JP2008530017A - 食料用組成物のための風味調整剤として連結された有機部分を含む分子 - Google Patents
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Abstract
ここで開示される発明は、ある構造的に関連付けられた「リンカー」官能基によって「連結」された制限された大きさの2種又は必要に応じて3種の有機部分を含む、非天然由来の低分子化合物の属に関する。適切なリンカー基として、エステル、アミン、エーテル、ケト、イミノ、チオアミド、チオエーテル、スルホンアミド、スルホン酸エステル、スルホン、グアニジン及びチオウレア基が挙げられる。該化合物は、食料品、飲料品又は医薬組成物と、好ましくは約100ppm以下の単位の濃度で、接触した時、食品、飲み物、及び他の食べ得るあるいは経口投与医薬品又は医薬組成物における用途のために、必要に応じて、グルタミン酸1ナトリウムのような従来のフレーバー剤又は公知の天然又は人口甘味料の存在下又は混合して、風味のある(旨み)あるいは甘い風味調整剤として、風味のある又は甘いフレーバー剤として、及び風味のある又は甘い調味料として作用し得る。
Description
関連出願
本願は、2005年2月4日に出願された米国仮特許出願第60/650,012号の優先権を主張する。この仮特許出願の全開示は、すべての目的のために、参考として本明細書に援用される。
本願は、2005年2月4日に出願された米国仮特許出願第60/650,012号の優先権を主張する。この仮特許出願の全開示は、すべての目的のために、参考として本明細書に援用される。
発明の分野
本発明は、味または風味付け剤および味または風味増進剤のような味または風味調整剤の発見に関し、特に、食品、飲み物および他の食料用または経口投与医薬品または組成物用の、風味のある(「旨み」)または甘い風味調整剤、風味のあるまたは甘いフレーバー剤、および風味のあるまたは甘い調味料に関する。
本発明は、味または風味付け剤および味または風味増進剤のような味または風味調整剤の発見に関し、特に、食品、飲み物および他の食料用または経口投与医薬品または組成物用の、風味のある(「旨み」)または甘い風味調整剤、風味のあるまたは甘いフレーバー剤、および風味のあるまたは甘い調味料に関する。
発明の背景
何世紀にもわたって、種々の天然および非天然の組成物および/または化合物を、食料用(食べることができる)の食品、飲み物および/または経口投与医薬用組成物に、その風味を改良するために添加してきた。「風味」の基本的なタイプは数種しかないことは長い間知られているが、風味認識の生物学的および生化学的基礎の理解は乏しく、ほとんどの風味改良または風味調整剤は、単純な試行錯誤法によって大部分発見されてきた。
何世紀にもわたって、種々の天然および非天然の組成物および/または化合物を、食料用(食べることができる)の食品、飲み物および/または経口投与医薬用組成物に、その風味を改良するために添加してきた。「風味」の基本的なタイプは数種しかないことは長い間知られているが、風味認識の生物学的および生化学的基礎の理解は乏しく、ほとんどの風味改良または風味調整剤は、単純な試行錯誤法によって大部分発見されてきた。
有用な天然フレーバー剤、たとえば、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ある種の公知の天然テルペノイド類、フラボノイド類またはタンパク質甘味料のような甘味料の同定において、最近、重要な進歩があった。たとえば、サッカロース、フラクトースなどのような通常の天然甘味料より格段に甘い、最近発見された天然素材を検討した、最近の記事、タイトル「Noncariogenic Intense Natural Sweeteners」Kinghornら(Med Res Rev 18(5)p347〜360,1998年)を参照のこと。同様に、最近、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−K、シクラメート、スクラロースおよびアリテームなどのような新しい人工甘味料の同定および商品化において進歩がある。Agerらによる最近の記事参照。(Angew Chem Int.Ed.1998,37,p1802〜1817)。公知の甘味料に関する当業者の少なくとも部分的な知識を説明する目的で、前記2つの参考文献の発見全体を、ここに、参照によって本明細書に組み入れる。
しかし、業界では、新しい改良されたフレーバー剤に対する必要性が残っている。たとえば、5種の公知の基本的な風味の1つが、グルタミン酸1ナトリウム(「MSG」)の「風味のある」または「旨み」味である。MSGは、一部の人々に有害な反応を起こすことが知られているが、MSGの人工代替物の同定においてはほとんど進歩していない。数種の天然由来の物質が、風味のあるフレーバー剤として、MSGの効果を増加または増強できることが知られ、したがって、MSGは、いかなる風味適用のために、多くを必要としないようである。たとえば、天然由来のヌクレオチド化合物、イノシン1リン酸(IMP)またはグアノシン1リン酸(GMP)は、MSGの風味のある味わいに対し相乗効果を持つことが知られているが、IMPおよびGMPは、天然資源から単離し精製する、あるいは合成するのが非常に困難で費用がかかり、したがって、食品または医薬用組成物におけるほとんどの需要に関して、実用化は限られている。風味のある味物質としてMSGと置き換わるように、MSGそれ自身の風味のある味を提供する新しい味覚化合物、あるいはMSG増進剤としてIMPまたはGMPと置き換わるようにMSGの効果を増強する新しい化合物は、非常に高い価値となりうる。
同様に、新しい「強力な」甘味料(すなわち、サッカロースより何倍も甘い)である化合物の発見は価値があり、あるいは公知の天然または人工甘味料の甘さを大きく増やし、そのためこれらのカロリーまたはノンカロリー甘味料をそれほど必要としない任意の化合物は、非常に高い有用性および価値がありえる。
近年、一般的に、バイオテクノロジーはかなり進歩し、風味認識の基本的な生物学的および生化学的現象もよく理解されてきている。たとえば、最近、風味認識に関与する風味受容体タンパク質が、哺乳類で同定された。特に、風味認識に関与すると考えられるGタンパク質共役型受容体の2つの異なるファミリー、T2RおよびT1Rが同定された。(たとえば、非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6:特許文献1;および特許文献2、特許文献3、特許文献4、および特許文献5、および特許文献6参照)。直前に挙げた論文、特許出願および発行された特許の全開示は、T2RおよびT1R哺乳類風味受容体タンパク質の同定および構造、細胞株でそれらの受容体を人工的に発現する方法、および可能性のある「風味のある」または「甘い」フレーバー剤として化合物をスクリーニングするため、得られた細胞株を使用する方法の発見を含む全目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
ごく最近、旨みのあるおよび/または甘身のある味物質、および/またはMSG風味のある「旨み」風味および/または種々の天然および人工甘味料の甘み風味の相乗的増進剤として、あるアミド化合物の用途を開示する、ある米国特許出願および国際特許出願が本発明の出願人の何人かによって出願された。たとえば、2003年8月6日に出願された米国仮特許出願第60/494,071号、2004年3月9日に出願された米国仮特許出願第60/552,064号、2004年8月6日に出願された米国実用新案特許出願第10/913,303号であって、2005年4月21日に公開された特許文献7、および2004年8月6日に出願された国際特許出願PCT/US04/25419号であって、2005年5月12日に公開された特許文献8を参照。2004年8月6日には、出願人は、国際特許出願第PCT/US04/25459号を出願し、これは続いて2005年2月17日に特許文献9として公開された。直前に挙げた特許出願の全開示は、可能性のある「風味のある」または「甘みのある」フレーバー剤または増進剤として作用しうるアミド化合物の同定および構造の開示を含む全目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。それにもかかわらず、新しい、改良された風味増強化合物に対する必要性は続いている。
T2Rファミリーは、苦い風味認識に関与する25種を超える遺伝子のファミリーを含むが、T1Rは、3種、T1R1、T1R2およびT1R3だけしか含まない。(非特許文献5参照。)最近、特許文献4および/または特許文献5パンフレットにおいて、あるT1Rのメンバーは、適切な哺乳類細胞株において共発現したとき、結合して、機能的な風味受容体を形成することが開示された。特に、適切な宿主細胞でのT1R1およびT1R3の共発現によって、グルタミン酸1ナトリウムを含む、風味のある味わい刺激に応答する、機能的T1R1/T1R3風味のある(「旨み」)風味受容体が誘導されることが発見された。同様に、適切な宿主細胞でのT1R2およびT1R3の共発現によって、天然由来および人工甘味料を含む、異なる風味刺激に答える機能的T1R2/T1R3の甘「い」風味受容体が誘導されることが発見された。(Liら(前記と同じ著者))前記の参考文献には、T1R1/T1R3またはT1R2/T1R3受容体活性を、標的化合物の存在下で、蛍光測定画像処置によって測定する、アッセイおよび/または高処理量スクリーニングも開示されている。本発明者らは、前記アッセイおよび/または高処理量スクリーニング方法を使用して、T1R1/T1R3「風味のある」風味受容体またはT1R2/T1R3「甘い」風味受容体の活性を調節する最初の「先頭」化合物を同定し、次いで、以下に記載する種々の発明および/または実施形態に到達するために、調査、評価および最適化の長く、複雑な繰返し作業に着手した。
米国特許第6,462,148号明細書
国際公開第02/06254号パンフレット
国際公開第00/63166号パンフレット
国際公開第02/064631号パンフレット
国際公開第03/001876号パンフレット
米国特許出願公開第2003−0232407A1号明細書
米国特許出願公開第2005 0084506−A1号明細書
国際公開第2005/041684号パンフレット
国際公開第2005/015158号パンフレット
Nelsonら,Cell(2001)106(3):381−390
Adlerら,Cell(2000)100(6):693−702
Chandrashekarら,Cell(2000)100:703−711
Matsunamiら,Number(2000)404:601−604
Liら,Proc.Natl Acad.Sci.USA(2002)99:4962−4966
Montmayeurら,Nature Neuroscience(2001)4(S):492−498
本発明は多くの態様を持ち、その全ては、以下の式(I):
式(Ia−k)の化合物のR1、R2および/またはR3基は、適切な間隔でおよび「リンカー」官能基による適切な幾何学的相互関係で「つながって」いる。先に示した化合物(Ia−k)は、数多くの適切な「リンカー」官能基を実証し、説明する。また、リンカー基は、多くの場合、少なくとも構造的および化学的に関連する化合物が少なくとも類似の生物学的活性を有するであろうという合理的な予測で、味物質活性に関してインビトロおよび/またはインビボ試験を可能にするように、化学合成の当業者によって、多くの容易に入手可能な合成構成単位前駆物質から容易に合成することができる。
前記式(Ia−k)の味覚化合物は、式(I)の化合物または本発明の「味物質」化合物として、本明細書で一般的に記載する場合もある。しかし、本発明の味覚化合物は、以下に示す構造
本発明の範囲から除外される「アミド」化合物として、尿素、オキサルアミド類、アクリルアミド類などのようなアミド誘導体化合物のある亜族が挙げられる。
式(I)の味覚化合物において、R1基は、式(I)の化合物のいかなるものにも存在し、通常、少なくとも3個の炭素原子を含む有機残基であり、以下にさらに記載するように、R1基の大きさおよび/または化学的特徴に関し種々の追加的なしかし交換しうる制限を持つ。同様に、R2基も常に式(I)の化合物中に存在し、少なくとも3個の炭素原子を含む有機残基であり、以下にさらに記載するように、R2基の大きさおよび/または化学的特徴に関し種々の追加的なしかし交換しうる制限を持つ。
R3置換基が存在する場合(たとえば、式(Ia)のチオアミド誘導体、式(Ib)のアミジン誘導体、式(Id)のケト誘導体、式(If)のアミノ誘導体、式(Ii)のスルホンアミド誘導体および式(Ik)のスルホン誘導体参照)、R3基は、水素でも有機残基でもよく、好ましくは少なくとも3個の炭素原子を含み、以下にさらに記載するように、R3基の大きさおよび/または化学的特徴に関し種々の追加的なしかし交換しうる制限を持つ。
しかし、式(I)の味覚化合物のある実施形態では、R3基は存在しない。たとえば、式(Ic)のカルボン酸エステル誘導体、式(Ie)のチオエステル誘導体、式(Ig)のエーテル誘導体、式(Ih)のチオエーテル誘導体および式(Ij)の硫酸エステル誘導体を参照のこと。
式(I)の味覚化合物のある実施形態では、R2およびR3は、これらが通常結合する原子と一緒になって、以下にさらに開示するように、炭素環または複素環であってもよい残基を形成することができる。
一般式(I)および/またはその亜族の味覚化合物の中には、本発明と関連しないと考えられる種々の理由で、従来技術で公知の方法によって以前に合成されているかもしれないものもある。それにもかかわらず、ここで開示される式(I)の味覚化合物の多くは、以前には全く合成されていない新規および/または非自明の化合物である。しかし、発明者らの知識によれば、式(I)の化合物およびそれらの種々の亜族のほとんどまたは全てが、食料用組成物中、非常に低い濃度で、風味のあるあるいは甘いフレーバー剤、風味のあるあるいは甘い風味増進剤として、利用することができることは、今までは認識されていなかった。
我々は、式(I)の味覚化合物の属、亜族および/または種は、インビトロで、T1R1/T1R3「風味のある」(「旨み」)またはT1R2/T1R3甘み受容体に対して、予期しえぬような低濃度、マイクロモルまたはそれ以下の濃度のオーダーで結合するおよび/またはこれらの1または両方を活性化することを発見した。また、(I)の味覚化合物は、ヒトまたは動物の甘いまたは風味のある味わいの認識を調節する、誘発するまたは増強するために、動物またはヒトの風味のあるまたは甘味の受容体と同様の相互反応をすることができるとも考えられる。
したがって、明細書の以下でさらに記載される、式(I)の味覚化合物の亜族および種のほとんどまたは全ては、有用なおよび驚くべき低濃度で、食料用組成物において、風味のあるまたは甘いフレーバー剤、あるいは風味剤または甘味剤の増進剤として使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、食料用製品または医薬品の甘いまたは風味のある味わいを調節する方法であって、
a)少なくとも1種の食料用製品または医薬品、あるいは1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または医薬品、あるいは1種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の式(I)の非天然由来の味覚化合物およびその亜族、それらの混合物、その食料用的に許容しうる塩を、風味改変された食料用製品または医薬品を形成するように組合わせること、とを含み、
1種以上の味覚化合物が、先に示した式(I)の任意の化合物、化合物の種々の亜族あるいは以下にさらに記載するような種化合物の範囲内にある方法に関する。
a)少なくとも1種の食料用製品または医薬品、あるいは1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または医薬品、あるいは1種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の式(I)の非天然由来の味覚化合物およびその亜族、それらの混合物、その食料用的に許容しうる塩を、風味改変された食料用製品または医薬品を形成するように組合わせること、とを含み、
1種以上の味覚化合物が、先に示した式(I)の任意の化合物、化合物の種々の亜族あるいは以下にさらに記載するような種化合物の範囲内にある方法に関する。
また、本発明は、直前に記載した手法および/または方法により製造した風味改変された食料用製品または医薬品、および当業者によく知られた食料用製品または医薬品を製造する他の方法によって生成された式(I)の化合物を含む食料用製品または医薬品にも関する。したがって、ある実施形態では、本発明は、効果的な量の1種以上の式(I)の味覚化合物を含む食料用または医薬品あるいは組成物、それらの1種以上の前駆物質に関し、食料用または医薬用組成物を製造するために使用される方法は問われず、これには、食品、飲み物、経口投与が意図される医薬品および組成物、および1種以上のその前駆物質が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
これによって、特に、本明細書に記載される式(I)の味覚化合物の亜族および/または種のいかなるものも、それらの特定の形態においても、あるいは食料用的に許容しうる塩としても、効果的な量で、食料用製品、医薬品または1種以上のその前駆物質と、本明細書の他で記載する方法および/または手法によって、あるいは食料用製品、医薬品またはその前駆物質を製造する当業者に明らかな他の任意の方法によって、風味のあるおよび/または甘味が改変された食料用製品、医薬品またはその前駆物質を形成することが意図される。
多くの実施形態において、さらに同定され、記載されおよび/またはここで請求される1種以上の式(I)の味覚化合物、またはその食料用的に許容しうる塩は、他の公知の風味のあるまたは甘い化合物と混合してあるいは組合わせて使用することができ、あるいは、ヒトまたは動物が摂取するために、調味剤として、食料用製品、飲み物および医薬用組成物において使用することができる。
式(I)の味覚化合物および/または味覚化合物の種々の亜族の多くは、単独またはMSG、IMPおよび/またはGMPとともに使用する場合、予期しえぬ低濃度で、ヒトにおける風味のある味わいの認識を増やしあるいは調節する。本発明の味覚化合物の多くは、T1R1/T1R3風味のある受容体アゴニストであり、したがって、食料用組成物中にMSGあるいはIMPまたはGMPのような他の公知の風味増進剤の存在、非存在とは関係なく、驚くべき低濃度、マイクロモルの濃度またはそれ以下のオーダーで、ヒトにおいて風味のある味わいの認識を誘発することができる。さらに、式(I)の味覚化合物は、多くの食料用組成物中の天然由来の風味フレーバー剤、たとえばMSG、を増強し、高め、調節し、あるいは誘発することができる。多くの場合、式(I)の味覚化合物は、食料用組成物にマイクロモルまたはそれ以下の非常に低い濃度で添加された場合、それらの食料用組成物において所望のレベルの風味のある味わいを達成するために、MSG、IMPまたはGMPの食料用組成物への添加の必要性の代わりとなることができ、あるいはその必要性を大幅に減らすことができる。
式(I)の化合物およびその用途の関連する実施形態において、式(I)の味覚化合物の多くは、マイクロモルまたはそれ以下の非常に低い濃度で、強力なT1R2/T1R3甘み受容体アゴニストとなる。興味深いことに、式(I)の化合物は、他の甘味料の不存在下、適切な濃度で、ヒトにおいて甘い風味の認識を誘発するかもしれないし、しないかもしれない。換言すれば、式(I)の味覚化合物の中には、他の公知の甘味料の不存在下、適切な濃度で、甘味物質であるとヒトによって知覚されないものもある。それにもかかわらず、そして予期しえぬことに、これらと同じ式(I)の味覚化合物の多くは、ヒトにおいて、たとえば、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ある公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−K、シクラメート、スクラロースおよびアリテームなど、あるいはこれらの混合物のような、他の天然、半合成または合成の甘いフレーバー剤の甘い風味の増加を、大きく増強し、高め、調節し、あるいは誘発することができる。したがって、式(I)の化合物は、しばしば、他の甘味料の甘さを「増大させる」ために食料用または医薬用組成物に添加することができ、サッカロース、サッカロース/フラクトースなどの他の甘味料の使用において、実質的な望ましい量の削減を可能にする。他の公知の甘味料、特に天然の糖質甘味料の甘さに対するこの「強化」効果は、これら公知の甘味料のより低い濃度での使用およびそのような甘味料のより低い摂取に起因するよく知られたヒトの健康に対する利点を可能にする。
また、本明細書で記載する発明は、甘いまたは風味のある味を調節する量の1種以上のここで開示する味覚化合物を含む味が改変された食料用製品または医薬品に関する。
ある実施形態では、本発明な、新規な化合物、フレーバー剤、調味料、味を改変されたする化合物および/または式(I)の化合物およびその種々の亜族ならびに化合物の種を含む組成物に関する。
ある実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物が摂取するのに適した食料用または医薬用組成物、またはその前駆物質であって、式(I)の化合物の少なくとも1種、またはその食料用的にまたは医薬的に許容しうる塩を含むものに関する。これらの組成物は、好ましくは、食品または飲み物のような食料用製品、経口投与を意図する医薬品または組成物、口腔衛生品または添加剤を含み、これらの生成品に添加された時、その風味または味を、特にその風味のあるおよび/または甘味を増強(増す)することによって、調節する。
また、本発明は、式(I)の化合物の範囲内の味覚化合物の新規な属および種、誘導体、フレーバー剤、風味のあるまたは甘いフレーバー剤を含む食料用製品、医薬品または組成物、およびそれを含む調味料に関する。
前述の検討は、単に、本発明のある態様をまとめたものであり、いかなる方法においても、本発明を限定するものではなく、そう解釈するべきではない。
本発明は、本発明の種々の実施形態の以下の詳細な説明およびそれに含まれる実施例、化学図面および表、ならびに前述および以下の説明を参照することにより、より簡単に理解することができる。本発明の化合物、組成物および/または方法を開示し説明する前に、請求項による具体的な表示がない限り、本発明は、具体的な食品または食品の製造方法、具体的な食料用または医薬キャリアまたは製剤、本発明の化合物を食料用製品、医薬品または経口投与用組成物に配合する特定のモードに限定されないことは、当業者であればよくわかるように、そのようなことは当然変化しうるものであるので、理解されるべきである。また、本明細書で使用する技術用語は、特定の実施形態を記載するための目的で使用されるもので、限定のためのものではないことも理解されるべきである。
定義
本明細書で使用される用語「医薬品」は、医薬的価値を持つまたは医薬活性剤を含む、摂取可能な非毒性材料である固体および液体組成物を含み、たとえば、咳止めシロップ、咳止めドロップ、アスピリンおよびチャアブル医薬用錠剤が挙げられる。
本明細書で使用される用語「医薬品」は、医薬的価値を持つまたは医薬活性剤を含む、摂取可能な非毒性材料である固体および液体組成物を含み、たとえば、咳止めシロップ、咳止めドロップ、アスピリンおよびチャアブル医薬用錠剤が挙げられる。
口腔衛生品として、練り歯磨き、マウスウォッシュのような固体および液体が挙げられる。
「食料用に、生物学的にまたは医薬用に許容しうるキャリアまたは賦形剤」は、固体または液体の媒体および/または組成物であり、本発明の化合物の生物学的効果を最大限にするように、本発明の化合物を分散/希釈形態で投与するために、本発明の化合物の所望の投与形態を製造するために使用されるものである。食料用に、生物学的にまたは医薬用に許容しうるキャリアとして、多くの通常の食品成分、たとえば、中性、酸性または塩基性pHの水、果物または野菜ジュース、ビネガー、マリネード、ビール、ワイン、中性水/牛乳またはコンデンスミルクのような脂肪乳剤、食料用油およびショートニング、脂肪酸、プロピレングリコールの低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリンエステル、そのような疎水性物質の水性媒体懸濁物または乳化物、塩化ナトリウムのような塩、小麦粉、エタノールのような溶剤、野菜パウダーまたは粉のような固体食料用希釈剤、他の液体賦形剤;分散または懸濁補助剤;界面活性剤;等張剤;増粘剤または乳化剤、防腐剤;固形バインダー;潤滑剤などが挙げられる。
「味」は、本明細書では、対象における風味および/または匂いの認識を言い、甘い、すっぱい、塩辛い、苦い、旨いなどが挙げられる。対象はヒトまたは動物であってもよい。
「フレーバー剤」は、本明細書では、動物またはヒトにおいて味または風味を誘発する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
「味調整剤」は、本明細書では、動物またはヒトにおいて、天然または合成フレーバー剤の風味および/または匂いを調節する(強化する、増強するおよび誘発することを含む)化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
「調味料」は、本明細書では、天然または合成フレーバー剤の風味または匂いを強化する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
「風味のある味」は、本明細書では、動物またはヒトにおいて、MSG(グルタミン酸1ナトリウム)によって、通常誘発される風味のある「旨み」味を言う。
「風味のあるフレーバー剤」、「風味のある化合物」または「風味のある受容体活性化合物」は、本明細書では、対象において、検出可能な風味のある味を引き出す化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、MSG(グルタミン酸1ナトリウム)またはT1R1/T1R3受容体をインビトロで活性化する化合物である。対象はヒトあるいは動物である。
「甘いフレーバー剤」、「甘い化合物」、「甘み受容体活性化合物」は、本明細書では、対象において、検出可能な甘味を引き出す化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、本明細書でさらに検討するように、サッカロース、フラクトース、グルコースおよび他の公知の天然糖質系甘味料、あるいは、サッカリン、シクラメート、アスパルテームなどのような公知の人工甘味料、T1R2/T1R3受容体をインビトロで活性化する化合物が挙げられる。対象はヒトまたは動物である。
「風味のある味の調整剤」は、本明細書では、天然または合成の風味のあるフレーバー剤、たとえばグルタミン酸1ナトリウム(MSG)の風味のある味わいを、動物またはヒトにおいて、調節する(強化するまたは増強する、誘発するおよびブロックすることを含む)化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言う。
「甘味の調整剤」は、本明細書では、天然または合成の甘いフレーバー剤を調節する(強化するまたは増強する、誘発するおよびブロックすることを含む)化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、動物またはヒトにおける、サッカロース、フラクトース、グルコース、他の公知の天然糖質系甘味料またはサッカリン、シクラメート、アスパルテームなどのような公知の人工甘味料が挙げられる。
「風味のある調味料」は、本明細書では、天然または合成の風味のあるフレーバー剤の風味のある味わいを強化するまたは増強する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、動物またはヒトにおける、グルタミン酸1ナトリウム(MSG)が挙げられる。
「甘い調味料」は、本明細書では、天然または合成の甘いフレーバー剤の甘い風味を強化または増強する化合物またはその生物学的に許容しうる塩を言い、たとえば、本明細書でさらに検討するように、動物またはヒトにおける、サッカロース、フラクトース、グルコース、他の公知の天然糖質系甘味料またはサッカリン、シクラメート、アスパルテームなどのような公知の人工甘味料を言う。
「化合物を活性化する旨み受容体」は、本明細書では、T1R1/T1R3受容体のような旨み受容体を活性化する化合物を言う。
「化合物を活性化する甘み受容体」は、本明細書では、化合物T1R2/T1R3受容体のような甘み受容体を活性化する化合物を言う。
「旨み受容体調節化合物」は、本明細書では、旨み受容体を調節する(活性化する、強化するまたはブロックする)化合物を言う。
「甘み受容体調節化合物」は、本明細書では、甘み受容体を調節する(活性化する、強化するまたはブロックする)化合物を言う。
「旨み受容体強化化合物」は、本明細書では、天然または合成旨み受容体活性化合物、たとえば、グルタミン酸1ナトリウム(MSG)の効果を強化または増強する化合物を言う。
「甘み受容体強化化合物」は、本明細書では、天然または合成甘み受容体活性化合物の効果を強化または増強する化合物を言い、たとえば、本明細書でさらに検討するように、サッカロース、フラクトース、グルコース、他の公知の天然糖質系甘味料、サッカリン、シクラメート、アスパルテームのような公知の人工甘味料が挙げられる。
「風味のあるフレーバー剤量」は、本明細書では、食料用製品、医薬品、組成物またはその前駆物質における風味のある味わいを誘発するのに十分な化合物(式(I)の化合物およびMSGのような公知の風味のあるフレーバー剤を含む)の量を言う。式(I)の化合物の風味のあるフレーバー剤量のかなり広い範囲は、約0.001ppm〜100ppmであり、狭い範囲は、約0.1ppm〜約10ppmである。風味のあるフレーバー剤量の代わりの範囲は、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppm、または約0.1ppm〜約3ppmでもよい。
「甘いフレーバー剤量」は、本明細書では、食料用製品、医薬品、組成物またはその前駆物質における甘味わいを誘発するのに十分な化合物(式(I)の化合物および公知の甘味料を含む)の量を言う。式(I)の化合物の甘いフレーバー剤量のかなり広い範囲は、約0.001ppm〜100ppmであり、狭い範囲は、約0.1ppm〜約10ppmである。風味のあるフレーバー剤量の代わりの範囲は、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜5ppm約0.1ppm〜約3ppmでもよい。
「風味のある味を調節する量」は、(増加させるまたは減少させることを含む)食料用製品、医薬品、組成物またはその前駆物質中で風味のある味わいを変更するのに十分な、または、ヒト対象者によって、十分に認識される式(I)化合物の量である。「風味のある味を調節する量」のかなり広い範囲は、約0.001ppm〜100ppmのかなり広い範囲は、約0.1ppm〜約である。風味のある味を調節する量の代わりの範囲は、約0.01モル〜30ppm、約0.05pp〜約15ppm、0.1ppm〜約5ppm、または0.1ppm〜約3ppmでもよい。
「甘味を調節する量」は、本明細書では、食料用製品、医薬品、組成物またはその前駆物質において、甘い風味を、ヒト対象によって十分に知覚されるくらい変更する(増やすまたは減らす)のに十分な式(I)の化合物の量を言う。甘味を調節する量のかなり広い範囲は、約0.001ppm〜100ppmであり、狭い範囲は、約0.1ppm〜約10ppmである。甘味を調節する量の代わりの範囲は、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppm、約0.1ppm〜約3ppmでもよい。
「風味のある味を強化する量」は、本明細書では、天然または合成フレーバー剤、たとえば、グルタミン酸1ナトリウム(MSG)の風味を、食料用製品、医薬品または組成物中に両方存在する場合、強化するのに十分な式(I)の化合物の量を言う。風味のある味を強化する量のかなり広い範囲は、約0.001ppm〜100ppmであり、狭い範囲は、約0.1ppm〜約10ppmである。風味のある味を強化する量の代わりの範囲は、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppm、あるいは約0.1ppm〜約3ppmでもよい。
「甘味を強化する量」は、本明細書では、食料用製品、医薬品または組成物中の、本明細書でさらに検討するように、天然または合成フレーバー剤、たとえば、サッカロース、フラクトース、グルコース、および他の公知の天然糖質系甘味料またはサッカリン、シクラメート、アスパルテームなどのような公知の人工甘味料の風味を強化するのに十分な式(I)の化合物の量を言う。甘味を強化する量のかなり広い範囲は、約0.001ppm〜100ppmであり、狭い範囲は、約0.1ppm〜約10ppmである。甘味を強化する量の代わりの範囲は、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppm、あるいは約0.1ppm〜約3ppmでもよい。
「旨み受容体を調節する量」は、本明細書では、旨み受容体を調節する(活性化する、強化する、またはブロックする)のに十分な化合物の量を言う。旨み受容体を調節する量の好ましい範囲は、1pM〜100mMであり、最も好ましくは1nM〜100μMであり、最も好ましくは1nM〜30μMである。旨み味を強化する量のかなり広い範囲は、約0.001ppm〜約100ppmであり、狭い範囲は、約0.1ppm〜約10ppmである。旨み味を強化する量の代わりの範囲は、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppm、約0.1ppm〜約3ppmでもよい。
「T1R1/T1R3受容体を調節するまたは活性化する量」は、T1R1/T1R3受容体を調節または活性化するのに十分な化合物の量を言う。これらの量は、好ましくは、旨み受容体を調節する量と同じである。
「旨み受容体」は、風味のある化合物によって調節することのできる風味受容体である。旨み受容体はGタンパク質共役型受容体であるのが好ましく、さらに好ましくは、旨み受容体はT1R1/T1R3受容体である。
本発明の化合物は、旨み受容体を調節し、好ましくはT1R1/T1R3受容体のアゴニストを調節する。この受容体のアゴニストは、Gタンパク質シグナル伝達カスケードを活性化する効果を持つ。多くの場合、受容体上の化合物のこのアゴニスト効果は、風味試験において、知覚される風味のある味を作り出す。したがって、そのような本発明の化合物は、たとえば、食品中である者が我慢できないMSGの取替え品として役立つのが望ましい。
さらに、このアゴニスト効果は、本発明の化合物をMSGのような他の風味のあるフレーバー剤と組合わせた場合起こる、相乗的風味のある味わい効果に応答することもできる。ヌクレオチド、IMPまたはGMPは、従来より、MSGに添加され、MSGの風味のある味を強化し、そのため、MSG単独と比較して、同じ風味のある味を提供するのに比較的少ないMSGしか必要とせず、したがって、本発明の化合物とMSGのような他の風味のあるフレーバー剤と組合せ、調味料としてIMPのような高価なヌクレオチドの添加の必要を好都合に排除し、一方、同時に、風味のある化合物またはMSG単独の場合と比べて、同じ風味のある味を提供するのに必要とするMSGのような風味のある化合物の量を減少させまたは排除するため望ましい。
「甘み受容体を調節する量」は、本明細書では、甘み受容体を調節する(活性化する、強化する、またはブロックする)のに十分な化合物の量を言う。甘み受容体を調節する量の好ましい範囲は、1pM〜100mMであり、最も好ましくは1nM〜100μMであり、最も好ましくは1nM〜30μMである。
「T1R2/T1R3受容体を調節または活性化する量」は、T1R2/T1R3受容体を調節または活性化するのに十分な化合物の量である。これらの量は、好ましくは、甘み受容体を調節する量と同じである。
「甘み受容体」は、甘い化合物によって調節されうる風味受容体である。甘み受容体はGタンパク質共役型受容体であるのが好ましく、さらに好ましくは、甘み受容体はT1R2/T1R3受容体である。
多くの式(I)の化合物は甘み受容体を調節することができ、好ましくは、T1R2/T1R3受容体のアゴニストである。この受容体のアゴニストは、Gタンパク質シグナル伝達カスケードを活性化する効果を持つ。多くの場合、受容体上の化合物のこのアゴニストは、風味試験において、知覚される甘味も作り出す。したがって、そのような本発明化合物は、本明細書でさらに検討するように、サッカロース、フラクトース、グルコース、他の公知の天然糖質系甘味料またはサッカリン、シクラメート、アスパルテームなどの公知の人工甘味料、これらの混合物の代替品として役立てるのが望ましい。
「相乗効果」は、風味のあるおよび/または甘い化合物または受容体活性化合物の組合せに関し、独立した化合物それぞれに伴う風味効果または味の効果の合計に比較して、強化された風味および/または甘味を言う。風味増進化合物の場合、MSGの効果に関する相乗効果は、2.0以上の、好ましくは5.0以上、10.0以上または15.5以上のEC50比(以下に定義する)を持つ式(I)の化合物に示される。甘さの強化に関するEC50アッセイは、また開発されていないが、風味および甘さの両方を増進する化合物の場合、相乗効果は、本明細書の他で記載するように、ヒトの風味試験によって確認することができる。
本明細書で記載される化合物が、1個以上の不斉中心を含む場合、そのような不斉中心の立体化学は、独立して、RまたはS配置、またはこれら2つの混合物でもよい。さらに、不斉中心は、RまたはS、R、S、d、D、l、Lまたはd、l、D、Lと示される。これに対応して、味覚本発明の化合物は、光学活性形態で存在しうる場合は、実際、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で、実質的に単離され精製された形態の分離鏡像異性体のどちらかの形態で、あるいは任意の相対的割合の鏡像異性体を含む混合物として、存在することができる。
本明細書に記載する化合物に関し、記載された用語のあるものに加えられた接尾語「エン」は、置換基が、化合物の他の2つの部分に結合することを意味する。たとえば、「アルキレン」は、(CH2)nであり「アルケニレン」は、二重結合を含むそのような部分、「アルキニレン」は、三重結合を含むそのような部分である。
本明細書で使用する「炭化水素残基」は、炭素および水素原子のみを含む大きな化学化合物中の化学的亜族またはラジカルを言う。炭化水素残基は、脂肪族または芳香族、直鎖、環状、枝分かれした、飽和または不飽和であってもよい。多くの実施形態で、炭化水素残基は、寸法サイズおよび分子量が制限され、1〜18個の炭素原子、1〜16個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子を含んでもよい。
炭化水素残基は、「置換された」と記載されている場合、置換基残基の炭素および水素原子上に、O、S、N、Pまたはハロゲン(フッ素、塩素、臭素およびヨウ素)のようなヘテロ原子から独立して選択される1個以上、または1個以上のヘテロ原子含有置換基(OH、NH2、NO2、SO3Hなど)を含むまたはそれらで置換されている。置換された炭化水素残基は、また、カルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基などを含んでもよく、あるいは炭化水素残基の「骨格」に挿入されたヘテロ原子を含んでもよい。
本明細書で使用される「無機」基または残基は、本明細書で開示するまたは請求する有機分子上の中性、カチオン性またはアニオン性ラジカル置換基を言い、炭素は含まないが、周期律表にある他のヘテロ原子、好ましくは、H、O、N、S、1以上のハロゲン、またはアルカリ金属またはアルカリ土塁金属イオンからなる群から独立して選択される1種以上の原子を含む、1〜16個の原子を有する。無機ラジカルの例として、H、Na+、Ca++およびK+、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン、OH、SH、SO3H、SO3 −、PO3H、PO3 −、NO、NO2、NH2などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖、分岐状、および環状の1価置換基であって、それぞれ、飽和、少なくとも1個の二重結合を持つ不飽和、および少なくとも1個の三重結合を持つ不飽和である。
「アルキル」は、直鎖または分岐状炭素鎖を有する非環状炭化水素化合物の構造から水素を除去し、水素原子を他の原子または有機または無機置換基で置き換えることによって、アルカンから概念的に形成されうる炭化水素基である。本発明のある実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、tert−アミル、ヘキシルなどのような「C1〜C6アルキル」である。本発明の多くの実施形態は、「C1〜C4アルキル」基(代わりに「低級アルキル」基とも言う)を含み、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびt−ブチル基が挙げられる。本発明のアルキル基の好ましいものには、3個以上の炭素原子、好ましくは3〜16個の炭素原子、4〜14個の炭素原子、または6〜12個の炭素原子を持つものもある。
用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基または残基を示す。ある実施形態では、アルケニル基は、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、5−ヘプテニル、6−ヘプテニル、および直鎖および分岐状鎖のジエンおよびトリエンによって例示される「C2〜C7アルケニル」である。他の実施形態では、アルケニルは、2〜4個の炭素原子に制限される。
用語「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素残基を示す。好ましいアルキニル基は、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、5−ヘプチニル、およびエンイン類を含む直鎖および分岐状鎖ジおよびトリイン類のような「C2〜C7アルキニル」である。
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」および「置換アルキレン」は、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレン基またはラジカルが、1個以上の、好ましくは1または2個の有機または無機置換基またはラジカルで置換された1個以上の水素原子を持っていることを示し、置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、アルコキシ−アルキル、オキソ、C3〜C7シクロアルキル、ナフチル、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、C1〜C7アシル、C1〜C7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミノ、チオール、C1〜C4アルキルチオまたはC1〜C4アルキルスルホニル基が挙げられる。置換アルキル基は、同じまたは異なる置換基で、一度またはそれ以上、好ましくは一度または二度置換され得る。本発明の多くの実施形態において、置換基の好ましい基として、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基が挙げられる。本発明の多くの先にあげた置換基を含む実施形態において、置換基のさらにより好ましい基として、ヒドロキシ、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
前記置換アルキル基の例として、2−オキソ−プロピ−1−イル、3−オキソ−ブチ−1−イル、シアノメチル、ニトロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニルオキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、6−ヒドロキシヘキシル、2,4−ジクロロ(n−ブチル)、2−アミノプロピル、1−クロロエチル、2−クロロエチル、1−ブロモエチル、2−クロロエチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、1−ヨードエチル、2−ヨードエチル、1−クロロプロピル、2−クロロプロピル、3−クロロプロピル、1−ブロモプロピル、2−ブロモプロピル、3−ブロモプロピル、1−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、N−ベンゾイル−2−アミノエチル、N−アセチル−2−アミノエチル、N−ベンゾイル−1−アミノエチル、N−アセチル−1−アミノエチルなどが挙げられる。
置換アルケニル基の例として、スチレニル、3−クロロ−プロパン−1−イル、3−クロロ−ブテン−1−イル、3−メトキシ−プロパン−2−イル、3−フェニル−ブテン−2−イル、1−シアノ−ブテン−3−イルなどが挙げられる。幾何異性は重要ではなく、任意の置換二重結合に関して全ての幾何異性体を含みうる。
置換アルキニル基の例として、フェニルアセチレン−1−イル、1−フェニル−2−プロピン−1−イルなどが挙げられる。
ハロアルキルは、対応するアルキル基の1個以上の水素が、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素およびヨウ素)で置き換わっている置換アルキル基または残基である。好ましいハロアルキルは、1〜4個の炭素原子を有しうる。好ましいハロアルキル基の例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
ハロアルコキシ基は、アルコキシ基のRからの1個以上の水素が、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素およびヨウ素)であるアルコキシ基または残基である。好ましいハロアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有しうる。好ましいハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合する酸素原子で置換された、2個の追加の炭素原子に結合する炭素原子を示し、これによってケトンラジカルまたは残基を形成する。
「アルコキシ」、「アルコキシル」は、−ORラジカルまたは基(式中、Rがアルキルラジカルである)を言う。ある実施形態では、アルコキシ基は、C1〜C8でありえ、他の実施形態では、Rが低級アルキルであるC1〜C4アルコキシ基であり、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシおよび同様のアルコキシ基が挙げられる。用語「置換アルコキシ」は、R基が置換アルキル基または残基であることを意味する。置換アルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびメトキシメチル、メトキシエチル、ポリオキソエチレン、ポリオキソプロピレンのようなアルコキシアルキル基、および類似の基が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、−R−O−R’基またはラジカル(式中、RおよびR’はアルキル基である)を言う。ある実施形態では、アルコキシアルキル基は、C1〜C8でありえ、他の実施形態では、C1〜C4でありえる。多くの実施形態において、RおよびR’は、両方、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシおよび同様のアルコキシ基のような低級アルキルである。アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチルおよび類似の基が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、−R−OH基またはラジカル(式中、Rはアルキル基である)を言う。ある実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、C1〜C8でありえ、他の実施形態では、C1〜C4でありえる。多くの実施形態で、Rは低級アルキルである。アルコキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピルおよび類似の基が挙げられる。
「アシルオキシ」は、RCO2−エステル基(式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基またはラジカルであり、Rラジカルは、1〜7個のまたは1〜4個の炭素原子を含む)を言う。多くの実施形態において、Rはアルキルラジカルであり、そのようなアシルオキシラジカルとして、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなどが例示される。他の実施形態では、R基は、C1〜C4アルキルである。
本明細書で使用される「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび関連するヘテロ−型の定義を包含し、カルボニル基を介して追加的な有機残基に結合し、ケトンラジカルまたは基を形成するものである。好ましいアシル基は、「C1〜C7アシル」であり、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどが挙げられる。より好ましいアシル基はアセチルおよびベンゾイルである。
用語「置換アシル」は、R基が、1個以上、好ましくは1または2個のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ナフチル、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、C1〜C7アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7アシルオキシ、ニトロ、C1〜C6アルキルエステル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミノ、チオール、C1〜C4アルキルチオまたはC1〜C4アルキルスルホニル基によって置換されているアシル基を示す。置換アシル基は、同じまたは異なる置換基で1回以上、好ましくは1回または2回、置換される。
C1〜C7置換アシル基の例として、4−フェニルブチロイル、3−フェニルブチロイル、3−フェニルプロパノイル、2−シクロヘキサニルアセチル、シクロヘキサンカルボニル、2−フラノイルおよび3−ジメチルアミノベンゾイルが挙げられる。
シクロアルキル残基または基は、構造的に、1個以上の水素原子が有機無機置換基で置き換えられている一環式または二環式炭化水素化合物に関連する。本発明のシクロアルキルは、少なくとも3個、12個までの、より好ましくは3〜8個の環炭素原子。あるいはさらに好ましくは4〜6個の環炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル残基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル環、および飽和二環式または縮合多環式シクロアルカン、たとえば、デカリン基、多環式ノルボルニルまたはアダマンチル基などが挙げられる。
好ましいシクロアルキル基として、「C3〜C7シクロアルキル」、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環が挙げられる。同様に、用語「C5〜C7シクロアルキル」として、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環が挙げられる。
「置換シクロアルキル」は、前記シクロアルキル環であって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホキシド、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4置換アルキルチオ、C1〜C4置換アルキルスルホキシド、C1〜C4置換アルキルスルホニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6置換アルキル、C1〜C4アルコキシ−アルキル、オキソ(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニルアミノから独立して選択される、1〜4個、好ましくは1または2個の置換基で置換されているものを示す。置換シクロアルキル基の多くの実施形態で、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する。
用語「シクロアルキレン」は、先に規定した、シクロアルキルであって、シクロアルキルラジカルが、2個の別々の追加的な基と結合する2つの位置で結合しているものを意味する。同様に、用語「置換シクロアルキレン」は、シクロアルキレンであって、シクロアルキルラジカルが2個の別々の追加的な基と結合する2つの位置で結合し、さらに少なくとも1個の追加的な置換基を持つものを意味する。
用語「シクロアルケニル」は、好ましくは、1、2または3−シクロペンテニル環、1、2、3または4−シクロヘキセニル環または1、2、3、4または5−シクロヘプテニル環を示し、一方、用語「置換シクロアルケニル」は、置換基、好ましくはC1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C7アルコキシ、アルコキシ−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニルオキソ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、フェニル、置換フェニル、アミノまたは保護されたアミノによって置換されている上記シクロアルケニル環を示す。
用語「シクロアルケニレン」は、前記シクロアルケニル環であって、シクロアルケニルラジカルが2個の別々の追加的な基と結合する2つの位置で結合するものを言う。同様に、用語「置換シクロアルケニレン」は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホキシド、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4置換アルキルチオ、C1〜C4置換アルキルスルホキシド、C1〜C4置換アルキルスルホニル、C1〜C6アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C6置換アルキル、C1〜C7アルコキシ−アルキル、オキソ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニルアミノまたは置換アミノ基によって、さらに置換されているシクロアルケニレンを意味する。
用語「複素環」または「複素環式環」は、必要に応じて置換された、環内で結合した1個以上の炭素原子を有する3〜8員環であって、環内に挿入された1〜5個の環ヘテロ原子たとえば、酸素、イオウおよび/または窒素を含むものを示す。これらの複素環は、飽和、不飽和でも、あるいは部分的に不飽和であってもよいが、飽和が好ましい。「アミノ−置換複素環」は、前記複素環のいずれか1つが少なくとも1個のアミノ基で置換されていることを意味する。好ましい不飽和複素環として、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、キノリニル、および同様のヘテロ芳香族環が挙げられる。好ましい飽和複素環として、ピペリジル、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラノ、ピロリルおよびテトラヒドロチオフェニル環が挙げられる。
用語「置換複素環」または「置換複素環状環」は、前記複素環が、たとえば、1個以上、好ましくは1または2個の、同じまたは異なる置換基で置換されていることを意味する。置換基として、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C4アシル、C1〜C4アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシ−アルキルアミノ、一置換)アミノ、(二置換)アミノカルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、トリフルオロメチル、N−((C1〜C6アルキル)スルホニル)アミノ、N−(フェニルスルホニル)アミノ基またはベンゾ環のような縮合環で置換されたものを挙げることができる。置換複素環基の多くの実施形態では、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する。
「アリール」基は、少なくとも1個の6員環芳香族、「ベンゼン」環を含む単環式、橋かけ二環式あるいは縮合二環式ラジカルまたは基を言う。アリール基は、好ましくは、6個と12個の間の環炭素原子を含み、フェニル、ビフェニル、ナフチルインダニルおよびテトラハイドロナフチル基によって例示される。アリール基は、必要に応じて、種々の有機および/または無機置換基で置換されてもよく、全ての置換基と合わせた置換アリール基は、6個および18個の間、好ましくは6個と16個の間の総炭素原子を含む。好ましい任意の置換基として、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される1、2、3または4個の置換基が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、不飽和および共役複素環内に挿入された、酸素、イオウおよび/または窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、好ましくは5員環または6員環共役および芳香族環構造を含む複素環アリール誘導体を意味する。ヘテロアリール基は、単環式ヘテロ芳香族、橋かけ二環式ヘテロ芳香族または縮合二環式へテロ芳香族部分を含む。ヘテロアリールの例として、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、オキサゾロイル、イソオキサゾリル、フタルイミド、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、あるいはフェニル、ピリジルまたはピロリル環に直接結合したフランまたはチオフラン、および同様の不飽和および共役ヘテロ芳香族環が挙げられる。環構造を全域にわたり電子分布の点で芳香族性の特徴を有する、任意の単環式、橋かけ二環式または縮合二環式ヘテロアリール環構造もこの定義に含まれる。通常、ヘテロ芳香族環構造は、3〜12個の環炭素原子と、酸素、窒素およびイオウ原子から独立して選択される1〜5個の環ヘテロ原子とを含む。
用語「置換ヘテロアリール」は、前記ヘテロアリールが、たとえば、1個以上、好ましくは1または2個の同じまたは異なる置換基で置換されていることを意味する。置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C7置換アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7置換アシル、C1〜C7アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、トリフルオロメチル、N−((C1〜C6アルキル)スルホニル)アミノまたはN−(フェニルスルホニル)アミノ基を挙げることができる。置換ヘテロアリール基の多くの実施形態では、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、通常1〜6個のCの置換または非置換、飽和または不飽和炭素鎖を含む炭素鎖を介して他の残基と結合する芳香族およびヘテロ芳香族構造を言う。これらの炭素鎖は、カルボニル基を含んでもよく、したがって、アシル部分として置換基を提供しうる。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、アリール基、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールによって任意の位置で置換されたアルキル基が好ましい。また、好ましい基として、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニル−プロピル、4−フェニル−n−ブチル、3−フェニル−n−アミル、3−フェニル−2−ブチル、2−ピリジニルメチル、2−(2−ピリジニル)エチルなども挙げられる。
用語「置換アリールアルキル」は、アルキル部分が、1個以上、好ましくは1または2個の、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7置換アシル、C1〜C7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−(C1〜C6ジアルキル)カルボキサミド、シアノ、N−(C1〜C6アルキルスルホニル)アミノ、チオール、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホニル基から選択された基で置換され、および/またはフェニル基は、1個以上の、好ましくは1または2個の、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7置換アシル、C1〜C7アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、トリフルオロメチル、N−((C1〜C6アルキル)スルホニル)アミノ、N−(フェニルスルホニル)アミノ、環式C2〜C7アルキレンまたはフェニル基、得られるビフェニル基に関して置換または非置換から選択される置換基で置換され得る、アリールアルキル基を示す。置換アルキルまたはフェニル基は、1個以上、好ましくは1または2個の同じまたは異なる置換基で置換され得る。
用語「置換アリールアルキル」の例として、2−フェニル−1−クロロエチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、4−(2,6−ジヒドロキシフェニル)−n−ヘキシル、2−(5−シアノ−3−メトキシフェニル)−n−ペンチル、3−(2,6−ジメチルフェニル)プロピル、4−クロロ−3−アミノベンジル、6−(4−メトキシフェニル)−3−カルボキシ−n−ヘキシル、5−(4−アミノメチルフェニル)−3−(アミノメチル)−n−ペンチル、5−フェニル−3−オキソ−n−ペンタ−1−イルなどのような基が挙げられる。
用語「アリールアルキレン」は、先に規定したように、アリールアルキルラジカルが2個の別々の追加的な基と結合する2つの位置で結合するアリールアルキルを示す。該定義には、式:−フェニル−アルキル−およびアルキル−フェニル−アルキル−の基も含まれる。フェニル環上の置換は、1,2、1,3または1,4がありえる。用語「置換アリールアルキレン」は、先に規定したアリールアルキレンであって、さらに、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホキシド、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4置換アルキルチオ、C1〜C4置換アルキルスルホキシド、C1〜C4置換アルキルスルホニル、C1〜C6アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C6置換アルキル、C1〜C7アルコキシ−アルキル、オキソ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニルアミノまたは保護されたアミノ基によって、フェニル環またはアルキル基が置換されたものである。
用語「置換フェニル」は、1個以上、好ましくは1または2個の、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7置換アシル、C1〜C7アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、トリフルオロメチル、N−((C1〜C6アルキル)スルホニル)アミノ、N−(フェニルスルホニル)アミノまたはフェニル(ここで、フェニルは置換または、たとえば、ビフェニルとなるように非置換である)からなる群から選択される部分で置換されたフェニル基を示す。置換フェニル基の多くの実施形態では、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する。
用語「フェノキシ」は、酸素原子に結合するを表す。用語「置換フェノキシ」は、1個以上、好ましくは1または2個の、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C7置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、トリフルオロメチル、N−((C1〜C6アルキル)スルホニル)アミノおよびN−フェニルスルホニル)アミノからなる群から選択される部分で置換されているフェノキシ基を示す。
用語「置換フェニルアルコキシ」は、アルキル部分が、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、オキソ、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、グアニジノ、複素環、置換複素環、C1〜C7アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−(C1〜C6ジアルキル)カルボキサミド、シアノ、N−(C1〜C6アルキルスルホニル)アミノ、チオール、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホニル基から選択された1個以上、好ましくは1または2個の基で置換され;および/またはフェニル基が、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C7アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、トリフルオロメチル、N((C1〜C6アルキル)スルホニル)アミノ、N−(フェニルスルホニル)アミノまたはフェニル基(置換またはビフェニル基となるような非置換)から選択された1個以上、好ましくは1または2個の置換基で置換されうるフェニルアルコキシ基を表す。置換アルキルまたはフェニル基は、1個以上、好ましくは1または2個の、同じまたは異なってもよい置換基で置換され得る。
用語「置換ナフチル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C7アルコキシ、アルコキシ−アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、カルボキサミド、N−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルボキサミド、トリフルオロメチル、N−((C1〜C6アルキル)スルホニル)アミノまたはN(フェニルスルホニル)アミノからなる群から選択される1個以上、好ましくは1または2個の部分で、同じ環または異なる環が置換されたナフチル基を示す。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を言う。1個以上のハロゲン、これらは同じまたは異なる、が存在しうる。好ましいハロゲンはクロロおよびフルオロである。ハロゲン原子を置換基として有する本発明の化合物の多くは、関連する風味受容体に対する結合において、高い効果を示すが、そのようなハロゲン化有機化合物は、インビボで動物に投与した場合、望ましくない毒性学的性質を示す場合もある。したがって、式(I)の化合物の多くの実施形態では、ハロゲン原子(フルオロまたはクロロ原子を含む)が可能性のある置換基として挙げられる場合、ここで明らかに考えられる置換基の代わりの好ましい基は、ハロゲン基を含まない。
用語「(一置換)アミノ」は、アミノ(NHR)基(ここで、R基は、フェニル、C6〜C10置換フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C1〜C7アシル、C1〜C7置換アシル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7置換アルケニル、C2〜C7アルキニル、C2〜C7置換アルキニル、C7〜C12フェニルアルキル、C7〜C12置換フェニルアルキルおよび複素環からなる群から選択される)を言う。(一置換)アミノは、さらに、用語「保護された(一置換)アミノ」に包含されるアミノ保護基を有してもよい。
用語「(二置換)アミノ」は、フェニル、C6〜C10置換フェニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6置換アルキル、C1〜C7アシル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7アルキニル、C7〜C12フェニルアルキルおよびC7〜C12置換フェニルアルキルからなる群から独立して選択される2個の置換基を有するアミノ基(NR2)を言う。2個の置換基は同じまたは異なってもよい。
本明細書で使用される用語「アミノ保護基」は、分子の別の官能基が反応している間、アミノ官能性をブロックまたは保護するために通常使用されるアミノ基の置換基を言う。用語「保護された(一置換)アミノ」は、一置換アミノ窒素原子上にアミノ保護基があることを意味する。さらに、用語「保護されたカルボキサミド」は、カルボキサミド窒素上にアミノ保護基があることを意味する。同様に、用語「保護されたN−(C1〜C6アルキル)カルボキサミド」は、カルボキサミド窒素上にアミノ保護基があることを意味する。
用語「アルキルチオ」は、−SR基(ここでRは、必要に応じて、置換C1〜C7またはC1〜C4有機基、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環基、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、t−ブチルチオおよび同様の基である)を言う。
用語「アルキルスルホキシド」は、−SO2R基(ここで、Rは、必要に応じて、置換 C1〜C7またはC1〜C4有機基、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環基、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、t−ブチルチオ、および同様の基、たとえば、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、n−プロピルスルホキシド、イソプロピルスルホキシド、n−ブチルスルホキシド、sec−ブチルスルホキシドなどである)を示す。
用語「アルキルスルホニル」は、−S(O)R基(ここで、Rは、必要に応じて、置換C1〜C7またはC1〜C4有機基、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニルなどのような基が挙げられる)を示す。
用語「フェニルチオ」、「フェニルスルホキシド」および「フェニルスルホニル」は、スルホキシド(−S(O)−R)またはスルホン(−SO2R)(式中、R基はフェニル基)を示す。用語「置換フェニルチオ」、「置換フェニルスルホキシド」および「置換フェニルスルホニル」は、これらの基のフェニルは、「置換フェニル」に関して先に記載したように、置換されうることを意味する。
用語「フェニルチオ」、「フェニルスルホキシド」および「フェニルスルホニル」は、スルホキシド(−S(O)−R)またはスルホン(−SO2R)(式中、R基はフェニル基)を示す。用語「置換フェニルチオ」、「置換フェニルスルホキシド」および「置換フェニルスルホニル」は、これらの基のフェニルは、「置換フェニル」に関して先に記載したように、置換されうることを意味する。
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合する「アルコキシ」基、(−C(O)−OR(ここで、Rはアルキル基、好ましくはC1〜C4アルキル基)を意味する。用語「置換アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合する置換アルコキシであって、アルコキシは、置換アルキルに関して先に記載したように、置換され得るものを示す。
用語「フェニレン」は、フェニルラジカルが、2個の別々の追加的な基と結合する2つの位置で結合しているフェニル基を意味する。「フェニレン」の例として、1,2−フェニレン、1,3−フェニレンおよび1,4−フェにレンが挙げられる。
用語「置換アルキレン」は、アルキルラジカルが2個の別々の追加的な基と結合する2つの位置で結合し、さらに追加の置換基を持つアルキル基を意味する。「置換アルキレン」の例として、アミノメチレン、1−(アミノ)−1,2−エチル、2−(アミノ)−1,2−エチル、1−(アセタミド)−1,2−エチル、2−(アセタミド)−1,2−エチル、2−ヒドロキシ−1,1−エチル、1−(アミノ)−1,3−プロピルが挙げられる。
用語「置換フェニレン」は、フェニルラジカルが2個の別々の追加的な基と結合する2つの位置で結合し、フェニルが「置換フェニル」に関し先に記載したように置換されているフェニル基を意味する。
用語「環状アルキレン」、「置換環状アルキレン」、「環状ヘテロアルキレン」および「置換環状ヘテロアルキレン」フェニルラジカルに結合(「縮合」)し、縮合二環式環基またはラジカルを作るような環状基またはラジカルと定義される。環状アルキレンまたはヘテロアルキレン環の非縮合構成要素は、1または2個の二重結合を含んでもよく、しばしば飽和である。さらに、環状アルキレンまたはヘテロアルキレン環の非縮合構成要素は、1または2個の酸素、窒素またはイオウ原子、あるいはNH、NR、S(O)またはSO2基(ここでRは低級アルキル基)で置き換えられたメチレンまたはメチン基を1または2個、持ちうる。
環状アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、同じまたは異なる置換基、好ましくは以下のヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、オキソ、保護されたオキソ、C1〜C4アシルオキシ、ホルミル、C1〜C7アシル、C1〜C6アルキル、C1〜C7アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルホキシド、C1〜C4アルキルスルホニル、ハロ、アミノ、保護されたアミノ、(一置換)アミノ、保護された(一置換)アミノ、(二置換)アミノ、ヒドロキシメチルまたは保護されたヒドロキシメチルからなる群から選択される部分で、1回または2回置換され得る。ベンゼンラジカルに縮合した環状アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、2〜10個の環構成要素を含んでもよいが、3〜6個の構成要素を含むのが好ましい。飽和環状アルキレン基の例として、2,3−ジヒドロ−インダニルおよびテトラリン環構造が挙げられる。環状基が不飽和の場合、例として、ナフチル環またはインドリル基またはラジカルが挙げられる。それぞれ1個の窒素原子と、1個以上の二重結合、好ましくは1または2個の二重結合とを含む縮合環状基の例として、ベンゼンラジカルがピリジルに縮合する場合、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロピリジニル基またはラジカルが挙げられる。それぞれ1個の酸素原子と1または2個の二重結合とを含む縮合環状基の例として、フラニル、ピラニル、ジヒドロフラニルまたはジヒドロピラニル環に縮合するベンゼンラジカル環が示される。それぞれ1個のイオウ原子を持ち、1または2個の二重結合を含む縮合環状基の例は、ベンゼンラジカルがチエニルに縮合する場合、チオピラニル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロチオピラニル環である。イオウおよび窒素から選択される2個のヘテロ原子と、1または2個の二重結合を含む環状基の例は、ベンゼンラジカル環がチアゾリルに縮合する場合、イソチアゾリル、ジヒドロチアゾリルまたはジヒドロイソチアゾリル環である。酸素および窒素から選択される2個のヘテロ原子と、1または2個の二重結合とを含む環状基の例は、ベンゼン環がオキザソリルに縮合する場合、イソキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはジヒドロイソキサゾリル環である。2個の窒素ヘテロ原子と、1または2個の二重結合を含む環状基の例は、ベンゼン環がピラゾリルに縮合する場合、イミダゾリル、ジヒドロピラゾリルまたはジヒドロイミダゾリル環またはピラジニルである。
用語「カルバモイル」は、カルバメート基またはラジカルを言い、しばしば、有機イソシアネート化合物R1−NCOとアルコールR2−OHとの反応から誘導され、構造R1−NH−C(O)−OR2(ここで、R1およびR2の特性は、環境によってさらに定義される)を有するカルバメート化合物を得る。
1種以上の本発明の化合物は、塩として存在してもよい。用語「塩」は、カルボキシレートアニオンおよびアミン窒素とともに形成する塩も包含し、以下で検討する有機および無機アニオンおよびカチオンで形成される塩も含む。さらに、該用語は、塩基基(たとえば、窒素含有複素環またはアミノ基)および/または有機または無機酸との標準の酸−塩基反応によって形成する塩も含む。そのような酸として、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、サクシン酸、クエン酸、みゅ胡散、マレイン酸、フマールさん、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムコ酸、D−グルタミン酸、D−カンフル酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタスフホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸、および同様の酸が挙げられる。
用語「有機または無機カチオン」は、カルボキシレート塩のカルボキシレートアニオンに関する正に帯電した対イオン言う。無機の正に帯電した対イオンとして、アルカリおよびアルカリ土塁金属(たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど)および他の2価および3価の金属カチオン、たとえば、バリウム、アルミニウムなど、およびアンモニウム(NH4)+カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。有機カチオンとして、メチルアミン、シクロヘキシルアミンのような第一、第二、第三アミン類の酸処理またはアルキル化により誘導されるアンモニウムカチオン;有機カチオン、たとえば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウム、および同様のカチオンが挙げられる。たとえば、「Pharmaceutical Salts」,Bergeら,J.Pharm.Sci.(1977)66:1−19参照。これは参照により本明細書に組み入れられる。前記用語に包含される他のカチオンとして、プロカイン、キニーネおよびN−メチルグルコースアミンのプロトン化形態プロトン化形態、および塩基性アミノ酸、たとえば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンが挙げられる。さらに、カルボン酸およびアミノ基によって形成される本発明の化合物の任意の双性イオン形態も個の用語によって言われる。たとえば、カルボキシレートアニオンに関しカチオンは、R2またはR3が(四級アンモニウム)メチル基で置換されている場合、存在する。カルボキシレートアニオンに関し好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。
本発明の化合物は、溶媒和物および水和物としても存在することができる。したがって、これらの化合物は、たとえば、水和の水、または母液の溶剤の1種のまたは数多く、あるいはその分絵で結晶化してもよい。そのような化合物の溶媒和物および水和物は本発明の範囲内に含まれる。
用語「アミノ酸」は、20種の天然由来のアミノ酸のいかなるものも、あるいは天然由来のアミノ酸のいかなるもののD型も含む。さらに、用語「アミノ酸」は、D−アミノ酸以外、天然由来のアミノ酸と機能的に等価物である他の非天然由来のアミノ酸も含む。そのような非天然由来のアミノ酸として、たとえば、ノルロイシン(「NIe」)、ノルバリン(「Nva」)。L−またはD−ナフタラニンあるいはニチン(「Orn」)、ホモアルギニン(homoArg)および他のペプチド業界でよく知られた、たとえば、M.Bodanzsky,「Principles of Peptide Synthesis」,第一および第二改訂版,Springer−Verlag,New York,NY,1984年および1993年,およびStewartおよびYoung,「Solid Phase Peptide Synthesis」,第二改訂版、Pierce Chemical社,Rockford,IL,1984年(両文献とも参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されたものが挙げられる。アミノ酸類およびアミノ酸類縁体は、商業的に購入することができ(Sigma Chemical社;Advanced Chemtech)あるいは業界で公知の方法を使用して合成することができる。
「アミノ酸側鎖」は、前記「アミノ酸類」の任意の側鎖を言う。
本明細書における「置換」は、置換された炭化水素のような部分を言い、たとえば、少なくとも1個の元素またはラジカル、たとえば水素が他のもので置き換わった置換アルキルまたはベンジル、たとえば、クロロベンジルのような、水素がハロゲンで置き換わったものを言う。
明細書で使用され請求項を結論付ける残基は、構造フラグメントまたは部分が化学種から実際に得られたかどうかにかかわらず、構造フラグメント、あるいは特定の化学スキームまたは連続する式または化学性生物における化学種から得られた生成物である部分を言う。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルを製造するために使用されたどうかにかかわらず、ポリエステル中の1個以上の−OCH2CH2O−繰返し単位を言う。
用語「有機残基」、「有機基」「有機ラジカル」は、残基または基を含む炭素、すなわち、少なくとも1個の炭素原子を含む残基として定義される。有機残基は、酸素、窒素、イオウ、リンなどを含む種々のヘテロ原子を含むことができ、あるいはヘテロ原子を介して他の分子と結合することができる。有機残基の例として、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシ−アルキル、一置換または二置換アミノ、アミド基、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール(ここで、R6はアルキル)が挙げられが、これらに限定されない。有機基または残基の種のより具体的な例として、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、1−メチル−プロピル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、CH2OCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3またはCH2N(CH3)2基または残基が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、1〜18個の炭素原子、1〜15個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子あるいは、多くの実施形態において、1〜4個の炭素原子を含むことができる。
本発明に示す化合物の用語「有効量」は、組成物中の1種以上の化合物の、遺伝子発現、タンパク質機能のような所望の生物学的機能の望ましい機能の望ましい制御を提供する、あるいはより具体的には、旨みあるいは甘い風味認識を動物またはヒトにおいて誘発するのに十分な量を意味する。以下で指摘するように、必要とする正確な量は、食料用組成物の具体的な個性および処方などに応じて、対象によって変化する。したがって、正確な「有効量」を特定することは可能ではない。しかし、当業者は、適正な有効量を、日常の試験だけを使用することによって、決定することができる。
本明細書および添付の請求の範囲で使用される、単数形、「a」、「an」および「the」は、文脈で明確に反対のことを述べない限り、複数形も含むことを留意しなければならない。したがって、たとえば、「1個の芳香族化合物」は、芳香族化合物の混合物を含む。
本明細書において、範囲は、しばしば、「約」1つの特定の値からおよび/または「約」他の特定の値までと記載される。そのような範囲が記載されている場合、他の実施形態では、該1つの特定の値からおよび/または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値で記載されている場合、先の記載の「約」を使用することによって、該特定の値が他の実施例を形成することは理解されるだろう。さらに、それぞれの範囲の終点は、もう1つの終点に関連して両方が重要であり、もう1つの終点とは独立して重要である。
「場合による」または「必要に応じて」は、その後に記載する事象または状況が起こるかもしれないし起こらないかもしれないことを意味し、該記載は、前記事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含む。たとえば、語句「必要に応じて置換される低級アルキル」は、低級アルキル基は置換され得るし、されなくてもよく、該記載は非置換低級アルキルも置換されている低級アルキルも含むことを意味する。
味覚本発明の化合物
本発明の化合物は、以下、本発明の「味物質」化合物と言い、以下に示す式(Ia−k)のひとつを有する。
本発明の化合物は、以下、本発明の「味物質」化合物と言い、以下に示す式(Ia−k)のひとつを有する。
理論に縛られるつもりはないが、式(Ia−k)の化合物の、適正な生物学的風味受容体標的タンパク質のアゴニストとして役立つ性能は、少なくとも、R1、R2および/またはR3基の化学的性質、寸法、形態および極性によって一義的に決定される作用近似としてである考えられる。それにもかかわらず、強くおよび選択的に所望の風味のあるおよび/または甘い風味の受容体と相互反応するために、R1、R2および/またはR3基の任意の組合せを、適切な「リンカー」官能基によって、適切な距離および適切な幾何学的関係で結合すべきである。また、リンカー官能基は、少なくともある程度の極性および/または水溶性で提供するのが好ましい。
再び、いかなる理論によっても縛られるつもりはないが、MSGは、T1R1/T1R3「風味のある」風味受容体のT1R1サブユニットに結合し、数種の公知の甘味料は、T1R2/T1R3甘み受容体のT1R2サブユニットに結合すると考えられる。しかし、式(I)の味覚化合物の少なくともいくつかは、風味のあるT1R1/T1R3および/または甘いT1R2/T1R3受容体によって共有されるT1R3タンパク質サブユニットに結合するようである。したがって、式(I)の味覚化合物は多くの重なり合う物理的および化学的特徴を共有することができ、1化合物は風味のある受容体と甘み受容体の両方に結合する場合もありうるという我々の予期しえぬ発見は、おそらく、振り返ってみると、化学的/生化学的/生物学的見地から、合理的に説明しうるものである。
理論に縛られるつもりはないが、良好な味物質活性を得るために、R1、R2および/またはR3基の適切な組合せが発見される場合、味物質活性に関し、化合物の新しい群のインビトロおよび/またはインビボ試験によって測定可能であるので、化学的および/または構造的に類似したリンカー基と結合した化合物は、類似の望ましい味物質活性を有するであろう化合物の関連する群も生成することを発見すると考えられる。
しかし、構造的、物理的および化学的類似性にもかかわらず、式(Ia−k)で示される種々のリンカー基を含む化合物は、科学的構造および安定性、極性、酸/塩基特性、生物学的分解の経路および/または毒性においていくつかの相違も有する可能性があり、該相違は、R1、R2およびR3基の選択によるのかもしれない。したがって、ここで、式(Ia−k)を構成する化合物の任意の亜族は、まとめて考えることができ、あるいは本明細書でさらに記載する発明の別々の実施形態を構成することを具体的に考察する。
たとえば、本発明のある実施形態では、本発明の食料用組成物は、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、式:
a)R9およびR7は、独立して、3〜16個の炭素原子、必要に応じて1個以上のヘテロ原子を含み、および必要に応じて酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから選択される1〜10個のヘテロ原子を含む有機ラジカルから独立して選択され;
b)R8は、水素または3〜16個の炭素原子および、必要に応じて、酸素、窒素、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む有機ラジカルであり;
c)味覚化合物の分子量は500g/モル以下である)を有する非天然由来の「チオウレア」味覚化合物、またはその食料用的に許容しうる塩を1種以上含みうる。そのようなチオウレア化合物は、式(Ia)のチオアミド化合物の亜族である。
同様に、本発明のある実施形態では、本発明の食料用組成物は、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、式(Ii):
a)R1およびR2は、独立して、3〜16個の炭素原子、必要に応じて1個以上のヘテロ原子を含み、および必要に応じて酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから選択される1〜10個のヘテロ原子を含む有機ラジカルから独立して選択され;
b)R3は、水素または3〜16個の炭素原子および、必要に応じて、酸素、窒素、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む有機ラジカルであり;
c)味覚化合物の分子量は500g/モル以下である)を有する非天然由来の「チオウレア」味覚化合物またはその食料用的に許容しうる塩を1種以上含みうる。
当業者であれば、多くの場合、式(Ia〜k)の化合物で示されるリンカー基に類似する「リンカー」基を含む化合物を、想像し、合成し、次いで、所望の味物質活性に関し試験することができる。しかし、本発明の味覚化合物は、以下に示す構造を有する「アミド」化合物はいかなるものも含まない。
同様に、米国特許第4,900,740号明細書に例示されているように、以下に示す構造の置換グアニジン残基を含むある化合物は、高い可能性のある甘味料として役に立ちうることは従来技術において知られているが、そのような化合物は、ヒトによる摂取には適切でない可能性があり、したがって、そのようなグアニジン化合物は、本発明の多くの実施形態の一部ではない。
式(I)の味覚化合物において、R1基は、式(I)の化合物のいかなるものにも存在し、通常、少なくとも3個の炭素原子を含み、以下にさらに記載するように、R1基の寸法および/または化学的特徴において、種々の追加的なしかし代わりとなる制限を持つ有機残基である。同様に、R2基は、常に、式(I)の化合物中に存在し、少なくとも3個の炭素原子を含み、R2基の寸法および/または化学的特徴において、種々の追加的なしかし代わりとなる制限を持つ有機残基である。
しかし、R3基は、式(I)の味覚化合物のある実施形態では存在しない場合もある。たとえば、式(Ic)のカルボン酸エステル誘導体、式(Ie)のチオエステル誘導体、式(Ig)のエーテル誘導体、式(Ih)のチオエーテル誘導体および式(Ij)の硫酸エステル誘導体を参照。R3置換基が存在する場合、すなわち、式(Ia)のチオアミド誘導体、式(Ib)のアミジン誘導体、式(Id)のケト誘導体、式(If)のアミノ誘導体、式(Ii)のスルホンアミド誘導体、および式(Ik)のスルホン誘導体においてである。R3置換基が存在する場合、R3基は、水素あるいは少なくとも3個の炭素原子を含み、以下にさらに記載するように、R3基の寸法および/または化学的特徴において、種々の追加的なしかし代わりとなる制限を持つ有機残基でもよい。
式(I)の味覚化合物のある実施形態では、R2およびR3は、これらが通常結合する原子と一緒になって、いかにさらに検討するように、炭素環または複素環でありうる残基を形成することができる。
式(I)の化合物のある実施形態では、R1およびR2は、独立して、1種以上のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素または有機残基から選択され、R3は、Hまたは1種以上のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素または有機残基である。ある実施形態では、R1、R2および/またはR3は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−R4OH、−R4CN、−R4CO2H、−R4CO2R5、−R4COR5、−R4CONR5R6、−R4NR5R6、−R4N(R5)COR6、−R4SR5、−R4SOR5、−R4SO2R5、−R4SO2NR5R6および−R4N(R5)SO2R6、あるいは必要に応じて、これらの置換された基からなる群から選択され、好ましくは、R2またはR3の1つはHである。ここで、各R4は、独立して、1種以上のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素残基、好ましくは、独立して、低(C1−C6)アルキレンまたは(C1−C6)アルコキシアルキレンから選択され;R5およびR6は、それぞれ独立して、H、または1種以上のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素残基、好ましくは低(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシアルキルから独立して選択される。
式(I)の化合物の多くの実施形態において、R1、R2および/またはR3は、少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜20、15、10、8、7、6または5個のヘテロ原子とを持つ有機または炭化水素系残基である。
式(I)の化合物の多くの実施形態において、R2およびR3の1は、必要に応じて、水素(「H」)であり、R2およびR3の1または両方が、少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、1〜10個の酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択されるヘテロ原子とを持つ有機または炭化水素系残基を含む。
式(I)の化合物は、多くの生物学的分子と比べると比較的「小さな分子」であり、全物理的寸法、分子量および物理的特徴に関して種々の制限をしばしば持ちうる。したがって、これらは、水性媒体に少なくともいくらか溶解性があり、関連するT1R1/T1R3またはT1R2/T1R3風味受容体に効果的に結合する適正な寸法のものである。
式(I)の風味のあるおよび/または甘いアミド類に関する重なりある物理的および化学的特性および/または物理的/化学的制限の例として、式(I)の化合物のほとんどの実施形態において、式(I)の化合物の分子量は、約800g/モル未満であるべきで、さらに関連する実施形態では、約700g/モル、600g/モル、500g/モル、450g/モル、400g/モル、350g/モルまたは300g/モル以下である。
同様に、式(I)の化合物は、たとえば、約175〜約500g/モル、約200〜約450g/モル、約225〜約400g/モル、約250〜約350g/モルの分子量の好ましい範囲を持ちうる。
ある実施形態では、R1、R2および/またはR3は、3個と16個の間の炭素原子、4個と14個の間の炭素原子、または5個と12個の間の炭素原子、および0、1、2、3、4または5個の酸素、窒素、イオウ、フッ素または塩素から選択されるヘテロ原子を有する。ある実施形態では、R2またはR3の少なくとも1つが、3個と16個の間の炭素原子および0、1、2、3、4または5個の酸素、窒素、イオウ、フッ素または塩素から独立して選択されるヘテロ原子を有する。ある実施形態では、R2またはR3の少なくとも1つが、4個と14個の間の炭素原子および0、1、2、3、4または5個の酸素、窒素、イオウ、フッ素から独立して選択されるヘテロ原子を有し、さらに好ましくはR2またはR3の少なくとも1つが5個と12個との間の炭素原子、および0、1、2または3個の酸素、窒素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子を有する。
再び、多くの実施形態において、R1、R2および/またはR3基の組合せは、全体寸法、形態および/または分子量が制限されるのが望ましい。したがって、ある実施形態では、味覚化合物は、10個と30個との間の炭素原子を有し、分子量は500g/モル以下である。他の実施形態では、味覚化合物は12個と25個との間の炭素原子を有し、分子量は450g/モル以下である。
ある実施形態では、R1、R2およびR3は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−R4OH、−R4OR5、−R4CN、−R4CO2H、−R4CO2R5、−R4COR5、−R4SR5および−R4SO2R5、ならびに必要に応じて1、2、3または4個の無機あるいは有機置換原子または基でありうる置換基を含むその置換誘導体からなる群から選択することができ、これらの用語は本明細書の別の箇所で定義し、カルボニル、アミノ基、ヒドロキシルまたはハロゲン基を挙げることができるが、限定ではなく、R4およびR5はC1−C6炭化水素残基である。
式Iの化合物の多くの実施形態において、任意の置換基は、通常、ヒドロキシル、NH2、SH、SO3H、PO(OH)2、NO2、ハロゲンおよびC1−C8有機ラジカル、あるいは代替的なC1〜C4有機ラジカルからなる群から独立して選択されうる。関連する実施形態では、任意の置換基は、通常、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルコキシ−アルキル、C1〜C4ヒドロキシ−アルキル、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6およびハロゲン(ここで、R6はC1〜C4アルキル)から独立して選択しうる。さらに別の関連する実施形態では、任意の置換基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択しうる。
式(I)の味覚化合物のさらなる関連する実施形態では、R1、R2およびR3は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基、ならびに必要に応じて、1、2、3または4個のカルボニル、アミノ基、ヒドロキシル、塩素またはフッ素基を含むその置換誘導体からなる群から選択されうる。今、記載した実施形態の両方において、代替の好ましい任意の置換基のセットとして、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、1−メチル−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ置換基から独立して選択される置換基がある。
式(I)の甘いおよび風味のある化合物の種々の亜族に共有されうる、先に記載した一般的な物理的および化学的特徴および/または制限に加えて、式(I)の化合物は、以下にさらに記載するように、さらに具体的に定義しうる化学的構造的特徴および化学基または残基を共有しうる。
R2および/またはR3基
式(I)の化合物の多くの実施形態において、R2およびR3の1つは水素であり、他のR2またはR3基は有機残基または基である。したがって、本明細書の以下の記載「R2およびR3の少なくとも1つ...」は、1実施形態としてR2およびR3の1つが水素でR2およびR3の他が以下に記載する構造を有するものを、および他の実施形態としてR2およびR3の両方が記載した構造を有するものを理解すべきである。
式(I)の化合物の多くの実施形態において、R2およびR3の1つは水素であり、他のR2またはR3基は有機残基または基である。したがって、本明細書の以下の記載「R2およびR3の少なくとも1つ...」は、1実施形態としてR2およびR3の1つが水素でR2およびR3の他が以下に記載する構造を有するものを、および他の実施形態としてR2およびR3の両方が記載した構造を有するものを理解すべきである。
多くの実施形態において、R2およびR3の少なくとも1つは、(a)アミド窒素原子および(b)他の有機残基からの2個の追加の炭素原子の両方に直接結合する炭素原子を有する分岐状または環状有機残基であり、これは、追加の水素原子と10個までの任意の追加の炭素原子、および、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素および塩素から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む分岐状または環状有機残基である。そのような分岐状R2およびR3基として、式:
式(I)の化合物のそのような実施形態のあるものでは、R2およびR3の少なくとも1つは、5〜12個の炭素原子を有する分岐状アルキルラジカルであり、あるいはR2およびR3の少なくとも1つは、5〜12個の環炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。R2およびR3のそのような実施形態において、分岐状アルキルラジカル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル環は、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される、1、2、3または4個の置換基で置換されうる。
式(I)の味覚化合物の他の実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、構造
式(I)の化合物の多くの実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、C3〜C10分岐状アルキルである。そのような実施形態の多くにおいて、他のR2またはR3は水素である。これらのC3〜C10分岐状アルキルは、風味のあるおよび甘味のある味覚化合物の両方に関して、高効果的なR2基であることが発見されている。ある実施形態では、R3はC4〜C8分岐状アルキルである。そのような分岐状アルキルの例として、以下の構造:
別の実施形態では、分岐状アルキルは、必要に応じて、アルキル鎖になるものの中に挿入して、1または2個の窒素、酸素またはイオウ原子のようなヘテロ原子を含み、それぞれ、アミン、エーテルおよび/またはチオエーテル、スルホキシドまたはスルホンを形成してもよく、あるいはアルキル鎖に結合する、1または2個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、CN、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択されるヘテロ原子置換基を含んでもよい。
式(I)の化合物の別の実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸の低級アルキルエステルである。好ましくは、R2およびR3の少なくとも1つは、α−置換カルボン酸の低級アルキル(特にメチル)エステルである。そのような好ましい実施形態のいくつかでは、α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸エステル残基は、天然由来のおよび光学活性なα−アミノ酸またはそのエステル、あるいはその反対の鏡像異性体のそれに対応する。
式(I)の化合物の多くの実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、5または6員環アリールまたはヘテロアリール環であり、必要に応じて、1、2、3または4個のヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンまたはC1〜C4有機ラジカルからなる群から独立して選択される、置換基で置換される。関連する実施形態では、アリールまたはヘテロアリール環の置換基は、アルキル、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール(ここでR6はC1〜C6アルキル)から選択される。好ましくは、アリールまたはヘテロアリール環は、1、2、3または4個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される置換基で置換される。
式(I)の化合物のある実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニルまたはピロリル環であり、必要に応じて、1または2個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される置換基で置換される。
式(I)の化合物の多くの実施形態において、R2およびR3の少なくとも1つは、3〜10個の環炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニルまたは飽和複素環であり、必要に応じて、1、2または3個のNH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基で置換される。ある別の実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル環またはピペリジル環であり、必要に応じて、1、2または3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される置換基で置換される。
ある好ましい実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、シクロヘキシル環であって、必要に応じて、1、2または3個のNH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン基から選択される置換基で置換され、R2およびR3のもう1つは水素である。たとえば、そのような実施形態のあるものでは、R3は水素であり、R2は、以下の構造の1つを有しうる。
式(I)の化合物の多くの実施形態、特に、他の甘味料のための増進活性を有する化合物、あるいはMSGのような風味のある化合物のための増進活性を有する化合物では、R3は水素であり、R2は、それに縮合するフェニル環を有するシクロペンチルまたはシクロヘキシル環、すなわち、
構造:
構造:
ある実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、ある好ましい置換パターンを持つ1−(1,2,3,4)テトラヒドロナフタレン環である。特に、式(I)の化合物のある実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、以下の式:
ある実施形態では、R2およびR3の少なくとも1つは、以下に示すような、ラセミ体または光学活性体の非置換1−(1,2,3,4)テトラヒドロナフタレン環である。
しかし、出願人は、多くの実施形態において、式(I)の化合物は、R2が、置換または非置換テトラヒドロナフタレニル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、またはこれらが以下の図に示す、光学的絶対配置の鏡像異性体過剰を含む場合の先に記載した関連する複素環類縁体を含む場合、甘さの増進剤として、特に効果があることを発見している。
また、出願人は、T1R1/T1R3風味受容体は、しばしば、先に示したR2基、反対の「S」配置、すなわち
再び、T1R1/T1R3風味受容体は、しばしば、先に示したR2基を含む化合物の「S」異性体に関し重大な選好性を示すが、MSGに関する風味のある味物質あるいは風味増進化合物としての生物学的活性は限定するものの、「R」異性体は重要性を保持することができる。
この書類の明細書、請求の範囲および/または図面は、直前の検討および図面によって説明したように、化合物は光学活性な形態で存在することを示し、示された式(I)の化合物は、少なくとも少しでも鏡像異性体過剰(すなわち、分子の約50%を超えるものが、示される光学的配置を有する)で存在すると理解されるべきである。好ましくは、別の実施形態では、示された異性体は、少なくとも75%、90%、95%、98%、99%または99.5%の鏡像異性体過剰率を含む。生物学的活性における相違、製造の費用および/または2つの鏡像異性体環の毒性の任意の相違に依るが、任意の化合物に関し、ヒトによる摂取のために、鏡像異性体のラセミ混合物、または任意の化合物の鏡像異性体小あるいは大過剰の鏡像異性体を製造し、販売することが有利であるかもしれない。
式(I)の味覚化合物の他の実施形態では、R2およびR3のいずれか1つが水素であり、R2およびR3のもう1つが、構造:
式(I)の味覚化合物の他の実施形態の式(I)の化合物のいくつかの実施形態では、R2およびR3基は水素ではなく、一緒になって、必要に応じて置換されている複素環アミン環を作る。亜属(Ia)のチオアミド化合物の例を以下に示す。(Ib)、(If)および(Ij)族の類縁化合物も本発明の範囲内である。
アリールまたはヘテロアリールR1基を含む味覚化合物
風味および甘み受容体アゴニスト活性の1つまたは両方を有する式(I)の味覚化合物の多くの好ましい亜族において、味覚化合物の好ましい亜属では、R1は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。より具体的には、式(I)の味覚化合物のいくつかの亜族は、以下の式(IIa〜k):
風味および甘み受容体アゴニスト活性の1つまたは両方を有する式(I)の味覚化合物の多くの好ましい亜族において、味覚化合物の好ましい亜属では、R1は、必要に応じて置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。より具体的には、式(I)の味覚化合物のいくつかの亜族は、以下の式(IIa〜k):
式(IIa〜k)のそのような化合物では、各R1’は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンおよびC1〜C8またはC1〜C4有機ラジカルからなる群から選択されうる。
関連する実施形態では、各R1’は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール(R6はC1〜C4アルキル)からなる群から選択されうる。式(I)および/または(II)の化合物のある関連するしかし代わりの実施形態では、各R1’および/または各R2’は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルコキシ−アルキル、C1〜C4ヒドロキシ−アルキル、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6およびハロゲン(R6はC1〜C4アルキル)からなる群から選択されうる。式(I)および/または(II)の化合物の多くの好ましい実施形態では、各R1’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択されうる。式(IIa〜k)のそのような化合物では、R2は、先に想定する任意の構造などである。
いくつかの実施形態では、式(II)のA基は、アリール環、すなわち、それはその構造内のどこかに、少なくとも1個の6員環芳香族フェニル環を含む。アリールは、少なくともベンゼンおよびナフタレン環を有し、置換されていなくてもよいが、多くの実施形態で、少なくとも1、2または3個の先に代わりに列挙された任意のものによて定義しうるR1’置換基でさらに置換されている。
式(II)の化合物の多くの実施形態で、A基は、リンカー基に直接結合するフェニル環である。式(IIa)および(IIi)の化合物の亜族である、そのようなベンゾチオアミドおよびベンゾスルホンアミド化合物の2つの例を以下に示す。
化合物(Iia〜k)(式中、Aはフェニル環)のいくつかの好ましい実施形態では、R1’置換基の1または2個は、一緒に結合し、以下の好ましいベンゾチオアミドおよびベンゾスルホンアミドで例示されるようない、フェニル環上に飽和アルキレンジオキシ環を形成する。
式(II)の味覚化合物の多くの実施形態では、Aはヘテロアリール環であり、これは、単環式でも縮合2環状ヘテロアリール環でもよい。縮合2環状へテロアリールとして、以下のベンゾフランおよびベンゾチオフランが例示される。
A基として、縮合2環状ヘテロアリール追加の例は、以下のベンゾキサゾール化合物で代表される。
式(Iia〜k)の味覚化合物の多くの実施形態では、Aは単環式ヘテロアリール環である。A基として式(Iia〜k)中で使用することのできる単環式ヘテロアリール味覚化合物は、以下の構造によって代表される。
単環式ヘテロアリール味覚化合物のいくつかの好ましい実施形態では、以下に示す構造を有する化合物を形成するように、Aは置換フラニル、チオフラニル、ピロリルまたはオキサゾール環である。
直前に記載した式(II)の種々の亜族の化合物の多くの実施形態では、R2またはR3の少なくとも1つが、C3〜C10分岐状アルキル;α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸の低級アルキルエステル;5または6員環アリールまたはヘテロアリール環であって、必要に応じて、1、2、3または4個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される置換基で置換されているもの;シクロヘキシルであって、必要に応じて、1、2または3個のメチル基で置換されているものである可能性がある。
式(IIa〜k)のイソキサゾール化合物は、予想に反して、R1’がC1〜C8有機ラジカル、たとえば、C1〜C8アルキル(ノルマルまたは分岐状)、C1〜C8アルコキシル、C1〜C8アルコキシ−アルキル、C1〜C8ヒドロキシ−アルキル、C1〜C8アミノ−アルキル、または5または6員環芳香族を有する必要に応じて置換されているC1〜C8アリールまたはヘテロアリールである場合、甘さ増進化合物として優れている。さらに追加の実施形態では、イソキサゾール環のR1’基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、CH2OCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3またはCH2N(CH3)2基である。
いくつかの好ましい実施形態では、式(IIa)のフェニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルおよびイソキサゾール化合物および類縁体構造(IIb〜k)は、1−(1,2,3,4)テトラヒドロナフタレン環、2,3−ジヒドロ−1H−インデン環、または以下に示す式の1を有するそれらの複素環類縁体化合物の1つであるR2基を有する。
したがって、式(II)の芳香族またはヘテロ芳香族味覚化合物の多くは、風味のあるまたは甘さフレーバー剤あるいは風味のあるまたは甘さ調味料として利用し、多種多様な食品および/または組成物、またはその前駆物質と接触した時、本明細書の他の部分で記載するように、風味改変された食料用または医薬用組成物を製造することができる。
グアニジンおよびチオウレア化合物
また、本発明は、式(I)の化合物の追加の類縁体、すなわち、以下に示す、式(IIIa)のグアニジン化合物、式(IIIb)のイソチオウレア化合物、および式(IIIc)のチオウレア化合物に関する。
また、本発明は、式(I)の化合物の追加の類縁体、すなわち、以下に示す、式(IIIa)のグアニジン化合物、式(IIIb)のイソチオウレア化合物、および式(IIIc)のチオウレア化合物に関する。
しかし、以下に示す構造の置換グアニジン残基を含むある化合物が、高い可能性のある甘味料として役立つことは、米国特許第4,900,740号明細書に例示されるように、従来技術で知られているが、そのような化合物は、ヒトによる摂取には不適切である可能性があり、したがって、そのようなグアニジン化合物は、本発明の多くの実施形態の部分ではないことがある。
R7、R8、R9およびR10ラジカルとして使用することができる有機基は、C3−C16、C4〜14、C5〜C12有機ラジカルであり、用語は本明細書の別の箇所で規定されるとおりである。ある実施形態では、有機ラジカルは、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基であって、それぞれ、必要に応じて、1、2または3個のヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンおよびC1〜C4有機ラジカルからなる群から独立して選択される置換基で置換されているものから選択することができる。関連する、しかし代わりの実施形態では、置換基は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルコキシ−アルキル、C1〜C4ヒドロキシ−アルキル、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6およびハロゲン(ここで、R6はC1〜C4アルキル)から選択される。さらに別の実施形態では、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。
式(IIIa−c)の化合物のいくつかの実施形態では、R9はC3〜C16有機ラジカルである。そのようなラジカルの限定ではない例示として、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される1、2または3個の置換基を含むC3〜C10ノルマルまたは分岐状アルキルラジカルが挙げられる。関連する実施形態では、R9はC3〜C10分岐状アルキルラジカルである。
式(IIIa〜c)の化合物の多くの実施形態では、R9は、必要に応じて、1、2または3個のヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンまたはC1〜C4有機ラジカルからなる群から独立して選択される置換基で置換されうるアリールまたはヘテロアリール環である。たとえば、多くの実施形態で、R9は、フェニル環であって、構造:
いくつかの実施形態では、R9は構造:
好ましくは、R9ラジカルは式:
多くの実施形態において、R9は、以下の構造の1つを有する単環式ヘテロアリール環を含む。
いくつかの好ましい実施形態では、R9は、構造:
式(IIIa〜c)の化合物は、C3〜C16有機ラジカルでありえるR7ラジカルおよび/またはR8ラジカルを含む。いくつかの実施形態では、R7はC3〜C16有機ラジカルであり、R8は水素である。適切なR7および/またはR8ラジカルの限定ではない例示として、必要に応じて、1、2または3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基を含む、C3〜C10ノルマルまたは分岐状アルキルラジカルが挙げられる。関連する実施形態では、R7および/またはR8はC3−C10分岐状アルキルラジカルでもよい。追加の実施形態では、R7および/またはR8はα−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸の低級アルキルエステルでもよい。
R7ラジカルは、また、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロナフタレンまたはインダニルのようなシクロアルキルまたは複素環ラジカルでもよく、該環状ラジカルはそれぞれ、必要に応じて、1、2または3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から独立して選択される置換基で置換されうる。いくるかの実施形態では、R7は、フェニル、あるいは5または6員環ヘテロアリールラジカルであって、必要に応じて、1、2または3個のヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンまたはC1〜C4有機ラジカルからなる群から独立して選択される置換基を有する。
多くの実施形態で、式(IIIa〜c)の化合物のR7ラジカルは、
構造:
構造:
また、さらに制限された幾何学的および/または光学的異性を有する、式(I)の化合物に関連して先に開示したこれらのテトラヒドロナフタレニルおよびインダニルラジカル追加の亜族を、式(III)の化合物において使用することができることは理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、R7は、構造:
関連する実施形態では、R7は、構造:
式(IV)の化合物のいくつかの実施形態では、R7およびR8は、一緒になって、5、6または7個の還原子を有する複素環またはヘテロアリール環ラジカルであって、必要に応じて、1、2または3個のヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基で置換され得るラジカルを形成する。関連する実施形態では、R7およびR8は、これらに結合する窒素と一緒になって、以下の構造の1つを有する複素環ラジカルを形成することができる。
式(IIIa〜c)の化合物の追加の関連実施形態では、R7、R8およびこれらに結合する窒素原子は、一緒になって、構造:
式(IIIa〜c)の化合物の多くの実施形態では、R9は、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールラジカルであり、R7およびR8は、直前に示した複素環ラジカルの1つを形成する。そのような化合物の例は、以下に示すチオウレアまたはグアニジノ構造を有する。
食料用または医薬的に許容しうる化合物
式(I)の味覚化合物、その種々の亜族あるいは種の多くは、酸性または塩基性基を含み、そのため、それらが処方される食料用または医薬用組成物の酸性または塩基性特性(「pH」)に依るが、それらは塩、好ましくは、食料用的に許容しうる(すなわち、一般的に安全と認められると表され、あるいはGRAS)または医薬的に許容しうる塩(その多くは、連邦食品医薬品局によって認められている)として存在してもよい。
式(I)の味覚化合物、その種々の亜族あるいは種の多くは、酸性または塩基性基を含み、そのため、それらが処方される食料用または医薬用組成物の酸性または塩基性特性(「pH」)に依るが、それらは塩、好ましくは、食料用的に許容しうる(すなわち、一般的に安全と認められると表され、あるいはGRAS)または医薬的に許容しうる塩(その多くは、連邦食品医薬品局によって認められている)として存在してもよい。
カルボン酸のような酸性基を有する式(I)の味覚化合物は、(中性生理的pH付近で)溶液中、アニオン性カルボキシレートの形態で存在する傾向にあり、したがって、好ましい実施形態では、関連する食料用および/または医薬的に許容しうるカチオンを有し、その多くは当業者に知られている。そのような食料用および/または医薬的に許容しうるカチオンとして、アルカリ金属カチオン(リチウム、ナトリウムおよびカリウムカチオン)、アルカリ土塁金属カチオン(マグネシウム、カルシウムなど)またはアンモニウム(NH4)+または(R−NH3)+カチオンのような有機的に置換されたアンモニウムカチオンが挙げられる。
複素環基を含むアミノまたは窒素のような塩基性置換基を有する式(I)の味覚化合物は、(中性生理的pH付近で、あるいは多くの食品中、一般的には酸性pHで)溶液中カチオン性アンモニウム基の形で存在する傾向があり、したがって、好ましい実施形態では、関連する食料用および/または医薬的に許容しうるアニオンをを有し、その多くは当業者に知られている。そのような食料用および/または医薬的に許容しうるアニオン性基として、種々のカルボン酸のアニオン性形態(酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、脂肪酸のアニオン性塩など)、ハライド(特に、フッ化物または塩化物)、硝酸塩などが挙げられる。
式(I)の味覚化合物およびその種々の亜族は、好ましくは、食料用的に許容しうる、すならち、食品または飲み物における摂取に適切と考えられ、医薬的に許容しうるものであるべきである。風味化合物が食料用的に許容しうることを実証する代表的な方法は、米国食品香料製造者協会の専門委員会により試験および/または評価され、「一般的に安全と認識される」(「GRAS」)と宣言された化合物を得ることである。風味化合物のためのFEMA/GRAS評価プロセスは複雑であるが、「GRAS Flavoring Substances 21」というタイトルの論文、Food Technology,57(5):46−59,2003年5月に、Smithによって検討されているように(該論文の全内容を参照により本明細書に組み入れる)、食料用製品製造業界の当業者にはよく知られている。
FEMA/GRASプロセスにおいて評価された場合、新しい風味化合物は、通常、100倍または1000倍の濃度で、あるいは、認証されると考えられる食料用製品の特定のカテゴリーにおいて、化合物の提案された許容されうる最大濃度より高い濃度で、実験用ラットに少なくとも約90日間与えた場合、該ラットにおける有害な毒性効果に関して試験される。たとえば、本発明の味覚化合物のそのような試験として、ラットの餌に味覚化合物を混ぜ、Crl:CD(SD)IGS BRラットのような実験用ラットに、約100ミリグラム/Kg体重/日の濃度で90日間与え、次いで致死させ、種々の医療試験処理によってラットを評価し、味覚式(I)の化合物がラットに有害な毒性効果を起こさないことを示すことが含まれる。
風味のあるまたは甘い風味の増進剤としての本発明の化合物
式(I)の味覚化合物およびその種々の化合物亜族および種は、食料用製品または医薬品用の風味のあるまたは甘い風味の風味化合物または味調整剤であることが意図される。本明細書の教示および実施例から明らかなように、多くの式(I)の化合物は、少なくとも比較的高い味覚化合物濃度で、hT1R1/hT1R3「風味のある」受容体、またはhT1R2/hT1R3甘み受容体のアゴニストであり、したがって、多くの式(I)の味覚化合物は、それ自体で、少なくとも比較的高い濃度で、風味剤、甘味剤または調味増強剤としての有用性を有しうる。
式(I)の味覚化合物およびその種々の化合物亜族および種は、食料用製品または医薬品用の風味のあるまたは甘い風味の風味化合物または味調整剤であることが意図される。本明細書の教示および実施例から明らかなように、多くの式(I)の化合物は、少なくとも比較的高い味覚化合物濃度で、hT1R1/hT1R3「風味のある」受容体、またはhT1R2/hT1R3甘み受容体のアゴニストであり、したがって、多くの式(I)の味覚化合物は、それ自体で、少なくとも比較的高い濃度で、風味剤、甘味剤または調味増強剤としての有用性を有しうる。
しかし、費用および式(I)の化合物の高い濃度レベルの投与によるいかなる望ましくない健康面での効果を最小にするために、できるだけ人工風味剤は少なく使用することが好ましい。したがって、最高の最も効果的な式(I)の化合物の範囲内の味覚化合物を識別するために、より低い濃度レベルでの風味受容体アゴニストとしての式(I)の化合物の効果を試験することが望ましい。国際公開第03/001876号パンフレットおよび米国特許公開第2003−0232407A1号公報に公開されたように、および本明細書の以下に記載するように、現在、hT1R1/hT1R3「風味のある」およびhT1R2/hT1R3甘み受容体に関して、化合物のアゴニスト活性を測定するための実験室法が存在する。そのような測定方法は、通常、「EC50」、すなわち、化合物が関連する受容体の50%活性化を起こす時の濃度を測定する。
好ましくは、風味のある味の調整剤である式(I)の味覚化合物のEC50は、HEK293−Gα15細胞株のような適切な細胞株で発現されるhT1R1/hT1R3受容体に関し、約30μM未満である。さらに好ましくは、そのような味覚化合物のEC50は、hT1R1/hT1R3受容体に関し、約10μM、5μM、3μM、2μM、1μMまたは0.5μM未満である。
好ましくは、甘味調整剤または甘さ調味料である式(I)の味覚化合物のEC50は、hT1R2/hT1R3受容体に関し、約30μM未満である。さらに好ましくは、そのような味覚化合物のEC50は、HEK293−Gα15細胞株のような適切な細胞株で発現されるhT1R2/hT1R3受容体に関し、約10μM、5μM、3μM、2μM、1μMまたは0.5μM未満である。
好ましくは、甘味調整剤または甘さ調味料である式(I)の味覚化合物のEC50は、hT1R2/hT1R3受容体に関し、約30μM未満である。さらに好ましくは、そのような味覚化合物のEC50は、HEK293−Gα15細胞株のような適切な細胞株で発現されるhT1R2/hT1R3受容体に関し、約10μM、5μM、3μM、2μM、1μMまたは0.5μM未満である。
いくつかの実施形態では、式(I)の味覚化合物は、hT1R1/hT1R3受容体に関し、グルタミン酸1ナトリウムのアゴニスト活性の風味のある味の調節剤または増進剤である。以下に、いわゆるEC50比の測定操作、すなわち、式(I)の化合物を、MSGを含む水に溶解し、味覚化合物が、利用可能な状態のhT1R1/hT1R3受容体を50%活性化するのに必要なMSGの量をどの程度低くするかを測定する操作を記載する。好ましくは、式(I)の味覚化合物は、約1μMの味覚化合物を含む水溶液に溶解した時、HEK293−Gα15細胞株で発現されるhT1R1/hT1R3受容体に関し、グルタミン酸1ナトリウムの観察されるEC50を少なくとも50%まで減少する、すなわち、味覚化合物のEC50比は、少なくとも2.0あるいは好ましくは、3.0、5.0または7.0である。
甘さ増進剤に関する具体的なEC50比アッセイはまだ開発されていないが、式(I)の味覚化合物、より具体的には、式(II)のアミドの多くは、公知の甘味料、たとえば、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−K、シクラメート、スクラロース、アリテームまたはエリスリトールのhT1R2/hT1R3受容体に対する結合を調節することができると考えられる。そのような甘さ強化特性の適正なアッセイは、適正なイン細胞株発現hT1R2/hT1R3受容体を使用して、当業者によって簡単に開発されうる。
先の同定アッセイは、風味のあるおよび/または甘い風味調整剤または増進剤の特性に関する、式(I)の味覚化合物の最大効力の同定に有用であり、動物およびヒトによる実際の風味のあるあるいは甘い風味の認識に関してよく相関すると考えられるが、最終的には、アッセイの結果は、少なくとも、ヒトの風味試験によって、式(I)の化合物の最大効力を確認することができる。そのようなヒト風味テスト実験は、うまく定量することができ、水溶液中の候補化合物をコントロール水溶液と比較して試験することによって、あるいは実際の食品組成物中の本発明のアミドを試験することによって、制御することができる。
したがって、食料用または医薬用組成物中のMSGの旨み味の風味のある味わい調整剤または増進剤のより高い効力を識別するために、風味のある味を改変されたする量の味覚化合物を含む水溶液は、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分により判断された時、風味のある味わいを持つべきである。
対応して、式(I)の風味のある味わい増進剤のより高い効力を識別するために、風味のある味を改変されたする量の味覚式(I)の化合物および12mMのグルタミン酸1ナトリウムを含む水溶液は、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分により測定された時、12mMのグルタミン酸1ナトリウムを含むコントロール水溶液と比較して、風味のある味わいが増している。好ましくは、風味のある味わい増進剤のより高い効力を識別するために、風味のある味を改変されたする量(好ましくは、約30、10、5、2ppmあるいは1ppm)の味覚式(I)の化合物および12mMのグルタミン酸1ナトリウムを含む水溶液は、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分により測定された時、12mMのグルタミン酸1ナトリウムおよび100μMのイノシン1リン酸を含むコントロール水溶液と比較して、風味のある味わいが増している
類似のヒトによる風味試験手順を、式(I)の化合物のどれがより効果のある甘み風味剤あるいは甘さ風味強化剤であるか識別するために、使用することができる。改変された食料用製品または医薬品が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分の判断により、味覚化合物を含まないコントロール食料用製品または医薬品より甘い風味を有する場合、式(I)の好ましい甘さ風味調整剤を識別しうる。
類似のヒトによる風味試験手順を、式(I)の化合物のどれがより効果のある甘み風味剤あるいは甘さ風味強化剤であるか識別するために、使用することができる。改変された食料用製品または医薬品が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分の判断により、味覚化合物を含まないコントロール食料用製品または医薬品より甘い風味を有する場合、式(I)の好ましい甘さ風味調整剤を識別しうる。
甘い味の量の、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−K、シクラメート、スクラロースおよびアリテームからなる群から選択される公知の甘味料と、甘味を改変されたする量の味覚化合物(好ましくは約30、10、5または2ppm)とを含む水溶液が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分により、甘い味の量の公知の甘味料を含むコントロール水溶液より甘い風味を有する場合、式(I)の好ましい甘さ風味増進剤を、識別しうる。そのような風味テスト実験では、サッカロースは、約6g/100mlの濃度で存在するのが好ましく、グルコースおよびフラクトースの50:50混合物は、約6g/100mlの濃度で存在するのが好ましく、アスパルテームは、約1.6mMの濃度で存在するのが好ましく、アセスルフェーム−Kは、約1.5mMの濃度で存在するのが好ましく、シクラメートは、約10mMの濃度で存在するのが好ましく、スクラロースは、約0.4mMの濃度で存在するのが好ましく、アリテームは、約0.2mMの濃度で存在するのが好ましい。
食料用組成物を製造するための式(I)の化合物の使用
味、味調整剤、フレーバー剤、調味料、風味のある(「旨み」)フレーバー剤および/または調味料、式(I)の化合物およびその種々の亜族および化合物の種は、風味のあるまたは甘い化合物を習慣的に利用する食品、飲み物および医薬用組成物における用途がある。これらの組成物には、ヒトおよび動物により摂取される組成物が含まれる。これは家畜、ペット、動物園の動物による摂取のための食品を含む。
味、味調整剤、フレーバー剤、調味料、風味のある(「旨み」)フレーバー剤および/または調味料、式(I)の化合物およびその種々の亜族および化合物の種は、風味のあるまたは甘い化合物を習慣的に利用する食品、飲み物および医薬用組成物における用途がある。これらの組成物には、ヒトおよび動物により摂取される組成物が含まれる。これは家畜、ペット、動物園の動物による摂取のための食品を含む。
食料用組成物(すなわち、食料用製品または飲み物、前駆物質またはその味調整剤)を製造し販売する当業者は、該組成物の様々なものを製造し販売しようと試みつつ、食料用組成物の多種多様のクラス、サブクラスおよび種、それらの多数の公知の成分および/または前駆物質をよく承知し、それらの食料用組成物を言うために、よく知られた、認識されている専門語を利用する。そのような専門用語のリストを以下に列挙し、それによって、式(I)の化合物の種々の亜族および種が、以下のリストの食料用組成物、単独あるいはそれらの合理的な組合せまたは混合物の風味のあるおよび/または甘い味を改変されたするまたは強化するように使用しうることを、具体的に想定されるようにする。
1種以上の菓子、チョコレート菓子、タブレット、カウントライン、バッグセルフレーム/ソフトライン、箱詰めの詰め合わせ、標準的の箱詰めの詰め合わせ、ねじって包装したミニチュア、季節的チョコレート、おもちゃ付きチョコレート、アルフォーレス、他のチョコレート菓子、ミント、標準的なミント、粉状ミント、堅い飴、パステル剤、ガム、ゼリーおよびチューズ、トフィー、キャラメルおよびヌガー、薬用菓子、棒つきアイスキャンデー、甘草、他の砂糖菓子、ガム、チューインガム、砂糖ガム、砂糖のないガム、機能性ガム、風船ガム、パン、包装された/工場で作ったパン、包装されていない/職人が作ったパン、ねり菓子、ケーキ、包装された/工場で作ったケーキ、包装されていない/職人が作ったケーキ、クッキーs、チョコレートが塗られたビスケット、サンドウィッチビスケット、フィルドビスケット、風味のあるビスケットおよびクラッカー、パン 代用品、朝食料用シリアル、RTEシリアル、家族用朝食シリアル、フレーク、ミューズリー、他のRTEシリアル、子供用朝食シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、即時消費用アイスクリーム、1回分の乳製品アイスクリーム、1回分の水氷クリーム、マルチパック乳製品アイスクリーム、マルチパック水氷クリーム、持ち帰り用アイスクリーム、持ち帰り用乳製品アイスクリーム、アイスクリームデザート、ソフトクリーム、持ち帰り用水氷クリーム、フローズンヨーグルト、職人が作ったアイスクリーム、乳製品、ミルク、フレッシュ/殺菌ミルク、全脂肪フレッシュ/殺菌ミルク、半脱脂フレッシュ/殺菌ミルク、長寿命/UHTミルク、全脂肪長寿命/UHTミルク、半脱脂長寿命/UHTミルク、脂肪のない長寿命/UHTミルク、ヤギミルク、コンデンス/エバミルク、プレーンコンデンス/エバミルク、味のある機能性および他のコンデンスミルク、味付きミルク飲料、乳製品のみの味のミルク飲料、果物ジュースの味のするミルク飲料、豆乳、サワーミルク飲料、発酵性乳製品飲料、コーヒーホワイトナー、粉ミルク、味付き粉ミルク飲料、クリーム、チーズ、プロセスチーズ、塗ることができるプロセスチーズ、 塗ることができないプロセス、非加工、塗ることができる非加工チーズ、ハードチーズ、包装された ハードチーズ、包装されていないハードチーズ、ヨーグルト、プレーン/天然ヨーグルト、味付きヨーグルト、果実の入ったヨーグルト、プロバイオテックヨーグルト、飲用ヨーグルト、普通の飲用ヨーグルト、プロバイオテック飲用ヨーグルト、保存性のあるチルドデザート、乳製品系のデザート、大豆系のデザート、チルドスナック、フロマージュ・フレおよびクォーク、プレーンフロマージュ・フレおよびクォーク、味付きフロマージュ・フレおよびクォーク、風味のあるフロマージュ・フレおよびクォーク、甘く風味のあるスナック、果物スナック、チップス/ポテトチップ、引き伸ばしたスナック、トルティーア/コーンチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘く風味のあるスナック、スナックバー、グラノーラバー、朝食料用バー、エネルギーバー、果物バー、その他のスナックバー、穀物代替品、ダイエット商品、病後飲料、調理済み食品、缶詰の調理済み食品、冷凍調理済み食品、乾燥調理済み食品、チルド調理済み食品、ヂナーミックス、冷凍ピザ、チルドピザ、スープ、缶詰のスープ、脱水スープ、インスタントスープ、チルドスープ、UHTスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰のパスタ、乾燥パスタ、チルド/フレッシュパスタ、麺類、プレーン麺類、即席麺類、カップ/ボール即席麺類、パウチ即席麺類、チルド麺類、スナック麺、缶詰食品、缶詰の肉および肉製品、缶詰の魚/水産食品、缶詰の野菜、缶詰のトマト、缶詰の豆、缶詰の果物、缶詰の調理済み食品、缶詰のスープ、缶詰のパスタ、他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤肉、冷凍加工鶏肉、冷凍加工魚/水産食品、冷凍加工野菜、冷凍肉代用品、冷凍ジャガイモ、オーブンベークドポテトチップ、他のオーブンベークドジャガイモ製品、非オーブん冷凍ジャガイモ、冷凍パン製品、冷凍デザート、冷凍調理済み食品、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍麺類、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥調理済み食品、脱水スープ、インスタントスープ、乾燥パスタプレーン麺類、即席麺類、カップ/ボール即席麺類、パウチ即席麺類、チルド食品、チルド加工肉、チルド魚/水産食品、チルド加工魚、チルド塗布魚、チルド燻製魚、チルドランチキット、チルド調理済み食品、チルドピザ、チルドスープ、チルド/フレッシュパスタ、チルド麺類、油脂、オリーブ油、植物油、種子油、料理用脂、バター、マーガリン、塗ることができる油脂、機能性の塗ることができる油脂、ソース、ドレッシングおよび香辛料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン/固形スープの素、固形スープの素、肉汁顆粒、液体ストックおよびフォンド、ハーブおよびスパイス、発酵性ソース、豆系ソース、パスタソース、ウェットソース、ドライソース/パウダーミックス、ケチャップ、マヨネーズ、レギュラーマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、レギュラーサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ビネガー、ディップ、漬物、他のソース、ドレッシングおよび香辛料、ベビー食品、調整乳、スタンダード調整乳、フォローオン調整乳、小児用調整乳、低刺激性調整乳、調理されたベビー食品、乾燥ベビー食品、他のベビー食品、スプレッド、ジャムおよび貯蔵食料、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツ系スプレッド、イースト系スプレッド。
好ましくは、式(I)の化合物は、以下の食料用組成物の亜族の1種以上の風味または甘味を改変されたまたは強化するために使用することができる。菓子、パン製品、アイスクリーム、乳製品、甘く風味のあるスナック、スナックバー、穀物代替品、調理済み食品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、チルド食品、油脂、ベビー食品またはスプレッド、またはこれらの混合物。
一般的に、十分な量の1種以上の明細書中に記載の式(I)またはその種々の亜族の範囲内の化合物を含む摂取可能な組成物を製造し、「風味のある」または「甘い」風味特徴のような、所望の味または風味特徴を有する組成物を製造する。
通常、一般的には、ヒトまたは動物の判断で、処方剤の試験の場合は、本明細書に他の箇所で記載した手順によって、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分の判断で、風味または甘味が改変された食料用製品または医薬品に関し、味覚化合物なしで調製した食料用製品または医薬品と比べて、風味のあるおよび/または甘い風味が増加する(強化される)ように、少なくとも、風味のある味を調節する量、甘味を調節する量、風味のあるフレーバー剤量、甘いフレーバー剤量、風味のある味を強化する量、甘味を強化する量の、1種以上の式(I)の化合物を、食料用製品または医薬品、または1種以上のその前駆物質に、必要に応じて、MSGのような公知の風味剤または公知の甘味料の存在下、添加する。
食料用製品、医薬品または組成物の味を調節するまたは改善するのに必要な風味剤または甘いフレーバー剤の濃度は、摂取可能な組成物の具体的なタイプ、公知の風味のあるまたは甘いフレーバー剤は何が存在するかおよびその濃度、そのような風味のある化合物における特定の化合物の効果を始めとする多くの変数に応じて、当然、変化する。上述のように、式(I)の化合物の重要な用途は、MSGのような他の天然または合成の風味のある味物質の風味のある味わいまたは風味特性を、調節する(誘発する、強化する、または抑制する)ためである。広いがしかしまた低い範囲の式(I)の味覚化合物の濃度は、通常、約0.001ppm〜100ppm、または狭い代わりの範囲として、約0.1ppm〜約10ppm、約0.01ppm〜約30ppm、約0.05ppm〜約15ppm、約0.1ppm〜約5ppm、約0.1ppm〜約3ppm要求される。また、多くの実施形態では、MSGは、少なくとも約10ppmまたは好ましくは100または1000ppmの濃度で存在する。
本発明による化合物が混和され得る食品および飲み物の例を、例示の形で挙げると、ウェットスープの分類、脱水および調理食品の分類、飲み物の分類、冷凍食品の分類、スナック食品の分類、およびシーズニングまたはシーズニングブレンドがある。
「ウェットスープの分類」は、濃度または容器に関係なく、冷凍スープを含むウェット/液体スープを意味する。これを定義するため、スープ(複数を含む)は、肉、トリ類、魚、野菜、穀物、果物、および他の成分から調製され、これらの成分のいくつかまたは全部の目に見える断片を含む液体中で調理された食品を意味する。透明(ブイヨンのような)でも、濃厚(チャウダーのような)でも、滑らかでも、純粋でも、具入りでも、調理済みでも、半調理済みでも、あるいは濃密でもよく、食事の最初の一品としてまたはメインコースとして、あるいは食事の間のスナック(飲み物のように飲む)として、暖かいまたは冷たく給仕され得る。スープは、他の食事の成分を調理するための成分として使用してもよく、ブイヨン(コンソメ)からソース(クリームまたはチーズ系のスープ)までの範囲に及ぶ。
「脱水および調理食品の分類」は、(i)調理補助剤、たとえば、粉、顆粒、ペースト、濃縮ブイヨンを含む濃縮液体製品、ブイヨンおよびプレスキューブの形のブイヨン様製品、タブレット、あるいは最終製品として、または製品内の成分として別々に売られる粉末または顆粒形態、ソースおよびレシピミックス(製造技術は関係ない);(ii)食事解決製品、たとえば、脱水およびフリ−ズドライスープ、たとえば、脱水スープミックス、脱水インスタントスープ、脱水調理済みスープ、既成食品の脱水または戸外用製品、パスタ、ジャガイモおよび米料理を含む食事およびシングルサーブエントリー、(iii)食事装飾品、たとえば、脱水、液体または冷凍として、最終製品としてまたは製品中の成分として売られる、香辛料、マリネ、サラダドレッシング、サラダのトッピング、ディップ、パン粉、バターミックス、保存性プレッド、バーベキューソース、液体レシプミックス、濃縮物、サラダ用のレシピミックスを含むソースまたはソースミックス、を意味する。
「飲み物の分類」は、飲み物、飲み物ミックスおよび濃縮物を意味し、アルコールまたはノンアルコール飲料および乾燥粉末状飲み物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による化合物が混和され得る、他の食品および飲み物の例示として、炭酸および非炭酸飲み物、たとえばソーダ、果物または野菜ジュース、アルコールおよび非アルコール飲み物、菓子製品、たとえば、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、シャーベット、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、および他の香辛料、シリアル、および他の朝食料用食品、缶詰の果物および果物ソースなどが挙げられる。
さらに、課題の化合物は、食品および飲み物に添加すべき風味のある製品として使用することができる。好ましい本発明の組成物は、風味のある味物質のような他のある味または風味調整剤を含む。
食料用または医薬用組成物の風味を改変されたする方法
多くの実施形態において、本発明は、食料用製品または医薬品の風味のあるまたは甘い風味を調節する方法であって、
a)少なくとも1種の食料用製品または医薬品、または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品、医薬品または1種以上の前駆物質と、少なくとも1種の風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、少なくとも1種の非天然由来の味覚化合物またはその食料用的に許容しうる塩とを、改変されたされた食料用製品または医薬品を形成するように、組合わせることをを含み、
味覚化合物が、式(Ia〜k)、(IIa〜k)または(IIIa〜c)、あるいは本明細書に記載されたそれらの種々の亜族または種化合物いずれかの1つを有し、R1、R2およびR3、またはR7、R8およびR9が先に記載した多くの方法で定義される方法に関する。そのような方法の例として以下に具体化する方法が挙げられるが、それらに限定されない。
多くの実施形態において、本発明は、食料用製品または医薬品の風味のあるまたは甘い風味を調節する方法であって、
a)少なくとも1種の食料用製品または医薬品、または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品、医薬品または1種以上の前駆物質と、少なくとも1種の風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、少なくとも1種の非天然由来の味覚化合物またはその食料用的に許容しうる塩とを、改変されたされた食料用製品または医薬品を形成するように、組合わせることをを含み、
味覚化合物が、式(Ia〜k)、(IIa〜k)または(IIIa〜c)、あるいは本明細書に記載されたそれらの種々の亜族または種化合物いずれかの1つを有し、R1、R2およびR3、またはR7、R8およびR9が先に記載した多くの方法で定義される方法に関する。そのような方法の例として以下に具体化する方法が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの例示的な実施形態では、本発明は、食料用製品または医薬品の甘い風味を強化する方法であって、
a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質と、風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の非天然由来の味覚化合物またはその混合物、あるいはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように、組合わせること、とを含み、1種以上の味覚化合物が式(Ia〜k):
a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質と、風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の非天然由来の味覚化合物またはその混合物、あるいはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように、組合わせること、とを含み、1種以上の味覚化合物が式(Ia〜k):
a)R1は、少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを有する有機残基であり;
b)R2は、少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを有する有機残基であり;
c)R3は、水素または少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを有する有機残基である)を有し、
味覚化合物は、10個と30個との間の炭素原子を融資、分子量が500g/モル以下である)を有する方法であり、
ただし、味覚化合物は、式
関連する実施形態では、本発明は、食料用製品または医薬品の甘い風味を強化する方法であって、
a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質と、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の非天然由来の味覚化合物またはその混合物、あるいはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように組合わせること、とを含み、
味覚化合物は、構造(IIa〜k):
a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質と、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の非天然由来の味覚化合物またはその混合物、あるいはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように組合わせること、とを含み、
味覚化合物は、構造(IIa〜k):
a)Aは、5または6員環アリールまたはヘテロアリール環であり、mは0、1、2、3または4であり、各R1’は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンおよびC1〜C4有機ラジカルからなる群から選択され、
b)R2は、3〜16個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を有する有機残基である)あるいはその食料用的に許容しうる塩、を有する方法に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、食料用製品または医薬品の甘い風味を増やす方法であって、
a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質と、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の1種以上の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように組合わせること、とを含み、
味覚化合物は、構造:
a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質と、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の1種以上の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩とを、改変された食料用製品を形成するように組合わせること、とを含み、
味覚化合物は、構造:
また、本発明は、式(Ia〜k)、(IIa〜k)または(IIIa〜c)のいずれか1つまたは全ての化合物の種々の亜族および/または種を使用して、先に開示した方法または類似の方法によって製造された改変された食料用製品または医薬品に関する。
また、本発明は、当業者によく知られた食料用製品または医薬品を製造する類似の方法にも関する。式(I)の味覚化合物およびその種々の亜族は、食料用製品、医薬品または1種以上のその前駆物質と、調理人、世界中の食品生産者または食料用製品または医薬品の製造者に公知の多数のいかなる方法ででも、組合せあるいは適用することができる。たとえば、式(I)の味覚化合物は、多くの食料用的に許容しうる液体、固体、または他の担体、たとえば、中性、酸性または塩基性pHでの水、果物または野菜ジュース、ビネガー、マリネ、ビール、ワイン、天然水/ミルクまたはコンデンスミルクのような脂肪乳化物、食料用油およびショートニング、脂肪酸、プロピレングリコールのある低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリンエステルおよびそのような疎水性物質の水性媒体中分散液または乳化液、塩化ナトリウムのような塩、野菜粉、エタノールのような溶剤、野菜パウダーまたは粉のような固形食料用希釈剤、などの1つに溶解または分散し、次いで、食料用製品または医薬品の前駆物質と組合せ、または直接食料用製品または医薬品に適用することができる。
式(I)の味物質化合物の製造
本発明の化合物の製造で使用される出発物質、すなわち、式(I)の味覚化合物およびその合成前駆物質、特に、有機カルボン酸および安息香酸、イソシアネートおよび種々のアミン類、アニリン類、アルコール類、アミノ酸類の種々の構造的サブクラスおよび種は、多くが、公知の化合物であり、文献の公知の方法により製造され、あるいは当業者によく知られた種々のソース、たとえば、Sigma−Aldrich社、St.Louis、Missouri USAおよびその子会社、Fluka and Riedel−de Haen、他の種々の世界中のオフィス、および他のよく知られた供給者、たとえば、Fisher Scientific,TCI America、Philadelphia,Pennsylvania,ChemDiv,San Diego,California,Chembridge、San Diego,California,Asinex、Moscow,Russia,SPECS/BIOSPECS、the Netherlands,Maybridge、Cornwall,England,Acros,TimTec、Russia,Comgenex、South San Francisco,California,およびASDI Biosciences of Newark,Delawareから商業的に入手可能である。
本発明の化合物の製造で使用される出発物質、すなわち、式(I)の味覚化合物およびその合成前駆物質、特に、有機カルボン酸および安息香酸、イソシアネートおよび種々のアミン類、アニリン類、アルコール類、アミノ酸類の種々の構造的サブクラスおよび種は、多くが、公知の化合物であり、文献の公知の方法により製造され、あるいは当業者によく知られた種々のソース、たとえば、Sigma−Aldrich社、St.Louis、Missouri USAおよびその子会社、Fluka and Riedel−de Haen、他の種々の世界中のオフィス、および他のよく知られた供給者、たとえば、Fisher Scientific,TCI America、Philadelphia,Pennsylvania,ChemDiv,San Diego,California,Chembridge、San Diego,California,Asinex、Moscow,Russia,SPECS/BIOSPECS、the Netherlands,Maybridge、Cornwall,England,Acros,TimTec、Russia,Comgenex、South San Francisco,California,およびASDI Biosciences of Newark,Delawareから商業的に入手可能である。
ここでクレームする化合物に関する前駆物質を製造する方法および機能性は、一般的に文献に記載されていることは、当業者には明らかであろう。文献およびこの開示を与えられた当業者は、必要な出発物質および/またはクレームされた化合物のいかなるものを製造する体制が十分整う。以下に挙げるいくつかの実施例では、出発物質が容易に入手できなかったので、合成したが、その出発物質の合成は例示した。
有機化学の当業者は、さらなる指針なしで操作を容易に行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは当業者が行うことの範囲およびプラクティス内に十分入っていると理解される。これらの操作として、カルボニル化合物のその対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子的および求核的エーテル化、エステル化、ケン化、ニトロ化、水素化、還元的アミノ化などが上げられる。これらの操作は、標準的な教科書、たとえば、March’s Advanced Organic Chemistry(第3版、1985年、Wiley−Interscience,New York),Feiser and Feiser’s Reagents for Organic Synthesis,Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistryなどで検討され、これらの全開示は、有機化合物を合成する方法に関する教示の全内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
当業者は、他の機能性が分子内でマスクまたは保護された場合、ある特定の反応が最もよく行われ、したがって、望ましくない副反応を避けるおよび/または反応の収率を上げることを容易に理解するであろう。当業者は、しばしば、保護基を利用して、そのような高い収率を達成したり、望まない反応を回避したりする。これらの反応は、文献中に見出され、また当業者が行うことの範囲内である。これらの多くの操作の例は、たとえば、T.GreeneおよびP.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons(1999年)に見出すことができる。
当業者は、他の機能性が分子内でマスクまたは保護された場合、ある特定の反応が最もよく行われ、したがって、望ましくない副反応を避けるおよび/または反応の収率を上げることを容易に理解するであろう。当業者は、しばしば、保護基を利用して、そのような高い収率を達成したり、望まない反応を回避したりする。これらの反応は、文献中に見出され、また当業者が行うことの範囲内である。これらの多くの操作の例は、たとえば、T.GreeneおよびP.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons(1999年)に見出すことができる。
以下の省略後は、示された意味を持つ。
CH3CN=アセトニトリル
CHCl3=クロロホルム
DIC=N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−(ジメチルアミノ)−カルボジイミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DCM=ジクロロメタン
ESIMS=電子スプレイ質量分析
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エチルアルコール
Fmoc=N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル−
HCl=塩酸
H2SO4=硫酸
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH=メチルアルコール
MgSO4=硫酸マグネシウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
Ph=フェニル
r.t.=室温
SPOS=固相有機合成
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
アルキル基省略語
Me=メチル
Et=エチル
n−Pr=ノルマルプロピル
i−Pr=イソプロピル
n−Bu=ノルマルブチル
i−Bu=イソブチル
t−Bu=第三ブチル
s−Bu=第二ブチル
n−Pen=ノルマルペンチル
i−Pen=イソペンチル
n−Hex=ノルマルヘキシル
i−Hex=イソヘキシル
ポリマー担持試薬省略語
PS−トリスアミン=トリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレン
PS−NCO=メチルイソシアネートポリスチレン
PS−TsNHNH2=トルエンスルホニルヒドラゾンポリスチレン
合成方法
以下のスキームおよび実施例は、読者の指針のために提供されるもので、本明細書で開示される味覚化合物の種々の製造方法を示す。開示された方法は、例示のためだけにあり、これに限定されず、本発明の種々の実施形態の味覚化合物を製造するために、他の方法、その多くは業界で公知である、を使用してもよいことは当業者には明らかであろう。そのような方法として、具体的に、組合せ化学を含む、固相を基礎とする化学が挙げられる。
スキーム1:式(Ia)または(IIa)のチオアミドの製造
CH3CN=アセトニトリル
CHCl3=クロロホルム
DIC=N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−(ジメチルアミノ)−カルボジイミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
DCM=ジクロロメタン
ESIMS=電子スプレイ質量分析
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エチルアルコール
Fmoc=N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル−
HCl=塩酸
H2SO4=硫酸
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH=メチルアルコール
MgSO4=硫酸マグネシウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
Ph=フェニル
r.t.=室温
SPOS=固相有機合成
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
アルキル基省略語
Me=メチル
Et=エチル
n−Pr=ノルマルプロピル
i−Pr=イソプロピル
n−Bu=ノルマルブチル
i−Bu=イソブチル
t−Bu=第三ブチル
s−Bu=第二ブチル
n−Pen=ノルマルペンチル
i−Pen=イソペンチル
n−Hex=ノルマルヘキシル
i−Hex=イソヘキシル
ポリマー担持試薬省略語
PS−トリスアミン=トリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレン
PS−NCO=メチルイソシアネートポリスチレン
PS−TsNHNH2=トルエンスルホニルヒドラゾンポリスチレン
合成方法
以下のスキームおよび実施例は、読者の指針のために提供されるもので、本明細書で開示される味覚化合物の種々の製造方法を示す。開示された方法は、例示のためだけにあり、これに限定されず、本発明の種々の実施形態の味覚化合物を製造するために、他の方法、その多くは業界で公知である、を使用してもよいことは当業者には明らかであろう。そのような方法として、具体的に、組合せ化学を含む、固相を基礎とする化学が挙げられる。
スキーム1:式(Ia)または(IIa)のチオアミドの製造
式(Ia)のアミド味覚化合物は、実施例1〜18に詳細に開示する方法を含む、業界で公知の多くの方法により製造することができ、すなわち、カルボン酸および/またはその誘導体(たとえば、エステル、酸ハライドなど)と第一または第二アミンとの、しばしば、脱水剤、カップリング剤および/または適正な触媒の存在下での縮合反応により、所望のカルボキサミド前駆物質化合物を製造する。数多くの適切な出発物質、たとえば、第一および第二アミン、カルボン酸およびその誘導体は、容易に入手することができ、文献で知られる方法により容易に合成することができ、あるいは商業的に容易に入手することができる。あるアミンまたはカルボン酸出発物質の合成方法は以下で与えられる場合もある。
スキーム2:アミジン化合物(Ib)の製造
スキーム2:アミジン化合物(Ib)の製造
スキーム3:エステル化合物(Ic)の製造
スキーム4:式(Ic)のケトンの製造
式(Id)のケトン化合物を作る多くの方法は、文献、the March,Fieser and Fieserおよび先に開示した他の学術論文において公知である。そのような1方法を以下に開示する。
スキーム5:チオエステル(Ie)の製造
スキーム6:アミン(If)の製造
スキーム7:エーテル(Ig)、チオエーテル(Ih)およびスルホン(Ik)の製造
スキーム8:スルホンアミド(Ii)およびスルホン酸エステル(Ij)の製造
スキーム9:スルホン(Ik)の製造
スキーム10:グアニジンIIIaの製造
スキーム11:チオウレア(IIIc)の製造
スキーム12:イミドチオエート(IIIb)の製造
式(I)の味覚化合物のRx基の適切な前駆物質および種々の式(I)の化合物の亜属である、多種多様なカルボン酸、ケトン、アミンおよびアルコール誘導体は、従来技術において公知の方法によって、あるいは該方法の簡単な応用によって容易に入手可能であり、また商業的に入手可能である。特に、式(II)の化合物の前駆物質である、置換アリールまたはヘテロアリールカルボン酸化合物は、商業的にあるいは非常によく知られた合成方法の使用により、容易に入手可能なことが多い。同様に、式(I)の味覚化合物の適切な前駆物質であるアミン化合物の多くは、商業的にあるいは公知の合成方法により容易に入手可能である。しかし、R1およびR2基のある出発構成ブロック前駆物質を造成する方法をスキームおよび/または以下の実施例に開示する。
スキーム13:ラセミ置換1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンの製造
スキーム14:置換3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの製造
スキーム15:置換1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンのエナンチオ選択製造
スキーム16:置換イソインドリンの製造
スキーム17:置換キノリンおよびイソキノリンの製造
スキーム18:非置換テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンの合成
スキーム19:R2の置換1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミンおよび3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−アミン前駆物質の合成
先に挙げた開示、教示、学術文献および参考文献に鑑み、それらは全て参照により本明細書に組み込まれ、合成有機化学業界の当業者は、文献およびこの開示で与えられたそれらの方法により、必要なおよび/またはクレームする化合物を製造する態勢は完全に整っている。
本発明の化合物の生物学的活性の測定
国際公開第02/064631号および第03/001876号パンフレット、ならびに米国特許公開公報第2003−0232407A1号に開示されるような細胞ベース技術およびアッセイを、適正な細胞株において発現した、T1R1/T1R3「風味のある」風味受容体またはT1R2/T1R3「甘い」風味受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト活性に関して、多種多様のクラスの化合物を最初にスクリーニングするため、両方に使用した。そのような細胞株において、味覚化合物に関し、最初の「ヒット」が観察されれば、同じアッセイおよびある細胞および/または受容体ベースアッセイを、分析手段として使用して、MSGの風味のある味わいあるいはサッカロース、フラクトースのような公知の甘味料の甘い風味をを強化する式(I)の化合物の能力を測定し、およびそれを使用して、所望の生物学的活性のレベルが増し、最適化された化合物の種および属を設計、試験、同定するように、非常に興味のある化合物の一時的なヒト風味試験と組合わせて、味覚化合物の構造的変体を合成および試験する繰返しプロセスを誘導する経験上のデータを提供する。
国際公開第02/064631号および第03/001876号パンフレット、ならびに米国特許公開公報第2003−0232407A1号に開示されるような細胞ベース技術およびアッセイを、適正な細胞株において発現した、T1R1/T1R3「風味のある」風味受容体またはT1R2/T1R3「甘い」風味受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト活性に関して、多種多様のクラスの化合物を最初にスクリーニングするため、両方に使用した。そのような細胞株において、味覚化合物に関し、最初の「ヒット」が観察されれば、同じアッセイおよびある細胞および/または受容体ベースアッセイを、分析手段として使用して、MSGの風味のある味わいあるいはサッカロース、フラクトースのような公知の甘味料の甘い風味をを強化する式(I)の化合物の能力を測定し、およびそれを使用して、所望の生物学的活性のレベルが増し、最適化された化合物の種および属を設計、試験、同定するように、非常に興味のある化合物の一時的なヒト風味試験と組合わせて、味覚化合物の構造的変体を合成および試験する繰返しプロセスを誘導する経験上のデータを提供する。
本発明の多くの実施形態は、T1R1/T1R3(好ましくはhT1R1/hT1R3)風味のある味わい受容体(旨み受容体)の、単独またはたとえばMSGのような、hT1R1/hT1R3を活性化する他の化合物と組合わせての活性を調節する(増やすまたは減らす)、式(Ia〜k)の味覚化合物の、特定の化合物およびクラスの同定に関する。特に、多くの実施形態で、本発明は、インビトロおよび/またはインビボで、hT1R1/hT1R3(ヒト旨み受容体)の活性を調節する式(Ia〜k)の味覚化合物に関する。他の態様では、本発明は、食料用製品、医薬品または組成物に添加された時、単独でまたは他の化合物または風味剤と組合わせて、風味のある(旨み)風味のヒトの認識を調節する化合物に関する。
本発明の多くの実施形態は、T1R2/T1R3(好ましくはhT1R2/hT1R3)甘い風味受容体の活性を(単独または、hT1R2/hT1R3を活性化する、換言すれば、甘い風味を誘発する、たとえば、サッカロース、グルコース、フラクトースなどの他の化合物と組み合わせて、調節する(増やすまたは減らす)、式(Ia〜k)の味覚化合物のクラスおよび/または種の同定に関する。特に、本発明は、インビトロおよび/またはインビボで、hT1R2/hT1R3(ヒト甘み受容体)の活性を調節する式(Ia〜k)の味覚化合物に関する。他の態様では、本発明は、食料用製品、医薬品または組成物に添加された時、単独でまたは他の化合物または風味剤組成物と組合わせて、甘い風味のヒト認識を調節する式(Ia〜k)の化合物に関する。
インビトロhT1R1/hT1R3旨み風味受容体活性化アッセイ
風味のあるアゴニストを持つ化合物を含む新しい風味のあるフレーバー剤および増進剤、および増進剤活性を(二重活性)を同定するため、式(I)の味覚化合物は、化合物用量応答および強化アッセイを含む第一アッセイおよび第二アッセイにおいて、スクリーニングされる。旨み風味を調節する潜在的な能力のための第一アッセイにおいて、風味のあるフレーバー剤それ自体であるいはMSGの調味料でありえる味覚式(I)の化合物が同定され、それらの活性のスコアが、最高MSG強度の割合(%)として与えられる。化合物用量応答において、EC50は、風味のあるアゴニストまたは増進剤として化合物の洗剤能を反映するために計算される。
インビトロhT1R1/hT1R3旨み風味受容体活性化アッセイ
風味のあるアゴニストを持つ化合物を含む新しい風味のあるフレーバー剤および増進剤、および増進剤活性を(二重活性)を同定するため、式(I)の味覚化合物は、化合物用量応答および強化アッセイを含む第一アッセイおよび第二アッセイにおいて、スクリーニングされる。旨み風味を調節する潜在的な能力のための第一アッセイにおいて、風味のあるフレーバー剤それ自体であるいはMSGの調味料でありえる味覚式(I)の化合物が同定され、それらの活性のスコアが、最高MSG強度の割合(%)として与えられる。化合物用量応答において、EC50は、風味のあるアゴニストまたは増進剤として化合物の洗剤能を反映するために計算される。
誘発しうるプロモーターの下、Gαl5およびhT1R1/hT1R3を安定に発現する(国際特許第03/001876A2号パンフレット参照)HEK293細胞株誘導体(たとえば、Chandrashekarら,Cell(2000)100:703−711参照)を、風味のある食特性のある化合物を同定するために使用された。
本願に開示される化合物は、最初に、hT1R1/hT1R3−HEK293−Gαl5細胞株に関するその活性に基づいて選択された。活性は、FLIPR装置上で自動蛍光画像アッセイ(Fluorometric Intensity Plate Reader,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)(アッセイと名づけられた)を使用して測定された。1のクローン(指定されたクローンI−17)からの細胞を、GlutaMAX(Invitrogen,Carlsbad,CA)、10%透析ウシ胎児血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100単位/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen,Carlsbad,CA)および60pMのミフェプリストン(hT1R1/hT1R3の発現を誘発するため(国際公開第03/001876A2号パンフレット)が補充されたダルベッコーの修飾イーグル培地(DMEM)を含む培地中の384−ウェルプレート(1ウェルにつき約48,000個の細胞)に接種する。I−17細胞は、37°Cで48時間成長させる。次いで、I−17の細胞に、室温で1.5時間カルシウム染料Fluo−3AM(Molecular Probes,Eugene,Oregon)、リン酸緩衝食塩水(D−PBS)(Invitrogen,Carlsbad,CA)4μM中で負荷をかけた。25μlのD−PBSでの置換えの後、所望の最終レベルの2倍に相当する濃度で異なる刺激により補充された25μlのD−PBSの添加により、FLIPR装置中、室温で刺激を行った。刺激前に測定した基本的な蛍光強度への正常化の後、最高蛍光増加を測定する(480nm励起および535nm放射を使用して)ことによって、受容体活性を定量した。
用量応答分析について、刺激は、1.5nM〜30μMの範囲の10個の異なる濃度で、重複して存在した。活性を、60mMのグルタミン酸1ナトリウム、最高受容体応答を誘発する濃度で得た応答に対して正常化した。EC50(受容体の50%活性化を起こす化合物の濃度)は、ヒルスロープ、ボトム漸近線、トップ漸近線が変わりうる非線形回帰アルゴリズムを使用して測定した。GraphPad PRISM(San Diego,CA)のような非線形回帰分析用の市販のソフトウェアを使用して用量応答データを分析した時、同一の結果が得られた。
異なる刺激に対する細胞応答に関し、hT1R1/hT1R3の依存性を測定するために、選択された式(I)の化合物を、I−17の細胞に関しミフェプリストンを伴う受容体発現に関し誘発されなかった(I−17の細胞を誘発しないように設計された)類似の分析に供した。誘発するされないI−17細胞は、グルタミン酸1ナトリウムまたは他の風味のある味の物質に対するFLIPRアッセイにおいて、いかなる機能的応答を示さない。化合物は、10μM、あるいは用量応答分析で使用された最高刺激の3倍で、非誘発旨み細胞に示されていた。本明細書がカバーする化合物は、FLIPRアッセイにおける非誘発旨み細胞を使用する場合、どのような機能的応答も示さない。
本発明のいくつかの態様では、約10mM未満のEC50は、T1R1/T1R3活性を誘発し、したがって、風味のあるアゴニストと考えられる式(I)の化合物を示す。風味のあるアゴニストは、約20μM、15μM、10μM、5μM、3μM、2μM、1μM、0.8μM、または0.5μM未満のEC50値持つであろう。
旨み風味強化活性アッセイ実験において、どれが、本発明の味覚化合物がどのくらい効果的に風味のある風味剤(代表としてMSG)を強化するかについての「EC50比」測定を、試験溶液においてすでに作っているかである。用量応答の一連の測定は、MSGのみを含む溶液中で行い、次いで同時に、第二用量応答をMSGで所定の量の式(I)の候補化合物と組合わせて行う。
このアッセイでは、固定された濃度の試験化合物の存在下または不存在下に、グルタミン酸1ナトリウムの濃度の増加(12μM〜81mMの範囲で)が重複して存在する。試験される通常の化合物濃度は、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、および0.03μMであった。式(I)の化合物の受容体を強化する相対効果は、グルタミン酸1ナトリウムに関するEC50におけるシフトの大きさを計算することによって決定した。強化は、グルタミン酸1ナトリウムのEC50に対応する比(EC50R)として定義し、試験化合物の不存在下で測定し、グルタミン酸1ナトリウムのEC50で除し、試験化合物の存在下で測定した。EC50R>2.0を示す化合物は、増進剤と考えた。
あるいは、MSGと比較した「EC50比」は、以下の定義に基づいて計算する。
EC50比vs。MSG=EC50(MSG)/EC50(MSG+[化合物])
(式中、「[化合物]」は、MSG用量応答を誘発(または強化または増強)するために使用した式(I)の化合物の濃度を言う。)
測定EC50比は、いくらか化合物それ自身の濃度に依存する可能性があることに気をつけるべきである。好ましい風味のある増進剤は、使用化合物の低濃度で、高いEC50比vs。MSGを有するのが好ましい。好ましくは、旨み強化を測定するためのEC50比実験は、式(I)の化合物の濃度が約10μM〜約0.1μMの間で行われ、好ましくは1.0μMまたは3.0μMである。
EC50比vs。MSG=EC50(MSG)/EC50(MSG+[化合物])
(式中、「[化合物]」は、MSG用量応答を誘発(または強化または増強)するために使用した式(I)の化合物の濃度を言う。)
測定EC50比は、いくらか化合物それ自身の濃度に依存する可能性があることに気をつけるべきである。好ましい風味のある増進剤は、使用化合物の低濃度で、高いEC50比vs。MSGを有するのが好ましい。好ましくは、旨み強化を測定するためのEC50比実験は、式(I)の化合物の濃度が約10μM〜約0.1μMの間で行われ、好ましくは1.0μMまたは3.0μMである。
1を超えるEC50比は、hT1R1/hT1R3活性を調節(増強)し、風味増進剤である化合物であることを示す。式(I)の風味のある味わいの増進化合物は、EC50比の値が少なくとも1.2、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、8.0、または10.0あるいはそれより高いことが依り好ましい。
1態様では、特定の化合物の風味調節の程度は、インビトロでのT1R1/T1R3のMSG活性化の効果に基づいて判断される。T1R1/T1R3受容体を活性化することが知られている他の化合物を用いて、類似のアッセイを設計することができることが予測される。
前記式に従って評価されたEC50比に基づくhT1R1/hT1R3を調節することを示す特定の化合物および一般的クラスの化合物は、本発明の詳細な記載、実施例および請求項において認識される。
式(I)の旨み/風味のある化合物のヒト風味試験のために使用された手順を、以下に報告する。ヒトにおける甘み受容体アゴニズムおよび/または甘い風味の認識に関する式(I)の化合物の活性の比較EC50アッセイも以下に報告する。
インビトロhT1R2/hT1R3甘い風味受容体活性化アッセイ
Gαl5およびhT1R2/hT1R3(Li,X.,Staszewski,L.,Xu,H.,Durick,K.,Zoller,M.,Adler,E.Proc NatlAcad Sci USA2002,99,4692−4696,および国際公開第03/001876号パンフレット参照)を安定に発現するHEK293細胞株誘導体(Chandrashekar,J.,Mueller,K.L.,Hoon,M.A.,Adler,E.,Feng,L.,Guo,W.,Zuker,C.S.,Ryba,NJ.,.Cel,l2000,100,p703−711参照)を、甘い風味を強化する特性を持つ化合物を同定するために使用した。これらの参考文献は、以下に検討する細胞株を製造し維持する方法に関し、生物学的受容体を抑制する化合物をスクリーニングする方法に関し、参照により本明細書に組み入れられる。
インビトロhT1R2/hT1R3甘い風味受容体活性化アッセイ
Gαl5およびhT1R2/hT1R3(Li,X.,Staszewski,L.,Xu,H.,Durick,K.,Zoller,M.,Adler,E.Proc NatlAcad Sci USA2002,99,4692−4696,および国際公開第03/001876号パンフレット参照)を安定に発現するHEK293細胞株誘導体(Chandrashekar,J.,Mueller,K.L.,Hoon,M.A.,Adler,E.,Feng,L.,Guo,W.,Zuker,C.S.,Ryba,NJ.,.Cel,l2000,100,p703−711参照)を、甘い風味を強化する特性を持つ化合物を同定するために使用した。これらの参考文献は、以下に検討する細胞株を製造し維持する方法に関し、生物学的受容体を抑制する化合物をスクリーニングする方法に関し、参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書でカバーされる化合物は、最初、hT1R2/hT1R3−HEK293−Gα15細胞株における活性に基づいて選択された(Liら.前記を参照)。活性は、FLIPR装置上で自動蛍光画像アッセイ(Fluorometric Intensity Plate Reader,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)(指定FLIPRアッセイ)を使用することにより測定した。1つのクローンからの細胞(指定S−9細胞)を、DMEM Lowグルコース(Invitrogen,Carlsbad,CA)、10%透析ウシ胎児血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100単位/mlのペニシリンGおよび100μg/mlのストレプトマシシン(Invitrogen,Carlsbad,CA)(Liら.前記を参照)また、国際公開第03/001876A2号も参照)を含む培地内の384−ウェルプレート(1ウェルにつき約50,000個の細胞)に接種した。S−9細胞は、37℃、24時間で成長した。次いで、S−9細胞に、リン酸緩衝食塩水(D−PBS)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中、カルシウム染料Fluo−3AM(Molecular Probes,Eugene,OR)、4μMで、室温、24時間、負荷をかけた。25μlのD−PBSでの置換えの後、所望の最終レベルの2倍に相当する濃度で異なる刺激により補充された25μlのD−PBSの添加により、FLIPR装置中、室温で刺激を行った。刺激前に測定した基本的な蛍光強度への正常化の後、最高蛍光増加を測定する(480nm励起および535nm放出を使用して)ことにより受容体活性を定量した。
用量応答分析に関し、60nM〜30μMの範囲の異なる10個の濃度で、重複して刺激が存在した。400mMのD−フラクトース、最大受容体応答を誘発する濃度を用いて得た応答に対して活性を正常化した。EC50を、ヒルスロープ、ボトム漸近線、トップ漸近線が変わりうる非線形回帰アルゴリズムを使用して(Senomyx,Inc.ソフトウェアを使用して)測定した。GraphPad PRISM(San Diego,CA)のような非線形回帰分析用の市販のソフトウェアを使用して用量応答データを分析した時、同一の結果が得られた。
異なる刺激に対する細胞応答に関し、hT1R1/hT1R3の依存性を測定するために、選択された化合物を、HEK293−Gα15細胞(ヒト甘み受容体を発現しない)における類似の分析に供した。HEK293−Gα15細胞は、D−フラクトースまたは他の公知のいかなる甘味料に対しても、FLIPRアッセイにおいて、いかなる機能的な応答を示さない。同様に、本明細書がカバーする化合物は、FLIPRアッセイにおいてHEK293−Gα15細胞を使用した時、いかなる機能的な応答も誘発しない。
以下の実施例は、本発明の種々の例示的な実施形態を説明するために挙げたものであって、いかなる方法でも限定するものではない。
本明細書の目的のために、以下の実施例1〜17および対応する表Aおよび表Bに独立して開示された化合物は、実施例の番号によって手短に言う。たとえば、直後に示す実施例1は、特定の化合物であるN−(ヘプタン−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボチオアミドの合成およびその生物学的効果の実験アッセイの結果を開示し、該化合物を本明細書では略した形で化合物1と言う。同様に、表Aで最初にしめされる化合物を、本明細書では、化合物A1と言い、または言いうる。
実施例1
(旨み化合物)N−(ヘプタン−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボチオアミド
(旨み化合物)N−(ヘプタン−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボチオアミド
a.N−(ヘプタン−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド:ヘプタン−4−アミン(8.06mL,54mmol)のトリエチルアミン(15.3mL,108mmol)およびジクロロメタン(135mL)溶液に、ジクロロメタン(135mL)に溶解したベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニルクロライド(10g,54mmol)溶液を0℃で滴下した。反応混合物を1時間撹拌した。溶剤を減圧下除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を、1NのHCl水溶液、1NのNaOH水溶液、水、食塩水で順番に洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残基をEtOAcおよびヘキサン中で再結晶し、6.9gのN−(ヘプタン−4−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド(48.3%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 0.92(t,6H),1.38(m,6H),1.53(m,2H),4.11(m,1H),5.63(m,1H),6.01(s,2H),7.98(d,1H),7.27(s,d,2H)。MS(M+H,264)。
化合物は、HEK293細胞株中で発現するhT1R1/hT1R3旨み受容体の活性化に関するEC50が8.8μMであり、0.03μM存在してグルタミン酸1ナトリウムの効果を強化した場合のEC50比は3であった。
実施例2
(1−(4−エトキシフェニル)−3−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)チオウレア
(1−(4−エトキシフェニル)−3−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)チオウレア
化合物は、HEK293細胞株中で発現するhT1R1/hT1R3旨み受容体の活性化に関するEC50が0.55μMであった。
合成した追加の化合物(A1〜5、15〜19、21)または購入した追加の化合物[A6、7、8、10、13:Ryan Scientific、Isle of Palms,South Carolina;A8:Aldrich of St.Louis,Missouriから;A12およびA14:ChemBridge、San Diego,Californiaから;A11:Specs/BioSpecs of Delft,The Netherlandsから;A22:Princeton BioMolecular Research from Monmouth Junction,New Jerseyから;A23:ASDI、Newark,Delawareから]を実験的に試験し、HEK293細胞株中で発現するhT1R1/hT1R3旨み受容体の活性化において、比較的高いレベルの効果を持つことを発見した。試験結果を表Aに示す。
一般的パネリスト部門:官能風味検査者の基本的なスクリーニング:可能性のあるパネリストを5種の基本的な風味を示す溶液の強さをランク付け、査定する能力に関して試験する。パネリストは、5つの異なる濃度の、それぞれ以下の5種の以下の化合物、サッカロース(甘い)、塩化ナトリウム(塩辛い)、クエン酸(すっぱい)、カフェイン(苦い)およびグルタミン酸1ナトリウム(風味のある)の強さをランク付け、査定する。試験において参加者として選ばれるためには、パネリストは、合理的な数のエラーで、強さに関するサンプルを正しくランク付け、査定する必要がある。
先行風味試験:先の手順で選ばれたパネリストは、先行風味試験手順を行うための資格があると考えられる。先行風味試験は、新しい化合物の基本風味の強さおよび異味を評価するために使用される。パネリストの小さなグループ(n=5)が、水および12μMのMSGの溶液中の約5つの濃度の化合物(通常1〜100μのM範囲で、ハーフログサイクル、たとえば、1、3、10、30および100μM)を味見し、強化を評価する。パネリストは、5つの基本風味(甘い、塩辛い、すっぱい、苦い、風味のある)と異味(たとえば、科学的な、金属的な、イオウ)をラベルされた等級尺度上で査定する。試料は、室温で10mLの分担量で供される。試験の目的は、不快な異味のない最高濃度の測定、および明らかな風味のある味わいまたは風味のある味わいの強化が任意の試験濃度で存在したかどうかを測定する。
化合物が効果的で不快な異味がない場合、それは、より大きな検討において、熟練した(専門)パネルにより試験される。
熟練パネリスト選択:熟練した専門家パネルは、先行風味試験で試験された化合物をさらに評価するために使用される。
熟練パネルのためのパネリストは、認定風味パネリストのより大きなグループから選ばれる。パネリストは、風味のある味わいに関し、MSGおよびIMPの組合せを使用する実験のランク付けおよび査定により、さらに熟練している。パネリストは、一連のランク付け、査定および風味のある溶液に関する対照試験との相違を全て備える。ランク付けおよび査定実験において、パネリストは、水中でのMSG濃度(6、18、36mM)およびより困難なMSG濃度(3、6、12、18mMのMSG)を簡単に評価する。
熟練パネルによる化合物試験:熟練パネルにより試験される化合物は、対照実験からの違いを評価される。パネリストは、対照試料(12mMのMSG+100μMのIMP)を与えられ、風味のある味わいにおける対照からの相違に関して、−5から+5までのスコア(スコア:-5=対照より風味のある味わいが非常に少ない;0=対照と同じ風味のある味わい;+5=対照より風味のある味わいが非常に多い)で試料を査定するよう頼まれる。試験試料は、種々の量のMSG、IMPおよび化合物を含む溶液である。通常、各セッションは、多数の試験試料に対し、対照試料を比べる。パネル精度を評価するために、テストは、通常、MSGおよびIMPの種々の濃度および1つの対照それ自身のブラインド試料を持つ種々の試料を含んでいた。化合物は、12mMのMSGを含むおよび含まない試料中で対照に対して試験される。全試料は、室温で10mlの容積で存在する。パネル再現性を評価するために2つのセッションが、試験される各化合物に関して履行される。
生成物試作品における風味試験:先に記載したのと同様に行うことができる。
甘味覚化合物実施例
味覚式(I)の化合物の例を合成し、HEK293細胞株内で発現するhT1R2/hT1R3「甘み」受容体の活性化としての効果を、実験的に試験した。合成およびそのような甘い化合物の甘さEC50測定を試験する生物学的効果の実施例は以下に挙げる。
味覚式(I)の化合物の例を合成し、HEK293細胞株内で発現するhT1R2/hT1R3「甘み」受容体の活性化としての効果を、実験的に試験した。合成およびそのような甘い化合物の甘さEC50測定を試験する生物学的効果の実施例は以下に挙げる。
実施例3
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−(チオフェン−3−イルメチル)チオウレア
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−(チオフェン−3−イルメチル)チオウレア
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が0.15μMであった。
a.1−イソプロポキシ−4−イソチオシアネートベンゼン:ジ(2−ピリジル)チオのカルボネート(2.3g,1当量)のジクロロメタン(150mL)溶液に、4−イソプロポキシベンゼンアミン(1.5mL,1当量)のジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、所望の生成物を収率70%で得た。
実施例4
1−(フラン−3−イルメチル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)チオウレア
1−(フラン−3−イルメチル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)チオウレア
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が0.23μMであった。
実施例5
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−(チオフェン−2−イルメチル)チオウレア
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−(チオフェン−2−イルメチル)チオウレア
生成物を逆相HPLCによって精製した。溶剤システム:アセトニトリル/水(10%から100%勾配)、10分運転。収率:65%。MS(M+H,307)。
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が0.12μMであった。
実施例6
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−(フラン−2−イルメチル)チオ尿素
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−(フラン−2−イルメチル)チオ尿素
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が0.55μMであった。
実施例7
1−(4−エトキシフェニル)−3−(フラン−2−イルメチル)チオウレア
1−(4−エトキシフェニル)−3−(フラン−2−イルメチル)チオウレア
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が1.7μMであった。
実施例8
1−(4−エトキシフェニル)−3−(フラン−3−イルメチル)チオウレア
1−(4−エトキシフェニル)−3−(フラン−3−イルメチル)チオウレア
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が0.23μMであった。
実施例9
1−(4−sec−ブトキシ−フェニル)−3−フラン−2−イルメチル−チオ尿素
1−(4−sec−ブトキシ−フェニル)−3−フラン−2−イルメチル−チオ尿素
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が5.3μMであった。
a.1−(フラン−2−イルメチル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)チオウレア
2−(イソチオシアネートメチル)フランおよび4−アミノフェノールを使用して、実施例7と類似の方法で生成した。収率:70%。MS(M+H,249)。
2−(イソチオシアネートメチル)フランおよび4−アミノフェノールを使用して、実施例7と類似の方法で生成した。収率:70%。MS(M+H,249)。
実施例10
1−(フラン−3−イルメチル)−3−(4−イソプロピルフェニル)チオウレア
1−(フラン−3−イルメチル)−3−(4−イソプロピルフェニル)チオウレア
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が0.75μMであった。
実施例11
1−ベンジル−3−(4−イソプロピルフェニル)チオウレア
1−ベンジル−3−(4−イソプロピルフェニル)チオウレア
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が1μMであった。
実施例12
5−((o−トルイジノ)メチル)−2−メトキシフェノール
5−((o−トルイジノ)メチル)−2−メトキシフェノール
化合物は、HEK293細胞株において発現するhT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が2.98μMであった。
実施例13
5−((4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
5−((4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
化合物は、HEK293細胞株において発現するhT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が2.29μMであった。
実施例14
5−((2,4−ジフルオロフェニルアミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
5−((2,4−ジフルオロフェニルアミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
化合物は、HEK293細胞株において発現するhT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が2.1μMであった。
実施例15
2−メトキシ−5−((2,4,6−トリフルオロフェニルアミノ)メチル)フェノール
2−メトキシ−5−((2,4,6−トリフルオロフェニルアミノ)メチル)フェノール
化合物は、HEK293細胞株においてhT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が2.32μMであった。
実施例16
5−((2−フルオロフェニルアミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
5−((2−フルオロフェニルアミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
化合物は、HEK293細胞株においてhT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が2.41μMであった。
実施例17
5−((2,5−ジメチルフェニルアミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
5−((2,5−ジメチルフェニルアミノ)メチル)−2−メトキシフェノール
化合物は、HEK293細胞株においてhT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が2.58μMであった。
実施例18
(R)−3−エチル−イソキサゾール−4−カルボチオ酸(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド
(R)−3−エチル−イソキサゾール−4−カルボチオ酸(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド
a.(R)−3−エチル−N−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)イソキサゾール−4−カルボキサミドの製造:3−エチルイソキサゾール−4−カルボン酸(実施例b)(30mg,0.21mmol)、HOBt(41mg,0.30mmol)およびEDCI・ΗC1(58mg,0.30mmol)を2mLのDMFに溶解させた溶液に、(R)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン(実施例d)(53mg,0.30mmol)を添加した。反応系を室温で24時間撹拌し、その時点で、真空下濃縮し、分取TLC(10:1Hex:EtOAc)によって精製し、(R)−3−エチル−N−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)イソキサゾール−4−カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 1.30(t,3H,J=7.20Hz),1.84(m,2H),1.97(m,2H),2.68(m,2H),2.96(q,2H,J=7.60Hz),3.81(s,3H),5.21(m,1H),6.80(d,1H,J=7.60Hz),6.85(d,1H,J=7.60Hz),7.14(d,1H,J=8.00Hz),8.98(s,1H)。MS(M+H,301)。
b.3−エチルイソキサゾール−4−カルボン酸の製造:3−エチルイソキサゾール−4−カルボン酸エチル(実施例c)(422mg,2.49mmol)の1:1EtOH:H2O(2mL)溶液に、NaOH(110mg,2.74mmol)を添加した。反応系を室温で24時間撹拌し、その時点で、1NのHClで中性化し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮して、白色固体を得た。これをさらに精製することなく、次のステップに続けた。
c.3−エチルイソキサゾール−4−カルボン酸エチルの製造:McMurry,J.E.;Org.Syn.Coll.第6巻,p781の手法により生成した3−(ピロリジン−1−イル)アクリル酸エチル(2.0g,11.8mmol)、Et3N(4.7mL)およびニトロプロパン(1.38mL,15.4mmol)のCHCl3(12mL)溶液に、0℃で、POCl3(1.21mL,13.00mmol)の2.5mLのCHCl3溶液を、添加漏斗で3時間かけて添加した。POCl3混合物の添加が完了したとき、反応系を室温に暖め、20時間撹拌し、H2Oでクエンチした。有機層を分離し、1NのHCl、5%NaOHおよび食塩水で順番に洗浄した。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮し、フラッシュ−カラム区トマト倉フィー(4:1のHex:EtOAc)で精製し、3−エチルイソキサゾール−4−カルボン酸エチルを白色固体(1.43g,72%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 1.21(t,3H,J=7.62Hz),1.28(t,3H,J=7.30Hz),2.85(q,2H,J=7.47Hz),4.26(q,2H,J=6.98Hz),9.51(s,1H)。13C NMR(125MHz,DMSO−d6):δ 11.9,14.0,18.5,60.5,79.1,160.8,162.7,164.7,164.8。
d.(R)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンの製造:(5)−2−((R)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)−2−フェニルエタノール(実施例e)(3.22g,10.83mmol)のMeOH(70mL)溶液に、0℃で、メチルアミン(7.5mL,40%水溶液)および過ヨウ素酸(6.4g,28.15mmol,水中50mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その時点で、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物に、2NのHCl(30mL)を添加し、2相混合物を30分間撹拌し、真空下濃縮し、残っている水相をエーテルで抽出し、0℃で、6NのNaOH溶液を使用して塩基性化し、エーテルで抽出し、K2CO3で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮し、1.72gの粗(R)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン(90%)を得、これをさらに精製することなく次のステップに進んだ。
e.(5)−2−((R)−5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)−2−フェニルエタノールの製造:NaBH4(781mg,20.63mmol)を40mLの無水THFに溶解した溶液にAr下、0℃で、氷酢酸(3.48mL,60.10mmol)を滴下した。混合物を0℃で15分間、またはガス発生が完了するまで撹拌した。(S)−2−(5−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イルイデンアミノ)−2−フェニルエタノール(実施例f)(5.3g,17.94mmol)を25mLの無水TΗFに溶解した溶液を、NaBH(OAc)3混合物に添加し、反応系を0℃で3時間撹拌した。完了したところで、反応系をEtOAcで希釈した飽和K2CO3の添加によりクエンチし、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下濃縮し、フラッシュh−カラムクロマトフラフィー(Hex中15〜25%のEtOAc)で精製し、(S)−2−((R)−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)−2−フェニルエタノールを白色ワックス状固体(3.22g,テトラロンから60%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 1.70(m,3H),1.84(m,1H),2.51(m,1H),2.74(m,1H),3.50(dd,1H,J=10.73,7.95Hz),3.71(dd,1H,J=10.76,4.67Hz),3.77(m,1H),3.81(s,3H),3.99(dd,1H,J=7.95,4.60Hz),6.72(d,1H,J=7.98Hz),6.96(d,1H,J=7.70Hz),7.15(t,1H,J=7.90Hz),7.29(m,1H),7.36(m,4H)。MS(M+H,298)。
f.(S)−2−(5−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデンアミノ)−2−フェニルエタノールの製造:ディーンスタックトラップおよび還流冷却器を備える50mL丸底フラスコに、5−メトキシテトラロン(3.7g,21.0mmol)、(S)−フェニルフリシノール(3.17g,23.1mmol)、トルエンスルホン酸・1水塩(200mg,1.05mmol)およびキシレン(40mL)を添加した。反応系を一晩還流し、室温に冷却し、トルエンで希釈し、飽和NaHCO3(1×)、H2O(5×)および食塩水(1×)で順番に洗浄した。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、これをさらに精製することなく、次のステップに続けた。
実施例19
1−((1H−ピロール−2−イル)メチル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)チオウレア
1−((1H−ピロール−2−イル)メチル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)チオウレア
化合物は、hT1R2/hT1R3甘み受容体の活性化のEC50が0.025μMであった。
a.(1H−ピロール−2−イル)メタンアミンの製造:
1−H−ピロール−2−カルボニトリル(10mmol,1当量)のTHF(100mL)溶液に、THF(1Mの溶液,30mmol,3当量)中のボランを滴下した。反応混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後、6MのHClの溶液を、泡が消えるまで滴下し、反応混合物を3時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をエーテルで2回洗浄した。水層を集め、氷浴で0℃まで冷却した。12MのNaOHを、pH〜8となるまで水層に滴下した。水層を炭酸カリウムで飽和させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させ、(1H−ピロール−2−イル)メタンアミンをえた、収率:76%
実施例19b:1−イソプロポキシ−4−イソチオシアネートベンゼンの製造:
4−イソプロポキシベンゼンアミン(16.5mmol,1当量)のジクロロメタン(150mL)溶液に、ジ−2−ピリジイルチオノカルボキシレート(16.5mmol,1当量)の溶液を添加した。反応系を室温で3時間撹拌し、溶剤を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させることによって、粗1−イソプロポキシ−4−イソチオシアネートベンゼンを得、これを次のステップで使用した。収率:80%
また、他の味覚式(I)の化合物を合成し(B1〜8、10〜28、30〜41)または購入(B29、43、44、47、49:Ryan Scientific of Isle of Palms,South Carolina;B45:Asinex of Moscow,Russia;B46、48:Chem Div of San Diego,California;B42:Princeton BioMolecular Research of Monmouth Junction,New Jerseyから)し、実験的にHEK293細胞株で発現されるhT1R2/hT1R3「甘い」受容体の効果を試験した。結果を表Bに示す。
1−H−ピロール−2−カルボニトリル(10mmol,1当量)のTHF(100mL)溶液に、THF(1Mの溶液,30mmol,3当量)中のボランを滴下した。反応混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後、6MのHClの溶液を、泡が消えるまで滴下し、反応混合物を3時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をエーテルで2回洗浄した。水層を集め、氷浴で0℃まで冷却した。12MのNaOHを、pH〜8となるまで水層に滴下した。水層を炭酸カリウムで飽和させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発させ、(1H−ピロール−2−イル)メタンアミンをえた、収率:76%
実施例19b:1−イソプロポキシ−4−イソチオシアネートベンゼンの製造:
4−イソプロポキシベンゼンアミン(16.5mmol,1当量)のジクロロメタン(150mL)溶液に、ジ−2−ピリジイルチオノカルボキシレート(16.5mmol,1当量)の溶液を添加した。反応系を室温で3時間撹拌し、溶剤を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させることによって、粗1−イソプロポキシ−4−イソチオシアネートベンゼンを得、これを次のステップで使用した。収率:80%
また、他の味覚式(I)の化合物を合成し(B1〜8、10〜28、30〜41)または購入(B29、43、44、47、49:Ryan Scientific of Isle of Palms,South Carolina;B45:Asinex of Moscow,Russia;B46、48:Chem Div of San Diego,California;B42:Princeton BioMolecular Research of Monmouth Junction,New Jerseyから)し、実験的にHEK293細胞株で発現されるhT1R2/hT1R3「甘い」受容体の効果を試験した。結果を表Bに示す。
概略:実験化合物の種々の濃度(通常、実験化合物1、3、10および30uMの濃度を含む水溶液;必要に応じて、50uMおよび/または100uMの濃度)を、熟練したヒト被験者が独立して味見し、いくつかの風味特性の強さに関し査定する。また、実験化合物を、「キー味物質」溶液中に溶解して、味を見る。
手順:適正な量の実験化合物を、通常水、また0.1%のエタノールを含む水に溶解し、これを化合物の水性ストック溶液中の最初の分散物を補助するために利用する。適正な場合は、実験化合物も「キー味物質」の水溶液(たとえば、pH7.1または2.8で、4%サッカロース、6%サッカロース、6%フラクトース/グルコースまたは7%フラクトース/グルコース)に溶解してもよい。
先行風味試験のために5人のヒト被験者を使用する。被験者は、望ましい風味特性を味わう実証された能力を持ち、0(ほとんど検出されない甘さ)から100(最も強いと考えられる甘さ)のラベルされた等級尺度(LMS)の使用に熟練している。被験者は、試験の少なくとも1時間前から、食べたり飲んだり(水を除く)してはならない。被験者は、風味試験の前に、クラッカーを食べ、水で4回すすぎ、口の中をきれいにする。
水溶液を10ml容積に分散し、1オンスの試料カップに入れ、室温で被験者に供される。実験化合物の種々の濃度で、適正なキー味物質(たとえば、4%サッカロース、6%フラクトースまたは6%フラクトース/グルコース、通常pH7.1)に溶解された実験化合物の試料も、被験者に供される。また、被験者は、比較用の異なる濃度のキー味物質(たとえば、サッカロース、フラクトースまたはフラクトース/グルコース、通常pH7.1で)の対照試料も受け取る。
被験者は、最も引く濃度から始めて、溶液を味わい、甘さ、塩気、すっぱさ、苦味、風味のある(旨み)および他(異味)に関して、ラベルされた等級尺度(LMS)で、その特性の強さを査定する。被験者は、試験の間は水で3回すすぐ。特定の濃度が望ましくない特徴または異味を誘発する場合、それより高い濃度の次の味見はなくなる。休息の後、被験者は、実験化合物のない、キー味物質(たとえば、4%サッカロース、6%フラクトースまたは6%フラクトース/グルコース、通常pH7.1)の溶液を味見する。次いで、キー味物質+実験化合物の溶液を、濃度が増す順番で、味見する。必要であれば、キー味物質+実験化合物溶液と比較するために、キー味物質溶液を再び味見することができる。パネリスト間での討議は可能である。
不快な特徴または異味を誘発しない実験化合物の最高濃度は、特定の化合物が次の官能実験で試験される最高濃度である。先行試験の結果を確認するため、試験をパネリストの他の小さなグループで繰り返してもよい。
先行プロファイル試験は、常に、新しい実験化合物に関し行われる最初の試験である。先行プロファイル試験の結果によるが、追加のより定量的な試験を、実験化合物をさらに特徴付けるために行ってもよい。
先行プロファイル試験は、常に、新しい実験化合物に関し行われる最初の試験である。先行プロファイル試験の結果によるが、追加のより定量的な試験を、実験化合物をさらに特徴付けるために行ってもよい。
「対照からの相違」ヒト風味試験手順
目的:実験化合物の試験試料の強さが、対照試料の強さと甘さの点において、どのように相違するかを測定すること。このタイプの調査は、十分に有意なデータを得るために、より大きなパネル(通常、15〜20人の被験者)を必要とする。
目的:実験化合物の試験試料の強さが、対照試料の強さと甘さの点において、どのように相違するかを測定すること。このタイプの調査は、十分に有意なデータを得るために、より大きなパネル(通常、15〜20人の被験者)を必要とする。
概略:10人以上のパネリストのグループが、1つの試料は「対照」(これは、通常、実験化合物を含まず、認証された物質、あるいは一般的に安全と認められる(GRAS)物質、すなわち、甘味料)であり、1つの試料は、「試験」(これは実験化合物を含んでも含まなくてもよい)である溶液のペアを味見する。被験者は、−5(対照より甘さが非常に少ない)から+5(対照より非常に甘い)のスケール上で、キー特性に関し、対照試料と比較した試験試料の強さにおける相違を査定する。スコア0は、試験試料は対照と同じ甘さであることを示す。
手順:「対照からの相違」試験のために10人以上の被験者を使用する。被験者は、予め、キー特性の風味に慣れており、−5から+5のスケールを使用するのに熟練している。
被験者は、試験の少なくとも1時間前から、食べたり飲んだり(水を除く)してはならない。被験者は、クラッカーを食べ、水で4回すすぎ、口の中をきれいにする。
被験者は、試験の少なくとも1時間前から、食べたり飲んだり(水を除く)してはならない。被験者は、クラッカーを食べ、水で4回すすぎ、口の中をきれいにする。
試験溶液は、水、実験化合物+キー味物質(たとえば、4%サッカロース、6%サッカロース、6%フラクトース、6%フラクトース/グルコースまたは7%フラクトース/グルコース、pH7.1または2.8)、および対照としてキー味物質、溶液のみの範囲中に実験化合物を含む可能性がある。
実験化合物を含まないキー味物質の試料は、パネルが正確に査定するかを測定するために使用され、すなわち、任意の試験日にパネルがどのように正確に査定するかを測定するために、対照をそれ自身に対して(ブラインド)試験する。溶液は、10ml容積に小分けし1オンス試料カップに入れ、室温で被験者に供される。
被験者は、最初、対照試料を味見し、次いで直ちに試験試料を味見し、対照からの相違スケール(−5〜+5)上でキー特性の強さにおける相違を査定する。全ての試料は吐き出される。被験者は、試料を再度味見してもよいが、所定の試料の容積しか使用できない。被験者は、試料のペアの間に水で少なくとも2回、口をすすがなければならない。試料ペアの間にクラッカーを食べることが、味見した試料に依って必要とされる。
各試験に関するスコアを被験者全体で平均し、標準誤差を計算する。パネル精度は、ブラインド対照試験からのスコアを使用して決定することができる。ペアの間の差を測定するために、ANOVAおよび多重比較試験(たとえば、テューキー忠実有意さ試験)を使用することができる。ただし、対照試料は、全試験間で同じものである。同定した試験ペアを他のセッションで試験する場合、セッション間で査定における差があるかどうか見るために、スチューデントのt−検定(対、両側;アルファ=0.05)を使用することができる。
甘みの風味強化測定のために、異なる対照甘味料を数多く利用している。たとえば、4%サッカロースから対照試料を使用することができ、これは、閾値レベルの甘さ(すなわち、2%サッカロース)を超え、ヒト被験者が甘さ風味認識において小さな変化に最も敏感である甘さ風味認識の範囲内の甘さを有する。飲料品業界で普通に利用されているモデル高フラクトースコーンシロップ溶液を改善するため、フラクトース:グルコースの50:50混合物を使用することができる。6%フラクトース/グルコース混合物は、甘さ風味認識において、ほぼ6%サッカロースと等しく、これは、パネリストが甘さ風味認識において小さな変化に敏感である範囲内でもある。pH7.1での6%フラクトース/グルコースにおける最初の検査の後、コーラ飲み物により似た製品試作品すなわち、より低いpHでのより高濃度の甘味料における検査は化合物の特性の評価にシフトする。
炭酸飲料の組成物をモデル化する意図のある水性組成物における、本発明の化合物のヒト風味試験のいくつかの劣化を、以下の表Fに示す。
表C 甘さ風味試験の結果
エタノールストック溶液を使用するスープ製造
本発明の化合物を、200アルコール度のエタノールを使用して、スープ中の所望の濃度の1000倍に希釈する。化合物を、超音波処理し、加熱(安定な場合)して、エタノール中に完全に溶解することを確実にすることができる。ガラスボールまたは石製ボール中の500mLの温水に6gの野菜ブイヨンを添加することによって、ブイヨンベースからスープを作る。水を80℃に加熱する。溶解ブイヨン中のMSGの濃度は2.2g/Lであり、IMPは添加されていない。ブイヨンベースが溶解した後、エタノールストック溶液をスープベースに添加する。500mLのスープに関し、0.5mLの1000倍エタノールストックを最終エタノール濃度が0.1%となるよう添加する。エタノールがスープの風味を邪魔するのであれば、より高い濃度のエタノールストック溶液を調製することができる。ただし化合物は溶解している。
実施例21
チップ製造
チップスに添加された1.4%w/wの塩混合物が化合物の所望の濃度となるように、本発明の化合物の塩混合物を、塩と混合することによって作る。チップス上の化合物の最終濃度が1ppmとするため、7mgの化合物を10gの塩と混合する。化合物を、乳鉢を使用してすりつぶし、塩を含むペースト、化合物および塩をよく混合する。チップスは、ブレンダーを使用して均一で小さなかけらに割る。98.6gのチップスそれぞれに関し、1.4gの塩混合物を量り分ける。チップのかけらを最初、電子レンジで50秒または温まるまで加熱する。かけらを大きなアルミフォイル片上に広げる。塩混合物をチップス上に均等に広げる。次いで、チップスをポリ袋に入れ、全塩も同様に袋内に入れることを確認する。次いで、塩混合物およびチップスを振盪し、塩がチップス上に均等にの広がることを確保する。
チップ製造
チップスに添加された1.4%w/wの塩混合物が化合物の所望の濃度となるように、本発明の化合物の塩混合物を、塩と混合することによって作る。チップス上の化合物の最終濃度が1ppmとするため、7mgの化合物を10gの塩と混合する。化合物を、乳鉢を使用してすりつぶし、塩を含むペースト、化合物および塩をよく混合する。チップスは、ブレンダーを使用して均一で小さなかけらに割る。98.6gのチップスそれぞれに関し、1.4gの塩混合物を量り分ける。チップのかけらを最初、電子レンジで50秒または温まるまで加熱する。かけらを大きなアルミフォイル片上に広げる。塩混合物をチップス上に均等に広げる。次いで、チップスをポリ袋に入れ、全塩も同様に袋内に入れることを確認する。次いで、塩混合物およびチップスを振盪し、塩がチップス上に均等にの広がることを確保する。
実施例22
クッキー製造
本発明の化合物を、200アルコール度のエタノールを使用して、最終製品中の所望の濃度の1000倍に希釈する。化合物を、超音波処理し、加熱(安定な場合)して、エタノール中に完全に溶解することを確実にすることができる。次いで、本発明の化合物を含む溶液を、他の液体成分(すなわち、水、卵液、および香味料)と十分混ざり合うされるまで混合する。混合物を、レクチンのような乾燥乳化剤と混ぜ、さらにショートニングと混ぜる。ショートニングを乾燥成分(すなわち、粉、砂糖、ココア)と混ぜ、これをよく混合する。生地をベーキングシート上に小分けにし、できあがるまで、所望の温度で焼く。
クッキー製造
本発明の化合物を、200アルコール度のエタノールを使用して、最終製品中の所望の濃度の1000倍に希釈する。化合物を、超音波処理し、加熱(安定な場合)して、エタノール中に完全に溶解することを確実にすることができる。次いで、本発明の化合物を含む溶液を、他の液体成分(すなわち、水、卵液、および香味料)と十分混ざり合うされるまで混合する。混合物を、レクチンのような乾燥乳化剤と混ぜ、さらにショートニングと混ぜる。ショートニングを乾燥成分(すなわち、粉、砂糖、ココア)と混ぜ、これをよく混合する。生地をベーキングシート上に小分けにし、できあがるまで、所望の温度で焼く。
実施例23
ジュース製造
本発明の化合物を200アルコール度のエタノールを使用して、ジュース中の所望の濃度の1000倍に希釈する。化合物を天然および/または人工香味料と混ぜて「キー」を作る。香味料キーを濃縮ジュースの一部と混ぜ、確実に均質にする。残りの濃縮ジュースを水で希釈し、混合する。HFCS(高フラクトースコーンシロップ)、アスパルテームまたはスクラロースのような甘味料をその中に混ぜ、混合する。最終段階として、香味料/化合物部分を添加し、混ぜる。
ジュース製造
本発明の化合物を200アルコール度のエタノールを使用して、ジュース中の所望の濃度の1000倍に希釈する。化合物を天然および/または人工香味料と混ぜて「キー」を作る。香味料キーを濃縮ジュースの一部と混ぜ、確実に均質にする。残りの濃縮ジュースを水で希釈し、混合する。HFCS(高フラクトースコーンシロップ)、アスパルテームまたはスクラロースのような甘味料をその中に混ぜ、混合する。最終段階として、香味料/化合物部分を添加し、混ぜる。
実施例24
スパイシートマトジュースまたはブロディーマリーミックス
本発明の化合物を乾燥成分として、必要に応じてグルタミン酸1ナトリウムを含んでもよいスパイスブレンドに添加し、十分に混ぜる。スパイスブレンドをトマトペーストの一部に分散し、混ぜ、さらに、該ブレンドペーストを残りのペーストに混ぜる。次いで、ペーストを水で希釈して、スパイシートマトジュースまたはブロディーマリーミックスを作り、これは、必要に応じて、短時間高温で加工してもよい。
スパイシートマトジュースまたはブロディーマリーミックス
本発明の化合物を乾燥成分として、必要に応じてグルタミン酸1ナトリウムを含んでもよいスパイスブレンドに添加し、十分に混ぜる。スパイスブレンドをトマトペーストの一部に分散し、混ぜ、さらに、該ブレンドペーストを残りのペーストに混ぜる。次いで、ペーストを水で希釈して、スパイシートマトジュースまたはブロディーマリーミックスを作り、これは、必要に応じて、短時間高温で加工してもよい。
本発明においては発明の範囲または精神を逸脱しない限り、種々の修正および変更がなされうることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態が、本明細書の考察およびここで開示した発明の実践から、当業者には明らかになるであろう。明細書および実施例は単なる例示として考えられ、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって示されるものである。
Claims (113)
- a)少なくとも1種の食料用製品、または1種以上のその前駆物質と、
b)少なくとも風味のある味を調節する量、または甘味を調節する量の、式:
式中、
1)R9は、構造:
a)
b)
を有し、
ii)R7は、3〜16個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素またはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを含む有機ラジカルから選択され;
iii)R8は、水素または、3〜16個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素またはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを含む有機ラジカルであり;
iv)該化合物はアミド化合物ではなく、そして
v)該味覚化合物は、分子量が500g/モルまたはそれ以下である、
組成物。 - 前記味覚化合物のhT1R1/hT1R3旨み受容体に関するEC50が、約30μM未満である、請求項1記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記味覚化合物のhT1R2/hT1R3甘み受容体の結合に関するEC50が、約30μM未満である、請求項1記載の食料用または医薬用組成物。
- R7、R8および/またはR9は、それぞれ独立して、酸素、窒素、イオウ、フッ素または塩素から独立して選択される0、1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含む、請求項1記載の食料用または医薬用組成物。
- R8は水素である、請求項1記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記有機ラジカルは、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、これらは、それぞれ、必要に応じて、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、SO3H、PO(OH)2、NO2、ハロゲンおよびC1〜C8有機ラジカルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換され得る、請求項5記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記置換基は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルコキシ−アルキル、C1〜C4ヒドロキシ−アルキル、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6およびハロゲンから選択され、式中、R6はC1〜C4アルキルである、請求項6記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記置換基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される、請求項6記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記有機ラジカルは、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルコキシ−アルキル、C1〜C4ヒドロキシ−アルキル、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6およびハロゲンからなる群から選択され、式中、R6はC1〜C4アルキルである、請求項1記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記有機ラジカルは、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項9記載の食料用または医薬用組成物。
- R7は、5または6員環アリールまたはヘテロアリール環であって、必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンまたはC1〜C4有機ラジカルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換される、請求項9記載の食料用または医薬用組成物。
- R7はフェニル環であり、必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、SH、SO3H、PO(OH)2、NO2、ハロゲンおよびC1〜C8有機ラジカルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換される、請求項5記載の食料用または医薬用組成物。
- 1種以上の非天然由来の味覚化合物が、前記改変された食料用組成物中に、約0.01ppm〜約30ppmの濃度で存在する、請求項1〜14記載の食料用または医薬用組成物。
- 甘いまたは風味のある味わいの食料用または医薬用組成物を調節する方法であって、
a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の1種以上の請求項1〜15のいずれか1項に記載の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩と、味が改変された食料用または医薬用組成物を形成するように組合わせること、
とを含む、方法。 - a)少なくとも1種の食料用製品、またはその前駆物質の1種以上と、
b)少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、式:
式中、
i)R1およびR2は、独立して、3〜16個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素またはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを含む有機ラジカルから選択され、
ii)R3は、水素、または3〜16個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素またはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを含む有機ラジカルであり、
iii)味覚化合物の分子量は500g/モル以下である、
組成物。 - 前記味覚化合物のhT1R1/hT1R3旨み受容体に関するEC50が、約30μM未満である、請求項17記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記味覚化合物のhT1R2/hT1R3甘み受容体の結合に関するEC50が、約30μM未満である、請求項17記載の食料用または医薬用組成物。
- R7、R8および/またはR9は、それぞれ独立して、酸素、窒素、イオウ、フッ素または塩素から選択される0、1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含む、請求項17記載の食料用または医薬用組成物。
- R3は水素である、請求項17記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記有機ラジカルは、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、これらは、それぞれ、必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、SH、SO3H、PO(OH)2、NO2、ハロゲンおよびC1〜C8有機ラジカルからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され得る、請求項21記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記置換基は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルコキシ−アルキル、C1〜C4ヒドロキシ−アルキル、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6およびハロゲンから選択され、式中、R6はC1〜C4アルキルである、請求項22記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記置換基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される、請求項22記載の食料用または医薬用組成物。
- 各R1’は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルコキシ−アルキル、C1〜C4ヒドロキシ−アルキル、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6およびハロゲンからなる群から選択され、式中、R6はC1〜C4アルキルである、請求項25記載の食料用または医薬用組成物。
- R2は、5または6員環アリールまたはヘテロアリール環であり、必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、SH、SO3H、PO(OH)2、NO2、ハロゲンおよびC1〜C8有機ラジカルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換される、請求項17記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記有機ラジカルは、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C4アルコキシル、C1〜C4アルコキシ〜アルキル、C1〜C4ヒドロキシ〜アルキル、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、およびハロゲンからなる群から選択され、式中、R6はC1〜C4アルキルである、請求項30記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記有機ラジカルは、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項30記載の食料用または医薬用組成物。
- R2は、5または6員環アリールまたはヘテロアリール環であり、必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、SH、SO3H、PO(OH)2、NO2、ハロゲンおよびC1〜C8有機ラジカルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換される、請求項21記載の食料用または医薬用組成物。
- R2は、フェニル環であり、必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、SH、SO3H、PO(OH)2、NO2、ハロゲンおよびC1〜C8有機ラジカルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換される、請求項21記載の食料用または医薬用組成物。
- 前記1種以上の非天然由来の味覚化合物が、前記改変された食料用組成物中に、約0.01ppm〜約30ppmの濃度で存在する、請求項17〜35のいずれか1項に記載の食料用または医薬用組成物。
- 甘いまたは風味のある味わいの食料用または医薬用組成物を調節する方法であって、
a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の1種以上の請求項17〜35のいずれか1項に記載の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩と、味が改変された食料用または医薬用組成物を形成するように組合わせること、
とを含む、方法。 - a)少なくとも1種の食料用製品または1種以上のその前駆物質を提供することと、
b)食料用製品または1種以上のその前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の1種以上の非天然由来の味覚化合物、その混合物、またはその食料用的に許容しうる塩と、味が改変された食料用または医薬用組成物を形成するように組合わせること、
とを含む、甘いまたは風味のある味わいの食料用または医薬用組成物を調節する方法であって、
1種以上の味覚化合物が、式(Ia〜k):
式中、
i)R1は、少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを含む有機残基であり、
ii)R2は、少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを含む有機残基であり、
iii)R3は、水素または少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを含む有機残基であり;
味覚化合物は、10個と30個の間の炭素原子を有し、分子量が500g/モル以下であり、
該化合物は、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−K、シクラメート、スクラロース、アリテーム、エリスリトール、あるいは以下の構造:
- 前記味覚化合物のhT1R1/hT1R3旨み受容体に関するEC50が、約30μM未満である、請求項38記載の方法。
- 前記味覚化合物のhT1R2/hT1R3甘み受容体の結合に関するEC50が、約30μM未満である、請求項38記載の方法。
- 前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に約0.01ppm〜約30ppmの濃度で存在する、請求項38記載の方法。
- R1およびR2は3個と16個の間の炭素原子を有し、R3が水素でない場合、R3は3個と16個の間の炭素原子を有する、請求項38記載の方法。
- R1およびR2は、3個と16個の間の炭素原子と、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素または臭素から選択される0、1、2、3、4または5個のヘテロ原子とを有し、R3が水素でない場合、R3は、3個と16個の間の炭素原子と、酸素、窒素、イオウ、フッ素、塩素または臭素から選択される0、1、2、3、4または5個のヘテロ原子とを有する、請求項38記載の方法。
- R3は水素である、請求項38記載の方法。
- R1およびR2、ならびにR3が水素でない場合のR3は、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−R4OH、−R4OR5、−R4CN、−R4CO2H、−R4CO2R5、−R4COR5、R4SR5、−R4S(O)R5および−R4SO2R5、ならびに、1、2、3または4個のカルボニル、アミノ基、ヒドロキシルまたはハロゲン基を含む、必要に応じて置換されているこれらの誘導体からなる群から独立して選択され、ここで、R4およびR5は、C1〜C6炭化水素残基である、請求項38記載の方法。
- R1およびR2、ならびにR3が水素でない場合のR3は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基、ならびに水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を含む、必要に応じて置換されているそれらの誘導体からなる群から選択さる、請求項38記載の方法。
- R1は、アリールまたはヘテロアリール基であって、これらは、必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、NO2、SH、SO3H、PO(OH)2、NO2、ハロゲンおよびC1〜C4有機ラジカルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換される、請求項38記載の方法。
- R2は、構造:
式中、Arは、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニルまたはピロール環であり、mは、0、1、2または3であり、各R2’は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、R2aは、1〜12個の炭素原子を含む、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、−R4OH、−R4OR5−R4CN、−R4CO2H、−R4CO2R5、−R4COR5、−R4SR5および−R4SO2R5からなる群から選択される、請求項38記載の方法。 - 各R2’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項58記載の方法。
- R2は、5または6員環アリールまたはヘテロアリール環であり、これらは、必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンまたはC1〜C4有機ラジカルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されている、請求項38記載の方法。
- R2は、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニルまたはピロリル環であって、これらは、必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1または2個の置換基で置換されている、請求項38記載の方法。
- R2は、5〜12個の環炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルケニル環であって、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される1、2、3または4個で置換されうる、請求項38記載の方法。
- R1は、アリールまたはヘテロアリール環であり、これらは必要に応じて、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンまたはC1〜C4有機ラジカルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換される、請求項38記載の方法。
- 各R1’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- mは1、2または3個である、請求項66に記載の方法。
- 各R1’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される、請求項69記載の方法。
- Aは、単環式ヘテロアリール環である、請求項38記載の方法。
- mは、0、1、2または3であり、各R1’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、SEt、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、1−メチル−プロピル、イソブチル、t−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択され、または単環式アリールあるいはヘテロアリール基である、請求項72記載の方法。
- 前記味覚化合物のn−オクタノールと水との間の分配係数のlog10は、5.5未満である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、動物による摂取のための食品である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、ヒトによる摂取のための食品である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、菓子、パン製品、アイスクリーム、乳製品、甘いまたは風味のあるスナック、スナックバー、穀物代替品、調理済み食品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、チルド食品、油脂、ベビー食品およびスプレッドからなる群から選択される、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、1種以上の食用肉、家禽肉、魚、野菜、穀物または果物を含む、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、冷凍食品または完全にあるいは部分的に調理された食品である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、スープ、脱水または濃縮スープ、またはドライスープである、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品が、スナック食品である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、調理補助剤、食事溶解品、食事増強品、シーズニングまたはシーズニングブレンドである、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、シャーベット、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、香辛料、シリアル、缶詰の果物または果物ソースである、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、飲み物、飲み物ミックスまたは飲み物の濃縮物である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、ソーダまたはジュースである、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、アルコール性飲料である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、経口投薬用の医薬組成物である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品は、口腔衛生品である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に、少なくとも0.01ppmの濃度で存在する、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に、約0.001ppm〜約100ppmの濃度で存在する、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に、約0.05ppm〜約30ppmの濃度で存在する、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物が、前記改変された食料用製品または医薬品中に、約0.1ppm〜約5ppmの濃度で存在する、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 約30ppmの味覚化合物を含む水溶液が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、風味のある味わいを有すると判断された、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 約30ppmの味覚化合物と、12mMのグルタミン酸1ナトリウムとを含む水溶液が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、12mMのグルタミン酸1ナトリウムを含むコントロール水溶液と比べて、風味のある味わいが増していると判断された、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物は、HEK293−Gα15細胞株において発現したhT1R1/hT1R3旨み受容体に関して風味のあるアゴニストである、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 味覚化合物のHEK293−Gα15細胞株において発現するhT1R1/hT1R3旨み受容体に関するEC50が、約2μM未満である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、味覚化合物を含まない食料用製品または医薬品と比べて、風味のある味わいが増していると判断された、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記改変された食料用製品または医薬品が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、味覚化合物を含まないコントロール食料用製品または医薬品より甘いまたは風味がすると判断された、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 甘味がする量の、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−K、シクラメート、スクラロースおよびアリテーム、またはこれらの混合物からなる群から選択された公知の甘味料と、約30ppmの味覚化合物とを含む水溶液が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、甘味がする量の公知の甘味料のみを含むコントロール水溶液より甘い風味がすると判断された、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 約30ppmの味覚化合物と約6%g/100mlのサッカロースとを含む水溶液が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、6%g/100mlのサッカロースを含むコントロール水溶液より甘い風味がすると判断された、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 約30ppmの味覚化合物と、6%g/100mlのサッカロースおよびフラクトースの50:50混合物とを含む水溶液が、少なくとも8人のヒト風味検査者のパネルの大部分によって、約6%g/100mlのサッカロースおよびフラクトースの50:50混合物とを含むコントロール水溶液より甘い風味がすると判断された、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物は、サッカロース、フラクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルフェーム−K、シクラメート、スクラロース、アリテーム、またはエリスリトールからなる群から選択された甘味料の、HEK293−Gα15細胞株において発現したhT1R2/hT1R3受容体への結合を調節する、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物のHEK293−Gα15細胞株中で発現するhT1R2/hT1R3受容体のEC50が、約10μM未満である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物のHEK293−Gα15細胞株中で発現するhT1R2m/T1R3受容体のEC50が、約2μM未満である、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物は食料用的に許容しうる、請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記味覚化合物は、ラットの餌に混合され、Crl:CD(SD)IGS BRラットに、約100mg/Kg体重/日の濃度で90日間与えられた時、該ラットに有害な毒性作用を起こさない請求項38〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項38〜106のいずれかにより製造される改変された食料用製品または医薬品。
- a)少なくとも1種の食料用製品またはその前駆物質を提供することと、
b)改変された食料用製品を形成するように、食料用製品またはその1種以上の前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の非天然由来の味覚化合物、またはその混合物、またはその食料用的に許容しうる塩を組合せること、
とを含む、食料用製品の甘いまたは風味のある味わいを調節する方法であって、
味覚化合物が、構造(IIa〜k):
式中、
i)Aは、5または6員環アリールまたはヘテロアリール環であり、mは、0、1、2、3または4であり、各R1’は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンおよびC1〜C4有機ラジカルからなる群から選択され、
ii)R2は、3〜16個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから選択される1〜10個のヘテロ原子を有する有機残基である、方法。 - 請求項108に記載の方法によって製造される製品。
- a)少なくとも1種の食料用製品またはその前駆物質を提供することと、
b)改変された食料用製品を形成するように、食料用製品またはその1種以上の前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の非天然由来の味覚化合物、またはその混合物、またはその食料用的に許容しうる塩を組合せること、
とを含む、食料用製品の甘いまたは風味のある味わいを調節する方法であって、
味覚化合物が、構造:
式中、
R9は、C3-C16有機ラジカルであり、
i)R7は、C3〜C16有機残基であり、R8は水素であり、または
ii)R7とR8とが、これらが結合する窒素と一緒になって、構造:
ここで、nは0、1、2または3であり、各R2’は、独立して、ヒドロキシル、NH2、SH、ハロゲンまたはC1〜C4有機ラジカルからなる群から選択され、
R10は、水素またはC1〜C4有機ラジカルである、方法。 - 請求項110に記載の方法によって製造される、改変された食料用製品。
- a)少なくとも1種の食料用製品またはその前駆物質を提供することと、
b)改変された食料用製品を形成するように、食料用製品またはその1種以上の前駆物質を、少なくとも風味のある味を調節する量または甘味を調節する量の、1種以上の非天然由来の味覚化合物、またはその混合物、またはその食料用的に許容しうる塩を組合せること、
とを含む、食料用製品の甘いまたは風味のある味わいを調節する方法であって、
1種以上の味覚化合物が、構造(If):
式中、
i)R1は、少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを有する有機残基であり、
ii)R2は、少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを有する有機残基であり、
iii)R3は、水素または少なくとも3個の炭素原子と、必要に応じて、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたはリンから独立して選択される1〜10個のヘテロ原子とを有する有機残基であり、
味覚化合物が、10個と30個との間の炭素原子を有し、分子量が500g/モル以下であり、
該化合物は、構造:
- 請求項112の方法で製造される、改変された食料用製品。
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