CN1406122A - 含有2－肼基－1,3－杂唑系化合物的局部用化妆品组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的2－肼基－1，3－杂唑系化合物或其盐作为很好的酪氨酸酶抑制剂是局部用化妆品制剂中，尤其是在美容或皮肤用亮肤制剂中的活性成分。

Description

含有2-肼基-1，3-杂唑系化合物的局部用化妆品组合物
本发明涉及用于美容或皮肤涂敷用的含有2-肼基-1，3-杂唑系(Heteroazoles)化合物的局部化妆品组合物，特别是化妆品或皮肤亮肤组合物。
亮肤活性成分通常会干扰黑色素新陈代谢或分解代谢。黑色素一般使肤色从棕色变为黑色，其在皮肤的黑素细胞中形成，转移到角质细胞并给皮肤或毛发带来颜色。棕黑色正常黑素在哺乳动物中主要由羟基取代的芳族氨基酸如L-酪氨酸和L-DOPA形成，并且黄色到红色Phomelanine也由含硫分子生成(Cosmetics & Toiletries 1996，111(5)，43-51)。由L-酪氨酸开始，通过含铜关键酶酪氨酸酶形成L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)，其本身又被酪氨酸酶经过红棕色的多巴醌氧化生成黑色素。源自植物、真菌和哺乳动物细胞的酪氨酸酶的比较显示出在所有被研究的酪氨酸酶中机理和底物特异性都相当。
由于某种原因，如果形成黑色素的黑素细胞在人体皮肤中分别布不均匀，就会形成色素斑点，其比周围的皮肤颜色更浅或更深。为了克服这个问题，市场上提供有至少部分消除色素斑的亮肤组合物。此外，许多人希望增亮其天然深色的肤色。鉴于这个目的需要非常安全和完全有效的亮肤组合物。许多亮肤组合物含有或多或少的强酪氨酸酶抑制剂。
在市售亮肤组合物中，特别使用氢醌；氢醌衍生物，例如熊果苷；维生素C；抗坏血酸的衍生物，例如棕榈酸抗坏血酸酯；曲酸和曲酸的衍生物，例如曲酸二棕榈酸酯(Cosmetics & Toiletries 1996，111(5)，43-51)。
一种最常用的亮肤剂是氢醌。然而，该物质对黑素细胞具有细胞毒性且可以损害皮肤。因此，此类制剂在诸如日本和南非不再被批准用于美容应用。此外，氢醌对氧化作用非常敏感并难以在化妆品制剂中稳定化。
维生素C和抗坏血酸衍生物对皮肤的作用不足，此外，它们无法直接作为酪氨酸酶抑制剂起作用，但可以减少黑色素生物合成的有色中间体。
曲酸(5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮)是一种酪氨酸酶抑制剂，其通过螯合酪氨酸酶的铜原子，抑制后者的催化活性；市售的亮肤组合物使用该化合物。该物质主要在曲霉属培养物中生成并且从其中只能够分离出较少量。此外，曲酸在水溶液中不稳定，因此不适合绝大多数化妆品组合物(Cosmetics & Toiletries 1999，9，S.27)。
本发明的目的是发现局部用化妆品组合物，特别是美容或皮肤用亮肤组合物，其含有便宜的非常有效且易于制备的酪氨酸酶抑制剂。
因此本发明提供含有下面通式的2-肼基-1，3-杂唑系化合物或其盐的局部化妆品组合物：其中Z是硫-或氧原子或-NH，和X是氮原子或被Q2取代的碳原子C-Q2，和或者Q1和Q2彼此独立地是氢原子，
具有1-18个碳原子的任选地被羟基-或烷氧基-取代的直链、支链
或环状烷基、链烯基、1-氧代烷基或1-氧代链烯基，
具有6-15个碳原子的任选取代的芳基，
具有2-15个碳原子和至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的被任选
取代的杂环基，
具有7-16个碳原子的被任选取代的芳烷基或芳基-1-氧代烷基，
卤素原子，硝基或
基团-COOR5、-OR5、-NR5R6、-SO2OR5、-SO2NR5R6或-PO(OR5)(OR6)，或者Q1和Q2一起为通式(II)的基团，其中X1、X2和X3彼此独立地是氮原子或分别是带有R1、R2或R3的碳原子，和R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢原子，
具有1-18个碳原子的任选地被羟基-或烷氧基-取代的直链、支链
或环状烷基、链烯基、1-氧代烷基或1-氧代链烯基，
具有6-15个碳原子的任选取代的芳基，
具有2-15个碳原子和至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的被任选
取代的杂环基，
具有7-16个碳原子的被任选取代的芳烷基或芳基-1-氧代烷基，
卤素原子，硝基或
基团-COOR5、-OR5、-NR5R6、-SO2OR5、-SO2NR5R6或-PO(OR5)(OR6)，和R5和R6彼此独立地是氢原子，具有1-18个碳原子的任选地被羟基-或
烷氧基-取代的直链、支链或环状烷基、链烯基、1-氧代烷基或1-
氧代链烯基，具有6-15个碳原子的任选取代的芳基，具有7-16个
碳原子的被任选取代的芳烷基或芳基-1-氧代烷基。
本发明的2-肼基-1，3-杂唑系化合物也可以其互变异构体形式存在。
所述的直链、支链或环状烷基可以含有1-18，优选1-8，特别优选1-6个碳原子。可提及的实例是：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基-、1-丁基、2-丁基、叔丁基、2-甲基、2-甲基丙-1-基、环丙基、环丙基甲基、2，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基和甲基戊基的不同位置异构体。
直链、支链或环状链烯基可以含有2-18个碳原子，优选2-8个碳原子，特别优选2-6个碳原子。可以提及的实例：乙烯基、1-或2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊烯基、2，4-戊烯基，戊烯基、己烯基的各种不同的直链、环状或支链异构体。特别优选乙烯基、1-或2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环己烯基。
直链、支链或环状1-氧代-烷基可以含有1-18个碳原子，优选1-8个碳原子，特别优选1-5个碳原子。可以提及的实例是：甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、环丙基羧基。
直链、支链或环状1-氧代-链烯基可以含有3-18个碳原子，优选3-8个碳原子，特别优选3-5个碳原子。可以提及的实例：丙-2-烯酰基、2-甲基丙-2-烯酰基、2-乙基-丙-2-烯酰基、E-或Z-2-丁烯酰基、3-丁烯酰基、E-或Z-2-甲基丁-2-烯酰基、E-或Z-3-甲基丁-2-烯酰基、Z-或E-2-戊烯酰基、Z-或E-3-戊烯酰基。
具有6-15个碳原子，优选6-10个碳原子的芳基，例如可以是苯基和萘基。
环中具有2-15个碳原子和至少一个氧、硫或氮的杂环基通常组成1-3个，优选1或2个的五-或六-员环。所述杂环基优选含有1-4，特别优选1或2个杂原子。优选呋喃、吡咯、噻吩、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吡唑、咪唑、1，3-或1，2-噁唑、1，3-或1，2-噻唑、1，3-或1，2-苯并咪唑、1，3-或1，2-苯并噁唑、1，3-或1，2-苯并噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1，2-，1，3-或1，4-噁嗪、1，2-、1，3-或1，4-噻嗪、喹啉、异喹啉、苯并-1，2-、-1，3-或-1，4-二嗪或者它们的部分或完全饱和的衍生物，例如四氢呋喃、1，3-二氧戊环、吡咯烷、吡咯啉、1，3-或1，4-二噁烷、哌啶、四氢-2H-吡喃、哌嗪、环氧乙烷或1-氮杂环丙烷。特别优选呋喃、吡咯、吲哚、咪唑、1，3-噻唑、1，3-苯并噻唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉或它们的部分或完全饱和的衍生物，例如四氢呋喃、1，3-二氧戊环、吡咯烷、1，3-或1，4-二噁烷、哌啶或四氢-2H-吡喃。
芳烷基可以由6-15个碳原子，优选7-8个碳原子组成并且可以例如是：苄基、2-或1-苯基乙基。
芳基-1-氧代烷基可以由6-15个碳原子，优选7-8个碳原子组成并且可以例如是：苯甲酰基、苯基乙酰基。
芳基-、芳烷基-、芳基-1-氧代烷基-和杂环基的取代基例如是：氢原子、烷基、羟基、烷氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、叠氮基、氰硫基、异氰硫基、氰氧基、异氰氧基、腈、异腈、磷酸酯、烷基磷酸酯、二烷基磷酸酯、磺酸、烷基磺酸酯、磺酰胺、二烷基磺酰胺或烷基磺酰胺基团。特别优选氢原子、烷基、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、溴、氟、氯、腈、磺酸、磺酰胺或烷基磺酸酯基。
本发明的2-肼基-1，3-苯并杂唑系化合物优选用作美容或皮肤用亮肤剂。
优选含有通式(I)的2-肼基-1，3-苯并杂唑系化合物或其盐的局部用化妆品组合物
Figure A0180554200101
其中Z是硫或氧原子或-NH，和X是氮原子或被Q2取代的碳原子C-Q2，和或者Q1和Q2彼此独立地是氢原子、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、烯丙
基、3-甲基丁-2-烯-1-基或乙酰基，氯或氟原子、硝基、基团-COOR5、
-OR5、-NR5R6、-SO2OR5、-SO2NR5R6、-PO(OR5)(OR6)、或在芳环上任
选被烷基、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、溴、氟、氯、腈、
磺酸、磺酰胺或烷基磺酸酯基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、苯甲
基或苯甲酰基，或者Q1和Q2一起为通式(II)的基团，其中X1、X2和X3是带有基团R1、R2或R3的碳原子，和R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢原子、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、
烯丙基、3-甲基丁-2-烯-1-基或乙酰基，苯基、吡啶基、吡嗪基、
苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基或苯甲酰基、氯或氟原子、
硝基、基团-COOR5、-OR5、-NR5R6、-SO2OR5、-SO2NR5R6或
-PO(OR5)(OR6)，和R5和R6彼此独立地是氢原子、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、烯丙
基、3-甲基丁-2-烯-1-基、乙酰基、丙酰基或新戊酰基、苯基、吡
啶基、吡嗪基、苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基或苯甲酰
基。
特别优选含有下列化合物作为活性成分的局部化妆品组合物：
2-肼基-1，3-苯并噻唑
5，6-二甲氧基-2-肼基-1，3-苯并噻唑
6-甲氧基-2-肼基-1，3-苯并噻唑
2-肼基-1，3-苯并噻唑-5-磺酸
2-肼基-1，3-苯并噻唑-6-磺酸
6-叔丁基-2-肼基-1，3-苯并噻唑
6-甲基-2-肼基-1，3-苯并噻唑
2-肼基-噻唑并[5，4-b]吡啶
2-肼基-1，3-苯并噁唑
2-肼基-1H-苯并咪唑
2-肼基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑
2-肼基-4-苯基-1，3-噻唑
2-肼基-4-甲基-1，3-噻唑盐酸盐。
2-肼基-1，3-噻唑类化合物，一些是已知化合物，它们可以通过例如按照Organic Preparations and Procedures Int.1974，6(4)，179-182所述方法由2-氨基-1，3-噻唑类化合物制备。后者可以，例如，由相应的苯胺或杂环胺类化合物通过与无机硫氰酸盐反应且随后使N-芳基硫脲氧化闭环(J.Indian Chem.Soc.1989，66，39-41)合成得到。本发明的2-肼基-1，3-噁唑类化合物可以，例如，按照J.Amer.Chem.Soc.1953，75，712所述方法合成。本发明的2-肼基-1，3-咪唑的制备方法业已公开在例如DE614327中。
本发明的2-肼基-1，3-苯并噻唑类化合物可以合成，例如，由任选取代的苯胺起始通过与硫氰酸钾、钠或铵反应，随后经过氯-、溴-或碘-介导的氧化性闭环反应和最后通过与肼和水合肼反应来得到。
该制备方法可以示例性举例2-肼基-6-叔丁基-1，3-苯并噻唑类化合物通过下面的合成方案说明：
现已令人惊奇地发现存在于本发明的局部用化妆品组合物中的2-肼基-1，3-杂唑系化合物是特别有效的酪氨酸酶抑制剂。特别是，本发明的2-肼基-1，3-杂唑系化合物中的许多具有与曲酸相当或比曲酸更好的有效性。本发明的被取代的和苯并稠合的2-肼基-1，3，-噻唑类化合物或被取代的2-肼基-1，3，4-噻二唑类化合物尤其适合。因此，它们可以在美容或皮肤用亮肤组合物中用作活性成分。
含有2-肼基-1，3-杂唑系化合物的本发明的局部用化妆品组合物，特别是美容或皮肤用亮肤组合物，可以通过本身已知的常规方法来制备，该制备通过将一种或多种本发明的通式I的2-肼基-1，3-杂唑系化合物或其盐掺混在美容或皮肤用制剂中，该制剂具有常规组合物并且除了亮肤作用之外还可以具有治疗、保护、护理和清洁皮肤和/或毛发的作用，并且在美化化妆品中作为彩妆产品。
本发明的局部用化妆品组合物含有有效量的2-肼基-1，3-杂唑系化合物和任选的其他组分。它们含有基于该制剂总重量计0.001重量％-30重量％，优选0.001-20重量％，但特别是0.001重量％-5重量％的2-肼基-1，3-杂唑系化合物，并且可以是油包水、水包油、水包油包水和油包水包油乳液、微乳液、凝胶、溶液的形式，例如存在于油、醇类或硅油中，成为棒剂，气溶胶，喷雾剂和泡沫剂。其他常规化妆品辅料和添加剂可以是基于该制剂总重量的5-99.999重量％，优选10-80重量％。此外，该制剂可以含有基于该制剂总重量至多99.999重量％，优选5-80重量％的水。
为了制备本发明的局部用化妆品组合物，特别是美容和皮肤用亮肤组合物，在另一实施方式中，通式I的2-肼基-1，3-杂唑系化合物预先还可以掺混在脂质体(例如由磷脂酰胆碱开始)中，微球中，毫微球中和其他由适当基质制成的胶囊中，例如天然或合成蜡制成，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、聚硅氧烷蜡或硬脂醇、二十烷醇、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯或石蜡，或由明胶制成。
本发明的局部用化妆品组合物，特别是美容和皮肤用亮肤组合物，可以含有此类制剂中常用的化妆品辅料和添加剂，例如防晒剂(例如有机或无机滤光物质，优选微颜料)、防腐剂、杀菌剂、杀真菌剂、杀病毒剂、凉爽剂、植物提取物、抗炎活性成分、加快创伤愈合的物质(例如壳多糖或壳聚糖及其衍生物)、成膜物质(例如聚乙烯吡咯烷酮或壳聚糖或其衍生物)、常规抗氧剂、维生素(例如维生素C和其衍生物、生育酚和衍生物、维生素A和衍生物)、2-羟基羧酸类化合物(例如柠檬酸、苹果酸、L-、D-或d1-乳酸)、香料、消泡剂、具有着色作用的染料、颜料、增稠剂、表面活性物质、乳化剂、润肤剂、保湿剂和/或湿润剂(例如甘油或脲)、脂肪、油、不饱和脂肪酸或其衍生物(例如亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸或花生酸和各种情况中它们的天然或合成酯)、蜡或其他美容或皮肤用制剂中的常规组分，例如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、聚硅氧烷衍生物或螯合剂(例如乙二胺四乙酸和衍生物)。
所属领域技术人员根据产品的性质可以通过简单的探查试验很容易测定出各种情况中美容或皮肤用辅料和添加剂和香料的用量。
在使用时，可以以化妆常规方式在皮肤和/或毛发上涂敷足够量的含有2-肼基-1，3-杂唑系化合物的本发明的局部用化妆品组合物，特别是美容或皮肤用亮肤组合物。
优选含有通式I的2-肼基-1，3-杂唑系化合物或其盐的本发明的局部用化妆品组合物还可以含有其他亮肤活性成分。特别是，本发明的局部用化妆品组合物还可以含有具有至少一个芳族羟基或烷氧基的苯甲醛肟、曲酸、曲酸衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、氢醌、氢醌衍生物、含硫分子(例如谷胱甘肽或半胱氨酸)或亮肤用的其他合成或天然活性成分，后者也可以采用植物提取物的形式(例如生育酚和衍生物、熊果苷(得自熊果提取物)、芦荟素(Aloesin)(例如得自芦荟提取物)、葡萄提取物和稻米提取物)。
上述例举的其他亮肤活性成分(一种或多种化合物)，其不同于存在于本发明的局部用化妆品组合物中的2-肼基-1，3-杂唑系化合物，在本发明的亮肤组合物中的含量可以是0.001-30重量％，优选0.001-20重量％，更优选0.001-5重量％，基于该制剂的总重量计。
特别优选那些局部用化妆品组合物，特别是美容和皮肤用亮肤组合物，其也可以是防晒剂的形式。除了有效量的通式I的2-肼基-1，3-杂唑系化合物之外，这些组合物还含有防晒剂物质，优选有机或无机滤光物质，特别是微颜料。然而，本发明的亮肤组合物还可以含有UVA-和/或UVB-滤光物质，其中滤光物质的总含量可以是0.1-30重量％，优选0.5-10重量％，基于该制剂的总重量计，得到对皮肤和毛发的防晒剂。可以使用的UV滤光物质的实例是3-亚苄基樟脑类衍生物(例如3-(4-甲基亚苄基)-d1-樟脑)、氨基苯甲酸衍生物(例如4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己酯或邻氨基苯甲酸薄荷酯)、4-甲氧基肉桂酸酯(例如对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯或对甲氧基肉桂酸异戊酯)、二苯酮(例如2-羟基-4-甲氧基二苯酮)、一-或多磺酸化UV滤光剂[例如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，磺异苯酮或1，4-二(苯并咪唑基)-苯-4，4′，6，6′-四磺酸或3，3′-(1，4-亚苯基二亚甲基)-二-(7，7-二甲基-2-氧代-双环-[2，2，1]庚烷-1-甲磺酸)和其盐]、水杨酸酯(例如水杨酸2-乙基己酯或水杨酸高薄荷基酯)、三嗪类{例如2，4-二-[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、4，4′-([6-([(1，1-二甲基乙基)-氨基羰基]-苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]二亚氨基)双苯甲酸双-(2-乙基己基)酯、2-氰基丙烯酸衍生物(例如2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯)、二苯甲酰基衍生物(例如4-叔丁基-4′-甲氧基-二苯甲酰基甲烷)、聚合物结合的UV滤光剂(例如N-[2-(或4)-(2-氧代-3-亚冰片基)甲基]苄基丙烯酰胺的聚合物)或颜料(例如二氧化钛、二氧化锆、氧化铁类、二氧化硅类、氧化锰类、氧化铝类、氧化铯类或氧化锌)。
在本发明的另一优选实施方式中抗氧剂或自由基清除剂也存在于含有2-肼基-1，3-杂唑系化合物或其盐的局部用化妆品组合物中。按照本发明，可以使用的适当抗氧剂是常用或适用于美容和/或皮肤用的所有抗氧剂。可以适宜选自下列抗氧剂：氨基酸类(例如甘氨酸、组氨酸、3，4-二羟基苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)和它们的衍生物，咪唑类(例如尿刊宁酸)和它们的衍生物，肽类(例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽、鹅肌肽)和其衍生物，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、番茄红素)和其衍生物，绿原酸和其衍生物，硫辛酸和其衍生物，金硫葡糖、丙基硫氧嘧啶和其他硫醇类(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其葡糖基-和N-酰基衍生物或其烷基酯)，和它们的盐，硫代二丙酸二月桂基酯，硫代二丙酸二硬脂基酯，硫代丙酸及其衍生物，和酚类苄胺的酚酸酰胺(例如高香兰酸酰胺、3，4-二羟基苯基乙酰胺、阿魏酸酰胺、芥子酸酰胺、咖啡酸酰胺、二氢阿魏酸酰胺、二氢咖啡酸酰胺、香草扁桃酸(Vanillomandelsure)酰胺或3，4-二羟基苄胺的3，4-二羟基扁桃酸酰胺、2，3，4-三羟基苄基胺或3，4，5-三羟基苄胺)、儿茶酚肟或儿茶酚肟醚(例如3，4-二羟基苯甲醛肟或3，4-二羟基苯甲醛-O-乙基肟)，和(金属)螯合剂(例如2-羟基脂肪酸、植酸、乳铁蛋白)，腐殖酸，胆酸，胆汁提取物，胆红素，胆绿素，叶酸和其衍生物，泛醌和泛醌醇和它们的衍生物，维生素C和其衍生物(例如棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸抗坏血酸镁、乙酸抗坏血酸酯)、生育酚和衍生物(例如乙酸维生素E酯)，维生素A和衍生物(例如棕榈酸维生素A酯)，芸香酸及其衍生物，类黄酮(例如五羟黄酮、糖基芸香苷)和其衍生物，酚酸类化合物(例如没食子酸、阿魏酸)和其衍生物(例如没食子酸丙酯、没食子酸乙酯、没食子酸辛酯)，亚糠基山梨醇，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，尿酸和其衍生物，甘露糖和其衍生物，锌及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)，硒及其衍生物(例如硒代蛋氨酸)，芪及其衍生物(例如氧化芪、白藜芦醇)和这些活性成分适合本发明的衍生物。
上述抗氧剂(一种或多种化合物)在本发明的局部用化妆品组合物中的含量是0.001-30重量％，特别优选0.01-10重量％，更特别优选0.01-5重量％，基于该制剂的总重量计。
含有通式I的2-肼基-1，3-杂唑系化合物或其盐的本发明的局部用化妆品组合物中的脂相，可以优选选自下列物质：矿物油(优选石蜡油)、矿蜡、烃(例如优选角鲨烷或角鲨烯)、合成或半合成甘油三酯油(例如癸酸或辛酸的甘油三酯)、天然油(例如蓖麻油、橄榄油、向日葵油、大豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰油、棕榈核油、玻璃苣油等)、天然酯油(例如霍霍巴油)、合成酯油(优选饱和和/或不饱和的直链和/或支链的带有3-30个碳原子的烷羧酸与饱和和/或不饱和的直链和/或支链的带有3-30个碳原子的醇的酯以及芳族羧酸与饱和和/或不饱和的直链和/或支链的具有3-30个碳原子的醇的酯，特别是选自肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、月桂酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基癸酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸瓢儿菜酯、芥酸瓢儿菜酯，和这些酯的合成或天然混合物)，脂肪，蜡和其他天然和合成脂肪物质，优选脂肪醇与低碳数的醇(例如异丙醇、丙二醇或甘油)的酯或脂肪醇与低碳数的链烷酸或与脂肪酸的酯，苯甲酸烷基酯(例如苯甲酸正十二烷基酯、正十三烷基酯、正十四烷基酯和正十五烷基酯的混合物)，和环状或直链硅油(例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷，和它们的混合形式)。
含有通式I的2-肼基-1，3-杂唑系化合物或其盐的本发明的局部用化妆品组合物的水相任选地含有：醇、二醇和低碳数的多元醇，和它们的醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇一乙基或一丁基醚、丙二醇一甲基醚、一乙基醚或一丁基醚，二甘醇一甲基或一乙基醚和类似产物；和低碳数的醇，例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油和特别是一种或多种增稠剂，其可以选自二氧化硅、硅酸铝、多糖和其衍生物，例如透明质酸；黄原胶、羟丙基甲基纤维素，特别优选选自聚丙烯酸酯，优选Carbopol类的聚丙烯酸酯，在各种情况中其单用或合用；或选自聚氨酯。
实施例 实施例1“水包油”乳液
部分 原料名称(制造商) 化学名称     含量重量％
A Arlatone983S(ICI) 聚乙二醇与甘油一硬脂酸酯的醚     1.2
Brij76(ICI) 3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-decaoxaoc-tatetracontan-l-ol     1.2
CutinaMD(Henkel) 甘油一硬脂酸酯     3.5
Baysilonel M10(GE Bayer) 聚二甲基硅氧烷     0.8
Eutanol G(Henkel) 辛基十二烷醇     3.0
石蜡油65cp(Henry Lamotte) 矿物油     8.0
B 蒸馏水     49.6
Phenopip(NipaLaboratories) 2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯     0.5
Trilon BD(BASF) EDTA二钠     0.1
1，2-丙二醇     2.0
99％甘油     3.0
2-肼基-1，3-苯并噻唑-5-磺酸     0.2
C 蒸馏水     25.0
Carbopol     2050(B.F.Goodrich) 交联丙烯酸/丙烯酸C10-C30-烷基酯聚合物     0.4
氢氧化钠水溶液，10％     1.2
D 香料油     0.3
混合部分A且加热至80℃。混合部分B并加热至90℃且在搅拌下加入到部分A中。对于部分C，将Carbopol小心地分散在水中并用氢氧化钠溶液中和(pH6.9)。随后在60℃下将部分C加入到部分A和B的混合物中。室温下将部分D加入到部分A、B和C的混合物中。实施例2：具有UVA/B宽带保护作用的“油包水”防晒乳液
部分 原料名称(制造商) 化学名称     含量重量％
A Dehymuls PGPH(Henkel) 聚甘油-2二聚羟基硬脂酸酯     3.0
Monomuls90-018(Henkel) 甘油油酸酯     1.0
Permulgin2550(Koster KeunenHolland) 蜂蜡     1.0
Myritol318(Henkel) 辛酸/癸酸甘油三酯     6.0
Witconol TN(Wito) 苯甲酸C12-C15-烷基酯     6.0
Cetiol SN(Henkel) 异壬酸鲸蜡基酯和硬脂基酯     5.0
Copherol1250(Henkel) 乙酸生育酚酯     1.0
Solbrol P(Bayer) 4-羟基苯甲酸丙酯     0.1
Neo HeliopanAV(Haarmann&Reinmer) 对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯     4.0
Neo HeliopanE1000(Haarmann&Reimer) 对甲氧基肉桂酸异戊酯     4.0
Neo HeliopanMBC(Haarmann&Reimer) 3-(4-甲基亚苄基)-d1-樟脑     2.0
Neo HeliopanOS(Haarmann&Reimer) 水杨酸基2-乙基己酯     3.0
辛基三嗪酮     1.0
中性氧化锌(Haarmann&Reimer)     7.0
B 蒸馏水     39.8
Trilon BD(BASF) EDTA二钠     0.1
苯氧基乙醇     0.7
Solbrol M(Bayer) 4-羟基苯甲酸甲酯     0.2
甘油99％     4.0
Neo HeliopanHydro(Haarmann&Reimer) 2-苯基苯并咪唑-5-磺酸     10.0
二苯酮-4     0.5
2-肼基-1，3-苯并噻唑-5-磺酸     0.2
C 香料油
没药醇(Bisabol)     0.1
对于部分A，将除氧化锌之外的所有物质加热到85℃，并且将氧化锌小心地分散在该混合物中。将部分B的组分混合，加热至85℃并在搅拌下加入到部分A中。将部分C加入到部分A和B的混合物中，随后用分散工具将该混合物均化。实施例3：具有UVA/B宽带保护作用的＂水包油＂防晒乳液
部分 原料名称(制造商) 化学名称     含量重量％
A Ariacel165(ICI) 硬脂酸甘油酯和聚乙二醇100硬脂酸酯     3.0
EmulginB2(Henkel) 鲸蜡硬脂醚-20     1.0
LanetteO(Henkel) 鲸蜡醇和硬脂醇     1.15
Myritol318(Henkel) 辛酸/癸酸甘油三酯     5.0
Cetiol SN(Henkel) 异壬酸鲸蜡基酯和硬脂基酯     4.0
Abil100(Goldschmidt) 聚二甲基硅氧烷     1.0
Bentone Gel MIO(Rheox) 矿物油和Quaternium-18水辉石和碳酸亚丙酯     3.0
Cutina CBS(Henkel) 硬脂酸甘油酯和鲸蜡醇和硬脂醇和棕榈酸鲸蜡酯和椰油甘油酯     2.0
Neo Heliopan303(Haarmann&Reinmer) 2-氰基-3，3-二苯基-2-丙稀酸2-乙基己酯     7.0
Neo HelipanBB(Haarmann&Reinmer) 2-羟基-4-甲氧基二苯酮     1.0
Neo HelipanMA(Haarmann&Reinmer) 邻氨基苯甲酸薄荷酯     3.0
N，N-二甲基-4-氨基-苯甲酸-2-乙基己酯     3.0
二氧化钛微粉     5.0
B 蒸馏水     55.65
Trilon BD(BASF) EDTA二钠     0.1
Veegum Ultra(Vanderbilt) 硫酸镁铝     1.0
Natrosol250HHR(Aqualon) 羟甲基纤维素     0.3
甘油     3.0
Phenopip(Nipa Laboratories) 2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯     0.3
2-肼基-1，3-苯并噻唑-5-磺酸     0.2
C 香料油     0.3
对于部分A，将除二氧化钛以外的所有物质混合且加热到85℃；将二氧化钛小心地分散在该混合物中。对于部分B，将除Veegum和Natrosol以外的所有物质混合并加热到90℃，将Natrosol和Veegum分散在该混合物中，将其加入到部分A中同时搅拌。将部分C加入到部分A和B的混合物中，随后用分散工具将该混合物均化。实施例4：具有UVA/B宽带保护作用的＂水包油＂防晒乳液
部分 原料名称(制造商) 化学名称     含量重量％
A Crodaphos MCA(Croda) 磷酸鲸蜡酯     1.50
Cutina MD(Henkel) 硬脂酸甘油酯     2.0
Lanette16(Henkel) 鲸蜡醇     1.2
Myritol318(Henkel) 辛酸/癸酸甘油三酯     5.0
Cetiol SN(Henkel) 异壬酸鲸蜡基酯和硬脂基酯     5.0
Copherol1250(Henkel) 乙酸生育酚酯     0.5
Solbrol P(Bayer) 4-羟基苯甲酸丙酯     0.1
Abil100(Goldschmidt) 聚二甲基硅氧烷     0.3
Trilon BD(BASF) EDTA二钠     0.1
Neo HeliopanHMS(Haarmann&Reinmer) 3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯     5.0
Neo Heliopan357(Haarmann&Reimer) 丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷     2.0
B 蒸馏水     47.6
1，3-丁二醇     3.0
Solbrol M(Bayer) 4-羟基苯甲酸甲酯     0.2
苯氧基乙醇     0.7
Carbopol ETD2050(B.F.Goodrich) 丙烯酸/丙烯酸C10-C30烷基酯共聚物     0.2
Keltrol T(Calgon) 黄原胶     0.2
Neo HeliopanAP(Haarmann&Reimer) 2，2-(1，4-亚苯基)二(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)和二钠盐     22
2-肼基-1，3-苯并噻唑-5-磺酸     0.2
C 氢氧化钠水溶液，10％     2.8
D 香料油     0.3
没药醇     0.1
将部分A加热至85℃。把Carbopol和Keltrol分散所在冷却的其余组分中，将该混合物加热至85℃且加入到部分A中。立刻使部分C在80℃下加入到部分A和B的混合物中并且用分散工具均化5分钟。最后在室温下加入部分D且用分散工具均化该混合物。对比实施例
示例化合物的酪氨酸酶抑制剂活性与曲酸对比如下：
由真菌提取的酪氨酸酶抑制剂得自Sigma-Aldrich公司。将酪氨酸酶(2000单位/mg)溶解在磷酸盐缓冲液(pH6.9，0.067mol/l)中达到浓度为120单位/ml，在各种情况中将100μl的这种酪氨酸酶溶液引入到由聚苯乙烯制备的微量滴定平板的腔内。加入25μl的磷酸盐缓冲液(pH6.8，0.067mol/l)和75μl的分步稀释的示例化合物或曲酸。所得的混合物在37℃下孵育10分钟。用磷酸盐缓冲液(pH6.8，0.067mol/l)稀释试验化合物。所用的对照是磷酸盐缓冲液(pH6.8，0.067mol/l)。
加入100μl的浓度为0.03％的底物L-DOPA在磷酸盐缓冲液(pH6.8，0.067mol/l)中的溶液，并且在37℃下孵育3分钟后于475nm下用光度计测定吸收度(A)。按照下面的公式计算出实施例1-11或曲酸存在下残余酪氨酸酶的活性：
残余酪氨酸酶活性(％)＝(A试验化合物/A对照)×100
由一系列的试验化合物的稀释液的残余酪氨酸酶活性(％)，计算除各个试验化合物的IC50。这是该试验化合物抑制50％酪氨酸酶的浓度。
表1
试验化合物 CAS号     IC50/μM
曲酸 501-30-4     22
2-肼基-1，3-苯并噻唑 615-21-4     14
5，6-二甲氧基-2-肼基-1，3-苯并噻唑 -     3.2
6-甲氧基-2-肼基-1，3-苯并噻唑 20174-70-3     2.7
2-肼基-1，3-苯并噻唑-5-磺酸 143269-94-7     13
6-叔丁基-2-肼基-1，3-苯并噻唑 -     14
6-甲基-2-肼基-1，3-苯并噻唑 20174-69-0     13
2-肼基-1，3-苯并噁唑 15062-88-1     15
2-肼基-1H-苯并咪唑 15108-18-6     70
2-肼基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑 -     12
2-肼基-4-苯基-1，3-噻唑 34176-52-8     5

Claims (12)

1.一种包含下面通式的2-肼基-1，3-杂唑系化合物或其盐的局部用化妆品组合物：其中Z是硫原子或氧原子或-NH，和X是氮原子或被Q2取代的碳原子C-Q2，和或者Q1和Q2彼此独立地是氢原子，
具有1-18个碳原子的任选地被羟基或烷氧基取代的直链、支链或环
状烷基、链烯基、1-氧代烷基或1-氧代链烯基，
具有6-15个碳原子的任选取代的芳基，
具有2-15个碳原子和至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的被任选取
代的杂环基，
7-16个碳原子的被任选取代的芳烷基或芳基-1-氧代烷基，
卤素原子，硝基或
基团-COOR5、-OR5、-NR5R6、-SO2OR5、-SO2NR5R6或-PO(OR5)(OR6)，或者Q1和Q2一起为通式(II)的基团，
Figure A0180554200022
其中X1、X2和X3彼此独立地是氮原子或是带有基团R1、R2或R3的碳原子，和R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢原子，
具有1-18个碳原子的任选地被羟基或烷氧基取代的直链、支链或环
状烷基、链烯基、1-氧代烷基或1-氧代链烯基，
具有6-15个碳原子的任选取代的芳基，
具有2-15个碳原子和至少一个选自氧、氮或硫的杂原子的被任选取
代的杂环基，
7-16个碳原子的被任选取代的芳烷基或芳基-1-氧代烷基，
卤素原子、硝基或
基团-COOR5、-OR5、-NR5R6、-SO2OR5、-SO2NR5R6或-PO(OR5)(OR6)，和R5和R6彼此独立地是氢原子，具有1-18个碳原子的任选地被羟基或烷
氧基取代的直链、支链或环状烷基、链烯基、1-氧代烷基或1-氧代
链烯基，
具有6-15个碳原子的任选取代的芳基，
7-16个碳原子的被任选取代的芳烷基或芳基-1-氧代烷基。
2.含有通式(I)的2-肼基-1，3-苯并杂唑系化合物或其盐的局部用化妆品组合物：其中Z是硫原子或氧原子或-NH，和X是氮原子或被Q2取代的碳原子C-Q2，和或者Q1和Q2彼此独立地是氢原子、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、烯丙
基、3-甲基丁-2-烯-1-基或乙酰基，氯或氟原子、硝基、基团-COOR5、
-OR5、-NR5R6、-SO2OR5、-SO2NR5R6、-PO(OR5)(OR6)、或者在芳香部
分任选地被烷基、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、溴、氟、氯、
腈、磺酸、磺酰胺或烷基磺酸酯基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、
苯甲基或苯甲酰基，或者Q1和Q2一起为通式(II)的基团，
Figure A0180554200041
其中X1、X2和X3是带有R1、R2或R3的碳原子，和R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢原子、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、
烯丙基、3-甲基丁-2-烯-1-基或乙酰基、苯基、吡啶基、吡嗪基、
苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基或苯甲酰基、氯或氟原子、
硝基、基团-COOR5、-OR5、-NR5R6、-SO2OR5、-SO2NR5R6或
-PO(OR5)(OR6)，和R5和R6彼此独立地是氢原子、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、烯丙
基、3-甲基丁-2-烯-1-基、乙酰基、丙酰基或新戊酰基、苯基、吡
啶基、吡嗪基、苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基或苯甲酰
基。
3.按照权利要求1和2所述的局部用化妆品组合物，特别是美容或皮肤用亮肤组合物，含有：
2-肼基-1，3-苯并噻唑
5，6-二甲氧基-2-肼基-1，3-苯并噻唑
6-甲氧基-2-肼基-1，3-苯并噻唑
2-肼基-1，3-苯并噻唑-5-磺酸
2-肼基-1，3-苯并噻唑-6-磺酸
6-叔丁基-2-肼基-1，3-苯并噻唑
6-甲基-2-肼基-1，3-苯并噻唑
2-肼基-噻唑并[5，4-b]吡啶
2-肼基-1，3-苯并噁唑
2-肼基-1H-苯并咪唑
2-肼基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑
2-肼基-4-苯基-1，3-噻唑
2-肼基-4-甲基-1，3-噻唑盐酸盐。
4.按照权利要求1-3所述的局部用化妆品组合物，含有以该组合物总重量计0.001重量％-30重量％的2-肼基-1，3-杂唑系化合物。
5.按照权利要求1-4所述的2-肼基-1，3-杂唑系化合物在化妆品制剂中的应用。
6.按照权利要求1-4所述的2-肼基-1，3-杂唑系化合物在皮肤用制剂中的应用。
7.按照权利要求1-4所述的2-肼基-1，3-杂唑系化合物在美容或皮肤用亮肤组合物中的应用。
8.按照权利要求1-4所述的2-肼基-1，3-杂唑系化合物在防晒剂中的应用。
9.按照权利要求1-4所述的2-肼基-1，3-杂唑系化合物在护发产品中的应用。
10.按照权利要求1-4所述的2-肼基-1，3-杂唑系化合物在抗皮肤老化产品中的应用。
11.按照权利要求1-4所述的2-肼基-1，3-杂唑系化合物与其他亮肤活性成分或活性成分混合物联合在局部用化妆品组合物中，特别是在美容或皮肤用亮肤组合物中的应用。
12.按照权利要求1-4所述的2-肼基-1，3-杂唑系化合物与抗氧剂或自由基清除性活性物质或活性物质混合物在局部用化妆品组合物中，特别是在美容或皮肤用亮肤组合物中的应用。
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