WO2001098235A2 - 3,4-dihydroxybenzyl-substituierte kohlensäurederivate und ihre verwendung als antioxidantien - Google Patents

3,4-dihydroxybenzyl-substituierte kohlensäurederivate und ihre verwendung als antioxidantien Download PDF

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WO2001098235A2
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Definitions

  • the invention relates to 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives, the
  • the invention further relates to cosmetic and / or pharmaceutical preparations and to foods and / or luxury foods comprising these 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives.
  • Ultraviolet light in particular ultraviolet light in the range from 290 to 400 nm, triggers photooxidative processes on or in the skin, in particular of humans and animals, various reactive oxygen compounds or radicals being formed starting from oxygen. These can e.g. Damage or destroy intracellular molecules and thus weaken the cell's vitality or even cause it to die.
  • the reactive oxygen compounds or radicals can also damage the intracellular molecules or structures.
  • the lipid layer serving as a barrier against the environment or the sebum can be destroyed by oxidative processes.
  • a major component of essential sebum is the highly unsaturated squalene.
  • Substances and preparations of these substances which support the natural defense mechanisms against free radicals and reactive oxygen compounds in physiological systems and / or which protect the lipid layer of the skin against oxidative processes as antioxidants or radical activators, protect the skin from destruction and aging. Such substances also protect materials which are sensitive to oxidation, such as components of cosmetics, pharmaceuticals or which are sensitive to oxidation
  • Antioxidants are generally organic compounds that inhibit or prevent undesirable changes in the substances to be protected, caused by the effects of oxygen, among other things, by oxidative processes (Römpp Lexikon Chemie 10th edition, 229 (1996)). Many antioxidants simultaneously act as radical scavengers and / or as complexing agents for heavy metal ions.
  • the object of the present invention is to provide antioxidants with a strong specific radical-catching and / or antioxidative effect for use in cosmetic and pharmaceutical preparations, foods and luxury foods and for protecting cells and tissues of humans and animals.
  • X 1 , X 2 and X 3 independently of one another represent oxygen atoms, sulfur atoms or groups -NR 3 ,
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, 1-oxo-lower alkyl or 1-oxo lower alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms or a group -OR 4 in which R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, Is lower alkenyl, 1-oxo-lower alkyl or 1-oxo-lower alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a branched or unbranched, cyclic or stretched alkyl or alkenyl group having 1 to 22 carbon atoms, where one or more of the carbon atoms can be replaced by oxygen atoms, or a nucleus-substituted arylalkyl group having 7 to 15 carbon atoms with the dimension be that the core substituted
  • Arylalkyl group contains no halogen atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, a branched or unbranched, cyclic or stretched alkyl or alkenyl group having 1 to 22 carbon atoms, it being possible for one or more of the carbon atoms to be replaced by oxygen atoms,
  • the invention preferably relates to new 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives of the general formula (Ia),
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, 1-oxo-lower alkyl or 1-oxo-lower alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms or one
  • Group -OR 4 represents, in which R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, 1-oxo-lower alkyl - or 1-oxo-lower alkenyl group with 1 to
  • X 1 means -NH
  • X 2 and X 3 are oxygen, and
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl, an ethyl or an ethenyl group.
  • the invention preferably further relates to new 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives of the general formula (Ib),
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, 1-oxo lower alkyl or 1-oxo lower alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms or one
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, 1-oxo-lower alkyl - or 1-oxomederalkenyl group with 1 to
  • X 1 means -NH
  • X 2 and X 3 are oxygen, and
  • R 2 is a branched or unbranched, cyclic or stretched alkyl or alkenyl group having 3 to 22 carbon atoms, one or more of the
  • Carbon atoms can be replaced by oxygen atoms, or means a nucleus-substituted arylalkyl group having 7 to 15 carbon atoms, with the proviso that the nucleus-substituted arylalkyl group contains no halogen atoms.
  • the invention preferably further relates to new 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives of the general formula (Ic), in which
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, 1-oxo lower alkyl or 1-oxo lower alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms or a group -OR 4 , in which R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkenyl, 1-oxo lower alkyl - or 1-oxo-lower alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • X 1 , X 2 and X 3 independently represent oxygen atoms, sulfur atoms or groups -NH, with the proviso that X 1 -NH and X 2 and X 3 are not oxygen, and
  • R 2 is a branched or unbranched, cyclic or stretched alkyl or
  • a lower alkyl group consists of 1 to 5 carbon atoms and can be, for example: methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, tert-butyl, 2-methylprop-1-yl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl , 2,2-dimethylcyclopropyl, cyclobutyl, 1-, 2- or 3-pentyl-, 2-methylbut-l-yl, 2-methylbut-2-yl, 3-methylbut-
  • a lower alkenyl group consists of 2 to 5 carbon atoms and can be, for example: ethenyl, prop-2-en-1-yl, prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, 1- or 2- Cyclopropenyl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-1-en-3-yl, but-2-en-1-yl, but-3-ene -l-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl ⁇ rop-l-en-l-yl, 2-methyl ⁇ rop-2-en-l-yl, 1,3-butadien-l-yl, l , 3-butadien-2-yl, pent-1-en-l-yl, pent-l-en-2-yl, pent-l-en-3-yl, pent-l-en-4-yl,
  • Pent-2-en-l-yl pent-2-en-2-yl, pent-2-en-3-yl, pent-2-en-4-yl, pent-3-en-l-yl, Pent-4-en-l-yl, 1,3-pentadien-l-yl, l, 3-pentadien-2-yl, l, 3-pentadien-3-yl, 2,4-pentadien-2-yl, 2,4-pentadien-l-yl, 1,4-pentadien-l-yl, l, 4-pentadien-2-yl, l, 4-pentadien-3-yl, l-, 2- or 3-cyclopentenyl, l-, 2- or 3-cyclopentadienyl, 3-methylbut-l-en-l-yl, 3-methylbut-l-en-2-yl, 3-methylbut-l-en-3-yl, 3-methylbut- l-en-4-yl, 3-methyl
  • a lower alkyl 1-oxo group consists of 1 to 5 carbon atoms and can be, for example: formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2- or 3-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, cyclopropylcarboxyl.
  • a 1-oxoalkenyl group can contain 3 to 5 carbon atoms and can be, for example: prop-2-enoyl, 2-methylprop-2-enoyl, 2-ethyl-prop-2-enoyl, E- or Z-2-butenoyl, 3- Butenoyl, E- or Z-2-methylbut-2-enoyl, E- or Z-3-methylbut-2-enoyl, Z- or E-2-pentenoyl, Z- or E-3-pentenoyl.
  • An unbranched, branched or cyclic alkyl group can contain 1 to 22, preferably 1 to 20, particularly preferably 1 to 18 carbon atoms.
  • Examples include: methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, tert-butyl, 2-methyl, 2-methyl ⁇ rop-l-yl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2,2- Dimethylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and various positional isomers of methylpentyl, menthyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-octyl, 2- Ethylhexyl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 1-tridecyl, 1-tetradecyl, 1-pentadecyl, 1-hexadecyl, 1-
  • An unbranched, branched or cyclic alkenyl group can contain 2 to 22, preferably 2 to 20, particularly preferably 2 to 18 carbon atoms.
  • Examples include: ethenyl, prop-2-en-1-yl, prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, 1- or 2-cyclopropenyl, but-1-ene l-yl, but-l-en-2-yl, but-l-en-3-yl, but-2-en-l-yl, but-3-en-l-yl, but-2-en- 2-yl, 2-methylprop-l-en-l-yl, 2-methyl ⁇ ro ⁇ -2-en-l-yl, 1,3-butadien-l-yl, l, 3-butadien-2-yl, pent- 1-en-l-yl, pent-l-en-2-yl, pent-l-en-3-yl, pent-l-en-4-yl, pent-2-en-l-y
  • a nucleus-substituted arylalkyl group can consist of 7 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 8 carbon atoms, with the proviso that at least one further substituent on the aromatic part is not hydrogen.
  • a nucleus-substituted benzyl, a 2- or 1-phenylethyl group is particularly preferred.
  • Substituents of the nucleus-substituted arylalkyl group can be, for example: hydrogen atoms, lower alkyl, hydroxy, lower alkyloxy, thio, lower alkylthio,
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a group -OR 4 in which R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group with 1 to 5 carbon atoms,
  • X 1 means -NH
  • X 2 and X 3 are oxygen, and
  • R represents a hydrogen atom, a methyl, an ethyl or an ethenyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a group -OR 4 in which R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group with 1 to 5 carbon atoms,
  • X 1 means -NH
  • X and X are oxygen
  • R is a branched or unbranched, cyclic or stretched alkyl or alkenyl group having 3 to 20 carbon atoms, one or more of the
  • Carbon atoms can be replaced by oxygen atoms, or means a nucleus-substituted arylalkyl group having 7 to 8 carbon atoms, with the proviso that the nucleus-substituted arylalkyl group contains no halogen atoms.
  • X and X independently represent oxygen atoms, sulfur atoms or -N-H, and
  • X 3 represents an oxygen atom or a sulfur atom, with the proviso that X 1 -NH and X 2 and X 3 do not simultaneously denote oxygen, and
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a group -OR 4 in which R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and
  • R represents a branched or unbranched, cyclic or straight alkyl or alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms, it being possible for one or more of the carbon atoms to be replaced by oxygen atoms, or a nucleus-substituted arylalkyl group having 7 to 8 carbon atoms, with the proviso that the nucleus-substituted arylalkyl group contains no halogen atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methoxy or a hydroxy group
  • X 1 means -NH
  • R represents a methyl, an ethyl or an ethenyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methoxy or a hydroxy group
  • X 1 means -NH
  • X 2 and X 3 are oxygen, and R 2 represents a branched or unbranched, cyclic or stretched alkyl group having 3 to 18 carbon atoms, a branched or unbranched, cyclic or stretched alkenyl group having 3 to 18 carbon atoms or a nucleus-substituted benzyl, nucleus-substituted 2-phenylethyl or nucleus-substituted 1-phenylethyl radical with which Provided that the nucleus-substituted arylalkyl group contains no halogen atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methoxy or a hydroxy group
  • X 1 represents a group -NH
  • X 2 represents an oxygen atom, sulfur atom or -NH
  • X 3 represents an oxygen atom or a sulfur atom, with the measure that
  • X and X do not simultaneously mean oxygen
  • R 2 is a branched or unbranched, cyclic or stretched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a branched or unbranched, cyclic or stretched alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms or a nucleus-substituted benzyl, nucleus-substituted 2-phenylethyl or nucleus represents substituted 1-phenylethyl radical, with the proviso that the nucleus-substituted arylalkyl group contains no halogen atoms.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their tautomers.
  • Dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives are very good radical scavengers and particularly strong antioxidants. They are preferably suitable as antioxidants for lipids.
  • the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention are able to suppress the harmful effects of free radicals and / or oxidative processes which are induced by UV light on and / or in human skin and to suppress the natural antioxidant to support ven processes.
  • the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention support the natural defense mechanisms against free radicals and reactive oxygenation in physiological systems of the skin, hair or nails. bindings and protect their oxidation-sensitive components in cosmetics, pharmaceuticals or foodstuffs against auto-oxidation or photo-oxidation.
  • the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention can therefore be used in cosmetic or pharmaceutical, in particular cosmetic or dermatological, preparations for protecting cells and tissues of mammals, in particular humans, against the harmful influence of free radicals and reactive oxygen species.
  • the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention can also be used in other preparations, for example pharmaceutical preparations or preparations, preparations for protecting or influencing plants, in foods or luxury foods or preparations for nutritional supplements, or in other products, for example oxidation-sensitive natural or synthetic polymers (eg rubber, polyolefins), as antioxidants or free radical scavengers.
  • the amount of the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention in a cosmetic or pharmaceutical preparation is 0.001% by weight to 10% by weight, preferably 0.001 to 5% by weight, particularly preferably 0.001% by weight to 1% .-%, based on the total weight of the preparation.
  • the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention can be prepared by methods known per se, in that a 3,4-dihydroxybenzyl derivative of the general formula (IT)
  • X 1 represents a group -OH, -SH, -NH 2 or - (NH 3 ) + , and
  • R 1 has the meaning given above
  • R 5 can be a lower alkyl, 1-oxo-lower alkyl, lower alkenyl, 1-oxo-lower alkenyl, aryl, arylalkyl, aryl-1-oxoalkyl or lower alkyloxycarbonyl group,
  • X 4 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 2 has the meaning given above, or with phosgene or triphosgene with or without solvent and optionally with the addition of an auxiliary base and either directly after purification with a compound of the general formula (V)
  • Z represents a group -OH, -SH, -NH 2 or - (NH 3 ) + , and
  • R 2 has the meaning given above
  • the particularly preferred 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives where X 1 is -NH, X 2 and X 3 each represent an oxygen atom and R 1 and R 2 have the meaning given above, can for example by reacting a 3,4-dihydroxybenzylamine of the general formula (II), wherein X 1 represents a group -NH 2 or - (NH 3 ) + and R 1 has the meaning given above, with a
  • Solvents e.g. chloroform
  • aromatic solvents e.g. benzene, toluene
  • one or more auxiliary bases preferably selected from the group of alkali metal hydroxides (e.g. NaOH), alkali metal carbonates (e.g. Na 2 CO 3 or NaHCO 3 ), the Alkaline earth metal hydroxides (e.g. Mg (OH) 2 ), the alkaline earth metal oxides (e.g. CaO) or the alkaline earth metal carbonates
  • alkaline earth metal hydroxides e.g. Mg (OH) 2
  • the alkaline earth metal oxides e.g. CaO
  • the alkaline earth metal carbonates e.g. CaCO 3
  • ammonia the aliphatic amines (e.g. triethylamine or diisopropylamine) or the heterocyclic amines
  • pyridine e.g. pyridine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
  • the basic inorganic or organic ion exchanger e.g. pyridine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
  • the basic inorganic or organic ion exchanger e.g. pyridine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine
  • a saponification step is advantageously followed, in particular basic saponification with one of the bases mentioned in the abovementioned solvents or solvent mixtures, preferably water or water-containing solvent mixtures, at temperatures of 30 to 130 ° C, preferably 50 to 100 ° C, at which the phenyl esters are selectively cleaved and the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives of the general formula (Ia) to (Ic) after adjustment the pH to values ⁇ 7, preferably with mineral acids (eg hydrochloric acid), can be obtained in free form.
  • one of the bases mentioned in the abovementioned solvents or solvent mixtures preferably water or water-containing solvent mixtures
  • the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention can be further purified using the processes known to the person skilled in the art, preferably crystallization, chromatographic processes or distillation.
  • 3,4-Dihydroxybenzyl derivatives of the general formula (II) are, in particular, 3,4-dihydroxybenzylamine or its ammonium salts, 3,4-dihydroxy-5-methylbenzylamine or its ammonium salts, 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzylamine or its ammonium salts , 3,4,5-trihydroxybenzylamine or its ammonium salts, 3,4-dihydroxybenzyl alcohol or 3,4,5-trihydroxybenzyl alcohol used.
  • the activated carbonic acid derivatives of the general formula (III) are preferably methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, n-butyl chloroformate, chloroformate, 2- (tert-butoxycarbonyloxyimino) -2-phenylacetonitrile acid, pyro- butyl ester, chloroformic acid - (-) - menthyl ester, chloroformic acid n-hexyl ester, chloroformic acid 2-ethylhexyl ester or other chloroformic acid esters branched or unbranched, stretched or cyclic alkanes or
  • heterokumulenes of the general formula (IN) are preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, the various straight or cyclic isomers of the pentyl, the
  • the compounds of the general formula (V) are preferably selected from the
  • the present invention also relates to cosmetic and pharmaceutical preparations, in particular cosmetic and dermatological preparations, which comprise the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention in an effective amount, in addition to other, otherwise customary composition components.
  • 4-Dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives and can be used as "water in oil”, “oil in water”, “water in oil in water” or “oil in water in oil” emulsions, as microemulsions , as gels, as solutions eg in oils, alcohols or silicone oils, as soaps, as sticks, as aerosols, sprays or foams.
  • compositions can contain water in an amount of up to 99.999% by weight, preferably 5-80% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • cosmetic or dermatological preparations according to the invention are produced using customary processes which are well known to those skilled in the art, in such a way that one or more of the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention are incorporated into cosmetic or dermatological formulations which are composed as usual and for the treatment of the Protection
  • Dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives also previously in liposomes, e.g. starting from phosphatidylcholine, in microspheres, in nanospheres or also in capsules from a suitable matrix, for example from natural or synthetic waxes, for example beeswax, carnauba wax, silicone wax or paraffin waxes, and stearyl alcohol, eicosanol, cetyl alcohol, stearin or from gelatin.
  • a suitable matrix for example from natural or synthetic waxes, for example beeswax, carnauba wax, silicone wax or paraffin waxes, and stearyl alcohol, eicosanol, cetyl alcohol, stearin or from gelatin.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin, nails and / or hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention can contain cosmetic auxiliaries and additives, as are usually used in such preparations, e.g. Sunscreens (e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments), preservatives, bactericides, fungicides, virucides, cooling agents, plant extracts, anti-inflammatory agents, substances that accelerate wound healing (e.g. chitin or chitosan and its derivatives), film-forming substances (e.g. polyvinylpyranolidones or choline or choline) Derivatives), common antioxidants, vitamins (e.g. vitamin C and derivatives, tocopherols and derivatives, vitamin A and derivatives), 2-hydroxycarboxylic acids (e.g. citric acid, malic acid, L-, D- or dl-lactic acid),
  • Sunscreens e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments
  • preservatives bactericides, fungicides, vir
  • Skin lightening agents e.g. kojic acid, hydroquinone or arbutin
  • skin coloring agents e.g. walnut extracts or dihydroxyacetone
  • perfumes substances to prevent foaming, dyes, pigments that have a coloring effect, thickeners, surface-active substances, emulsifiers, softening, moisturizing and / / or moisturizing substances (e.g. glycerin or urea), fats,
  • Oils, unsaturated fatty acids or their derivatives e.g. linoleic acid, ⁇ -linolenic acid, ⁇ -linolenic acid or arachidonic acid and their respective natural or synthetic esters
  • waxes or other common components of a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, Electrolytes, organic solvents, silicone derivatives or chelating agents
  • auxiliary substances and additives to be used in each case can easily be determined by a person skilled in the art depending on the nature of the respective product by simply trying them out.
  • the preparations according to the invention can preferably also contain other antioxidants.
  • all antioxidants which are suitable or customary for cosmetic and / or dermatological applications can be used as other antioxidants.
  • the antioxidants are advantageously selected from the group consisting of amino acids (eg glycine, histidine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (eg urocanic acid) and their derivatives, peptides (D, L-carnosine, D- Carnosine, L-carnosine, anserine) and their derivatives, carotenoids, carotenes (e.g.
  • amino acids eg glycine, histidine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, tyrosine, tryptophan
  • imidazoles eg urocanic acid
  • peptides D, L-carnosine, D- Carnosine, L-carnosine, anserine
  • carotenoids e.g.
  • ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene) and their derivatives chlorogenic acid and their derivatives, lipoic acid and their derivatives, aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (e.g. thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl and N-acyl derivatives or their alkyl esters) and their salts, dilaurylthiodipropionate, distearylthiodipropionate, thiodipropionic acid and their derivatives as well as phenolic acid amides of phenolic benzylamine acid (e.g.
  • (Metal) chelators for example 2-hydroxyfatty acids, phytic acid, lactoferrin), humic acid, bile acids, bile extracts, bilirabine, biliverdin, folic acid and its derivatives, ubiquinone and ubiquinol and their derivatives, vitamin C and its derivatives (for example ascorbyl palmitate, magnesium ascorbyl phosphate , Ascorbyl acetate), tocopherols and derivatives (e.g. vitamin E acetate), vitamin A and derivatives (e.g.
  • Vitamin A palmitate rutinic acid and its derivatives
  • flavonoids e.g. quercetin, ⁇ - Glucosylrutin
  • phenolic acids e.g. gallic acid, feralic acid
  • derivatives e.g.
  • propyl gallate ethyl ester, octyl ester
  • furfurylidene glucitol dibutylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole
  • uric acid and its derivatives mannose and its derivatives (zinc and its derivatives) eg ZnO, ZnSO 4 ), selenium and its derivatives (eg selenomethionine), stilbenes and their derivatives (eg stilbene oxide, resverafrol) and the derivatives of these active substances which are suitable according to the invention.
  • the amount of the further antioxidants in the preparations according to the invention can generally be 0.001 to 30% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, particularly preferably 0.001 to 5% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • UV-A and / or UN-B filter substances can also be used in the cosmetic or dermatological preparations according to the invention, the total amount of filter substances being 0.1 to 30% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight , based on the total weight of the preparations, can be obtained, for example, sunscreens for skin and hair.
  • UV-A and / or UV-B filter substances for example, 3-benzylidene camphor derivatives (for example 3- (4-methylbenzylidene) -dl-camphor), aminobenzoic acid derivatives (for example 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino)) benzoic acid-2 -ethylhexyl ester or menthyl anthranate), 4-methoxycinnamate (e.g. 2-ethylhexyl p-methoxycinnamate or isoamyl p-methoxycinnamate), benzophenones (e.g. 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone), single or multiple sulfonated UV filters [e.g.
  • triazines ⁇ e.g. 2,4-bis- [4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxy- phenyl] -6- (4-methoxyphenyl) -l, 3,5-triazine, 4,4 '- ([6 - ([(l J-dimethylethyl) aminocarbonyl] phenylamino) -l, 3,5- triazine-2,4-diyl] diimino) bisbenzoic acid bis (2-ethylhexyl) ester) ⁇ , 2-cyanopropenoic acid derivatives (e.g.
  • 2-ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenyl-2-propenoate Dibenzoyl derivatives (e.g. 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane), polymer-bound UN filters (e.g. polymer of ⁇ - [2- (or 4) - (2-oxo-3-bomylidene) methyl] benzylacrylamide) or Pigments (eg titanium dioxide, zirconium oxide, iron oxide, silicon dioxide, manganese oxide, aluminum oxide, cerium oxide or zinc oxide) can be used.
  • Dibenzoyl derivatives e.g. 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane
  • polymer-bound UN filters e.g. polymer of ⁇ - [2- (or 4) - (2-oxo-3-bomylidene) methyl] benzylacrylamide
  • Pigments eg titanium dioxide, zirconium oxide, iron
  • the lipid phase in the cosmetic and / or dermatological preparations according to the invention can advantageously be selected from the following substance groups: mineral oils (advantageously paraffin oil), mineral waxes, hydrocarbons (advantageously squalane or squalene), synthetic or semisynthetic triglyceride oils (for example triglycerides of capric or Caprylic acid), natural oils (e.g. castor oil, olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil,
  • Palm kernel oil, borage seed oil and the like more natural ester oils (eg jojoba oil), synthetic ester oils (preferably esters of saturated and / or unsaturated, linear and / or branched alkane carboxylic acids of 3 to 30 carbon atoms with saturated and / or unsaturated, linear and / or branched alcohols with 3 to 30 carbon atoms and esters of aromatic carboxylic acids with saturated and / or unsaturated, linear and / or branched alcohols with 3 to 30 carbon atoms, particularly selected from the group of isopropyl myristate, isopropyl stearate, isopropyl palmitate, isopropyl oleate , n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl laurate palmitate, isooctyl stearate, Isononylstearat, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl
  • alkyl benzoates e.g. mixtures of n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl) and n-pentadecyl benzoate
  • cycli- cal or linear silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof
  • the aqueous phase of the cosmetic and / or dermatological preparations according to the invention optionally advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analog products, furthermore alcohols with a low C number, for example Ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol, further - or ⁇ -hydroxy acids, preferably lactic acid, citric acid or salicylic acid, in addition emulsifiers, which can advantageously be selected from the group of ionic, nonionic, polymeric, phosphate-containing and zwitterionic emulsifiers , and in particular
  • Hyaluronic acid, guar gum, xanthan gum, hydroxypropylmethyl cellulose or allulose derivatives particularly advantageously from the grape group of the polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of the so-called carbopoles, in each case individually or in combination or from the group of the polyurethanes.
  • a particularly advantageous embodiment of the present invention is the use of the cosmetic or dermatological preparations according to the invention, containing an active component of the 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention, for protecting tissues and cells of mammals, in particular the skin and / or the Hair, before oxidative stress and the harmful influence of radicals.
  • the present invention also includes a method for protecting cosmetic or dermatological preparations and foodstuffs and luxury foods against oxidation or photooxidation, the components of which pose stability problems. due to oxidation or photooxidation during storage, characterized in that the preparations have an effective content of 3,4-dihydroxybenzyl-substituted carbonic acid derivatives according to the invention.
  • 3,4-Dihydroxybenzylamine hydrochloride (1.5 g, 8.55 nmol) was dissolved in water (15 ml) and 1,4-dioxane (15 ml) and sodium hydrogen carbonate (0.72 g, 8.55 mmol) was added.
  • the reaction mixture was brought to pH 4 with 5% H 2 SO 4 , extracted with tert-butyl methyl ether (3 times 20 ml), the combined organic phase with sat. NaCl solution. washed, dried over Na SO 4 , filtered and the filtrate evaporated at 50 ° C / 20 mbar (1.89 g).
  • the product was on silica gel 60 with the
  • Part A was mixed and heated to 80 ° C.
  • Part B was mixed and heated to 90 ° C and added to Part A with stirring.
  • Carbopol was carefully dispersed in water and neutralized with sodium hydroxide solution (pH 5.4). Part C was then added to the mixture of parts A and B at 60 ° C.
  • Example 8 Water in Oil sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection
  • part A all substances except the zinc oxide were heated to 85 ° C. and the zinc oxide was carefully dispersed in the mixture.
  • the components of Part B were mixed, heated to 85 ° C and added to Part A with stirring. To the Mixture of parts A and B was added to part C and then the mixture was homogenized using a dispersing tool.
  • Example 9 Oil in water” sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection
  • Part A all substances were mixed except for the titanium dioxide and heated to 85 ° C; the titanium dioxide was carefully dispersed into the mixture.
  • part B all substances except Veegum and Nafrosol were mixed, heated to 90 ° C, Nafrosol and Veegum dispersed and the mixture was added to Part A with stirring.
  • Part C was added to the mixture of parts A and B and then the mixture was homogenized (pH 5.6) using a dispersing tool.
  • Example 10 Oil in water” sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection
  • Part A was heated to 85 ° C.
  • Part B Carbopol and Keltrol were cold-dispersed in the remaining constituents, the mixture was heated to 85 ° C. and added to Part A.
  • Part C was immediately added to the mixture of parts A and B at 80 ° C. and homogenized for 5 minutes using a dispersing tool.
  • Part D was finally added at room temperature and the mixture was homogenized (pH 6.6) using a dispersing tool.
  • the activity of the exemplary compounds as radical scavengers was compared to that of conventional radical scavengers.
  • the DPPH (1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl) test was used to remove radicals.
  • DPPH was dissolved in methanol to a concentration of 100 ⁇ mol / 1.
  • a number of dilutions of the exemplary compounds, vitamin C, ⁇ -tocopherol and 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene were made in methanol.
  • Methanol served as a control. 2500 ⁇ l of the DPPH solution were mixed with 500 ⁇ l of each test solution and the decrease in absorption at 515 nm was read until the
  • Active, as radical scavenger (%) 100 - (absorption of test compounds) / (absorption of control) x 100.
  • Test compound (example number) EC 5 o / (mol / mol)
  • Vitamin C 0.27 ⁇ -tocopherol 0.25
  • the exemplary compounds, vitamin C, ⁇ -tocopherol and 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene were dissolved in methanol or acetone and 100 ⁇ l of the respective test solution was added to a prepared oil sample of 3 g. Only solvent was added to a control sample. A constant, dry air flow (20 l / h) was blown through the heated oil sample containing the test solution and the volatile oxidation products (mainly short-chain fatty acids such as ant or
  • IP induction period
  • the antioxidative index (AOI) was obtained according to the following equation:
  • AOI IP (with test solution) IP (control sample).
  • Test compound (example number) AOI in soybean oil
  • Test compound (sample number) AOI in squalene at
  • Vitamin C 0.7 ⁇ -tocopherol 39
  • Example 13 Determination of the protective action against ultraviolet light-induced sebum oxidation
  • solution A As an internal standard, a 0.2% ethanolic solution of tocopherol was prepared (solution A). A dose of 2 mg / cm 2 of the formulation from Example 7 was applied to the back skin twice a day for 12 test subjects. Before the following irradiation, solution A was applied to a control area
  • the 2 treated and one untreated area were irradiated with ultraviolet light (320 to 400 nm, 10 joules / cm 2 ).
  • the respective test areas were treated with 4 ml of ethanol for 2 min, the solutions were dried under nitrogen at room temperature and the residue was taken up in 1 ml of ethanol.
  • the latter solutions were examined by HPLC for their squalene content (detection at 210 nm against standard) or squalene hydroperoxide (SQOOH, determination of the peroxide content using cytochrome C / luminol-enhanced chemiluminescence).
  • the squalene peroxide content was given relative to squalene in the form of picomol peroxide per ⁇ g of squalene.
  • the inhibition based on the untreated area was calculated using the following equation:

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Abstract

Die Erfindung betrifft die 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate, deren Herstellung, deren Verwendung als Antioxidantien oder Radikalfänger, insbesondere in kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten sowie in Nahrungs- und Genussmitteln zum Schutz von Zellen und Gewebe vor den die Alterung beschleunigenden schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbindungen. Die Erfindung betrifft ferner kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen sowie Nahrungs- und Genussmittel umfassend diese 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate.

Description

3-,4-DihydroxybenzyI-substituierte Kohlensäurederivate und ihre Verwendung als Antioxidantien
Die Erfindung betrifft 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate, deren
Herstellung sowie ihre Verwendung als Antioxidantien und/oder Radikalfänger, insbesondere in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Präparaten zum Schutz von Zellen und Gewebe von Menschen und Tieren vor den die Alterung beschleunigenden schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbindungen. Die Erfindung betrifft ferner kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen sowie Nahrungs- und/oder Genussmittel umfassend diese 3,4-Dihydroxybenzyl-sub- stituierten Kohlensäurederivate.
Ultraviolettlicht, insbesondere Ultraviolettlicht im Bereich von 290 bis 400 nm, löst photooxidative Prozesse auf oder in der Haut, insbesondere von Menschen und Tieren, aus, wobei ausgehend von Sauerstoff verschiedene reaktive Sauerstoffverbindungen oder Radikale gebildet werden. Diese können z.B. intrazelluläre Moleküle schädigen oder zerstören und somit die Zelle in ihrer Vitalität schwächen oder sogar zum Absterben bringen. Zusätzlich können durch die reaktiven Sauerstoffverbindun- gen oder Radikale auch die intrazellulären Moleküle oder Strukturen geschädigt werden. Bei der Haut kann vor allem die als Barriere gegen die Umwelt dienende Lipid- schicht oder auch das Sebum durch oxidative Prozesse zerstört werden. Ein Hauptbestandteil des lebensnotwendigen Sebums ist das stark ungesättigte Squalen.
Substanzen und Zubereitungen dieser Substanzen, die in physiologischen Systemen die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffverbindungen unterstützen und/oder als Antioxidantien oder Radikalfähger die Lipid- schicht der Haut vor oxidativen Prozessen schützen, sichern die Haut vor Zerstörung und Alterung. Solche Substanzen schützen auch oxidationsempfindliche Materialien, wie oxidationsempfindliche Bestandteile von Kosmetika, Pharmazeutika oder
Nahrungs- und/oder Genussmittel. Antioxidantien (Oxidationsinhibitoren) sind in der Regel organische Verbindungen, die unerwünschte, durch Sauerstoff-Einwirkungen u.a. oxidative Prozesse bedingte Veränderungen in den zu schützenden Stoffen hemmen oder verhindern (Römpp Lexikon Chemie 10. Auflage, 229 (1996)). Viele Antioxidantien fungieren gleichzeitig als Radikalfänger und/oder als Komplexbildner für Schwermetallionen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, Antioxidantien mit starker spezifischer radikalfangender und/oder antioxidativer Wirkung zur Verwendung in kos- metischen und pharmazeutischen Zubereitungen, Nahrungs- und Genussmitteln sowie zum Schutz von Zellen und Gewebe von Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Es wurden neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allge- meinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
wobei
X1, X2 und X3 unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Gruppen -N-R3 darstellen,
und
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R2 ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kemsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßg be, dass die kernsubstituierte
Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält,
und
R3 ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können,
gefunden.
In EP A 0,068,592 und in US 4,443,473 sind Aralkyl-, Alkyl- oder Alkenylcarb- amate bzw. -thiocarbamate von Hydroxy-substituierten Benzylaminen und entsprechenden pharmazeutische Präparate beschrieben worden, wobei die Alkylreste 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten können. Allerdings werden in den Schriften keine
3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate aufgeführt. Die Synthese von N-(2-(4-Chlo henyl)ethyl)-N'-(3,4-dihydroxybenzyl)-thioharnstoff wurde in J. Med. Chem., 1994, 37, Seiten 1942 bis 1954 beschrieben. Weitere 3,4-Dihydroxy- benzyl-substituierten Kohlensäurederivate sind nicht bekannt. Ebensowenig geht aus den vorgenannten Schriften die antioxidative oder radikalfangende Eigenschaft der
Verbindungen hervor. Die neuen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate weisen im Vergleich zu bekannten Antioxidantien eine hervorragende Schutzwirkung auf der Haut von Menschen und Tieren vor Zerstörung und Alterung auf.
Die Erfindung betrifft bevorzugt neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia),
Figure imgf000005_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgrupρe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine
Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X1 -NH bedeutet, und
X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethenylgruppe dar- stellt. Die Erfindung betrifft bevorzugt weiterhin neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ib),
Figure imgf000006_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine
Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1-Oxomederalkenylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X1 -NH bedeutet, und
X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und
R2 eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
Die Erfindung betrifft bevorzugt weiterhin neue 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic),
Figure imgf000007_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl- oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X1, X2 und X3 unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Gruppen -NH darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig X1 -NH und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und
R2 eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder
Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogen- atome enthält.
Eine Niederalkylgruppe besteht aus 1 bis 5 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise sein: Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Proρyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, 2- Methylprop-1-yl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, 1-, 2- oder 3-Pentyl-, 2-Methylbut-l-yl, 2-Methylbut-2-yl, 3-Methylbut-
1-yl, 3-Methylbut-2-yl oder Cyclopentyl. Eine Niederalkenylgruppe besteht aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und kann beispielsweise sein: Ethenyl, Prop-2-en-l-yl, Prop-1-en-l-yl, Prop-l-en-2-yl, 1- oder 2-Cyclo- propenyl-, But-1-en-l-yl, But-l-en-2-yl, But-l-en-3-yl, But-2-en-l-yl, But-3-en-l-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methylρrop-l-en-l-yl, 2-Methylρrop-2-en-l-yl, 1,3-Butadien-l-yl, l,3-Butadien-2-yl, Pent-1-en-l-yl, Pent-l-en-2-yl, Pent-l-en-3-yl, Pent-l-en-4-yl,
Pent-2-en-l-yl, Pent-2-en-2-yl, Pent-2-en-3-yl, Pent-2-en-4-yl, Pent-3-en-l-yl, Pent- 4-en-l-yl, 1,3-Pentadien-l-yl, l,3-Pentadien-2-yl, l,3-Pentadien-3-yl, 2,4-Pentadien- 2-yl, 2,4-Pentadien-l-yl, 1,4-Pentadien-l-yl, l,4-Pentadien-2-yl, l,4-Pentadien-3-yl, l-,2- oder 3-Cyclopentenyl, l-,2- oder 3-Cyclopentadienyl, 3-Methylbut-l-en-l-yl, 3-Methylbut-l-en-2-yl, 3-Methylbut-l-en-3-yl, 3-Methylbut-l-en-4-yl, 3-Methylbut-
2-en-l-yl, 3-Methylbut-2-en-2-yl, 3-Methylbut-2-en-4-yl, 2-Methylbut-l-en-l-yl, 2- Methylbut-l-en-3-yl, 2-Methylbut-l-en-4-yl, 2-Methylidenbut-l-yl, 2-Methyl-l,3- butadien-1-yl, 2-Methyl-l,3-butadien-3-yl, 2-Methyl-l,3-butadien-4-yl, 2-Methy- lidenbut-3-en-l-yl, und die jeweiligen gegebenenfalls möglichen Z- und E-Isomere der vorgenannten Reste.
Eine Niederalkyl- 1-oxogruppe besteht aus 1 bis 5 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise sein: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Penta- noyl, 2- oder 3-Methylbutanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl, Cyclopropylcarboxyl.
Eine 1-Oxoalkenylgruppe kann 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und kann beispielsweise sein: Prop-2-enoyl, 2-Methylprop-2-enoyl, 2-Ethyl-prop-2-enoyl, E- oder Z-2-Butenoyl, 3-Butenoyl, E- oder Z-2-Methylbut-2-enoyl, E- oder Z-3-Methylbut- 2-enoyl, Z- oder E-2-Pentenoyl, Z- oder E-3-Pentenoyl.
Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe kann 1 bis 22, bevorzugt 1 bis 20, insbesondere bevorzugt 1 bis 18 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.- Butyl, 2-Methyl, 2-Methylρrop-l-yl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Di- methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und verschiedene Stellungsisomere von Methylpentyl, Menthyl, 1-Pentyl, 1-Hexyl, 1-Heptyl-, 1-Octyl, 2- Ethylhexyl, 1-Nonyl, 1-Decyl, 1-Undecyl, 1-Dodecyl, 1-Tridecyl, 1-Tetradecyl, 1- Pentadecyl, 1-Hexadecyl, 1-Heptadecyl und 1-Octadecyl.
Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppe kann 2 bis 22, bevor- zugt 2 bis 20, insbesondere bevorzugt 2 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, Prop-2-en-l-yl, Prop-1-en-l-yl, Prop-l-en-2-yl, 1- oder 2-Cyclopropenyl-, But-1-en-l-yl, But-l-en-2-yl, But-l-en-3-yl, But-2-en-l- yl, But-3-en-l-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methylprop-l-en-l-yl, 2-Methylρroρ-2-en-l-yl, 1,3-Butadien-l-yl, l,3-Butadien-2-yl, Pent-1-en-l-yl, Pent-l-en-2-yl, Pent-l-en-3-yl, Pent-l-en-4-yl, Pent-2-en-l-yl, Pent-2-en-2-yl, Pent-2-en-3-yl, Pent-2-en-4-yl, Pent-
3-en-l-yl, Pent-4-en-l-yl, 1,3-Pentadien-l-yl, l,3-Pentadien-2-yl, l,3-Pentadien-3-yl, 2,4-Pentadien-2-yl, 2,4-Pentadien-l-yl, 1,4-Pentadien-l-yl, l,4-Pentadien-2-yl, 1,4- Pentadien-3-yl, l-,2- oder 3-Cyclopentenyl, l-,2- oder 3-Cyclopentadienyl, 3- Methylbut-1-en-l-yl, 3-Methylbut-l-en-2-yl, 3-Methylbut-l-en-3-yl, 3-Methylbut-l- en-4-yl, 3-Methylbut-2-en-l-yl, 3-Methylbut-2-en-2-yl, 3-Methylbut-2-en-4-yl, 2-
Methylbut-1-en-l-yl, 2-Methylbut-l-en-3-yl, 2-Methylbut-l-en-4-yl, 2-Methyliden- but-l-yl, 2-Methyl-l,3-butadien-l-yl, 2-Methyl-l,3-butadien-3-yl, 2-Methyl-l,3-bu- tadien-4-yl, 2-Methylidenbut-3-en-l-yl, die verschiedenen Stellungs- und Doppelbindungsisomeren des Heptenyl-, des Octenyl-, des Nonenyl-, des Decenyl-, des Dodecenyl, des Tetradecenyl-, des Hexadecenyl-, des Octadecenylrests, Z-Hexadeca-
9-en-l-yl, Z-Octadeca-9-en-l-yl, Z,Z-Octadeca-9,12-dien-l-yl, Z,Z,Z-Octadeca- 9,12,15-trien-l-yl, E-Octadeca-9-en-l-yl.
Eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe kann aus 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevor- zugt aus 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bestehen, mit der Maßgabe, dass mindestens ein weiterer Substituent am aromatischen Teil nicht Wasserstoff ist. Insbesondere bevorzugt ist eine kernsubstituierte Benzyl, eine 2- oder 1-Phenylethylgruppe.
Substituenten der kemsubstituierten Arylalkylgruppe können beispielsweise sein: Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkyloxy-, Thio-, Niederalkylthio-,
Amino-, Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Phosphat-, Niederalkylphosphat-, Diniederalkylphosphat-, Sulfonsäure-, Niederalkylsulfonat-, Sulfonamid-, Dinieder- alkylsulfonamid- oder Niederalkylsulfonamidreste darstellen. Insbesondere bevorzugt sind Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Hydroxy- und Niederalkyloxyreste, mit der Maßgabe, dass die Substituenten nicht Halogen darstellen.
Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia),
Figure imgf000010_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X1 -NH bedeutet, und
X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethenylgruppe darstellt.
Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ib),
Figure imgf000011_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X1 -NH bedeutet, und
X und X Sauerstoff bedeuten, und
R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der
Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kernsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic),
Figure imgf000012_0001
wobei
X und X unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder -N-H darstellen, und
X3 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig X1 -NH und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kemsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia),
Figure imgf000013_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt, und
X1 -NH bedeutet, und
X r2 und j v X3 Sauerstoff bedeuten, und
R eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethenylgruppe darstellt.
Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ib),
Figure imgf000013_0002
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt, und
X1 -NH bedeutet, und
X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und R2 eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkenylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen kernsubstituierten Benzyl-, kemsubstituierten 2-Phenylethyl oder kernsubstituierten 1-Phenylethylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
Insbesondere bevorzugt sind 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic),
Figure imgf000014_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt, und
X1 eine Gruppe -N-H darstellt, und
X2 ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder -N-H darstellt, und
X3 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgäbe, dass
X und X nicht gleichzeitig Sauerstoff bedeuten, und
R2 eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte, cycli- sehe oder gestreckte Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen kemsubstituierten Benzyl-, kemsubstituierten 2-Phenylethyl oder kern- substituierten 1-Phenylethylrest darstellt, mit der Maßgabe, dass die kernsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
Als erfindungsgemäße Einzelverbindungen seien beispielsweise
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(lR,3R,4S)-menthyl]urethan O-Methyl-N-(3,4,5-trihydroxybenzyl)urethan N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan
N-(3 ,4-Dihydroxybenzyl)-N' -hexylthioharnstoff N,N'-Bis(3,4-dihydroxybenzyl)-harnstoff
genannt.
Wenn bei den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivaten mindestens einer der Reste X1, X2 und X3 -N-H darstellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form ihrer Tautomere vorliegen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen 3,4-
Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate sehr gute Radikalfahger und besonders starke Antioxidantien sind. Bevorzugt sind sie als Antioxidantien für Lipide geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl- substituierten Kohlensäurederivate in der Lage, die schädlichen Einflüsse freier Radikale und/oder oxidativer Prozesse, die durch UV-Licht induziert werden, auf und/oder in der menschlichen Haut zu unterdrücken und die natürlichen antioxidati- ven Prozesse zu unterstützen.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate unterstützen in physiologischen Systemen der Haut, der Haare oder der Nägel die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffver- bindungen und schützen in Kosmetika, Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln deren oxidationsempfindlichen Bestandteile vor Autoxidation oder Photooxidation.
Die erfindungs gemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können daher in kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere kosmetischen oder dermatologischen Präparaten zum Schutz von Zellen und Geweben von Säugern, insbesondere des Menschen, gegenüber dem schädlichen Einfluss von freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies verwendet werden. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäure- derivate auch in anderen Präparaten, beispielsweise pharmazeutischen Präparaten oder Zubereitungen, Zubereitungen zum Schutz oder der Beeinflussung von Pflanzen, in Nahrungs- oder Genussmitteln oder Zubereitungen zur Nahrungsergänzung, oder in anderen Erzeugnissen, beispielsweise oxidationsempfindlichen natürlichen oder synthetischen Polymeren (z.B. Kautschuk, Polyolefinen), als Antioxidantien oder Radikalfänger verwendet werden.
Die Menge der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate in einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitung beträgt 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können mit an sich bekannten Methoden dargestellt werden, indem ein 3,4-Dihy- droxybenzylderivat der allgemeinen Formel (IT)
Figure imgf000016_0001
wobei X1 eine Gruppe -O-H, -S-H, -NH2 oder -(NH3)+ darstellt, und
R1 die oben genannte Bedeutung hat
entweder mit einem aktivierten Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (HI)
Figure imgf000017_0001
wobei
X2, X3 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, und
Y ein Halogenatom, eine Grappe -N3, -O-N=C(C6H5)CN, -O-R5 oder -S-R5 darstellt, und
R5 eine Niederalkyl-, 1-Oxoniederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Aryl-1-oxoalkyl- oder Niederalkyloxycarbonyl-Grappe sein kann,
oder
mit einem Heterokumulen der allgemeinen Formel (TV)
χ!=C=N— R2 (VT), wobei
X4 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, und
R2 die oben genannte Bedeutung hat, oder mit Phosgen oder Triphosgen mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase und entweder direkt nach Aufreinigung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Z— R2 (V), wobei
Z eine Gruppe -O-H, -S-H, -NH2 oder -(NH3)+ darstellt, und
R2 die oben genannte Bedeutung hat,
mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase umgesetzt werden.
Die besonders bevorzugten 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate, wobei X1 -N-H bedeutet, X2 und X3 je ein Sauerstoffatom darstellen und R1 sowie R2 die oben genannte Bedeutung haben, können beispielsweise durch Umsetzung eines 3,4-Dihydroxybenzylamins der allgemeinen Formel (II), wobei X1 eine Gruppe -NH2 oder -(NH3)+ darstellt und R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit einem
Chlorameisensäurester der allgemeinen Formel (III), wobei X2 und X3 Sauerstoffatome darstellen, Y ein Chloratom darstellt und R2 die oben genannte Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, verschiedenen aliphatischen Estern aliphatischer Alkohole (wie z.B. Essigsäureethylester), chlorhaltigen
Lösungsmitteln (z.B. Chloroform) oder aromatischen Lösungsmitteln (z.B. Benzol, Toluol), und vorteilhafterweise einer oder mehrerer Hilfsbasen, bevorzugt ausgewählt aus der Grappe der Alkalimetallhydroxide (z.B. NaOH), der Alkalimetall- carbonate (z.B. Na2CO3 oder NaHCO3), der Erdalkalimetallhydroxyide (z.B. Mg(OH)2), der Erdalkalimetalloxide (z.B. CaO) oder der Erdalkalmietallcarbonate
(z.B. CaCO3), Ammoniak, der aliphatischen Amine (z.B. Triethylamin oder Diisopropylamin), der heterocyclischen Amine (z.B. Pyridin oder 4-(N,N-Dimethyl- amino)pyridin) oder der basischen anorganischen oder organischen Ionenaustauscher, erhalten werden.
Die besonders bevorzugten 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ic), wobei X1 und X2 -N-H bedeuten und X3 ein Sauer- stof - oder Schwefelatom darstellen und R sowie R die oben genannte Bedeutung haben, können beispielsweise durch Umsetzung eines 3,4-Dihydroxybenzylamins der allgemeinen Formel (II), wobei X1 eine Gruppe -NH2 oder -(NH3)+ darstellt und R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Heterokumulen der allgemeinen Formel (IN), wobei X4 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ausgewählt aus der Grappe Wasser, Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, verschiedenen aliphatischen Estern alipha- tischer Alkohole (wie z.B. Essigsäureethylester), chlorhaltigen Lösungsmitteln (z.B. Chloroform) oder aromatischen Lösungsmitteln (z.B. Benzol), und vorteilhafterweise einer oder mehrerer Hilfsbasen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Alkalime- tallhydroxide (z.B. ΝaOH), der Alkalimetallcarbonate (z.B. Νa2CO3 oder NaHCO3), der Erdalkalimetallhydroxyide (z.B. Mg(OH)2), der Erdalkalimetalloxide (z.B. CaO) oder der Erdalkalimetallcarbonate (z.B. CaCO3), Ammoniak, der aliphatischen Amine (z.B. Triethylamin oder Diisopropylamin) oder der heterocyclischen Amine
(z.B. Pyridin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin) oder der basischen anorganischen oder organischen Ionenaustauscher, erhalten werden.
Da bei den erfindungsgemäßen Verfahren auch an den phenolischen Hydroxylgrup- pen substituierte Derivate entstehen können, wird vorteilhafterweise ein Verseifungs- schritt nachgeschaltet, insbesondere eine basische Verseifung mit einer der oben genannten Basen in den oben genannten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, bevorzugt Wasser oder Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemischen, bei Temperaturen von 30 bis 130°C, bevorzugt 50 bis 100°C, bei dem die Phenylester selektiv gespalten werden und die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substi- tuierten Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (Ia) bis (Ic) nach Einstellung des pH- Wertes auf Werte < 7, bevorzugt mit mineralischen Säuren (z.B. Salzsäure), in freier Form erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate können mit den dem Fachmann bekannten Verfahren, bevorzugt Kristallisation, chromatographischen Verfahren oder Destillation, weiter aufgereinigt werden.
Als 3,4-Dihydroxybenzylderivate der allgemeinen Formel (II) werden insbesondere 3,4-Dihydroxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methyl- benzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methoxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4,5-Trihydroxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxybenzylalkohol oder 3,4,5-Trihydroxybenzylalkohol verwendet.
Als aktivierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (III) werden bevorzugt Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure- propylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäure-n-butylester, Chlorameisensäure, 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, Pyro- kohlensäure-di-tert.-butylester, Chlorameisensäure-(-)-menthylester, Chlorameisen- säure-n-hexylester, Chlorameisensäure-2-ethylhexylester oder andere Chlorameisen- säureester verzweigter oder unverzweigter, gestreckter oder cyclischer Alkane oder
Alkene verwendet.
Bevorzugt werden die Heterokumulene der allgemeinen Formel (IN) ausgewählt aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, der verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der
Hexyl-, der Heptyl- und der Octylisothiocyanate bzw. der entsprechenden Isocyanate.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ausgewählt aus der
Gruppe der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert- Butyl-, der verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl-, der kernsubstiuirten Benzyl-, 1-Phenylethyl- und 2-Phenylethyl- amine, -alkohole oder -thiole.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin auch kosmetische und pharmazeutische Präparate, insbesondere kosmetische und dermatologische Präparate, welche die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate in einer wirksamen Menge, nebst anderen, ansonsten üblichen Zusammensetzungsbestandteilen, umfassen. Sie enthalten 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, insbesondere aber 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt- gewicht der Formulierung, an den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substi- tuierten Kohlensäurederivate und können dabei als „Wasser in Öl"-, „Öl in Wasser"-, „Wasser in Öl in Wasser"- oder „Öl in Wasser in Öl"-Emulsionen, als Mikroemul- sionen, als Gele, als Lösungen z.B. in Ölen, Alkoholen oder Siliconölen, als Seifen, als Stifte, als Aerosole, Sprays oder auch Schäume vorliegen. Weitere übliche kos- metische Hilfs- und Zusatzstoffe können in Mengen von 5 - 99,999 Gew.-%, vorzugsweise 10 - 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten sein. Femer können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99,999 Gew.-%, vorzugsweise 5 - 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, aufweisen.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Präparate werden mit üblichen, dem Fachmann wohlvertrauten Verfahren hergestellt, dergestalt, dass ein oder mehrere der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate in kosmetische oder dermatologische Formulierungen eingearbeitet werden, die wie üblich zusammengesetzt sind und zur Behandlung, dem Schutz, der
Pflege und der Reinigung der Haut, der Nägel oder der Haare und als Schminkprodukte in der dekorativen Kosmetik dienen können.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zube- reitungen können in einer weiteren Ausführungsform die erfindungsgemäßen 3,4-
Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate auch vorher in Liposomen, z.B. ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln aus einer geeigneten Matrix, z.B. aus natürlichen oder synthetischen Wachsen, beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs, Siliconwachs oder Paraffinwachse sowie Stearylalkohol, Eicosanol, Cetylalkohol, Stearin oder aus Gelatine, eingear- beitet werden.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut, die Nägel und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen vewendet werden, z.B. Sonnenschutzmittel (z.B. organische oder anorganische Lichtfiltersubstanzen, bevorzugt Mikropigmente), Konservierungsmittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühlwirkstoffe, Pflanzenextrakte, entzündungshemmende Wirkstoffe, die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z.B. Chitin oder Chitosan und dessen Derivate), filmbildende Substanzen (z.B. Polyvinylpyrrolidone oder Chitosan oder dessen Derivate), gebräuchliche Antioxidantien, Vitamine (z.B. Vitamin C und Derivate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und Derivate), 2-Hy- droxycarbonsäuren (z.B. Citronensäure, Äpfelsäure, L-, D-, oder dl-Milchsäure),
Hautaufhellungsmittel (z.B. Kojisäure, Hydrochinon oder Arbutin), Hautfärbungsmittel (z.B. Walnussextrakte oder Dihydroxyaceton), Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, an- feuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z.B. Glycerin oder Harnstoff), Fette,
Öle, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z.B. Linolsäure, α-Linolensäure, γ- Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürlichen oder synthetischen Ester), Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisa- toren, Elekfrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder Chelatbildner
(z.B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate). Die jeweils einzusetzenden Mengen an Mengen an Hilfs- und Zusatzstoffen können in Abhängikeit von der Art des jeweiligen Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden.
Bevorzugt können die erfindungsgemäßen Zubereitungen zusätzlich neben einem oder mehreren der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate auch andere Antioxidantien enthalten. Insbesondere können als andere Antioxidantien alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen ge- eigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden. Vorteilhaft werden die Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide (D,L- Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin, Anserin) und deren Derivate, Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate, Aurothioglucose, Propyl- thiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl- und N-Acylderivate oder deren Alkylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate sowie Phenolsäureamide phenolischer Benzylamine (z.B. Homo- vanillinsäure-, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure-, Ferulasäure-, Sinapinsäure-, Kaffeesäure-, Dihydroferulasäure-, Dihydrokaffeesäure-, Vanillomandelsäure- oder 3,4-Di- hydroxymandelsäureamide des 3,4-Dihydroxybenzyl-, 2,3,4-Trihydroxybenzyl- bzw. 3,4,5-Trihydroxybenzylamins), Catecholoxime oder Catecholoximether (z.B. 3,4-Di- hydroxybenzaldoxim oder 3,4-Dihydroxybenzaldehyd-O-ethyloxim), femer
(Metall-)chelatoren (z.B. 2-Hydroxyfettsäuren, Phytinsäure, Lactoferrin), Humin- säure, Gallensäuren, Gallenextrakte, Bilirabin, Biliverdin, Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und dessen Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesiumascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (z.B.
Vitamin- A-Palmitat), Rutinsäure und deren Derivate, Flavonoide (z.B. Quercetin, α- Glucosylrutin) und deren Derivate, Phenolsäuren (z.B. Gallussäure, Feralasäure) und deren Derivate (z.B. Gallussäurepropylester, -ethylester, -octylester), Fur- furylidenglucitol, Dibutylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenomethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Resverafrol) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate dieser genannten Wirkstoffe.
Die Menge der weiteren Antioxidantien kann in den erfindungsgemäßen Zubereitun- gen im allgemeinen 0,001 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, betragen.
Außer den erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederi- vaten können selbstverständlich mehrere weitere Antioxidantien eingesetzt werden.
In den erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen können aber auch UV-A- und/oder UN-B-Filtersubstanzen eingesetzt werden, wobei die Gesamtmenge an Filtersubstanzen 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, betragen kann, wobei man zum Beispiel Sonnenschutzmittel für Haut und Haar erhält. Als UV-A- und/oder UV-B-Filtersubstanzen können beispielsweise 3-Benzylidencampherderi- vate (z.B. 3-(4-Methylbenzyliden)-dl-campher), Aminobenzoesäurederivate (z.B. 4-(Ν,Ν-Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester oder Menthylanthranüat), 4-Methoxycinnamate (z.B. 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat oder Isoamyl-p-meth- oxycinnamat), Benzophenone (z.B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon), ein- oder mehrfach sulfonierte UV-Filter [z.B. 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Suliso- benzone oder l,4-Bis(benzimidazolyl)-benzol-4,4c,6,6'-tetrasulfonsäure bzw. 3,3'- ( 1 ,4-Phenylendimethyliden)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo-[2,2, 1 jheptan- 1 -me- thansulfonsäure) und deren Salze], Salicylate (z.B. 2-Ethylhexylsalicylat oder
Homomenthylsalicylat), Triazine {z.B. 2,4-Bis-[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxy- phenyl]-6-(4-methoxyphenyl)-l ,3,5-triazin, 4,4'-([6-([(l J-dimethylethyl)-amino- carbonyl]phenylamino)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]diimino)bisbenzoesäurebis-(2-ethyl- hexyl)-ester)}, 2-Cyanopropensäurederivate (z.B. 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphe- nyl-2-propenoat), Dibenzoylderivate (z.B. 4-tert-Butyl-4'-methoxydibenzoylme- than), polymergebundende UN-Filter (z.B. Polymer von Ν-[2-(bzw. 4)-(2-Oxo-3- bomyliden)methyl]benzylacrylamid) oder Pigmente (z.B. Titandioxide, Zirkondi- oxide, Eisenoxide, Siliciumdioxide, Manganoxide, Aluminiumoxide, Ceroxide oder Zinkoxide) verwendet werden.
Die Lipidphase in den erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen kann vorteilhaft gewählt werden aus folgenden Substanz- grappen: Mineralöle (vorteilhaft Paraffinöl), Mineralwachse, Kohlenwasserstoffe (vorteilhaft Squalan oder Squalen), synthetische oder halbsynthetische Triglycerid- öle (z.B. Triglyceride der Caprin- oder Caprylsäure), natürliche Öle (z.B. Rizinusöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokusöl,
Palmkernöl, Borretschsamenöl und dergleichen mehr), natürliche Esteröle (z.B. Jojobaöl), synthetische Esteröle (bevorzugt Ester von gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkancarbonsäuren von 3 bis 30 C- Atomen mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen und Ester von aromatischen Carbonsäuren mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopro- pylstearat, Isopropylpalmitat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n- Decyllaurat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexyl- palmitat, 2-Ethylhexyllaureat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldecylpalmitat, Oleylo- leat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische oder natürliche Gemische solcher Ester), Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettalkoholen mit Alkoholen niedriger C-Zahl (z.B. mit Isopropanol, Propylenglycol oder Glycerin) oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren, Alkylbenzoate (z.B. Gemische von n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl- und n-Pentadecylbenzoat) sowie cycli- sche oder lineare Silikonöle (wie z.B. Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus).
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonoethyl- oder -monobutylether, Pro- pylenglycolmonomethylether-, -monoethyl- oder -monobutyl-ether, Diethylenglycol- monomethyl- oder monoethylether und analoge Produkte, femer Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin, weiterhin - oder ß-Hy- droxysäuren, vorzugsweise Milchsäure, Zitronensäure oder Salicylsäure, daneben Emulgatoren, welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe der ionischen, nichtionischen, polymeren, phosphathaltigen und zwitterionischen Emulgatoren, sowie insbesondere ein oder mehrere Nerdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Grappe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, wie z.B. Bentonite, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Guarkernmehl, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose oder Allulose-Deri- vate, besonders vorteilhaft aus der Grappe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacry- lat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, jeweils einzeln oder in Kombination oder aus der Gruppe der Polyurethane.
Als besonders vorteilhafte Verkörperung der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, enthaltend einen wirksamen Bestandteil der erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxy- benzyl-substituierten Kohlensäurederivaten, zum Schutz von Geweben und Zellen von Säugern, insbesondere der Haut und/oder der Haare, vor oxidativer Beanspruchung und dem schädlichen Einfmss von Radikalen angesehen.
Ebenso umfasst die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Schütze kosmeti- scher oder dermatologischer Zubereitungen sowie von Nahrungs- und Genussmitteln gegen Oxidation oder Photooxidation, deren Bestandteile Stabilitätsprobleme auf- grund von Oxidation bzw. Photooxidation bei der Lagerung mit sich bringen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen einen wirksamen Gehalt an erfindungsgemäßen 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivaten aufweisen.
Beispiele:
Herstellung:
Beispiel 1 : N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan
3,4-Dihydroxybenzylaminhydrochlorid (1,5 g, 8,55 rnmoi) wurde in Wasser (15 ml) und 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst und Natriumhydrogencarbonat (0,72 g, 8,55 mmol) zugegeben. In die Mischung wurde eine Lösung von Chlorameisensäuremethylester (0,81 g, 8,55 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml) getropft. Nach Zugabe der halben Menge der Lösung wurde nocheinmal eine Portion Natriumhydrogencarbonat (0,81 g,
8,55 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde noch 1,5 h bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 5%iger H2SO auf pH 1-2 gebracht, mit tert-Butylmethylether (3mal 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phase mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na2SO getrocknet, abfiltriert und das Filtrat bei 45°C/20 mbar eingedampft (2,81 g). Das Rohprodukt wurde in 1,4-Dioxan (10 ml) und Wasser (20 ml) gelöst, gesättigte NaHCO3-Lösung (1 ml) zugegegeben und die Mischung bei 80°C 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5%iger H2SO4 auf pH 4 gebracht, mit tert- Butylmethylether (3mal 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phase mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na SO4 getrocknet, abfiltriert und das Filfrat bei 50°C/20 mbar eingedampft (1,89 g). Das Produkt wurde an Kieselgel 60 mit dem
Eluenten CHCl3/CH3OH 7:1 (v/v) gereinigt: 1,34 g hellbraunes Öl (80 % d.Th., Reinheit per HPLC > 96 %); 1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ = 6,72 - 6,65 (2H, m), 6,58 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz), 4,11 (2H, s), 3,65 (3H, s) ppm; MS (APCI neg.) m/z = 392,66 (100 %, [2M-H]"), 196,03 (7 %, [M-H]").
Nach der gleichen Vorschrift wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Beispiel 2: N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(lR,3R,4S)-menthyl]urethan MS (APCI pos.) m/z = 321,71 (100 %, [M+H]"1"), 642,82 (7 %, [2M+H]+).
Beispiel 3: N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 6,74 - 6,68 (2H, m), 6,59 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz),
4,10 (2H, s), 4,03 (2H, t, 6,8 Hz), 1,69 - 1,56 (2H, m), 1,46 - 1,25 (6H, m), 0,90 (3H, tm, 6,8 Hz) ppm; MS (APCI neg.) m z = 266,24 (53 %, [M-H]"), 532,89 (15 %, [2M-HJ-).
Beispiel 4: N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 6,74 - 6,67 (2H, m), 6,58 (1H, dd, 7 Hz, 2 Hz), 4,12 (2H, s), 3,97 (2H, d, 6,5 Hz), 1,60 - 1,47 (1H, m), 1,46 - 1,23 (8H, m), 0,97 - 0,84 (6H, m) ppm; MS (APCI neg.) m/z = 294,77 (42 %, [M-H]"), 588,92 (32 %, [2M-H]').
Beispiel 5: N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-N'-hexylthioharnstoff
3,4-Dihydroxybenzylaminhydrochlorid (400 mg, 2,28 mmol) und Triethylamin (460 mg, 4,56 mmol) werden unter Stickstoff in CHC13 (15 ml) suspendiert und n-Hexyl- isothiocyanat (343 mg, 2,39 mmol) in CHC1 (10 ml) zudosiert. Die Reaktionsmi- schung wird noch 18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10 %iger
Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO getrocknet, abfütriert und das Filtrat bei 40°C/280 - 20 mbar eingedampft: 455 mg (71 % d. Th.; Reinheit per HPLC 98 %); 1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ = 6,75 (1H, d, 2 Hz), 6,70 (1H, d, 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, 7,5 Hz, 2 Hz), 4,50 (2H, s, breit), 3,43 (2H, t, breit, ca. 7 Hz), 1,63-1,44 (2H, m), 1,40-1,20 (6H, m), 0,89 (3H, t, ca. 7 Hz) ppm; MS (APCI neg.) m z = 281,70 (100 %, [M-H]"), 562,90 (29 %, [2M- H]-). Zubereitungen: "- ls
Figure imgf000030_0001
Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 5,4). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben.
Beispiel 7: Butylenglycol-Lösung
Gehalt in
Rohstoffname
Gew.-%
1,3-Butylenglycol 99,9
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan
0,1 (Beispiel 1)
Beispiel 8: „Wasser in Öl"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Zinkoxid auf 85°C erhitzt und das Zinkoxid in der Mischung sorgfältig dispergiert. Die Komponenten des Teils B wurden gemischt, auf 85°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.
Beispiel 9: „Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Titandioxid gemischt und auf 85°C erhitzt; in die Mischung wurde das Titandioxid sorgfältig eindispergiert. Für Teil B wurden bis auf Veegum und Nafrosol alle Substanzen gemischt, auf 90°C erhitzt, Nafrosol und Veegum eindispergiert und die Mischung unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 5,6).
Beispiel 10: „Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Teil A wurde auf 85°C erhitzt. Teil B: Carbopol und Keltrol wurden in die restlichen Bestandteile kalt eindispergiert, die Mischung auf 85°C erwärmt und zu Teil A gegeben. Teil C wurde sofort bei 80°C zu der Mischung aus den Teilen A und B gegeben und 5 min mit einem Dispergierwerkzeug homogensiert. Teil D wurde schließlich bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert (pH 6,6).
Anwendung:
Beispiel 11 : Aktivität als Radikalfänger
Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen als Radikalfänger wurde mit der herkömmlicher Radikalfänger verglichen. Dabei wurde der DPPH-(l,l-Diphenyl-2- picryl-hydrazyl)-Test zur Beseitigung von Radikalen angewendet.
DPPH wurde in Methanol zu einer Konzentration von 100 μmol/1 gelöst. Eine Reihe von Verdünnungen der beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol wurden in Methanol hergestellt. Methanol diente als Kontrolle. 2500 μl der DPPH-Lösung wurden mit 500 μl einer jeden Testlösung gemischt und die Abnahme der Absorption bei 515 nm solange abgelesen, bis die
Abnahme kleiner 2 % pro Stunde war. Die Aktivität der Testsubstanzen als Radikalfänger wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Aktiv, als Radikalfänger (%) = 100 - (Absorption der Testverbindungen)/( Absorption der Kontrolle) x 100.
Aus der Aktivität als Radikalfänger (%) in einer Reihe von Verdünnungen von Testverbindungen wurde für jede Testverbindung die effektive relative Konzentration EC5o (bezogen auf die anfangs vorhandene Konzentration an DPPH, EC = c (Testverbindung)/c(DPPH)) einer Testverbindung berechnet, bei der das Radikal DPPH um 50 % beseitigt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2
Testverbindung (Beispielnummer) EC5o / (mol/mol)
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (l) 29
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(lR,3R,4S)-menthyl]urethan (2) 0,36
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3) 0J9
N-(3 ,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan (4) 0, 13
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-N'-(n-hexyl)Jhiohamstoff (5) 0,06
Vitamin C 0,27 α-Tocopherol 0,25
3,5-DiJert.-butyl-4-hydroxytoluol 0,24
Beispiel 12: Aktivität als Antioxidantien
Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen als Antioxidantien wurde mit der her- kömmlicher Antioxidantien verglichen. Als Testsystem wurde die beschleunigte
Autoxidation von Lipiden durch Luft mit oder ohne Antioxidans mit Hilfe der Ran- cimat-Apparatur angewendet (Rancimat ist ein eingetragenes Warenzeichen der Metrohm AG, Herisau, Schweiz).
Die beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und 3,5-Di-tert.-butyl-4- hydroxytoluol wurden in Methanol oder Aceton gelöst und von der jeweiligen Testlösung 100 μl zu einer vorbereiteten Ölprobe von 3 g gegeben. In eine Kontrollprobe wurde nur Lösungsmittel gegeben. Durch die aufgeheizte, die Testlösung enthaltende Ölprobe wurde ein konstanter, trockener Luftstrom (20 1/h) geblasen und die flüchti- gen Oxidationsprodukte (vorwiegend kurzkettige Fettsäuren wie Ameisen- oder
Essigsäure) in einer Vorlage mit Wasser gesammelt. Die Leitfähigkeit dieser wässri- gen Lösung wurde kontinuierlich gemessen und dokumentiert. Die Oxidation von (ungesättigten) Fetten verläuft dabei eine Zeitlang nur sehr langsam und steigt dann plötzlich stark an. Die Zeit bis zum Anstieg wird als Induktionsperiode (IP) bezeichnet.
Nach der folgenden Gleichung wurde der antioxidative Index (AOI) erhalten:
AOI = IP(mit Testlösung) IP(KontroIIprobe).
Die Ergebnisse für das Experiment bei 100°C in Sojaöl, dass über Alumina Typ N gereinigt wurde, sind in Tabelle 3 dargestellt:
Tabelle 3
Testverbindung (Beispielnummer) AOI in Sojaöl bei
100°C mit 0,05% Testsubstanz N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (1) 7,2
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(lRJR,4S)-menthyl]urethan (2) 6,5
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3) 14,5
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan (4) 10,7
Vitamin C 1,2 α-Tocopherol 5,1
3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol 4,8
Die Ergebnisse für das Experiment bei 80°C in Squalen, dass über Alumina Typ N gereinigt und mit 1 ppm α-Tocopherol stabilisiert wurde, sind in Tabelle 4 dargestellt: Tabelle 4
Testverbindung (Beispielnummer) AOI in Squalen bei
80°C mit 0,005% Testsubstanz
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan (l) 34
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-[(lR,3R,4S)-menthyl]urethan (2) 48
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan (3) 49
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan (4) 45
N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-N'-(n-hexyl)Jhiohamstoff (5) 62
Vitamin C 0,7 α-Tocopherol 39
3 ,5 -Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol 38
Beispiel 13: Bestimmung der Schutzwirkung vor Ultraviolettlicht-induzierter Sebum- oxidation
Als interner Standard wurde eine 0,2 %ige ethanolische Lösung von Tocopherol hergestellt (Lösung A). 12 Probanden wurde auf die Rückenhaut jeweils 2 Tage lang 2mal täglich eine Dosis von 2 mg/cm2 der Formulierung aus Beispiel 7 aufgetragen. Vor der folgenden Bestrahlung wurde Lösung A auf ein Kontrollareal aufgetragen
(2 mg/cm2). Die 2 behandelten und eine unbehandelte Stelle wurden mit Ultraviolettlicht (320 bis 400 nm, 10 Joule/cm2) bestrahlt. Die jeweiligen Testflächen wurden mit jeweils 4 ml Ethanol 2 min behandelt, die Lösungen unter Stickstoff bei Raumtemperatur getrocknet und der Rückstand in 1 ml Ethanol aufgenommen. Die letzte- ren Lösungen wurden per HPLC auf ihren Gehalt an Squalen (Detektion bei 210 nm gegen Standard) bzw. Squalenhydroperoxid (SQOOH, Bestimmung des Peroxidgehalts mittels Cytochrom C/Luminol-verstärkter Chemilumineszens) untersucht. Der Gehalt an Squalenperoxid wurde relativ zu Squalen in Form von picomol Peroxid pro μg Squalen angegeben. Die Inhibition bezogen auf die unbehandelte Fläche wurde mit der folgenden Gleichung berechnet:
% Inhibition = 100 • (CSQOOH, unbehandelt ~ CsQOOH, behandelt) / CsQOOH, unbehandelt
Testverbindung c(H2O )/c(SQ) % Inhibition gegen die
[pmol/μg] unbehandelte Fläche
Unbehandelte Fläche 930 ± 65 -
Formulierung aus Beispiel 7 565 + 35 40 + 6
Lösung A 664 + 19 28 + 6

Claims

Patentansprtiche
3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000041_0001
wobei
X , X und X unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Gruppen -N-R3 darstellen,
und
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxonie- deralkyl - oder 1-Oxoniederalkenylgrappe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Grappe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1- Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R^ ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kemsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können.
3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach Ansprach 1 der allgemeinen Formel (Ia),
Figure imgf000042_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxonieder- alkyl - oder 1-Oxoniederalkenylgrappe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1-Oxoniederal- kenylgrappe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X1 -NH bedeutet, und
X und X3 Sauerstoff bedeuten, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethe- nylgrappe darstellt.
3. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 und 2 der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgrappe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X1 -NH bedeutet, und
X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethe- nylgrappe darstellt.
4. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 3 der allgemeinen Formel (Ia),
wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt,
und
X1 -NH bedeutet, und
X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und
R eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine Ethenylgruppe darstellt.
5. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach Ansprach 1 der allgemeinen Formel (Ib),
Figure imgf000044_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxonieder- alkyl - oder 1-Oxoniederalkenylgrappe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Grappe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1-Oxoniederal- kenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X1 -NH bedeutet, und X und X Sauerstoff bedeuten, und
R2 eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kemsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 und 5 der allgemeinen Formel
Figure imgf000045_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgrappe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X1 -NH bedeutet, und
X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und R2 eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgrappe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kemsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
7. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1, 6 und 7 der allgemeinen Formel
Figure imgf000046_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe dar- stellt,
und
X1 -NH bedeutet, und
X2 und X3 Sauerstoff bedeuten, und
R2 eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unver- zweigte, cyclische oder gestreckte Alkenylgrappe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen kemsubstituierten Benzyl-, kemsubstituierten 2-Phenylethyl oder kemsubstituierten 1-Phenylethylrest dar- stellt, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
8. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach Ansprach 1 der allgemeinen Formel (Ic),
Figure imgf000047_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxonieder- alkyl - oder 1-Oxoniederalkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, 1-Oxoniederalkyl - oder 1-Oxoniederal- kenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X1, X2 und X3 unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Gruppen -NH darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig X -NH und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten,
und
R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgrappe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kemsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 und 8 der allgemeinen Formel (Ic),
Figure imgf000048_0001
wobei
X1 und X2 unabhängig voneinander Sauerstoffatome, Schwefelatome oder -N-H darstellen,
und
X3 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig X1 -NH und X2 und X3 Sauerstoff bedeuten
und
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Grappe -O-R4 darstellt, in der R4 ein Wasserstoff- atom oder eine Niederalkylgrappe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei eins oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt werden können, oder eine kemsubstituierte Arylalkylgruppe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
10. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1, 8 und 9 der allgemeinen Formel (Ic),
Figure imgf000049_0001
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt,
und
X1 eine Gruppe -N-H darstellt, und
X ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder -N-H darstellt, und
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, mit der Maßgabe, dass X2 und X3 nicht gleichzeitig Sauerstoff bedeuten, und
R eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder gestreckte Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen kemsubstituierten Benzyl-, kernsubstituierten 2-Phenylethyl oder kemsubstituierten 1-Phenylethylrest dar- stellt, mit der Maßgabe, dass die kemsubstituierte Arylalkylgruppe keine Halogenatome enthält.
11. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate nach den Ansprü- chen 1 bis 10, dadurch gekennezeichnet, dass sie ausgewählt sind aus der
Gruppe umfassend N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-methylurethan, N-(3,4-Dihy- droxybenzyl)-O-[(lR,3R,4S)-menthyl]urethan, O-Methyl-N-(3,4,5-trihy- droxybenzyl)urethan, N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-O-hexylurethan, N-(3,4- Dihydroxybenzyl)-O-(2-ethylhexyl)urethan, N-(3,4-Dihydroxybenzyl)-N'- hexylthiohamstoff und N,N'-Bis(3,4-dihydroxybenzyl)-harnstoff.
12. 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 11 in Fonn ihrer Tautomere.
13. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,4-Dihydroxybenzylderivat der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000050_0001
wobei
X1 eine Grappe -O-H, -S-H, -NH2 2 oder -(NH3)+ darstellt und
R die oben genannte Bedeutung hat
entweder mit einem aktivierten Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000051_0001
wobei
X2, X3 und R2 die oben genannte Bedeutung haben und
ein Halogenatom, eine Grappe -N3, -O-N=C(C6H5)CN, -O-R5 oder -S-R5 darstellt, und
R5 eine Alkyl-, Alkyl- 1-oxo-, Alkenyl-, Alkenyl-1-oxo-, Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkyl- 1-oxo- oder Alkyloxycarbonyl-Gruppe sein kann,
oder
mit einem Heterokumulen der allgemeinen Formel (IN)
X =C=Ν— R2 (IN), wobei
X4 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und
R2 die oben genannte Bedeutung hat,
oder mit Phosgen oder Triphosgen mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase und entweder direkt nach Aufreinigung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) Z— R2 (N),
wobei Z eine Gruppe -O-H, -S-H, -ΝH2 oder -(NH3)+ darstellt und
R2 die oben genannte Bedeutung hat
mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Beimengung einer Hilfsbase umgesetzt werden.
14. Verfahren nach Ansprach 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3,4-
Dihydroxybenzylderivate der allgemeinen Formel (II) 3,4-Dihydroxybenzyl- amin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methylbenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxy-5-methoxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4,5-Trihydroxybenzylamin oder dessen Ammoniumsalze, 3,4-Dihydroxybenzylalkohol oder 3,4,5-Trihydroxybenzylalkohol verwendet
15. Verfahren nach den Ansprüchen 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als aktivierte Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel (III) Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäure- propylester, Chlorameisensäureisopropylester, Chlorameisensäure-n-butyl- ester, Chlorameisensäure, 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylaceto- nitril, Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester, Chlorameisensäure-(-)-menthyl- ester, Chlorameisensäure-n-hexylester, Chlorameisensäure-2-ethylhexylester oder andere Chlorameisensäureester verzweigter oder unverzweigter, ge- streckter oder cyclischer Alkanole oder Alkenole verwendet.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Heterokumulene der allgemeinen Formel (IV) Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, die verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl- und der Octylisothiocyanate bzw. der entsprechenden Isocyanate verwendet.
17. Verfahren nach den Ansprüchen 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der allgemeinen Formel (V) Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert-Butyl-, der verschiedenen gestreckten oder cyclischen Isomere der Pentyl-, der Hexyl-, der Heptyl-, der kemsubstiuirten Benzyl-, 1-Phenylethyl- und 2-Phenylethylamine, -alkohole oder -thiole verwendet.
18. Verwendung der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12 als Antioxidantien und/oder Radikalfänger.
19. Verwendung der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12 zum Schutz von Zellen und Geweben des Menschen vor den die Alterung beschleunigenden schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven S auerstoff erbindungen.
20. Verwendung der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12 zum Schütze kosmetischer oder dermatologischer Zubereitungen gegen Oxidation oder Photooxidation.
21. Verwendung der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12 und 18 bis 20 in Kombination mit anderen Antioxidantien oder Radikalfängern.
22. Verwendung von 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivaten nach den Ansprüchen 1 bis 12 und 18 bis 21, zum Schutz von Nahrangs- und Genussmitteln.
23. Kosmetische Zubereitungen enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4- Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
24. Dermatologische Zubereitungen, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
25. Kosmetische Zubereitungen, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, und mindestens eine weitere UNA- und oder UNB-Filtersubstanz.
26. Zubereitungen zur Νagelpflege, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
27. Zubereitungen zur Haarpflege, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der
3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
28. Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen nach den Ansprüchen 22 bis 27, die zusätzlich zu den 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivaten nach den Ansprüchen 1 bis 12 mindestens ein weiteres Anti- oxidans enthalten.
29. Nahrungs- und/oder Genussmittel, enthaltend 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-% der 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivate nach den Ansprüchen 1 bis 12, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
30. Nahrungs- und/oder Genussmittel nach Anspruch 29, die zusätzlich zu den 3,4-Dihydoxybenzyl-substituierten Kohlensäurederivaten nach den Ansprü- chen 1 bis 12 mindestens ein weiteres Antioxidans enthalten.
1. Verwendung der Zubereitungen nach den Ansprüchen 22 bis 30 zum Schutz von Zellen und Gewebe von Menschen vor den die Alterung beschleunigenden schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbindungen.
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