較小。在廣泛範圍之pH值下之此光穩定性及一致甜味增強性質使得本發明化合物成為可廣泛用於多種食品及飲料中之良好候選物。
供在此等甜味劑組合中使用之常用已知或人工甜味劑包括但不限於常見醣類甜味劑，例如蔗糖、果糖、葡萄糖；及包含天然糖之甜味劑組合物，諸如玉米糖漿(包括高果糖玉米糖漿)或自天然水果及蔬菜來源獲得之其他糖漿或甜味劑濃縮物；半合成「糖醇」甜味劑，諸如赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精及其類似物；及人工甜味劑，諸如阿斯巴甜、糖精、艾司沙芬鉀(acesulfame-K)、賽克拉美、蔗糖素及阿力甜(alitame)。甜味劑亦包括環拉酸、羅漢果甜苷(mogroside)、塔格糖、麥芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、紐甜(neotame)及其他阿斯巴甜衍生物、葡萄糖、D-色胺酸、甘胺酸、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇、氫化葡萄糖糖漿(HGS)、氫化澱粉水解物(HSH)、甜菊苷、萊鮑迪苷 A(rebaudioside A)及其他基於甜菊(sweet Stevia)之醣苷、N-[[(3,5-二氯苯基)胺基][(二苯基甲基)胺基]亞甲基]甘胺酸(carrelame)及其他基於胍之甜味劑等。術語「甜味劑」亦包括如本文揭露之甜味劑之組合。
在一個實施例中，將本發明化合物添加至非食用組合物或非食用產品，諸如補充劑、營養藥物、功能型食品(例如宣稱除提供營養素之基本營養功能以外亦具有促進健康及/或預防疾病之特性的任何新鮮或加工食品)、醫藥產品、成藥(OTC)產品、口腔護理產品、化妝品(諸如甜化唇膏)及其他個人護理產品中。
一般而言，成藥(OTC)產品及口腔護理產品一般指可在未開立處方的情況下及/或在未拜訪醫學專業人員的情況下出售之供家庭及/或個人使用之產品。OTC產品之實例包括但不限於維生素及膳食補充劑；局部鎮痛劑及/或麻醉劑；咳嗽、感冒及過敏藥物；抗組織胺劑及/或過敏藥物；及其組合。維生素及膳食補充劑包括但不限於維生素、膳食補充劑、滋補品/瓶裝營養飲料、兒童專用維生素、膳食補充劑、任何其他營養產品或任何其他與營養有關或提供營養之產品，及其組合。局部鎮痛劑及/或麻醉劑包括任何用於減輕表面或深層痛覺及疼痛(例如肌肉疼痛)之任何局部乳膏劑/軟膏/凝膠劑；出牙凝膠；含鎮痛成分之貼片；及其組合。咳嗽、感冒及過敏藥物包括但不限於去充血劑、咳嗽藥物、咽部製劑、藥製糖食、抗組織胺劑及兒童專用咳嗽、感冒及過敏藥物；及組合產品。抗組織胺劑及/或過敏藥物包括但不限於任何用於枯草熱、鼻過敏、昆蟲咬傷及螫傷之全身性處理。口腔護理產品之實例包括但不限於口腔清潔條、牙膏、牙刷、嗽口水/牙科沖洗液、假牙護理劑、口腔清新劑、家用牙齒增白劑、牙粉及牙線。
在另一實施例中，將本發明化合物添加至食品或飲料產品或調配物中。食品及飲料產品或調配物之實例包括但不限於用於可食用產品之甜味塗層、糖霜或糖皮或以下類別中所包括之任何實體：湯類、乾 燥加工食品類、飲料類、即食膳食類、罐裝或保藏食品類、冷凍加工食品類、冷藏加工食品類、點心食品類、烘烤製品類、糖食類、乳製品類、冰淇淋類、膳食替代品類、意大利麵及麵條類，以及調味醬、醬汁、調味品類、嬰兒食品類及/或塗抹食品類。
一般而言，湯類係指罐裝/保藏、脫水、速溶、冷藏、UHT及冷凍湯。出於此定義之目的，湯意謂藉由在液體中烹調肉、家禽、魚、蔬菜、穀物、水果及其他成分所製成之食品，其可包括一些或所有此等成分之明顯碎片。其可為澄清(呈肉湯形式)或稠厚(呈雜燴湯形式)、細滑、濃稠或滿是大塊食物、即可食用、半濃縮或濃縮的且可以熱或冷湯形式，作為進餐之第一道菜或作為主菜或作為兩餐之間的點心(如飲料一般啜飲)食用。湯可用作製備其他膳食組分之成分且範圍可包括肉湯(清燉肉湯)至調味醬(基於奶油或乾酪之湯)。
脫水及烹飪用食品類通常意謂：(i)烹調輔助產品，諸如：粉末、顆粒、糊狀物、濃縮液體產品，包括呈壓製立方體、片狀物或粉末或粒化形式之濃縮肉汁、肉汁及肉汁類產品，其分別以最終產品形式或以產品、調味醬及配方混合物內之成分形式出售(與技術無關)；(ii)膳食溶液產品，諸如：脫水及冷凍乾燥湯，包括脫水湯混合物、脫水速溶湯、脫水即可烹調湯、現成菜肴、膳食及單份主菜(包括意大利麵、馬鈴薯及米飯主食)之脫水或環境製備物；及(iii)膳食點綴產品，諸如：調味品、醃泡汁、沙拉醬汁、沙拉澆汁(salad topping)、蘸料、拌粉、麵糊混料(batter mix)、存放穩定性塗抹食品、燒烤用調味醬、液體配方混合物、濃縮物、調味醬或調味醬混合物，包括沙拉之配方混合物，以最終產品形式或以產品內之成分形式出售(脫水、液體或冷凍)。
飲料類通常意謂飲料、飲料混合物及濃縮物，包括但不限於碳酸飲料及非碳酸飲料、酒精性及非酒精性飲料、即可飲用之飲料、用於製備飲料之液體濃縮物調配物，諸如蘇打及乾粉狀飲料前驅混合物。 飲料類亦包括酒精飲料、清涼飲料、運動型飲料、等張飲料及熱飲。酒精飲料包括但不限於啤酒、蘋果酒/梨酒、FAB、葡萄酒及烈酒。清涼飲料包括但不限於碳酸飲料，諸如可樂及非可樂碳酸飲料；水果汁，諸如果汁、花蜜、果汁飲料及水果味飲料；瓶裝水，包括汽水、礦泉水及純化/飲用水；功能型飲料，其可充有二氧化碳或不含氣體且包括運動、能量或藥酒飲料；濃縮物，諸如即可飲用定量之液體及粉末濃縮物。熱飲料或冷飲料包括但不限於咖啡或冰咖啡，諸如新鮮、速溶及組合咖啡；茶或冰茶，諸如紅茶、綠茶、白茶、烏龍茶及調味茶；及其他飲料，包括與牛乳或水混合之基於風味、麥芽或植物之粉末、顆粒、塊狀物或片狀物。
點心食品類一般指可為非正式便餐之任何食品，包括但不限於甜味且美味之點心以及點心棒。點心食品之實例包括但不限於水果點心、薄片食品/鬆脆食品、壓模點心、玉米粉圓餅/玉米片、爆米花、椒鹽卷餅、堅果及其他甜味及美味點心。點心棒之實例包括但不限於燕麥花卷(granola)/牛奶什錦早餐(muesli)棒、早餐棒、能量棒、水果棒及其他點心棒。
烘烤製品類一般指製備方法涉及暴露於熱或過度日光之任何可食用產品。烘烤製品之實例包括但不限於麵包、小圓麵包、小甜餅、松餅、穀類食品、土司糕點(toaster pastry)、糕點、華夫餅乾、玉米粉圓餅、餅乾、餡餅、百吉餅、果餡餅、乳蛋餅、蛋糕、任何烘烤食品及其任何組合。
冰淇淋類一般指含有奶油及糖以及調味劑之冷凍甜食。冰淇淋之實例包括但不限於：衝動購買型冰淇淋(impulse ice cream)；家庭裝冰淇淋；冷凍酸乳酪及手工冰淇淋；基於大豆、燕麥、豆類(例如赤豆及綠豆)以及稻米之冰淇淋。
糖食類一般指味道為甜味之可食用產品。糖食之實例包括但不限 於硬糖、果凍、巧克力糖食、糖類糖食、口香糖及其類似物以及任何組合產品。
膳食替代品類一般指尤其用於有健康或健身問題之人的任何意欲替代正常進餐之食品。膳食替代品之實例包括但不限於瘦身產品及保健產品。
即食膳食類一般指可在不深入製備或加工的情況下用作膳食之任何食品。即食膳食包括已由製造商使用配方「技能」進行加工，以使之具有高度即食性、完備性及便利性的產品。即食膳食之實例包括但不限於罐裝/保藏、冷凍、乾燥、冷藏之即食膳食；正餐混合物；冷凍披薩；冷藏披薩；及精製沙拉。
意大利麵及麵條類包括任何意大利麵及/或麵條，包括但不限於罐裝、乾燥及冷藏/新鮮意大利麵；及素麵、速食麵、冷藏麵、冷凍麵及點心麵。
罐裝/保藏食品類包括但不限於罐裝/保藏肉及肉製品、魚/海鮮、蔬菜、番茄、豆類、水果、即食膳食、湯、意大利麵，及其他罐裝/保藏食品。
冷凍加工食品類包括但不限於冷凍加工紅肉、加工家禽、加工魚/海鮮、加工蔬菜、肉類替代品、加工馬鈴薯、烘烤產品、甜食、即食膳食、披薩、湯、麵條及其他冷凍食品。
乾燥加工食品類包括但不限於稻米、甜食混合物、乾燥即食膳食、脫水湯、速溶湯、乾燥意大利麵、素麵及速食麵。冷藏加工食品類包括但不限於冷藏加工肉、加工魚/海鮮產品、午餐套組、鮮切水果、即食膳食、披薩、精製沙拉、湯、新鮮意大利麵及麵條。
調味醬、醬汁及調味品類包括但不限於番茄醬及蕃茄糊、肉汁/濃縮固體湯料(stock cube)、藥草及香辛料、麩胺酸單鈉(MSG)、餐桌調味醬、基於大豆之調味醬、意大利麵調味醬、濕潤/烹調調味醬、乾 調味醬/粉末混合物、調味番茄醬、蛋黃醬、芥末、沙拉醬汁、調味醋醬、蘸料、鹽漬產品及其他調味醬、醬汁及調味品。
嬰兒食品類包括但不限於基於牛乳或大豆之配方食品；及精製、乾燥及其他嬰兒食品。
塗抹食品類包括但不限於果醬及醬、蜂蜜、巧克力塗抹食品、基於堅果之塗抹食品及基於酵母之塗抹食品。
乳製品類一般指由哺乳動物乳汁製成之可食用產品。乳製品之實例包括但不限於飲用乳製品、乾酪、酸乳酪及酸乳飲料及其他乳製品。
可食用組合物，尤其食品及飲料產品或調配物之其他實例提供如下。示範性可食用組合物包括一或多種糖食、巧克力糖食、片狀物、countline、裝袋selfline/softline、盒裝什錦、標準盒裝什錦、扭結包裝之微型食玩、季節性巧克力、帶玩具之巧克力、美洲夾心餅(alfajore)、其他巧克力糖食、薄荷糖、標準薄荷糖、強力薄荷糖、硬糖果、軟果糖、口香糖、果子凍及咀嚼食品、太妃糖、焦糖及牛軋糖、藥製糖食、棒棒糖、甘草、其他糖類糖食、口香糖、橡皮糖、加糖口香糖、無糖口香糖、功能型口香糖、泡泡糖、麵包、封裝/工業化生產麵包、散裝/手工麵包、糕點、蛋糕、封裝/工業化生產之蛋糕、散裝/手工蛋糕、小甜餅、塗有巧克力之餅乾、夾心餅乾、注心餅乾、美味餅乾及薄脆餅乾、麵包替代品、早餐穀類食品、即食穀類食品、家庭裝早餐穀類食品、薄片狀食品、牛奶什錦早餐、其他穀類食品、兒童早餐穀類食品、熱穀類食品、冰淇淋、衝動購買型冰淇淋、單份乳製冰淇淋、單份水冰淇淋、多包裝乳製冰淇淋、多包裝水冰淇淋、家庭裝冰淇淋、家庭裝乳製冰淇淋、冰淇淋甜食、散裝冰淇淋、家庭裝水冰淇淋、冷凍酸乳酪、手工冰淇淋、乳製品、牛乳、新鮮/殺菌乳、全脂新鮮/殺菌乳、半脫脂新鮮/殺菌乳、保存期較長/超高溫殺菌乳、全脂保存期較長/超高溫殺菌乳、半脫脂保存期較長/超高溫殺菌乳、脫脂保存期較長/ 超高溫殺菌乳、山羊乳、煉乳/蒸發乳、原味煉乳/蒸發乳、調味、功能型及其他煉乳、調味乳飲料、純乳製調味乳飲料、含果汁之調味乳飲料、豆乳、酸乳飲料、發酵乳製飲料、咖啡奶精、乳粉、調味乳粉飲料、奶油、乾酪、加工乾酪、可塗抹加工乾酪、不可塗抹加工乾酪、未加工乾酪、可塗抹未加工乾酪、硬質乾酪、封裝硬質乾酪、散裝硬質乾酪、酸乳酪、原味/天然酸乳酪、調味酸乳酪、加水果調味酸乳酪、益生菌酸乳酪、飲用酸乳酪、普通飲用酸乳酪、益生菌飲用酸乳酪、冷藏及存放穩定性甜食、基於乳製品之甜食、基於大豆之甜食、冷藏點心、清爽乾酪及凝乳、原味清爽乾酪及凝乳、調味清爽乾酪及凝乳、美味清爽乾酪及凝乳、甜味及美味點心、水果點心、薄片食品/鬆脆食品、壓模點心、玉米粉圓餅/玉米片、爆米花、椒鹽卷餅、堅果、其他甜味及美味點心、點心棒、燕麥花卷棒、早餐棒、能量棒、水果棒、其他點心棒、膳食替代產品、瘦身產品、保健飲料、即食膳食、罐裝即食膳食、冷凍即食膳食、乾燥即食膳食、冷藏即食膳食、正餐混合物、冷凍披薩、冷藏披薩、湯、罐裝湯、脫水湯、速溶湯、冷藏湯、熱湯、冷凍湯、意大利麵、罐裝意大利麵、乾燥意大利麵、冷藏/新鮮意大利麵、麵條、素麵、速食麵、杯裝/碗裝速食麵、袋裝速食麵、冷藏麵條、點心麵條、罐裝食品、罐裝肉及肉製品、罐裝魚/海鮮、罐裝蔬菜、罐裝番茄、罐裝豆類、罐裝水果、罐裝即食膳食、罐裝湯、罐裝意大利麵、其他罐裝食品、冷凍食品、冷凍加工紅肉、冷凍加工家禽、冷凍加工魚/海鮮、冷凍加工蔬菜、冷凍肉類替代品、冷凍馬鈴薯、烘箱烘烤馬鈴薯片、其他烘箱烘烤馬鈴薯產品、非烘箱烘烤冷凍馬鈴薯、冷凍烘烤產品、冷凍甜食、冷凍即食膳食、冷凍披薩、冷凍湯、冷凍麵條、其他冷凍食品、乾燥食品、甜食混合物、乾燥即食膳食、脫水湯、速溶湯、乾燥意大利麵、素麵、速食麵、杯裝/碗裝速食麵、袋裝速食麵、冷藏食品、冷藏加工肉類、冷藏魚/海鮮產品、冷藏加工 魚、冷藏裹料魚(chilled coated fish)、冷藏熏魚、冷藏午餐套組、冷藏即食膳食、冷藏披薩、冷藏湯、冷藏/新鮮意大利麵、冷藏麵條、油及脂肪、橄欖油、植物油及種子油、烹調用脂肪、黃油、人造奶油、可塗抹油及脂肪、功能型可塗抹油及脂肪、調味醬、醬汁及調味品、番茄醬及蕃茄糊、肉汁/濃縮固體湯料、濃縮固體湯料、肉鹵顆粒、液體高湯及高湯湯頭、藥草及香辛料、發酵調味醬、基於大豆之調味醬、意大利麵調味醬、濕調味醬、乾調味醬/粉末混合物、調味番茄醬、蛋黃醬、普通蛋黃醬、芥末、沙拉醬汁、普通沙拉醬汁、低脂沙拉醬汁、調味醋醬、蘸料、鹽漬產品、其他調味醬、醬汁及調味品、嬰兒食品、配方乳品、標準配方乳品、第二階段配方乳品(follow-on milk formula)、幼童配方乳品、低過敏原配方乳品、精製嬰兒食品、乾燥嬰兒食品、其他嬰兒食品、塗抹食品、果醬及醬、蜂蜜、巧克力塗抹食品、基於堅果之塗抹食品及基於酵母之塗抹食品。示範性可食用組合物亦包括糖食、烘烤產品、冰淇淋、乳製品、甜味及美味點心、點心棒、膳食替代產品、即食膳食、湯、意大利麵、麵條、罐裝食品、冷凍食品、乾燥食品、冷藏食品、油及脂肪、嬰兒食品或塗抹食品或其混合物。示範性可食用組合物亦包括早餐穀類食品、甜味飲料或用於製備飲料之固體或液體濃縮物組合物，理想的是能夠使得先前已知之醣類甜味劑或人工甜味劑之濃度降低。
通常至少甜味受體調節量、甜味受體配體調節量、甜味調節量、甜味調味劑量、甜味增強量之一或多種本發明化合物將視情況在已知甜味劑存在下添加至可攝取組合物中，例如以使甜味經調節之可攝取組合物的甜味相較於在不存在本發明化合物下所製備之可攝取組合物有所增加，如通常由人類或動物所判定，或在調配物測試的情況下，如經由該領域中通常已知之程序由含至少八名人類味覺測試者之小組中的大多數測試者所判定。
調節或改良可攝取組合物之風味所需的甜味調味劑之濃度當然將視多種變數而定，包括可攝取組合物之特定類型及其各種其他成分，尤其其他已知甜味調味劑之存在及其濃度、品嘗該等組合物之各個人類之天然遺傳變異性及個別偏好以及健康狀況，及特定化合物對該等化學感覺化合物之味道之主觀作用。
本發明化合物之一種應用為用於調節(引發、增強或抑制)其他天然或合成甜味促味劑及由其製成之可攝取組合物之甜味或其他味覺特性。在一個實施例中，本發明化合物以其配體增強濃度使用或提供。舉例而言，通常需要處於較寬且亦較低濃度範圍內之本發明化合物或實體，亦即約0.001ppm至100ppm，或為約0.1ppm至約10ppm、約0.01ppm至約30ppm、約0.05ppm至約10ppm、約0.01ppm至約5ppm或約0.02ppm至約2ppm，或約0.01ppm至約1ppm之較窄替代範圍。
在一個實施例中，本發明提供一種甜味增強組合物。該甜味增強組合物包含有效提供甜化作用之量(例如甜味增強量)的本發明化合物與第一量之甜味劑的組合，其中該甜化作用大於在不存在該化合物下由第一量之甜味劑所提供之甜化作用。
在一個實施例中，本發明提供一種可攝取組合物，其包含本發明之甜味增強組合物。在某些實施例中，本發明可攝取組合物呈食品或飲料產品、醫藥組合物、營養產品、膳食補充劑、成藥藥物或口腔護理產品的形式。
在一個實施例中，本發明提供一種甜味劑替代組合物，該組合物包含一或多種本發明化合物，該一或多種本發明化合物之量為在不存在除本發明化合物以外之甜味劑(例如蔗糖)下例如在濃度高於其配體增強濃度下有效提供甜化作用之量。
根據本發明之另一態樣，本發明化合物以例如適於後續加工以便 生產即用型(亦即即可食用)產品之調味濃縮物調配物形式提供。就「調味濃縮物調配物」而言，其意謂應用一或多種稀釋介質復原以變成即用型組合物之調配物。術語「即用型組合物」在本文中可與「可攝取組合物」互換使用，其表示無論是否意欲用於食用均可單獨或連同另一物質一起經口服用之任何物質。在一個實施例中，即用型組合物包括可由人類或動物直接食用之組合物。調味濃縮物調配物通常藉由與一或多種稀釋介質混合或用一或多種稀釋介質稀釋來用於對稀釋介質賦予一或多種風味或調節稀釋介質之一或多種風味，該稀釋介質例如為任何可食用或可攝取成分或產品。該種使用方法常稱為復原。復原可在家庭環境或工業環境中進行。舉例而言，冷凍果汁濃縮物可由取食者在廚房中用水或其他水性介質復原以獲得即用型果汁飲料。在另一實例中，清涼飲料糖漿濃縮物可藉由以大工業規模製造來用水或其他水性介質復原以生產即用型清涼飲料。因為調味濃縮物調配物之調味劑或風味調節劑之濃度高於即用型組合物，所以調味濃縮物調配物通常不適於不經復原而直接食用。存在使用及生產調味濃縮物調配物之許多益處。舉例而言，一個益處為降低運輸重量及體積，因為調味濃縮物調配物可在使用時藉由添加適合溶劑、固體或液體來復原。
在一個實施例中，調味濃縮物調配物包含i)作為風味調節成分之本發明化合物；ii)載劑；及iii)視情況至少一種佐劑。術語「作為風味調節成分」表示本發明化合物在調配物中充當調味劑或風味調節劑(諸如風味增強劑)。術語「載劑」表示與本發明化合物及一或多種視情況選用之佐劑組合使用來形成調配物之通常非活性輔助物質，諸如溶劑、黏合劑或其他惰性介質。舉例而言，水或澱粉可為調味濃縮物調配物之載劑。在一些實施例中，載劑與用於復原調味濃縮物調配物之稀釋介質相同；且在其他實施例中，載劑不同於稀釋介質。如本文所用之術語「載劑」包括但不限於攝取上可接受之載劑。
在一個實施例中，調味濃縮物調配物包含超過約10重量%或15重量%之本發明化合物。在另一實施例中，調味濃縮物調配物包含約20重量%、25重量%、30重量%、35重量%或40重量%或之間任何量之本發明化合物。在另一實施例中，調味濃縮物調配物包含超過約40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%或65重量%或之間任何量之本發明化合物。在另一實施例中，調味濃縮物調配物包含超過約65重量%之本發明化合物。
術語「佐劑」表示增補、穩定、維持或增強諸如本發明化合物之活性成分之預定功能或有效性的添加劑。在一個實施例中，至少一種佐劑包含一或多種調味劑。調味劑可具有熟習此項技術者或取食者已知之任何風味，諸如巧克力味、咖啡味、茶味、摩卡咖啡味、法國香草味、花生醬味、奶茶味或其組合。在另一實施例中，至少一種佐劑包含一或多種甜味劑。一或多種甜味劑可為本申請案中所述之任何甜味劑。在另一實施例中，至少一種佐劑包含一或多種選自由以下組成之群之成分：乳化劑、穩定劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、維生素、礦物質、脂肪、澱粉、蛋白質濃縮物及分離物、鹽及其組合。乳化劑、穩定劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、維生素、礦物質、脂肪、澱粉、蛋白質濃縮物及分離物以及鹽之實例描述於U.S.6,468,576中，該專利之內容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明調味濃縮物調配物可呈選自由以下組成之群的形式：液體，包括溶液及懸浮液；固體；泡沫狀物質；糊狀物；凝膠；乳膏；及其組合，諸如含有一定量固體內含物之液體。在一個實施例中，調味濃縮物調配物呈液體形式，包括水基及非水基液體。本發明調味濃縮物調配物可充有二氧化碳或未充二氧化碳。
調味濃縮物調配物可進一步包含凝固點降低劑、成核劑或兩者作為至少一種佐劑。凝固點降低劑為一種攝取上可接受之化合物或試 劑，其可使得添加有該化合物或試劑之液體或溶劑的凝固點下降。亦即，含有凝固點降低劑之液體或溶液的凝固點低於不含凝固點降低劑之液體或溶劑。除使得起始凝固點下降之外，凝固點降低劑亦可降低調味濃縮物調配物之水活性。凝固點降低劑之實例包括但不限於碳水化合物、油、乙醇、多元醇(例如甘油)及其組合。成核劑表示能夠促成晶核生成之攝取上可接受之化合物或試劑。在調味濃縮物調配物中存在成核劑可藉由增加所需冰結晶中心之數目來改良冷凍冰沙之冷凍冰沙口感且有助於維持冰沙在凝固溫度下之物理特性及效能。成核劑之實例包括但不限於矽酸鈣、碳酸鈣、二氧化鈦及其組合。
在一個實施例中，調味濃縮物調配物調配成具有較低水活性，以延長存放期。水活性為在同一溫度下調配物中水之蒸氣壓與純水之蒸氣壓的比值。在一個實施例中，調味濃縮物調配物之水活性小於約0.85。在另一實施例中，調味濃縮物調配物之水活性小於約0.80。在另一實施例中，調味濃縮物調配物之水活性小於約0.75。
在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少2倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少5倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少10倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少15倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少20倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少30倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少40倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為 即用型組合物中該化合物之濃度的至少50倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度為即用型組合物中該化合物之濃度的至少60倍。在一個實施例中，調味濃縮物調配物中本發明化合物之濃度高達即用型組合物中該化合物之濃度的100倍。
製備
用於製備本發明化合物之起始物質(亦即本發明式(I)化合物之合成前驅體之化合物之各種結構子類及種類)通常為已知化合物，或可藉由文獻中所述之已知方法來合成，或可自一般技藝人士所熟知之各種來源購得，諸如Sigma-Aldrich Corporation(St.Louis,Missouri USA)及其在其各個其他遍及全世界之辦事處的子公司Fluka及Riedel-de Haen，及其他熟知之化學製品供應商，諸如Fisher Scientific、TCI America(Philadelphia,PA)、ChemDiv(San Diego,CA)、Chembridge(San Diego,CA)、Asinex(Moscow,Russia)、SPECS/BIOSPECS(Netherlands)、Maybridge(Cornwall,England)、Acros、TimTec(Russia)、Comgenex(South San Francisco,CA)及ASDI Biosciences(Newark,DE)。
應認識到有機化學技術之熟練技術人員可在無其他指導的情況下容易地進行許多起始物質之合成及後續操作，亦即，進行許多所需之操作完全處於熟練技術人員之範疇及業務範圍內。此等操作包括將羰基化合物還原成其相應醇、氧化、醯化、芳族取代(親電子及親核取代)、醚化、酯化、皂化、硝化、氫化、還原胺化及其類似操作。此等操作論述於標準著作中，諸如March's Advanced Organic Chemistry(第3版，1985,Wiley-Interscience,New York)、Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis，及各個卷冊及版本oMethoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)及其類似著作中。多種用於製備包含經不同取代之雜環、雜芳環及芳環之起始物質(Ar、hAr1及/或hAr2之前驅體)的一般方法可見於Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)中，該 著作之各個卷冊及版本可獲自Georg Thieme Verlag,Stuttgart。上述專著對於其關於用於合成有機化合物及其前驅體之方法之教示的全部揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
熟練技術人員亦將易於瞭解，某些反應最好在分子中的其他官能基受到遮蔽或保護時進行，因而避免任何不合需要之副反應及/或增加反應產率。熟練技術人員常利用保護基來達成該等增加之產率或避免不合需要之反應。此等反應可見於文獻中且亦完全處於熟練技術人員之範疇內。許多此等操作之實例可例如見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons(1999)中。
以下描述適用於製備本發明化合物或其中間物之一些示範性合成方法。如以下流程1中所示，市售2,6-二硝基苯甲腈1可與經適當取代之胺基醇偶合，其中R及R1為烷基或連接之環烷基取代基。所得一級胺2與異菸鹼酸4在標準偶合條件下之進一步反應提供所需醯胺6，其中R2為烷基、芳基、烷氧基、胺基或醯胺基。彼等以上提及之不可購得之異菸鹼酸類似物4可經由鹵素置換或金屬催化偶合(鈴木(Suzuki)、布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)、根岸(Negishi)或烏爾曼(Ullmann)偶合條件等)而由氯、溴或碘異菸鹼酸3獲得。或者，異菸鹼酸4可轉化成酸氯化物5且與胺2偶合以提供醯胺6。6隨後經由催化氫化或鐵還原轉化成苯胺7，繼而與胺磺醯氯在DMA中反應，且用NaOH在水中進行閉環提供所需最終化合物13。另外，高級中間物6可藉由2-胺基-6-氟苯甲腈與經適當取代之胺基醇在氫化鈉存在下反應，繼而在使用TBTU及二異丙基乙胺下與異菸鹼酸4偶合來獲取。
流程2說明可用於獲取用以產生許多類似物之高級中間物之合成途徑。2,6-二硝基苯甲腈1與經適當取代之胺基醇在氫化鈉存在下進行一鍋式反應，繼而添加二碳酸二-第三丁酯提供經boc保護之中間物4。所需經boc保護之環化中間物16係經由以下方式獲取：使用催化氫化或鐵及乙酸還原硝基取代基，隨後與胺磺醯氯11反應且在NaOH存在下環化。在酸性條件下移除boc保護基提供高級中間物17，其可偶合於經適當取代之異菸鹼酸4或酸氯化物5以產生所需化合物13。
流程3說明與流程1中所示之途徑類似之途徑，該途徑說明可如何使碘、溴或氯異菸鹼酸3直接偶合於胺2或8。利用此途徑來獲取高級中間物21允許取代異菸鹼酸環作為最後步驟。經由直接鹵素置換或金屬催化偶合(鈴木、布赫瓦爾德-哈特維希、根岸或烏爾曼偶合條件等)達成之取代提供最終所需化合物13。
實例
現已大體描述本發明，藉由參考以下實例應更容易地理解本發明，該等實例以說明方式提供且不欲具有限制性。應瞭解，可在不背離本發明之精神及範疇的情況下對本文所揭露之示範性實施例作出各 種修改及變化。
實例1：N-(1-(4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺
向4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(962mg，3mmol，實例1a)於DMF(25mL)中之攪拌懸浮液中添加三乙胺(0.834mL，6mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加異菸鹼酸(369mg，3mmol)、EDCI(575mg，3mmol)及HOBt(405mg，3mmol)於15ml DMF中之混合物，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮所得溶液並藉由HPLC(含10-90%乙腈之水，逆相C18管柱)純化，且自乙醇/水中再結晶產物得到呈灰白色粉末狀之N-(1-(4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺(760mg，65%)。熔點：235-238℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.47(s,6H),4.37(s,2H),6.61(d,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=6Hz,2H),7.83(s,1H),8.48(s,2H),8.67(d,J=6Hz,2H),10.98(s,1H)。MS 390(MH+)。
替代性合成：
在室溫下向N-(1-(2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺(12.2g，31.2mmol，實例1f)於EtOH(80mL)中之攪拌懸浮液中添加NaOH溶液(2.0N，40mL，80mmol)。使反應混合物回流3小時，冷卻至0℃且用2N HCl水溶液小心中和。藉由過濾收集沈澱，自EtOH/H2O中再結晶且在55℃下在高真空下乾燥得到呈白色固體狀之N-(1-(4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲 基丙-2-基)異菸醯胺(7.91g，65%)。熔點：235-238℃。MS 390(MH+)。
實例1a：4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽
向冷卻至0℃的(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基-胺基甲酸第三丁酯(114g，296mmol，實例1b)於乙醇(1L)中之溶液中添加HCl(4.0M於二噁烷中，370mL，1480mmol)。在0℃下在氮氣下攪拌混合物3小時，且接著使其升溫至室溫。濃縮混合物且將殘餘物懸浮於乙醚(2L)中且回流1小時。冷卻混合物至室溫且藉由真空過濾收集固體並在高真空下乾燥得到呈白色固體狀之4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(94g，100%)。1H NMR(DMSO-d6),400MHz：δ 1.37(s,6H),4.12(s,2H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.65(s,1H),8.43(br s,3H),10.9(br s,1H)。MS 285(MH+)。
實例1b：(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向(1-(2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(189g，492mmol，實例1c)於乙醇(1.5L)中之溶液中添加固體NaOH(74g，1968mmol)，且在115℃下在氮氣下攪拌反應13小時。在完成後，冷卻混合物至0℃且用乙酸中和。藉由真空過濾收集沈澱 且在高真空下乾燥得到呈白色固體狀之(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基-胺基甲酸第三丁酯(114g，61%)。1H NMR(DMSO-d6),400MHz：δ 1.27(s,6H),1.34(s,9H),4.16(s,2H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.94(br s,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.75(br s,1H),8.17(br s,1H),10.8(br s,1H)。MS 285(MH+)。
實例1c：(1-(2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(150g，492mmol，實例1d)於THF(1.8L)中之溶液中添加二甲吡啶(86mL，738mmol)。冷卻混合物至-45℃且添加溶解於二氯甲烷(400mL)中之胺磺醯氯(71g，616mmol)。在10分鐘之後，使反應升溫至室溫且攪拌2小時。在完成後，添加固體NaHCO3(123g，1476mmol)，且攪拌混合物30分鐘，隨後濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(1.8L)稀釋，用水(1L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈透明油狀之(1-2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯，其即刻用於下一步驟中。MS 285(MH+)。
實例1d：(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(45g，134mmol，實例1e)於乙酸乙酯(200mL)及乙醇(100mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(4.5g)。在H2下在40psi下攪拌反應，且在完成後， 混合物經矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮濾液得到呈白色固體狀之(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(41g，100%)。1H NMR(DMSO-d6),400MHz：δ 1.26(s,6H),1.34(s,9H),4.00(s,2H),5.96(br s,2H),6.15(d,J=8.0Hz,1H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),6.63(br s,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H)。MS 206(MH+)。
實例1e：(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在-30℃下向2-胺基-2-甲基丙-1-醇(48mL，500mmol)於THF(2L)中之溶液中一次性添加NaH(於油中之60%分散液，22g，550mmol)。在氮氣下攪拌混合物10分鐘，且接著使其升溫至室溫。在2小時之後，冷卻混合物至-60℃且添加2,6-二硝基苯甲腈(97g，500mmol)。在10分鐘之後，使溶液升溫至室溫，且攪拌13小時，接著冷卻回-30℃且添加溶解於THF(100mL)中之二碳酸二-第三丁酯(131g，600mmol)。在-30℃下攪拌反應10分鐘，接著在室溫下攪拌13小時。在完成後，反應用10%檸檬酸中和且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(1L)稀釋，用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。在真空中移除溶劑獲得呈米色固體狀之(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(167g,100%)。1H NMR(DMSO-d6),400MHz：δ 1.30(s,6H),1.32(s,9H),4.28(s,2H),6.76(br s,1H),7.68(d,J=4.0Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H)。MS 336(MH+)。
實例1f： N-(1-(2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺
在室溫下在氮氣下向N-(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺(10.76g，34.67mmol，實例1g)於DMA(35mL)中之溶液中添加胺磺醯氯(7.98g，69.34mmol)。接著在室溫下在氮氣下將反應混合物攪拌隔夜。將所得溶液傾入200mL冰冷卻之NaHCO3水溶液中，且攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱得到呈灰白色固體狀之N-(1-(2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺(12.2g，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.47(s,6H),4.32(s,2H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.23(s,2H),7.53(t,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=6Hz,2H),8.29(s,1H),8.66(d,J=6.4Hz,2H),9.45(s,1H)。MS 390(MH+)。
實例1g： N-(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺
向N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺(25g，72.27mmol，實例1h)、乙酸(125mL)及THF(125mL)之溶液中添加鐵粉(12.11g，216.8mmol)。緩慢加熱反應至70℃，回流1小時，冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(含20-30% EtOAc之己烷，正相矽膠)純化得到呈淺棕色固體狀之N-(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺(15.8g，70%)。MS 311(MH+)。
實例1h： N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺
向異菸鹼酸(8.9g，72.27mmol)、EDC(13.8g，72.27mmol)及HOBt(9.8g，72.27mmol)於DCM(1L)及DMF(50mL)中之溶液中添加2-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(17g，72.27mmol，實例1i)。 在室溫下攪拌反應，且在完成後用DCM稀釋，用0.5N HCl水溶液及水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈棕色凝膠狀之N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺(25g，100%)。MS 341(MH+)。
實例1i：合成2-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈
在0℃下在N2下向2-胺基-2-甲基丙-1-醇(10.4g，116.51mmol)於THF(350mL)中之溶液中添加NaH(3.26g，81.55mmol，於礦物油中之60%分散液)。在室溫下攪拌混合物1小時且冷卻至-5℃，此時一次性添加2,6-二硝基苯甲腈(15g,77.67mmol)。在室溫下攪拌溶液，且在完成後加以濃縮，傾於冰水上並藉由真空過濾收集沈澱得到呈淺棕色固體狀之2-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(17g，93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.32(s,6H),3.89(s,2H),7.31(d,J=6.8Hz,1H),7.70(t,J=6.8Hz,1H),7.86(d,J=6.8Hz,2H)。MS 236(MH+)。
實例2：N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-甲基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-甲基異菸鹼酸製備，產率80%。熔點：238-240℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.48(s,6H),2.52(s,3H),4.39(s,2H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz, 1H),7.45-7.49(m,2H),7.52(s,1H),7.83(s,1H),8.43(s,1H),8.50(s,1H),8.54(s,1H),11.00(s,1H)。MS 404(MH+)。
實例3： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧化物-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2,6-二甲基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2,6-二甲基異菸鹼酸製備，產率57%。熔點：240-241℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.45(s,6H),2.45(s,6H),4.37(s,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.81(s,1H),8.35(s,1H),8.50(s,1H),10.99(s,1H)。MS 418(MH+)。
實例4： N 4-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)吡啶-2,4-二甲醯胺
在室溫下向N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-氰基異菸醯胺(300mg，724umol，實例4a)於乙醇(20mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(275mg，7.06mmol)於水(6mL)中之溶液。在80℃下使反應微波5分鐘，且在完成後冷卻至0℃，用1N HCl中和，濃縮且藉由急驟層析(1/9甲醇/二氯甲烷，正相矽膠) 純化。純化產物用熱乙醇洗滌且藉由真空過濾收集固體並在50℃下在真空下乾燥得到呈白色固體狀之N 4-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)吡啶-2,4-二甲醯胺(95mg，29%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ1.50(s,6 H),4.38(s,2H),6.62(d,J=0.8Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1 H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.80(s,1H),7.86(dd,J=5.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.35(s,1H),8.39(s,1H),8.69(s,1H),8.73(dd,J=4.8Hz,1H),10.99(s,1H)。MS 433(MH+)。
實例4a： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-氰基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-氰基異菸鹼酸製備，產率50%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ1.47(s,6 H),4.39(s,2H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),7.46(t,J=8.3Hz,2H),7.77(s,1H),8.00(dd,J=1.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.46(s,1H),8.65(s,1H),8.86(dd,J=5.1Hz,1H),10.99(s,1H)。MS 415(MH+)。
實例5： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(甲基胺基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(甲基胺基)異菸鹼酸製備，產率56%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.45(s,6H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),4.34(s,2H),6.58-6.65(m,3H),6.72(d,J=1.2Hz,1H),6.73(d,J=1.2Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.80(br s,1H),8.03(d,J=5.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.30(br s,1H),10.98(br s,1H)MS 419(MH+)。
實例6：N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
在-5℃下在氮氣下向2-(1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(29.5g，156mmol，實例6a)、N,N-二異丙基乙胺(109mL，626mmol，4當量)及HOAt(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇)(25.5g，187mmol，1.2當量)於無水DMF(300mL)中之溶液中添加N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(EDC，35.9g，187mmol，1.2當量)。使混合物緩慢升溫至10℃(約1小時)，接著冷卻至-5℃且添加4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(50.0g，156mmol，1當量，實例1a)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌28小時。將反應混合物緩慢傾於AcOH(19.23mL，336mmol，2.15當量)於水(3200mL)中之溶液上且藉由過濾收集所得沈澱，接著懸浮於EtOH(1000mL)中，在回流下加熱60分鐘，接著冷卻至室溫。藉由真空過濾收集固體物質且懸浮於水(1000mL)中。懸浮液用2N NaOH水溶液處理直至pH值約9。此時，所有固體物質皆已溶解得到棕色溶液。在室溫下使用HCl水溶液(1N)酸化溶液直至pH 5。藉由真空過濾收集形成之沈澱且在真空下乾燥數天得到呈米色固體狀 之N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)異菸醯胺(35.0g，77mmol，49.7%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.52(s,6 H),4.42(s,2H),6.64(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.79(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.48(t,J=8.4Hz,1H),7.65(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.84(br.d,J=2.8Hz,1H),8.02(br.s,1H)8.05(br.t,J=1.2Hz,1H),8.54(br.d,J=2.8Hz,1H),8.57-8.65(m,3H),11.04(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz)24.03,53.9,73.9,100.2,105.1,110.0,110.7,116.9,120.2,130.2,135.0,135.5,144.5,145.6,149.1,149.4,157.7,160.5,164.8。
替代性合成：
在-20℃下在氮氣下添加胺磺醯氯(5.43g，46.96mmol，1.75當量)於無水DCM(40.5mL)中之溶液至N-(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)異菸醯胺(10.1g，26.83mmol，1當量，實例6b)於無水DMA(40.5mL)中之溶液中。在此添加期間維持反應溫度在-20℃與-10℃之間。接著使混合物在室溫下攪拌45分鐘，冷卻回-20℃，且添加1-丁醇(121mL)。移除冷浴且反應用3.3% NaHCO3水溶液(2 x 243mL)洗滌。有機層用NaOH(3M，89.5mL，10當量)緩慢處理且在50℃浴中加熱76小時。分離各層且冷卻有機層至0℃並使用1M HCl水溶液酸化至pH 3。藉由真空過濾收集沈澱且用少量丁醇沖洗，接著在真空下乾燥得到米色粉末。將此物質溶解於NaOH水溶液(0.3M，152mL)中。在劇烈攪拌下，使用0.75M HCl水溶液使混合物酸化至pH 5。過濾沈澱，用水洗滌且在真空下乾燥得到呈灰白色固體狀之N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)異菸醯胺(7.62g，62.4%)。MS 456(MH+)
實例6a：2-(1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
在室溫下攪拌2-氯異菸鹼酸(60.0g，380.8mmol)及1H-咪唑(150g，2203.3mmol)於水(75mL)中之溶液30分鐘，接著在壓力容器中加熱至170℃(內部溫度)。在6小時之後，冷卻反應混合物至室溫且添加水(1500mL)。藉由逐滴添加HCl水溶液(5N)來使所得溶液酸化直至pH 4.5。反應進一步用水(1000mL)稀釋且收集沈澱並用冰水洗滌。將固體風乾隔夜，收集且進一步在真空下乾燥以得到呈米色固體狀之2-(1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(59.6g，315.06mmol，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.15(br.t,J=1.2Hz,1H),7.74(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.07(br.t,J=1.20Hz,1H),8.17(br.t,J=1.20Hz,1H),8.62-8.70(m,2H)。MS 190(MH+)。
實例6b： N-(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
在氮氣下添加二異丙基乙胺(49.7mL，285mmol，3當量)至2-(1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(18.0g，95.2mmol，1當量，實例6a)於無水DMF(200mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌直至完全溶解。冷卻混合物至-10℃且添加TBTU(36.66g，114mmol，1.2當量)。接著使其歷經30分鐘之時期緩慢升溫至0℃且冷卻回-10℃。在保持反應溫度低於0℃之速率下添加2-胺基-6-(2-胺基-2-甲基丙氧基)苯甲腈(19.54g，95.2mmol，1當量，實例6c)於無水DMF(100mL)中之溶液。維持反應溫度在0℃下4小時。接著將混合物傾入水(3000mL)中，劇烈攪拌 30分鐘，且藉由真空過濾收集沈澱產物，用水洗滌且在真空下乾燥得到呈米色固體狀之N-(1-(3-胺基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)異菸醯胺(35.8g，100%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.49(s,6H),4.25(s,2H),6.01(br.s,2H),6.23(dd,J=8.4,0.8,Hz,1H),6.33(dd,J=8.4,0.8,Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.64(dd,J=4.8,0.8,Hz,1H),8.02(dm,J=8.8Hz,2H),8.38(s,1H),8.56-8.61(m,2H)。MS 377(MH+)。
實例6c：2-胺基-6-(2-胺基-2-甲基丙氧基)苯甲腈
逐滴添加含2-胺基-2-甲基丙-1-醇(17.29g，193.93mmol)之無水二噁烷(200mL)至氫化鈉(7.75g，193.93mmol，於礦物油中之60%懸浮液)於無水二噁烷(100mL)中之溶液中。在添加完成之後，在室溫下攪拌混合物1小時且冷卻至10℃。在保持溫度低於15℃下逐滴添加2-胺基-6-氟苯甲腈(22g，160.34mmol)於無水二噁烷(200mL)中之溶液。移除冷卻浴且緩慢加熱反應至回流並攪拌2小時。冷卻反應至室溫，用飽和碳酸氫鈉淬滅且用5：1：1二噁烷/EtOAc/Et2O萃取。合併之萃取物經Na2SO4乾燥且部分濃縮。過濾形成之沈澱，用Et2O洗滌且在真空下乾燥得到18.1g 2-胺基-6-(2-胺基-2-甲基丙氧基)苯甲腈。濃縮濾液且藉由使用10% MeOH/DCM進行矽膠層析加以純化再得到7.78g 2-胺基-6-(2-胺基-2-甲基丙氧基)苯甲腈。(79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.10(s,6H),1.51(br.s,2H),3.66(s,2H),6.01(br.s,2H),6.16(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),6.33(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.17(t,J=8.4Hz,1H)。MS 236(MH+)。
實例7： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例7a)製備，產率23%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.15(d,J=6.4Hz,6 H),1.49(s,6H),3.46(m,J=6.4Hz,1H),4.38(s,2 H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.74(dd,J=3.6Hz,1H),7.81(s,2H),8.66(dd,J=4.8Hz,1H),11.00。MS 498(MH+)。
實例7a：2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
在氮氣下加熱2-溴異菸鹼酸甲酯(2.00g，9.26mmol)、2-異丙基-1H-咪唑(1.12g，10.2mmol)、碳酸銫(6.03g，18.5mmol)及碘化銅(1)(176mg，926umol)於DMSO中之混合物至120℃持續18小時。過濾粗物質，藉由製備型HPLC(含10-90% CH3CN之水，逆相C18管柱)純化，且在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(1.18g，55%產率)。MS 232(MH+)。
實例8： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異菸醯胺
在氮氣下加熱N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(750mg，1.60mmol，實例8a)、1H-1,2,4-三唑(122mg，1.76mmol)、碳酸銫(782mg，2.40mmol)及碘化銅(1)(76.2mg，0.400mmol)於DMF中之混合物至120℃持續18小時。過濾粗物質，依次藉由製備型HPLC(含10-90%乙腈之水，逆相C18管柱)及急驟層析(7/93甲醇/二氯甲烷，正相矽膠)純化。將純化產物懸浮於水(3mL)中且添加碳酸鈉(86.4mg，815umol)。加熱懸浮液至70℃直至完全溶解，冷卻至室溫且用1N HCl中和。藉由真空過濾收集沈澱且在60℃下在真空下乾燥得到呈白色固體狀之N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(155mg，21%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.49(s,6 H),4.39(s,2H),6.61(d,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.76(dd,J=4.4Hz,1H),7.78(s,1H),8.15(s,1H),8.33(s,1H),8.37(s,1H),8.63(dd,J=6.0Hz,1H),8.71(s,1H),9.40(s,1H),10.98(s,1H)。MS 457(MH+)。
實例8a： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-溴異菸鹼酸製備成淺橙色固體，產率62%。1H NMR(DMSO-d6),400MHz：δ 1.47(s,6H),4.36(s,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=4.0Hz,1H),7.77(br s,1H),7.93(m,1H),8.45(br s, 1H),8.50(d,J=4.0Hz,1H),8.58(s,1H),11.0(br s,1H)。MS 468(MH+)。
實例9： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環戊基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環戊基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例9a)及異菸鹼酸製備，產率72%。熔點：>250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.65-1.67(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.83-1.88(m,2H),2.19-2.24(m,2H),4.43(s,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.85(s,1H),8.43(s,1H),8.56(s,1H),8.66(d,J=8Hz,2H),10.96(s,1H)。MS 416(MH+)。
實例9a：4-胺基-5-(1-胺基環戊基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽
如實例1a中自(3-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(實例9b)製備，產率64%。MS 311(MH+)。
實例9b：(3-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯
如實例1b中自(1-((2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(實例9c)製備成白色固體，產率49%。MS 411(MH+)。
實例9c：(1-((2-氰基-3-胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向(1-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，3.02mmol，實例9d)於DMA(24mL)中之溶液中依次添加吡啶(733uL，9.06mmol)及胺磺醯氯(523mg，4.53mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌反應1小時，用飽和碳酸氫鈉中和，用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到(1-((2-氰基-3-胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(939mg，100%)。MS 311(MH+)。
實例9d：(1-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯
如實例1d中自(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(實例9e)製備，產率100%。MS 232(MH+，無Boc基團)。
實例9e：(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯
向(1-(羥甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(5.00g，23.2mmol)及2,6-二硝基苯甲腈(4.48g，23.2mmol)於THF(210mL)中之混合物中添加氫化鈉(60%於礦物油中，1.02g，25.5mmol)。使反應緩慢升溫至室溫且在氮氣下攪拌18小時。在完成後，反應用水淬滅，用EtOAc萃取，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析(3/7 EtOAc/己烷，正相矽膠)純化得到呈黃色固體狀之(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(7.09g，85%)。MS 262(MH+，無Boc基團)。
實例10：合成N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環戊基)-2-甲基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(1-胺基環戊基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例9a)及2-甲基吡啶-4-甲酸製備，產率40%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.66(m,2H),1.74(m,2H),1.82(m,2H),2.19(m,2H),2.50(s,3H),4.42(s,2H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),7.44(m,1H),7.51(s,1H),7.83(br s,1H),8.40(br s,1H),8.49(s,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H),10.95(br s,1H)。MS 430(MH+)。
實例11： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環戊基)-2-(甲基胺基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環戊基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例9a)及2-(甲基胺基)異菸鹼酸製備，產率34%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.62-1.84(m,6H),2.15-2.21(m,2H),2.76(J=4.8Hz,3H),4.40(s,2H),6.59-6.64(m,3H),6.70-6.72(m,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.00(d,J=5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.38(s,1H),10.97(s,1H)。MS 445(MH+)。
實例12： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例12a)製備，產率37%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.51(s,6 H),2.18(s,3H),4.41(s,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1 H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.60(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.81(s br,1H),7.96(s,1H),8.45(d,J=1.2Hz,1H),8.49(s br,1H),8.55(d,J=5.2Hz,1H),8.57(s,1H),11.00(s,1H)。MS 470(MH+)。
實例12a：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
在微波中加熱含2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸甲酯(310mg，1.43mmol，實例12b)及2M氫氧化鈉水溶液(858uL，1.72mmol)之乙醇(5mL)至120℃持續10分鐘，冷卻至室溫，用5M鹽酸水溶液中和且濃縮從而以定量產率提供2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸。MS 204(MH+)。
實例12b：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸甲酯
向2-溴異菸鹼酸甲酯(1.06g，4.89mmol)、4-甲基-1H-咪唑(401mg，4.89mmol)及Cs2CO3(1.92g，5.88mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加CuI(280mg，1.47mmol)。加熱混合物至100℃，攪拌18小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(50mL)中且用水(50mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(2X)萃取，且合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由急驟層析(含5-10%甲醇之二氯甲烷，正相矽膠)純化得到呈白色固體狀之2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸甲酯(315mg，30%)。MS 218(MH+)。
實例13： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)異菸醯胺
在微波中在130℃下加熱含N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(300mg，0.641mmol，實例8a)之哌啶(2.5mL)30分鐘。冷卻反應至室溫且藉由 製備型HPLC(含10-90%乙腈之水，逆相C18管柱)純化。將純化產物懸浮於水(5mL)及Na2CO3(100mg)之混合物中，加熱至75℃持續10分鐘，冷卻至室溫，用1N HCl溶液中和且進一步冷卻至0℃。藉由真空過濾收集所得沈澱且在40℃下在真空下乾燥得到N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)異菸醯胺(184mg，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.47(s,6H),1.51-1.64(m,6H),3.51-3.59(m,4H),4.36(s,2H),6.61(d,J=12.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),7.07(s br,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.81(s,1H),8.10(d,J=4.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.45(s,1H),10.99(s,1H)。MS 473(MH+)。
實例14： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例14a)製備得到N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸醯胺(22%產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.50(s,6 H),2.55(s,3H),4.39(s,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1 H),7.23(m,2H),7.39(m,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.62(m,1H),7.80(s br,1H),7.87(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.0(m,1H),8.41(s br,1H),8.59(s,1H),8.80(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),11.00(s,1H)。MS 520(MH+)。
實例14a：2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸鹼酸
如實例7a中自2-溴異菸鹼酸甲酯及2-甲基-1H-苯并[d]咪唑製備，產率20%。MS 254(MH+)。
實例15： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例15a)製備得到N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸醯胺(17%產率)。1H NMR(80℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.54(s,6H),4.43(s,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.42(m,3H),7.70(d,J=4.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.79(s br,1H),8.13(s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),8.32(s br,1H),8.71(d,J=8.0Hz,1H),8.92(s,1H),10.70(s,1H)。MS 506(MH+)。
實例15a：2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸鹼酸
如實例7a中自2-溴異菸鹼酸甲酯及1H-苯并[d]咪唑製備得到2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)異菸鹼酸(54%產率)。MS 240(MH+)。
實例16： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(二乙基胺基)異菸醯胺
向N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(400mg，0.85mmol，實例8a)於CH3CN(5mL)中之溶液中添加二乙胺(4.25mL)及三乙胺(237uL，1.7mmol)。在微波中在150℃下照射混合物4.5小時，且在完成後，用水稀釋並用濃HCl中和溶液。混合物用EtOAc(3x)萃取，且合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC(含10-90%乙腈之水，逆相C18管柱)純化。將殘餘物溶解於熱NaHCO3溶液(在85℃下的含100mg NaHCO3之3mL水)中，冷卻至0℃且用1N HCl水溶液中和。藉由真空過濾收集所得沈澱，懸浮於沸騰Et2O中，熱過濾且用水充分洗滌。將固體再次溶解於熱NaHCO3溶液(在85℃下的含100mg NaHCO3之3mL水)中，冷卻至0℃且用1N HCl中和。藉由真空過濾收集沈澱且乾燥得到呈灰白色固體狀之N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(二乙基胺基)異菸醯胺(109mg，28%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.08(t,6H,J=7.0Hz),1.47(s,6H),3.49(q,4H,J=6.9Hz),4.36(s,2H),6.62(d,1H,J=7.9Hz),6.73(br s,1H),6.76(m,1H),6.78(d,1H,J=8.2Hz),7.46(t,1H,J=8.2Hz),7.84(br s,1H),8.09(d,1H,J=5.3Hz),8.25(s,1H),8.46(m,1H),10.99(s,1H)。MS 461(MH+)。
實例17： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-嗎啉基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-嗎啉基異菸鹼酸製備，產率16%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.48(s,6 H),3.44-3.48(m,4 H),3.68-3.72(m,4 H),4.37(s,2H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1 H),6.94(dd,J=4.0Hz,J=8.0Hz,1 H),7.01(s,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.83(s,1H),8.19(d,J=4.0Hz,1 H),8.34(s,1H),8.49(s,1H),11.00(s,1H)。MS 475(MH+)。
實例18： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(吡咯啶-1-基)異菸醯胺
如實例16中自2-胺基-N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基-2-溴異菸醯胺(實例8a)及吡咯啶製備，產率23%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.47(s,6 H),1.94(m,4H),3.40(m,4H),4.36(s,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.79(m,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.82(br s,1H),8.09(d,J=4.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.48(s,1H),11.00(s,1H)。MS 459(MH+)。
實例19： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(4-氟苯基)異菸醯胺
在室溫下向N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(370mg，0.770mmol，實例8a)於DMF(3mL)及水(2mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(108mg，0.770mmol)、肆三苯基膦鈀(89mg，0.07mmol)及碳酸鉀(320mg，2.31mmol)。在150℃下使反應微波10分鐘，且在完成後冷卻至室溫，過濾，且濾液用1N HCl中和並用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由HPLC(含10-90%乙腈之水，逆相C18管柱)純化，且將純化產物溶解於熱Na2CO3溶液(在60℃下的含120mg Na2CO3之5mL水)中，冷卻至0℃且用1N HCl中和。藉由真空過濾收集沈澱且乾燥得到呈白色固體狀之N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(4-氟苯基)異菸醯胺(120mg，30%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.51(s,6 H),4.40(s,2H),6.61(d,J=12.0Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1 H),7.30(dd,8.0Hz,2H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=4.0Hz,1H),7.88(br s,2H),8.15(m,3H),8.30(s,1H),8.73(d,J=4.0Hz,1H),10.7(s,1H)。MS 484(MH+)。
實例20： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(3-羥基苯基)異菸醯胺
如實例19中自N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(實例8a)及(3-羥基苯基)硼酸製備，產率30%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.53(s,6 H),4.40(s,2H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1 H),6.84(dd,8.0Hz,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.52(m,2H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.65(br s,2H),8.00(s,1H),8.26(s,1H),8.70(d,J=4.0Hz,1H),9.30(s,1H),10.6(br s,1H)。MS 482(MH+)。
實例21： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(2-羥基苯基)異菸醯胺
如實例19中自N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(實例8a)及(2-羥基苯基)硼酸製備，產率35%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.52(s,6 H),4.40(s,2H),6.61(d,J=7.6Hz,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1 H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),6.97(t,J=9.2Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.67(dd,J=8.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.49(s,1H),8.66(s,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),11.00(s,1H),13.72(s,1H)。MS 482(MH+)。
實例22： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(3-氟苯基)異菸醯胺
如實例19中自N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(實例8a)及(3-氟苯基)硼酸製備，產率22%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.51(s,6 H),4.40(s,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1 H),7.30(t,9.2Hz,1H),7.47(t,J=8.8Hz,1H),7.46(q,J=6.4Hz,1H),7.67(dd,J=4.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(s,1H),8.56(s,1H),8.77(s,1H),10.99(s,1H)。MS 484(MH+)。
實例23： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
如實例8中自N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-溴異菸醯胺(實例8a)及2-甲基-1H-咪唑製備，產率25%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.50(s,6 H),2.49(s,3H),4.35(s,2H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1 H),6.90(s,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.56(m,3H),7.70(d,J=4.0Hz,1H),7.80(s,1H),8.33(s,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),10.75(br s,1H)。MS 470(MH+)。
實例24： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(二甲基胺基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(二甲基胺基)異菸鹼酸鹽酸鹽製備，產率30%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.48(s,6H),3.04(s,6H),4.35(s,2H),6.60(d,1H,J=8.0Hz),6.71(d,1H,J=8.8Hz),6.83(m,2H),7.45(t,1H,J=8.0Hz),7.76(br s,1H),8.11(m,1H),8.27(s,1H),8.33(br s,1H),10.96(s,1H)。MS 433(MH+)。
實例25： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺
如實例1中自5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸製備，產率25%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.51(s,6H),4.40(s,2H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.48(t,J=6.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.87(s,1H),8.05(s,1H),8.15(s,1H),8.37(s,1H),8.47(s,1H),8.57(d,J=5.6Hz,1H),10.99(s,1H)。MS 429(MH+)。
實例26： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環戊基)-2-(二甲基胺基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環戊基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例9a)及2-(二甲基胺基)異菸鹼酸製備，產率35%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.59-1.89(m,6H),2.14-2.24(m,2H),3.03(s,6H),4.41(s,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.76-6.84(m,3H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.85(s,1H),8.12(d,J=4.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),10.96(s,1H)。MS 459(MH+)。
實例27： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-甲醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及嘧啶-4-甲酸製備，產率28%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,80℃)：δ 1.50(s,6H),4.40(s,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=9.2Hz,1H),7.45(t,J=8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.95(dd,J=4.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.57(s,1H),9.04(dd,J=5.6Hz,1H),9.30(s,1H),10.95(s,1H),8.64(d,J=5.2Hz,2H),10.67(s,1H),MS 391(MH+)。
實例28： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1H-吡唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸(實例28a)製備，產率20%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.51(s,6 H),4.39(s,2H),6.60(m,2 H),6.79(d,J=8.4Hz,1 H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.63(dd,J=9.2Hz,1H),7.79(br s,1H),7.86(s,1H),8.21(s,1H),8.36(br s,1H),8.56(dd,J=6.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.68(s,1H),10.98(s,1H)。熔點：175.3-176.2℃。
實例28a：2-(1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸
如實例7a中自2-溴異菸鹼酸及1H-吡唑製備，產率100%。MS 190(MH+)。
實例29： N-(3-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)戊-3-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-乙基丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例29a)及異菸鹼酸製備，產率31%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.84(t,J=7.2Hz,6H),1.77(m,2H),1.95(m,2H),4.43(s,2H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H), 7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.17(s,1H),8.47(s,1H),8.67(d,J=4.8Hz,1H),10.98(s,1H)。MS 418(MH+)。
實例29a：4-胺基-5-(2-胺基-2-乙基丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物鹽酸鹽
如實例1a中自(3-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)戊-3-基)胺基甲酸第三丁酯(實例29b)製備，產率86%。MS 313(MH+)。
實例29b：(3-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)戊-3-基)胺基甲酸第三丁酯
如實例1b中自第三丁基(3-((2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)戊-3-基)(實例29c)製備，產率100%。MS 313(MH+)。
實例29c：(3-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)戊-3-基)胺基甲酸第三丁酯
如實例9c中自(3-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)戊-3-基)胺基甲酸第三丁酯(實例29d)製備，產率100%。MS 313(MH+)。
實例29d：(3-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)戊-3-基)胺基甲酸第三丁酯
如實例1g中自(3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)戊-3-基)胺基甲酸第三丁酯(實例29e)製備，產率56%。MS 234(MH+，無Boc基團)。
實例29e：(3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)戊-3-基)胺基甲酸第三丁酯
如實例9e中自(3-(羥甲基)戊-3-基)胺基甲酸第三丁酯及2,6-二硝基苯甲腈製備，產率76%。MS 264(MH+，無Boc基團)。
實例30： N-(3-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)戊-3-基)-2-甲基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-乙基丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例29a)及2-甲基異菸鹼酸製備，產率24%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.77(m,2H),1.94(m,2H),2.51(s,3H),4.44(s,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),7.43(t,J=5.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.49(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H),8.50(s,1H),8.52(d,J=5.6Hz,1H),11.00(s,1H)。MS 432(MH+)。
實例31： N-(3-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧 基)甲基)戊-3-基)-2-甲基胺基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-乙基丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例29a)及2-(甲基胺基)異菸鹼酸製備，產率28%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 0.82(t,J=7.6Hz,3H),1.75(m,2H),1.93(m,2H),2.77(d,J=5.2Hz,3H),4.41(s,2H),6.59-6.62(m,3H),6.69(dd,J=5.6Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.94(s,1H),8.02(dd,J=5.2Hz,1H),8.45(s,1H),11.00(s,1H)。MS 447(MH+)。
實例32： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環己基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環己基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例32a)及異菸鹼酸製備，產率38%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.29(br s,1H),1.52(m,7H),2.37(m,2H),4.39(s,2H),6.60(m,1H),6.81(d,1H,J=8.0Hz),7.45(t,1H,J=8.4Hz),7.66(m,2H),7.83(br s,1H),8.19(s,1H),8.32(br s,1H),8.67(dd,2H,J=4.8,2.0Hz),10.94(s,1H)。MS 430(MH+)。
實例32a：4-胺基-5-((1-胺基環己基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 2,2-二氧化物鹽酸鹽
如實例1a中自(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(實例32b)製備，產率40%。MS 361(MH+)。
實例32b：(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
如實例1b中自(1-((2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(實例32c)製備，產率79%。MS 325(MH+，-Boc)。
實例32c：(1-((2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯：
如實例9c中自(1-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(實例32d)製備，產率100%。MS 325(MH+，-Boc)。
實例32d：(1-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
如實例1d中自(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(實例32e)製備，產率27%。MS 246(MH+，-Boc)。
實例32e：(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
如實例9e中自2,6-二硝基苯甲腈及(1-(羥甲基)環己基)胺基甲酸第三丁酯製備，產率99%。MS 276(MH+，-Boc)。
實例33： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例33a)製備，產率18%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.15(t,J=7.2Hz,3 H),1.49(s,6H),2.87(q,J=7.2Hz,2H),4.38(s,2 H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.95(s,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.71(dd,J=4.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.81(s,1H),8.46(s,1H),8.56(s,1H),8.65(dd,J=4.8Hz,1H),11.00(s,1H)。MS 484(MH+)。
實例33a：2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
如實例7a中自2-溴異菸鹼酸甲酯及2-乙基-1H-咪唑製備，產率84%。MS 218(MH+)。
實例34： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例34a)製備，產率20%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.15(d,J=6.4Hz,6H),1.49(s,6H),2.09(s,1H),2.44(s,3 H),4.37(s,2H),6.61(d,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.80(s,2H),8.47(s,1H),8.54(s,1H),8.61(dd,J=4.4Hz,1H),11.00(s,1H)。MS 484(MH+)。
實例34a：2-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
如實例7a中自2-溴異菸鹼酸及2,4-二甲基-1H-咪唑製備，產率50%。MS 218(MH+)。
實例35： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例35a)製備，產率20%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 0.82(t,J=7.6Hz,3 H),1.48(s,6H),1.58(sext,J=7.6Hz,2H),2.83(t,J=7.5Hz,2H),4.37(s,2 H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),6.94(m,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.57(m,1H),7.71(dd,J=4.9,1.2Hz,1H),7.78(br s,1H),7.80(s,1H),8.44(br s,1H),8.56(s,1H),8.65(d,J=5.1Hz,1H),10.99(s,1H)。MS 498(MH+)。
實例35a：2-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
如實例7a中自2-溴異菸鹼酸及2-丙基-1H-咪唑製備，產率75%。MS 232(MH+)。
實例36： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
在室溫下分數份向N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻 二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺(255mg，527umol，實例36a)於MeOH(5mL)中之懸浮液中添加硼氫化鈉(59.8mg，1.58mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘，且在完成後用水淬滅。在減壓下濃縮溶液且依次藉由急驟層析(含15%甲醇之二氯甲烷，正相矽膠)及製備型HPLC(含10-80%乙腈之水，逆相C18管柱)純化。自DMSO/水中沈澱純化產物，懸浮於Na2CO3水溶液(50mg於50mL水中)中，在45℃下加熱以完全溶解固體且在45℃下用1N HCl小心中和。冷卻混合物至室溫，且藉由真空過濾收集白色固體並在真空下乾燥得到呈白色固體狀之N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺(90mg，35%)。熔點：>200℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.50(s,6 H),4.41(m,4H),5.03(t,J=6.0Hz,1 H),6.61(d,J=7.6Hz,1 H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.60(dd,J=6.4Hz,1H),7.81(m,2H),8.00(s,1H),8.49(m,2H),8.53(s,1H),8.56(dd,J=4.4Hz,1H),10.99(s,1H)。MS=486(MH+)。
實例36a： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例36b)製備成白色固體，產率29%。MS=484(MH+)。
實例36b：2-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
如實例7a中自2-溴異菸鹼酸及1H-咪唑-4-甲醛製備，產率40%。 MS 218(MH+)。
實例37：1-(4-((1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)1H-咪唑-4-甲酸
將1-(4-((1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(489mg，0.95mmol，實例37a)及Na2CO3(800mg，7.55mmol)之混合物懸浮於水(8mL)中。加熱懸浮液至90℃，用1N HCl小心酸化至pH 4.0且冷卻至室溫。藉由真空過濾收集白色固體且在50℃下在真空下乾燥得到呈白色固體狀之1-(4-((1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)1H-咪唑-4-甲酸(430mg，91%產率)。熔點>200℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.50(s,6 H),4.41(s,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1 H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=4.0Hz,1H),7.78(br s,1H),8.20(s,1H),8.48(br s,1H),8.55(s,1H),8.61(s,1H),8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.67(s,1H),11.00(s,1H)。MS 500(MH+)。
實例37a：1-(4-((1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸酯
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(4-(甲氧基羰基)-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例37b)製備，產率40%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.50(s,6 H),3.80(s,3H),4.42(s,2H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1 H),7.46(t,J=8.3Hz,1H),7.71(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.78(br s,1H),8.20(s,1H),8.47(br s,1H),8.53(s,1H),8.62(d,J=5.2Hz,1H),8.66(m,2H),10.99(s,1H)。MS 514(MH+)。
實例37b：2-(4-(甲氧基羰基)-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
如實例7a中自2-溴異菸鹼酸及1H-咪唑-4-甲酸甲酯製備，產率50%。MS 247(MH+)。
實例38： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-異丁醯胺基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-異丁醯胺基異菸鹼酸(實例 38a)製備，產率23%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.07(d,J=6.8Hz,6 H),1.47(s,6H),2.74(m,1H),4.36(s,1 H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=5.2Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),7.83(s,1H),8.31(s,1H),8.33(s,1H),8.36(dd,J=5.6Hz,1H),8.47(s,1H),10.53(s,1H),10.98(s,1H)。MS 475(MH+)。
實例38b：2-異丁醯胺基異菸鹼酸
如實例12a中自2-異丁醯胺基異菸鹼酸甲酯(實例38c)製備，產率79%。MS 209(MH+)。
實例38c：2-異丁醯胺基異菸鹼酸甲酯
在0℃下向2-胺基異菸鹼酸甲酯(1.00g，6.57mmol)於吡啶(12mL)中之溶液中緩慢添加異丁醯氯(763uL，7.23mmol)。使反應升溫至室溫且攪拌18小時，此時，再次冷卻反應至0℃且添加第二份異丁醯氯(763uL，7.23mmol)。使反應升溫至室溫，攪拌4小時，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(25/75乙酸乙酯/己烷，正相矽膠)純化得到呈白色固體狀之2-異丁醯胺基異菸鹼酸甲酯(523mg，36%產率)。MS 223(MH+)。
實例39：4-胺基-5-(N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-苯基異菸醯胺)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-鹽酸鹽(實例1a)及2-苯基異菸鹼酸製備，產率52%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.51(s,6H),4.40(s,2H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.55(m,4H),7.63(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),7.86(s,1H),8.08-8.14(m,2H),8.16-8.18(m,1H),8.57(s,1H),8.76(dd,J=4.0,8.0Hz,1H)。MS 466(MH+)。
實例40： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-乙基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-乙基異菸鹼酸製備，產率18%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.23(t,J=8.0Hz,3H),1.48(s,6H),2.79(q,J=8.0Hz,2H),4.38(s,2H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.49(m,2H),7.51(s,1H),7.80(s,1H),8.43(s,2H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),11.00(s,1H)。MS 418(MH+)。
實例41： N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-異丙基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-異丙基異菸鹼酸製備，產率17%。1H NMR(,400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.22(d,J=8.0Hz,6H),1.47(s,6H),3.06(hept,J=8.0Hz,1H),4.36(s,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H), 6.74(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.50(s,1H),7.79(s br,1H),8.41(s,2H),8.56(d,J=4.0Hz,1H),10.99(s,1H)。MS 432(MH+)。
實例42： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環丁基)-2-(二甲基胺基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環丁基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例42a)及2-(二甲基胺基)異菸鹼酸製備，產率30%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.92(m,2 H),2.25(m,2H),2.41(m,2H),3.03(s,6 H),4.47(s,2H),6.60(d,J=7.6Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=5.6Hz,1H),6.89(s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.13(dd,J=4.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.86(s,1H),10.93(s,1H)。MS 445(MH+)。
實例42a：4-胺基-5-((1-胺基環丁基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽
如實例1a中自(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸酯(實例42b)製備，產率86%。MS 297(MH+)。
實例42b：(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸酯
如實例1b中自(1-((2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(實例42c)製備，產率79%。MS 297(MH+，-Boc)。
實例42c：(1-((2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
如實例9c中自(1-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(實例42d)製備，產率100%。MS 297(MH+，-Boc)。
實例42d：(1-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
如實例1g中自(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(實例42e)製備，產率80%。MS 218(MH+，-Boc)。
實例42e：(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
如實例9e中自2,6-二硝基苯甲腈及第三丁基(1-(羥甲基)環丁基) 製備，產率77%。MS 248(MH+，-Boc)。
實例43： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環丁基)-2-甲基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環丁基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例42a)及2-甲基異菸鹼酸製備，產率21%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.91(m,2 H),2.25(m,2H),2.41(m,2H),2.51(s,3 H),4.47(s,2H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.49(dd,J=5.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.93(s,1H),8.39(s,1H),8.53(dd,J=4.8Hz,1H),9.00(s,1H),10.94(s,1H)。MS 416(MH+)。
實例44： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環己基)-2-(二甲基胺基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環己基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例32a)及2-(二甲基胺基)異菸鹼酸鹽酸鹽製備，產率13%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.29(br s,1 H),1.46-1.61(br m,7H),2.37(br s,2H),3.03(s,6 H),4.38(s,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.81-6.84(m,2H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.98(s,1H),8.12(dd,J=5.2,1H),8.34(s,1H),10.95(s,1H)。MS 473(MH+)。
實例45： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環丙基)-2-(二甲基胺基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環丙基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例45a)及3-(二甲基胺基)異菸鹼酸鹽酸鹽製備，產率19%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 0.97(m,2 H),1.02(m,2H),3.03(s,3H),4.24(s,6 H),6.58(t,J=8.4Hz,1H),6.70(dd,J=5.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.38(s,1H),9.10(s,1H),10.89(s,1H)。MS 431(MH+)。
實例45a：4-胺基-5-((1-胺基環丙基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽
如實例1a中自(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環丙基l)胺基甲酸第三丁酯(實例45b)製備，產率88%。MS 283(MH+)。
實例45b：(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯
如實例1b中自(1-((2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(實例45c)製備成白色固體，產率75%。MS 327(MH+，-tBu)。
實例45c：(1-((2-氰基-3-(胺磺醯基胺基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯
如實例9c中自(1-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(實例45d)製備，產率100%。MS 283(MH+，-Boc)。
實例45d：(1-((3-胺基-2-氰基苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯
如實例29d中自(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(實例45e)製備，產率99%。MS 204(MH+，-Boc)。
實例45e：(1-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯
如實例9e中自2,6-二硝基苯甲腈及(1-(羥甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯製備，產率51%。MS 234(MH+，-Boc)。
實例46： N-(1-(((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)甲基)環丙基)-2-甲基異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-((1-胺基環丙基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例45a)及2-甲基異菸鹼酸鹽酸鹽製備，產率5%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 0.97(m,2 H),1.03(m,2H),2.50(s,3H),3.03(s,6 H),4.24(s,2H),6.58(d,J=9.2Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=3.6Hz,1H),7.57(s,1H),8.27(s,1H),8.39(s,1H),8.54(dd,J=5.6Hz,1H),9.23(s,1H),10.90(s,1H)。MS 402(MH+)。
實例47：氯化2-胺基-1-(4-((1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-3-鎓
在室溫下向2-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)-N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺(0.31g，0.65mmol)於EtOH(30mL)中之懸浮液中逐滴添加1.5M HCl水溶液(1.50mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且過濾所得沈澱，用EtOH洗滌，在高真空下乾燥且懸浮於EtOH中。攪拌懸浮液且在80℃下加熱30分鐘，熱過濾且所得固體用EtOH洗滌且在高真空下乾燥得到呈灰白色固體狀之氯化2-胺基-1-(4-((1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-3-鎓(0.23g 71%)。熔點=235-237℃(分解)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.46(寬單峰，1H),11.04(寬單峰，1H),8.77(s,1H), 8.68(寬單峰，2H),8.65(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),8.43(d,J=3.0Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),7.86(d,J=2.7Hz,1H),7.82(d,J=3.0Hz,1H),7.78(dd,J=5.2,1.3Hz,1H),7.48(t,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),6.81(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),6.64(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),4.43(s,2H),1.52(s,6H)。MS 471(MH+)。
實例47a：2-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)-N-(1-((4-胺基-2,2-二氧橋-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)異菸醯胺
如實例1中自4-胺基-5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物鹽酸鹽(實例1a)及2-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(實例47b)製備，產率26%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.03(寬單峰，1H),8.57(s,1H),8.55(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),8.45(寬單峰，1H),7.84-7.79(m,1H),7.80(寬單峰，1H),7.54(dd,J=5.2,1.3Hz,1H),7.46(t,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),6.79(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6,74(寬單峰，2H),6.62(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),6.59(d,J=1.8Hz,1H),4.40(s,2H),1.51(s,6H)。MS 471(MH+)。
實例47b：2-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸
在110℃下加熱2-溴吡啶-4-甲酸(1.30g，6.45mmol)、硫酸2-胺基咪唑(0.94g，7.09mmol)、8-羥基喹啉(0.14g，0.97mmol)、CuI(0.12g，0.64mmol)及Cs2CO3(3.15g，9.67mmol)於無水t-BuOH(48.0mL)中之溶液20小時。冷卻反應混合物至室溫，用EtOAc-MeOH之混合 物(1：1，100mL)稀釋且過濾。所得濾餅用EtOAc-MeOH之混合物(1：1)洗滌數次且蒸發濾液。殘餘物用MeOH(100mL)處理，且再次過濾所得懸浮液並用MeOH洗滌濾餅。蒸發收集之濾液，將殘餘物溶解於水及EtOH之混合物(1：1，100mL)中且用1.5M HCl水溶液調整pH值至1-2。藉由製備型HPLC(含10-90%乙腈之水，逆相C18管柱)分離產物且在高真空下乾燥得到呈灰白色固體狀之2-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)異菸鹼酸(0.59g，44%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.61(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.71(dd,J=5.0,1.2Hz,1H),7.53(d,J=2.1Hz,1H),7.33(寬單峰，2H),6.75(d,J=2.1Hz,1H)。MS 205(MH+)。
下表A中之化合物係遵循與以上實例中所述之程序類似之程序合成。
生物學測試
本發明化合物已進行了測試且顯示甜味增強活性。詳言之，本發明化合物已顯示會活化T1R2/T1R3受體且強化或增強T1R2/T1R3受體之活化以及具有針對諸如蔗糖及果糖之甜味劑之甜味增強活性。以下實驗1中用於人類味覺測試之化合物A1至A9及B1至B7為所選上述化合物。舉例而言，化合物A1為實例1。
實驗1：利用人類官能檢查員進行的成對比較測試來對甜味及甜味增強作用進行量測
將含有實驗化合物之測試樣品成對向官能檢查員呈現且要求其確定哪個樣品更甜。本發明化合物在具有廣泛範圍之pH值之介質中顯示甜味增強作用，且此實驗提供在pH值約2.8或7.1下測試之樣品之結果。一組10至16名或超過16名官能檢查員參與各測試。受試者在測試前避免進食或飲用飲料(除水之外)至少1小時。受試者用水漱 口若干次以清潔口腔。
用蔗糖或HFCS作為甜味劑在存在或不存在化合物下進行味覺測試。製備化合物於含碳酸氫鈉之水中之0.2%儲備溶液且接著於最終樣品中稀釋此儲備溶液以達成目標最終化合物濃度。對於在pH 2.8下評估之樣品，使用檸檬酸使溶液之pH值降至約pH 2.8。亦於缺乏蔗糖或HFCS之低磷酸鈉緩衝液(pH 7.1；「LSB」)中製備味覺樣品以評估單獨化合物之味道。低磷酸鈉緩衝液由0.3mM KCl、0.5mM Na2HPO4及0.175mM KH2PO4組成。樣品體積通常為20ml。
在一個成對比較測試中，向官能檢查員呈現兩個不同樣品且要求其鑒別更甜之樣品。成對比較測試中之樣品以隨機化平衡次序呈現。官能檢查員在味覺測試之間有多達1分鐘延遲以清除口中任何味道。
使用二項式機率表來確定在α=0.05下對於各測試出現之反應數正確的機率。
化合物A1之人類味覺測試結果見於下文。表1-a指示在pH 7.1下官能檢查員感知出6%蔗糖+10ppm化合物A1與10%蔗糖溶液在甜味方面無顯著差異。表1-b指示在pH 2.8下官能檢查員感知出6%蔗糖+5ppm化合物A1與11%蔗糖溶液在甜味方面無顯著差異。表1-c指示在pH 2.8下官能檢查員感知出6%高果糖玉米糖漿+5ppm化合物A1與9%高果糖玉米糖漿溶液在甜味方面無顯著差異。表1-d指示單獨25ppm化合物A1與1%蔗糖溶液甜味相同。
化合物A6之人類味覺測試結果見於下文。表2-a指示在pH 7.1下官能檢查員感知出6%蔗糖+5ppm化合物A6與11%蔗糖溶液在甜味方面無顯著差異。表2-b指示在pH 2.8下官能檢查員感知出6%蔗糖+5ppm化合物A6與12%蔗糖溶液在甜味方面無顯著差異。表2-c指示在pH 2.8下官能檢查員感知出6%高果糖玉米糖漿+10ppm化合物A6與9%高果糖玉米糖漿溶液在甜味方面無顯著差異。表2-d指示單獨10ppm化合物A6與1%蔗糖溶液甜味相同。
化合物A2、A3、A4、A5、A7、A8、A9及B1至B7已如上所述 加以評估且資料概述於表A、B、C及D中：
甜味臨限值：用LSB+化合物相對1%蔗糖進行之針對甜味之成對比較味覺測試。
在pH 7.1下對蔗糖之增強：用pH 7.1下6%蔗糖+化合物相對pH 7.1下10%、11%或12%蔗糖進行之成對比較味覺測試
在pH 2.8下對蔗糖之增強：用pH 2.8下6%蔗糖+化合物相對pH 2.8下10%、11%或12%蔗糖進行之成對比較味覺測試
在pH 2.8下對HFCS之增強：用pH 2.8下6% HFCS+化合物相對pH 2.8下8%或9% HFCS進行之成對比較味覺測試
本文中之所有公開案及專利申請案以引用之方式併入本文中，其程度如同特定及個別地指示各個別公開案或專利申請案以引用之方式併入本文中一般。
上文詳細描述係僅為清楚理解而給出且不應自其理解出不必要之限制，因為修改將為熟習此項技術者所顯而易知。並不承認本文提供之任何資訊為當前主張之發明之先前技術或與當前主張之發明相關，或明確或含蓄地提及之任何公開案為先前技術。
本發明之實施例描述於本文中，包括為本發明者所知之進行本發明的最佳方式。彼等較佳實施例之變體對於一般技藝人士而言在閱讀了上述描述之後將變得顯而易知。本發明者期望熟練技術人員在適當時使用該等變體，且本發明者意欲以除如本文明確描述之方式以外之其他方式來實施本發明。因此，本發明包括如由適用法律所允許的隨附申請專利範圍中所述之標的物的所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或上下文另外明顯相抵觸，否則本發明涵蓋其所有可能變體中上述要素之任何組合。

Claims (32)

  1. 一種化合物，其具有結構式(I)： 或其鹽或溶劑合物；其中R1及R2獨立地為C1至C4烷基；或者，R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成C3至C7環烷基；R為氫或C1至C6烷基；且Het為雜芳基或經取代之雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R為氫。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2均為甲基、乙基或丙基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  5. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中Het為含有一或多個選自N、O及S之群之雜原子的視情況經取代之單環五或六員雜芳基。
  6. 如請求項2至5中任一項之化合物，其中Het係選自由以下組成之群：吡啶、經取代之吡啶、嘧啶、經取代之嘧啶、吡嗪、經取代之吡嗪、噠嗪、經取代之噠嗪、三嗪及經取代之三嗪。
  7. 如請求項2至6中任一項之化合物，其中Het未經取代或經一至四個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、氰基、羥基、N-氧化物、胺、經取代之胺、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、醯基、磺醯胺、酯、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基 烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基及經取代之雜環基；或者，該等取代基中之兩者連同其所結合之Het之環原子一起形成碳環基或雜環基。
  8. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中Het為含有一或多個選自N、O及S之群之雜原子的視情況經取代之雙環八至十二員雜芳基。
  9. 如請求項2至4及8中任一項之化合物，其中Het為四唑并吡啶；三唑并吡啶；嘌呤；吡唑并吡啶；喹啉、異喹啉、異噁唑并吡啶；或喹啉酮；其各自皆視情況經取代。
  10. 如請求項8或9之化合物，其中Het未經取代或經一至四個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、氰基、羥基、N-氧化物、胺、經取代之胺、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、醯基、磺醯胺、酯、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基及經取代之雜環基；或者，該等取代基中之兩者連同其所結合之Het之環原子一起形成碳環基或雜環基。
  11. 如請求項1之化合物，其由結構式(Ia)表示： 其中，R1及R2獨立地為C1至C4烷基；或者，R1及R2連同其所連 接之碳原子一起形成C3至C7環烷基；n為0、1、2或3；且R3為鹵基、氰基、羥基、胺、經取代之胺、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、醯基、磺醯胺、酯、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基或經取代之雜環基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R1及R2均為甲基、乙基或丙基。
  13. 如請求項11之化合物，其中R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  14. 如請求項11之化合物，其由結構式(Ib)表示： 其中，R1及R2均為甲基、乙基或丙基；或者，R1及R2連同其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基；n為0、1、2或3；且R3為鹵基、氰基、羥基、胺、經取代之胺、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、醯基、磺醯胺、酯、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基、經取代之碳環基、雜環基或經取代之雜環基。
  15. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
  16. 一種可攝取組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物；及視情況攝取上可接受之賦形劑。
  17. 如請求項16之可攝取組合物，其進一步包含一或多種甜味劑。
  18. 如請求項17之可攝取組合物，其中該甜味劑係選自由以下組成之群：蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、塔格糖、麥芽糖、高果糖玉米糖漿、D-色胺酸、甘胺酸、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、氫化葡萄糖糖漿(HGS)、氫化澱粉水解物(HSH)、甜菊苷、萊鮑迪苷A(rebaudioside A)、其他基於甜菊(sweet Stevia)之醣苷、N-[[(3,5-二氯苯基)胺基][(二苯基甲基)胺基]亞甲基]甘胺酸(carrelame)、其他基於胍之甜味劑、糖精、艾司沙芬鉀(acesulfame-K)、賽克拉美(cyclamate)、蔗糖素(sucralose)、阿力甜(alitame)、羅漢果甜苷(mogroside)、紐甜(neotame)、阿斯巴甜(aspartame)、其他阿斯巴甜衍生物及其組合。
  19. 如請求項16之可攝取組合物，其相較於不含如請求項1至15中任一項之化合物的可攝取組合物具有增強之甜味。
  20. 如請求項16之可攝取組合物，其呈食品或飲料產品、醫藥組合物、營養產品、膳食補充劑、成藥藥物或口腔護理產品的形式。
  21. 如請求項20之可攝取組合物，其中該食品或飲料產品係用於人類或動物食用。
  22. 如請求項16之可攝取組合物，其中該食品或飲料產品係選自由以下組成之群：湯類；乾燥加工食品類；飲料類；即食膳食類； 罐裝或保藏食品類；冷凍加工食品類；冷藏加工食品類；點心食品類；烘烤製品類；糖食類；乳製品類；冰淇淋類；膳食替代品類；意大利麵及麵條類；調味醬、醬汁、調味品類；嬰兒食品類；塗抹食品類；甜味塗層、糖霜或糖皮；及其組合。
  23. 一種增強組合物之甜味的方法，其包含使其該組合物與如請求項1至15中任一項之化合物接觸以形成經調節之組合物。
  24. 一種甜味增強組合物，其包含有效提供甜化作用之量的如請求項1至15中任一項之化合物與第一量之甜味劑的組合，其中該甜化作用大於在不存在該化合物下由該第一量之甜味劑所提供之甜化作用。
  25. 一種可攝取組合物，其包含如請求項24之甜味增強組合物。
  26. 如請求項25之可攝取組合物，其呈食品或飲料產品、醫藥組合物、營養產品、膳食補充劑、成藥藥物或口腔護理產品的形式。
  27. 一種調味濃縮物調配物，其包含i)作為風味調節成分之如請求項1至15中任一項之化合物；ii)載劑；及iii)視情況至少一種佐劑。
  28. 如請求項27之調味濃縮物調配物，其中該至少一種佐劑包含一或多種調味劑。
  29. 如請求項27或28之調味濃縮物調配物，其中該至少一種佐劑包含一或多種甜味劑。
  30. 如請求項27至29中任一項之調味濃縮物調配物，其中該至少一種佐劑包含一或多種選自由以下組成之群的成分：乳化劑、穩定劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、維生素、礦物質、脂肪、澱粉、蛋白質濃縮物及分離物、鹽、凝固點降低劑、成核劑及其組合。
  31. 如請求項27至30中任一項之調味濃縮物調配物，其呈選自由以 下組成之群的形式：液體、固體、半固體、泡沫狀物質、糊狀物、凝膠、乳膏、洗劑及其組合。
  32. 如請求項27至31中任一項之調味濃縮物調配物，其中如請求項1至15中任一項之化合物的濃度為其在即用型組合物中之濃度的至少2倍。
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