DE10030891A1

DE10030891A1 - 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate und ihre Verwendung als Antioxidantien in kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten

Info

Publication number: DE10030891A1
Application number: DE10030891A
Authority: DE
Inventors: Jakob Ley; William Johncock; Roland Langner
Original assignee: Haarmann and Reimer GmbH
Current assignee: Symrise AG
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2002-01-03
Also published as: EP1296941A2; WO2001098235A3; AU2001275677A1; US20030139470A1; CN1437580A; WO2001098235A2; JP2003535915A

Abstract

Die Erfindung betrifft die 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate, deren Herstellung, deren Verwendung als Antioxidantien oder Radikalfänger, insbesondere in kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten zum Schutz von Zellen und Gewebe vor den die Alterung beschleunigenden schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbindungen. Die Erfindung betrifft ferner kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen, umfassend diese 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate.

Description

Die Erfindung betrifft 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate, deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Antioxidantien und/oder Radikalfänger, ins besondere in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Präparaten zum Schutz von Zellen und Gewebe von Menschen und Tieren vor den die Alterung beschleunigen den schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbindungen. Die Erfindung betrifft ferner kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen umfassend diese 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate.

Ultraviolettlicht, insbesondere Ultraviolettlicht im Bereich von 290 bis 400 nm, löst photooxidative Prozesse auf oder in der Haut, insbesondere von Menschen und Tie ren, aus, wobei ausgehend von Sauerstoff verschiedene reaktive Sauerstoffverbin dungen oder Radikale gebildet werden. Diese können z. B. intrazelluläre Moleküle schädigen oder zerstören und somit die Zelle in ihrer Vitalität schwächen oder sogar zum Absterben bringen. Zusätzlich können durch die reaktiven Sauerstoffverbindun gen oder Radikale auch die intrazellulären Moleküle oder Strukturen geschädigt wer den. Bei der Haut kann vor allem die als Barriere gegen die Umwelt dienende Lipid schicht oder auch das Sebum durch oxidative Prozesse zerstört werden. Ein Hauptbe standteil des lebensnotwendigen Sebums stellt das stark ungesättigte Squalen dar.

Substanzen und Zubereitungen dieser Substanzen, die in physiologischen Systemen die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoff verbindungen unterstützen und/oder als Antioxidantien oder Radikalfänger die Lipid schicht der Haut vor oxidativen Prozessen schützen, sichern die Haut vor Zerstörung und Alterung. Solche Substanzen schützen auch oxidationsempfindliche Materialien, wie oxidationsempfindliche Bestandteile von Kosmetika oder Pharmazeutika.

Antioxidantien (Oxidationsinhibitoren) sind in der Regel organische Verbindungen, die unerwünschte, durch Sauerstoff-Einwirkungen u. a. oxidative Prozesse bedingte Veränderungen in den zu schützenden Stoffe hemmen oder verhindern (Römpp Lexikon Chemie 10. Auflage, 229 (1996)). Viele Antioxidantien fungieren gleichzei tig als Radikalfänger und/oder als Komplexbildner für Schwermetallionen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, Antioxidantien mit starker spe zifischer radikalfangender und/oder antioxidativer Wirkung zur Verwendung in kos metischen und pharmazeutischen Zubereitungen sowie zum Schutz von Zellen und Gewebe von Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.

Es wurden neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allge meinen Formel I,

wobei
X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Grup pen N-R³ darstellen,
und
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält,
und
R³ ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen dar stellt, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können,
gefunden.

In EP A 0,068,592 und in US 4,443,473 sind Aralkyl-, Alkyl- oder Alkenylcarb amate bzw. -thiocarbamate von Hydroxy-substituierten Benzylaminen und entspre chenden pharmazeutische Präparate beschrieben worden, wobei die Alkylreste 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten können. Allerdings werden in den Schriften keine 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate aufgeführt. Die Synthese von N-(2-(4-Chlorphenyl)ethyl)-N'-(3,4-dihydroxybenzyl)-thioharnstoff wurde in J. Med. Chem., 1994, 37, Seiten 1942 bis 1954 beschrieben. Weitere 3,4-Dihydroxy benzyl-substituierten Kohlensäurederivate sind nicht bekannt. Ebensowenig geht aus den vorgenannten Schriften die antioxidative oder radikalfangende Eigenschaft der Verbindungen hervor.

Die neuen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate weisen im Ver gleich zu bekannten Antioxidantien eine hervorragende Schutzwirkung der Haut von Menschen und Tieren vor Zerstörung und Alterung auf.

Die Erfindung betrifft bevorzugt neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäu rederivate der allgemeinen Formel (Ia),

wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethenylgruppe dar stellt.

Die Erfindung betrifft bevorzugt weiterhin neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ib),

wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen atome enthält.

Die Erfindung betrifft bevorzugt weiterhin neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic),

wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Grup pen -NH darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig X¹ -NH und X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen atome enthält.

Eine Niederalkylgruppe besteht aus 1 bis 5 Kohlenstoffatome und kann beispiels weise sein: Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, 2- Methylprop-1-yl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, Cyclobuty1, 1-, 2- oder 3-Pentyl-, 2-Methylbut-1-yl, 2-Methylbut-2-yl, 3-Methylbut- 1-yl, 3-Methylbut-2-yl oder Cyclopentyl.

Eine Niederalkenylgruppe besteht aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und kann beispiels weise sein: Ethenyl, Prop-2-en-1-yl, Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, 1- oder 2-Cyclo propenyl-, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-2-en-1-yl, But-3-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, 2-Methylprop-2-en-1-yl, 1,3-Butadien-1-yl, 1,3-Butadien-2-yl, Pent-1-en-1-yl, Pent-1-en-2-yl, Pent-1-en-3-yl, Pent-1-en-4-yl, Pent-2-en-1-yl, Pent-2-en-2-yl, Pent-2-en-3-yl, Pent-2-en-4-yl, Pent-3-en-1-yl, Pent- 4-en-1-yl, 1,3-Pentadien-1-yl, 1,3-Pentadien-2-yl, 1,3-Pentadien-3-yl, 2,4-Pentadien- 2-yl, 2,4-Pentadien-1-yl, 1,4-Pentadien-1-yl, 1,4-Pentadien-2-yl, 1,4-Pentadien-3-yl, 1-,2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-,2- oder 3-Cyclopentadienyl, 3-Methylbut-1-en-1-yl, 3-Methylbut-1-en-2-yl, 3-Methylbut-1-en-3-yl, 3-Methylbut-1-en-4-yl, 3-Methylbut- 2-en-1-yl, 3-Methylbut-2-en-2-yl, 3-Methylbut-2-en-4-yl, 2-Methylbut-1-en-1-yl, 2- Methylbut-1-en-3-yl, 2-Methylbut-1-en-4-yl, 2-Methylidenbut-1-yl, 2-Methyl-1,3- butadien-1-yl, 2-Methyl-1,3-butadien-3-yl, 2-Methyl-1,3-butadien-4-yl, 2-Methy lidenbut-3-en-1-yl, und die jeweiligen gegebenenfalls möglichen Z- und E-Isomere der vorgenannten Reste.

Eine Niederalkyl-1-oxogruppe besteht aus 1 bis 5 Kohlenstoffatome und kann bei spielsweise sein: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Penta noyl, 2- oder 3-Methylbutanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl, Cyclopropylcarboxyl.

Eine 1-Oxoalkenylgruppe kann 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und kann bei spielsweise sein: Prop-2-enoyl, 2-Methylprop-2-enoyl, 2-Ethyl-prop-2-enoyl, E- oder Z-2-Butenoyl, 3-Butenoyl, E- oder Z-2-Methylbut-2-enoyl, E- oder Z-3-Methylbut- 2-enoyl, Z- oder E-2-Pentenoyl, Z- oder E-3-Pentenoyl.

Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe kann 1 bis 22, bevorzugt 1 bis 20, insbesondere bevorzugt 1 bis 18 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispiels weise seien genannt: Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.- Butyl, 2-Methyl, 2-Methylprop-1-yl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Di methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und verschiedene Stel lungsisomere von Methylpentyl, Menthyl, 1-Pentyl, 1-Hexyl, 1-Heptyl-, 1-Octyl, 2- Ethylhexyl, 1-Nonyl, 1-Decyl, 1-Undecyl, 1-Dodecyl, 1-Tridecyl, 1-Tetradecyl, 1- Pentadecyl, 1-Hexadecyl, 1-Heptadecyl und 1-Octadecyl.

Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppe kann 2 bis 22, bevor zugt 2 bis 20, insbesondere bevorzugt 2 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Bei spielsweise seien genannt: Ethenyl, Prop-2-en-1-yl, Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, 1- oder 2-Cyclopropenyl-, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-2-en-1- yl, But-3-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, 2-Methylprop-2-en-1-yl, 1,3-Butadien-1-yl, 1,3-Butadien-2-yl, Pent-1-en-1-yl, Pent-1-en-2-yl, Pent-1-en-3-yl, Pent-1-en-4-yl, Pent-2-en-1-yl, Pent-2-en-2-yl, Pent-2-en-3-yl, Pent-2-en-4-yl, Pent- 3-en-1-yl, Pent-4-en-1-yl, 1,3-Pentadien-1-yl, 1,3-Pentadien-2-yl, 1,3-Pentadien-3-yl, 2,4-Pentadien-2-yl, 2,4-Pentadien-1-yl, 1,4-Pentadien-1-yl, 1,4-Pentadien-2-yl, 1,4- Pentadien-3-yl, 1-,2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-,2- oder 3-Cyclopentadienyl, 3- Methylbut-1-en-1-yl, 3-Methylbut-1-en-2-yl, 3-Methylbut-1-en-3-yl, 3-Methylbut-1- en-4-yl, 3-Methylbut-2-en-1-yl, 3-Methylbut-2-en-2-yl, 3-Methylbut-2-en-4-yl, 2- Methylbut-1-en-1-yl, 2-Methylbut-1-en-3-yl, 2-Methylbut-1-en-4-yl, 2-Methyliden but-1-yl, 2-Methyl-1,3-butadien-1-yl, 2-Methyl-1,3-butadien-3-yl, 2-Methyl-1,3-bu tadien-4-yl, 2-Methylidenbut-3-en-1-yl, die verschiedenen Stellungs- und Doppel bindungsisomeren des Heptenyl-, des Octenyl-, des Nonenyl-, des Decenyl-, des Dodecenyl, des Tetradecenyl-, des Hexadecenyl-, des Octadecenylrests, Z-Hexadeca- 9-en-1-yl, Z-Octadeca-9-en-1-yl, Z,Z-Octadeca-9,12-dien-1-yl, Z,Z,Z-Octadeca- 9,12,15-trien-1-yl, E-Octadeca-9-en-1-yl.

Eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe kann aus 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevor zugt aus 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bestehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein weiterer Substituent am aromatischen Teil nicht Wasserstoff ist. Insbesondere bevor zugt ist eine kernsubstituierte Benzyl, eine 2- oder 1-Phenylethylgruppe.

Substituenten der kernsubstituierten Arylalkylgruppe können beispielsweise sein:
Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkyloxy-, Thio-, Niederalkylthio-, Amino-, Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Phosphat-, Niederalkylphosphat-, Diniederalkylphosphat-, Sulfonsäure-, Niederalkylsulfonat-, Sulfonamid-, Dinieder alkylsulfonamid- oder Niederalkylsulfonamidreste darstellen. Insbesondere bevor zugt sind Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Hydroxy- und Niederalkyloxyreste, mit der Maßgabe, dass die Substituenten nicht Halogen darstellen.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia),

wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethenylgruppe dar stellt.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ib),

wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen atome enthält.

Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic),

wobei
X¹ und X² unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder -N-H darstellen, und
X³ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig X¹ -NH und X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen atome enthält.

wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt, und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethenylgruppe darstellt.

wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt, und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte, cycli sche oder gestreckte Alkenylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen kernsubstituierten Benzyl-, kernsubstituierten 2-Phenylethyl oder kern substituierten 1-Phenylethylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass die kernsub stituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt, und
X¹ eine eine Gruppe -N-H darstellt, und
X² ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder N-H darstellt, und
X³ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass X² und X³ nicht gleichzeitig Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte, cycli sche oder gestreckte Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen kernsubstituierten Benzyl-, kernsubstituierten 2-Phenylethyl oder kern substituierten 1-Phenylethylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass die kernsub stituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

Als erfindungsgemäße Einzelverbindungen seien beispielsweise
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(1R,3R,4S)-menthyl]urethan
O-Methyl-N-(3,4,5-trihydroxybenzyl)urethan
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-N'-hexylthioharnstoff
N,N'-Bis(3,4-dihydroxybenzyl)-harnstoff
genannt.

Wenn bei den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäure derivate mindestens einer der Reste X¹, X² und X³ -N-H darstellt, können die erfin dungsgemäßen Verbindungen auch in Form eines ihrer Tautomere vorliegen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen 3,4- Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate sehr gute Radikalfänger und besonders starke Antioxidantien sind. Bevorzugt sind sie als Antioxidantien für Lipide geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl substituierten Kohlensäurederivate in der Lage, die schädlichen Einflüsse freier Radikale und/oder oxidativer Prozesse, die durch UV-Licht induziert werden, auf und/oder in der menschlichen Haut zu unterdrücken und die natürlichen antioxidati ven Prozesse zu unterstützen.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate unterstützen in physiologischen Systemen der Haut, der Haare oder der Nägel die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffver bindungen und schützen in Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln deren oxidationsempfindlichen Bestandteile vor Autoxidtion oder Photooxidation.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können daher in kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere kosmetischen oder dermatologischen Präparaten zum Schutz von Zellen und Geweben von Säu gern, insbesondere des Menschen, gegenüber dem schädlichen Einfluss von freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies verwendet werden. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäure derivate auch in anderen Präparaten, beispielsweise pharmazeutischen Präparaten oder Zubereitungen, Zubereitungen zum Schutz oder der Beeinflussung von Pflan zen, in Nahrungsmitteln oder Zubereitungen zur Nahrungsergänzung, oder in anderen Erzeugnissen, beispielsweise oxidationsempfindlichen natürlichen oder synthetischen Polymeren (z. B. Kautschuk, Polyolefinen), als Antioxidantien oder Radikalfänger verwendet werden.

Die Menge der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäu rederivate in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung beträgt 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können mit an sich bekannten Methoden dargestellt werden, indem ein 3,4-Dihy droxybenzylderivat der allgemeinen Formel (II)

wobei
X¹ eine Gruppe -O-H, -S-H, -NH₂ oder -(NH³)⁺ darstellt, und
R¹ die oben genannte Bedeutung hat
entweder mit einem aktivierten Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (III)

wobei
X², X³ und R² die oben genannte Bedeutung haben, und
Y ein Halogenatom, eine Gruppe -N₃, -O-N=C(C₆H₅)CN, -O-R⁵ oder -S-R⁵ darstellt, und
R⁵ eine Niederalkyl-, 1-Oxoniederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Aryl-1-oxoalkyl- oder Niederalkyloxycarbonyl-Gruppe sein kann,
oder
mit einem Heterokumulen der allgemeinen Formel (IV)

X⁴=C=N-R² (VI),

wobei
X⁴ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, und
R² die oben genannte Bedeutung hat, oder
mit Phosgen oder Triphosgen mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase und entweder direkt nach Aufreinigung mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel (V)

Z-R² (V),

wobei
Z eine Gruppe -O-H, -S-H, -NH₂ oder -(NH₃)⁺ darstellt, und
R die oben genannte Bedeutung hat,
mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase umgesetzt werden.

Die besonders bevorzugten 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate, wobei X¹ -N-H bedeutet, X² und X³ je ein Sauerstoffatom darstellen und R¹ sowie R² die oben genannte Bedeutung haben, können beispielsweise durch Umsetzung eines 3,4-Dihydroxybenzylamins der allgemeinen Formel (II), wobei X¹ eine Gruppe -NH₂ oder -(NH₃)⁺ darstellt und R¹ die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Chlorameisensäurester der allgemeinen Formel (III), wobei X² und X³ Sauerstoff atome darstellen, Y ein Chloratom darstellt und R² die oben genannte Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, verschiedenen aliphatischen Estern aliphatischer Alkohole (wie z. B. Essigsäureethylester), chlorhaltigen Lösungsmitteln (z. B. Chloroform) oder aromatischen Lösungsmitteln (z. B. Benzol, Toluol), und vorteilhafterweise einer oder mehrerer Hilfsbasen, bevorzugt ausge wählt aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxide (z. B. NaOH), der Alkalimetall carbonate (z. B. Na₂CO₃ oder NaHCO₃), der Erdalkalimetallhydroxyide (z. B. Mg(OH)₂), der Erdalkalimetalloxide (z. B. CaO) oder der Erdalkalimetallcarbonate (z. B. CaCO₃), Ammoniak, der aliphatischen Amine (z. B. Triethylamin oder Diisopropylamin), der heterocyclischen Amine (z. B. Pyridin oder 4-(N,N-Dimethyl amino)pyridin) oder der basischen anorganischen oder organischen Ionenaustauscher, erhalten werden.

Die besonders bevorzugten 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic), wobei X¹ und X² -N-H bedeuten und X³ ein Sauer stoff oder Schwefelatom darstellen und R¹ sowie R² die oben genannte Bedeutung haben, können beispielsweise durch Umsetzung eines 3,4-Dihydroxybenzylamins der allgemeinen Formel (II), wobei X¹ eine Gruppe NR² oder -(NH₃)⁺ darstellt und R¹ die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Heterokumulen der allgemeinen For mel (IV), wobei X⁴ und R² die oben genannte Bedeutung haben, in einem Lösungs mittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, verschiedenen aliphatischen Estern alipha tischer Alkohole (wie z. B. Essigsäureethylester), chlorhaltigen Lösungsmitteln (z. B. Chloroform) oder aromatischen Lösungsmitteln (z. B. Benzol), und vorteilhafterweise einer oder mehrerer Hilfsbasen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Alkalime tallhydroxide (z. B. NaOH), der Alkalimetallcarbonate (z. B. Na₂CO₃ oder NaHCO₃), der Erdalkalimetallhydroxyide (z. B. Mg(OH)₂), der Erdalkalimetalloxide (z. B. CaO) oder der Erdalkalimetallcarbonate (z. B. CaCO₃), Ammoniak, der aliphatischen Amine (z. B. Triethylamin oder Diisopropylamin) oder der heterocyclischen Amine (z. B. Pyridin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin) oder der basischen anorganischen oder organischen Ionenaustauscher, erhalten werden.

Da bei den erfindungsgemäßen Verfahren auch an den phenolischen Hydroxylgrup pen substituierte Derivate entstehen können, wird vorteilhafterweise ein Verseifungs schritt nachgeschaltet, insbesondere eine basische Verseifung mit einer der oben genannten Basen in den oben genannten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemi schen, bevorzugt Wasser oder Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemischen, bei Temperaturen von 30 bis 130°C, bevorzugt 50 bis 100°C, bei dem die Phenylester selektiv gespalten werden und die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substi tuierten Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia) bis (Ic) nach Einstellung des pH-Wertes auf Werte < 7, bevorzugt mit mineralischen Säuren (z. B. Salzsäure), in freier Form erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können mit den dem Fachmann bekannten Verfahren, bevorzugt Kristallisation, chromatographischen Verfahren oder Destillation, weiter aufgereinigt werden. Als 3,4-Dihydroxybenzylderivate der allgemeinen Formel (II) werden insbesondere 3,4-Dihydroxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methyl benzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methoxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4,5-Trihydroxybenzylamin oder dessen Ammonium salze, 3,4-Dihydroxybenzylalkohol oder 3,4,5-Trihydroxybenzylalkohol verwendet. Als aktivierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (III) werden bevorzugt Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure propylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäure-n-butylester, Chlorameisensäure, 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, Pyro kohlensäure-di-tert.-butylester, Chlorameisensäure-(-)-menthylester, Chlorameisen säure-n-hexylester, Chlorameisensäure-2-ethylhexylester oder andere Chlorameisen säureester verzweigter oder unverzweigter, gestreckter oder cyclischer Alkane oder Alkene verwendet.

Bevorzugt werden die Heterokumulene der allgemeinen Formel (IV) ausgewählt aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, der verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl- und der Octylisothiocyanate bzw. der entsprechenden Isocyanate. Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ausgewählt aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert- Butyl-, der verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl-, der kernsubstiuirten Benzyl-, 1-Phenylethyl- und 2-Phenylethyl amine, -alkohole oder -thiole.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin auch kosmetische und pharmazeutische Präparate, insbesondere kosmetische und dermatologische Präparate, welche die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate in einer wirksamen Menge, nebst anderen, ansonsten üblichen Zusammensetzungsbestand teilen, umfassen. Sie enthalten 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, insbesondere aber 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt gewicht der Formulierung, an den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substi tuierten Kohlensäurederivate und können dabei als "Wasser in Öl"-, "Öl in Wasser"-, "Wasser in Öl in Wasser"- oder "Öl in Wasser in Öl"-Emulsionen, als Mikroemul sionen, als Gele, als Lösungen z. B. in Ölen, Alkoholen oder Siliconölen, als Seifen, als Stifte, als Aerosole, Sprays oder auch Schäume vorliegen. Weitere übliche kos metische Hilfs- und Zusatzstoffe können in Mengen von 5-99,999 Gew.-%, vor zugsweise 10-80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, ent halten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99,999 Gew.-%, vorzugsweise 5-80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formu lierung, aufweisen.

Die erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Präparate werden mit üblichen, dem Fachmann wohlvertrauten Verfahren hergestellt, dergestalt, dass ein oder mehrere der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlen säurederivate in kosmetische oder dermatologische Formulierungen eingearbeitet werden, die wie üblich zusammengesetzt sind und zur Behandlung, dem Schutz, der Pflege und der Reinigung der Haut, der Nägel oder der Haare und als Schminkpro dukte in der dekorativen Kosmetik dienen können.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zube reitungen können in einer weiteren Ausführungsform die erfindungsgemäßen 3,4- Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate auch vorher in Liposomen, z. B. ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln aus einer geeigneten Matrix, z. B. aus natürlichen oder synthetischen Wach sen, beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs, Siliconwachs oder Paraffinwachse sowie Stearylalkohol, Eicosanol, Cetylalkohol, Stearin oder aus Gelatine, eingear beitet werden.

Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut, die Nägel und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.

Die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zu bereitungen vewendet werden, z. B. Sonnenschutzmittel (z. B. organische oder an organische Lichtfiltersubstanzen, bevorzugt Mikropigmente), Konservierungsmittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühlwirkstoffe, Pflanzenextrakte, entzündungs hemmende Wirkstoffe, die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z. B. Chitin oder Chitosan und dessen Derivate), filmbildende Substanzen (z. B. Polyvinylpyrrolidone oder Chitosan oder dessen Derivate), gebräuchliche Antioxidantien, Vitamine (z. B. Vitamin C und Derivate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und Derivate), 2-Hy droxycarbonsäuren (z. B. Citronensäure, Äpfelsäure, L-, D-, oder dl-Milchsäure), Hautaufhellungsmittel (z. B. Kojisäure, Hydrochinon oder Arbutin), Hautfärbungs mittel (z. B. Walnussextrakte oder Dihydroxyaceton), Parfüme, Substanzen zum Ver hindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, an feuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z. B. Glycerin oder Harnstoff), Fette, Öle, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z. B. Linolsäure, α-Linolensäure, γ- Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürlichen oder synthe tischen Ester), Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisa toren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder Chelatbildner (z. B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate).

Die jeweils einzusetzenden Mengen an Mengen an kosmetischen oder dermatolo gischen Hilfs- und Zusatzstoffen und Parfüm können in Abhängigkeit von der Art des jeweiligen Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermit telt werden.

Bevorzugt können die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen zusätzlich neben einem oder mehreren der erfindungsgemäßen 3,4- Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate auch andere Antioxidantien enthalten. Insbesondere können als andere Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxi dantien verwendet werden. Vorteilhaft werden die Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, 3,4-Dihydroxyphenylala nin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide (D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin, Anserin) und deren Derivate, Carotinoide, Carotine (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate, Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl- und N-Acylderivate oder deren Alkylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate sowie Phenolsäureamide phenolischer Ben zylamine (z. B. Homovanillinsäure-, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure-, Ferulasäure-, Sinapinsäure-, Kaffeesäure-, Dihydroferulasäure-, Dihydrokaffeesäure-, Vanilloman delsäure- oder 3,4-Dihydroxymandelsäureamide des 3,4-Dihydroxybenzyl-, 2,3,4- Trihydroxybenzyl- bzw. 3,4,5-Trihydroxybenzylamins), Catecholoxime oder Cate choloximether (z. B. 3,4-Dihydroxybenzaldoxim oder 3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O ethyloxim), ferner (Metall-)chelatoren (z. B. 2-Hydroxyfettsäuren, Phytinsäure, Lac toferrin), Huminsäure, Gallensäuren, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und dessen Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesiumascorbylphosphat, Ascorbylace tat), Tocopherole und Derivate (z. B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (z. B. Vitamin-A-Palmitat), Rutinsäure und deren Derivate, Flavonoide (z. B. Quer cetin, α-Glucosylrutin) und deren Derivate, Phenolsäuren (z. B. Gallussäure, Ferula säure) und deren Derivate (z. B. Gallussäurepropylester, -ethylester, -octylester), Fur furylidenglucitol, Dibutylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO₄), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenomethionin), Stilbene und deren Deri vate (z. B. Stilbenoxid, Resveratrol) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate dieser genannten Wirkstoffe.

Die Menge der weiteren Antioxidantien kann in den erfindungsgemäßen Zubereitun gen im allgemeinen 0,001 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, be tragen.

Außer den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederi vaten können selbstverständlich mehrere weitere Antioxidantien eingesetzt werden.

In den erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen können aber auch UV-A- und/oder UV-B-Filtersubstanzen eingesetzt werden, wo bei die Gesamtmenge an Filtersubstanzen 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, betragen kann, wo bei man zum Beispiel Sonnenschutzmittel für Haut und Haar erhält. Als UV-A- und/oder UV-B-Filtersubstanzen können beispielsweise 3-Benzylidencampherderi vate (z. B. 3-(4-Methylbenzyliden)-dl-campher), Aminobenzoesäurederivate (z. B. 4-(N,N-Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester oder Menthylanthranilat), 4-Methoxycinnamate (z. B. 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat oder Isoamyl-p-meth oxycinnamat), Benzophenone (z. B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon), ein- oder mehrfach sulfonierte UV-Filter [z. B. 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Suliso benzone oder 1,4-Bis(benzimidazolyl)-benzol-4,4',6,6'-tetrasulfonsäure bzw. 3,3'- (1,4-Phenylendimethyliden)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo-[2,2,1]heptan-1-me thansulfonsäure) und deren Salze], Salicylate (z. B. 2-Ethylhexylsalicylat oder Homomenthylsalicylat), Triazine {z. B. 2,4-Bis-[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxy phenyl]-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin, 4,4'-([6-([(1,1-dimethylethyl)-amino carbonyl]phenylamino)-1,3,5-triazin-2,4-diyl]diimino)bisbenzoesäurebis-(2-ethyl hexyl)-ester)}, 2-Cyanopropensäurederivate (z. B. 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphe nyl-2-propenoat), Dibenzoylderivate (z. B. 4-tert-Butyl-4'-methoxydibenzoylme than), polymergebundende UV-Filter (z. B. Polymer von N-[2-(bzw. 4)-(2-Oxo-3- bornyliden)methyl]benzylacrylamid) oder Pigmente (z. B. Titandioxide, Zirkondi oxide, Eisenoxide, Siliciumdioxide, Manganoxide, Aluminiumoxide, Ceroxide oder Zinkoxide) verwendet werden.

Die Lipidphase in den erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatolo gischen Zubereitungen kann vorteilhaft gewählt werden aus folgenden Substanz gruppen: Mineralöle (vorteilhaft Paraffinöl), Mineralwachse, Kohlenwasserstoffe (vorteilhaft Squalan oder Squalen), synthetische oder halbsynthetische Triglycerid öle (z. B. Triglyceride der Caprin- oder Caprylsäure), natürliche Öle (z. B. Rizinusöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl, Borretschsamenöl und dergleichen mehr), natürliche Esteröle (z. B. Jojobaöl), synthetische Esteröle (bevorzugt Ester von gesättigten und/oder ungesät tigten, linearen und/oder verzweigten Alkancarbonsäuren von 3 bis 30 C-Atomen mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen und Ester von aromatischen Carbonsäuren mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopro pylstearat, Isopropylpalmitat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n- Decyllaurat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexyl palmitat, 2-Ethylhexyllaureat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldecylpalmitat, Oleylo leat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische oder natürliche Ge mische solcher Ester), Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fett körper, vorzugsweise Ester von Fettalkoholen mit Alkoholen niedriger C-Zahl (z. B. mit Isopropanol, Propylenglycol oder Glycerin) oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren, Alkylbenzoate (z. B. Gemische von n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl- und n-Pentadecylbenzoat) sowie cycli sche oder lineare Silikonöle (wie z. B. Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus).

Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole nie driger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylengly col, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonoethyl- oder -monobutylether, Pro pylenglycolmonomethylether-, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglycol- monomethyl- oder monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin, weiterhin α- oder β-Hy droxysäuren, vorzugsweise Milchsäure, Zitronensäure oder Salicylsäure, daneben Emulgatoren, welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe der ioni schen, nichtionischen, polymeren, phosphathaltigen und zwitterionischen Emulga toren, sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminium silikate, wie z. B. Bentonite, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z. B. Hyaluronsäure, Guarkernmehl, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose oder Allulose-Deri vate, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacry lat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, jeweils einzeln oder in Kombination oder aus der Gruppe der Polyurethane.

Als besonders vorteilhafte Verkörperung der vorliegenden Erfindung wird die Ver wendung der erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitun gen, enthaltend einen wirksamen Bestandteil der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxy benzyl-substituierten Kohlensäurederivaten, zum Schutz von Geweben und Zellen von Säugern, insbesondere der Haut und/oder der Haare, vor oxidativer Beanspru chung und dem schädlichen Einfluss von Radikalen angesehen.

Ebenso umfasst die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Schutze kosmeti scher oder dermatologischer Zubereitungen gegen Oxidation oder Photooxidation, wobei es sich bei diesen Zubereitungen z. B. um Zubereitungen zum Schutz, zur Be handlung und Pflege der Haut, Nägel oder der Haare oder ferner auch Schminkpro dukte handeln kann, deren Bestandteile Stabilitätsprobleme aufgrund von Oxidation bzw. Photooxidation bei der Lagerung mit sich bringen, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen einen wirksamen Gehalt an erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederi vaten aufweisen.

Beispiele Herstellung Beispiel 1 N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan

3,4-Dihydroxybenzylaminhydrochlorid (1,5 g, 8,55 mmol) wurde in Wasser (15 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst und Natriumhydrogencarbonat (0,72 g, 8,55 mmol) zugegeben. In die Mischung wurde eine Lösung von Chlorameisensäuremethylester (0,81 g, 8,55 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml) getropft. Nach Zugabe der halben Menge der Lösung wurde nocheinmal eine Portion Natriumhydrogencarbonat (0,81 g, 8,55 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde noch 1,5 h bei Raumtemperatur nach gerührt, mit 5%iger H₂SO₄ auf pH 1-2 gebracht, mit tert-Butylmethylether (3mal 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phase mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, abfiltriert und das Filtrat bei 45°C/20 mbar eingedampft (2,81 g). Das Rohprodukt wurde in 1,4-Dioxan (10 ml) und Wasser (20 ml) gelöst, gesättigte NaHCO₃-Lösung (1 ml) zugegegeben und die Mischung bei 80°C 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5%iger H₂SO₄ auf pH 4 gebracht, mit tert-Butylmethylether (3mal 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phase mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, abfiltriert und das Filtrat bei 50°C/20 mbar eingedampft (1,89 g). Das Produkt wurde an Kieselgel 60 mit dem Eluenten CHCl₃/CH₃OH 7 : 1 (v/v) gereinigt: 1,34 g hellbraunes Öl (80% d. Th., Reinheit per HPLC < 96%); ¹H-NMR (200 MHz, CD30D) δ = 6,72-6,65 (2H, m), 6,58 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz), 4,11 (2H, s), 3,65 (3H, s) ppm; MS (APCI neg.) m/z = 392,66 (100%, [2M-H]^-), 196,03 (7%, [M-H]^-).

Nach der gleichen Vorschrift wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2 N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(1R,3R,4S)-menthyl]urethan

MS (APCI pos.) m/z = 321,71 (100%, [M+H]⁺

), 642,82 (7%, [2M+H]⁺

).

Beispiel 3 N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan ¹

H-NMR (400 MHz, CD₃

OD) δ = 6,74-6,68 (2H, m), 6,59 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz), 4,10 (2H, s), 4,03 (2H, t, 6,8 Hz), 1,69-1,56 (2H, m), 1,46-1,25 (6H, m), 0,90 (3H, tm, 6,8 Hz) ppm; MS (APCI neg.) m/z = 266,24 (53%, [M-H]^-

), 532,89 (15%, [2M-H]^-

).

Beispiel 4 N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan ¹

H-NMR (400 MHz, CD₃

OD) δ = 6,74-6,67 (2H, m), 6,58 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz), 4,12 (2H, s), 3,97 (2H, d, 6,5 Hz), 1,60-1,47 (1H, m), 1,46-1,23 (8H, m), 0,97- 0,84 (6H, m) ppm; MS (APCI neg.) m/z = 294,77 (42%, [M-H]^-

), 588,92 (32%, [2M-H]^-

).

Beispiel 5 N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-N'-hexylthioharnstoff

3,4-Dihydroxybenzylaminhydrochlorid (400 mg, 2,28 mmol) und Triethylamin (460 mg, 4,56 mmol) werden unter Stickstoff in CHCl₃

(15 ml) suspendiert und n-Hexyl isothiocyanat (343 mg, 2,39 mmol) in CHCl₃

(10 ml) zudosiert. Die Reaktionsmi schung wird noch 18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10%iger Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂

SO₄

getrocknet, abfiltriert und das Filtrat bei 40°C/280-20 mbar eingedampft: 455 mg (71% d. Th.; Reinheit per HPLC 98%); ¹

H-NMR (200 MHz, CD₃

OD) δ = 6,75 (1H, d, 2 Hz), 6,70 (1H, d, 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, 7,5 Hz, 2 Hz), 4,50 (2H, s, breit), 3,43 (2H, t, breit, ca. 7 Hz), 1,63-1,44 (2H, m), 1,40-1,20 (6H, m), 0,89 (3H, t, ca. 7 Hz) ppm; MS (APCI neg.) m/z = 281,70 (100%, [M-H]^-

), 562,90 (29%, [2M- H]^-

).

Zubereitungen

Beispiel 6

"Öl in Wasser"-Emulsion

Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 5,4). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben.

Beispiel 7 Butylenglycol-Lösung

Rohstoffname
Gehalt in Gew.-%
1,3-Butylenglycol	99,9
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (Beispiel 1)	0,1

Beispiel 8

"Wasser in Öl"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz

Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Zinkoxid auf 85°C erhitzt und das Zinkoxid in der Mischung sorgfältig dispergiert. Die Komponenten des Teils B wur den gemischt, auf 85°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.

Beispiel 9

"Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz

Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Titandioxid gemischt und auf 85°C erhitzt; in die Mischung wurde das Titandioxid sorgfältig eindispergiert. Für Teil B wurden bis auf Veegum und Natrosol alle Substanzen gemischt, auf 90°C erhitzt, Natrosol und Veegum eindispergiert und die Mischung unter Rühren zu Teil A gege ben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 5,6).

Beispiel 10

"Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz

Teil A wurde auf 85°C erhitzt. Teil B: Carbopol und Keltrol wurden in die restlichen Bestandteile kalt eindispergiert, die Mischung auf 85°C erwärmt und zu Teil A gege ben. Teil C wurde sofort bei 80°C zu der Mischung aus den Teilen A und B gegeben und 5 min mit einem Dispergierwerkzeug homogensiert. Teil D wurde schließlich bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 6,6).

Anwendung Beispiel 11 Aktivität als Radikalfänger

Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen als Radikalfänger wurde mit der her kömmlicher Radikalfänger verglichen. Dabei wurde der DPPH-(1,1-Diphenyl-2- picryl-hydrazyl)-Test zur Beseitigung von Radikalen angewendet.

DPPH wurde in Methanol zu einer Konzentration von 100 µmol/l gelöst. Eine Reihe von Verdünnungen der beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol wurden in Methanol hergestellt. Methanol diente als Kontrolle. 2500 µl der DPPH-Lösung wurden mit 500 µl einer jeden Testlösung gemischt und die Abnahme der Absorption bei 515 nm solange abgelesen, bis die Abnahme kleiner 2% pro Stunde war. Die Aktivität der Testsubstanzen als Radikal fänger wurde nach folgender Gleichung berechnet:

Aktiv. als Radikalfänger (%) = 100 - (Absorption der Testverbindungen)/(Absorption der Kontrolle) × 100.

Aus der Aktivität als Radikalfänger (%) in einer Reihe von Verdünnungen von Test verbindungen wurde für jede Testverbindung die effektive relative Konzentration EC₅₀ (bezogen auf die anfangs vorhandene Konzentration an DPPH, EC = c (Testverbindung)/c(DPPH)) einer Testverbindung berechnet, bei der das Radikal DPPH um 50% beseitigt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 darge stellt:

Tabelle 2

Testverbindung (Beispielnummer)
EC₅₀/(mol/mol)
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (1)	0,29
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(1R,3R,4S)-menthyl]urethan (2)	0,36
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3)	0,19
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan (4)	0,13
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-N'-(n-hexyl)-thioharnstoff (5)	0,06
Vitamin C	0,27
α-Tocopherol	0,25
3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol	0,24

Beispiel 12 Aktivität als Antioxidantien

Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen als Antioxidantien wurde mit der her kömmlicher Antioxidantien verglichen. Als Testsystem wurde die beschleunigte Autoxidation von Lipiden durch Luft mit oder ohne Antioxidans mit Hilfe der Ran cimat-Apparatur angewendet (Rancimat ist ein eingetragenes Warenzeichen der Metrohm AG, Herisau, Schweiz).

Die beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und 3,5-Di-tert.-butyl-4- hydroxytoluol wurden in Methanol oder Aceton gelöst und von der jeweiligen Test lösung 100 µl zu einer vorbereiteten Ölprobe von 3 g gegeben. In eine Kontrollprobe wurde nur Lösungsmittel gegeben. Durch die aufgeheizte, die Testlösung enthaltende Ölprobe wurde ein konstanter, trockener Luftstrom (20 l/h) geblasen und die flüchti gen Oxidationsprodukte (vorwiegend kurzkettige Fettsäuren wie Ameisen- oder Essigsäure) in einer Vorlage mit Wasser gesammelt. Die Leitfähigkeit dieser wässri gen Lösung wurde kontinuierlich gemessen und dokumentiert. Die Oxidation von (ungesättigten) Fetten verläuft dabei eine Zeitlang nur sehr langsam und steigt dann plötzlich stark an. Die Zeit bis zum Anstieg wird als Induktionsperiode (IP) bezeich net.

Nach der folgenden Gleichung wurde der antioxidative Index (AOI) erhalten:

AOI = IP_{(mit Testlösung)}/IP_{(Kontrollprobe)}

Die Ergebnisse für das Experiment bei 100°C in Sojaöl, dass über Alumina Typ N gereinigt wurde, sind in Tabelle 3 dargestellt:

Tabelle 3

Testverbindung (Beispielnummer)
AOI in Sojaöl bei 100°C mit 0,05% Testsubstanz
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (1)	7,2
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(1R,3R,4S)-menthyl]urethan (2)	6,5
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3)	14,5
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan (4)	10,7
Vitamin C	1,2
α-Tocopherol	5,1
3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol	4,8

Die Ergebnisse für das Experiment bei 80°C in Squalen, dass über Alumina Typ N gereinigt und mit 1 ppm α-Tocopherol stabilisiert wurde, sind in Tabelle 4 darge stellt:

Tabelle 4

Testverbindung (Beispielnummer)
AOI in Squalen bei 80°C mit 0,005% Testsubstanz
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (1)	34
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(1R,3R,4S)-menthyl]urethan (2)	48
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3)	49
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan (4)	45
Vitamin C	0,7
α-Tocopherol	39
3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol	38

Beispiel 13 Bestimmung der Schutzwirkung vor Ultraviolettlicht-induzierter Sebum oxidation

Als interner Standard wurde eine 0,2%ige ethanolische Lösung von Tocopherol her gestellt (Lösung A). 12 Probanden wurde auf die Rückenhaut jeweils 2 Tage lang 2mal täglich eine Dosis von 2 mg/cm² der Formulierung aus Beispiel 7 aufgetragen. Vor der folgenden Bestrahlung wurde Lösung A auf ein Kontrollareal aufgetragen (2 mg/cm²). Die 2 behandelten und eine unbehandelte Stelle wurden mit Ultraviolett licht (320 bis 400 nm, 10 Joule/cm²) bestrahlt. Die jeweiligen Testflächen wurden mit jeweils 4 ml Ethanol 2 min behandelt, die Lösungen unter Stickstoff bei Raum temperatur getrocknet und der Rückstand in 1 ml Ethanol aufgenommen. Die letzte ren Lösungen wurden per HPLC auf ihren Gehalt an Squalen (Detektion bei 210 nm gegen Standard) bzw. Squalenhydroperoxid (SQOOH, Bestimmung des Peroxidge halts mittels Cytochrom C/Luminol-verstärkter Chemilumineszens) untersucht. Der Gehalt an Squalenperoxid wurde relativ zu Squalen in Form von picomol Peroxid pro µg Squalen angegeben.

Die Inhibition bezogen auf die unbehandelte Fläche wurde mit der folgenden Glei chung berechnet:
Die Inhibition bezogen auf die unbehandelte Fläche wurde mit der folgenden Glei chung berechnet:

% Inhibition = 100.(c_{SQOOH,unbehandelt} - c_{SQOOH,behandelt}/C_{SQOOH,unbehandelt})

Claims

1. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel I,
wobei
X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Gruppen N-R³ darstellen,
und
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxonie deralkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoff atom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1- Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoff atomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauer stoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylal kylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome ent hält,
und
R³ ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoff atomen darstellt, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können.

2. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ia),
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxonieder alkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederal kenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethe nylgruppe darstellt.

3. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 und 2 der allgemeinen Formel
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethe nylgruppe darstellt.

4. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 der allgemeinen Formel (Ia),
wobei
ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe dar stellt,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethenylgruppe darstellt.

5. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ib),
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxonieder alkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederal kenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstitu ierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

6. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 und 5 der allgemeinen Formel
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Koh lenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

7. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1, 6 und 7 der allgemeinen Formel
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe dar stellt,
und
X¹ -NH bedeutet, und
X² und X³ Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl gruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unver zweigte, cyclische oder gestreckte Alkenylgruppe mit 3 bis 18 Koh lenstoffatomen oder einen kernsubstituierten Benzyl-, kernsubstitu ierten 2-Phenylethyl oder kernsubstituierten 1-Phenylethylrest dar stellt, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

8. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ic),
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxonieder alkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederal kenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Gruppen -NH darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig X¹ -NH und X² und X³ Sauerstoff bedeuten,
und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstitu ierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

9. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 und 8 der allgemeinen Formel (Ic),
wobei X¹ und X² unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder -N-H darstellen,
und
X³ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig X¹ -NH und X² und X³ Sauerstoff bedeuten
und
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen oder eine Gruppe -O-R⁴ darstellt, in der R⁴ ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be deutet,
und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Koh lenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.

10. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1, 8 und 9 der allgemeinen Formel (Ic),
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe dar stellt,
und
X¹ eine Gruppe -N-H darstellt, und
X² ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder -N-H darstellt, und
X³ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass X² und X³ nicht gleichzeitig Sauerstoff bedeuten, und
R² eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unver zweigte, cyclische oder gestreckte Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Koh lenstoffatomen oder einen kernsubstituierten Benzyl-, kernsubstitu ierten 2-Phenylethyl oder kernsubstituierten 1-Phenylethylrest dar stellt, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylaikylgruppe keine Halogenatome enthält.

11. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprü chen 1 bis 10, dadurch gekennezeichnet, dass sie ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan, N-(3,4-Dihy droxybenzyl)-O-[(1R,3R,4S)-menthyl]urethan, O-Methyl-N-(3,4,5-trihy droxybenzyl)urethan, N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan, N-(3,4- Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan, N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-N'- hexylthioharnstoff und N,N'-Bis(3,4-dihydroxybenzyl)-harnstoff.

12. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen For mel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 11 in Form ihrer Tautomere.

13. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäu rederivaten der allgemeinen Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,4-Dihydroxybenzylderivat der allgemeinen Formel (II)
wobei
X¹ eine Gruppe -O-H, -S-H, -NH₂ 2 oder -(NH₃)⁺ darstellt und
R¹ die oben genannte Bedeutung hat
entweder
mit einem aktivierten Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (III)
wobei
X², X³ und R² die oben genannte Bedeutung haben und
Y ein Halogenatom, eine Gruppe -N₃, -O-N=C(C₆H₅)CN, -O-R⁵ oder -S-R⁵ darstellt, und
R⁵ eine Alkyl-, Alkyl-1-oxo-, Alkenyl-, Alkenyl-1-oxo-, Aryl-, Arylal kyl-, Arylalkyl-1-oxo- oder Alkyloxycarbonyl-Gruppe sein kann,
oder
mit einem Heterokumulen der allgemeinen Formel (IV)
X⁴=C=N-R² (IV),
wobei
X⁴ ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und
R² die oben genannte Bedeutung hat,
oder
mit Phosgen oder Triphosgen mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenen falls unter Beimengung einer Hilfsbase und entweder direkt nach Aufreini gung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Z-R² (V)
wobei Z eine Gruppe -O-H, -S-H, -NH₂ oder -(NH₃)⁺ darstellt und
R² die oben genannte Bedeutung hat
mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase umgesetzt werden.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3,4- Dihydroxybenzylderivate der allgemeinen Formel (II) 3,4-Dihydroxybenzyl amin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methylbenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methoxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4,5-Trihydroxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxybenzylalkohol oder 3,4,5-Trihydroxybenzylalkohol verwendet.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktivierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (III) Chlor ameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure propylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäure-n-butyl ester, Chlorameisensäure, 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylaceto nitril, Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester, Chlorameisensäure-(-)-menthyl ester, Chlorameisensäure-n-hexylester, Chlorameisensäure-2-ethylhexylester oder andere Chlorameisensäureester verzweigter oder unverzweigter, ge streckter oder cyclischer Alkanole oder Alkenole verwendet.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Heterokumulene der allgemeinen Formel (IV) Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, die verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl- und der Octylisothiocyanate bzw. der entsprechenden Isocyanate verwendet.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der allgemeinen Formel (V) Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, der verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl-, der kernsubstiuirten Benzyl-, 1-Phenylethyl- und 2-Phenylethylamine, -alkohole oder -thiole verwendet.

18. Verwendung der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12 als Antioxidantien und/oder Radikalfänger.

19. Verwendung der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12 zum Schutz von Zellen und Geweben des Menschen vor den die Alterung beschleunigenden schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbindungen.

20. Verwendung der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12 zum Schutze kosmetischer oder dermatologi scher Zubereitungen gegen Oxidation oder Photooxidation.

21. Verwendung der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12 und bis 20 in Kombination mit anderen Anti oxidantien oder Radikalfängern.

22. Kosmetische Zubereitungen, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprü chen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

23. Dermatologische Zubereitungen, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den An sprüchen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

24. Kosmetische Zubereitungen, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprü chen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, und min destens eine weitere UVA- und/oder UVB-Filtersubstanz.

25. Zubereitungen zur Nagelpflege, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprü chen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

26. Zubereitungen zur Haarpflege, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprü chen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

27. Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen nach den Ansprüchen 22 bis 26, die zusätzlich zu den 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlen säurederivaten nach den Ansprüchen 1 bis 12 mindestens ein weiteres Anti oxidans enthalten.

28. Verwendung der Zubereitungen nach den Ansprüchen 22 bis 27 zum Schutz von Zellen und Gewebe von Menschen vor den die Alterung beschleunigen den schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbin dungen.