JP2010138199A - アミロイド疾患およびシヌクレイノパチー（例えばアルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、およびパーキンソン病）を処置するための化合物、組成物、および方法 - Google Patents

アミロイド疾患およびシヌクレイノパチー（例えばアルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、およびパーキンソン病）を処置するための化合物、組成物、および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】アミロイドおよびシヌクレインの形成、堆積、蓄積および／または残留を阻止するための治療薬としての新規化合物もしくは薬剤を発見する。
【解決手段】ビス−およびトリス−ジヒドロキシアリール化合物、およびそのメチレンジオキシ・アナログ、および薬学的に許容されるエステル、その合成、それらを含む医薬組成物、およびアミロイド疾患の、特にＡβアミロイド症(例えばアルツハイマー病で観察される)、ＩＡＰＰアミロイド症(例えばタイプ２型糖尿病で観察される)、およびシヌクレイノパチー(例えばパーキンソン病で観察される)の処置におけるその使用、および該処置のための医薬の製造における使用を提供する。
【選択図】なし

Description

関連明細書の相互引用
本明細書は、
(1) US Provisional Application No. 60/385,144 (2002年5月31日出願)
(2) US Provisional Application No. 60/409,100 (2002年9月9日出願)
(3) US Provisional Application No. 60/412,272 (2002年9月20日出願)
(4) US Provisional Application No. 60/435,880 (2002年12月20日出願)
(5) US Provisional Application No. 60/463,104 (2003年4月14日出願)
の、35 USC 119(e) に基づく優先権を主張する。
これら全ての明細書の全内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、ビス−およびトリス−ジヒドロキシアリール化合物、およびそのメチレンジオキシ・アナログ、および薬学的に許容されるエステル、その合成、それらを含む医薬組成物、およびアミロイド疾患の、特にＡβアミロイド疾患(例えばアルツハイマー病で観察される)、ＩＡＰＰアミロイド疾患(例えばタイプ２型糖尿病で観察される)、およびシヌクレイノパチー(synucleinopathy)(例えばパーキンソン病で観察される)の処置におけるその使用、および該処置のための医薬の製造における使用に関する。
本発明の背景
アルツハイマー病は、β−アミロイド蛋白質またはＡβと名付けられている、細胞外アミロイド・プラークとして、および脳血管の壁中のアミロイドとして存在する、原繊維の形態の３９〜４３個のアミノ酸ペプチドの蓄積によって特徴付けられている。アルツハイマー病における原繊維のＡβアミロイド堆積は、患者に対して有害であると考えられており、最終的に、アルツハイマー病の特徴的な特徴である毒性および神経細胞死を引き起こす。多くの証拠が、アミロイド、より特定的にはＡβ原繊維の形成、堆積、蓄積、および／または残留が、アルツハイマー病の病状の主要な原因となる要素であることを示唆している。さらに、アルツハイマー病の他にも、幾つかの他のアミロイド疾患が、Ａβ原繊維の形成、堆積、蓄積、および残留を伴う。該疾患は、ダウン症、コンゴ親和性(congophilic)血管障害(例えばDutch型の遺伝性脳溢血、封入体筋炎(inclusion body myositosis)、拳闘家痴呆(dementia pugilistica)、脳β−アミロイド血管障害、進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy)を伴う痴呆、皮膚基底層変性(cortical basal degeneration)を伴う痴呆、および中度認知障害を含み、これらに制限されない)に関連する疾患を含む。
パーキンソン病は、アミロイドの多くの特性を示す異常原繊維蛋白質堆積物の形成、堆積、蓄積、および／または残留によって特徴付けられる、もうひとつのヒト疾患である。パーキンソン病において、α−シヌクレイン／ＮＡＣ(非Ａβ成分)のフィラメントからなる、細胞質性レビ小体の蓄積は、病理的に重要であり、かつ治療標的として重要であると考えられている。α−シヌクレインおよび／またはＮＡＣの形成、堆積、蓄積、および／または残留を阻害し得る、または先に形成したα−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維(またはその部分)を破壊(disrupt)し得る、新規の薬物もしくは化合物は、パーキンソン病および関連のシヌクレイノパチーの処置における、可能性のある治療とみなされる。ＮＡＣは、in vitro で、またはパーキンソン病の患者の脳で観察されるように、アミロイド様原繊維を形成し得る、α−シヌクレインの３５個のアミノ酸フラグメントである。α−シヌクレインのこの部分がパーキンソン病、シヌクレイノパチー、および関連疾患を有する全ての患者で観察されるレビ小体形成に重要であると考えられていることから、α−シヌクレインのＮＡＣフラグメントは、非常に重要な治療標的である。
様々な他のヒトの疾患もまた、アミロイド堆積を示し、そして通常全身の器官(すなわち中枢神経系の外の器官もしくは組織)の機能不全もしくは不全に至る、これらの器官におけるアミロイド蓄積を含む。多数の異なる器官および組織における著しいアミロイド蓄積を示すこれらのアミロイド疾患(下記に論じる)は、全身性アミロイド症として知られている。他のアミロイド疾患においては、１つの器官、例えばタイプ２型糖尿病を有する患者の９０％の膵臓が影響を受ける。このタイプのアミロイド疾患において、膵臓中のランゲルハンス島のβ−細胞は、主に島アミロイドポリペプチド(islet amyloid polypeptide)(ＩＡＰＰ)として知られる蛋白質からなる原繊維アミロイド堆積の蓄積によって破壊されると考えられている。このようなＩＡＰＰアミロイド原繊維の形成、堆積、蓄積、および残留を阻害するもしくは減少させることは、タイプ２型糖尿病のための新規で有効な処置となると考えられている。アルツハイマー病、パーキンソン病、および“全身性”アミロイド疾患において、現在治癒処置もしくは効果的な処置はなく、患者は疾患の発症から通常３から１０年で死亡する。
アミロイド疾患(アミロイド症)は、下記の疾患と同様に、アミロイド蛋白質のタイプに従って分類される。アミロイド疾患は、それぞれのアミロイドが、たった１つのタイプのアミロイド蛋白質からなることを含む、幾つかの共通の特性を有する。アミロイド疾患は、アルツハイマー病、ダウン症、Dutch 型のアミロイド症での遺伝性脳溢血、拳闘家痴呆、封入体筋炎(Askanas et al, Ann. Neurol. 43:521-560, 1993)、および中度認識障害に関連するアミロイド(ここで、特定のアミロイドはβ−アミロイド蛋白質またはＡβと呼ばれる)、慢性炎症に関連するアミロイド、悪性および家族性地中海熱(Mediterranean Fever)の様々な形態に関連するアミロイド(ここで、特定のアミロイドは、ＡＡアミロイドまたは炎症関連アミロイド症と呼ばれる)、多発性骨髄腫および他のＢ細胞疾患(B-cell dyscrasias)に関連するアミロイド(ここで、特定のアミロイドは、ＡＬアミロイドと呼ばれる)、タイプ２型糖尿病に関連するアミロイド(ここで、特定のアミロイド蛋白質は、アミリンもしくは島アミロイドポリペプチドもしくはＩＡＰＰと呼ばれる)、Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler症候群、クールー(kuru)、および動物スクレイピーを含むプリオン疾患に関連するアミロイド(ここで、特定のアミロイドは、ＰｒＰアミロイドと呼ばれる)、長期間血液透析および手根管症候群(carpal tunnel syndrome)に関連するアミロイド(ここで、特定のアミロイドは、α２−ミクログロブリン アミロイドと呼ばれる)、老年性心臓アミロイド症および家族性アミロイド性多発神経障害に関連するアミロイド(ここで、特定のアミロイドは、トランスサイレチンまたはプレアルブミンと呼ばれる)、および内分泌腺腫瘍(例えば甲状腺の髄様癌)に関連するアミロイド(ここで、特定のアミロイドは、プロカルシトニン変異体と呼ばれる)を含み、これらに制限されない。さらに、アミロイド様原繊維を形成し、コンゴレッドおよびチオフラビン Ｓにポジティブであるα−シヌクレイン蛋白質(アミロイド原繊維堆積を検出するために用いられる特定の色素)は、レビ小体の一部として、パーキンソン病の、レビ小体疾患の(Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin pp. 920-933, 1912; Pollanen et al, J. Neuropath. Exp. Neurol. 52:183-191, 1993; Spillantini et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:6469-6473, 1998; Arai et al, Neurosci. Lett. 259:83-86, 1999)、多系統萎縮症(multiple system atrophy)の(Wakabayashi et al, Acta Neuropath. 96:445-452, 1998)、レビ小体性痴呆、およびアルツハイマー病のレビ小体変異を有する患者の脳で見出される。この開示の目的のために、パーキンソン病は、原繊維がこの疾患を有する患者の脳で発生する(コンゴレッドおよびチオフラビン Ｓにポジティブであり、かつ優先的にβ−ひだ状シート二次構造を含む)という事実のために、現在、アミロイド様疾患の性質もまた示す疾患とみなされている。
慢性炎症、悪性および家族性地中海熱の様々な形態に関連するアミロイド(すなわちＡＡアミロイドまたは炎症関連アミロイド症) (Benson and Cohen, Arth. Rheum. 22:36-42, 1979; Kamei et al, Acta Path. Jpn. 32:123-133, 1982; McAdam et al., Lancet 2:572-573, 1975; Metaxas, Kidney Int. 20:676-685, 1981)、および多発性骨髄腫および他のＢ細胞疾患に関連するアミロイド(すなわちＡＬアミロイド)(Harada et al., J. Histochem. Cytochem. 19:1-15, 1971) を含む全身性アミロイド症は、例えば、一般的に中枢神経系の外にある種々の器官および組織におけるアミロイド堆積を伴うことが知られている。これらの疾患におけるアミロイド堆積は、例えば、肝臓、心臓、脾臓、胃腸管、腎臓、皮膚、および／または肺において起こり得る(Johnson et al, N. Engl. J. Med. 321:513-518,1989)。これらのアミロイド症の大部分において、明確な治療もしくは効果的な処置はなく、アミロイド堆積の結果は患者に有害であり得る。例えば、腎臓におけるアミロイド堆積は、腎不全を引き起こし得、一方心臓におけるアミロイド堆積は、心不全を引き起こし得る。これらの患者において、全身の器官におけるアミロイド蓄積は、一般的に、３〜５年のうちに最終的な死亡を起こす。他のアミロイド症は、１つの器官もしくは組織に影響を与え得、例えばアルツハイマー病およびダウン症を有する患者の脳ではＡβアミロイド堆積が見られ；Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler症候群、およびクールーを有する患者の脳ではＰｒＰアミロイド堆積が見られ；タイプ２型糖尿病を有する患者の９０％の膵臓のランゲルハンス島では島アミロイド(ＩＡＰＰ)堆積が見られ(Johnson et al, N. Engl. J. Med. 321:513-518, 1989; Lab. Invest. 66:522 535, 1992)；長期間血液透析を行った患者に見られる手根管症候群を引き起こす正中神経でα２−ミクログロブリン アミロイド堆積が見られ(Geyjo et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129:701-706, 1985; Kidney Int. 30:385-390, 1986)；老年性心臓アミロイド症を有する患者の心臓でプレアルブミン／トランスサイレチン アミロイドが観察され；そして家族性アミロイド性多発神経障害を有する患者の末梢神経でプレアルブミン／トランスサイレチン アミロイドが観察された(Skinner and Cohen, Biochem. Biophys. Res. Comm. 99:1326-1332, 1981; Saraiva et al, J. Lab. Clin. Med. 102:590-603, 1983; J. Clin. Invest. 74:104-119, 1984; Tawara et al, J. Lab. Clin. Med. 98:811-822, 1989)。
アルツハイマー病はまた、社会に重い経済的負担をもたらす。近年の研究で、家庭もしくは療養所で重度認識障害を有するアルツハイマー病患者１人を介護する費用は、１年当たり＄４７,０００以上である(A Guide to Understanding Alzheimer's Disease and Related Disorders)。２から２０年に渡り得る疾患のために、家族および社会のアルツハイマー病の全費用は、信じ難いほどである。患者および介護人の費用および逸失賃金に換算して、米国におけるアルツハイマー病の年間経済負担額は、８００億ドルから１０００億ドルと見積もられている(2003 Progress Report on Alzheimer's Disease)。
タクリン塩酸塩(“Cognex”)は、アルツハイマー病に対して初めてＦＤＡで承認されたものであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である(Cutler and Sramek, N. Engl. J. Med. 328:808 810, 1993)。しかし、この薬物は、アルツハイマー病患者において認識改善をもたらす点では殆ど成功を示さず、また当初から重大な副作用、例えば肝臓毒性があった。第２のＦＤＡで承認された薬物であるドネペジル(“Aricept”)は、これもまたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー病患者において、僅かな認識改善を示すことから、タクリンより有効である(Barner and Gray, Ann. Pharmacotherapy 32:70-77, 1998; Rogers and Friedhoff, Eur. Neuropsych. 8:67-75, 1998)が、完治とは考えられていない。従って、アルツハイマー病に対するより有効な処置の要請があることは明らかである。
アルツハイマー病の治療標的としてのアミロイド
アルツハイマー病は、β−アミロイド蛋白質、Ａβ、またはβ／Ａ４と呼ばれる、３９〜４３個のアミノ酸ペプチドの堆積および蓄積によって特徴付けられる (Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 120:885-890, 1984; Masters et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:4245-4249, 1985; Husby et al., Bull. WHO 71:105-108, 1993)。Ａβは、幾つかの異なる組換え変異体がある、β−アミロイド前駆体蛋白質(ＡＰＰｓ)と呼ばれる、より大きな前駆体蛋白質から、プロテアーゼで切断されることによって誘導される。ＡＰＰｓの最も多い形態は、６９５個、７５１個、および７７０個のアミノ酸からなる蛋白質を含む(Tanzi et al., Nature 31:528-530, 1988)。
小さいＡβペプチドは、アルツハイマー病を有する患者の脳において、アミロイド堆積物“プラーク”を作る主要な成分である。さらに、アルツハイマー病は、神経細胞質中で異常に蓄積する、１組のらせん状フィラメントからなる 多くの神経原繊維の“もつれ(tangles)”の存在によって特徴付けられる(Grundke-Iqbal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4913-4917, 1986; Kosik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4044-4048, 1986; Lee et al., Science 251:675-678, 1991)。アルツハイマー病の病理的特徴は、従って、プラークの中心核に堆積しているアミロイドと共に、“プラーク”および“もつれ”の存在である。アルツハイマー病で見出される他の主要なタイプの病変は、脳柔組織および脳の外にある髄膜の血管壁の両方の血管壁におけるアミロイドの堆積である。血管壁に局在化したアミロイド堆積は、脳血管性アミロイドまたはコンゴ親和性血管障害と呼ばれる(Mandybur, J. Neuropath. Exp. Neurol. 45:79-90, 1986; Pardridge et al., J. Neurochem. 49:1394-1401, 1987)。
長年、アルツハイマー病における“アミロイド”の重要性、そしてこの疾患の“プラーク”および“もつれ”の性質がこの疾患の原因であるのか、または単なる結果であるのかに関して進行中の科学的論争がある。最近の数年間は、研究は、アミロイドが、実際、アルツハイマー病における原因因子であって、単なる無関係の共存者とみなすべきではないことを示している。細胞培養物中のアルツハイマー病のＡβ蛋白質は、短期間での神経細胞の分解を引き起こすことが示されている (Pike et al., Br. Res. 563:311-314, 1991; J. Neurochem. 64:253-265, 1995)。研究は、全てのアミロイドの特徴である原繊維構造(優先的にβ−ひだ状シート二次構造からなる)が、神経毒性効果の原因であることを示唆している。Ａβはまた、海馬の切片培養において神経毒性があり(Harrigan et al., Neurobiol. Aging 16:779-789, 1995)、トランスジェニック・マウスにおいて、神経細胞死を誘発する(Games et al., Nature 373:523-527, 1995; Hsiao et al., Science 274:99-102, 1996)ことが見出された。アルツハイマー病のＡβのラットの脳への注射はまた、記憶障害および神経機能不全を引き起こす(Flood et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:3363-3366, 1991; Br. Res. 663:271-276, 1994)。
おそらく、Ａβアミロイドが直接的にアルツハイマー病の病因に関与する最も説得力のある証拠は、遺伝子研究によるものであろう。Ａβの生産が遺伝子のコード化、その前駆体、そのβ−アミロイド前駆体蛋白質における変異に起因し得ることが見出された(Van Broeckhoven et al., Science 248:1120-1122, 1990; Murrell et al., Science 254:97-99, 1991; Haass et al., Nature Med. 1:1291-1296, 1995)。早発性家族性アルツハイマー病の原因である、β−アミロイド前駆体蛋白質遺伝子における変異の同定は、アミロイドがこの疾患の基となる病原プロセスの中心であることを、最も強く支持する。４個の報告された病原性変異が見出されており、それらが家族性アルツハイマー病の発症におけるＡβの重要性を証明している(reviewed in Hardy, Nature Genet. 1:233-234, 1992)。これらの全ての研究が、ヒトの患者の脳において、Ａβ原繊維の形成、堆積、蓄積、および／または残留を減少させる、除去する、または妨げる薬物を提供することが、有効な治療薬として役立つことを示唆している。
パーキンソン病およびシヌクレイノパチー
パーキンソン病は、細胞質内のレビ小体の存在によって病理学的に特徴付けられる神経変性疾患である (Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin, pp. 920-933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath. Exp. Neurol. 52:183-191, 1993)。その主要な成分は、α−シヌクレインからなるフィラメントであり(Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:6469-6473, 1998; Arai et al., Neurosci. Lett. 259:83-86, 1999)、１４０個のアミノ酸蛋白質である(Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11282-11286, 1993)。早発性家族性パーキンソン病の病因となる、α−シヌクレインにおける２個の主要な変異は、レビ小体がパーキンソン病および関連疾患における神経変性に機作的に寄与することが報告された(Polymeropoulos et al., Science 276:2045-2047, 1997; Kruger et al., Nature Genet. 18:106-108, 1998)。近年では、in vitro の研究が、リコンビナントのα−シヌクレインが、実際にレビ小体様原繊維を形成し得ることを示している(Conway et al., Nature Med. 4:1318-1320, 1998; Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Nahri et al., J. Biol. Chem. 274:9843-9846, 1999)。非常に重要なことには、パーキンソン病関連α−シヌクレイン変異が、この凝集プロセスを加速し、このような in vitro 研究は、パーキンソン病の病原に関連性を有し得ることを示す。α−シヌクレイン凝集および原繊維形成は、核形成依存ポリマー化プロセスの基準を満たす(Wood et al., J. Biol. Chem. 274:19509-19512, 1999)。これに関しては、α−シヌクレイン原繊維形成は、アルツハイマー病のβ−アミロイド蛋白質(Ａβ)原繊維の原繊維形成と類似している。α−シヌクレイン・リコンビナント蛋白質、および非Ａβ成分(ＮＡＣとして知られている)(これは３５個のα−シヌクレインのアミノ酸ペプチドフラグメントである)は、共に３７℃でインキュベートした際に原繊維を形成する能力を有し、かつ、例えばコンゴレッド(偏光下で観察した際に赤／緑複屈折(birefringence)を示す)、およびチオフラビン Ｓ(ポジティブな蛍光を示す) (Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11282-11286, 1993)などのアミロイド色素にポジティブである。
シヌクレインは、α−、β−、およびγ−シヌクレインを含む、シナプス前の神経細胞小蛋白質のファミリーであり、ここで、α−シヌクレインの凝集のみが、幾つかの神経疾患に関与している (Ian et al., Clinical Neurosc. Res. 1:445-455, 2001; Trojanowski and Lee, Neurotoxicology 23:457-460, 2002)。幾つかの神経変性疾患および／またはアミロイド疾患の病因における、シヌクレイン(特にα−シヌクレイン)の役割は、幾つかの観察から明らかとなっている。病理学的に、シヌクレインは、レビ小体、パーキンソン病の特徴的封入体の主要成分として同定され、そしてそのフラグメントが、種々の神経疾患、アルツハイマー病のアミロイド・プラークから単離された。生化学的に、レビ小体性痴呆、パーキンソン病、および多系統萎縮症の患者から単離したα−シヌクレインの超構造的特徴の要部を再現した、リコンビナントのα−シヌクレインは、アミロイド様原繊維を形成することが示された。さらに、シヌクレイン遺伝子の変異の同定は、たとえ家族性パーキンソン病のまれな場合においても、シヌクレイン病理および神経変性疾患の間に、明確な関連を示す。例えばパーキンソン病、レビ小体性痴呆、多系統萎縮症、およびアルツハイマー病のレビ小体変異などの疾患のスペクトルにおける、α−シヌクレインの共通の関与から、“シヌクレイノパチー”の総称の下にこれらの疾患を分類する。
アルツハイマー病のＡβ原繊維のように、パーキンソン病のα−シヌクレイン原繊維もまた、優先的にβ−ひだ状シート構造からなる。従って、アルツハイマー病のＡβ アミロイド原繊維形成を阻害することが見出されている化合物はまた、本発明の実施例で示されているように、α−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維形成の阻害に有効であると予想される。これらの化合物は、従って、パーキンソン病および他のシヌクレイノパチーのための治療薬としても提供される。さらに、アルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、および他のアミロイド疾患に対する治療薬としても効力を有する。
アルツハイマー病、パーキンソン病、タイプ２型糖尿病、および他のアミロイド症において起こる、アミロイドの形成、堆積、蓄積、および／または残留を阻止するための可能性のある治療薬としての、新規化合物もしくは薬剤の発見および同定が、強く求められている。
本発明の要約
第１の態様において、本発明は、ビス−およびトリス−ジヒドロキシアリール化合物、およびそのメチレンジオキシ・アナログ、および薬学的に許容されるエステル、およびその薬学的に許容される塩である。該化合物は、アミロイド疾患およびシヌクレイノパチーの処置に有用である。
本化合物は、
(１) 式：
Figure 2010138199
 [式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであり、
ここで、炭素原子の数が少なくとも２である場合、所望により１もしくは２個の隣接しない二重結合があり；
１から３個の隣接しないメチレン基が、所望によりＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、Ｈ、アルキル、またはアシルである｝、Ｏ、またはＳによって置換され；そして
１もしくは２個のメチレンが、所望によりカルボニルもしくはヒドロキシメチレンによって置換されている]の化合物；
(２) 該化合物が、
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン(化合物１)；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシデスオキシベンゾイン(化合物２)；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン(化合物３)；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン(化合物４)；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロパン(化合物５)；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシカルコン(化合物６)；
３,５−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−１−メチル−２−ピラゾリン(化合物７)；
４,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−シアノ−２−メチルピリジン(化合物８)；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピペラジン(化合物９)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(化合物１０)；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタン(化合物１１)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(化合物１２)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン(化合物１３)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｃｉｓ−１,３−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン(化合物１４)；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)プロリン ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物１５)；
２−(３,４−ジヒドロキシベンジル)イソキノリン−３−カルボン酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド(化合物１６)；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)シクロヘキサノン(化合物１７)；
３,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−１−メチル−４−ピペリジノン(化合物１８)；
２,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−トロピノン(化合物１９)；
トリス−(３,４−ジヒドロキシベンジル)メタン(化合物２０)；
α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジル アミド(化合物２１)；
４−(３,４−ジヒドロキシベンジルアミノメチレン)−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)オキサゾリン−５−オン(化合物２２)；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジン(化合物２３)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(化合物２４)；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタン(化合物２５)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(化合物２６)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｃｉｓ−１,３−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン(化合物２７)；
３,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−２,５−ジケトピペラジン(化合物２８)；
３,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジリデン)−１,４−ジメチル−２,５−ジケトピペラジン(化合物２９)；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシフェニルアセチル)プロリン ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物３０)；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)ブタン(化合物３１)；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ベンゼン(化合物３２)；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ベンゼン(化合物３３)；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピリジン(化合物３４)；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)チオフェン(化合物３５)；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)チオフェン(化合物３６)；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサン(化合物３７)；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサン(化合物３８)；
３,７−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)ビシクロ[３.３.０]オクタン(化合物３９)；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−１,７,７−トリメチルビシクロ[２.２.１]ヘプタン(化合物４０)；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)エタン(化合物４１)；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)プロパン(化合物４２)；
ｔｒａｎｓ−１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)−シクロペンタン(化合物４３)；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピルアミン(化合物４４)；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物４５)；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物４６)；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド(化合物４７)；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ｐ−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)アニリド(化合物４８)；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ｏ−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)アニリド(化合物４９)；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)ピリジン(化合物５０)；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物５１)；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物５２)；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド(化合物５３)；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物５４)；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物５５)；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド(化合物５６)；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物５７)；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物５８)；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド(化合物５９)；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物６０)；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物６１)；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド(化合物６２)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物６３)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)(化合物６４)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド)(化合物６５)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物６６)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)(化合物６７)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド)(化合物６８)；
マレイン酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物６９)；
マレイン酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)(化合物７０)；
フマル酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物７１)；
フマル酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)(化合物７２)；
ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン(化合物７３)；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３,４−ジヒドロキシフェネチルアミン(化合物７４)；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン(化合物７５)；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)尿素(化合物７６)；
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)尿素(化合物７７)；
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素(化合物７８)；
３−デオキシ−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミノエピカテキン(化合物７９)；
３−デオキシ−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)アミノエピカテキン(化合物８０)；
２,３,６,７−テトラヒドロキシ−９,１０−エポキシ−９,１０−ジヒドロアクリジン(化合物８１)；
１０−アミノアントラセン−１,２,７,８−テトラオール(化合物８２)；
アクリジン−１,２,６,７−テトラオール(化合物８３)；
フェノキサジン−２,３,７,８,１０−ペンタオール(化合物８４)；
ジベンゾ[ｃ,ｆ][２,７]ナフチリジン−２,３,１０,１１−テトラオール(化合物８５)；および
６−メチル−５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ[ｄｅ,ｇ]キノリン−２,１０,１１−トリオール(化合物８６)；
である化合物；
(３) (１)および(２)の化合物のメチレンジオキシ・アナログ、および薬学的に許容されるエステル；および
(４) (１)から(３)の化合物の薬学的に許容される塩；
である。
第２の態様において、本発明は、
本発明の第１の態様の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物；および
薬学的に許容される賦形剤および唯一の活性成分として本発明の第１の態様の化合物を含む医薬組成物；
である。
第３の態様において、本発明は、治療上効果的な量の本発明の第１の態様の化合物を、例えば医薬組成物として投与することによる、哺乳動物(特にヒト)においてアミロイド疾患を処置する方法である。
第４の態様において、本発明は、アミロイド疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の第１の態様の化合物の使用である。
第５の態様において、本発明は、本発明の第１の態様のビス−およびトリス(ジヒドロキシアリール)化合物、すなわち上記の式もしくはリストの化合物(化合物＃８６を除く)、およびその薬学的に許容されるエステルを製造する方法であって、本化合物のメチレンジオキシ・アナログを脱保護し、所望によりその後得られたビス−およびトリス(ジヒドロキシアリール)化合物をエステル化する、および／またはその薬学的に許容される塩を形成することによって、製造する方法である。
第６の態様において、本発明は、in vitro 環境におけるＡβ、ＩＡＰＰ、他のアミロイド、およびα−シヌクレイン、またはＮＡＣ原繊維形成の処置方法である。本方法は、in vitro 環境で、治療上効果的な量の本発明の化合物を投与する段階を含む。好ましくは、本化合物は、Ａβ、ＩＡＰＰ、およびＮＡＣに対する活性に関して以下に記載した基から選択される。
図１は、化合物４、１２、５１、および６１による、アルツハイマー病のＡβ原繊維破壊の例を示す、４つの円二色性スペクトルである。 図２は、化合物７８による、アルツハイマー病のＡβ原繊維破壊の例を示す、円二色性スペクトルである。 図３は、化合物１２、５１、および６１の化合物による、アルツハイマー病のＡβ原繊維破壊(用量依存で)の例を示す、３つの用量依存性円二色性スペクトルである。
本発明の詳細な説明
定義
本明細書において、下記の用語は、文献中の他の場所で違って、もしくは既知の業界において他の意味で用いられるかどうかに関わらず、下記の意味を有する。
本発明の化合物、すなわち「本発明の要約」中で(１)と付けられて示されている式の化合物、およびそのすぐ下に(２)と付けられてリストに挙げられている化合物は、一般的に、ビス− および トリス−ジヒドロキシアリール化合物と言われるか、または場合によっては、ただ“ジヒドロキシアリール化合物”と言われる。化合物＃８４は、さらなるヒドロキシ基を有するが、２つのジヒドロキシアリール基を有し；一方化合物＃８６は、僅かに１つのジヒドロキシアリール基を有するが、さらなるフェノール性ヒドロキシル部分を有する。
“メチレンジオキシ・アナログ”は、ジヒドロキシアリール基のそれぞれの隣接ヒドロキシル部分がメチレンジオキシ基によって置き換えられている本発明の化合物を言う。メチレンジオキシ化合物は、例示され、化合物＃１Ｂから＃８６Ｂ、またはＤＣ−０００１ＢからＤＣ−００８６Ｂとして述べられている。メチレンジオキシ基はまた、ジヒドロキシ部分の簡便な中間体保護基であり、従って、これらの開示された化合物はまた、有効なプロドラッグとして提供されると考えられる。メチレンジオキシ・アナログ ＃１Ｂから＃８０Ｂは、実施例３０に記載されている。
“薬学的に許容されるエステル”は、本化合物のジヒドロキシアリールのヒドロキシル部分が、酸または結果として薬学的に許容されるポリ(エステル)となる酸で、エステル化されている本発明の化合物を言う。該化合物は、アセチル化されて実施例３１に示されており、これらのアセチル化された化合物は例示され、そして化合物＃１Ｃから＃８６Ｃ、またはＤＣ−０００１ＣからＤＣ−００８６Ｃとして記載されている。しかし、実施例３１におけるアセチル エステルの記載は、単に例示であると解されるべきであり、全ての薬学的に許容されるエステルは、本発明の範囲内に含まれる。エステル基は、ヒドロキシル部分における中間体保護基として提供されると予測される。従って、薬学的に許容されるエステルは、下記のビス− および トリス−ジヒドロキシアリール化合物についての有効なプロドラッグとして提供されると予測される。
本発明のそれぞれの化合物における化学構造が(注：アセテートが１つのクラスとして薬学的に許容されるエステルの代表例として示されている)、示されている。化合物の名前は、様々なＩＵＰＡＣ名である[http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac で見出される、the coalition of the Commission on Nomenclature of Organic Chemistry and the Commission on Physical Organic Chemistry により設立された承認ＩＵＰＡＣ(International Union of Pure and Applied Chemistry)システムにより誘導される名前、付加もしくは置換によってＩＵＰＡＣ名から誘導される名前(例えば“ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル”に代わって“フェニル”から誘導される“３,４−メチレンジオキシフェニル”を用いることによって)、および反応物の名前から誘導される名前(例えば“Ｎ−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３,４−ジヒドロキシベンズアミド”の代わりに“３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド”を用いることによって)]。しかし、使用される名前は化学構造と明らかに等しく、当業者によってたやすく理解され得ると信じる。
“哺乳動物”は、ヒト以外の哺乳動物、例えばコンパニオン・アニマル(ネコ、イヌなど)、実験動物(例えばマウス、ラット、モルモットなど)、および農場動物(ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど)を含む。
“薬学的に許容される賦形剤”は、一般的に安全で非毒性で望ましい医薬組成物を製造するのに慣用的に有用な賦形剤を意味し、獣医の使用およびヒトの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。該賦形剤は固体、液体、半固体であってもよく、またエアゾール組成物の場合はガス状であってもよい。
“薬学的に許容される塩”は、薬学的に許容され、望ましい薬理学的性質を有する塩を意味する。該塩は、化合物中に存在する酸性のプロトンが無機もしくは有機塩基と反応し得る場合に形成され得る塩を含む。適切な無機塩は、アルカリ金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムと形成される塩を含む。適切な有機塩は、有機塩基、例えばアミン塩基(例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン(glucamine)などと形成される塩を含む。該塩はまた、無機酸(例えば塩酸および臭化水素酸)、および有機酸(例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、およびアルカン−およびアレーン−スルホン酸(例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸)と形成される酸付加塩を含む。２つの酸性の基が存在する場合は、薬学的に許容される塩は、モノ−酸−モノ−塩であってもジ−塩であってもよい。同様に、２つ以上酸性の基が存在する場合は、該基の幾つかもしくは全てが塩化し得る。
“治療上効果的な量”は、一般的に、疾患を処置するために対象もしくは動物に投与する際に、疾患に望ましい程度影響を与えるのに十分な量である。“治療上効果的な量”または“治療上効果的な用量”は、好ましくは、処置されない対象と比較して、少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも４０％、いっそうより好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％まで、アミロイドまたはシヌクレイン原繊維の形成、堆積、蓄積、および／または残留を阻害する、減少させる、破壊する、分解する、またはこれらの状態に関連する疾患、例えばアミロイド疾患もしくはシヌクレイノパチー(synucleinopathy)を処置する。ほ乳類の対象の処置における、本発明の化合物またはその組成物の有効量は、約０.１から約１０００mg/kg体重/日、例えば約１から約１００mg/kg/日、特に約１０から約１００mg/kg/日である。開示された組成物の用量の広い範囲は、安全でかつ有効であると考えられる。
疾患の“処置する”または“処置”は、例えば先に形成されたアミロイドまたはシヌクレイン原繊維の分解によって、疾患にかかりやすいがまだ罹患していない もしくは疾患の症候を示していない哺乳動物において、疾患の発生を妨げること(予防的処置)、疾患を阻害する(その進行を遅らせるもしくは阻止する)こと、疾患の症候もしくは副作用を除去すること(軽減処置を含む)、および疾患を緩和する(疾患の回復をもたらす)ことを含む。予防的処置の１つは、中度認識障害(ＭＣＩ)の処置における開示された化合物の使用であり得る。
“ＮＡＣ”(非Ａβ成分)は、α−シヌクレインの３５個のアミノ酸ペプチドフラグメントであり、α−シヌクレインのように、３７℃でインキュベートした際にアミロイド様原繊維を形成する能力を有し、かつコンゴレッド(偏光下で観察した際に赤／緑複屈折を示す)およびチオフラビン Ｓ(ポジティブな蛍光を示す) (Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:11282-11286, 1993) などのアミロイド色素に対してポジティブである。ＮＡＣ原繊維の形成、堆積、蓄積、凝集、および／または残留の阻害は、α−シヌクレインに関連する幾つかの疾患、例えばパーキンソン病、レビ小体疾患、および多系統萎縮症のための有効な処置であると信じられている。
“原繊維形成”は、アミロイド原繊維、フィラメント、封入体、堆積物、およびシヌクレイン(通常α−シヌクレインを含む)、および／またはＮＡＣ原繊維、フィラメント、封入体、堆積物などの、形成、堆積、蓄積、および／または残留を言う。
“原繊維形成の阻害”は、例えばアミロイド原繊維またはシヌクレイン原繊維様堆積物の形成、堆積、蓄積、および／または残留の阻害を言う。
“原繊維または原繊維形成の破壊”は、通常優先的にβ−ひだ状シート二次構造で存在する、先に形成されたアミロイドまたはシヌクレイン原繊維の破壊を言う。本発明の化合物によるこのような破壊は、アミロイドまたはシヌクレイン原繊維の著しい減少もしくは分解を含み得る。これは、本明細書中に記載の実施例で示されているように、例えば円二色分光分析、チオフラビン Ｔ 蛍光測定、コンゴレッド結合、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／ウェスタン・ブロットなどの様々な方法によって評価される。
“薬学的薬剤”または“薬理学的薬剤”または“医薬組成物”は、好ましくは純粋な形態もしくはほぼ純粋な形態での、処置に用いられる化合物または化合物の組み合わせを言う。本明細書において、薬学的薬剤もしくは薬理学的薬剤は、本発明の化合物を含む。本化合物は、望ましくは８０％均一まで精製され、好ましくは９０％均一まで精製される。９９．９％均一まで精製された化合物および組成物が、有益であると考えられる。試験または確認として、ＨＰＬＣで適切な均一な化合物は、当業者に１つの鋭いピークのバンドとして識別されるものを得る。
本発明の化合物
本発明の化合物は、
(１) 式：
Figure 2010138199
 [式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであり、
ここで、炭素原子の数が少なくとも２である場合、所望により１もしくは２個の隣接しない二重結合があり；
１から３個の隣接しないメチレン基が、所望によりＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、Ｈ、アルキル、またはアシルである｝、Ｏ、またはＳによって置換され；そして
１もしくは２個のメチレンが、所望によりカルボニルもしくはヒドロキシメチレンによって置換されている]の化合物；および
(２) 該化合物が、
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシデスオキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロパン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシカルコン；
３,５−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−１−メチル−２−ピラゾリン；
４,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−シアノ−２−メチルピリジン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピペラジン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｃｉｓ−１,３−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)プロリン ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
２−(３,４−ジヒドロキシベンジル)イソキノリン−３−カルボン酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)シクロヘキサノン；
３,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−１−メチル−４−ピペリジノン；
２,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−トロピノン；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)メタン；
α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジル アミド；
４−(３,４−ジヒドロキシベンジルアミノメチレン)−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)オキサゾリン−５−オン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｃｉｓ−１,３−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン；
３,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−２,５−ジケトピペラジン；
３,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジリデン)−１,４−ジメチル−２,５−ジケトピペラジン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシフェニルアセチル)プロリン−３,４−ジヒドロキシアニリド；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)ブタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ベンゼン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ベンゼン；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピリジン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)チオフェン；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)チオフェン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサン；
３,７−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)ビシクロ[３.３.０]オクタン；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−１,７,７−トリメチル−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)エタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)プロパン；
ｔｒａｎｓ−１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)シクロペンタン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピルアミン；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ｐ−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)アニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ｏ−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)アニリド；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)ピリジン；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド)；
マレイン酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
マレイン酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
フマル酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
フマル酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３,４−ジヒドロキシフェネチルアミン；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)尿素；
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)尿素；
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素；
３−デオキシ−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミノエピカテキン；
３−デオキシ−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)アミノエピカテキン；
２,３,６,７−テトラヒドロキシ−９,１０−エポキシ−９,１０−ジヒドロアクリジン；
１０−アミノアントラセン−１,２,７,８−テトラオール；
アクリジン−１,２,６,７−テトラオール；
フェノキサジン−２,３,７,８,１０−ペンタオール；
ジベンゾ[ｃ,ｆ][２,７]ナフチリジン−２,３,１０,１１−テトラオール；および
６−メチル−５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ[ｄｅ,ｇ]キノリン−２,１０,１１−トリオール；
である化合物；
(３) (１)および(２)の化合物のメチレンジオキシ・アナログ、および薬学的に許容されるエステル；および
(４) (１)から(３)の化合物の薬学的に許容される塩；
である。
本発明の化合物において、化合物の第１のグループは、
(１) 式：
Figure 2010138199
 [式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０、特にＣ１−６アルキレンであり、
ここで、炭素原子の数が少なくとも２である場合、所望により１もしくは２個の隣接しない二重結合であり；
１から３個の隣接しないメチレン基が、所望によりＮＲ'｛ここで、Ｒ'は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ２−４アシルである｝、Ｏ、またはＳ、特にＮＨもしくはＮ−ＣＨ３によって置換され；そして
１もしくは２個のメチレンが、所望によりカルボニルもしくはヒドロキシメチレンによって置換されている]の化合物；
(２) メチレンジオキシ・アナログ、および薬学的に許容されるテトラエステル；および
(３) (１)および(２)の化合物の薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される化合物である。
この第１のグループにおいて、化合物のサブグループは、
(１) 式：
Figure 2010138199
 [式中、
Ｒは、Ｃ２−Ｃ１０、特にＣ２−６アルキレンであり、
ここで、所望により１個の二重結合があり；そして
１もしくは２個の隣接しないエチレン基が、Ｃ(Ｏ)ＮＲ'またはＮＲ'Ｃ(Ｏ)｛ここで、Ｒ'はＨまたは低級アルキルである｝によって置換されており；
(２) そのメチレンジオキシ・アナログ、および薬学的に許容されるテトラエステル；
および
(３) (１)および(２)の化合物の薬学的に許容される塩；
からなるグループから選択される化合物のグループである。
本発明の化合物において、化合物の第２のグループは、
(１) 該化合物が、
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシデスオキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロパン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシカルコン；
３,５−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−１−メチル−２−ピラゾリン；
４,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−シアノ−２−メチルピリジン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピペラジン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｃｉｓ−１,３−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)プロリン ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
２−(３,４−ジヒドロキシベンジル)イソキノリン−３−カルボン酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)シクロヘキサノン；
３,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−１−メチル−４−ピペリジノン；
２,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−トロピノン；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)メタン；
α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジル アミド；
４−(３,４−ジヒドロキシベンジルアミノメチレン)−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)オキサゾリン−５−オン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｃｉｓ−１,３−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン；
３,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−２,５−ジケトピペラジン；
３,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジリデン)−１,４−ジメチル−２,５−ジケトピペラジン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシフェニルアセチル)プロリン−３,４−ジヒドロキシアニリド；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)ブタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ベンゼン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ベンゼン；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピリジン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)チオフェン；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)チオフェン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサン；
３,７−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)ビシクロ[３.３.０]オクタン；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−１,７,７−トリメチル−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)エタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)プロパン；
ｔｒａｎｓ−１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)シクロペンタン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピルアミン；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ｐ−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)アニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ｏ−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)アニリド；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)ピリジン；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド)；
マレイン酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
マレイン酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
フマル酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
フマル酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３,４−ジヒドロキシフェネチルアミン；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)尿素；
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)尿素；
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素；
３−デオキシ−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミノエピカテキン；
３−デオキシ−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)アミノエピカテキン；
２,３,６,７−テトラヒドロキシ−９,１０−エポキシ−９,１０−ジヒドロアクリジン；
１０−アミノアントラセン−１,２,７,８−テトラオール；
アクリジン−１,２,６,７−テトラオール；
フェノキサジン−２,３,７,８,１０−ペンタオール；
ジベンゾ[ｃ,ｆ][２,７]ナフチリジン−２,３,１０,１１−テトラオール；および
６−メチル−５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ[ｄｅ,ｇ]キノリン−２,１０,１１−トリオール；
である化合物；
(２) そのメチレンジオキシ・アナログ、および薬学的に許容されるエステル；および
(３) (１)および(２)の化合物の薬学的に許容される塩；
である。
第２のグループにおいて、化合物のサブグループは、
(１)該化合物は、
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシデスオキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロパン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシカルコン；
３,５−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−１−メチル−２−ピラゾリン；
４,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−シアノ−２−メチルピリジン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピペラジン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,４−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｃｉｓ−１,３−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)プロリン ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
２−(３,４−ジヒドロキシベンジル)イソキノリン−３−カルボン酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)シクロヘキサノン；
３,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−１−メチル−４−ピペリジノン；
２,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−トロピノン；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)メタン；
α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
４−(３,４−ジヒドロキシベンジルアミノメチレン)−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)オキサゾリン−５−オン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｃｉｓ−１,３−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン；
３,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−２,５−ジケトピペラジン；
３,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジリデン)−１,４−ジメチル−２,５−ジケトピペラジン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシフェニルアセチル)プロリン−３,４−ジヒドロキシアニリド；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)ブタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ベンゼン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ベンゼン；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピリジン；
２,５−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)チオフェン；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)チオフェン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサン；
３,７−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)ビシクロ[３.３.０]オクタン；
２,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−１,７,７−トリメチル−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)エタン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)プロパン；
ｔｒａｎｓ−１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)シクロペンタン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピルアミン；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェノキシ酢酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ｐ−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)アニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ｏ−(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)アニリド；
２,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェノキシ)ピリジン；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシフェネチルアミド)；
マレイン酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
マレイン酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
フマル酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
フマル酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
Ｎ−(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３,４−ジヒドロキシフェネチルアミン；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)尿素；
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)尿素；
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素；
３−デオキシ−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミノエピカテキン；および
３−デオキシ−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)アミノエピカテキン；
である化合物；
(２) そのメチレンジオキシ・アナログおよび薬学的に許容されるエステル；および
(３) (１)および(２)の化合物の薬学的に許容される塩；
である。
このサブグループにおいて、さらなるサブグループは、
(１) 該化合物は、
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン；
４,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−シアノ−２−メチルピリジン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピペラジン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
２,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−トロピノン；
α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)；
ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)尿素；および
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素；
(２) そのメチレンジオキシ・アナログ、およびその薬学的に許容されるエステル；
および
(３) (１)および(２)の化合物の薬学的に許容される塩；
である。
これらのグループおよびサブグループにおいて、特に、ビス− およびトリス(ジヒドロキシアリール)化合物である本発明の化合物(すなわち式またはリストの化合物)、および化合物＃８６、およびそれらの薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、一般的知識および実施例１〜２４を含む本明細書の開示を考慮して、当業者に一般的に知られている方法によって製造され得る。
これらの化合物を製造する際に用いられる出発物質および試薬は、商業的供給者、例えば the Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)、Bachem (Torrance, CA)、Sigma (St. Louis, MO)、または Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH)から購入され得るか、または当業者に周知の方法によって、例えば Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; および Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989 に記載の手順に従って製造される。
最も多くの場合において、ヒドロキシの保護基が導入され、最後に除去される。適切な保護基は、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991 に記載されている。望ましい保護基は、実施例１〜２３の多くで見られるように、メチレンジオキシ基であり、広く様々なメチレンジオキシフェニル化合物(例えば３,４−メチレンジオキシアセトフェノン、３,４−メチレンジオキシアニリン、３,４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、３,４−メチレンジオキシ安息香酸、３,４−メチレンジオキシベンゾニトリル、３,４−メチレンジオキシ安息香酸、塩化 ３,４−メチレンジオキシベンゾイル、３,４−メチレンジオキシ桂皮酸、３,４−メチレンジオキシニトロベンゼン、３,４−メチレンジオキシフェノール、３,４−メチレンジオキシフェニル酢酸、３,４−メチレンジオキシフェニルアセトニトリル、３,４−メチレンジオキシフェニル イソシアネート、臭化 ３,４−メチレンジオキシフェニルマグネシウム、および３,４−メチレンジオキシフェニルメタノール)が、市販されている。他の保護基、例えばベンジルおよびメトキシメチル基もまた用いられ得る。
他の出発物質または初段階中間体は、上記のリストに挙げた物質の合成によって、例えば当業者に周知の方法によって製造され得る。
出発物質、中間体、および本発明の化合物は、沈殿、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの慣用の方法を用いて単離され、精製され得る。本化合物は、物理的定数や分光学的方法を含む慣用の方法を用いて同定され得る。
薬理および有用性
本発明の化合物は、ジヒドロキシアリール化合物それ自身、またはメチレンジオキシ・アナログ、または薬学的に許容されるエステル(体内もしくは in vitro で脱保護される)の何れかとして、アミロイド原繊維形成を阻害するもしくは妨げる、アミロイド原繊維の成長を阻害するもしくは妨げる、および／または先に形成されたアミロイド原繊維およびアミロイド蛋白質堆積物の分解、破壊、および／または脱凝集(disaggregation)を起こすよう作用する。その活性は、実施例２５−２７に記載されているような方法によって、in vitro で測定され得る。一方、アミロイド疾患に対する in vivo での活性は、動物モデル、例えばアルツハイマー病の神経病理学的特徴の多くを模倣したＡＰＰトランスジェニック・マウス・モデル、およびヒトにおいて測定され得る。
本発明の化合物での処置が適切な“アミロイド疾患”または“アミロイド症”は、アミロイド原繊維、特にＡβアミロイド、ＡＡアミロイド、ＡＬアミロイド、ＩＡＰＰアミロイド、ＰｒＰアミロイド、α２−ミクログロブリン アミロイド、トランスサイレチン、プレアルブミン、およびプロカルシトニン、特にＡβアミロイドおよびＩＡＰＰアミロイドからなる群から選択されるアミロイド蛋白質の原繊維の形成、堆積、蓄積、または残留に関連する疾患である。適切な該疾患は、アルツハイマー病、ダウン症、拳闘家痴呆、多系統萎縮症、封入体筋炎、Dutch型のアミロイド症での遺伝性脳溢血、Nieman-Pick病 type C、脳β−アミロイド血管障害、皮膚基底層変性(cortical basal degeneration)を伴う痴呆、タイプ２型糖尿病のアミロイド症、慢性炎症のアミロイド症、悪性および家族性地中海熱のアミロイド症、多発性骨髄腫およびＢ細胞疾患のアミロイド症、プリオン疾患のアミロイド症、Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler症候群、クールー(kuru)、スクレイピー、手根管症候群を伴うアミロイド症、老年性心臓アミロイド症、家族性アミロイド性多発神経障害、および内分泌腺腫瘍を伴うアミロイド症、特にアルツハイマー病およびタイプ２型糖尿病を含む。
本化合物はまた、α−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維の形成を阻害するもしくは妨げる、α−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維の成長を阻害するもしくは妨げる、および／または先に形成されたα−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維およびα−シヌクレイン／ＮＡＣ関連蛋白質堆積物の分解、破壊、および／または脱凝集を引き起こすよう作用する。その活性は、実施例２４〜２６で記載されている方法と同様の方法によって、in vitro で測定され得るか、または動物モデル、例えばパーキンソン病の神経病理学的特徴の幾つかを模倣したα−シヌクレイン・トランスジェニック・マウス・モデル、およびヒトにおいて、in vivo で測定され得る。
本発明の化合物での処置が適切な“シヌクレイン疾患”または“シヌクレイノパチー”は、シヌクレイン原繊維、特にα−シヌクレイン原繊維の形成、堆積、蓄積、または残留に関連する疾患である。適切な該疾患は、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビ小体疾患、アルツハイマー病のレビ小体変異、レビ小体性痴呆、多系統萎縮症、および Guam のパーキンソン症−痴呆合併症(complex)を含む。
化合物の治療比率は、例えば、適切な動物種(例えばマウス)における、適切な in vivo モデルにおいて有効な抗原繊維(抗アミロイドまたは抗α−シヌクレイン／ＮＡＣ)活性を与える用量を、試験動物種において著しい体重減少(または他の観察され得る副作用)をもたらす用量と比較して決定され得る。
Ａβアミロイド原繊維の形成、堆積、蓄積、または残存を処置するための、またはアルツハイマー病を処置するための、特に興味深い化合物は、
(１) 該化合物が、
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)尿素；および
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素；
である化合物；
(２) そのメチレンジオキシ・アナログおよび薬学的に許容されるエステル；および
(３) (１)および(２)の化合物の薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される。
特に興味深いのは、上記の(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩である。
ＩＡＰＰアミロイド原繊維の形成、堆積、蓄積、または残存を処置するための、またはタイプ２型糖尿病を処置するための、特に興味深い化合物は、
(１) 該化合物が、
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン；
２,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−トロピノン；
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジン；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；および
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素；
である化合物；
(２) そのメチレンジオキシ・アナログおよび薬学的に許容されるエステル；および
(３) (１)および(２)の化合物の薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される。
特に興味深いのは、上記の(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩である。
α−シヌクレイン原繊維の形成、堆積、蓄積、または残存を処置するための、またはパーキンソン病または他のシヌクレイノパチーを処置するための、特に興味深い化合物は、
(１) 該化合物が、
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン；
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン；
１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド；
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド；
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)；
ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン；および
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素；
である化合物；
(２) そのメチレンジオキシ・アナログおよび薬学的に許容されるエステル；および
(３) (１)および(２)の化合物の薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される。
特に興味深いのは、上記の(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物と投与
一般的に、本発明の化合物は、治療上効果的な量で、当業者に既知の何れかの通常の方法によって、単独で、または少なくとも１個の別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの別の処置される疾患に慣用の治療薬と組み合わせて投与される。治療上有効な量は、疾患、その重症度、処置される動物の年齢や相対的な健康度、化合物の効力、および他の因子に依存して、広く変化し得る。抗原繊維薬として、本発明の化合物の治療上効果的な量は、０.１〜１０００mg/kg体重/日、例えば１〜１００mg/kg/日；例えば１０〜１００mg/kg/日の範囲であり得る。当業者は、慣用的に、過度の実験をすることなく、その技術とこの開示を考慮して、アミロイド疾患、例えばアミロイド症またはα−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維の形成の処置のために、治療上効果的な量の化合物を決定することができる。
望ましい組成物は、少なくとも実質的に純粋な本発明の化合物を含む。一般的に“純粋な”は、９５％以上純粋であることを意味し、“実質的に純粋な”は、治療的投与を考慮した際に利用し得る程度に作られ、慣用の精製工程によっては容易にもしくは適切に除去し得ない不純物のみを有する合成された化合物を意味する。
一般的に、本発明の化合物は、下記の経路：経口、局所、全身(例えば経皮、鼻腔内、または坐剤による)、または非経腸(例えば筋肉内、皮下、もしくは静脈内注射)のうちの１つによって、医薬組成物として投与される。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアゾール、または何れかの他の適切な組成物の形態をとり得；少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも１個の本発明の化合物を含む。適切な賦形剤は、当業者に周知であり、そしてそれらおよび組成物を製剤化する方法は、標準的な参考文献、例えば Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA 中で見出し得る。適切な液体担体、特に注射可能な溶液に適切な液体担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールを含む。
特に、化合物(所望により１つの該化合物が、何れかの特定の投与形で投与される)は、経口で、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ(lozenge)、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉剤または顆粒、乳液、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップ剤、またはエリキシルとして投与され得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するための当業者に既知の何れかの方法に従って製造され得、該組成物は、薬学的に外観がよく味のよい製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料、および保存料からなる群から選択される、１個もしくはそれ以上の薬剤を含み得る。
錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した化合物を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えばトウモロコシ澱粉、ゼラチン、またはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コートされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊と吸収を遅らせることによってより長い時間に渡って持続性作用を提供するための、既知の方法によってコートされていてもよい。例えば、徐放性材料(time delay material)、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどを用い得る。経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤｛ここで、化合物は、不活性な固体の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されている｝、または軟ゼラチンカプセル剤｛ここで活性成分は、水性もしくは油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィン、またはオリーブオイルと混合されている｝として与えられ得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合した化合物を含む。該賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然由来のリン脂質(例えばレシチン)、または脂肪酸とアルキレン オキシドの縮合生成物(例えばポリオキシエチレン ステアレート)、または長鎖脂肪族アルコールとのエチレン オキシド縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、または脂肪酸(例えばヘキシトール)から誘導される部分エステルとのエチレン オキシド縮合生成物(例えばポリオキシエチレン ソルビトール モノオレート)、または脂肪酸およびヘキシトール無水物からの部分エステルとのエチレン オキシドの縮合生成物(例えばポリエチレン ソルビタン モノオレート)であり得る。水性の懸濁液はまた、１個以上の保存料(例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸 ｎ−プロピル)、１個以上の着色料、１個以上の風味剤、または１個以上の甘味料(例えばスクロースもしくはサッカリン)を含み得る。
油性懸濁液は、ベジタブル・オイル(例えば落花生油、オリーブオイル、ごま油、またはココヤシ油)中に、またはミネラル・オイル(例えば液体パラフィン)中に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、濃厚化剤(例えば蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコール)を含み得る。甘味料(例えば下記に示したもの)、および風味剤は、味のよい経口製剤を提供するために加えられ得る。これらの組成物は、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)の添加によって保存され得る。水の添加によって水性懸濁液を製造するのに適切な 分散可能な粉剤および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１個以上の保存料と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記で記載されているもので例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料および風味剤もまた存在し得る。
本発明の化合物はまた、水中油型乳液の形態であり得る。油相は、ベジタブル・オイル(例えばオリーブオイルまたは落花生油)、またはミネラル・オイル(例えば液体パラフィン)、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然由来のゴム(例えばアラビアゴムまたはトラガカント・ゴム)、天然由来のリン脂質(例えば大豆レシチン)、および天然由来のリン脂質(例えば大豆レシチン)、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル(例えばソルビタン モノオレート)、およびエチレン オキシドと該部分エステルの縮合物(例えばポリオキシエチレン ソルビタン モノオレート)であり得る。乳液はまた、甘味料および風味剤を含み得る。シロップ剤およびエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトール、またはスクロースと共に製剤化され得る。該製剤はまた、粘滑剤、保存料、風味剤、および着色料を含み得る。
本発明の化合物はまた、皮下、または静脈、または筋肉内、または胸骨内、または鼻腔内への注射もしくは注入によって、または滅菌した注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態での注入法によって、投与され得る。本化合物は、滅菌した注射可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態であり得る。これらの懸濁液は、上記の湿潤剤および懸濁化剤の適切な分散を用いて、既知技術によって製剤化され得る。滅菌された注射可能な製剤はまた、非毒性の非経腸で許容され得る希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射可能な溶液もしくは懸濁液であり、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液として存在し得る。
許容され得るビークルおよび用いられ得る溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定オイルが、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、何れかの混合固定オイルが慣用的に用いられ得、合成モノもしくはジグリセリドを含む。さらに、脂肪酸(例えばオレイン酸)は、注射可能な製剤に使用される。用量レジメは、最適な治療応答を提供するために調節され得る。例えば幾つかの分割用量を１日に投与してもよく、また該用量を治療状況の緊急度に適応するように比例して減少させてもよい。
投与形の投与および用量の均一化を容易にするために、単位投与形で本化合物を製剤化することが特に有益である。本明細書中で用いられる単位投与形は、処置すべき対象において、単位投与として適合させた物理学的に別個の単位を言う。それぞれは、治療上効果的な量の本化合物および少なくとも１つの薬学的な賦形剤を含む。薬物製品は、ラベルされているか、または意図された処置(例えばアミロイド疾患、例えばアミロイド症(アルツハイマー病)またはα−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維形成を伴う疾患(例えばパーキンソン病)の処置)の方法を示すラベルを付随させた容器中に単位投与形を含む。
徐放剤
本発明はまた、本発明の化合物を望ましい標的(すなわち脳もしくは全身の器官)へ、高循環濃度レベル(１０−９Ｍから１０−４Ｍの間)で、送達するための徐放剤の使用を含む。アルツハイマー病もしくはパーキンソン病の処置のための望ましい具体的態様において、本化合物の循環レベルは、１０−７Ｍまで維持されている。レベルは、患者の全身に循環しているか、または、望ましい具体的態様において、脳組織中に存在し、最も望ましい具体的態様において、脳もしくは他の組織中のアミロイドまたはα−シヌクレイン原繊維堆積物に局在化している。
本化合物のレベルは、特定の時間に渡って保持され、この開示を用いて当業者が容易に決定し得ると解される。望ましい具体的態様において、本発明は、一定レベルの治療化合物が、血清中に、１０−８Ｍから１０−６Ｍの間で、４８から９６時間保持されるような徐放剤を含む投与の独特の態様を含む。
このような持続性および／または放出時間指定製剤は、当業者に周知の送達デバイスの持続性放出方法によって、例えば US Patent Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 4,710,384; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 および 5,733,566 (この開示は、本明細書中で言及することによって組み込まれる)に記載された方法によって、製造され得る。これらの医薬組成物は、例えばヒドロキシプロピルメチル セルロース、他のポリマー・マトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアなどを用いて、１個以上の活性な化合物の遅延もしくは持続性放出を提供するために用いられ得る。当業者に既知の適切な持続性放出製剤は、本明細書中で記載されたものを含み、本発明の医薬組成物と共に使用するために容易に選択され得る。従って、持続性放出に適合させた経口投与に適切な１回単位投与形(例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルカップ(gelcap)、カプレット、粉剤などであってこれらに制限されない)が、本発明に含まれる。
望ましい具体的態様において、持続性放出製剤は、活性な化合物、そして微晶性セルロース、マルトデキストリン(maltodextrin)、エチルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含み、これらに制限されない。上記のように、開示された化合物の性質と適合可能なカプセル化のための全ての既知の方法が、本発明に含まれる。持続性放出製剤は、本発明の医薬組成物の粒子もしくは顆粒を、様々な厚さのゆっくりと溶解し得るポリマーでコートすることによって、または微小カプセル化(microencapsulation)によって、カプセル化される。望ましい具体的態様において、持続性放出製剤は、哺乳動物への投与後約４８時間から約７２時間医薬組成物の溶解が可能であるよう、厚さを変えた(例えば約１μｍから２００μｍ)コーティング物質で、カプセル化される。別の具体的態様において、コーティング物質は、食物承認添加剤である。
別の具体的態様において、持続性放出製剤は、薬物をゆっくりと溶解し得るポリマー担体と共に錠剤へ打錠することによって製造される、マトリックス溶解デバイスである。１つの望ましい具体的態様において、コートされた粒子は、約０.１から約３００μｍの間の範囲の大きさを有する(U.S. Patent Nos. 4,710,384 および 5,354,556 に開示。これらはその全体が本明細書中で言及されることによって組み込まれる)。粒子のそれぞれは、ポリマー全体に均一に分布した活性成分を伴う、微小マトリックス(micromatrix)の形態である。
例えば U.S. Patent No. 4,710,384 (本明細書中で言及することによってその全体が組み込まれる)に記載されているような、打錠の際に堅くて壊れるのを妨げるのに十分な可塑性を持たせるために、コーティング中に比較的高いパーセンテージの可塑剤を有する徐放剤が、開示されている。可塑剤の特定の量は、コーティングの性質および用いられる特定の可塑剤に依存して変化する。量は、形成された錠剤の放出性を試験することによって、容易に経験的に決定され得る。薬物がすばやく放出されるならば、より多くの可塑剤が用いられる。放出性はまた、コーティングの厚さの関数である。実質的な量の可塑剤が用いられた場合、コーティングの徐放能力は減少する。従って、コーティングの厚さは、可塑剤の量の増大に対応してわずかに増大する。一般的に、このような具体的態様において、可塑剤は、約１５から３０％(コーティング中の徐放性物質に対して)で、好ましくは２０から２５％で存在し、そしてコーティングの量は、１０から２５重量％(活性な物質の重量に対して)であり、好ましくは１５から２０重量％である。何れの慣用の薬学的に許容される可塑剤も、コーティングに組み込まれ得る。
本発明の化合物は、徐放剤として製剤化され得る。全ての持続性放出医薬製剤は、非持続性カウンターパートによって達成される薬物治療の改善の一般的なゴールを有する。理想的には、医学的処置において最適に設計された持続性放出製剤の使用が、状態を治療するもしくは制御するために用いられる薬物が最少量となることによって特徴付けられる。持続性放出製剤の利点は、１)組成物の活性を延長し、２)投与頻度を減少させ、そして３)患者のコンプライアンスを増大させることを含み得る。さらに、持続性放出製剤は、作用の開始時間、または他の特性、例えば組成物の血液レベルに影響を与えるために用いられ得、そして副作用の発生に影響を与え得る。
本発明の持続性放出製剤は、望ましい治療効果を迅速に生じる治療組成物の量を始めに放出し、そして延長された時間に渡って治療効果のレベルを維持するための量を徐々に継続的に放出するよう設計される。この体内の一定レベルを保持するために、治療組成物は、体から代謝され排出される組成物を補う速度で、投与形から放出されなければならない。
活性成分の持続性放出は、様々な誘発剤、例えばｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物によって刺激され得る。本発明の趣旨に鑑み、“持続性放出成分”という用語は、ポリマー、ポリマー・マトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを含む(これらに限定されない)、活性成分の持続性放出を容易にする化合物として、本明細書中で定義されている。
もし複合体が水に可溶ならば、それは適切な緩衝液中で、例えばリン酸緩衝食塩水、または他の生理学的に混合可能な溶液中で製剤化され得る。あるいは、得られた複合体が水性溶媒中で溶解度が低いならば、非イオン性界面活性剤、例えば Tween またはポリエチレン グリコールと共に製剤化され得る。従って、本化合物およびその生理学的溶媒は、吸入もしくはガス注入(口もしくは鼻を介して)によって、または経口投与、経頬投与、非経腸投与、または直腸投与などによって投与するよう製剤化され得る。
経口投与用製剤は、活性な化合物の制御放出を与えるために、適切に製剤化され得る。望ましい具体的態様において、本発明の化合物は、液体の形態に容易に製剤化され得る別個の微粒子の制御放出粉末として製剤化される。持続性放出粉剤は、活性な成分、および所望により少なくとも１つの非毒性ポリマーを有する賦形剤を含む粒子を含む。
粉剤は、液体ビークル中に分散され得るかまたは懸濁され得、実用的な時間での持続性放出性を維持する。これらの分散液もしくは懸濁液は、化学安定性および溶解速度に関連する安定性の両方を有する。粉剤は、可溶の、不溶の、浸透性の、不浸透性の、または生体分解性であり得るポリマーを含む賦形剤を含み得る。ポリマーは、ポリマーであってもコポリマーであってもよい。ポリマーは、天然ポリマーであっても合成ポリマーであってもよい。天然ポリマーは、ポリペプチド(例えばゼイン)、多糖類(例えばセルロース)、およびアルギン酸を含む。代表的な合成ポリマーは、U.S. Patent No. 5,354,556 (言及することによってその全体が組み込まれる)の第３欄の３３から４５行目に記載されているものを含み、これらに制限されない。特に適切なポリマーは、U.S. Patent No. 5,354,556 (言及することによってその全体が組み込まれる)の第３欄の４６行目から第４欄の８行目に記載されているものを含み、これらに制限されない。
本発明の持続性放出化合物は、例えば筋肉内注射または皮下組織や様々な体腔へのインプラント、および経皮デバイスによる、非経腸投与のために製剤化され得る。１つの具体的態様において、筋肉内注射は、水性もしくは油性懸濁液として製剤化される。水性懸濁液において、持続性放出効果は、幾らかは、複合体形成時の活性化合物の溶解度の減少、または溶解速度の減少による。同様の方法は、活性化合物の放出速度が活性化合物を油から周囲の水性媒体へ分配することによって決定される場合の、油性懸濁液および溶液でも取られる。油溶性で、かつ望ましい分配性を有する活性化合物のみが適切である。筋肉内注射に用いられ得る油は、ごま油、オリーブオイル、落花生油、トウモロコシ油、扁桃油、大豆油、綿実油、およびひまし油を含み、これらに制限されない。
数日から数年の範囲の時間に渡って持続性放出を与える薬物送達の、高度に開発された形態は、薬物送達ポリマー性デバイスを皮下もしくは様々な体腔中に埋め込むためのものである。インプラントに用いられるポリマー材料は、生体適合性でかつ非毒性でなければならず、またヒドロゲル、シリコン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル コポリマー、または生分解ポリマーを含み、これらに制限されない。
下記の非制限的実施例は、例示のためにのみ示され、本発明を制限しないと考えられ、または本実施例の多くの明らかな変更は、その意図から脱しないならば、もしくは本発明の範囲内ならば、可能である。
一般的な実験手順
全ての溶媒を使用前に蒸留し、ロータリー・エバポレーターによって３５℃以下の温度で除去した。オクタデシル化したシリカゲル(C18)を逆相(ＲＰ)フラッシュクロマトグラフィーに用い、Merck silica gel 60, 200-400 mesh, 40〜63μｍを、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーに用いた。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、Merck DC-plastikfolien Kieselgel 60 F254 を用いて、始めにＵＶランプで可視化し、次にバニリン溶液(１％ バニリン, エタノール中１％ Ｈ２ＳＯ４)に浸し、そして加熱することによって行った。旋光度を Perkin-Elmer 241 polarimeter で測定した。質量分析を Kratos MS-80 instrument で記録した。ＮＭＲスペクトルは、２５℃で、１Ｈについては５００もしくは３００ＭＨｚで、そして１３Ｃについては１２５もしくは７５ＭＨｚで、Varian INOVA-500 もしくは VXR-300 spectrometers で測定した。化学シフトは、溶媒ピークを、すなわちＣＨＣｌ３：７.２５ppm、ＣＤＣｌ３：７７.０ppm、(ＣＨ３)２ＣＯ：２.１５ppm、(ＣＤ３)２ＣＯ：３０.５ppm、ＣＨ３ＯＤ：３.３０ppm、ＣＤ３ＯＤ：３９.０ppmを参照したδのｐｐｍのスケールで示す。
ＨＰＬＣ条件
分析的ＨＰＬＣ装置は、Waters 717 autosampler、600 pump、およびコントローラー、そしてOmega software によって制御される 2487 UV detectorからなる。サンプルを、３０℃でフィットさせたガードカラム(C18 ODS 4×3 mm, 5 mm カラムを含む Phenomenex SecurityGuard cartridge)をつないだ RP-18 セミ分取カラム(Phenomenex Prodigy 5 mm C18 100A, 250×4.6 mm)を用いて分析した。サンプル(５ml)を、５.０ml/分の固定相流速で、ＵＶ検出(280nm)を用いて分析した。
Figure 2010138199
Figure 2010138199
実施例１：３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン(化合物１；ＤＣ−０００１)
ビス(３,４−メチレンジオキシ)ベンゾイン(化合物１Ｂ；ＤＣ−０００１Ｂ)
Figure 2010138199
 エタノール(６.５ml)中のピペロナール(５ｇ)の溶液を、水(５ml)中のシアン化カリウム(０.５ｇ)の溶液で処理し、次に５時間還流した。得られた沈殿物を濾過して取り、水で洗浄し、次にエタノールから結晶化し、ＤＣ−０００１Ｂ(２.２４ｇ, ４５％)を、灰白色の結晶性固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 7.52 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7.39 (1H, d, J 2Hz), 6.73 - 6.82 (4H, m), 6.02 (2H, s), 5.91 (2H, m), 5.76 (1H, d, J 6Hz), 4.51 (1H, d, J 6Hz).
M/z 287 ((M-CH)-, 100%).
Figure 2010138199
ビス(３,４−メチレンジオキシ)ベンジル
酢酸水溶液(８０％, １０ml)中の、酢酸銅(２０mg)と、硝酸アンモニウム(６６０mg)と、ＤＣ−０００１Ｂ(２ｇ)の混合物を、９０分間還流した。混合物を冷却し、次に水(１００ml)に注ぎ、生成物を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出し、乾燥し、真空で蒸発させ、黄色のゴム状物質を得た。エタノールでトリチュレートし、ビス(３,４−メチレンジオキシ)ベンジルを薄黄色の固体として得た(１.３５ｇ, ６８％)。
1H-NMR 7.48 (2H, dd, J 2, 8Hz) 7.47 (2H, d, J 2Hz), 6.86 (2H, d, J 8Hz), 6.08 (4H, s).
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンジル
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中のビス(３,４−メチレンジオキシ)ベンジル(５００mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(１.６ml)をゆっくりと加え、さらに３.５時間撹拌し続けた。メタノール(１００ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。この添加と蒸発を２回以上繰り返した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中のジエチルエーテルで溶出し、３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンジルを黄色の粉末として得た(２１７mg, ４７％)。
1H-NMR 9.35 (2H, bs), 8.80 (2H, bs), 7.48 (2H, d, J 2Hz), 7.34 (2H, dd, J 2, 8Hz), 7.02 (2H, d, J 8Hz).
M/z 273 ((M-H)+, 100%).
HPLC(方法２) 31.3分.
３,４,３',４'−テトラヒドロキシベンゾイン(化合物１；ＤＣ−０００１)
メタノール(２０ml)中のテトラヒドロキシベンジル(２００mg)の溶液を、水酸化パラジウム／炭素(２０％, １０mg)と共に、水素雰囲気下で５分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去し、橙色のゴム状物質を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン中の２０％ 酢酸エチルで溶出し、ＤＣ−０００１を灰白色のゴム状物質として得た(５５mg, ２７％)。メタノール／ジクロロメタンで再結晶し、純粋なＤＣ−０００１を灰白色の粉末として得た(２７mg, １３％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 7.41 (1H, d, J 2Hz), 7.35 (1H, dd, J 2, 8Hz), 6.75 (1H, d, J 8Hz), 6.73 (1H, d, J 2Hz), 6.69 (1H, d, J 8Hz), 6.64 (1H, dd, J 2, 8Hz), 5.69 (1H, bd), 4.60 (1H, bd).
13C-NMR ((CD3)2CO) 198.22, 151.41, 145.77, 145.68, 145.43, 132.79, 127.07, 123.92, 120.52, 116.69, 116.20, 115.59, 115.36, 75.97.
M/Z 275 ((M-H)+, 100%).
HPLC(方法１) 7.1分.
実施例２：３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン(化合物３；ＤＣ−０００３)
Figure 2010138199
ビス(３,４−メチレンジオキシフェニル)メタノール
ジクロロメタン(２５ml)中のピペロナール(０.７５ｇ)の溶液に、臭化 ３,４−(メチレンジオキシ)フェニルマグネシウム(５ml, トルエン／ＴＨＦ中の１Ｍ溶液)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、真空で蒸発させ、粗製のアルコールを褐色のゴム状物質として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中の酢酸エチル(１０から２０％)で溶出し、純粋なアルコールを白色のゴム状物質として得た(１.１８ｇ, ８７％)。
1H-NMR (CDCl3) 6.7 - 6.8 (6H, m), 5.93 (4H, s), 5.66 (1H, bs), 2.18 (bs).
ビス(３,４−メチレンジオキシフェニル)メタン(化合物３Ｂ；ＤＣ−０００３Ｂ)
メタノール(２５ml)／テトラヒドロフラン(３０ml)中のアルコール(２.６１ｇ)の溶液を、Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(２０％, １００mg)と共に、水素雰囲気下で１２時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、次に溶媒を真空で除去し、褐色のゴム状物質を得た(２.４ｇ)。アセトンから結晶化し、ＤＣ−０００３Ｂを白色の結晶として得た(１.１４ｇ, ４４％)。
1H-NMR (CDCl3) 6.6-6.8 (6H, m), 5.90 (4H, s), 3.79(2H, s).
３,４,３',４'−テトラヒドロキシジフェニルメタン(化合物３；ＤＣ−０００３)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−０００３Ｂ(０.２１４mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.４ml)をゆっくりと加え、次に撹拌をさらに３.５時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、次に溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。次にこれを２回以上繰り返した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中の酢酸エチルで溶出し、ＤＣ−０００３を灰白色の固体として得た(４８％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 7.73 (2H, s), 7.66 (2H, s), 6.74 (2H, d, J 8Hz), 6.67 (2H, d, J 2Hz), 6.56 (2H, dd, J 2, 8Hz), 3.70 (2H, s).
13C-NMR ((CD3)2CO) 146.51, 144.80, 135.34, 121.59, 117.45, 116.64, 41.90.
M/z 232 (M +, 100%).
HPLC(方法１) 31.1分.
実施例３：１,２−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン(化合物４；ＤＣ−０００４)
Figure 2010138199
１,２−ビス−(３,４−ジヒドロキシフェニル)エタン(化合物４；ＤＣ−０００４)
メタノール(１０ml)中のテトラヒドロキシベンジル(実施例１参照)(７０mg)の溶液を、水酸化パラジウム／炭素(２０％, １０mg)と共に、水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去し、橙色のゴム状物質を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン中の２０％ 酢酸エチルで溶出し、ＤＣ−０００４を灰白色のゴム状物質として得た(４３ｇ, ６８％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 7.73 (4H, bs), 6.80 (2H, d, J 8Hz), 6.79 (2H, d, J 2Hz), 6.62 (2H, dd, J 2, 8Hz), 2.79 (4H, s).
M/z 245 ((M-H)+, 100%).
HPLC(方法２) 31.7分.
実施例４：４,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−シアノ−２−メチルピリジン(化合物８；ＤＣ−０００８)
Figure 2010138199
４,６−ビス(３,４−メチレンジオキシフェニル)−３−シアノ−２−メチルピリジン(化合物８Ｂ；ＤＣ−０００８Ｂ)
乾燥アセトニトリル中のカルコン(以下参照)(３００mg, １.０mmol)と、３−アミノクロトニトリル (８２mg, １.２mmol)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(５６０mg)を加え、混合物を１８時間撹拌した。次に混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、真空で蒸発させた。ジクロロメタン／エーテルから再結晶し、ＤＣ−０００８Ｂを灰白色の粉末として得た(１５２mg, ４２％)。
1H-NMR (CDCl3) 7.60 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.10 (2H, m), 6.93 (2H, m), 6.07 (2H, s), 6.05 (2H, s), 2.87 (3H, s).
M/z 359 ((M+1)+, 100%).
４,６−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−シアノ−２−メチルピリジン(化合物８；ＤＣ−０００８)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−０００８Ｂ(０.１０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.２ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、次に溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。これを次に２回以上繰り返した。生成物をメタノール／アセトンから再結晶し、純粋なＤＣ−０００８を小さい黄色の結晶として得た(６４mg, ６９％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 8.19 (1H, s), 7.86 (1H, d, J 2Hz), 7.75 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7.58 (1H, d, J 2Hz), 7.45 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7.16 (1H, d, J 8Hz), 7.13 (1H, d, J 8Hz), 2.73 (3H, s).
M/z 335 ((M+1)+, 100%).
HPLC(方法２) 31.8分.
ビス(３,４−メチレンジオキシ)カルコン(化合物６Ｂ；ＤＣ−０００６Ｂ)
Figure 2010138199
 エタノール(２０ml)中のピペロナール(４６０mg)と、３,４−メチレンジオキシアセトフェノン(５００mg)の混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(４ml)で処理し、次に混合物を終夜撹拌した。薄黄色の結晶性固体を濾過して取り、水で、次に冷水性エタノールで洗浄し、乾燥し、純粋なビス(３,４−メチレンジオキシ)カルコン(ＤＣ−０００６Ｂ)を得た(４７６mg, ５３％)。
1H-NMR (CDCl3) 7.72 (1H, d, J 16Hz), 7.64 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7.52 (1H, d, J 2Hz), 7.33 (1H, d, J 16Hz), 7.16 (1H, d, J 2Hz), 7.12 (1H, dd, J 2, 8Hz), 6.89 (1H, d, J 8Hz), 6.84 (1H, d, J 8Hz), 6.06 (2H, s), 6.03 (2H, s).
M/z 297 ((M+1)+, 100%).
実施例５：１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピペラジン(化合物９；ＤＣ−０００９)
方法１――メチレンジオキシ保護化合物を経て
Figure 2010138199
１,４−ビス−(３,４−メチレンジオキシベンジル)ピペラジン(ＤＣ−０００９Ｂ)
乾燥ＤＭＦ(５ml)中のピペラジン(２０７mg)の溶液に、窒素下で、水素化ナトリウム(油中８０％(w/w), ２５０mg)を、次に塩化 ３,４−メチレンジオキシベンジル(０.９０ｇ)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水性ＮａＯＨ(５０ml, １Ｍ)をゆっくりと加え、次に飽和ＮａＣｌ溶液(５０ml)を加え、生成物をジクロロメタン(２×１００ml)で抽出した。有機層を水(２×１００ml)で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、白色の固体を得た。カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中エーテルの割合を増大させて溶出し、純粋なＤＣ−０００９Ｂを白色の粉末として得た(０.６８ｇ, ８０％)。
1H NMR (CDCl3) 6.85 (2H, s), 6.70 (4H, s), 5.94 (4H, s), 3.42 (4H, s), 2.45 (8H, bs).
M/z 355 ((M +1)+, 100%).
１,４−ビス−(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピペラジン(ＤＣ−０００９)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−０００９Ｂ(２００mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.６ml)をゆっくりと加え、次に撹拌をさらに３０分間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、次に溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させ、そしてこの添加と蒸発を２回以上繰り返した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム中２０％ メタノールで溶出し、粗生成物 ＤＣ−０００９を含むフラクションを白色の粉末として得た(５１mg, ２７％)。
1H NMR (CD3)2CO) 6.88 (2H, d, J 2Hz), 6.78 (2H, d, J 8Hz), 6.67 (2H, dd, J 2, 8Hz), 3.36 (4H, s), 2.50 (8H, bs).
13C NMR ((CD3)2CO) 146.50, 145.85, 131.17, 122.15, 117.78, 116.44, 63.72, 54.23.
M/z 331 ((M+H)+, 100%).
HPLC(方法２) 3.79分, 3.22分(モノ−プロトン化およびジ−プロトン化された形態).
方法２――メトキシ保護化合物を経て
Figure 2010138199
塩化 ３,４−ジメトキシベンジル
３,４−ジメトキシベンジル アルコール(２０ｇ, １１９mmol)をトルエン(６０ml)に溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル(７.４８ｇ, ６１.４mmol)を、アルコールの冷却した溶液に、３０分間に渡って滴下し、反応物をさらに３０分間０℃に保った。反応物を氷／水混合物(１００ml)に注ぐことによってクエンチし、有機相を分離した。水相を次にトルエン(２×２０ml)で抽出し、合わせたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエンを減圧で除去し、油状物を得た。これは放置すると固化した。２１ｇ得た。この物質は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で１つのスポットとして同定された。
１,４−ビス(３,４−ジメトキシベンジル)ピペラジン
塩化 ３,４−ジメトキシベンジル(１０ｇ, ５３.６mmol)を、無水ＤＭＦ(３０ml)中のピペラジン(２.３ｇ, ２６.８mmol)を合わせ、撹拌しながら、窒素下で、８時間９５〜１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を水(１００ml)で希釈し、ｐＨ １まで濃塩酸で酸性にした。白色の沈殿物を濾過によって集め、水(５０ml)で洗浄した。固体を水(５０ml)に再度懸濁し、水酸化ナトリウム溶液(水中５０％ ＮａＯＨ)を滴下することによってｐＨ＞９に調節した。得られた白色の固体を濾過によって集め、５０℃で真空下で乾燥し、１０ｇ得た。
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)ピペラジン(ＤＣ−０００９)
１,４−ビス(３,４−ジメトキシベンジル)ピペラジン(５ｇ, １２.９５mmol)を、臭化水素酸(５０ml, ４８％(w/w)水溶液)と合わせ、溶液を１時間に渡って１４５℃までゆっくりと加熱した。反応物を１４５℃で１２時間保った。この時ＴＬＣは出発物質がないことを示していた。冷却した溶液を水(２００ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く中和し、酢酸エチル(１００ml)を加えた。粗製の水性溶媒混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチル(２×５０ml)で抽出し、合わせた抽出物を水(５０ml)で洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンおよびメチル エチル ケトンから再結晶し、生成物ＤＣ−０００９を１００mg得た(９８％, ＨＰＬＣ分析で純粋)。
実施例６：Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(化合物１２；ＤＣ−００１２)
Figure 2010138199
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−メチレンジオキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(化合物１２Ｂ；ＤＣ−００１２Ｂ)
乾燥メタノール(２５ml)中の、ピペロナール(０.８ｇ, ５.３mmol)と、１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.２９６ｇ, ２.６mmol)の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.３８ｇ, ６mmol)を加え、混合物を４８時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去し、粗生成物を得た。メタノールから結晶化し、ＤＣ−００１２Ｂを、灰白色の結晶性固体として得た(０.２９８ｇ, ３０％)。
1H-NMR (CDCl3) 6.83 (2H, s), 6.75 (4H, s), 5.94 (4H, m), 3.80 (2H, d, J 13Hz), 3.56 (2H, d, J 13Hz), 2.22 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.22 (2H, m), 1.02 (2H, m).
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(化合物１２；ＤＣ−００１２)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００１２Ｂ(０.２５ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.３１ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに４時間続けた。メタノール(１００ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。この添加と蒸発を２回以上繰り返し、次に水(２ml)を加え、生成物を凍結乾燥し、ＤＣ−００１２を薄褐色の固体として得た(１５０mg, ６４％)。
1H-NMR (D2O) 6.88 (2H, br s), 6.84 (2H, d, J 8Hz), 6.76 (2H, br d, J 8Hz), 4.20 (2H, d, J 13 Hz), 3.98 (2H, d, J 13 Hz), 3.41 (2H, br s), 2.24 (2H, br s), 1.74 (2H, br s), 1.63 (2H, br s), 1.40 (2H, br s).
M/z 359 ((M+1)+, 100%).
HPLC(方法２) 8.2分.
実施例７：２,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−トロピノン(化合物１９；ＤＣ−００１９)
Figure 2010138199
 エタノール(２０ml)中の、トロピノン(４１８mg, ３mmol)と、３,４−メチレンジオキシベンズアルデヒド(９００mg, ６mmol)の混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ溶液(４ml)で処理し、混合物を終夜撹拌した。黄色の結晶性の固体を濾過して取り、水で、次に冷水性エタノールで洗浄し、乾燥し、純粋なＤＣ−００１９Ｐを得た(９３８mg, ７７％)。
1H-NMR (CDCl3) 7.73 (2H, s), 6.88 (6H, m), 6.02 (4H, s), 4.39 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.98 (2H, q, J 8Hz).
M/z 404 ((M+1)+, 100%).
２,４−ビス(３,４−メチレンジオキシベンジル)−３−トロピノン(化合物１９Ｂ；ＤＣ−００１９Ｂ)
酢酸エチル(５０ml)中のＤＣ−００１９Ｐ(５００mg, １.２４mmol)と、１０％ Ｐｄ／Ｃ(１００mg)の混合物を、水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン／エーテルから結晶化し、純粋なＤＣ−００１９Ｂを白色の結晶性固体として得た(３６６mg, ７２％)。
1H-NMR (CDCl3) 6.69 (2H, d, J 8Hz), 6.61 (2H, d, J 2Hz), 6.58 (2H, dd, J 2, 8Hz), 5.90 (4H, s), 3.17 (4H, m), 2.86 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.24 (2H, dd, J 8, 12Hz), 1.83 (2H, m), 1.60 (2H, q, J 8Hz).
M/z 408 ((M+1)+, 100%).
２,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)−３−トロピノン(化合物１９；ＤＣ−００１９)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００１９Ｂ(０.１０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.２ml)をゆっくりと加え、次に撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、次に溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させ、これを２回以上繰り返した。生成物をメタノールから結晶化し、純粋なＤＣ−００１９を白色の固体として得た(４２mg, ４５％)。
1H-NMR (D2O) 6.75 (2H, d, J 8Hz), 6.68 (2H, d, J 2Hz), 6.59 (2H, dd, J 2, 8Hz), 3.84 (2H, bs), 3.31 (4H, s), 3.07 (2H, dd, 6, 14Hz), 2.82 (3H, s), 2.37 (dd, J 8, 14Hz), 2.05 (2H, d 8Hz).
M/z 384 ((M +1)+, 100%).
HPLC(方法２) 30.9分.
実施例８：α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物２１；ＤＣ−００２１)
Figure 2010138199
２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−４−(３,４−メチレンジオキシベンジルアミノ)メチレン−４Ｈ−オキサゾール−５−オン(ＤＣ−００２１Ｐ)
ＤＣ−００２１Ｐはまた、ＤＣ−００２２Ｂとして記載され、市販されている。それを、(３,４−メチレンジオキシベンゾイル)アミノ酢酸[３,４−メチレンジオキシ馬尿酸](Acheson et al., J. Chem. Soc. Abstracts, 1960:3457-3461 の方法によって、３,４−メチレンジオキシ安息香酸より製造)から、Van der Eycken et al., Tet. Lett., 30(29):3873-3876, 1989 で記載された方法を用いて、ピペロンアルデヒドとの反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3) 8.09 (1H, d, J 2Hz), 7.75 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7.62 (1H, d, J 2Hz), 7.45 (1H, dd, J2, 8Hz), 7.12 (1H, s), 6.94 (1H ,d, J 8Hz), 6.90 (1H, d, J 8Hz), 6.11(2H, s), 6.08 (2H, s).
m/z 338 (M+H)+.
α−(３,４−メチレンジオキシベンズアミド)−３,４−メチレンジオキシ桂皮酸 ３,４−メチレンジオキシベンジルアミド(化合物２１Ｂ；ＤＣ−００２１Ｂ)
酢酸(氷酢酸, ３ml)中の、ＤＣ−００２１Ｐ(２５０mg, ０.７４mmol)と、３,４−メチレンジオキシベンジルアミン(０.１１２ｇ, ０.７４mmol)の混合物を、一緒に３０分間還流した。反応物を酢酸エチルでクエンチし、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／酢酸エチル(５０／５０)で溶出し、次にエタノール／水から再結晶し、純粋なＤＣ−００２１Ｂを得た(２１８mg, ６０％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 9.09 (1H, bs), 8.06 (1H, bt, J 7Hz), 7.70 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7.56 (1H, d, J 2Hz), 7.37 (1H, s), 7.16 (1H, d, J 2Hz), 7.08 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7.00 (1H, d, J 8Hz), 6.94 (1H, d, J 2Hz), 6.86 (1H, d, J 8 Hz), 6.84 (1H, dd, J2, 8Hz), 6.77 (1H, d, J 8Hz), 6.14 (2H, s), 6.02 (2H, s), 5.98 (2H, s), 4.43 (2H, d, J 7Hz).
M/z 489 ((M+1)+, 100%).
α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物２１；ＤＣ−００２１)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)中のＤＣ−００２１Ｂ(８５mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.２ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、次に溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。これを２回以上繰り返した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム中２０％メタノールで溶出し、純粋なＤＣ−００２１を薄黄色の固体として得た(４２mg, ５３％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 7.75 (1H, d, J 2Hz), 7.63 (1H, dd, J 2, 8Hz), 7.50 (1H, s), 7.34 (1H, d, J 2Hz), 7.12 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7.00 - 7.04 (2H, m), 6.91 (1H, d, J 8Hz), 6.80 - 6.85 (2H, m), 4.68 (2H, s).
M/z 451 ((M-1)+, 100%).
HPLC(方法２) 27.1分.
実施例９：１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジン(化合物２３；ＤＣ−００２３)
Figure 2010138199
１,４−ビス(３,４−メチレンジオキシベンゾイル)ピペラジン(化合物２３Ｂ；ＤＣ−００２３Ｂ)
塩化チオニル(１５ml)中のピペロニル酸(０.５ｇ)の懸濁液を、窒素下で１時間還流し、透明な溶液が形成した。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を白色の固体として得た。固体を乾燥ジクロロメタン(７ml)に溶解し、ピリジン(０.５ml)を含む乾燥ジクロロメタン(２０ml)中のピペラジン(０.１３ｇ)の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を３０分間還流し、さらにジクロロメタン(５０ml)で希釈し、水性ＨＣｌ(１Ｍ, ５０ml)で、次に水性ＮａＯＨ(１Ｍ, ５０ml)で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。メタノール／水から結晶化し、ＤＣ−００２３Ｂを白色の固体として得た(５３２mg, ９２％)。
1H-NMR (CDCl3) 6.80 - 6.96 (6H, m), 6.00 (4H, s), 3.62 (8H, bs).
１,４−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)ピペラジン(化合物２３；ＤＣ−００２３)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００２３Ｂ(０.２０ｇ)の溶液に、窒素下で、撹拌しながら、三臭化ホウ素(０.４ml)をゆっくりと加え、次に撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。これを２回以上繰り返した。生成物をメタノール／ジクロロメタンから結晶化し、純粋なＤＣ−００２３を白色の固体として得た(１４１mg, ７５％)。
1H-NMR (CD3OD) 6.88 (2H, s), 6.81 (4H, s), 3.66 (8H, s).
M/z 357 ((M -H)+, 100%).
実施例１０：Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(化合物２６；ＤＣ−００２６)
Figure 2010138199
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−メチレンジオキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(化合物２６Ｂ；ＤＣ−００２６Ｂ)
塩化チオニル(１５ml)中のピペロニル酸(０.５ｇ)の懸濁液を、窒素下で１時間還流し、透明な溶液を形成した。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を白色の固体として得た。固体を乾燥ジクロロメタン(７ml)に溶解し、ピリジン(０.５ml)を含む乾燥ジクロロメタン(２０ml)中のｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.１７ｇ)の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を３０分間還流し、さらにジクロロメタン(５０ml)で希釈し、水性ＨＣｌ(１Ｍ, ５０ml)で、次に水性ＮａＯＨ(１Ｍ, ５０ml)で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。メタノール／水から結晶化し、ＤＣ−００２６Ｂを白色の固体として得た(５４４mg, ９４％)。
1H-NMR (CDCl3) 7.27 (2H, m), 6.77 (2H, d, J 8Hz), 6.67 (2H, bs), 5.98 (4H, s), 3.92 (2H, bs), 2.20 (2H, bd), 1.80 (2H, bs), 1.38 (4H, bm).
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,４−ジヒドロキシベンゾイル)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(化合物２６；ＤＣ−００２６)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００２６Ｂ(０.２０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.４ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、次に溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。この添加と蒸発を２回以上繰り返した。生成物をメタノール／ジクロロメタンから結晶化し、純粋なＤＣ−００２６を白色の固体として得た(１６１mg, ８６％)。
1H-NMR (CD3OD) 7.18 (2H, s), 7.11 (2H, d, J 8Hz), 6.73 (2H, d, J 8Hz), 3.89 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.44 (2H, m).
M/z 385 ((M -H)+, 100%).
HPLC(方法１) 30.9分.
実施例１１：３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物５１；ＤＣ−００５１)
方法１――メチレンジオキシ保護化合物を経て
Figure 2010138199
３,４−メチレンジオキシ安息香酸 ３,４−メチレンジオキシアニリド(化合物５１；ＤＣ−００５１Ｂ)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のピペロニル酸(５００mg, ３mmol)の溶液に、窒素下で、塩化オキサリル(５７３mg, ４.５mmol)を、３滴の乾燥ＤＭＦと共に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を白色の固体として得た。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の酸塩化物の溶液に、窒素下で０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の３,４−(メチレンジオキシ)アニリン(４９８mg, ３０.１mmol)およびピリジン(０.５ml)から調製した溶液を滴下した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)の添加によって希釈し、水性ＨＣｌ(５０ml, １０％)で、そして重炭酸ナトリウム溶液(５０ml)で洗浄し、次に乾燥した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を褐色の結晶性物質として得た。水性エタノールから再結晶し、ＤＣ−００５１Ｂを銀白色の小結晶として得た(０.５１６ｇ, ６０％)。
1H-NMR (CDCl3) 7.60 (1H, br s), 7.35 (3H, m), 6.88 (2H, m), 6.78 (1H, d, J 9Hz), 6.06 (2H, s), 5.98 (2H, s).
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物５１；ＤＣ−００５１)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００５１Ｂ(１００mg)の溶液に、窒素下で、ＢＢｒ３(０.２ml)を加え、混合物を６時間撹拌した。撹拌後、３Ｍ 水性ＨＣｌ(２５ml)を反応混合物に注意深く加えた。生成物をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出し、乾燥し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０：７０)によって精製し、ＤＣ−００５１を灰白色の固体として得た(７１mg, ７７％)。
1H-NMR (CD3OD) 7.60 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J 2Hz), 7.33 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7.21 (1H, d, J 2Hz), 6.89 (1H, dd, J 2, 8Hz), 6.86 (1H, d, J 8Hz), 6.76 (1H, d, J 8Hz).
M/z 262 ((M+1)+, 100%).
HPLC(方法２) 15.1分.
方法２――ベンジルオキシ保護化合物およびメトキシメトキシ保護化合物を経て：
Figure 2010138199
塩化 ３,４−ジベンジルオキシベンゾイル
３,４−ジベンジルオキシ安息香酸(３.１ｇ.９.３mmol)を、ピリジン(５滴, 触媒量)と、塩化チオニル(１５ml, ２０５mmol)と合わせた。溶液を４時間還流し、冷却し、過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去した。粗生成物をベンゼン(５０ml)に溶解し、溶媒を真空下で除去した。該塩化ベンゾイル(理論収量３.４ｇ)をジクロロメタンに溶解し、これを次の段階に直接用いた。
３,４−ジベンジルオキシ安息香酸 ３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリド
３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリン(０.４８４ｇ, ２.２mmol)を、ジクロロメタン(５ml)とピリジン(３ml)に溶解し、窒素下で撹拌しながら−５℃に冷却した。ジクロロメタン中の塩化 ３,４−ジベンジルオキシベンゾイル(０.８ｇ, ２.２mmolの酸塩化物)の溶液を、３０分に渡って滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで３０分に渡って温めた。反応物をジクロロメタン(１００ml)で希釈し、水性クエン酸(３×３００ml, ２％(w/v)溶液)で、水性水酸化ナトリウム(２×３５ml, ２％(w/v)溶液)で洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を減圧下で除去し、固体０.９７ｇを得た。粗生成物を温メタノール(１０ml)でトリチュレートし、濾過し、望ましい生成物０.５ｇを得た。
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリド
３,４−ジベンジルオキシ安息香酸 ３,４−ジ(メトキシメトキシ)ベンズアニリド(０.２ｇ, ０.４mmol)を、エタノール(１０ml)と、パラジウム／炭素(４０mg, １０％ Ｐｄ／Ｃ)と合わせた。反応物を窒素下で撹拌しながら還流し、蟻酸アンモニウム(０.８ｇ, １２.７mmol)を１５分に渡って滴下し、２時間還流した。冷却した反応溶液を濾過して触媒を除去し、減圧下で濃縮し、粗生成物０.１３ｇを得た。
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物５１；ＤＣ−００５１)
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジ(メトキシメトキシ)ベンズアニリド(０.１７ｇ, ０.４９mmol)を、イソプロピル アルコール(１５ml)と水(１ml)中の２５％塩化水素溶液と合わせた。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル(５ml)でトリチュレートし、ＤＣ−００５１を固体として得た。これを３０℃で真空で乾燥し、６０mgを得た。
実施例１２：３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物５２；ＤＣ−００５２)
Figure 2010138199
３,４−メチレンジオキシ安息香酸 ３,４−メチレンジオキシベンジルアミド(化合物５２Ｂ；ＤＣ−００５２Ｂ)
塩化チオニル(１５ml)中のピペロニル酸(０.５ｇ)の懸濁液を、窒素下で１時間還流し、透明な溶液を形成させた。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を白色の固体として得た。固体を乾燥ジクロロメタン(７ml)に溶解し、ピリジン(０.５ml)を含む乾燥ジクロロメタン(２０ml)中のピペロニルアミン(０.４５ｇ)の溶液に、撹拌しながら滴下した。混合物を３０分間還流し、さらにジクロロメタン(５０ml)で希釈し、水性ＨＣｌ(１Ｍ, ５０ml)で、次に水性ＮａＯＨ(１Ｍ, ５０ml)で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。メタノール／水から結晶化し、ＤＣ−００５２Ｂを白色の固体として得た(７３３mg, ７９％)。
1H-NMR (CDCl3) 7.27 (2H, m), 6.79 (4H, m), 6.01 (2H, s), 5.94 (2H, s), 4.51 (2H, d, J 5Hz).
３,４−ジヒドロキシ安息香酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物５２；ＤＣ−００５２)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００５２Ｂ(０.２０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.４ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積まで真空で蒸発させた。これを２回以上繰り返した。生成物をメタノール／ジクロロメタンから結晶化し、純粋なＤＣ−００５２を白色の固体として得た(６５mg, ３５％)。
1H-NMR (CD3OD) 7.29 (2H, s), 7.22 (2H, d, J 8Hz), 6.78 (4H, m), 6.67 (4H, m), 4.38 (4H, d, J 5Hz).
M/z 274 ((M-H)+, 100%).
HPLC(方法１) 10.4分.
実施例１３：３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物５７；ＤＣ−００５７)
Figure 2010138199
３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−メチレンジオキシアニリド(化合物５７Ｂ；ＤＣ−００５７Ｂ)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中の３,４−(メチレンジオキシ)ジヒドロ桂皮酸(０.４ｇ)の溶液に、窒素下で、塩化オキサリル(０.５ml)を、３滴の乾燥ＤＭＦと共に加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を黄色の固体として得た。窒素下で、０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の酸塩化物の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の３,４−(メチレンジオキシ)アニリン(０.３５ｇ)とピリジン(０.２ml)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)で希釈し、水性ＨＣｌ(１００ml, １０％)で、そして重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、ＤＣ−００５７Ｂを暗褐色の粉末として得た(０.５４９ｇ, ８５％)。
1H-NMR (CDCl3) 7.15 (1H, d, J 2Hz), 6.86 (1H, bs), 6.60 - 6.75 (5H, m), 5.93 (2H, s), 5.92 (2H, s), 2.95 (2H, t, J 4Hz), 2.57 (2H, t, J 4Hz).
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシアニリド(化合物５７；ＤＣ−００５７)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００５７Ｂ(０.２０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.４ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させ、これを２回以上繰り返し、純粋なＤＣ−００５７を褐色の固体として得た(１４３mg, ７７％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 7.31 (1H, s), 6.98 (3H, m), 6.84 (1H, d, J 8Hz), 6.78 (1H, dd, J 2, 8Hz), 3.24 (2H, m), 3.16 (2H, m).
M/z 370, 368 (M+HBr)+, 288 ((M-H)+, 100%).
HPLC(方法２) 20.6分.
実施例１４：３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物５８；ＤＣ−００５８)
Figure 2010138199
３−(３,４−メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−メチレンジオキシベンジルアミド(化合物５８Ｂ；ＤＣ−００５８Ｂ)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中の３,４−メチレンジオキシジヒドロ桂皮酸(０.４ｇ)の溶液に、窒素下で、塩化オキサリル(０.５ml)を、３滴の乾燥ＤＭＦと共に加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を黄色の固体として得た。窒素下で、０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の酸塩化物の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の３,４−(メチレンジオキシ)ベンジルアミン(０.３５ｇ)とピリジン(０.２ml)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)で希釈し、水性ＨＣｌ(１００ml；１０％)で、そして重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、ＤＣ−００５８Ｂを灰白色の粉末として得た(０.５３６ｇ, ８０％)。
３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)プロピオン酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物５８；ＤＣ−００５８)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００５８Ｂ(０.２０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.４ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。これを２回以上繰り返し、純粋なＤＣ−００５８を褐色の固体として得た(１４３mg, ７７％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 9.62 (1H, bs), 6.95 (1H, d, J 2Hz), 6.91 (1H, d, J 2Hz), 6.88 (1H, d, J 8Hz), 6.83 (1H, d, J 8Hz), 6.67 (2H, m), 6.35 (4H, bs) 4.47 (2H, s), 3.00 (4H, m).
M/z 302 ((M-H)+, 100%).
HPLC(方法２) 19.4分.
実施例１５：３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物６１；ＤＣ−００６１)
Figure 2010138199
３,４−メチレンジオキシ桂皮酸 ３,４−メチレンジオキシベンジルアミド(化合物６１Ｂ；ＤＣ−００６１Ｂ)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中の３,４−メチレンジオキシ桂皮酸(０.５ｇ, ２.６mmol)の溶液に、窒素下で、塩化オキサリル(０.３３ｇ, ２.６mmol)を、３滴の乾燥ＤＭＦと共に加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を黄色の固体として得た。窒素下で、０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の酸塩化物の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の３,４−(メチレンジオキシ)ベンジルアミン(０.３９３ｇ, ２.６mmol)とピリジン(０.２０５ｇ, ２.６mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)で希釈し、水性ＨＣｌ(１００ml, １０％)で、そして重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、ＤＣ−００６１Ｂを鈍い黄色の粉末として得た(０.５２３ｇ, ６２％)。
1H-NMR (CDCl3) 7.58 (1H, d, J 16Hz), 6.98 (2H, m), 6.70 - 6.84 (4H, m), 6.22 (1H, d, J 16 Hz), 6.00 (2H, s), 5.96 (2H, s), 4.47 (2H, d, J 6Hz).
M/z 326 ((M+1)+, 100%).
３,４−ジヒドロキシ桂皮酸 ３,４−ジヒドロキシベンジルアミド(化合物６１；ＤＣ−００６１)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)に溶解させたＤＣ−００６１Ｂ(０.３ｇ, ０.９４mmol)の溶液に、撹拌しながら、三臭化ホウ素(１.１６ｇ, ４.６mmol)をゆっくりと加え、撹拌をさらに１２時間続けた。希ＨＣｌ(２５ml)を注意深く加え、次に２００mlの水を加え、生成物を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出し、乾燥し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／酢酸エチル(１：４)で溶出し、ＤＣ−００６１を灰白色の固体として得た(３６mg, １３％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 7.54 (1H, d, J 16Hz), 7.12 (1H, d, J 2Hz), 6.96 (1H, dd, J 2, 8Hz), 6.85 - 6.94 (2H, m), 6.80 (1H, d, J 8 Hz), 6.70 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6.58 (1H, d, J 16 Hz), 4.41 (2H, s).
M/z 300 ((M-1)+, 100%).
HPLC(方法２) 30.0分.
実施例１６：シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物６３；ＤＣ−００６３)
方法１――メチレンジオキシ保護化合物を経て
Figure 2010138199
シュウ酸 ビス(３,４−メチレンジオキシアニリド)(化合物６３Ｂ；ＤＣ−００６３Ｂ)
窒素下で、０℃まで冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の塩化オキサリル(１６５mg, １.３mmol)の溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)に溶解させた３,４−(メチレンジオキシ)アニリン(４００mg, ２.９２mmol)とピリジン(２３０mg, ２.９２mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、希釈水性ＨＣｌ(５０ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、真空で蒸発させ、ＤＣ−００６３Ｂを灰色の粉末として得た(０.３５１ｇ, ８２％)。
1H-NMR (CDCl3) 10.78 (2H, s), 7.53 (2H, d, J 2Hz), 7.39 (2H, dd, J 2, 8Hz), 6.96 (2H, d, J 8Hz), 6.06 (4H, s).
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物６３：ＤＣ−００６３)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)に溶解したＤＣ−００６３Ｂ(０.３ｇ, ０.９１mmol)の溶液に、撹拌しながら、三臭化ホウ素(１.１４ｇ, ４.７mmol)をゆっくりと加え、撹拌をさらに４時間続けた。希ＨＣｌ(２５ml)を注意深く加え、次に水(２００ml)を加え、生成物を酢酸エチル(２×２００ml)で抽出し、乾燥し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をアセトン(２５ml)に溶解し、濾過した。アセトンを真空で蒸発させ、ＤＣ−００６３を灰白色の固体として得た(１７１mg, ６２％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 9.72 (2H, br s), 8.05 (2H, br s), 7.89 (2H, br s), 7.52 (2H, d, J 2Hz), 7.20 (2H, dd, J 2, 8Hz), 6.83 (2H, d, J 8Hz).
M/z 303 ((M-1)+, 100%).
HPLC(方法２) 29.1分.
方法２――メトキシメトキシ保護化合物を経て：
Figure 2010138199
シュウ酸 ビス(３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリド)
３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリン(１.５ｇ, ７mmol)を、ジクロロメタン(５０ml)に溶解し、窒素下で、撹拌しながら、０℃まで冷却した。ピリジン(３.７５ml, ４６mmol)を加え、次にジクロロメタン(５ml)中の塩化オキサリル(０.４ｇ, ３.５mmol)を、２０分に渡って滴下した。反応物をさらに１０分間撹拌し、室温まで温めた。懸濁液を濾過した。残渣をヘキサン(５ml)で洗浄し、過剰なピリジンを除去した。粗生成物をメタノール(５ml)でトリチュレートし、濾過し、純粋な保護されたアニリドを４２０mg得た。
シュウ酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)
シュウ酸 ビス(３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリド)(０.１７ｇ, ０.３６mmol)を、２５％の塩化水素のイソプロピル アルコール溶液(１.７ml)と合わせた。反応物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル(５ml)でトリチュレートし、ＤＣ−００６３を６０mg得た。
実施例１７：コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物６６；ＤＣ−００６６)
方法１――メチレンジオキシ保護化合物を経て
Figure 2010138199
コハク酸 ビス(３,４−メチレンジオキシアニリド)(化合物６６Ｂ；ＤＣ−００６６Ｂ)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のコハク酸(２００mg, １.７mmol)の懸濁液に、窒素下で、塩化オキサリル(６４５mg, ５.０８mmol)を、３滴の乾燥ＤＭＦと共に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を黄色がかった固体として得た。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の３,４−(メチレンジオキシ)アニリン(５８２mg, ４.２５mmol)と、ピリジン(４００mg, ５.０８mmol)の溶液に、撹拌しながら、窒素下、０℃で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中の酸塩化物の溶液を滴下し、さらに２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を得た。粗製の物質をＥｔＯＡｃ(２５０ml)に再度懸濁し、次に水性希ＨＣｌ(２×１５０ml)で、飽和重炭酸ナトリウム(２×１５０ml)で、そして水(１×１５０ml)で洗浄した。ＥｔＯＡｃをロータリーエバポレーターにかけることによって除去した。生成物を濾紙上に掻き出し、水で洗浄し、乾燥し、ＤＣ−００６６Ｂを白色の固体として得た(５１４mg, ７８％)。
1H-NMR (CDCl3) 9.97 (2H, s), 7.34 (2H, d, J 2Hz), 6.99 (2H, dd, J 2, 8 Hz), 6.86 (2H, d, J 8 Hz), 6.00 (4H, s), 2.63 (4H, s).
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物６６；ＤＣ−００６６)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のＤＣ−００６６Ｂ(０.３ｇ, ０.７８mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＢＢｒ３(０.９７８ｇ, ３.９mmol)をゆっくりと加え、撹拌をさらに４時間続けた。希ＨＣｌ(２５ml)を注意深く加え、次に２００mlの水を加え、生成物を酢酸エチル(２×１００ml)に抽出し、乾燥し、真空で蒸発させ、ＤＣ−００６６を、灰白色の固体として得た(９７mg, ３５％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 8.88 (2H, br s), 7.83 (2H, br s), 7.57 (2H, br s), 7.34 (2H, d, J 2Hz), 6.90 (2H, dd, J 2, 8 Hz), 6.71 (2H, d, J 8 Hz), 2.65 (4H, s).
M/z 331 ((M -1)+, 100%).
HPLC(方法２) 10.6分.
方法２――メトキシメトキシ保護化合物を経て
Figure 2010138199
コハク酸 ビス(３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリド)
３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリン(１ｇ, ４.７mmol)を、窒素下で撹拌しながら、ジクロロメタン(２５ml)に溶解し、０℃まで冷却した。ピリジン(１ml, １２mmol)を加え、次にジクロロメタン(１０ml)中の塩化スクシニル(０.３５ｇ, ２.３mmol)を、２０分に渡って滴下した。反応物をさらに２時間撹拌し、室温まで温めた。懸濁液を濾過し、集めた白色の固体をヘキサン(１０ml)で、次にメタノール(４ml)で洗浄し、アニリドを３５０mg得た。
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシアニリド)(化合物６６；ＤＣ−００６６)
コハク酸 ビス(３,４−ジ(メトキシメトキシ)アニリド)(０.１５ｇ, ０.３mmol)を、２５％の塩化水素のイソプロピル アルコール溶液(１.５ml)および水(１.５ml)と合わせた。反応物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、ＤＣ−００６６を固体として得た。それを真空下で３０℃で乾燥し、６０mgを得た。
実施例１８：コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)(化合物６７；ＤＣ−００６７)
方法１――メチレンジオキシ保護化合物を経て
Figure 2010138199
コハク酸 ビス(３,４−メチレンジオキシベンジルアミド)(化合物６７Ｂ；ＤＣ−００６７Ｂ)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中のコハク酸(２００mg, １.７mmol)の溶液に、窒素下で、塩化オキサリル(６４５mg, ５.１mmol)を、３滴の乾燥ＤＭＦと共に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、酸塩化物を黄色の固体として得た。窒素下で０℃に冷却した、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の酸塩化物の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の３,４−メチレンジオキシベンジルアミン(６３４mg, ４.２mmol)とピリジン(０.３３ml)の溶液を滴下した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、粗生成物を得た。粗製の物質をＥｔＯＡｃ(２５０ml)に再度懸濁し、水性希ＨＣｌ(２×１５０ml)で、飽和重炭酸ナトリウム(２×１５０ml)で、そして水(１×１５０ml)で洗浄した。ＥｔＯＡｃを真空で蒸発させた。エタノールと水から再結晶し、ＤＣ−００６７Ｂを白色の薄片状結晶として得た(２７５mg, ４２％)。
1H-NMR (DMSO-d6) 8.31 (2H, t, J 6Hz), 6.85 (4H, m), 6.74 (2H, dd, J 2, 8Hz), 6.01 (4H, s), 4.19 (4H, d, J 6Hz), 2.42 (4H, s).
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)(化合物６７；ＤＣ−００６７)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)に溶解したＤＣ−００６７Ｂ(０.２５ｇ, ０.６５mmol)の溶液に、撹拌しながら、三臭化ホウ素(０.８１ｇ, ０.３１ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに４時間続けた。希ＨＣｌ(２５ml)を注意深く加え、次に塩水(１２５ml)を加え、生成物を酢酸エチル(２×１００ml)に抽出し、乾燥し、真空で蒸発させ、ＤＣ−００６７を灰白色の固体として得た(１８０mg, ７７％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 7.90 (2H, br s), 7.74 (2H, br s), 7.42 (2H, br s), 6.79 (2H, d, J 2 Hz), 6.77 (2H, d, J 8 Hz), 6.62 (2H, dd, J 2, 8 Hz), 4.22 (4H, d, J 7 Hz), 2.53 (4H, s).
M/z 359 ((M-1)+, 100%).
HPLC(方法２) 12.3分.
方法２――ベンジルオキシ保護化合物を経て
Figure 2010138199
コハク酸 ビス(３,４−ジベンジルオキシベンジルアミド)
３,４−ジベンジルオキシベンジルアミン(１.１ｇ, ３.４５mmol)を、無水ピリジン(８ml)に溶解し、窒素下で撹拌しながら、０℃に冷却した。この溶液に、塩化スクシニル(０.２３ｇ, １.４２mmol)を、反応混合物を０℃に保ったまま、３０分に渡って、ジクロロメタン(５０ml)の溶液として滴下した。反応物を室温まで温め、さらに４５分間撹拌した。反応物を砕いた氷(７０ｇ)上に注ぎ、ジクロロメタン層を分離した。有機抽出物を、水性希塩酸(２×２０ml, ０.１Ｍ溶液)で、そして水(２０ml)で洗浄し、乾燥した(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を減圧下で除去し、粗製の固体を得た。それをメタノール(５ml)でトリチュレートし、濾過後、保護されたジアミドを３００mg得た。
コハク酸 ビス(３,４−ジヒドロキシベンジルアミド)(化合物６７；ＤＣ−００６７)
圧力瓶中、コハク酸 ビス(３,４−ジベンジルオキシベンジルアミド)(３００mg, ０.４２mmol)をＴＨＦ(５０ml)に溶解し、３５℃に温め、固体を確かに溶解させた。パラジウム／炭素(５０mg, １０％ Ｐｄ／Ｃ)を加え、容器を水素(３atmまで)で加圧した。反応物を室温で１時間激しく撹拌した。ここで、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去し、ＤＣ−００６７を粗製の固体として得た(２０mg)。この物質をトルエンとメタノールから再結晶し、ＤＣ−００６７を得た。
実施例１９：ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン(化合物７３；ＤＣ−００７３)
Figure 2010138199
ビス(３,４−ジメトキシベンジル)アミン
無水メタノール(１０ml)中の３,４−ジメトキシベンズアルデヒド(１ｇ, ６mmol)の溶液に、３,４−ジメトキシベンジルアミン(１ｇ, ５.９mmol)を加え、溶液を、窒素下、室温で３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、粗製のイミンを１.９ｇ得た。イミンをＴＨＦ(１０ml)と酢酸(４ml)に溶解し、シアノ水素化ホウ素 ナトリウム(０.３８ｇ, ６mmol)を、３０分に渡って少しずつ加えた。溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、固体の粗生成物を濾過によって単離し、真空下、５０℃で終夜乾燥し、０.６ｇを得た。
ビス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン(化合物７３；ＤＣ−００７３)
粗製のビス(３,４−ジメトキシベンジル)アミン(０.６ｇ)を、臭化水素酸(６ml, ４８％(w/w)水溶液)と合わせ、撹拌しながら、１４５℃まで１時間に渡ってゆっくりと加熱した。反応物を１４５℃で１２時間保ち、次に室温まで冷却し、水(２５ml)に注いだ。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(２５ml)で抽出した。有機層を水(２×２５ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下で除去し、ＤＣ−００７３を固体として１６０mg得た。
実施例２０：トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン(化合物７５；ＤＣ−００７５)
Figure 2010138199
トリス(３,４−メチレンジオキシベンジル)アミン(化合物７５Ｂ；ＤＣ−００７５Ｂ)
アセトニトリル(２５ml)中の、ピペロナール(０.９ｇ, ６mmol)と、酢酸アンモニウム(０.１５ｇ, ２mmol)の溶液に、撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.４４ｇ, ７mmol)を加え、混合物を４日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、次に残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空で除去し、褐色のゴム状物質を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ ジクロロメタンで溶出し、純粋なＤＣ−００７５Ｂを薄褐色のゴム状物質として得た(１３５mg, ５％)。
1H-NMR (CDCl3) 6.91 (3H, m), 6.73 - 6.80 (6H, m), 5,94 (6H, s), 3.42 (2H, m).
M/z 420 ((M+1)+, 100%).
トリス(３,４−ジヒドロキシベンジル)アミン(化合物７５；ＤＣ−００７５)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)中のＤＣ−００７５Ｂ(１３５mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.２ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。この添加と蒸発を２回以上繰り返した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム中２０％ メタノールで溶出し、ほとんど純粋なＤＣ−００７５を薄褐色のゴム状物質として得た(７２mg, ５８％)。分取ＨＰＬＣにかけ、純粋なＤＣ−００７５を白色のゴム状物質として得た(２６mg, ２１％)。
1H-NMR (CD3OD) 6.82 - 6.86 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J 2, 8Hz), 4.07 (2H, s).
M/z 384 ((M+1)+, 100%).
HPLC(方法２) 12.3分.
実施例２１：１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)尿素(化合物７６；ＤＣ−００７６)
Figure 2010138199
１,３−ビス(３,４−メチレンジオキシフェニル)尿素(化合物６７Ｂ；ＤＣ−００７６Ｂ)
ベンゼン(２５ml)中の、３,４−メチレンジオキシアニリン(０.３５ｇ)と、３,４−メチレンジオキシフェニル イソシアネート(０.４ｇ)の溶液を１時間還流した。形成した沈殿物を濾過し、ベンゼンで洗浄し、乾燥し、純粋なＤＣ−００７６Ｂを薄褐色の固体として得た(０.６９７ｇ, ９５％)。
1H-NMR (CDCl3/(CD3)2CO) 7.35 (2H, bs), 6.93 (2H, s), 6.45 (4H, s), 5.67 (4H, s).
１,３−ビス(３,４−ジヒドロキシフェニル)尿素(化合物７６；ＤＣ−００７６)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)中のＤＣ−００７６Ｂ(１５０mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.２ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。この添加と蒸発を２回以上繰り返した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム中２０％ メタノールで溶出し、純粋なＤＣ−００７６を薄褐色の固体として得た(１１３mg, ８２％)。
1H-NMR (D2O/(CD3)2CO) 7.09 (2H, d, J 2Hz), 6.76 (2H, d, J 8Hz), 6.70 (2H, dd, J 2, 8Hz).
M/z 551 ((2M-H)+, 100%), 275 ((M-H)+, 85%).
HPLC(方法２) 5.8分.
実施例２２：１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)尿素(ＤＣ−００７７)
Figure 2010138199
１−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−３−(３,４−メチレンジオキシベンジル)尿素(ＤＣ−００７７Ｂ)
ベンゼン(２５ml)中の、３,４−メチレンジオキシベンジルアミン(０.３７ｇ)と、３,４−メチレンジオキシフェニル イソシアネート(０.４ｇ)の溶液を、１時間還流した。形成した沈殿物を濾過し、ベンゼンで洗浄し、乾燥し、純粋なＤＣ−００７７Ｂを薄褐色の固体として得た(０.７８ｇ, ９８％)。
1H NMR (CDCl3) 8.42 (1H, s, NH), 7.21 (1H, d, J 2Hz), 6.88 (2H, m), 6.79 (2H, m), 6.71 (1H, dd, J 2, 8Hz), 6.49 (1H, t, J 6Hz, NH), 6.01 (2H, s), 5.97 (2H, s), 4.21 (2H, d, J 6Hz).
M/z 315 ((M+1)+, 100%).
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシベンジル)尿素(ＤＣ−００７７)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中のＤＣ−００７７Ｂ(２００mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.４ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに３時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで蒸発させた。これを２回以上繰り返した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム中２０％ メタノールで溶出し、粗生成物を含むフラクションを得た。分取ＨＰＬＣにかけ、純粋なＤＣ−００７７を薄褐色の固体として得た(１９mg, １１％)。
1H NMR (D2O) 6.55 - 6.80 (6H, m), 4.12 (2H, s).
M/z 290 ((M)+, 100%).
HPLC(方法２) 12.7分.
実施例２３：１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素(化合物７８；ＤＣ−００７８)
Figure 2010138199
１−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−３−(３,４−メチレンジオキシフェネチル)尿素(化合物７８Ｂ；ＤＣ−００７８Ｂ)
ベンゼン(２５ml)中の、３,４−メチレンジオキシフェニルエチルアミン(０.２５ｇ, １.５mmol)と、３,４−メチレンジオキシフェニル イソシアネート(０.２５ｇ, １.５mmol)の溶液を、１時間還流した。形成した沈殿物を濾過し、ベンゼンで洗浄し、乾燥し、純粋なＤＣ−００７８Ｂを薄褐色の固体として得た(０.４３ｇ, ８５％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 7.83 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J 2Hz), 6.72 - 6.82 (5H, m), 5.99 (2H, s), 5.95 (2H, s), 5.68 (1H, bt, J 7Hz), 3.44 (2H, q, J 7Hz), 2.74 (2H, t, J 7Hz).
M/z 327 ((M-1)+, 100%).
１−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−３−(３,４−ジヒドロキシフェネチル)尿素(化合物７８：ＤＣ−００７８)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)中のＤＣ−００７８Ｂ(１０５mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.２ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。この添加と蒸発を２回以上繰り返した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム中２０％ メタノールで溶出し、純粋なＤＣ−００７８を薄褐色の固体として得た(７８mg, ８０％)。
1H-NMR ((CD3)2CO) 6.97 (2H, m), 6.86 - 6.89 (3H, m), 6.68 (1H, dd, J 2, 8Hz), 3.66 (2H, t, J 7Hz), 2.87 (2H, t, J 7Hz).
M/z 303 ((M -1)+, 100%).
HPLC(方法２) 33.7分.
実施例２４：ジベンゾ[ｃ,ｆ][２,７]ナフチリジン−２,３,１０,１１−テトラオール(化合物８５；ＤＣ−００８５)
Figure 2010138199
２,３,１０,１１−テトラメトキシジベンゾ[ｃ,ｆ][２,７]ナフチリジン(ＤＣ−００８５Ｐ)
ＤＣ−００８５Ｐを、Upton et al., J. Pharm. Pharmacol., 50(5):475-482, 1998によって記載された通りに製造した。ベラトロールをベラトルム酸と反応させ、保護されたベンゾフェノンを得た。これを硝酸化し、ジニトロ化合物を得た。これを、塩酸と酢酸中のスズで処理することによって、ジアミンまで還元した。ジアミンを単離し、次にマロンアルデヒド ビス(ジメチルアセタール)と縮合し、ＤＣ−００８５Ｐを得た。
ジベンゾ[ｃ,ｆ][２,７]ナフチリジン−２,３,１０,１１−テトラオール(ＤＣ−００８５)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)中のＤＣ−００８５Ｐ(１００mg)の溶液に、撹拌しながら、窒素下で、三臭化ホウ素(０.２ml)をゆっくりと加え、撹拌をさらに２時間続けた。メタノール(５０ml)を注意深く加え、溶媒を１mlの容積になるまで真空で蒸発させた。この添加と蒸発を２回以上繰り返した。メタノール／クロロホルムから結晶化することによって精製し、ＤＣ−００８５を橙色の結晶性固体として得た(３６mg, ３８％)。
1H-NMR (CD3OD) 9.63 (2H, s), 8.63 (2H, s), 7.64 (2H, s).
M/z 296 ((M+2)+, 100%)
HPLC(方法１) 24.3分.
実施例２５：本発明の化合物は、アルツハイマー病Ａβ １−４２原繊維の強力な破壊剤である
先の実施例で製造した化合物は、その大部分が、アルツハイマー病β−アミロイド蛋白質(Ａβ)原繊維の強力な破壊剤／阻害剤であることが見出された。一連の試験において、本化合物の、先に形成したアルツハイマー病のアミロイド原繊維(すなわちＡβ １−４２原繊維からなる)の分解／破壊を引き起こす力を分析した。
パートＡ：チオフラビン Ｔ 蛍光測定データ
１つの試験において、チオフラビン Ｔ 蛍光測定を、本化合物およびＥＤＴＡ(ネガティブ・コントロールとして)の効果を決定するために用いた。このアッセイにおいて、チオフラビン Ｔは、アミロイド原繊維に特異的に結合し、この結合は、４８５nmでの蛍光の増加(形成したアミロイド原繊維の量に直接的に比例する)を起こす。蛍光が強い程、形成したアミロイド原繊維の量が多い(Naki et al., Lab. Invest. 65:104-110, 1991; Levine III, Protein Sci. 2:404-410, 1993; Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest. 2:1-6, 1995)。
この試験において、２５μＭの先に原繊維化されたＡβ １−４２(Bachem Inc)を、３７℃で３日間、単独で、または１つの本化合物もしくはＥＤＴＡの存在下でインキュベートした(Ａβ：試験化合物(重量比)＝１：１、１：０.１、１：０.０１、または１：０.００１)。３日のコ−インキュベーション後、５０μｌのそれぞれのインキュベーション混合物を、１５０μｌの蒸留水および５０μｌのチオフラビン Ｔ 溶液(すなわち２５０ｍＭのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中 ５００ｍＭのチオフラビン Ｔ)を含む９６ウェル・マイクロタイタープレートに移した。蛍光を、ELISA plate fluorometer を用いて、４８５nmで測定し(励起波長４４４nm)、その後緩衝液のみ もしくは化合物のみをブランクとして引いた。
３日のインキュベーションの結果を以下に示す。例えば、ＥＤＴＡは、試験した全ての濃度で、Ａβ １−４２原繊維の有意な阻害を起こさなかったのに対し、全ての化合物は、先に形成されたＡβ １−４２原繊維を、ある程度、投与量に依存して破壊／分解を起こした。先に形成されたＡβ１−４２原繊維を破壊するのに最も効果のある化合物は、化合物＃３、４、２１、５１、７３、および７８であることが分かった。例えば、化合物＃４は、Ａβ：試験化合物(wt/wt 比)＝１：０.１で用いられた場合に有意(ｐ＜０.０１)な９７.４±０.４０％阻害を、そしてＡβ：化合物(wt/wt 比)＝１：０.０１で用いられた場合に６９.４±１.１７％破壊を起こした。同一条件(すなわちＡβ：試験化合物(wt/wt 比)＝１：０.１)下で、化合物＃３は５７.８±６.３６％破壊を起こし、化合物＃２１は８１.０±１.３１％破壊を起こし、化合物＃５１は９４.９±０.２４％破壊を起こし、化合物＃７３は７０.９±３.０４％破壊を起こし、化合物＃７８は８９.７±１.８％破壊を起こした。この試験は、本発明の化合物が、アルツハイマー病タイプのＡβ原繊維の強力な破壊剤／阻害剤であることを示しており、通常用量依存性でその効果を示した。
Figure 2010138199
パートＢ：ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／ウェスタン・ブロット データ
Ａβ １−４２の破壊が、モノマーの形態でさえ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタン・ブロット法を用いて(示さず)試験することによって確かめられた。この後者の試験において、先に原繊維化させたＡβ １−４２(２５μＭ)を、３回分、単独で、または本化合物もしくはＥＤＴＡの存在下で、３７℃で３日間インキュベートした。５μｇのそれぞれの試料を、０.２μｍ フィルターに通して濾過した。ろ液から回収した蛋白質を負荷し、１０〜２０％ Ｔｒｉｓ−Ｔｒｉｃｉｎｅ ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけ、ニトロセルロースでブロットし、Ａβ−抗体(clone 6E10; Senetek)を用いて検出した。この試験において、Ａβ １−４２は、単独で もしくはＥＤＴＡの存在下で、３日インキュベートした後、〜４kDaのバンドとして検出された(すなわちモノマーのＡβ)。例えば、Ａβ １−４２を化合物４、１９、２１、５１、５８、６６、７５、７６、および７８と共にインキュベートした後は、Ａβ １−４２モノマーは、検出されなかった。このことは、これらの化合物が、モノマーのＡβ １−４２を消失させ得ることを示唆している。この試験において、これらの化合物はまた、モノマーのＡβ １−４２を破壊／除去し得ることが確かめられた。
パートＣ：コンゴレッド結合データ
コンゴレッド結合アッセイにおいて、試験化合物が、アミロイド(この場合はＡβ)のコンゴレッドへの結合を変える能力を定量する。このアッセイにおいて、Ａβ １−４２および試験化合物を３日間インキュベートし、次に０.２μｍ フィルターで減圧濾過した。コンゴレッドでフィルターを染色した後、フィルターに残ったＡβ １−４２の量を定量した。フィルターを適切に洗浄した後、試験化合物の存在下で、フィルターのコンゴレッドの退色(試験化合物の非存在下でのアミロイド蛋白質のコンゴレッド染色と比較して)は、凝集したコンゴレッド親和性Ａβの量を減らす／変化させる、試験化合物の能力を示した。
１つの試験において、本化合物もしくはＥＤＴＡの量が増大して存在する(Ａβ：試験化合物の重量比が１：１、１：０.１、１：０.０１、または１：０.００１で)か、もしくは存在しない時に、Ａβ原繊維のコンゴレッドに結合する能力を決定した。３日間インキュベーションした結果を下記の表２に示す。ＥＤＴＡは、試験した全ての濃度で、Ａβ １−４２原繊維のコンゴレッドへの結合の有意な阻害を起こさないが、本化合物は、Ａβのコンゴレッドへの結合の用量依存性阻害を起こした。例えば、化合物＃４は、Ａβ：試験化合物の比(wt/wt)を１：１で用いた場合に、コンゴレッドのＡβ １−４２原繊維への結合の有意(ｐ＜０.０１)な７３.０±０.９０％の阻害を起こし、そしてＡβ：試験化合物の比(wt/wt)を１：０.１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の有意(ｐ＜０.０１)な４６.８±１.２８％の阻害を起こし、そしてＡβ：試験化合物の比(wt/wt)を１：０.０１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の有意(ｐ＜０.０１)な１６.４±２.０２％の阻害を起こした。別の例において、合成アナログ化合物＃３は、Ａβ：試験化合物の比(wt/wt)を１：１で用いた場合に、コンゴレッドのＡβ １−４２原繊維への結合の有意(ｐ＜０.０１)な９１.６±５.１９％の阻害を起こし、そしてＡβ：試験化合物の比(wt/wt)を１：０.０１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の有意(ｐ＜０.０１)な３５.７±３.２９％の阻害を起こした。この試験はまた、本発明の化合物が、Ａβ原繊維のコンゴレッドへの結合の強力な阻害剤であり、そして通常その効果は用量依存で働くことを示した。
Figure 2010138199
パートＤ：円二色性分光分析データ
円二色性(ＣＤ)分光分析は、アミロイド原繊維の二次構造コンホメーションを破壊する試験化合物の効果を決定するために用いられ得る方法である。１つの試験において、本実施例に記載のように、円二色性分光分析を、Ａβ １−４２原繊維のβ−シート・コンホメーションへの種々の本発明の化合物の効果を決定するために用いた。この試験のために、Ａβ １−４２(Bachem Inc., Torrance, CA)を、始めに、これらの溶液のｐＨを１０以上に保って、２ｍＭ ＮａＯＨ溶液に溶解した。試験化合物の非存在下もしくは存在下で、Ａβ １−４２ペプチド(２５μＭ)を、１０％ トリフルオロエタノールと共に１５０ｍＭ ＮａＦ、５０ｍＭ リン酸緩衝液(ｐＨ ７.４)に加えた。Ａβ １−４２を、次に、３７℃で、種々の化合物の非存在下もしくは存在下で、Ａβ：試験化合物の比(wt/wt)が１：０.１、１：１、および１：１０で、インキュベートした。３日間インキュベートした後、ＣＤスペクトルを Jasco 810 spectropolarimeter (Easton, MD) で測定した。全てのＣＤスペクトルを、０.０５cm石英セルで測定した。波長のトレースは、１９０〜２６０nmで、０.５nmの増加で、バンド幅５nmで、スキャン速度１０nm／分で、応答時間３２秒で、そしてデータ・ピッチ０.５nmで、スキャンした。系全体を平衡化し、窒素を継続的に１０ml／分で通気した。データ・プロセッシングのために、“試験化合物”のスペクトルの５回の平均を、“Ａβ １−４２＋試験化合物”のスペクトルの５回の平均から引いて、Ａβ １−４２原繊維の破壊へのそれぞれの試験化合物の効果を決定した。楕円率(°)を、式：
[Ｑ]＝１００・Ｑ・ＲＭＷ／ｄ・ｃ
｛ここで、Ｑは楕円率(°)であり；
ＲＭＷは平均残存分子量(Ａβ １−４２では〜１０７Da)であり；
ｄは光路長(cm)(すなわち０.０５cm)であり；そして
ｃは濃度(mg/ml)(すなわち０.１mg/ml)である｝を用いて、ＭＲＥ([Ｑ]；モル残存楕円率)へ変換した。
図１は、この試験で得られた幾つかのＣＤスペクトルを示す。１０％ ＴＦＥ ＰＢＳ緩衝液中の、Ａβ １−４２のみは、２１８nmで観察される最小値によって示されるように、重要なβ−シート構造を有するアミロイド蛋白質の典型的なＣＤスペクトルを示す。しかし、試験化合物(例えば図１で示されている化合物＃４、１２、５１、および６１)の存在下で、２１８nmで観察された最小値(ランダム・コイルもしくはα−へリックスにおいて著しい増大を伴う)が平坦化する(Ａβ １−４２のみと比較して)ことによって示されるように、Ａβ １−４２原繊維におけるβ−シート構造の顕著な破壊が、明らかであった。これは、Ａβ １−４２原繊維を本化合物と共にコインキュベートした後、３日(図１に示す)および７日(示さず)で通常観察された。
図２は、化合物＃７８のＡβ １−４２原繊維の破壊に対する効果を示す。この図で示すように、Ａβ １−４２のみを２１８nmで観察される顕著な最小値を有する、β−シート構造の優勢な典型的なＣＤスペクトルを示す。しかし、化合物＃７８の存在下で、３日で、２１８nmで通常観察される最小値が著しく減少している(Ａβ １−４２のみと比較して)。これは、Ａβ １−４２原繊維のβ−シート構造の破壊を示している。
図３は、化合物＃１２、５１、および６１の、Ａβ １−４２原繊維のβ−シート構造の破壊に対する、用量依存性効果を示す。例えば、試験化合物＃１２、５１、および６１の濃度を増大させること(Ａβ：試験化合物の比(wt/wt)が１：０.１、１：１、および１：１０で)は、２１８nmで観察される最小値において、用量依存性減少(Ａβ １−４２のみで観察される２１８nmでの最小値と比較して)によって示されるように、β−シート構造の完全な破壊を起こした。Ａβ：試験化合物の比(wt/wt)を１：１０で用いた場合に、化合物＃５１が特に有効であり、２１８nmで観察される最小値が平坦化する(Ａβ １−４２のみと比較して)ことによって示される(図３)ように、Ａβ １−４２原繊維のβ−シート構造を完全に破壊することを示した。
ＣＤ試験は、本発明の化合物が、アルツハイマー病のＡβ 原繊維に特徴的なβ−シート構造を破壊する／分解する能力を有することを示す。試験の結果はまた、チオフラビン Ｔ 蛍光測定、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／ＥＣＬ、およびコンゴレッド結合タイプアッセイを用いた前述の実施例で、本発明の化合物が強力な抗−アミロイド薬物であることが確かめられた。
実施例２６：本発明の化合物がタイプ２型糖尿病のＩＡＰＰ原繊維の強力な破壊剤である
合成例で製造された本化合物はまた、タイプ２型糖尿病のＩＡＰＰ原繊維の強力な破壊剤／阻害剤であることが見出された。１セットの試験において、タイプ２型糖尿病の先に形成されたＩＡＰＰ原繊維の分解／破壊を起こす本化合物の効果を分析した。
パートＡ：チオフラビン Ｔ 蛍光測定データ
１つの試験において、チオフラビン Ｔ 蛍光測定を、本化合物およびＥＤＴＡ(ネガティブ・コントロールとして)の効果を決定するために用いた。このアッセイにおいて、チオフラビン Ｔは、アミロイド原繊維に特異的に結合し、この結合は、４８５nmでの蛍光の増加(存在するＩＡＰＰ原繊維の量に直接的に比例する)を起こす。蛍光が強い程、存在するＩＡＰＰ原繊維の量が多い(Naki et al, Lab. Invest. 65:104-110, 1991; Levine III, Protein Sci. 2:404-410, 1993; Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest. 2:1-6, 1995)。
この試験において、２５μＭの先に原繊維化されたＩＡＰＰ(Bachem Inc)を、３７℃で３日間、単独で、または１つの本化合物もしくはＥＤＴＡの存在下でインキュベートした(ＩＡＰＰ：試験化合物(重量比)＝１：１、１：０.１、１：０.０１、または１：０.００１)。３日のコ−インキュベーション後、５０μｌのそれぞれのインキュベーション混合物を、１５０μｌの蒸留水および５０μｌのチオフラビン Ｔ 溶液(すなわち２５０ｍＭのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中 ５００ｍＭのチオフラビン Ｔ)を含む９６ウェル・マイクロタイタープレートに移した。蛍光を、ELISA plate fluorometer を用いて、４８５nmで測定し(励起波長４４４nm)、その後緩衝液のみ もしくは化合物のみをブランクとして引いた。
結果を下記の表３に示す。例えば、ＥＤＴＡは、試験された全ての濃度で、ＩＡＰＰ原繊維の有意な阻害を起こさないが、本化合物は全て、様々な程度で、先に形成されたＩＡＰＰ原繊維の用量依存性破壊／分解を起こした。ＩＡＰＰ原繊維を破壊するのに最も効力のある化合物は、化合物＃３、４、２３、６３、および７８であることが分かった。例えば、化合物＃３は、ＩＡＰＰ：試験化合物の比を１：０.１で用いた場合に、有意(ｐ＜０.０１)な９７.７±０.１９％の阻害を起こし、ＩＡＰＰ：化合物の比(wt/wt)を１：０.０１で用いた場合に、７９.９±１.４７％の破壊を起こした。同条件(すなわちＩＡＰＰ：試験化合物の比(wt/wt)が１：０.１)下で、化合物＃４は、９６.０±１.０％の破壊を起こし、化合物＃２３は、６７.２±１８.３５％の破壊を起こし、化合物＃６３は、８４.２±１.１６％の破壊を起こし、化合物＃７８は、９２.４±０.２７％の破壊を起こし、化合物＃２６は、４５.９±１７.７３％の破壊を起こした。この試験は、本発明の化合物がまた、タイプ２型糖尿病のＩＡＰＰ原繊維の強力な破壊剤／阻害剤であり、通常その効果は用量依存で働くことを示した。
Figure 2010138199
パートＢ：コンゴレッド結合データ
コンゴレッド結合アッセイにおいて、試験化合物が、アミロイド(この場合はＩＡＰＰ)のコンゴレッドへの結合を変える能力を定量する。このアッセイにおいて、ＩＡＰＰおよび試験化合物を３日間インキュベートし、次に０.２μｍ フィルターで減圧濾過した。コンゴレッドでフィルターを染色した後、フィルターに残ったＩＡＰＰの量を定量した。フィルターを適切に洗浄した後、試験化合物の存在下で、フィルターのコンゴレッドの退色(試験化合物の非存在下でのアミロイド蛋白質のコンゴレッド染色と比較して)は、凝集したコンゴレッド親和性ＩＡＰＰの量を減らす／変化させる、試験化合物の能力を示した。
試験において、増大する量の本化合物またはＥＤＴＡ(ＩＡＰＰ：試験化合物の重量比が１：１、１：０.１、１：０.０１または１：０.００１で)の非存在下もしくは存在下で、ＩＡＰＰ原繊維がコンゴレッドに結合する能力を測定した。３日のインキュベーションの結果を下記の表４に示す。ＥＤＴＡは、試験された全ての濃度で、ＩＡＰＰ原繊維のコンゴレッドへの結合の有意な阻害を起こさないが、本化合物は、通常ＩＡＰＰのコンゴレッドへの結合の用量依存性阻害を起こした。例えば、化合物＃３は、ＩＡＰＰ：試験化合物の比(wt/wt)を１：１で用いた場合に、コンゴレッドのＩＡＰＰ原繊維への結合の有意(ｐ＜０.０１)な５５.５±２.６８％の阻害を起こし、ＩＡＰＰ：試験化合物の比(wt/wt)を１：０.１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の有意(ｐ＜０.０１)な３７.９±３.１０％の阻害を起こした。化合物＃４は、ＩＡＰＰ：試験化合物の比(wt/wt)を１：１で用いた場合に、コンゴレッドのＩＡＰＰ原繊維への結合の有意(ｐ＜０.０１)な６８.９±１.２２％の阻害を起こし、ＮＡＣ：試験化合物の比(wt/wt)を１：０.０１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の２５.４±４.６８％の阻害を起こした。この試験は、本発明の化合物はまた、タイプ２型糖尿病のＩＡＰＰ原繊維のコンゴレッドへの結合の強力な阻害剤であり、その効果は、通常用量依存で働くことを示した。
Figure 2010138199
実施例２７：本発明の化合物は、パーキンソン病ＮＡＣ原繊維の強力な破壊剤である
本発明の試験された化合物はまた、パーキンソン病ＮＡＣ原繊維の強力な破壊剤／阻害剤であることが見出された。ＮＡＣは、α−シヌクレインの３５アミノ酸フラグメントであり、３７℃で数日インキュベートした際に、アミロイド様原繊維を形成することが示されている。それはα−シヌクレインのアミロイド形成フラグメントであり、それがパーキンソン病および他のシヌクレイノパチーの病状に重要な役割を果たすとされている。１セットの試験において、先に形成されたＮＡＣ原繊維の分解／破壊を起こす本化合物の効果を分析した。
パートＡ：チオフラビン Ｔ 蛍光測定データ
１つの試験において、チオフラビン Ｔ 蛍光測定を、化合物＃１、３、２３、２６、５２、６３、６６、６７、およびＥＤＴＡ(ネガティブ・コントロールとして)の効果を決定するために用いた。このアッセイにおいて、チオフラビン Ｔは、ＮＡＣ原繊維に特異的に結合し、この結合は、４８５nmでの蛍光の増加(存在するＮＡＣ原繊維の量に直接的に比例する)を起こす。蛍光が強い程、存在するＮＡＣ原繊維の量が多い(Naki et al, Lab. Invest. 65:104-110, 1991; Levine III, Protein Sci. 2:404-410, 1993; Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest. 2:1-6, 1995)。
この試験において、２５μＭの先に原繊維化されたＮＡＣ(Bachem Inc)を、３７℃で３日間、単独で、またはジヒドロキシ合成アナログである化合物＃１、３、２３、２６、５２、６３、６６、６７、またはＥＤＴＡの存在下で、インキュベートした(ＮＡＣ：試験化合物(重量比)＝１：１、１：０.１、１：０.０１、または１：０.００１)。３日のコ−インキュベーション後、５０μｌのそれぞれのインキュベーション混合物を、１５０μｌの蒸留水および５０μｌのチオフラビン Ｔ 溶液(すなわち２５０ｍＭのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中 ５００ｍＭのチオフラビン Ｔ)を含む９６ウェル・マイクロタイタープレートに移した。蛍光を、ELISA plate fluorometer を用いて、４８５nmで測定し(励起波長４４４nm)、その後緩衝液のみ もしくは化合物のみをブランクとして引いた。
３日のインキュベーションの結果を表５に示す。例えば、ＥＤＴＡは、ＮＡＣ原繊維の有意な阻害を起こさないが、試験された濃度全てで、化合物１、３、５２、６３、６６、および６７は全て、様々な程度で、先に形成されたＮＡＣ原繊維の用量依存性破壊／分解を起こした。例えば、化合物＃３は、ＮＡＣ：試験化合物の比を１：０.１で用いた場合に、有意(ｐ＜０.０１)な９１.０±１.９９％の阻害を起こし、ＮＡＣ：化合物の比(wt/wt)を１：０.０１で用いた場合に、９３.９±０.７７％の破壊を起こした。同条件(すなわちＮＡＣ：試験化合物の比(wt/wt)が１：０.１)下で、化合物＃１は９９.５±０.５３％の破壊を起こし、化合物＃２６は６１.３±６.５２％の破壊を起こし、化合物＃５２は８９.２±１.４９％の破壊を起こし、化合物＃６６は、８２.５±５.３７％の破壊を起こし、化合物＃６７は、５０.０±７.０３％の破壊を起こした。この試験は、本発明の化合物は、パーキンソン病ＮＡＣ原繊維の強力な破壊剤／阻害剤であり、通常その効果は用量依存性で働くことを示した。
Figure 2010138199
パートＢ：コンゴレッド結合データ
コンゴレッド結合アッセイにおいて、試験化合物が、アミロイド(この場合はＮＡＣ)のコンゴレッドへの結合を変える能力を定量する。このアッセイにおいて、ＮＡＣおよび試験化合物を３日間インキュベートし、次に０.２μｍ フィルターで減圧濾過した。コンゴレッドでフィルターを染色した後、フィルターに残ったＮＡＣの量を定量した。フィルターを適切に洗浄した後、試験化合物の存在下で、フィルターのコンゴレッドの退色(試験化合物の非存在下でのアミロイド蛋白質のコンゴレッド染色と比較して)は、凝集したコンゴレッド親和性ＮＡＣの量を減らす／変化させる、試験化合物の能力を示した。
１つの試験において、増大する量の化合物＃１、３、２３、２６、６３、６６、６７、またはＥＤＴＡ(ＮＡＣ：試験化合物の重量比が１：１、１：０.１、１：０.０１、または１：０.００１で)の非存在下もしくは存在下で、ＮＡＣ原繊維のコンゴレッドに結合する能力を測定した。３日のインキュベーションの結果を表６に示す。ＥＤＴＡは、試験された全ての濃度で、ＮＡＣ原繊維のコンゴレッドへの結合の有意な阻害を起こさないが、試験された本化合物は、下記の表６に示されるように、ＮＡＣのコンゴレッドへの結合の用量依存性阻害を起こした。例えば、化合物＃３は、ＮＡＣ：試験化合物の比(wt/wt)を１：１で用いた場合に、コンゴレッドのＮＡＣ原繊維への結合の有意(ｐ＜０.０１)な９４.４±２.４８％の阻害を起こし、ＮＡＣ：試験化合物の比(wt/wt)を１：０.１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の有意(ｐ＜０.０１)な８３.２±３.５７％の阻害を起こした。比較の際に、化合物＃１は、ＮＡＣ：試験化合物の比(wt/wt)を１：１で用いた場合に、コンゴレッドのＮＡＣ原繊維への結合の７５.４±２.９６％の阻害を起こし、ＮＡＣ：試験化合物の比(wt/wt)を１：０.１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の７５.９±２.４８％の阻害を起こした。別の例において、合成アナログ化合物＃６７は、ＮＡＣ：試験化合物の比(wt/wt)を１：１で用いた場合に、コンゴレッドのＮＡＣ原繊維への結合の有意(ｐ＜０.０１)な８１.２±２.８７％の阻害を起こし、ＮＡＣ：試験化合物の比(wt/wt)を１：０.０１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の有意(ｐ＜０.０１)な４７.７±８.２０％の阻害を起こした。別の例において、化合物＃２６は、ＮＡＣ：試験化合物の比を１：１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の有意な３４.４±１０.１９％の阻害を起こし、ＮＡＣ：試験化合物の比を１：０.１で用いた場合に、コンゴレッドの結合の３６.７％±５.５９％の阻害を起こした。この試験はまた、本発明の化合物が、パーキンソン病型ＮＡＣ原繊維のコンゴレッドへの結合の強力な阻害剤であり、そして通常その効果は用量依存性で働くことを示した。
Figure 2010138199
実施例２８：本発明の他のビス−およびトリス−ジヒドロキシアリール化合物
実施例１〜２４において詳細が記載されている２４個の化合物を除いて、この実施例は、アルツハイマー病におけるアミロイド原繊維(すなわちＡβ)、タイプ２型糖尿病におけるアミロイド原繊維(すなわちＩＡＰＰ)、他のアミロイド疾患およびパーキンソン病におけるアミロイド原繊維(すなわちα−シヌクレイン／ＮＡＣ)、および他のシヌクレイン原繊維疾患のアミロイド原繊維の強力な分解剤／阻害剤としても提供される、ビス−およびトリス(ジヒドロキシアリール)化合物を記載している。本明細書中に開示された化合物の全てに存在する共通の構造モチーフは、２個もしくは３個のジヒドロキシアリール基の存在である。これらの化合物は、化合物＃２、５、６、７、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２２、２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５３、５４、５５、５６、５９、６０、６２、６４、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７４、７９、および８０である。これらはまた、それぞれ、ＤＣ−０００２、ＤＣ−０００５、ＤＣ−０００６、ＤＣ−０００７、ＤＣ−００１０、ＤＣ−００１１、ＤＣ−００１３、ＤＣ−００１４、ＤＣ−００１５、ＤＣ−００１６、ＤＣ−００１７、ＤＣ−００１８、ＤＣ−００２０、ＤＣ−００２２、ＤＣ−００２４、ＤＣ−００２５、ＤＣ−００２７、ＤＣ−００２８、ＤＣ−００２９、ＤＣ−００３０、ＤＣ−００３１、ＤＣ−００３２、ＤＣ−００３３、ＤＣ−００３４、ＤＣ−００３５、ＤＣ−００３６、ＤＣ−００３７、ＤＣ−００３８、ＤＣ−００３９、ＤＣ−００４０、ＤＣ−００４１、ＤＣ−００４２、ＤＣ−００４３、ＤＣ−００４４、ＤＣ−００４５、ＤＣ−００４６、ＤＣ−００４７、ＤＣ−００４８、ＤＣ−００４９、ＤＣ−００５０、ＤＣ−００５３、ＤＣ−００５４、ＤＣ−０５５、ＤＣ−００５６、ＤＣ−００５９、ＤＣ−００６０、ＤＣ−００６２、ＤＣ−００６４、ＤＣ−００６５、ＤＣ−００６８、ＤＣ−００６９、ＤＣ−００７０、ＤＣ−００７１、ＤＣ−００７２、ＤＣ−００７４、ＤＣ−００７９、およびＤＣ−００８０と呼ばれる[化合物＃７７はまた、下記の化合物チャート中に示されている]。
Figure 2010138199
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Figure 2010138199
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これらの化合物は、実施例１から２３に示された化合物を製造するために用いられた方法、および当業者によって容易に決定され得るそれらのバリエーションによって製造される。従って、例えば、化合物１０および１１は、化合物９で用いられた方法によって、実施例５のピペラジンをＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンおよび２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタンに置き換えて製造され得、化合物＃１７および１８は、化合物１９で用いられた方法によって、実施例７のトロピノンをシクロヘキサノンおよびＮ−メチル−４−ピペリジノンに置き換えて製造され得、化合物２４および２５は、化合物１２で用いられた方法によって、実施例６のｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサンをＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンおよび２,５−ジアザ[２.２.１]ビシクロヘプタンに置き換えて製造され得るなど。当業者は、技術およびこの開示に関して、上記で例示されている化合物または請求項１に記載の式の化合物を製造する点で、難しくない。
実施例２９：剛直な骨格を有する本発明の化合物
本実施例は、さらに６個の本発明の化合物を例示している(化合物＃８１、８２、８３、８４、８５、および８６、またはＤＣ−００８１からＤＣ−００８６)。これらはまた、アルツハイマー病のアミロイド原繊維(すなわちＡβ)、タイプ２型糖尿病のアミロイド原繊維(すなわちＩＡＰＰ)の、他のアミロイド疾患のアミロイド原繊維、およびパーキンソン病のアミロイド原繊維(すなわちα−シヌクレイン／ＮＡＣ)および他のシヌクレイン原繊維疾患のアミロイド原繊維の強力な破壊剤／阻害剤として提供される。これらの化合物は、比較的剛直な骨格構造を有する。化合物８５の合成は、実施例２４に示されている。
Figure 2010138199
実施例３０：メチレンジオキシ・アナログ
代謝およびバイオアベイラビリティ特性をより有利に改善する および／またはするための、本発明のジヒドロキシアリール化合物の送達のためのストラテジーは、ジヒドロキシアリール化合物のヒドロキシ基をメチレンジオキシ基で保護することを含む。このストラテジーは、下記に示す８０個の構造で例示され、化合物＃８１〜８６のジヒドロキシアリール基を保護するために、同様に適用され得る。メチレンジオキシ・アナログは、本発明で記載されているジヒドロキシアリール化合物の合成をうまく完了させる、中間体ヒドロキシ保護構造を示す。これらの閉環化合物はまた、より安定で疎水性(水不溶性)の傾向を有し、そしてヒドロキシル基が存在したならば起こり得る酸化による変化もしくは分解がより起こりにくい。さらに、これらの化合物は、その疎水性によって、特に脳への送達のための良好なプロドラッグを作る。脂質に可溶の疎水性化合物は、それらが通常血液−脳関門を通過し得るために、脳送達のための魅力的な化合物である傾向がある。
メチレンジオキシ・アナログは、一般的に、対応するジヒドロキシアリール化合物の合成の際に中間体として利用され得る(実施例１〜２３で説明されている合成を参照のこと)。これらの化合物は、メチレンジオキシ構造が切断されてヒドロキシル基を得れば、アミロイドおよびシヌクレイン原繊維の破壊／分解、および阻害を起こすそれらの能力において、効力があると予測される。ヒドロキシル基のメチレンジオキシ誘導体への変換はまた、毒性を改善する(すなわち毒性がより少ない)、代謝を改善する(ＯＨ基を、メチル化、グルクロン酸抱合、硫酸化により変えられにくい)、およびバイオアベイラビリティを改善すると考えられるプロドラッグを与える。このプロドラッグ・コンセプトにおいて、プロドラッグの変換は、血漿(腸でのその保護の後に)中で、およびその適切な標的組織のより近くで(全身の器官および／または脳)、起こると考えられている。血液および適切な組織中の酵素は、適応における前記の疾患、例えばアルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、パーキンソン病、および他のアミロイド疾患、およびシヌクレイノパチーに対して、観察された効果を達成するために、これらのアナログのメチレンジオキシ基を切断してジヒドロキシ構造を得ることができると考えられている。
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実施例３１：アシル化化合物
より有利な代謝およびバイオアベイラビリティ特性に改善する および／または するための、本発明のビス−およびトリス−ジヒドロキシアリール化合物の送達における、別の可能性のあるストラテジーは、ヒドロキシ基をその薬学的に許容されるエステルとして保護する方法を含む。ヒドロキシ基を置き換えたエステルはまた、化合物をより安定にし、そしてヒドロキシル基の酸化により変えられるもしくは分解される可能性をより低くする傾向がある。
以下の化合物の表は、ＯＨ基がアセチル基に置換されている、実施例１〜２３および２８の８０個のジヒドロキシアリール化合物のアセチルエステルを以下に表して説明している。本明細書中のアセチル エステルの説明は、本発明の化合物の一部であって、類似の方法によって製造され得る薬学的に許容されるエステルのクラスにおいて、単なる例示である。実施例２９の化合物はまた、同様の方法で、薬学的に許容されるエステルを形成し、下記の化合物表で説明されていないが、これらの化合物もまた本発明の化合物である。
これらの化合物は、エステル結合が切断され(血漿中もしくは脳組織中の酵素によって)、そしてヒドロキシル基が再生されれば、アミロイド疾患およびシヌクレイノパチーを処置することができるかについて、効力があると予測される。ヒドロキシル基のエステル基への置換は、毒性を改善する(すなわち毒性が少ない)、代謝を改善する(ＯＨ基を、メチル化、グルクロン酸抱合、および硫酸化により変えられにくい)、およびバイオアベイラビリティを改善すると考えられるプロドラッグを得る。このプロドラッグ・コンセプトにおいて、プロドラッグの変換は、血漿中で(腸でのその保護の後で)、およびその適切な標的組織(全身性アミロイド疾患の処置における全身の器官、および／またはアルツハイマー病、パーキンソン病、タイプ２型糖尿病、および他のＡβ、アミロイド、およびシヌクレイン疾患の処置における脳)のより近くで起こると考えられている。血液および適切な組織中の酵素は、これらの薬学的に許容されるエステルのエステル結合を切断し、アルツハイマー病、他のアミロイド疾患(例えばタイプ２型糖尿病におけるＩＡＰＰ原繊維)、および例えばパーキンソン病におけるα−シヌクレイン／ＮＡＣ原繊維、および他のシヌクレイノパチーに対して観察される効力に重要な、ジヒドロキシ構造を得ることができると考えられている。
化合物＃１から＃８６の薬学的に許容されるエステルは、当業者に周知の方法によって、例えばジヒドロキシアリール化合物を、特に活性化された形態(例えばハロゲン化アシル)で、および／またはエステル化促進試薬(例えば酸性触媒)の存在下で、および／またはエステル化に有利な条件下で(例えば蒸留によってエステル化で形成される水を除去する条件下で反応を行うことによって)、薬学的に許容される酸と反応させることによって製造される。フェノール性ヒドロキシル基のエステル化の方法は、当業者に周知である。
薬学的に許容されるエステルの形成に適切な酸は、Ｃ２−６アルカン酸(酢酸、プロピオン酸など)、安息香酸、アリールアルカン酸(フェニル酢酸など)であるが、多くの他の酸は、薬学的に許容されるエステルの製剤に適切であり、当業者が適切な酸を選択するのは難しくない。
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Figure 2010138199
実施例３２：本発明の化合物の組成物
本発明の化合物は、前述のように、医薬組成物の形態で投与されることが望ましい。適切な医薬組成物およびその製造方法は、当業者に周知であり、そして Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA などの論文に記載されている。
代表的な組成物は下記の通りである。
経口錠剤製剤
本発明の化合物の経口錠剤製剤は、下記の通り製造される。
Figure 2010138199
該成分は均一に混合され、次に水の助けを借りて顆粒にし、そして顆粒を乾燥させる。顆粒は、次に本化合物の適切な用量を与える大きさの錠剤に打錠される。錠剤は、所望により、フィルム形成剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)、顔料(例えば二酸化チタン)、および可塑剤(例えばジエチル フタレート)の懸濁液を適用し、溶媒の蒸発によってフィルムを乾燥することによってコートされる。フィルム・コートは、例えば錠剤重量の２〜６％含み得る。
経口カプセル製剤
本実施例の前の章の顆粒を、意図された用量に適切なサイズの硬ゼラチン・カプセルに充填する。カプセル剤は、望ましいならば封をするためにひもで縛られる。
ソフトゲル製剤
ソフトゲル製剤は、下記のように製造される。
Figure 2010138199
 本化合物を、ポリエチレン グリコールに溶解しまたは懸濁し、必要であれば粘稠化剤を加える。望ましい用量の本化合物を与えるのに十分な量の製剤を、ソフトゲルに充填する。
非経腸製剤
非経腸製剤は、下記のように製造される。
Figure 2010138199
 本化合物を食塩水に溶解し、得られた溶液を滅菌処理し、バイアル、アンプルに充填するか、所望ならシリンジに前もって充填する。
制御放出経口製剤
持続性放出製剤は、US Patent No. 4,710,384 の方法によって、下記の通りに製造され得る。
１kgの本発明の化合物を、modified Uni-Glatt powder coater 中で、Dow Type 10 エチルセルロースでコートする。スプレー溶液は、９０％アセトン−１０％エタノール中のエチルセルロースの８％溶液である。ひまし油を可塑剤として存在するエチルセルロースの２０％の量で加える。スプレー条件は、下記の通りである。１)スピード １liter/時；２)フラップ １０〜１５％；３)入口温度 ５０℃；４)出口温度 ３０℃；５)コーティングのパーセント １７％。コートされた化合物は、７４から２１０ミクロンの間の粒子サイズで篩過される。該範囲内の異なるサイズの粒子の良好な混合を保証するように注意する。４００mgのコートされた粒子を、１００mgの澱粉と混合し、混合物をハンド・プレスで、１.５トンで打錠し、５００mgの制御放出錠剤を得る。
本発明は、本明細書中に記載された特定の具体的態様による範囲に制限されない。実際、記載された事に加えて、本発明の様々な修飾は、前述の記載から当業者に明らかである。該修飾は、添付の請求項の範囲内に含まれることを意図されている。様々な公表は、本明細書中で引用されており、その開示は言及することによってその全体が組み込まれている。

Claims (21)

  1. 式：
    Figure 2010138199
     [式中、
    Ｒは、Ｃ３−Ｃ１０アルキレン基であって、
    ａ) 所望により１または２個の隣接しない二重結合があり；
    ｂ) ２個の隣接しないメチレン基が、ＮＲ'{ここで、Ｒ'は、Ｈまたはアルキルである}によって置換され；
    ｃ) １もしくは２個のメチレン基がカルボニル基によって置換されている]
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Figure 2010138199
     から選択される、請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１に記載された化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  4. アミロイド原繊維の形成、堆積、蓄積、または残留を処置する医薬の製造における、請求項１または２に記載された化合物の使用。
  5. アミロイド原繊維がＡβアミロイド原繊維である、請求項４に記載された使用。
  6. アミロイド原繊維がＩＡＰＰアミロイド原繊維である、請求項４に記載された使用。
  7. シヌクレイン原繊維の形成、堆積、蓄積、または残留を処置するための医薬の製造における、請求項１または２に記載された化合物の使用。
  8. シヌクレイン原繊維がα−シヌクレイン原繊維である、請求項７に記載された使用。
  9. アミロイド疾患またはシヌクレイノパチーを処置するための医薬の製造における、請求項１または２に記載された化合物の使用。
  10. 該アミロイド疾患が、Ａβアミロイド、ＡＡアミロイド、ＡＬアミロイド、ＩＡＰＰアミロイド、ＰｒＰアミロイド、α２−ミクログロブリン アミロイド、トランスサイレチン、プレアルブミン、およびプロカルシトニンからなる群から選択されるアミロイド蛋白質の形成、堆積、蓄積、または残留に関連する疾患である、請求項９に記載された使用。
  11. 該アミロイド疾患が、Ａβアミロイドの形成、堆積、蓄積、または残留に関連する疾患である、請求項９に記載された使用。
  12. 該アミロイド疾患が、ＩＡＰＰアミロイドの形成、堆積、蓄積、または残留に関連する疾患である、請求項９に記載された使用。
  13. アミロイド疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、拳闘家痴呆、多系統萎縮症、封入体筋炎、Dutch 型のアミロイド症での遺伝性脳溢血、Nieman-Pick病 type C、脳β−アミロイド血管障害、皮膚基底層変性を伴う痴呆、タイプ２型糖尿病のアミロイド症、慢性炎症のアミロイド症、悪性および家族性地中海熱のアミロイド症、多発性骨髄腫およびＢ細胞疾患のアミロイド症、プリオン疾患のアミロイド症、Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler症候群、クールー、スクレイピー、手根管症候群を伴うアミロイド症、老年性心臓アミロイド症、家族性アミロイド性多発神経障害、および内分泌腺腫瘍を伴うアミロイド症からなる群から選択される、請求項９に記載された使用。
  14. 該アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１３に記載された使用。
  15. 該シヌクレイノパチーが、シヌクレイン原繊維の形成、堆積、蓄積、または残留に関連する疾患である、請求項９に記載された使用。
  16. 該シヌクレイノパチーが、α−シヌクレイン原繊維の形成、堆積、蓄積、または残留に関連する疾患である、請求項９に記載された使用。
  17. 該シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビ小体疾患、アルツハイマー病のレビ小体変異、レビ小体性痴呆、多系統萎縮症、および Guamのパーキンソン症−痴呆合併症からなる疾患群から選択される、請求項９に記載された使用。
  18. 該シヌクレイノパチーがパーキンソン病である、請求項１７に記載された使用。
  19. 該医薬が、０.１mg/Kg/日と１０００mg/Kg/日の間の量で該化合物を投与するために製剤化される、請求項４または９に記載された使用。
  20. 該医薬が、１mg/Kg/日と１００mg/Kg/日の間の量で該化合物を投与するために製剤化される、請求項４または９に記載された使用。
  21. 該医薬が、１０mg/Kg/日と１００mg/Kg/日の間の量で該化合物を投与するために製剤化される、請求項４または９に記載された使用。
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