CN1437580A - 3,4－二羟基苄基－取代的碳酸衍生物及其作为抗氧化剂的用途 - Google Patents

3,4－二羟基苄基－取代的碳酸衍生物及其作为抗氧化剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3，4－二羟基苄基－取代的碳酸衍生物、其制备以及作为抗氧化剂或自由基清除剂的用途，特别是在化妆品和药物制剂以及食品和享乐品中用于保护人类和动物的细胞和组织不受自由基和活性氧化合物加速老化的有害影响的用途。本发明还涉及包含3，4－二羟基苄基－取代的碳酸衍生物的化妆品和药物制剂以及食品和享乐品。

Description

3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物 及其作为抗氧化剂的用途
本发明涉及3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，其制备以及作为抗氧化剂和/或自由基清除剂的用途，特别是在化妆品和/或药物制品中用于保护人类和动物的细胞和组织不受自由基和活性氧化合物加速老化的的有害影响的用途。本发明还涉及包含所述3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物的化妆品和/或药物制品，以及食品和/或享乐产品。
紫外线，尤其是290-400nm范围的紫外线引发尤其是人类和动物的皮肤表面或皮肤内的光氧化过程，对此由氧开始形成各种活性氧化合物或自由基。这可损害或破坏例如细胞内的分子并因此使细胞的生命力减弱或者甚至导致细胞死亡。此外，活性氧化合物或自由基也可破坏细胞内分子或结构。在皮肤中主要用作抵御环境屏障的脂质层和皮脂可被氧化过程破坏。生命必需的皮脂的主要成分是强不饱和的角鲨烯。
在生理体系中对抵御自由基和活性氧化合物的自然机制和/或作为抗氧化剂或自由基清除剂保护皮肤脂质层免受氧化过程的化合物和这些化合物的制品确保皮肤不受破坏和衰老。这些化合物也保护氧化敏感材料，如化妆品、药物或食品和/或享乐品中的氧化敏感组分。
抗氧化剂(氧化抑制剂)一般是有机化合物，它抑制或阻止氧的作用以及氧化过程引起的要保护的物质产生不希望的变化(R_mppLexikon Chemie第十版，229(1996))。许多抗氧化剂同时起自由基清除剂和/或重金属离子的络合剂的作用。
因此，本发明的目的是提供用于化妆品和药物制剂、食品和享乐品，以及用于保护人类和动物的细胞和组织的具有强特异性自由基清除和/或抗氧化作用的抗氧化剂。
现已发现新的通式I的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，其中X1、X2和X3各自独立为氧原子、硫原子或基团-N-R3，和R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧
代低级烷基或1-氧代低级链烯基或表示基团-O-R4，其中R4为氢
原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧代低
级烷基或1-氧代低级链烯基，和R2表示氢原子、具有1至22个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基
或链烯基，其中一个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7
至15个碳原子的环取代的芳烷基，条件是，所述环取代的芳烷基
不含卤素原子，和R3表示氢原子、具有1至22个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基
或链烯基，其中一个或多个碳原子可被氧原子代替。
EPA0,068,592和US4,443,473中描述了羟基-取代的苄胺的芳烷基-、烷基-或链烯基氨基甲酸酯和-硫代氨基甲酸酯类以及相应的药物制品，其中所述烷基可包含3至12个碳原子。但这些说明书没有列出3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物。N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(3，4-二羟基苄基)-硫脲的合成描述于J.Med.Chem.，1994，37，1942至1954页。其它的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物是未知的。这些说明书同样很少涉及这些化合物的抗氧化或自由基清除性能。
新的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物与已知抗氧化剂相比对人类和动物皮肤的破坏和衰老具有突出的保护作用。
本发明优选涉及新的通式(Ia)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧
代低级烷基或1-氧代低级链烯基或表示基团-O-R4，其中R4表示氢
原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧代低
级烷基或1-氧代低级链烯基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示氢原子、甲基、乙基或乙烯基。
本发明还优选涉及新的通式(Ib)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，
Figure A0181158400132
其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧
代低级烷基或1-氧代低级链烯基或表示基团-O-R4，其中R4表示氢
原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧代低
级烷基或1-氧代低级链烯基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示具有3至22个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或链烯
基，其中一个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7至15
个碳原子的环取代的芳烷基，条件是，环取代的芳烷基不含卤素
原子。
本发明还优选涉及新的通式(Ic)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧
代低级烷基或1-氧代低级链烯基或表示基团-O-R4，其中R4表示氢
原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧代低
级烷基或1-氧代低级链烯基，X1、X2和X3各自独立为氧原子、硫原子或基团-NH，条件是X1为-NH与
X2和X3表示氧不同时成立，和R2表示具有1至22个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或链烯
基，其中一个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7至15
个碳原子的环取代的芳烷基，条件是，所述环取代的芳烷基不含
卤素原子。
低级烷基由1至5个碳原子组成并且可以是例如：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基-、1-丁基、2-丁基、叔丁基、2-甲基丙-1-基、环丙基、环丙基甲基、2，2-二甲基环丙基、环丁基、1-、2-或3-戊基、2-甲基丁-1-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基或环戊基。
低级链烯基由2至5个碳原子组成并且可以是例如：乙烯基、丙-2-烯-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、1-或2-环丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、戊-1-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-1-烯-4-基、戊-2-烯-1-基、戊-2-烯-2-基、戊-2-烯-3-基、戊-2-烯-4-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、1，3-戊二烯-1-基、1，3-戊二烯-2-基、1，3-戊二烯-3-基、2，4-戊二烯-2-基、2，4-戊二烯-1-基、1，4-戊二烯-1-基、1，4-戊二烯-2-基、1，4-戊二烯-3-基、1-、2-或3-环戊烯基、1-、2-或3-环戊二烯基、3-甲基丁-1-烯-1-基、3-甲基丁-1-烯-2-基、3-甲基丁-1-烯-3-基、3-甲基丁-1-烯-4-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-2-基、3-甲基丁-2-烯-4-基、2-甲基丁-1-烯-1-基、2-甲基丁-1-烯-3-基、2-甲基丁-1-烯-4-基、2-亚甲基丁-1-基、2-甲基-1，3-丁二烯-1-基、2-甲基-1，3-丁二烯-3-基、2-甲基-1，3-丁二烯-4-基、2-亚甲基丁-3-烯-1-基以及这些基团任选可能存在的Z-和E-异构体。
低级烷基-1-氧代基由1至5个碳原子组成并且可以是例如：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2-或3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、环丙基羧基。
1-氧代链烯基可包含3至5个碳原子并且可以是例如：丙-2-烯酰基、2-甲基丙-2-烯酰基、2-乙基-丙-2-烯酰基、E-或Z-2-丁烯酰基、3-丁烯酰基、E-或Z-2-甲基丁-2-烯酰基、E-或Z-3-甲基丁-2-烯酰基、Z-或E-2-戊烯酰基、Z-或E-3-戊烯酰基。
直链、支链或环状烷基可包含1至22，优选1至20，尤其优选1至18个碳原子。例如可提及：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、2-甲基、2-甲基丙-1-基、环丙基、环丙基甲基、2，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基和甲基戊基的各种位置异构体、薄荷烷基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、2-乙基己基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、1-十三烷基、1-十四烷基、1-十五烷基、1-十六烷基、1-十七烷基和1-十八烷基。
直链、支链或环状链烯基可包含2至22，优选2至20，尤其优选2至18个碳原子。例如可提及：乙烯基、丙-2-烯-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、1-或2-环丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、戊-1-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-1-烯-4-基、戊-2-烯-1-基、戊-2-烯-2-基、戊-2-烯-3-基、戊-2-烯-4-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、1，3-戊二烯-1-基、1，3-戊二烯-2-基、1，3-戊二烯-3-基、2，4-戊二烯-2-基、2，4-戊二烯-1-基、1，4-戊二烯-1-基、1，4-戊二烯-2-基、1，4-戊二烯-3-基、1-、2-或3-环戊烯基、1-、2-或3-环戊二烯基、3-甲基丁-1-烯-1-基、3-甲基丁-1-烯-2-基、3-甲基丁-1-烯-3-基、3-甲基丁-1-烯-4-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-2-基、3-甲基丁-2-烯-4-基、2-甲基丁-1-烯-1-基、2-甲基丁-1-烯-3-基、2-甲基丁-1-烯-4-基、2-亚甲基丁-1-基、2-甲基-1，3-丁二烯-1-基、2-甲基-1，3-丁二烯-3-基、2-甲基-1，3-丁二烯-4-基、2-亚甲基丁-3-烯-1-基、庚烯基-、辛烯基-、壬烯基-、癸烯基-、十二碳烯基-、十四碳烯基-、十六碳烯基-、十八碳烯基的各种位置和双键异构体、Z-十六碳-9-烯-1-基、Z-十八碳-9-烯-1-基、Z，Z-十八碳-9，12-二烯-1-基、Z，Z，Z-十八碳-9，12，15-三烯-1-基、E-十八碳-9-烯-1-基。
环取代的芳烷基可由7至15个碳原子，优选7至8个碳原子组成，条件是，在芳香部分至少另外一个取代基不是氢。特别优选环取代的苄基、2-或1-苯基乙基。
环取代的芳烷基的取代基可例如是：氢原子、低级烷基、羟基、低级烷基氧基、硫代、低级烷硫基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、磷酸酯基(Phosphat)、低级烷基磷酸酯基、二低级烷基磷酸酯基、磺酸基、低级烷基磺酸酯基、磺酰氨基、二低级烷基磺酰氨基或低级烷基磺酰氨基。尤其优选氢原子、低级烷基、羟基和低级烷氧基，条件是所述取代基不是卤素。
尤其优选通式(Ia)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基或基团-O-R4，其中R4
表示氢原子或具有1至5个碳原子的低级烷基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示氢原子、甲基、乙基或乙烯基。
尤其优选通式(Ib)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物
Figure A0181158400171
其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基或基团-O-R4，其中R4
表示氢原子或具有1至5个碳原子的低级烷基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示具有3至20个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或链烯
基，其中一个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7至8
个碳原子的环取代的芳烷基，条件是所述环取代的芳烷基不含卤
素原子。
尤其优选通式(Ic)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物其中X1和X2各自独立为氧原子、硫原子或-N-H，和X3表示氧原子或硫原子，条件是在X2和X3为氧原子时，X1不表示-NH，和R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基或基团-O-R4，其中R4
表示氢原子或具有1至5个碳原子的低级烷基，和R2表示具有1至20个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或链烯
基，其中一个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7至8
个碳原子的环取代的芳烷基，条件是所述环取代的芳烷基不含卤
素原子。
尤其优选通式(Ia)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物其中R1表示氢原子、甲氧基或羟基，和X1表示-N-H，和X2和X3表示氧，和R2表示甲基、乙基或乙烯基。
尤其优选通式(Ib)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物
Figure A0181158400182
其中R1表示氢原子、甲氧基或羟基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示具有3至18个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或具有3
至18个碳原子的支链或直链、环状或链状链烯基，或环取代的苄
基、环取代的2-苯基乙基或环取代的1-苯基乙基，条件是所述环
取代的芳烷基不含卤素原子。
尤其优选通式(Ic)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物
Figure A0181158400191
其中R1表示氢原子、甲氧基或羟基，和X1表示-N-H，和X2表示氧原子、硫原子或-N-H，和X3表示氧原子或硫原子，条件是X2和X3不同时表示氧，和R2表示具有1至18个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基；具有2
至18个碳原子的支链或直链、环状或链状链烯基，或环取代的苄
基、环取代的2-苯基乙基或环取代的1-苯基乙基，条件是所述环
取代的芳烷基不含卤素原子。
可提及的本发明的具体化合物，例如是N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷N-(3，4-二羟基苄基)-O-[(1R，3R，4S)-薄荷烷基]尿烷O-甲基-N-(3，4，5-三羟基苄基)尿烷N-(3，4-二羟基苄基)-O-己基尿烷N-(3，4-二羟基苄基)-O-(2-乙基己基)尿烷N-(3，4-二羟基苄基)-N′-己基硫脲N，N′二(3，4-二羟基苄基)-脲。
当本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物中基团X1、X2和X3的至少一个表示-N-H时，本发明的化合物也可以其互变异构体形式存在。
现已令人惊奇地发现，本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物是很好的自由基清除剂并且是特别强的抗氧化剂。它们优选适合用作脂质抗氧化剂。尤其是本发明的3，4-二羟基苄基取代的碳酸衍生物能够抑制由紫外光引发的自由基和/或氧化过程对人类皮肤表面和/或内部的有害影响并能促进自然的抗氧化过程。
本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物在皮肤、毛发或指甲的生理系统中促进对自由基和活性氧化合物自然的防护机制并保护化妆品、药物或食物中的氧化敏感成分抵抗自然氧化或光氧化作用。
因此，本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物可用于化妆品或药物，尤其是化妆品或皮肤病学制品用于保护哺乳动物，尤其是人类的细胞和组织免受自由基和反应性氧物种的有害作用。当然作为抗氧化剂或自由基清除剂，本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物也可用于其它制品，例如药物制品、用于保护或影响植物的制品，用于食品或享乐产品或食品补充制品、或用于其它产品，例如对氧化敏感的天然或合成聚合物(例如橡胶、聚烯烃)中。
本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物在化妆品或药物制品中的用量为0.001重量％至10重量％，优选0.001至5重量％，特别优选0.001重量％至1重量％，基于制品的总重量计。
本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物可按本身已知的方法制备，通过通式(II)的3，4-二羟基苄基衍生物
Figure A0181158400201
其中X1表示基团-O-H、-S-H、-NH2或-(NH3)+，和R1具有上述含义或者与通式(III)的活化的碳酸衍生物
Figure A0181158400211
其中X2、X3和R2具有上述含义，和Y表示卤原子、基团-N3、-O-N＝C(C6H5)CN、-O-R5或-S-R5，和R5可表示低级烷基、1-氧代低级烷基、低级链烯基、1-氧代低级链烯
基、芳基、芳基烷基、芳基-1-氧代烷基或低级烷氧基羰基，或者与通式(IV)的杂累接双键化合物
                X4＝C＝N-R2          (IV)，其中X4表示氧原子或硫原子，和R2具有上述含义，或与光气或三光气在有或无溶剂并且任选在与助剂碱混合条件下反应或者直接在纯化后与通式(V)化合物在有溶剂或无溶剂并且任选在与助剂碱混合条件下反应
                 Z-R2          (V)，其中Z表示基团-O-H、-S-H、-NH2或-(NH3)+，和R2具有上述含义。
尤其优选的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，其中X1表示-N-H，X2和X3各为氧原子和R1及R2具有上述含义，例如可通过通式(II)的3，4-二羟基苄基胺，其中X1表示基团-NH2或-(NH3)+和R1具有上述含义，与通式(III)的氯甲酸酯，其中X2和X3表示氧原子，Y是氯原子和R2具有上述含义，在溶剂或溶剂混合物中并且有利的是在一种或多种助剂碱存在下反应制备，所述溶剂或溶剂混合物优选选自水、丙酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、脂肪醇的各种脂肪酯(例如乙酸乙酯)、含氯溶剂(例如氯仿)或芳族溶剂(例如苯、甲苯)，所述助剂碱优选选自碱金属氢氧化物(例如NaOH)、碱金属碳酸盐(例如Na2CO3或NaHCO3)、碱土金属氢氧化物(例如Mg(OH)2)、碱土金属氧化物(例如CaO)或碱土金属碳酸盐(例如CaCO3)、氨、脂肪胺(例如三乙胺或二异丙基胺)、杂环胺(例如吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)或碱性无机或有机离子交换剂。
特别优选的通式(Ic)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，其中X1和X2为-N-H和X3为氧或硫原子并且R1及R2具有上述含义，例如可通过通式(II)的3，4-二羟基苄基胺，其中X1表示基团-NH2或-(NH3)+和R1具有上述含义，与通式(IV)的杂累接双键化合物，其中X4和R2具有上述含义，在溶剂或溶剂混合物中，并且有利的是在一种或多种助剂碱存在下反应制备，所述溶剂或溶剂混合物优选选自水、丙酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、脂肪醇的各种脂肪酯(例如乙酸乙酯)、含氯溶剂(例如氯仿)或芳族溶剂(例如苯)，所述助剂碱优选选自碱金属氢氧化物(例如NaOH)、碱金属碳酸盐(例如Na2CO3或NaHCO3)、碱土金属氢氧化物(例如Mg(OH)2)、碱土金属氧化物(例如CaO)或碱土金属碳酸盐(例如CaCO3)、氨、脂肪胺(例如三乙胺或二异丙基胺)或杂环胺(例如吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)或碱性无机或有机离子交换剂。
由于在本发明的方法中也可生成酚羟基取代的衍生物，所以有利的是附加一个皂化步骤，尤其是用一种上述碱在上述溶剂或溶剂混合物，优选在水或含水溶剂混合物中，在30至130℃，优选50至100℃进行皂化，在该步骤中苯基酯选择性裂解并且优选用无机酸(例如盐酸)在将pH-值调节到＜7后得到本发明的通式(Ia)至(Ic)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物的游离形式。
本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物可用本领域的技术人员已知的方法，优选结晶、色谱方法或蒸馏进行进一步的纯化。
所用的通式(II)的3，4-二羟基苄基衍生物尤其是3，4-二羟基苄基胺或其铵盐、3，4-二羟基-5-甲基苄基胺或其铵盐、3，4-二羟基-5-甲氧基苄基胺或其铵盐、3，4，5-三羟基苄基胺或其铵盐、3，4-二羟基苄基醇或3，4，5-三羟基苄基醇。
所用的通式(III)的活化的碳酸衍生物优选为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸、2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈、焦碳酸二叔丁基酯、氯甲酸(-)-薄荷烷基酯、氯甲酸正己基酯、氯甲酸2-乙基己基酯或支链或直链的、链状的或环状的链烷醇或链烯醇的其它的氯甲酸酯。
通式(IV)的杂累接双键化合物优选选自异硫氰酸的甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯、异硫氰酸的各种链状的或环状的戊基、己基、庚基和辛基的酯的异构体或相应的异氰酸酯。
通式(V)的化合物优选选自甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、各种链状的或环状的戊基-、己基-、庚基-、环取代的苄基-、1-苯基乙基-和2-苯基乙基胺类、醇类或硫醇类。
此外，本发明还涉及化妆品和药物制品，尤其是包含有效量的本发明3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物和另外的常规的组成成分的化妆品和皮肤病学制剂。其包含0.001重量％-10重量％，优选0.001-5重量％，但特别是0.001重量％-1重量％(基于制剂的总重量)的本发明3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，并且对此可呈“油包水”、“水包油”、“水包油包水”或“油包水包油”的乳剂、微乳剂、凝胶、例如在油类、醇类或硅油类中的溶液、肥皂、棒、气雾剂、喷雾剂和泡沫剂的形式。也可存在5-99.999重量％，优选10-80重量％(基于制剂的总重量)的其它常用的化妆品助剂和添加剂。另外，所述制剂可包含至多99.999重量％，优选5-80重量％(基于制剂的总重量)的水。
用本领域的技术人员熟知的常规方法，通过将一种或多种本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物掺入到含有常规组分的化妆品或皮肤病学制剂中制备本发明的化妆品或皮肤病学制剂，并用于治疗、预防、护理和清洁皮肤、指甲或毛发以及用作装饰化妆品中的彩妆品。
为了制备本发明的化妆品和皮肤病学制剂，在另一个实施方案中，也可将本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物事先掺入到例如由磷脂酰胆碱制备的脂质体中、由合适的基质，例如天然或合成的蜡，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、硅氧烷蜡或石蜡以及十八烷醇、二十烷醇、十六烷醇、硬脂精或由明胶制备的微球、纳米球或囊中。
本发明的化妆品和皮肤病学制剂可以适当的量、用化妆品的常规方法涂于皮肤、指甲和/或毛发。
本发明的化妆品和皮肤病学制剂可包含如在该类制剂中常用的化妆品的助剂和添加剂，例如防晒剂(如有机或无机的滤光物质，优选微颜料)、防腐剂、杀菌剂、杀真菌剂、杀病毒剂、凉爽活性成分、植物提取物、抗炎活性成分、加速创伤愈合的物质(例如壳多糖或脱乙酰壳多糖及其衍生物)、成膜物质(例如聚乙烯吡咯烷酮或脱乙酰壳多糖或其衍生物)、常规的抗氧化剂、维他命(例如维他命C和衍生物、维他命E和衍生物、维他命A和衍生物)、2-羟基羧酸(例如柠檬酸、苹果酸、L-、D-或d1-乳酸)、皮肤增光剂(例如曲酸、氢醌或对苯二酚葡糖苷)、皮肤着色剂(例如核桃提取物或二羟基丙酮)、芳香剂、防沫剂、染料、具有着色作用的颜料、增稠剂、表面活性物质、乳化剂、润肤剂、保湿剂和/或湿润剂(例如甘油或脲)、脂肪、油类、不饱和脂肪酸或其衍生物(例如亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸或花生四烯酸和其各天然或合成的酯)、蜡或化妆品或皮肤病学制剂的其它常规成分，如醇类、多醇类、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、硅酮衍生物或螯合剂(例如亚乙基二胺四乙酸和衍生物)。
在各种情况下所用的各种助剂和添加剂的量可根据各种产品的性质由本领域的专业人员通过简单的实验容易地确定。
除了一种或多种本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物外，本发明的制品优选也含有其它抗氧剂。其它可应用的抗氧剂特别是所有常规或适合用于化妆品和/或皮肤病学应用的抗氧剂。有利的是所述抗氧剂选自：氨基酸类(例如甘氨酸、组氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)和其衍生物、咪唑类(例如尿狗酸)和其衍生物、肽类(D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽、鹅肌肽)和其衍生物、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)和其衍生物、氯原酸和其衍生物、硫辛酸和其衍生物、金硫葡糖、丙基硫尿嘧啶和其他硫醇类(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基-、N-酰基衍生物或其烷基酯)和其盐、二月桂基硫代二丙酸酯、二硬脂基硫代二丙酸酯、硫代二丙酸和其衍生物以及酚的苄基胺的酚酸酰胺(例如3，4-二羟基苄基-、2，3，4-三羟基苄基-或3，4，5-三羟基苄基胺的高香草酸-、3，4-二羟基苯基乙酸-、阿魏酸-、芥子酸-、咖啡酸-、二氢阿魏酸-、二氢咖啡酸-、香草酰扁桃酸-(Vanillomandel s_ure-)或3，4-二羟基扁桃酸酰胺)、儿茶酚肟、儿茶酚肟醚(例如3，4-二羟基苯甲醛肟或3，4-二羟基苯甲醛-O-乙基肟)，以及(金属-)螯合剂(例如2-羟基脂肪酸、季醇六磷酸、乳铁传递蛋白)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、叶酸和其衍生物、泛醌、泛醇(Ubichinol)和其衍生物、维生素C和其衍生物(例如棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁、乙酸抗坏血酸酯)、生育酚和其衍生物(例如维生素E乙酸酯)、维生素A和其衍生物(例如维生素A棕榈酸酯)、芦丁酸(Rutins_ure)和其衍生物、类黄酮(例如栎精、α-葡糖基芦丁)和其衍生物、酚酸(例如没食子酸、阿魏酸)和其衍生物(例如没食子酸丙基酯、-乙基酯、-辛基酯)、亚糠基葡糖醇、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、尿酸和其衍生物、甘露糖和其衍生物、锌和其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)、硒和其衍生物(例如硒代甲硫氨酸)、芪和其衍生物(例如芪氧化物、白藜芦醇)和这些活性化合物的本发明适合的衍生物。
在本发明的制剂中含有的其它抗氧剂的量一般为0.001-30重量％，  优选0.001-20重量％，特别优选0.001-5重量％，基于制剂的总重量计。
除了本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物外，当然可以应用两种或多种其它的抗氧剂。
但是，在本发明的化妆品或皮肤病学制剂中也可应用UV-A-和/或UV-B-光过滤物质，其中光过滤物质的总量为0.1-30重量％，优选0.5-10重量％，基于制剂的总重量计，由此得到例如对皮肤和毛发的防晒剂。作为UV-A-和/或UV-B-光过滤物质例如可应用3-亚苄基樟脑(campher)衍生物(例如3-(4-甲基亚苄基)-d1-樟脑)、氨基苯甲酸衍生物(例如4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己基酯或薄荷基邻氨基苯甲酸酯)、4-甲氧基肉桂酸酯(例如2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯或异戊基对甲氧基肉桂酸酯)、二苯甲酮(例如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)、一-或多磺化的UV-光过滤剂(例如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、磺异苯酮或1，4-二(苯并咪唑基)-苯-4，4’，6，6’-四磺酸和3，3’-(1，4-亚苯基二亚甲基)-二(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2，2，1]庚烷-1-甲磺酸)和其盐]、水杨酸酯(例如2-乙基己基水杨酸酯或高薄荷基水杨酸酯)、三嗪类{例如2，4-二[4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、4，4’-([6-([(1，1-二甲基乙基)氨基羰基]苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]二亚氨基)二苯甲酸二(2-乙基己基)-酯}}、2-氰基丙酸衍生物(例如2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基-2-丙酸酯)、二苯甲酰基衍生物(例如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷)、聚合物结合的UV-光过滤剂(例如N-[2-(或4)-(2-氧代-3-亚冰片基)甲基]苄基丙烯酰胺的聚合物或颜料(例如二氧化钛、二氧化锆、铁的氧化物、二氧化硅、二氧化锰、氧化铝、硅铝酸铁锰或氧化锌)。
本发明的化妆品和/或皮肤病学制剂中的脂相可有利地选自下列物质：矿物油(有利的是石蜡油)、矿物蜡、烃类(有利的是角鲨烷或角鲨烯)、合成的或半合成的甘油三酯油(例如癸酸甘油三酯或己酸甘油三酯)、天然油(例如蓖麻油、橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油(Kokus_l)、棕榈仁油、琉璃苣籽油等等)、天然脂油(例如Jojoba_l)、合成脂油(优选饱和的和/或不饱和的、直链和/或支链的具有3-30个C原子的链烷羧酸与饱和的和/或不饱和的、直链和/或支链的具有3-30个C原子的醇的酯和芳族羧酸与饱和的和/或不饱和的、直链和/或支链的具有3-30个C原子的醇的酯，特别是选自：肉豆蔻酸异丙基酯、硬脂酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、油酸异丙基酯、硬脂酸正丁基酯、月桂酸正己基酯、月桂酸正癸烷基酯、硬脂酸异辛基酯、硬脂酸异壬基酯、异壬酸异壬基酯、棕榈酸2-乙基己基酯、月桂酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-己基癸基酯、棕榈酸2-辛基癸基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢儿菜基酯、芥酸(erucat)瓢儿菜基酯、以及这些酯的天然的或合成的混合物)、脂肪、蜡、和其它天然和合成的脂肪，优选具有低碳数脂肪醇的(例如异丙醇、丙二醇或甘油)的酯或者脂肪醇与低碳数的链烷酸或与脂肪酸的酯、烷基苯甲酸酯(例如苯甲酸的正十二烷基-、正十三烷基-、正十四烷基-和正十五烷基酯的混合物)以及环状或链状硅油(例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合物)。
本发明的化妆品和/或皮肤病学制剂中的水相中可任选有利地包含醇类、二醇类或低碳数的多元醇类及其醚类，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇一乙基醚、乙二醇一丁基醚、丙二醇一甲基醚、丙二醇一乙基醚、丙二醇一丁基醚、二乙二醇一甲基醚或二乙二醇一乙基醚及类似产物，以及低碳数的醇类，例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油及α-或β-羟基羧酸，优选乳酸、柠檬酸、或水杨酸，此外，乳化剂，其可有利地选自：离子型、非离子型、聚合物的、含磷的和两性乳化剂，以及特别是一种或多种增稠剂，其可有利地选自：二氧化硅、硅酸铝，例如膨润土、多糖及其衍生物，例如透明质酸、Guarkernmehl、黄原胶、羟基丙基甲基纤维素或阿洛酮糖衍生物，特别有利的是聚丙烯酸类，优选所谓的卡伯姆类的聚丙烯酸，在各种情况下为单一的或联合的，或选自聚氨酯类。
作为本发明特别有利的实施方案，包含一种本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物有效组分的本发明的化妆品或皮肤病学制剂用于保护哺乳动物的组织和细胞，特别是皮肤和/或毛发的组织和细胞不受自由基的氧在自由基的氧化应激反应和破坏作用。
同样，本发明还涉及保护其成分在贮存期间由于氧化或光氧化存在稳定性问题的化妆品或皮肤病学制剂以及食品和享乐品不受氧化或光氧化的方法，其特征在于所述制品含有有效量的本发明的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物。
实施例：制备：实施例1：N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷
将3，4-二羟基苄基胺盐酸盐(1.5g，8.55mmol)溶于水(15ml)和1，4-二噁烷(15ml)中并加入碳酸氢钠(0.72g，8.55mmol)。向该混合物中滴加氯甲酸甲酯(0.81g，8.55mmol)的1，4-二噁烷(30ml)溶液。在加完一半上述溶液后加入另一份碳酸氢钠(0.81g，8.55mmol)。在室温下再搅拌该混合物1.5h，用5％浓度的硫酸将pH值调至1-2，用叔丁基甲基醚萃取(3×20ml)，用饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并过滤，在45℃/20mbar下蒸发浓缩滤液(2.81g)。将粗产物溶于1，4-二噁烷(10ml)和水(20ml)中，加入饱和的NaHCO3溶液(1ml)并在80℃搅拌该混合物2小时。用5％浓度的H2SO4将该反应混合物的pH调至4，用叔丁基甲基醚萃取(3×20ml)，合并的有机相用饱和的NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并过滤，在50℃/20mbar下蒸发浓缩滤液(1.89g)。产物经硅胶60纯化，用CHCl3/CH3OH 7∶1(v/v)洗脱得到1.34g浅棕色油状物(理论量的80％，HPLC测得纯度＞96％)；1H-NMR(200 MHz，CD3OD)δ＝6.72-6.65(2H，m)，6.58(1H，dd，7 Hz，2Hz)，4.11(2H，s)，3.65(3H，s)ppm；MS(APCI neg.)m/z＝392.66(100％，[2M-H]-)，196.03(7％，[M-H]-)。
按照同样的步骤制备下列化合物：
实施例2N-(3，4-二羟基苄基)-O-[(1R，3R，4S)-薄荷烷基]尿烷MS(APCI pos.)m/z＝321.71(100％，[M+H]+)，642.82(7％，[2M+H]+)。
实施例3N-(3，4-二羟基苄基)-O-己基尿烷1H-NMR(400 MHz，CD3OD)δ＝6.74-6.68(2H，m)，6.59(1H，dd，7Hz，2Hz)，4.10(2H，s)，4.03(2H，t，6.8 Hz)，1.69-1.56(2H，m)，1.46-1.25(6H，m)，0.90(3H，tm，6.8 Hz)ppm；MS(APCI neg.)m/z＝266.24(53％，[M-H]-)，532.89(15％，[2M-H]-)。
实施例4N-(3，4-二羟基苄基)-O-(2-乙基己基)尿烷1H-NMR(400 MHz，CD3OD)δ＝6.74-6.67(2H，m)，6.58(1H，dd，7Hz，2Hz)，4.12(2H，s)，3.97(2H，d，6.5 Hz)，1.60-1.47(1H，m)，1.46-1.23(8H，m)，0.97-0.84(6H，m)ppm；MS(APCI neg.)m/z＝294.77(42％，[M-H]-)，588.92(32％，[2M-H]-)。实施例5N-(3，4-二羟基苄基)-N′-己基硫脲
在氮气氛下，将3，4-二羟基苄基胺盐酸盐(400mg，2.28 mmol)和三乙基胺(460mg，4.56mmol)悬浮于CHCl3(15ml)中并计量加入在CHCl3(10ml)中的正己基异硫氰酸酯(343mg，2.39mmol)。在室温下再搅拌该反应混合物18h，然后用10％的盐酸洗涤。有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤，在40℃/280-20mbar下蒸发浓缩滤液：455mg(理论量的71％；HPLC纯度98％)；1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ＝6.75(1H，d，2 Hz)，6.70(1H，d，7.5 Hz)，6.61(1H，dd，7.5 Hz，2Hz)，4.50(2H，s，宽峰)，3.43(2H，t，宽峰，约7 Hz)，1.63-1.44(2H，m)，1.40-1.20(6H，m)，089(3H，t，约7 Hz)ppm；MS(APCI neg.)m/z＝281.70(100％，[M-H]-)，562.90(29％，[2M-H]-)。制剂：实施例6：“水包油”-乳剂
组分 原料名称(制造商) 化学名称 含量重量％
    AB Arlatone 983 S_(ICI)Brij 76_(ICI)Cutine MD_(Henkel)Baysilone oil M 10_(GE Bayer)Eutanol G_(Henkel)Paraffin oil 65 cp(Henry Lamotte)蒸馏水 聚乙二醇与单硬脂酸甘油酯的醚3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-Decaoxaoctatetracontan-1-o1单硬脂酸甘油酯聚二甲基硅氧烷辛基十二烷醇矿物油   1.21.23.50.83.08.050.35
C Phenonip_(NipaLaboratories)1，2-丙二醇甘油99％Trilon BDN-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷(实施例1)蒸馏水Carbopol 2050_(B.F.Goodrich)氢氧化钠水溶液，10％ 2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯EDTA二钠盐交联丙烯酸/C10-C30-烷基丙烯酸酯聚合物     0.52.03.00.10.125.00.40.85
将组分A混合并加热到80℃，将组分B混合并加热到90℃并在搅拌下加到组分A中。对于组分C，将Carbopol小心地分散到水中并用氢氧化钠溶液中和(pH 5.4)。然后在60℃下将组分C加到组分A和B的混合物中。
实施例7：丁二醇溶液
原料名称 含量重量％
1，3-丁二醇N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷(实施例1)     99.90.1
实施例8：具有UVA/B宽波段保护的“油包水”防晒乳剂
组分 原料名称(制造商) 化学名称 含量重量％
    A Dehymuls PGPH_(Henkel) 聚甘油-2-二聚羟基硬脂酸酯 3.0
BC Monomuls 90-O18_(Henkel)Permulgin 2550_(KosterKeunen Holland)Myritol 318_(Henkel)Witconol TB_(Witco)Cetiol SN_(Henkel)Copherol 1250_(Henkel)Solbrol P_(Bayer)Neo Heliopan_AV(Haarmann & Reimer)Neo Heliopan_E 1000(Haarmann & Reimer)Neo Heliopan_MBC(Haarmann & Reimer)Neo Heliopan_OS(Haarmann & Reimer)辛基三唑中性氧化锌(Haarmann &Reimer)蒸馏水苯氧基乙醇Solbrol M (Bayer)甘油99％Neo Heliopan_Hydro(Haarmann & Reimer)，15％的钠盐二苯甲酮-4N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷(实施例1)香料油红没药醇 油酸甘油酯蜂蜡辛酸/己酸甘油三酯C12-C15烷基苯甲酸酯鲸蜡基和硬脂基异壬酸酯乙酸生育酚酯4-羟基苯甲酸丙基酯2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯异戊基对甲氧基肉桂酸酯3-(4-甲基亚苄基)-dl-樟脑2-乙基己基水杨酸酯4-羟基苯甲酸甲酯2-苯基苯并咪唑-5-磺酸     1.01.06.06.05.01.00.14.04.02.03.01.07.0400.70.24.010.00.50.10.30.1
对于组分A，将除氧化锌外所有组分加热到85℃并将氧化锌小心地分散到该混合物中。将组分B混合并加热到85℃并在搅拌下加到组分A中。将组分C加到组分A和B的混合物中并用分散工具将该混合物匀化。实施例9：具有UVA/B宽波段保护的“水包油”防晒乳剂
组分 原料名称(制造商) 化学名称 含量重量％
    A Arlacel 165_(ICI)Emulgin B2_(Henkel)Lanette O_(Henkel)Myritol 318_(Henkel)Cetiol SN_(Henkel)Abil 100_(Goldschamidt)Bentone Gel MIO_(Rheox)Cutina CBS_(Henkel)Neo Heliopan_303(Haarmann & Reimer)Neo Heliopan_BB(Haarmann & Reimer)Neo Heliopan_MA(Haarmann & Reimer)N，N-二甲基-4-氨基苯甲酸2-乙基己基酯二氧化钛微粉 硬脂酸甘油酯和聚乙二醇100硬脂酸酯Cetearrth-20鲸蜡基和硬脂基醇辛酸/己酸甘油三酯鲸蜡基和硬脂基异壬酸酯聚二甲基硅氧烷矿物油和quaternium-18水辉石和碳酸亚丙基酯硬脂酸甘油酯和鲸蜡醇和硬脂醇和棕榈酸鲸蜡酯和可可甘油酯2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸酯2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮薄荷烷基邻氨基苯甲酸酯     3.01.01.155.04.01.03.02.07.01.03.03.05.0
BC 蒸馏水Veegum ultra_(Vanderbilt)Natfosol 250 HHR(Hercules)甘油Phenonip_(NipaLaboratories)N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷(实施例1)香料油 硫酸镁铝羟甲基纤维素2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯 55.851.00.33.00.30.10.3
对于组分A，将除二氧化钛外所有组分混合并加热到85℃并将二氧化钛小心地分散到该混合物中。对于组分B，将除veegum和Natrosol的组分混合并加热到90℃，并将Veegum和Natrosol分散进去并在搅拌下将混合物加到组分A中。将组分C加到组分A和B的混合物中，然后用分散工具将该混合物匀化(pH 5.6)。实施例10：具有UVA/B宽波段保护的“水包油”防晒乳剂
组分 原料名称(制造商) 化学名称     含量重量％
    A Crodaphos MCA_(Croda)Cutina_(Henkel)Lanette 16_(Henkel)Myritol 318_(Henkel)Cetiol SN_(Henkel) 磷酸鲸蜡基酯硬脂酸甘油酯鲸蜡醇辛酸/己酸甘油三酯鲸蜡基和硬脂基异壬酸酯     1.502.01.25.05.0
BCD Copherol 1250_(Henkel)Solbrol P_(Bayer)N-(3，4-二羟基苄基)-O-正己基尿烷(实施例3)Abil 100_(Goldschamidt)Neo Heliopan_HMS(Haarmann & Reimer)Neo Heliopan_357(Haarmann & Reimer)蒸馏水1，3-丁二醇Sobrol M_(Bayer)苯氧基乙醇Carbopol ETD 2050_(B.F.Goodrich)Keltrol T_Calgon)Neo Heliopan_AP(Haarmann & Reimer)氢氧化钠水溶液，10％香料油红没药醇 乙酸生育酚酯4-羟基苯甲酸丙酯聚二甲基硅氧烷3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷4-羟基苯甲酸甲酯丙烯酸/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物黄蓍胶(Xanthan gum)2，2-(1，4-亚苯基)-二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)和二钠盐     0.50.10.10.35.02.047.83.00.20.70.20.2222.80.30.1
将组分A加热到85℃。组分B：将Carbopol和Keltrol分散到冷的其余组分中，将该混合物加热到85℃并加到组分A中。在80℃迅速将组分C加到组分A和B的混合物中，并用分散工具将该混合物匀化5分钟。最后在室温下加入组分D并用分散工具将该混合物匀化(pH6.6)。应用：实施例11作为自由基清除剂的活性
将例举的化合物作为自由基清除剂的活性与常规自由基清除剂比较。对此应用用于清除自由基的DPPH-(1，1-二苯基-2-苦基-偕腙肼)试验。
将DPPH溶于甲醇中达到浓度为100μmol/l。在甲醇中制备例举化合物、维生素C、α-生育酚和3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯的系列稀释溶液。用甲醇作为对照。将2500μl DPPH-溶液与500μl每种测试溶液混合，并在515nm处读取吸收值的降低，直至每小时的降低小于2％。按下式计算测试化合物的作为自由基清除剂的活性：
自由基清除剂活性(％)＝100-(测试化合物的吸收)/(对照的吸
                      收)×100
对于每一测试化合物，作为自由基清除剂在测试化合物的系列稀释溶液中的活性(％)用于计算自由基DPPH被清除50％的有效相对浓度EC50(基于DPPH的起始浓度，EC＝测试化合物的c(测试化合物)/c(DPPH))。测定结果列于表2中。
表2
测试化合物(实施例号)                      EC50/(摩尔/摩尔)
N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷(1)             0.29
N-(3，4-二羟基苄基)-O-[(1R，3R，4S)-薄荷      0.36
烷基]尿烷(2)
N-(3，4-二羟基苄基)-O-己基尿烷(3)             0.19
N-(3，4-二羟基苄基)-O-(2-乙基己基)尿烷        0.13
(4)
N-(3，4-二羟基苄基)-N′-(正己基)-硫脲         0.06
(5)
维生素C                                       0.27
α-生育酚                                     0.25
3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯                     0.24实施例12作为抗氧剂的活性
将例举的化合物作为抗氧化剂的活性与常规抗氧化剂的活性比较。应用Rancimat(Rancimat是Metrohm公司，Herisau，Schweiz的注册商标)仪器通过在有或无抗氧化剂下空气对脂质的加速自氧化作为测试体系。
将例举化合物、维生素C、α-生育酚和3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯溶于甲醇或丙酮，并将100μl各个测试溶液加到预备好的3g油样品中。在对照样品中只加溶剂。向加热的、含有测试溶液的油样品中不断地鼓入干燥空气(20l/h)并将挥发性氧化产物(主要是短链脂肪酸，如甲酸或乙酸)收集到含水的接受器中。连续测定并记录上述水溶液的电导率。(不饱和)脂肪的氧化在一段时间内进行缓慢并突然急剧加强。直至氧化加强的时间称作诱导周期(IP)。
由下式计算抗氧化指数(AOI)：
              AOI＝IP(含有测试溶液)/IP(对照样品)
在100℃的用N级氧化铝纯化的豆油中的该试验的结果列于表3中：
表3
测试化合物(实施例号)                        100℃在含有
                                            0.05％测试化合物
                                            的豆油中的AOI
N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷(1)           7.2
N-(3，4-二羟基苄基)-O-[(1R，3R，4S)-薄荷    6.5
烷基]尿烷(2)
N-(3，4-二羟基苄基)-O-己基尿烷(3)           14.5
N-(3，4-二羟基苄基)-O-(2-乙基己基)尿烷      10.7
(4)
维生素C                                     1.2
α-生育酚                                   5.1
3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯                   4.8
在80℃、用N级氧化铝纯化并用1ppm α-生育酚稳定的角鲨烯中的该试验的结果列于表4中：
表4
测试化合物(实施例号)                        80℃在含有
                                            0.005％测试化合物
                                            的角鲨烯中的AOI
N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷(1)           34
N-(3，4-二羟基苄基)-O-[(1R，3R，4S)-薄荷    48
烷基]尿烷(2)
N-(3，4-二羟基苄基)-O-己基尿烷(3)           49
N-(3，4-二羟基苄基)-O-(2-乙基己基)尿烷      45
(4)
N-(3，4-二羟基苄基)-N′-(正己基)-硫脲       62
(5)
维生素C                                     0.7
α-生育酚                                   39
3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯                   38
实施例13对紫外线引起的皮脂氧化的保护作用的测定
制备0.2％浓度的生育酚的乙醇溶液作为内标(溶液A)。在12位试验者的背部皮肤上各2天每天2次涂敷剂量2mg/cm2实施例7的制剂。在下面的照射前将溶液A涂敷在对照区域(2mg/cm2)。用紫外线(320至400nm，10J/cm2)照射2个处理和未处理的位置。每个测试区域用4ml乙醇处理2分钟，在氮气氛、室温下干燥所述溶液，残余物用1ml乙醇吸收。最后的溶液用HPLC测定其角鲨烯(在210nm下对照标准测试)或角鲨烯氢过氧化物(SQOOH，过氧化物含量通过细胞色素C/鲁米诺增强的化学发光测定)的含量。角鲨烯过氧化物的含量对照角鲨烯以每微克角鲨烯的过氧化物的皮摩尔数的形式表示。
基于未处理区域的抑制由下式计算：
％抑制＝100·(cSQOOH，未处理-cSQOOH，处理/cSQOOH，未处理)测试化合物         c(H2O2/c(SQ)  与未处理区域相比
                [pmol/μg]        的％抑制
未处理区域       930±65
实施例7的制剂    565±35          40±6
溶液A            664±19          28±6

Claims (31)

1.通式I的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，
Figure A0181158400021
其中X1、X2和X3各自独立为氧原子、硫原子或基团-N-R3，和R1表示氢原子、具有1至5个碳原子低级烷基、低级链烯基、1-氧代
低级烷基或1-氧代低级链烯基或表示基团-O-R4，其中R4为氢原
子、具有1至5个碳原子低级烷基、低级链烯基、1-氧代低级烷
基或1-氧代低级链烯基，和R2表示氢原子、具有1至22个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基
或链烯基，其中个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7
至15个碳原子的环取代的芳烷基，条件是，所述环取代的芳烷基
不含卤素原子，和R3表示氢原子、具有1至22个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基
或链烯基，其中个或多个碳原子可被氧原子代替。
2.按照权利要求1的通式(Ia)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，
Figure A0181158400022
其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧
代低级烷基或1-氧代低级链烯基或表示基团-O-R4，其中R4表示氢
原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧代低
级烷基或1-氧代低级链烯基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示氢原子、甲基、乙基或乙烯基。
3.按照权利要求1或2的如下通式的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基或表示基团-O-R4，其
中R4表示氢原子或具有1至5个碳原子的低级烷基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示氢原子、甲基、乙基或乙烯基。
4.按照权利要求1-3的通式(Ia)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物其中R1表示氢原子、甲氧基或羟基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示甲基、乙基或乙烯基。
5.按照权利要求1的通式(Ib)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物
Figure A0181158400041
其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧
代低级烷基或1-氧代低级链烯基或表示基团-O-R4，其中R4表示氢
原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧代低
级烷基或1-氧代低级链烯基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示具有3至22个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或链烯
基，其中个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7至15
个碳原子的环取代的芳烷基，条件是，环取代的芳烷基不含卤素
原子。
6.按照权利要求1和5的如下通式的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物
Figure A0181158400042
其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基或表示基团-O-R4，其
中R4表示氢原子或具有1至5个碳原子的低级烷基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示具有3至20个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或链烯
基，其中个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7至8
个碳原子的环取代的芳烷基，条件是，环取代的芳烷基不含卤素
原子。
7.按照权利要求1、6和7的如下通式的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物
Figure A0181158400051
其中R1表示氢原子、甲氧基或羟基，和X1表示-NH，和X2和X3表示氧，和R2表示具有3至18个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或具有3
至18个碳原子的支链或直链、环状或链状链烯基，或表示环取代
的苄基、环取代的2-苯基乙基或环取代的1-苯基乙基，条件是，
环取代的芳烷基不含卤素原子。
8.按照权利要求1的通式(Ic)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物其中R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧
代低级烷基或1-氧代低级链烯基或表示基团-O-R4，其中R4表示氢
原子、具有1至5个碳原子的低级烷基、低级链烯基、1-氧代低
级烷基或1-氧代低级链烯基，和X1、X2和X3各自独立表示氧原子、硫原子或基团-NH，条件是X2和X3
表示氧原子时，X1不表示-NH，和R2表示具有1至22个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或链烯
基，其中一个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7至15
个碳原子的环取代的芳烷基，条件是，所述环取代的芳烷基不含
卤素原子。
9.按照权利要求1和8的通式(Ic)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物
Figure A0181158400061
其中X1和X2各自独立为氧原子、硫原子或-N-H，和X3表示氧原子或硫原子，条件是X2和X3表示氧原子时，X1不表示-NH，和R1表示氢原子、具有1至5个碳原子的低级烷基或基团-O-R4，其中R4
表示氢原子或具有1至5个碳原子的低级烷基，和R2表示具有1至20个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或链烯
基，其中一个或多个碳原子可被氧原子代替，或表示具有7至8
个碳原子的环取代的芳烷基，条件是，环取代的芳烷基不含卤素
原子。
10.按照权利要求1、8和9的通式(Ic)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物其中R1表示氢原子、甲氧基或羟基，和X1表示-N-H，和X2表示氧原子、硫原子或-N-H，和X3表示氧原子或硫原子，条件是X2和X3不同时表示氧原子，和R2表示具有1至18个碳原子的支链或直链、环状或链状烷基或具有2
至18个碳原子的支链或直链、环状或链状链烯基，或表示环取代
的苄基、环取代的2-苯基乙基或环取代的1-苯基乙基，条件是，
环取代的芳烷基不含卤素原子。
11.按照权利要求1至10的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，其特征在于，所述3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物选自N-(3，4-二羟基苄基)-O-甲基尿烷、N-(3，4-二羟基苄基)-O-[(1R，3R，4S)-薄荷烷基]尿烷、O-甲基-N-(3，4，5-三羟基苄基)尿烷、N-(3，4-二羟基苄基)-O-己基尿烷、N-(3，4-二羟基苄基)-O-(2-乙基己基)尿烷、N-(3，4-二羟基苄基)-N′-己基硫脲和N，N′-二(3，4-二羟基苄基)-脲。
12.以互变异构体形式的按照权利要求1至11的通式(I)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物。
13.制备通式(I)的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物的方法，其特征在于，
通过通式(II)的3，4-二羟基苄基衍生物
Figure A0181158400081
其中X1表示基团-O-H、-S-H、-NH2或-(NH3)+，和R1具有上述含义或者与通式(III)活化的碳酸衍生物其中X2、X3和R2具有上述含义，和Y表示卤原子、基团-N3、-O-N＝C(C6H5)CN、-O-R5或-S-R5，和R5可表示烷基、1-氧代烷基、链烯基、1-氧代链烯基、芳基、芳基烷
基、芳基-1-氧代烷基或烷氧基羰基，或者与通式(IV)的杂累接双键化合物
                X4＝C＝N-R2         (IV)，其中X4表示氧原子或硫原子，和R2具有上述含义，或与光气或三光气在有或无溶剂并且任选在与助剂碱混合条件下反应或者直接在纯化后与通式(V)化合物在有溶剂或无溶剂并且任选在与助剂碱混合条件下反应
                Z-R2           (V)，其中Z表示基团-O-H、-S-H、-NH2或-(NH3)+，和R2具有上述含义。
14.按照权利要求13的方法，其特征在于，所用的通式(II)的3，4-二羟基苄基衍生物是3，4-二羟基苄基胺或其铵盐、3，4-二羟基-5-甲基苄基胺或或其铵盐、3，4-二羟基-5-甲氧基苄基胺或其铵盐、3，4，5-三羟基苄基胺或或其铵盐、3，4-二羟基苄基醇或3，4，5-三羟基苄基醇。
15.按照权利要求13和14的方法，其特征在于，所用的通式(III)的活化的碳酸衍生物是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁基酯、氯甲酸、2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈、焦碳酸-二-叔丁基酯、氯甲酸-(-)-薄荷烷基酯、氯甲酸正己基酯、氯甲酸-2-乙基己基酯或其它支链或直链、环状或链状醇或烯醇的氯甲酸酯。
16.按照权利要求13-15的方法，其特征在于，所用的通式(IV)的杂累接双键化合物是甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、各种链状或环状异构的戊基-、己基-、庚基-和辛基的异硫氰酸酯或其相应的异氰酸酯。
17.按照权利要求13-16的方法，其特征在于，所用的通式(V)的化合物是甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、各种链状或环状异构的戊基-、己基-、庚基、环取代的苄基-、1-苯基乙基-和2-苯基乙基胺、醇或硫醇。
18.按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物作为抗氧化剂和/或自由基清除剂的用途。
19.按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物用于保护人类的细胞和组织免受自由基和活性氧化合物加速老化的有害影响的用途。
20.按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物用于保护化妆品或皮肤病学制剂抵抗氧化或光氧化的用途。
21.按照权利要求1至12和18-20的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物与其他抗氧化剂或自由基清除剂联合的用途。
22.按照权利要求1至12和18-21的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物用于保护食品和享乐品的用途。
23.一种化妆品，含有0.001重量％至10重量％的按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，基于制品的总重量计。
24.一种皮肤病学制剂，含有0.001重量％至10重量％的按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，基于制剂的总重量计。
25.一种化妆品，含有0.001重量％至10重量％的权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，基于制品的总重量计，和至少一种其它的UVA-和/或UVB-光过滤物质。
26.指甲护理制品，含有0.001重量％至10重量％的按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，基于制品的总重量计。
27.毛发护理制品，含有0.001重量％至10重量％的按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，基于制品的总重量计。
28.按照权利要求22至27的化妆品或皮肤病学制剂，其除了按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物外还含有至少一种其它抗氧剂。
29.食品和/或享乐品，含有0.001重量％至10重量％的按照权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物，基于制品的总重量计。
30.权利要求29的食品和/或享乐品，其除了权利要求1至12的3，4-二羟基苄基-取代的碳酸衍生物外还含有至少一种其它抗氧剂。
31.权利要求22至30的制品用于保护人类的细胞和组织免受自由基和活性氧化合物加速老化的有害作用的用途。
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