JP2015522537A - 心臓障害の治療に用いられる第三級アミン - Google Patents

心臓障害の治療に用いられる第三級アミン Download PDF

Info

Publication number
JP2015522537A
JP2015522537A JP2015512079A JP2015512079A JP2015522537A JP 2015522537 A JP2015522537 A JP 2015522537A JP 2015512079 A JP2015512079 A JP 2015512079A JP 2015512079 A JP2015512079 A JP 2015512079A JP 2015522537 A JP2015522537 A JP 2015522537A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
compound
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015512079A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015522537A5 (ja
JP6397398B2 (ja
Inventor
ケチル タスケン，
ケチル タスケン，
バージッテ リグレン，
バージッテ リグレン，
エレン オステンセン，
エレン オステンセン，
ジョ クラヴェネス，
ジョ クラヴェネス，
Original Assignee
ウニヴァーシテテット イ オスロ
ウニヴァーシテテット イ オスロ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ウニヴァーシテテット イ オスロ, ウニヴァーシテテット イ オスロ filed Critical ウニヴァーシテテット イ オスロ
Publication of JP2015522537A publication Critical patent/JP2015522537A/ja
Publication of JP2015522537A5 publication Critical patent/JP2015522537A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6397398B2 publication Critical patent/JP6397398B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、特に、心血管疾患の治療に使用するための、治療に使用するための式（I）の第三級アミンにも関する。化合物は、PKA基質ホスホランバンに結合するAキナーゼアンカータンパク質18delta（AKAP18δ）に干渉することにより、ホスホランバンリン酸化を調節することが見出されている。それら化合物は、トリ（アルキル/アルキルヘテロ）アミン構造を共有している。【選択図】なし

Description

本発明は、新規な化学化合物、新規な医薬組成物、および、心臓障害の治療のための前記化合物および前記組成物の使用に関する。特に、心筋梗塞および心筋梗塞後の慢性心不全に続く再灌流症候群の心臓病患の治療のための前記化合物および前記組成物の使用に関する。それら特定の化合物は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の基質であるホスホランバンに結合するＡキナーゼアンカータンパク質（ＡＫＡＰ）１８ｄｅｌｔａ（ＡＫＡＰ１８δ）と相互作用する。
Ａキナーゼアンカータンパク質群（ＡＫＡＰｓ）は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の調節サブユニットに結合し、細胞内の別個の位置にＰＫＡホロ酵素を閉じ込める共通の機能を有する構造的に多様なタンパク質群である。少なくとも５０個の異なるＡＫＡＰが存在し、これらの全ては、クローン化されている。典型的なＡＫＡＰとしては、例えば、ＡＫＡＰ７９、ＡＫＡＰ１８、ＡＫＡＰ４５０が挙げられ、これらの全ては、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によるそれらの見かけの移動度に因んで、幾分任意に命名されている。後に、遺伝子命名法委員会は、またＡＫＡＰについて別々の命名法を導入しており、それらＡＫＡＰは連続してＡＫＡＰ１、ＡＫＡＰ２、ＡＫＡＰ３などと番号が付けられている。さらに、エズリンおよびＯＰＡ１のようないくつかのＡＫＡＰは、すでに使用されている他の名前が割り当てられている。
ＡＫＡＰは、ターゲットデバイスとして機能し、シグナリング伝達因子を足場（そのＡＫＡＰ）上で組み立て、ＡＫＡＰそれ自体が細胞内のマイクロドメインをターゲットにしている。これは、基質を特異的な標的化することが、（ＰＫＡによる）リン酸化及び（ホスファターゼによる）脱リン酸化によって調節されることを可能している。ＰＫＡは、その調節サブユニット（ＲＩα、ＲＩＩα、ＲＩβ、ＲＩＩβ）を介して直接的にＡＫＡＰの両親媒性のαヘリックスへ結合する。これは、ＡＫＡＰ群に共通する特徴である。ＡＫＡＰ群は、また他の成分と結合する。この成分には、ｃＡＭＰを分解するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、下流のＰＫＡターゲットおよび他のキナーゼ（ＰＫＣおよびＭＡＰＫ）を脱リン酸化するホスファターゼが含まれる。いくつかのＡＫＡＰは、ＰＫＡの調節サブユニット（ＲＩ＆ＲＩＩ）と、二重特異性のＡＫＡＰ群（例えば、Ｄ−ＡＫＡＰ１、Ｄ−ＡＫＡＰ２、エズリン、ＯＰＡ１）との双方に結合することができる。
様々なＡＫＡＰとそれらの生物学的機能に関する文献としては、例えば、以下のもの（非特許文献１〜３９）が参考になる。：
ＡＫＡＰを記述する特許文献は、これまでの限られた数が存在する。最も関連性の高い文書は、次のとおりである：
特許文献１（ＩＢＣファーマシューティカルズ社）は、アンカードメイン（ＡＤ）部分、または二量体化およびドッキングドメイン（ＤＤＤ）部分を含む融合タンパク質について開示している。前記ＡＤ部分は、ＡＫＡＰ（Ａキナーゼアンカータンパク質）のＡＤ部分のアミノ酸配列で構成されている。また、前記ＤＤＤ部分は、ヒトタンパク質のＡキナーゼの調節サブユニットのＤＤＤ部分のアミノ酸配列；及び、エフェクター部分で構成されている。このエフェクター部分は、抗体、抗原結合抗体断片、サイトカイン、ウイルス抗原、異種抗原、ＲＮａｓｅ、熱ショックタンパク質、癌胎児性抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）のＮ−Ａ１ドメイン、ＣＥＡＣＡＭ５のＡ３−Ｂ３ドメイン、α２−マクログロブリン、ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）、ヒトプロタミン、ヒト抗体のＦｃフラグメントおよび核酸結合タンパク質からなる群から選択される。これらのタンパク質は、癌、自己免疫疾患、免疫調節不全疾患（immune dysregulation disease）、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、神経変性疾患、代謝性疾患および心血管疾患からなる群から選択される種々の疾患または身体の異常（condition）の治療に有用かもしれない。
特許文献２（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）は、Ａキナーゼアンカータンパク質群（ＡＫＡＰｓ）の突然変異タンパク質、そのペプチド、そのペプチドをコードする核酸、特に、Ｄ−ＡＫＡＰ２ポリペプチドの変異体に関するものである。その変異体は、野生株のＤ−ＡＫＡＰ２と比べてＰＫＡの調節サブユニットに対して異なる結合性を示す。
特許文献３（Forsungsverbund Berlin E.V.）は、区画化されたサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）依存性シグナル伝達の欠陥に関連する疾患の予防または治療のための薬剤を調製するための、二環式化合物（I）またはその塩、溶媒和物、水和物又は製剤の使用を開示しており、これは特許請求されている。特許文献１において、式（X）は一般的な二環式を示しているが、式（I）は最も好ましい化合物であるビフェニル化合物を示している。
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、（ヘテロ）アルキル、アルケニル、アルキニル、（ヘテロ）アリール、シクロアルキレン、（ヘテロ）アルキルシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは（ヘテロ）アラルキレン基であり；
Ｒ，Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＮＯ2、（ヘテロ）アルキル、アルケニル、アルキニル（全て好適なものである）、ＳＨ、Ｎ3、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）シクロアルキル、（ヘテロ）アルキルシクロアルキルまたは（ヘテロ）アラルキル残基であり；
Ｄ，Ｅは、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）シクロアルキル、（ヘテロ）アルキルシクロアルキルまたは（ヘテロ）アラルキル（好ましくは置換されたフェニル基）であり；および、
ｍ、ｎは、０〜５（好ましくは１〜３）である。
これらの二環式化合物に関する作用機構は、プロテインキナーゼＡ（Ａキナーゼ）、ＡＫＡＰ相互作用の阻害剤としてものである。これらの剤の適用症は、高血圧および脈管回帰線活性のような心血管適用症である。
特許文献４（Ｏｓｌｏ大学）は、例えば循環器病を軽減するための、ＡＫＡＰ １８ｄとホスホジエステラーゼ４Ｄ間の結合の修飾する分子に関し、またはＡＫＡＰ １８ｄとホスホランバン間の結合を修飾する分子に関し、およびＰＫＡタイプＩＩを介してなされる細胞におけるＳＥＲＣＡ２の活性化の改変におけるそれらの使用に関する。好ましくは、このような分子は、モチーフＲＲＡＳＴＩＥを含む。例えば、ＰＫＡに対するＡＫＡＰ １８ｄの結合を模倣し、ＰＬＢのリン酸化を促進するような分子についても議論されている。低分子量の化合物は、この文書において特に言及されていない。
特許文献５は、非ペプチド性プロテインキナーゼＡ／プロテインキナーゼＡのアンカータンパク質のデカップラー（decouplers）またはディプラスター(disruptors)について記載している。これらの化合物は、化合物の広範な表に掲載されている。それらの化学構造は、構造的に多様であり、いかなる一般式でも示すことができない。これらの表に開示される化合物は、本発明の化合物の一般式に含まれない。これらの化合物の使用に関する潜在的な適用症には、非常に広く、非常に多くの異なる疾患、障害および身体の異常（condition）の広範なリストが含まれる。
特許文献６（Ｆｏｒｓｕｎｇｓｖｅｒｂｕｎｄ Ｂｅｒｌｉｎ．Ｅ．Ｖ．）は、プロテインキナーゼＡのアンカータンパク質をコードする核酸に関連し、融合タンパクにおける前記核酸配列の使用に関し、プロテインキナーゼＡの調節サブユニットと前記プロテインキナーゼＡのアンカータンパク質との相互作用を決定する方法に関し、細胞に分散可能な物質を同定する方法に関する。
特許文献７（Ｏｓｌｏ大学）は、ＰＫＡＩのアンカー破壊分子またはＡＫＡＰの模倣物について記載しており、前記分子または模倣物は、次のアミノ酸配列を含むポリペプチド：Ｘ１ Ｘ２ Ｘ３ Ｙ Ａ Ｘ４ Ｘ５ Ｌ Ａ Ｘ６ Ｘ７ Ｘ８ Ｉ Ｘ９ Ｘ１０ Ｘ１１ Ｘ１２ Ｘ１３（配列（１））、または、それらのペプチド模倣物または疑似物で与えられる。また、前記アンカー破壊分子に対する抗体、前記アンカー破壊分子をコードする核酸配列を含む核酸分子、それらの医薬組成物でも与えられる。また、特には免疫抑制性障害または自己免疫疾患を治療するために、アンカー破壊分子またはＡＫＡＰ疑似物を投与することにより細胞におけるＰＫＡタイプＩのシグナル伝達を変える方法が記載されている。
特許文献８（Ｏｌｓｏ大学）は、ＰＫＡＩＩのアンカー破壊分子またはＡＫＡＰ疑似物を記載しており、前記アンカー破壊分子または前記ＡＫＡＰ疑似物は、次のアミノ酸配列を含むポリペプチド：Ｘ１ Ｘ２ Ｅ Ｘ３ Ｘ４ Ａ Ｋ Ｑ Ｉ Ｖ Ｘ５ Ｘ６ Ｘ７ Ｉ Ｘ８ Ｘ９ Ｘ１０ (配列(1))、または、それらのペプチド疑似物または類似物で与えられる。前記アンカー破壊分子、前記アンカー破壊分子をコードする核酸分子、（それらの）医薬組成物でも与えられる。特に心血管および代謝性疾患を治療するために、前記アンカー破壊分子または前記ＡＫＡＰ疑似物を投与することにより、細胞におけるＰＫＡＩＩ型シグナル伝達経路を変える方法も記載されている。
特許文献９（Ｆｏｒｓｕｎｇｓｖｅｒｂｕｎｄ Ｂｅｒｌｉｎ．Ｅ．Ｖ．）は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）とプロテインキナーゼアンカータンパク質（ＡＫＡＰ）との相互作用を阻害するペプチドをコードする核酸配列について関し、前記核酸配列を含み、任意に前記ペプチドを発現する宿主生物に関し、前記ＡＫＡＰ−ＰＫＡ相互作用に関係する疾患を調査する際の前記ペプチドおよび前記宿主生物の使用に関し、さらに、そのような疾患を治療するための医薬品としての前記ペプチドの使用に関する。
特許文献１０（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）は、多型Ａキナーゼアンカータンパク質群（多型ＡＫＡＰｓ）および前記タンパク質群をコードする核酸に関して記載している。多型ＡＫＡＰｓを検出する方法およびＡＫＡＰｓをコードする核酸を検出する方法、およびその検出方法で使用するためのキットについても記載している。さらに、シグナル伝達の障害を発症するリスクにある患者を同定する方法、または前記障害を有している患者を同定する方法についても記載されている。疾患に対する罹患率を決定する方法、および/または、死亡率の増加もしくは早期死亡率を決定する方法も記載されている。
特許文献１１（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）は、多型Ａキナーゼアンカータンパク質群（ＡＫＡＰｓ）および前記タンパク質をコードする核酸に関して記載している。多型ＡＫＡＰを検出する方法、多型ＡＫＡＰｓをコードする核酸を検出する方法、および前記検出方法で使用するためのキットも記載されている。さらに、シグナル伝達および／または心血管疾患に関する疾患または障害といった疾患または障害を発症するリスクにある患者、または、該疾患または障害を有する患者を同定する方法も記載されている。疾患に対する罹患率を決定する方法、および/または、死亡率の増加もしくは早期死亡率を決定する方法も記載されている。
特許文献１２（ＩＣＯＳ社）は、カルシニューリンの単離に有用な成分および方法、およびカルシニューリン活性を阻害するために有用な成分および方法に関する。前記成分は、ＡＫＡＰ７９のカルシニューリン結合領域と相同な領域を含むペプチドである。さらに、カルシニューリン結合タンパク質、ＰＫＡ結合アンカータンパク質を細胞が含んでいるか決定する方法についても記載されている。これらタンパク質は、カルシニューリンおよびＰＫＡとの双方に結合するさらなるタンパク質を同定するのに有用なものである。この発明の別の側面は、Ｔ細胞によってインターロイキン２の発現を促進する方法である。さらに、ＡＫＡＰ７９と相互作用するタンパク質を同定する方法、および他のタンパク質と相互作用をするＡＫＡＰ７９の阻害剤についても記載されている。
米国特許出願公開第２０１１／１５８９０５号明細書 米国特許第７，４３２，３４２号明細書 欧州特許出願公開第２０９８２２６号明細書 国際公開２００７／０２８９６９号 国際公開２００６／１２２５４６号 国際公開２００６／１５４３３０号 国際公開２００６／０３２９２３号 国際公開２００６／０３２９０９号 米国特許出願公開第２００９／１０４１７７号明細書 米国特許第６，９５８，２１４号明細書 国際公開２００４／０８１５７６号 米国特許第６，１０７，１０４号明細書
Tasken and Aandahl in Physiological Reviews volume 84, issue 1, page 137-167 (2004) Pidoux and Tasken in Journal of Molecular Endocrinology volume 44, issue 5, page 271-284 (2010) Feliciello et al in Journal of Molecular Biology, volume 308, issue 2, page 99-114 (2001) A. McCahill et al. in Cellular Signalling, volume 17, issue 9,page 1158-1173 (2005) L.Cardone et al. in Journal of Molecular Biology, volume 320, issue 3,page 663-675 A. M. Sardanelli et al. in FEBS Letters, volume 580, issue 24, page 5690-5696 (2006) B. Hu et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications, volume 285, issue 5, page 1369-1376 (2001) S. Herrgaard et al. in FEBS Letters, volume 486, issue 2, page 107-111 (2000) B. Abrenica et al. in Journal of Molecular and Cellular Cardiology, volume 46, issue 5, 674-681 (2009) O. M. Seternes et al. in Cellular Signaling, volume 11, issue 3, page 211-219 (1999) K. Kurihara et al. in Biochemical Pharmacology, volume 66, issue 2, page 239-250 (2003) S. B. Moss et al. in Trends in Endocrinology & Metabolism, volume 12, issue 10, page 434-440 (2001) T.E. Lewis et al. in Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, volume 23, issue 6, page 407-412 (2005) F. W. Herberg et al. in Journal of Molecular Biology, volume 298, issue 2, page 329-339 (2000) C.R. Carlson et al. in Journal of Molecular Biology, volume 327, issue 3, page 609-618 (2003) R. B. Brown et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications, volume 306, issue 2, page 394-401 (2003) T. Kurosu et al. in Brain Research, volume 1251,page 53-64 (2009) M. Hadad et al. in Mechanisms of Development, volume 128, issues 7-10,page 471-482 (2011) L.R. Johnson et al. in Development Biology, volume 192,issue 2, page 340-350 (1997) D. Diviani et al. in European Journal of Cell Biology, volume 85, issue 7, page 603-610 (2006) A.Feliciello et al. in Current Biology, volume 7, issue 12, page 1011-1014 (1997) G.K. Carnegie et al. in Molecular Cell, volume 15, issue 6, 889-899 (2004) A.Tamai et al. in International Congress Series, volume 1283, page 263-264 (2005) F. S. Kinderman et al. Molecular Cell, volume 24, issue 3, page 397-408 (2006) M. Colledge et al. in Neuron, volume 27, issue 1, page 107-119 (2000), Biochemical and Biophysical Research Communications, volume 225, issue 1, 313-319 (1996) A. S. Cantrell et al. in Molecular and Cellular Neuroscience, volume 21, issue 1, page 63-80 K. Josefsen et al. in FEBS Letters, volume 584, issue 1, page 81-85 (2010) P. Klingbell et al. in Mechanisms of Development, volume 100, issue 2, page 323-326 (2001) G.K. Carnegie et al. in Molecular Cell, volume 32, issue 2, page 169-179 (2008) C. Riether et al. in Brain, Behavior, and Immunity, volume 25, issue 1, page 59-66 (2011) D. Diviani et al. in Current Biology, volume 10, issue 7, page 417-420 (2000) J. D. Scott et al in Handbook of Cell Signaling, volume 2, page 283-388 (2003) T-T Aye et al. in Journal of Molecular and Cellular Cardiology, volume 52, issue 2, 511-518 (2012) A.L. Bauman et al. in Neuropharmacology, volume 46, issue 3, page 299-310 (2004) J. D. Scott et al. in Handbook of Cell Signaling (Second Edition), page 1337-1347 (2010) M.G. Gold et al. in Molecular Cell, volume 24, issue 3, 383-395 (2006) A. Carrera et al. in Development Biology, volume 180, issue 1, page 284-296 (1996) M.L. Dell`Acqua et al. in European Journal of Cell Biology, volume 85, issue 7, page 627-633 (2006) N.W. Court et al. in Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, volume 1744, issue 1, page 68-75 (2005)
本発明は、新規化合物、新規な医薬組成物、心臓障害、特に心不全の治療のための化合物またはそれら組成物の使用に関する。この特定の化合物は、Ａキナーゼアンカータンパク質（ＡＫＡＰ）１８δがＰＫＡの基質であるホスホランバンに結合する能力を阻害し、その相互作用を破壊することによって、アドレナリン作動性刺激時のホスホランバンのＰＫＡによるリン酸化を特異的に阻害する。
本発明の１つの側面は、Ａキナーゼアンカータンパク質を阻害する（干渉する）特定の化合物に関する。
従って、本発明は、治療に使用するための式（I）の化合物に関する。
式(I)において、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（= Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員環のヘテロアリール；または１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員環のアリールを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキレン−ＣＮ；１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ 4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲa；または、ＮＲbＲcの全体で、
を示し、；
ここで、ＸはＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝ Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（= Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
Ｚ2はＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
ＡＲ4は、５〜６員のヘテロアリール；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd，ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
Ｒzは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（=Ｏ）Ｙ、ＳＯ3Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５員ヘテロアリール。または５員ヘテロアリールで置換されたフェニルを示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニル；または２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を表し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか；またはＮＲ2Ｒ3が−ＮＨＣ（=Ｏ）−ＮＨＡｒ5を示すか；または、２つの隣接するＮＲ2Ｒ3基の全体で、−ＮＲ2−ＣＨ−Ｎ−または−ＮＲ2−ＣＨ2−ＮＲ2−を示すか；または、ＮＲ2Ｒ3が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｏ−またはＮＣＨ−Ｏ−を示すか；または、ＮＲ2Ｒ3が隣接するＳＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｓ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−を示し、；
Ａｒ5は、Ｒhで置換されていてもよいフェニルを示し、；
ＲhはハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示すか；または
隣接する２つのＲ4基の全体で、Ｒ4基が−（ＣＨ）4− または−（ＣＨ2）4−を示し、；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
本発明は、治療で使用するための式（I'）の化合物にも関する。
上記式(I')において、
Ｌ1，Ｌ2及びＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示す。
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲa；またはＮＲbＲcの全体で、
を示し、；
ここで、Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
Ｚ2と、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4が５〜６員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd，ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
Ｒzは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示し、；
Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、ＳＯ3Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５員のヘテロアリールを示すか、；または、５員ヘテロアリールで置換されたフェニルを示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか、；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか、；または、２つの隣接するＮＲ2Ｒ3基の全体で、−ＮＲ2−ＣＨ−Ｎ−、または−ＮＲ2−ＣＨ2−ＮＲ2−を示すか；または、
ＮＲ2Ｒ3が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｏ−または−ＮＣＨ−Ｏ−を示すか；または、
ＮＲ2Ｒ3が隣接するＳＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｓ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−を示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを示すか；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を示すか；または
２つの隣接するＲ4基の全体で−（ＣＨ）4−または−（ＣＨ2）4−を示し、；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；そして、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
好ましくは、本発明は、治療で使用するための式（Ia）の化合物に関し、
上記式（Ia）において、
Ｌ1，Ｌ2およびＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを示すか；または１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、;
Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−ＣＮ；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個以上のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲaを示すか；または、ＮＲbＲcの全体で、
を示し；
ここで、ＸはＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（= Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、５〜６員のヘテロアリール；または、１個以上のＲで置換されたフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、
Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５−テトラゾリル、または、
を示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを表すか；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
以下の好ましい実施形態は、上記で定義した式（I）、式（I'）および式（Ia）の化合物に関する。
好ましくは、Ａｒ1，Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜９員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示す。
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示す。
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいチアゾールを示すか；または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいオキサゾールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいチアゾールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4が１個以上のＲで置換されていてもよい場合、（ヘテロ）アリール環は、０，１または２個の置換基を有している。
好ましくは、Ａｒ1は、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ａｒ1は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニル；または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいチアゾールを示す。
好ましくは、Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ａｒ2は、任意に１個または２個のＲで置換されたフェニルを示すか；または、
を示す。
好ましくは、Ｌ1，Ｌ2およびＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示す。
好ましくは、Ｌ1は、−ＣＨ2−を示す。
好ましくは、Ｌ2は、−ＣＨ2−を示す。
好ましくは、Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示す。
従って、好ましい化合物は、式（II）の化合物を含む。
上記式（II）において、
ｒは、０，１または２を示し、；
Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキルを示し、；また、Ａｒ3及びＲは、式（I）の化合物について前述で定義した通りである。
好ましくは、式（II）の化合物中のＡｒ3及びＲは、式（I'）の化合物について定義した通りである。
好ましくは、式（II）の化合物中のＡｒ3及びＲは、式（Ia）の化合物について定義した通りである。
他の好ましい化合物は、式（III）の化合物を含む。
上記式（III）において、
ｒは、０、１または２を示し、；
Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示し、；また、Ａｒ3、Ｒ及びＺは、式（I）の化合物について前述で定義した通りである。
好ましくは、式（III）の化合物におけるＡｒ3、Ｒ及びＺは、式（I'）の化合物について定義した通りである。
好ましくは、式（III）の化合物におけるＡｒ3、Ｒ及びＺは、式（Ia）の化合物について定義した通りである。
以下の好ましい実施形態は、上記で定義した通りの式（I）（I'）（Ia）、（II）および（III）の化合物に関連し、式（II）と式（III）の実施形態を含む。式（II）と式（III）において、Ａｒ3，Ｒ（および式（III）の場合にはＺ）は、式（I'）の化合物について定義した通りである。
好ましくは、Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；ピリジルまたは２−フリルを示す。
好ましくは、Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；またはピリジルを示す。
好ましくは、Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示す。
好ましくは、Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示し、；また、Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ｚは、ＯＲaを示す。
好ましくは、ＲaはＨまたはＭｅを示す。
好ましくは、ＺはＮＲbＲcを示す。
好ましくは、Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；また、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか；ＯＨ、又はＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、ＮＲbＲcの全体で、
を示す。
好ましくは、Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、;また、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、ＮＲbＲcの全体で、
示す。
好ましくは、ＲbはＨを示し、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；または、ＮＲbＲcの全体で、
を示す。
好ましくは、ＮＲbＲcの全体で、
.
を示す。
好ましくは、ＸはＮＺ1を示す。
好ましくは、Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（=Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（=Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、または、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示す。
好ましくは、Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZを示す。
好ましくは、Ｚ1は、Ｈ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示す。
好ましくは、Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ｒgは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを示す。
好ましくは、Ｒhは、ＦまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示す。
好ましくは、Ｒhは、Ｆまたはメチルを示す。
好ましくは、Ｒzは、Ｈまたはメチルを示す。
好ましくは、Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（= Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または、
.
を示す。
好ましくは、Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または、
を示す。
好ましくは、Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示す。
好ましくは、Ｙは、ＯＲ5を示す。
好ましくは、Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ，Ｃ1〜Ｃ6アルキルを示す。
上記の好ましい実施形態は、当然に互いに組み合わせることができる。したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、以下を含む。
実施形態１：
治療で使用のための式（I）の化合物であって、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立に、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示し、；
Ａｒ1は、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニル；または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいチアゾールを示し、；
ＡＲ3は、１個または２個のＲで置換されたフェニルを示すか、；ピリジル、または２−フリルを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−ＣＮ；または、１個又は２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＡＲ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲａＲａ、または、ＮＲbＲcの全体で、
を示し、；
Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲdＲe、または、Ｃ2〜Ｃ4−ＯＲFを示し、；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒdは、ＲeおよびＲfは、独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒgは、Ｒbを示し、；
Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、又は、
を示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか；または、
２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示すか；または、
２つの隣接するＮＲ2Ｒ3基の全体で−ＮＲ2−ＣＨ−Ｎ−または−ＮＲ2−ＣＨ2−ＮＲ2−を示すか；または、
ＮＲ2Ｒ3が互いに隣接するＯＲ1基と組み合わさって、−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｏ−を示し；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
実施形態２：
治療で使用するための式（I）の化合物であって、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立に、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示し、；
Ａｒ1は、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
を示し、；
Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；ピリジル、または２−フリルを示し、；
Ｚは、ＯＲ3またはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し；また、
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ａｒ 4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、またはＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
または、ＮＲbＲcの全体で
示し、；
Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
ＲZは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、又は
示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示し、；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、;
Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルを示す。
実施形態３：
治療で使用するための式（I）の化合物であって、
Ｌ1は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ2は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示し、；
Ａｒ1は、任意に１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、任意に１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
を示し、；
Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；ピリジル、または２−フリルを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；また、
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、またはＯ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示し、；
または、ＮＲbＲcの全体で、
を示し；
Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｚ2と、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
ＲZは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または、
を示し；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか、；または、２つの隣接するＯＲ１基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4 は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルを示す。
実施形態４：
治療で使用するための式（I）の化合物であって、
Ｌ1は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ2は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示し、；
Ａｒ1は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
ＡＲ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；ピリジル、または２−フリルを示し、；
Ｚは、ＮＲbＲcを示し、；
Ｒbは、Ｈを示し、；また、
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、または、ＮＲbＲcの全体で、
を示し；
Ｘは、ＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（= Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または
を示し；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示し、；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示し；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルを示す。
実施形態５
治療で使用するための式（I）の化合物であって、
Ｌ1は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ2は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示し、；
Ａｒ1は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
ＡＲ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを表すか；ピリジル、または２フリルを示し、；
ＺはＮＲbＲcを示し、；
ＲbはＨを示し、；また、
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されＣ1〜Ｃ4アルキル、またはＮＲbＲcの全体で、
を示し；
Ｘは、ＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニル示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示し、；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、Ｒ4は隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ6は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルを示す。
典型的には、式（I）（または式（I'））の化合物は、少なくとも水素結合供与体として作用することができる少なくとも１つの基、および／または、水素結合受容体として作用することができる少なくとも一つの基を含む。
好ましくは、式（I）（または式（I'））の化合物は、少なくとも１個の、より好ましくは（少なくとも）２個の、水素結合供与体として作用することができる基を含む。
好ましくは、式（I）（または式（I'）は、）の化合物は、少なくとも１個の、より好ましくは（少なくとも）２個の、水素結合受容体として作用することができる基を含有する。
「水素結合供与体」は、例えばＯＨ又はＮＨのような水素結合を形成することが可能な水素原子を含む基を意味する。水素結合供与体は、また、テトラゾールのＮＨ基のように環の一部を形成してもよい。
「水素結合受容体」は、ＯＭｅまたはＮＭｅ2のように、水素原子と水素結合を形成しうる基を意味する。水素結合受容体は、また、ピリジルの窒素原子のように環の一部を形成してもよい。
いくつかの実施形態では、式（I）（または式（I'））の化合物中のＬ1Ａｒ1部分とＬ2Ａｒ2部分とは同一である。
いくつかの実施形態では、式（I）（または式（I'））の化合物中のＬ1Ａｒ1、Ｌ2Ａｒ2およびＬ3Ａｒ3は、すべて異なる。
いくつかの実施形態において、式（I）（または式（I'））の化合物は以下の構造を有していない（すなわち、いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物は、それら化合物を包含しうる一般式の定義から除かれ、特許請求される本発明の一部を形成しない）。
１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートエチル
１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートエチル
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル]［３−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール４カルボン酸
２［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル−１，３−チアゾール４−カルボン酸エチル
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］［（４−ビフェニル）メチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
２−｛［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［４−フルオロフェニル）メチル］｛１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル｝アミン
｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［４−フルオロフェニル）メチル］｛４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル｝アミン
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［４−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
２−｛［ビフェニル−４−イルメチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
式（I）に係る好ましい化合物は、以下の構造を有する：
式（I）にかかる特に好ましい化合物は、以下の構造を有する：
本発明は、治療において使用するための式（I）の化合物に関する。しかし、それら化合物自体の一部は、これまで知られていない。したがって、本発明は、また、以下の構造を有する式（I）の例示的な化合物について、治療における利用を見出す新規化合物を提供する。
治療に使用するための式（I）の好ましい新規な化合物は、次の通りである：
当然のことながら、上述した好ましい実施形態は互いに排他的ではない場合には、それらは互いに組み合わせることができる。例えば、当業者は、Ａｒi（例えば、Ａｒ1）が１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す上記の好ましい実施形態は、Ｒが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示す好ましい実施形態と組み合わせることができると理解するであろう。同じことが、上述の他の非相互排他的な好ましい実施形態にも当てはまる。当業者は、いずれの実施形態が相互に排他的であるか理解できるであろうし、したがって、本出願によって意図される好ましい実施形態の組合せを簡単に決定することができるであろう。
本明細書で使用される「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する、分岐状の飽和脂肪族炭化水素基と直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図する。例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。アルキル（基）の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル(i-propyl)、ｎ−ブチル、イソブチル（i-butyl）、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」とは、水素原子の少なくとも１個が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されている特定の数の炭素原子を有する分枝状の飽和脂肪族炭化水素基または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは、ペルフルオロアルキル等のハロアルキルを意味する。
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環式の環系を含む環化アルキル基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝状のシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、芳香族部分を意味し、指定される場合には、指定された炭素原子数を含む芳香族部分を意味する；例えば、フェニルまたはナフチルを含有することを意図する。
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族部分を意味し、指定される場合には、環原子の少なくとも１個がN、OまたはSから選択される、指定された数の複数の原子を含む芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラジジン（pyrazidine）、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリンおよびシンノリンが挙げられる。
式（I），式（I'），式（Ia），式（II）および式（III）の化合物は、選択的にホスホランバン−ＡＫＡＰ１８δを標的および破壊することが見出されており、それら化合物が心筋梗塞後の心臓保護剤として利用可能であることを示している。
したがって、本発明は、治療で使用するための式（I），式（I'），式（Ia），式（II）または式（III）の化合物に関する。
上述したように、これらの医薬組成物は、ＳＥＲＣＡ２を制御するＰＫＡタイプＩＩシグナル伝達が異常である場合（特に、前記シグナル伝達の経路の活性が上昇または減少している場合）における症状を治療または予防するために使用されうるものである。さらに、上記シグナル伝達が正常である場合であっても、心臓が損傷してアドレナリン作動性刺激およびペーシングから心臓を保護する必要があるときは、アンカー破壊が有益でありうる。
従って、さらなる側面から見て、本発明は、好ましくは、ヒトまたは非ヒト動物においてＳＥＲＣＡ２活性を制御する方法を提供し、その方法では、前述した医薬組成物が前記動物に投与される。
別の観点からは、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物における、異常なＳＥＲＣＡ２活性を示す疾患または障害を治療または予防する方法、または、ＳＥＲＣＡ２の活性の低下または上昇の利益を受ける方法を提供し、その方法では、前述した医薬組成物が前記ヒトまたは非ヒト動物に投与される。
代替的に述べれば、本発明は、好ましくは前述したように、ＳＥＲＣＡ２活性の制御のための医薬品の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用を提供する。
換言すれば、本発明は、異常なＳＥＲＣＡ２活性を示す疾患または障害を治療または予防する医薬品の調製のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用を提供する、または、ＳＥＲＣＡ２活性の低下または上昇から恩恵を受ける方法を提供する。
好ましくは、本発明は、異常なＳＥＲＣＡ２活性を示す疾患または障害の治療または予防で使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関し、または、ＳＥＲＣＡ２の活性の低下または上昇から恩恵を得る方法に関する。
多くの実施例は、本発明の化合物により与えられるＳＥＲＣＡ２活性の制御が、ＰＫＡタイプＩＩシグナル伝達に対するそれら化合物の効果に関連していることを示している。
したがって、さらなる側面から見ると、本発明は、好ましくは、ＳＥＲＣＡ２活性を調節するＰＫＡＩＩ型のシグナル伝達が異常である疾患または障害の治療または予防する方法を提供する。または、本発明は、好ましくはＰＫＡＩＩ型のシグナル伝達を介してＳＥＲＣＡ２のレベルを減少または上昇することから恩恵を受ける方法を提供し、好ましくは前述したように、前述した通りの医薬組成物が前記ヒトまたは非ヒト動物に投与される。
換言すれば、本発明は、好ましくは前述したように、ＳＥＲＣＡ２活性を調節するＰＫＡタイプＩＩシグナル伝達が異常である疾患または障害の治療または予防のための医薬品を製造するための、本明細書で定義される医薬組成物の使用を提供する、または、ＰＫＡタイプＩＩシグナル伝達を介してＳＥＲＣＡ２のレベルを低下または上昇させることから恩恵を受ける方法を提供する。
好ましくは、本発明は、心血管疾患の治療または予防で使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
本明細書で言及したように、「心血管疾患」は、先天性または後天性の心臓または血管系の疾患または障害を指し、先天性心不全、高血圧、心筋梗塞、うっ血性心不全、再灌流障害、拡張型心筋症、梗塞後の心不全、不整脈、動脈硬化性の末梢動脈疾患、肺高血圧および右心室の障害につながる肺胞（性）低酸素症、を包含している。
本明細書で使用される通り、「治療する」という用語は、治療前の症状と比べて、治療されている前記疾患、障害または身体の異常（condition）の症状のうちの１つ以上が、好ましくは正常レベルまで、減少、緩和または除去すること（例えば、正常な血圧、心機能になることなど）を意味する。明示的に述べられていない場合には、治療は予防を包含する。「予防」とは、絶対的な予防を意味し、すなわち、特定の症状（例えば高血圧）の程度または発現に関して正常なレベルを維持すること、または、前記症状の発症の程度またはタイミング（例えば遅延）の減少または軽減を意味する。
好ましくは、本発明は、心臓に関連する身体の異常（condition）を治療で使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
「心臓に関連する身体の異常（condition）」とは、先天性または後天性の心臓関連の疾患または障害を意味し、先天性心不全、心筋梗塞、梗塞後の心不全、うっ血性心不全、再灌流障害、拡張型心筋症及び不整脈などの疾患を包含する。
好ましくは、本発明は、心筋梗塞の治療に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、うっ血性心不全の治療に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、再灌流障害からの保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、梗塞後の心不全に対する保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、先天性心不全に対する保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、拡張型心筋症に対する保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、不整脈心不全に対する保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、Ａキナーゼタンパク質との干渉に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、ホスホランバンのリン酸化を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、アドレナリン作動性刺激でのＰＫＡのホスホランバンのリン酸化を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、アドレナリン作動性刺激でのＰＫＡを介したホスホランバンのリン酸化を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、ＳＥＲＣＡ２活性の調節に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、心臓のアドレナリン作動性のペーシングの伝達（mediating）に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、心臓のアドレナリン作動性のペーシングの調節に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、不整脈の予防に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、プロテインキナーゼＡのＡキナーゼアンカータンパク質への結合を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または（III）の化合物に関する。
好ましくは、本発明は、ＡＫＡＰ１８δのホスホランバンへの結合を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
本発明は、また、（場合によっては）前述した身体の異常（condition）を治療／阻害／保護／調節（mediating）する方法に関し、式（I），式（I'）、式（II）、または式（III）の化合物を必要としているヒトまたは非ヒト動物（例えば哺乳動物）にそれら化合物を投与することも含む。
治療され得る対象は、好ましくは、哺乳類、好ましくはヒトであり、さらには、イヌ、ネコ、サル、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ラットおよびマウス等のペットまたは農業用動物である。
好ましい哺乳動物はヒトである。
本発明は、また、（場合によっては）前述の身体の異常（condition）を、治療／阻害／予防／調節（mediating）するための、式（I）、式（I'）、式（II）、または式（III）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、（場合によっては）前述した身体の異常（condition）の治療／阻害／予防／調節（madiating）に使用する医薬品の製造において使用するための、式（I）、式（I '）、式（II）、または式（III）に係る化合物に関する。
以下の実施例によって示されるように、本発明の化合物は、ホスホランバンのリン酸化に影響を与えることが可能である。これは、最初にターゲットの活性が化学物質の部分（chemical moiety）により改変されると考えられている。
したがって、さらなる側面から見て、本発明は、好ましくは、１０００ダルトン（またはｇ／モル）未満の分子量を有する化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の薬学的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ホスホランバンのリン酸化に関連する疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。
「ホスホランバンのリン酸化に関連する疾患または障害」とは、異常なホスホランバンのリン酸化に起因する身体の異常（condition）を意味し、通常のホスホランバンのリン酸化を示す患者において生じ得る身体の異常（condition）と同様、梗塞後の心不全、心不全、およびうっ血性心不全などであるが、これらに限定されない。また、前記身体の異常（condition）は、ホスホランバンのリン酸化の阻害による心臓保護効果からの恩恵を受けるもの、例えば先天性の心不全、心筋梗塞、再灌流障害、拡張型心筋症、および不整脈等であるが、これらに限定されない。
ホスホランバンのリン酸化に関連する好ましい疾患または障害は、心血管疾患である。
ホスホランバンのリン酸化に関連する好ましい疾患または障害は、先天性心不全、心筋梗塞、梗塞後の心不全、うっ血性心不全、再灌流障害、拡張型心筋症および不整脈から選択される心血管疾患である。
本発明は、また、１０００ダルトン未満の分子量を有する化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の薬学的有効量を対象に投与することを含む、ホスホランバンのリン酸化を制御する方法にも関する。
本発明は、また、１０００ダルトン未満の分子量を有する化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の薬学的有効量を対象に投与することを含む、ホスホランバンのリン酸化を阻害する方法にも関する。
好ましい実施形態において、これらの方法は、窒素含有化合物を使用する。より好ましくは、前記窒素含有化合物がアミンである。より一層好ましくは、前記アミンは第三級アミンである。
最も好ましくは、前記アミンは、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールの第三級アミンである。
したがって、好ましい態様において、本発明は、１０００ダルトン未満の分子量を有するアルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリールの第三級アミンまたはそれらの薬学的に許容される塩の薬学的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ホスホランバンのリン酸化に関連する疾患または障害を治療または予防する方法に関する。
このような実施形態では、「アルキルアリール」は、炭素原子のみを含む芳香環に結合しているアルキレン基を意味し、このアルキレン基は、任意に置換されていてもよい。「アルキルヘテロアリール」は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環に結合しているアルキレン基を意味し、このアルキレン基は、任意に置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールの第三級アミンは、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または（III）の化合物である。
本発明は、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）にかかる化合物、１種以上の薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
「薬学的に許容される」とは、レシピエントに生理学的に許容可能でなければならないと同時に、組成物中で成分が他の成分と混合可能でなければならないことを意味する。
本発明に係る使用のための医薬組成物は、容易に入手できる成分を用いて従来の方法で製剤化することができる。したがって、活性成分は、組み合せ製剤として、他の活性物質、１つ以上の従来の担体、希釈剤および/または賦形剤とともに任意に一緒に組み込んで、錠剤、ピル、粉末、トローチ、サシェ（分包包装）、カシェ剤、エリキシル剤、（注射または注入液など）懸濁液、エマルジョン、ソリューション、シロップ剤、（固体としてまたは液体媒体中の）エアロゾル、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、無菌包装粉末、等の従来のガレヌス製剤を製造してもよい。生分解性ポリマー（例えば、ポリエステル、ポリ無水物、ポリ乳酸、またはポリグリコール酸など）は、固体インプラントに使用することができる。前記医薬組成物は、凍結乾燥法、過冷却法、またはパーマザイム（Permazyme）を使用することによって安定化することができる。
適切な賦形剤、担体または希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、コーンスターチ、アルギン酸塩（aglinates）、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ(water syrup)、水、水/エタノール、水/グリコール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル(methylhydroxybenzoates)、ヒドロキシ安息香酸プロピル(propyl hydroxybenzoates)、タルク、ステアリン酸マグネシウム、例えば固い脂肪またはそれらの適切な混合物等といった鉱物油又は脂肪物質である。
カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルのような持続放出製剤を得るための薬剤を用いてもよい。
前記医薬組成物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、増粘剤、着色剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤、浸透活性剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、吸着促進剤、例えば経鼻送達（胆汁酸塩、レシチン、界面活性剤、脂肪酸、キレート剤）等、を含んでいてもよい。本発明の組成物は、当技術分野で周知の手順を用いることにより、患者の投与後に活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するように、製剤化することができる。
このような組成物中の活性成分は、製剤の重量の約０．０１％〜約９９％、好ましくは約０．１％〜約５０％、例えば１０％を構成することができる。
本発明は、薬剤として使用するための前述したような医薬組成物にも及ぶ。
前述した好ましい方法／使用／組成物は、前で定義した式（I）、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）および式（III）の好ましい化合物、特に上記の特定の化合物を利用することが理解されるであろう。
投与は、例えば、経口、非経口（例えば、筋肉内、皮下、腹腔内または静脈内）、経皮、口腔、直腸または局所投与または吸入による投与を含む、医薬分野で公知の任意の適切な方法によることができる。
好ましい投与経路は、経口投与及び静脈内投与である。したがって、本発明の組成物のための好ましい剤形は、錠剤、カプセルまたは静注用液などである。
錠剤は、典型的には、例えば標準的な流動床技術を用いて、直接圧縮又は造粒法によって調製される。錠剤は、好ましくは、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングのような他のコーティングで被覆される。
前記カプセルは、好ましくはゼラチンカプセルである。
注射のための前記組成物は、溶液を使用するように準備されたもの、または投与前に溶解させる乾燥材料である。全ての静注用の組成物は滅菌されたものである。加熱殺菌及び無菌製剤等の任意の滅菌法を使用することができる。
本発明の組成物は、式（I）（または式（I'））の化合物を、その生理学的に許容される塩として含んでもよい。このような塩は、通常、塩酸、臭化水素、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、及び、例えばメタンスルホン酸のようなスルホン酸との塩である。その他の塩としては、酢酸塩、クエン酸塩、およびフマル酸などの有機塩が含まれる。式（I）（または式（I'））の化合物の塩の形態は、静脈内投与に好適である。
単位用量は、治療される疾患または障害と化合物の選択により変化するであろう。
典型的に、上記単位用量は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で変動し、；より好ましくは１ｍｇ〜３００ ｍｇの範囲である。典型的な１日の用量は、１ｍｇ〜２ｇであり、さらに好ましくは１ｍｇ〜１ｇであり、さらにより好ましくは１ｍｇ〜６００ｍｇである。
患者の体重１キログラムあたりの典型的な１日の用量は、５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ／日〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。
典型的には、錠剤またはカプセル剤の重量は７０ｍｇと１ｇの間である。典型的には、注射または注入の容積は、０．３ｍＬと５００ｍＬの間である。
投与計画は、臨床状況に応じて変化するであろう。典型的で平均的な投与は、１日に１回，２回または３回であり、好ましくは、１日に１回または２回である。
投与すべき上記活性の化合物の正確な量および治療経過の長さは、当然に、例えば多くの要因に依存し、例えば、患者の年齢および体重、治療を必要とする特定の身体の異常（condition）およびその重症度、および投与経路に依存する。
（式（I'）の化合物のような）式（I）の化合物は、典型的には、２００μＭまたはそれ以下のＥＣ50値（実施例に記載のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎにより測定されたもの）を示し、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下、より好ましくは２５μＭ以下、最も好ましくは１０μＭ以下、例えば５μＭ以下である。
本発明による処理の方法は、有利には、処置される障害または疾患を治療するのに有効である１つ以上の活性成分の投与と組み合わせてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、さらに、そのような活性成分を１またはそれ以上含んでもよい。
他の心血管薬との同時投与が特に好ましい。例えば、式（I）（または式（I'））の化合物を、高血圧症、心不全、不整脈および梗塞後を治療する薬剤とともに投与することが好適である。式（I）（または式（I'））の化合物を、高血圧、心不全、不整脈および梗塞後の心筋再灌流症候群を治療するための薬剤とともに投与することがより好ましい。
式（I）または式（I'）の化合物とともに投与すべき特に好ましい薬剤は、ベータ遮断薬（交感神経β受容体遮断薬）、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩＩ）／遮断薬、及び抗不整脈薬である。
以下の実施例は例示のためにのみ与えられ、その実施例で参照される図面は次の通りである。
図１：ＧＳＴ−ＡＫＡＰ１８δのセットアップ：アルファスクリーン(AlphaScreen)によるホスホランバン（ＰＬＢ）−ビオチン相互作用測定（Ａ）、ＧＳＴ−ＡＫＡＰ１８δおよびビオチンＰＬＢの調製物の交差滴定（Ｂ）
図２：ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢのアルファスクリーン(AlphaScreen)アッセイにおける化合物２ｂの濃度−反応曲線。化合物の濃度（x軸）は対数である。
図３： ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢのアルファスクリーン(AlphaScreen)アッセイにおける化合物２ｇの濃度−反応曲線。化合物濃度（x軸）は対数である。
図４：ＡＫＡＰ１８δ−ホスホランバン（ＰＬＢ）のアルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおける化合物３ｂの濃度−反応曲線。化合物濃度（x軸）は対数である。
図５：ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢのアルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおける化合物３ｃの濃度−反応曲線。化合物濃度（x軸）は対数である。
図６：ＡＫＡＰ１８δ−ホスホランバンＰＬＢのアルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおける化合物３ｄの濃度−反応曲線。化合物濃度（x軸）の対数である。
図７：ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢ複合体の破壊は、ＰＬＢ−Ｓｅｒ16のリン酸化に影響を与える。イソプロテレノール（１００ｎＭ、５分）で２４時間前に刺激化合物で処理されたラット新生児の心筋細胞。ヒストグラムは、アクチンレベルに対する、デンシトメトリーで定量化された、リン酸化Ｓｅｒ16−ホスホランバン（ＰＬＢ）のレベルを示す。
図８：合成された化合物とともに２４時間インキュベーションした後の生存率（％）。
図９：ＡＫＡＰ１８δ−ホスホランバン（ＰＬＢ）複合体の破壊は、ＰＬＢ−Ｓｅｒ16のリン酸化に影響を与える。ラット新生児の心筋を、イソプロテレノールの刺激（１００ｎＭ、５分間）することの２４時間前に化合物２ｇで処理したもの（Ａ）、または化合物３ｄで処理したもの（Ｃ）。ラット成体の心筋細胞をイソプロテレノールで刺激（１００ｎＭ、５分間）する１時間前に化合物２ｇで処理したもの（Ｂ）。ヒストグラムは、（アクチンレベルに対して）ウェスタンブロットにおいて、デンシトメトリーによって定量されたリン酸化Ｓｅｒ16−ＰＬＢのレベルを示す。
図１０：化合物２ｇはＳＥＲＣＡ２活性を調節する。新しいパッチクランプ法に基づく技術が、無傷の心筋における受容体刺激とは独立にＳＥＲＣＡ活性を直接評価するために実施された。化合物２ｇを有する又は有しない一定レベルのｃＡＭＰで心筋細胞を透析していくと、予備データは、無傷の成体心筋細胞においてＳＥＲＣＡ２活性を調節する化合物２ｇの能力を示す。
実施例
結合アッセイ
安定かつ最適なアッセイ条件は、アルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおいて、１０μｇ／ ｍＬのグルタチオンアクセプタービーズおよび１０μｇ／ ｍＬのストレプトアビジンドナービーズを用いて、ＧＳＴ−ＡＫＡＰ１８δとビオチン化したホスホランバン（ＰＬＢ）との交差滴定（cross-titrating）によって決定した。励起波長は６８０ｎｍであり、発光波長は５２０ｎｍ〜５６０ｎｍであった。各ウェル中のシグナル強度を記録し、使用に最適な濃度が、シグナルピーク前の濃度になるように選択された。アッセイのセットアップおよび交差滴定の結果は、図１Ａおよび図１Ｂに示されている。
信頼できるシグナルを与える濃度が、ＡＫＡＰ１８δ−ＧＳＴについて２ｎＭと１６ｎＭとの間であると決定され、また、タンパク質関連の製剤のためのホスホランバン−ビオチンについては、４ｎＭと２０ｎＭとの間と決定され、例えば４ｎＭと２０ｎＭの間であると、それぞれ決定された。
実施例１，スクリーニング
７９０００個の異なる小分子量の化合物からなる化合物ライブラリーは、上記アッセイでスクリーニングされた。式（I）の以下の化合物は、比較的低いＥＣ50値（２．０μＭ〜１３７μＭ）を有するものとして同定された。
表１ 式（I）の化合物グループ
合成例
中間体１の合成
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（０．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×３０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡黄色油状物としてＮ−（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを産生した。収量: 0.66 g (76 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54 (2H, d), 7.30 (4H, m), 7.01 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.77 (2H, s).
中間体２の合成
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、３−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（０．８１ｇ，５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×３０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡黄色油状物としてＮ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミンを産生した。収量：0.61 g (60 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.59 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.29 (3H, m), 3.86 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.33 (9H, s) .13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 150.5, 150, 148.9, 136.2, 135.9, 134.8, 128.2, 125.6, 123.6, 52.5, 50.1, 34.6, 31.5.
中間体３の合成
２−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゼン−１，４−ジオール）の調製
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、高粘性褐色油として、２−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−ベンゼン−１，４−ジオールを産生した。収量: 0.26 g (28 %) . 1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 8.51 (2H, m), 7.34 (2H, d), 6.51 (2H, m).13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 149.3, 149.2, 148.8, 148.5, 125, 122.7, 115.2, 113.7, 78.8, 50.4, 48.7.
中間体４の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）アニリンの調製
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、暗褐色の油状物として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）アニリンを産生した。収量: 0.85 g (88 %).1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (2H, d), 7.25 (4H, m), 6.74 (2, d), 3.82 (2H, s), 3.73 (2H, s), 2.96 (6H, s).13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 150.1, 149.9, 149.7, 129.2, 128.7, 127.7, 123.2, 112.8, 52.8, 51.7, 40.8.
中間体５の合成
４−（（ベンジルアミノ）メチル）安息香酸メチルの調製
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．２１５ｇ，２ｍｍｏｌ）、および３−ホルミル安息香酸メチル（０．４１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡褐色の油として、４−（（ベンジルアミノ）メチル）安息香酸メチルを産生した。収量: 0.37 g (36 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.36 (6H, m), 3.94 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.83 (2H, s)13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 167.3, 140.9, 140.3, 132.9, 130.4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 127.2, 53.4, 52.9, 52.2.
中間体６の合成
４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（１．０７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．７９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．７６ｇ，１２ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を３時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル／塩化メチレン（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物３００ｍｇを精製し、黄／褐色の油として４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。1Ｈ NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (5H, m), 7.19 (2H, d), 6.68 (2H, d), 3.81 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.92 (6H, s).
中間体７の合成
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ、４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬが添加され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、褐色の油状物として、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを産生した。収量: 0.36 g (38 %) , 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (2H, d), 7.28 (4H, m), 6.90 (2H, m), 3.82 (5H, s), 3.76 (2H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 158.9, 149.9, 149.6, 132, 129.4, 128.7, 123.1, 114. 65. 55.4. 52.7, 51.8.
中間体８の合成
Ｎ−ベンジル−２，２−ジフェニルエタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．８６ｇ，８ｍｍｏｌ）、およびジフェニルアセトアルデヒド（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粘性の黄色の油状物としてＮ−ベンジル−２，２−ジフェニルエタンアミンを産生した。収量: 0.45 g (20 %) , 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.19 (15H, m), 4.16 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.18 (2H, m), 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 142.5, 139.7, 128.3, 128.1, 128, 127.8, 126.7, 126.3, 125.8, 53.5, 50.9.
実施例２
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（１．１２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を４時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、黄色油としてＮ，Ｎ−ビス（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを産生した。収量 0.49 g (38 %) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (2H, d), 7.17 (10H, m), 3.76 (4H, d), 2.34 (2H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 163.4, 160.1, 149.4, 148.9, 135.1, 135, 129.4, 129.3, 128.3, 122.7, 115.1, 114.8, 64.1, 52.1, 51.4.
実施例３
２，２’−（（（ピリジン−４−イルメチル）アザンジイル）ビス（メチレン））ビス（ベンゼン−１，４−ジオール）の調製
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．２４ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を４時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、この溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、高粘性の暗褐色の油として２，２’−（（（ピリジン−４−イルメチル）アザンジイル）ビス（メチレン））ビス（ベンゼン−１，４−ジオール）（2,2'-(((pyridin-4-ylmethyl)azanediyl)bis (methylene))bis(benzene-1,4-diol)）を産生した。収量: 0.88 g (62 %),1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.5 (5H, m), 7.35 (4H, m), 6.55 (8H, m), 3.69 (3H, d), 3.16 (4H, s),13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 150.6, 150.4, 150, 149.3, 126.1, 124.8, 124.7, 123.9, 116.6, 116.5, 116.3, 114.8, 60, 51.5, 49.8, 49.5.
実施例４
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、２−（アミノメチル）チアゾール（０．４６ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（１．１２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を１晩、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、この溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、暗褐色の油状物としてＮ，Ｎ−ビス（４−フルオロベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミンを産生した。収量 0.91 g (69 %), 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d), 7.32 (5H, m), 7.04 (4H, m), 4.67 (2H, s), 4.14 (2H, s), 3.86 (2H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.7, 164, 163.8, 160.8, 160.6, 142.7, 135.5, 135.4, 129.9, 129.8, 128.8, 119, 115.6, 115.5, 115.3, 115.2, 64.6, 52.5, 50.2.
実施例５
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、２−（アミノメチル）チアゾール（０．４６ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を１晩、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、暗褐色の油状物としてＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミンを産生した。収量: 1 g (70 %), ,1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 (1H, d), 7.29 (5H, m), 6.9 (4H, m), 4.62 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.81 (8H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172, 159.2, 158.9, 142.6, 133.4, 131.8, 129.5, 128.7, 118.9, 114, 65, 55.4, 52.7, 50.1.
実施例６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を６時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、この溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡黄色油としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンを産生した。収量: 0.29 g (20 %) ,1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (9H, m), 6.91 (4H, m), 3.8 (12H, m),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 159.2, 140.9, 133, 129.9, 129.2, 128.9, 128.7, 127.5, 114.5, 114.3, 65.6, 55.8, 53.6, 53.1.
実施例７
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾアートジメチル（dimethyl 4,4'-((benzylazanediyl)bis(methylene))dibenzoate）の調製
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．１０７ｇ，１ｍｍｏｌ）、およびメチル−３−ホルミルベンゾエート（０．４９ｇ，３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を６時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×２０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン３×６０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡黄色油として４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾアートジメチル（dimethyl 4,4'-((benzylazanediyl)bis(methylene))dibenzoate）を産生した。収量: 0.14 g (18 %), 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169.3, 167.1, 141.5, 140.7,140, 132.9, 131.5, 130.5, 130.4, 129.4, 128.9, 128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 128, 127.2, 64.8, 53.3, 52.8, 52.3, 52.4.
実施例８
４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を１晩、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、１００ ｍｇの粗生成物を酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、高粘性褐色油として４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 150.3, 140.9, 130.2, 129.3, 128.6, 128.3, 127.1, 113.1, 57.9, 57.5, 41.4.
実施例９
４−（（（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製
マグネチックスターラーバー、１−フェニルエチルアミン（０．４８ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ，９ｍｍｏｌ）を秤量し、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を６時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、１００ ｍｇの粗生成物を酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、高粘性の褐色の油状物として４−（（（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.28 (10H, m), 3.72 (2H, d), 3.84 (1H, q), 2.94 (6H, s), 2.19 (12H, s), 1.38 (3H, d), 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 150, 146.1, 145.5, 129.3, 129.2, 128.6, 128.4, 127.1, 126.9, 125.4, 112.9, 57.4, 51.1, 40.9, 25.5, 24.4.
実施例１０
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
マグネチックスターラーバー、中間体1（０．６６ｇ，３ｍｍｏｌ）、および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１．２９ｇ，８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５０ｇ，８ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を８時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×３０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、黄色油としてＮ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを産生した。収量: 0.19 g (18 %), 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (2H, d), 7.2 (10H, m), 3.81 (4H, d), 3.55 (2H, m), 1.3 (9H, m),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 149.6, 149, 135.2, 129.4, 129.3, 126.6, 125.2, 125, 123.3, 122.7, 115.1, 114.9, 52.1, 51.5, 31.1, 29.4.
実施例１１
２−（（（４−フルオロベンジル）（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゼン−１，４−ジオールの調製
マグネチックスターラーバー、中間体３（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（０．３７ｇ，３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を８時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×３０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、褐色油として２−（（（４−フルオロベンジル）（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゼン−１，４−ジオールを産生した。収量: 0.39 g (100 %), 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.51 (2H, d), 7.36 (4H, m), 7.14 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.48 (1H, s), 3.32 (6H, s),13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 149.9, 149.6, 148.2, 148, 138.7, 134.6, 130.5, 130.4, 128.4, 128.3, 124.4, 123.5, 115.7, 115.6, 115.2, 114.9, 114.6, 114.3, 62.1, 56.5, 56, 52.1.
実施例１２
４−（（ベンジル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製
マグネチックスターラーバー、中間体８（０．２４ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を６時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、その粗生成物を酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油として４−（（ベンジル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (15H, m), 6.91 (2H, d), 6.57 (2H, d), 4.17 (1H, t), 3.47 (4H, d), 2.96 (2H, d). 2.84 (6H, s).
実施例１３
４−（（ベンジル（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製
マグネチックスターラーバー、中間体６（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒド（０．３７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を８時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、その粗生成物１００ｍｇを、ジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％含むものを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粘性のある黄色油として４−（（ベンジル（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (9H, m), 7.02 (1H, d), 6.64 (2H, d), 4.47 (2H, t), 3.45(2H, s), 3.38 (4H, s), 3.12 (2H, t), 2.85 (6H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 159.4, 150.1, 140.5, 132.2, 130, 129.1, 128.9, 128.5, 127.9, 127.1, 127, 125.8, 113, 109, 71.6, 57.9, 57.7, 57.4, 51.2, 30.2.
実施例１４
メチル−４−（（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）ベンゾエートの調製
第一ステップ：
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（２．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（１．５５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．７９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を４時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、該溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミンを産生した。
第二ステップ：
Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．６１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の２０ｍＬのアセトンに添加した。その溶液に対して、メチル−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．１５ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流下、５５℃で４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。反応が完了した際に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。その粗生成物を、ジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％含むものを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油としてメチル−４−（（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）ベンゾエートを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.24 (7H, m), 6.92 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.5 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.43 (2H, s).
実施例１５
４−（（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）安息香酸の調製
実施例１３からの生成物を０．１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）中に希釈し、これを１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を、還流下で６０℃にて８時間撹拌し、メタノールをロータリーエバポレーターで留去した。残りの水相をｐＨが５になるまでＨＣｌで酸性化し、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮させることで、淡黄色油として４−（（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）安息香酸を産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.98 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.24 (7H, m), 6.92 (2H, t), 3.52 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.44 (2H, s).
実施例１６
１−（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミンの調製
第一ステップ：
マグネチックスターラーバー、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、および５−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−トリチルメチル−２Ｈ−テトラゾール（１．４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトン、Ｋ2ＣＯ3（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）とともに丸底フラスコに添加した。この反応混合物を還流下、５５℃で４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％含むものを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２ｇの第三級アミンを産生した。
第二ステップ：
反応の第一ステップからの第三級アミン（０．２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／メタノール（２：１：１）の溶液１０ｍｌを加えて、室温で３時間撹拌した。その粗生成物は、ジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％含むものを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の油として１−（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミンを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.77 (1H, s), 8.08 (2H, d), 7.42 (10H, m), 7.03 (2H, t), 3.57 (6H, m), 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 164, 160.7, 146.3, 139.4, 135.2, 130.6, 130.5, 129.1, 129, 128.7, 127.5, 115.6, 115.4, 58.4, 58, 57.7.
実施例１７
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾエートジメチルの合成
アセトン（２０ｍＬ）中にベンジルアミン（１．０７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を懸濁した液に対し、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却した後、真空中で蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）を用いて分離し、褐色の粘性油状物として４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾエートジメチルを産生した。収量: 1.4 g (35%); TLC: Rf: 0.85 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (4H, d), 7.38 (4H, d), 7.23 (5H, m), 3.81 (6H, s), 3.51 (4H, s), 3.46 (2H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 167.0, 144.9, 138.8, 129.7, 129.0, 128.8, 128.6, 128.3, 127.2, 58.2, 57.8, 52.0 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
実施例１８
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ジ安息香酸の合成
２ｍＬの水／メタノール（５０：５０）中に水酸化カリウム（０．１７ｇ，３ｍｍｏｌ）を懸濁した液に化合物１７（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、その混合物が酸性になるまで１Ｍ ＨＣｌを加えた後、水で洗浄した。残留物は、その後、トルエンに懸濁させ、真空中で乾燥させた。（水との共沸混合物としての）トルエンを除去し、淡褐色の結晶として４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ジ安息香酸が得られた。 収量: 0.21 g (56 %); TLC: Rf: 0.17 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.83 (2H, s), 7.93 (4H, d), 7.52 (4H, d), 7.38 (5H, m), 3.58 (4H, s), 3.52 (2H, s); 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 167.1, 144.2, 138.6, 129.6, 129.4, 128.5, 128.3, 127.0, 57.2, 56.8 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
実施例１９

Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミンの合成
ベンジルアミン（０．５３６ｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．９２ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびドデシル硫酸ナトリウム（約２０ｍｇ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中の水（２０ｍＬ）に対してスターラ―バーとともに添加した。その混合物を８０℃で５分間加熱した。４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を前記混合物に添加し、その後、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その残留物を濾過し、乾燥させ、ヘキサンと酢酸エチルの１：１の混合物から再結晶化して、白色の結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミンを得た。収量: 1.55 g (78 %); TLC: Rf: 0.88 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (13H, m), 3.60 (6H, d), 1.34 (18H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 127.7, 127.3, 126.6, 125.9, 124.7, 124.5, 124.3, 124.1 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
実施例２０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミンの合成
ベンジルアミン（０．５３６ｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．９２ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびドデシル硫酸ナトリウム（約２０ｍｇ）を、スターラ―バーと共に丸底フラスコ中５０ｍＬの水（２０ｍＬ）に添加した。その混合物を８０℃で５分間加熱した。４−ニトロベンジルブロミド（２．３７ｇ，１１ｍｍｏｌ）を前記混合物に添加し、次いで８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その残留物を濾過し、乾燥させ、ヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物から再結晶化させて、白色の結晶性粉末として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミンを得た。収量: 0.94 g (50 %); TLC: Rf = 0.86 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (4H, d), 7.58 (4H, d), 7.32 (5H, m), 3.69 (4H, s), 3.60 (2H, s); 13C NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 147.3, 146.8, 138.0, 129.2, 128.7, 128.6, 127.6, 123.7, 58.5, 57.6.
実施例２１
トリス（４−ニトロベンジル）アミンの合成
メタノール（１５ｍＬ）中の４−ニトロベンジルブロミド（６．４８ｇ、３０ｍｍｏｌ）とアンモニア水溶液（３０〜３３％、２ｍＬ）との混合物を１００℃で４時間、密封管中で加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせたその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により黄色の固体が得られ、それを酢酸エチル中で再結晶させて淡黄色の結晶としてトリス（４−ニトロベンジル）アミンを得た。収量 0.63 g (15 %); TLC: Rf: 0.87 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (6H, d), 7.56 (6H, d), 3.70 (6H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 147.5, 145.8, 129.2, 123.9, 57.8.
実施例２２

４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリンの合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミン（化合物２０）（２．１９ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（０．７８２ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）および酸洗浄した亜鉛（１５ｇ）をエタノール１２５ｍＬ中に懸濁させた。その混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、濾過し、真空中で乾燥させ、ヘキサンとジエチルエーテルとの１：１の混合物から再結晶化させることで、淡黄色の結晶性粉末として４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリンを得た。収量: 0.37 g (20 %); TLC: Rf: 0.51 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.33 (5H, m), 7.21 (4H, d), 6.97 (4H, d), 4.90 (4H, s), 3.40 (2H, s), 3.27 (4H, s); 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 147.3, 139.9, 129.2, 128.3, 128.1, 126.7, 125.4, 113.7, 56.4, 48.6.
実施例２３

４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）
−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンの合成
アセトン（５０ｍＬ）中に４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（化合物２２）（０．６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を懸濁させた液にヨウ化エチル（３．９２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、一晩加熱還流し、室温まで冷却し、真空中で蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中にメタノールを１０％含むもの）で分離し、粘性の褐色の油状物として、４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンを得た。収量: 0.05 g (6.1 %- NB 1H NMRは、物質が完全に乾燥していないことを示した); TLC: Rf: 0.82 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (9H, m), 6.74 (4H, m), 3.66 (2H, s), 3.58 (4H, s), 3.42 (8H, q), 1.25 (12H, t).
実施例２４
４−（（ビス（４−アミノベンジル）アミノ）メチル）アニリンの合成
メタノール（３０ｍＬ）に、トリス（４−ニトロベンジル）アミン（化合物２１）（８４８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）（４２．４ｍｇ）、およびＨＣｌ水溶液（３７％、４ｍＬ）を混合した物を、大気圧の水素圧下、室温で３時間、水素化した。触媒を濾別し、メタノールを蒸発させた後、その残留物をエタノールとトルエンに溶解した。（水との共沸混合物として）これらの溶媒を除去して淡黄色固体を得た後、これをジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色の結晶として４−（（ビス（４−アミノベンジル）アミノ）メチル）アニリンを得た。収量: 0.56 g (84 % NB NMRは、物質が完全に乾燥されなかったことを示した。); TLC: Rf: 0.16 (10 methanol in dichloromethane); 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.39 (6H, d), 7.33 (6H, d), 4.33 (6H, s).
実施例２５
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（ｐ−トリル）ウレア）の合成
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した後、ｐ−トリルイソシアネート（０．０８４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。これを１８時間室温で撹拌した後、溶媒を除去し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。濾過されて得られる白色固体を乾燥させることで白色粉末として１，１’-（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（ｐ−トリル）ウレア）を得た。収量: 0.147 g (80 %); TLC: Rf: 0.54 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.54 (4H, d), 7.36 (17H, m), 7.07 (4H, d), 3.45 (6H, d), 2.24 (6H, s); 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 152.5, 138.6, 137.1, 132.2, 130.5, 129.1, 128.9, 128.4, 128.2, 118.2, 118.1, 56.7, 56.3, 20.3 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
実施例２６
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン）ビス）（３−（４−フルオロフェニル）ウレア）の合成
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した後、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０８４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。濾過されて得られる白色固体を乾燥させることで白色粉末として１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン）ビス）（３−（４−フルオロフェニル）ウレア）を得た。収量 0.14 g (75%); TLC: Rf: 0.59 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.66 (4H, d), 7.27 (21H, m), 3.48 (2H, s), 3.42 (4H, s); 13C NMR (300 MHz, DMSO): δ 153.5, 139.3, 136.94, 136.90, 133.2, 129.8, 129.3, 129.1, 120.8, 120.6, 119.1, 116.3, 116.0, 80.3, 80.1 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
実施例２７
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−フェニルウレア）の合成
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した後、フェニルイソシアネート（０．０７５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。濾過されて得られる白色固体を乾燥させることで白色粉末として１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−フェニルウレア）を得た。収量: 0.08 g (46 %); TLC: Rf: 0.76 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (4H, s), 7.22 (23H, m), 3.49 (4H, s), 3.43 (2H, s); 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 152.5, 139.7, 139.3, 138.5, 132.4, 128.9, 128.7, 128.4, 128.2, 126.8, 121.7, 118.1, 56.7, 56.3.
実施例２８
１，１'，１”−（（ニトリロトリス（メチレン））トリス（ベンゼン−４,１−ジイル））トリス（３−（ｐ−トリル）ウレア）の合成
４−（（ビス（４−アミノベンジル）アンモニウム）メチル）ベンゼンアミニウム（化合物２４）（１００ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を水に溶解し、室温で撹拌し、ｐＨが１１〜１２になるまで炭酸カリウムを添加した。その混合物をジクロロメタンで３回抽出し、続いて真空中で乾燥させた。残留物を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた後、ｐ−トリルイソシアネート（０．１３６ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、溶解させた。室温で１８時間撹拌した後、その溶媒を除去し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。これを濾過することで白色粉末として１，１’，１”−（（ニトリロトリス（メチレン））トリス（ベンゼン−４,１−ジイル））トリス（３−（ｐ−トリル）ウレア）を産生した。収量: 0.07 g (32 %); TLC: Rf: 0.76 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.57 (6H, d), 7.25 (24H, m), 3.41 (6H, s), 2.24 (9H, s).
実施例２９
４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの合成
メタノール（５０ｍＬ）にベンジルアミン（１．２９ｇ，１２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（３．７５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた溶液を３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）および４Aモレキュラーシーブを添加した。その混合物を１晩撹拌し、濾過した後、真空中で乾燥させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％を含むもの）で分離することで、褐色の粘性油として、４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。収量: 1.6 g (35%); TLC: Rf: 0.83 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (2H, m), 7.18 (7H, m), 6.63 (4H, d), 3.45 (2H, s), 3.38 (4H, s), 2.84 (12H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 149.7, 140.3, 129.7, 128.7, 128.0, 127.7, 126.5, 112.7, 57.4, 57.0, 40.8.
実施例３０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
ジメチル４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾエート（化合物１７）（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で攪拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡褐色粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
実施例３１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホン酸塩の合成
ジメチル４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾエート（化合物１７）（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、褐色の粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホン酸塩を得た。
実施例３２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−１−（４−カルボキシフェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ジ安息香酸（化合物１８）（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、ライトグレー結晶性粉末として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−１−（４−カルボキシフェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
実施例３３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−１−（４−カルボキシフェニル）メタンアミニウムメタンスルホン酸塩の合成
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ジ安息香酸（化合物１８）（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌ジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、赤の粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−１−（４−カルボキシフェニル）メタンアミニウムメタンスルホン酸塩を得た。
実施例３４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミン（化合物１９）（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、白色結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
実施例３５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミン（化合物１９）（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
実施例３６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミニウムライド）の合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミン（化合物２０）（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡黄色の結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミニウムライド）を得た。
実施例３７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミン（化合物２０）（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、明黄色の粘性物質として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
実施例３８
Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノベンジル）−１−フェニルメタンのアミニウムクロリドの合成
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡黄色の結晶性粉末としてＮ，Ｎ−ビス（４−アミノベンジル）−１−フェニルメタンのアミニウムクロリドを得た。
実施例３９
Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノベンジル）−１−フェニルメタンアミニウムメタンスルホネートの合成
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルを添加し、メタンスルホン酸（０．０７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、明黄色の粘性物質としてＮ，Ｎ−ビス（４−アミノベンジル）−１−フェニルメタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
実施例４０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（化合物２３）（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡黄色の結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
実施例４１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（化合物２３）（０．２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、明黄色の粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
実施例４２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
１,１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（ｐ−トリル）ウレア）（化合物２５）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
実施例４３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（ｐ−トリル）ウレア）（化合物２５）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色の粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
実施例４４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（４−フルオロフェニル）ウレア）（化合物２６）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色の粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
実施例４５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（４−フルオロフェニル）ウレア）（化合物２６）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
実施例４６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−フェニル）ベンジル）−１−（４−（３−フェニル）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−フェニルウレア）（化合物２７）（０．２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色の粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−フェニル）ベンジル）−１−（４−（３−フェニル）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
実施例４７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−フェニルウレア）（化合物２７）（０．２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、粘性の黄色物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
実施例４８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
４−（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２９）（０．２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡黄色の結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
実施例４９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２９）（０．２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡褐色の粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
実施例５０ 遊離塩基及び様々な塩の水溶解度
種々のアミン化合物およびそれらの対応する塩の水溶解度は、室温でそれぞれの化合物の様々な量を溶解することにより決定した。
実施例５１ 遊離塩基と種々の塩としてのトリベンジルアミンの水溶解度
トリベンジルアミン及びその対応する塩は、水に溶解されて、その溶解度がＨＰＬＣによって定量（カーブ下のエリア（ＡＵＣ））された。
ＨＰＬＣで試験した、トリベンジルアミン及びその対応する塩酸塩及びメシル酸塩の溶解度
実施例５２〜５４，新たに合成された化合物の薬理学的検査
実施例５２，ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢのアルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおける誘導体化および新規合成した第三級アミンのテスト
式（I）及び式（I '）の化合物は、芳香環上での置換基の違いで２つのグループに分けた。３つの置換基のうち、２つの置換基が類似している第三級アミンは、グループ（シリーズ２，２ａ−２ｈ）と定義する一方で、３つの固有の置換基を含む第三級アミンは、その他のグループ（シリーズ３，３ａ−３ｇ）と定義した。
グループ２ａ−２ｈ中の２つの化合物について、特に低い５０％効果濃度（ＥＣ50）値を有することが見出された。化合物２ｂが、４つの水素結合供給体と２つの水素結合受容体を含むと、水素結合を介してタンパク質複合体に結合する可能性が高まる。化合物２ｇでは、芳香環に結合した置換基に２つの窒素が導入されており、３つの水素結合ドメインを有する分子となっている。図２及び図３は、ＡＫＡＰ１８δアッセイにおける化合物２ｂ及び２ｇの濃度−反応曲線を示す。
誘導体化合物の最後のグループでは、中央の窒素が３つの異なる置換基を有しており、低ＥＣ50値を与える化合物のフラグメントを使用することにより、さらに高活性な化合物が得られた。化合物３ｂは、化合物２ｂの構造に基づいており、ヒドロキシル基を有する置換基と、及びパラ位にフッ素を有するその他の置換基を有している。図４に示されているように、化合物３ｂのＥＣ50値は、化合物２ｂの場合とほぼ同じであった。
２つの化合物が化合物２ｇに基づいて合成され、これは２つのジメチルアミノ置換基のいずれかを保持している。化合物３ｃにおいて、分子のその他の部分はジフェニル基であり、そのような疎水性部分は元の化合物のいくつかに見られる。化合物３ｃは０．３２７μＭのＥＣ50値をもたらし、記載されている中で最も強力な化合物であった。化合物３ｄもまた、ジメチルアミノ基を含有しており、今回はベンゾフランとの組合せであった。この化合物は２．７９μＭのＥＣ50を有していた。化合物３ｃおよび化合物３ｄの濃度反応曲線が図５及び図６に示されている。
酸性部分が好ましいものであったかどうか判断するために、塩基性部分およびカルボン酸の両方を含有する化合物を合成した。その合成は、メチルエーテルの製造から始まる。反応終了後、少量の化合物３ｅが単離され、加水分解されて化合物３ｆを得た。化合物３ｆにおいて、類似体の元の基が持っていたように、カルボン酸（部位）がベンゼン環に導入され、塩基性および酸性の性質の双方をその分子に与えられた。しかし、化合物３ｅ（ＥＣ50＝３４．８４μＭ）と化合物３ｆ（ＥＣ50＝３６．５５μＭ）は、わずかに高いＥＣ50値を有することが見出された。
合成された最後の化合物では、別の酸性基、今回はテトラゾールが導入された。テトラゾールは、既存の薬剤であり、一般的に高血圧の治療に用いられるアンジオテンシンＩＩ遮断薬のグループのファーマコフォアの一部である。
テトラゾールを導入するための理論的根拠は、テトラゾールが最初に同定された化合物と同様の酸性の性質を有していたこと、および、以前のテストで窒素を含む置換基が低ＥＣ50の観点で好ましいように見えたことを示していたことによる。この場合、分子が水素結合の受容体および供与体の両方として作用することができるように４つの窒素原子がその分子に導入されている。これに加えて余分なベンゼン環を添加し、大きな疎水性部位をその分子に与えている。しかしながら、化合物３ｇは、この評価で最も高いＥＣ50値（４７．０７μＭ）を有することが見出された。
実施例 ５３ 心筋細胞に対する細胞ベースの誘導体化合物の試験
ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢ相互作用をブロックするペプチドを用いた心筋細胞でのアッセイについての研究に由来するデータに基づくと、効果的な化合物が、また、ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢの複合体の破壊、およびＰＬＢ−Ｓｅｒ16のリン酸化の減少を引き起こすことが予想された（Lygrenら、in EMBO Reports, volume 8, issue 11, page 1061-1067 (2007)）。誘導体化合物から選ばれた少量の成功体が、Ｌｙｇｒｅｎらに記載されているように.細胞ベースの分析試験に供された。
簡単に言えば、イソプロテレノールを用いた刺激の約２４時間前にラット新生児心筋細胞の初代培養物に化合物を添加し、リン酸化したＳｅｒ16−ＰＬＢの量をｐＳｅｒ16−ＰＬＢのリン酸部位特異的抗体を用いたウェスタンブロッティングにより分析した。アクチンはローディングのコントロールとして使用した。
以下に示すように、４つの合成された化合物が試験された：
化合物２ｇはＰＬＢ−リン酸化の濃度依存性阻害を示した。化合物３ｃは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで合成した化合物の中で最も低いＥＣ50値を有したにもかかわらず、心筋細胞におけるＰＬＢのリン酸化への影響は化合物２ｇよりやや弱かった。化合物３ｄ及び化合物３ｆを同一の実験で試験したが、この分析においては、ＰＬＢのリン酸化に影響を与えなかった。
結果を図７に示す。イソプロテレノール（１００ｎＭ，５分）で刺激する２４時間前に化合物で処理したラット新生児の心筋細胞。ヒストグラムは、デンシトメトリーによって定量化されたリン酸化Ｓｅｒ16−ＰＬＢのレベルをアクチンレベルと比較して示している。
実施例５４，誘導体化合物についての細胞生存率アッセイ
化合物の毒性は発光アッセイで測定した。発光アッセイは、試料中の代謝活性のある細胞の量に比例する信号を与える；発光アッセイは、供給業者によって記載されるようにアッセイを行った。合成された全ての化合物は、細胞生存率アッセイで試験され、２４時間および７２時間の時点における生存率が記録された。合成された化合物とともに２４時間インキュベーションした後の結果を図８に示す。
実施例５２−５４ 誘導体化合物に関する試験結果の概要
表２ ２つの異なる置換基を有する合成された第三級アミンの効果および生存率の概要。ＥＣ50の平均値は、±標準偏差（ｎ＝３）または±半区間で与えられた（ｎ＝２）。「−」＝活性なし、「＋」＝効果ありの可能性あり、「＋＋」＝効果あり、「ｎ．ｄ」＝未試験
表３：３つの異なる置換基を有する合成された第三級アミンの効果および生存率の概要。ＥＣ50の平均値は、±標準偏差（ｎ＝３）または±半区間で与えられた（ｎ＝２）。「−」＝活性なし、「＋」＝効果ありの可能性あり、「＋＋」＝効果あり、「ｎ．ｄ」＝未試験
実施例５５
実施例５３に続き、２つの化合物２ｇおよび３ｄ（それぞれ図９Ａ．Ｂおよび９Ｃ）は、新生児の心筋細胞の初代培養物（図９Ａ及び９Ｃ）または大人の心筋細胞の初代培養物（図９Ｂ）を刺激した後のホスホランバンのリン酸化を阻害する能力について、より詳細に試験された。図面から分かるように、化合物２ｇは、新生児の心筋細胞，成人の心筋細胞において、それぞれ、約４０μＭ、約１００μＭの半数効果濃度でもって、ホスホランバンのリン酸化を阻害した。一方、化合物３ｄは新生児の心筋細胞に対して約１００μＭの半数効果濃度を有していた。
実施例５６
成体ラットの心筋細胞を単離し、細胞外液（ＮａＣｌ：１２５ｍＭ，ＣｓＣｌ：２０ｍＭ，Ｄ−グルコース：５ｍＭ，ＭｇＣｌ2：１ｍＭ，ＣａＣｌ2：１．８ｍＭ，Ｈｅｐｅｓ：１０ｍＭ，４−アミノピリジン：５ｍＭ，プロベネシド：２ｍＭ， ＮａＯＨで調整されたｐＨ ７．４）で灌流した。細胞透析は、１〜２ＭΩのパッチピペットにより、溶液（ＣｓＣｌ １１５ｍＭ，塩化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＣＬ） ２０ｍＭ，Ｈｅｐｅｓ１０ｍＭ，ＭｇＡＴＰ ５ｍＭ，Ｎａ2−ホスホクレアチニン ５ｍＭ，ＥＧＴＡ ０．０４ｍＭ，ｃＡＭＰ ０，００５ｍＭ 、ＣｓＯＨでｐＨ ＝７．２に調整した）を満たして行った。そこには、化合物２ｇ（水溶解したメシル酸塩）は１０μＭの濃度で含まれていた。電圧がクランプされた細胞に由来する全細胞のカルシウムの蛍光は、Cairn Research Optoscan Monochromator（励起光４８８ｎｍ、発光５１５ｎｍのロングパス）（カインリサーチ（株）、フェイバーシャム、英国）を用いて測定した。Axoclamp2B増幅器（Axon Instruments、フォスターシティ、カルフォルニア州、アメリカ合衆国）により、０．１２５Ｈｚで−４５ｍＶ〜０ｍＶまでの１００ミリ秒に亘る矩形状波形の電圧を印加することにより、基本的なＣａ2+濃度の過渡現象が記録され、タウ値（時定数）は、１０ｍＭのカフェインを迅速に適用した後のカフェイン過渡現象（τcaff）および定期的な過渡現象（τ）に由来するＣａ2+流出相（Ca2+extrusion phase）を単純指数関数に当てはめることにより得られた。ＳＥＲＣＡ２速度定数は、ｋ＿ＳＥＲＣＡ＝１／τ−１／τｃａｆｆとして計算した。
図面から理解できるように、ｃＡＭＰ存在下で化合物２ｇとともにインキュベーションすることでＳＥＲＣＡ２活性が向上し、素早いカルシウムの筋小胞体内への取り込みをもたらし、心臓を弛緩させて膨張可能にする。このことは、ＳＥＲＣＡ２活性を、濃度または構造活性相関等の他の側面に応じて、正又は負に制御するこの種類の化合物の能力を示している。

Claims (27)

  1. 治療に使用するための式（I）の化合物：
    ここで、
    Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
    Ａｒ1，Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（= Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員環のヘテロアリール；または１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員環のアリールを示し、；
    Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
    Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ 4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲa；または、ＮＲbＲcの全体で、
    を示し、；
    ここで、ＸはＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
    Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝ Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（= Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
    Ｚ2はＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
    Ａｒ4は、５〜６員のヘテロアリール；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
    Ｒd，ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    ＲgはＲbを示し、；
    Ｒzは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示し、;
    Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（=Ｏ）Ｙ、ＳＯ3Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５員ヘテロアリール；または５員ヘテロアリールで置換されたフェニルを示し、；
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニル；または２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか；またはＮＲ2Ｒ3が−ＮＨＣ（=Ｏ）−ＮＨＡｒ5を示すか；または、
    ２つの隣接するＮＲ2Ｒ3基の全体で、−ＮＲ2−ＣＨ−Ｎ−または−ＮＲ2−ＣＨ2−ＮＲ2−を示すか；または、
    ＮＲ2Ｒ3が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｏ−を示すか；または、
    ＮＲ2Ｒ3が隣接するＳＲ1基と組み合わさって、−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｓ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−を示し、；
    Ａｒ5は、Ｒhで置換されていてもよいフェニルを示し、；
    Ｒhは、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
    Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示すか、；または、２つの隣接するＲ4基の全体で、−（ＣＨ）4−または−（ＣＨ2）4−を示し、；
    ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
    Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
  2. 式（I'）を有する請求項１の化合物：
    ここで、
    Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
    Ａｒ1、Ａｒ2は及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを示すか、；または、１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示し、；
    Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
    Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮを示すか、；１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲaを示すか、またはＮＲbＲc全体で
    を示し、；
    ここで、Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
    Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル； Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
    Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
    Ａｒ4が５〜６員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
    Ｒd，ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    ＲgはＲbを示し、；
    Ｒzは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示し、；
    Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、ＳＯ3Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５員のヘテロアリール；または、５員ヘテロアリールで置換されたフェニルを示し、；
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニル；または２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル；または、
    ２つの隣接するＮＲ2Ｒ3基の全体で−ＮＲ2−ＣＨ−Ｎ−または−ＮＲ2−ＣＨ2−ＮＲ2−を示すか；または、
    ＮＲ2Ｒ3が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｏ−または−ＮＣＨ−Ｏ−を示すか；または、
    ＮＲ2Ｒ3が隣接するＳＲ1基と組み合わさって、−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｓ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−を示し、；
    Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
    Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を示すか；または
    ２つの隣接するＲ4基の全体で、−（ＣＨ）4−または −（ＣＨ2）4−を示し、；
    Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
    Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；および
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
  3. 式（Ia）を有する請求項１または２の化合物。
    ここで、
    Ｌ1，Ｌ2及びＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
    Ａｒ1，Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示し、；
    Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
    Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−ＣＮ；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲaを示すか；または、ＮＲbＲcの全体が、
    を示し、；
    ここで、ＸはＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
    Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（= Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルは、Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
    Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
    Ａｒ4は、５〜６員のヘテロアリール；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
    Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    ＲgはＲbを示し、；
    Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５−テトラゾリル、または、
    を示し、；
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニル；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
    Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
    Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
    Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
  4. Ａｒ1，Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す、請求項１〜３のいずれかの化合物。
  5. Ａｒ1が１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す、先のいずれかの請求項の化合物。
  6. Ａｒ2が、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか、；
    を示す、先のいずれかの請求項の化合物。
  7. Ｌ1、Ｌ2およびＬ3が、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示す、先のいずれかの請求項の化合物。
  8. 次の式（II）を有する、先の請求項のいずれかの化合物：
    ここで、
    ｒは、０、１または２を示し、；
    Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキルを示す。
  9. 式（III）を有する、先のいずれかの請求項の化合物：
    ここで、
    ｒは、０、１または２を示し、；
    Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示す。
  10. ＡＲ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニル；または、ピリジル、または２−フリルを示す、先の請求項のいずれかの化合物。
  11. Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示す、先の請求項のいずれかの化合物。
  12. Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
    Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；またはＯＨ、または、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、ＮＲbＲcの全体で、
    を示す、先の請求項のいずれかの化合物。
  13. Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示す、先の請求項のいずれかの化合物。
  14. Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す、先の請求項のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または、
    を示す、先の請求項のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示す、先の請求項のいずれかに記載の化合物。
  17. 水素結合供与体として作用することができる少なくとも１つの基、および／または、水素結合受容体として作用することができる少なくとも一つの基を含む、先の請求項のいずれかに記載の化合物。
  18. 次の式を有する化合物：
  19. 治療において使用するための請求項１８に記載の化合物。
  20. 心血管疾患の治療または予防に使用するための、先の請求項のいずれかに記載の化合物。
  21. 心臓に関連する身体の異常（condition）を治療する際に使用するための、先の請求項のいずれかに記載の化合物。
  22. 心筋梗塞またはうっ血性心不全の治療に使用するための、または心筋梗塞後の心不全に対する保護で使用するための、先の請求項のいずれに記載の化合物。
  23. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、および、１種以上の薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
  24. 心血管疾患の治療または予防に使用するための薬剤の製造で使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 薬学的有効量の１０００ダルトン未満の分子量を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する、ホスホランバンのリン酸化に関連した疾患または障害を治療または予防する方法。
  26. １０００ダルトン未満の分子量を有する化合物が、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールの第三級アミン、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
  27. １０００ダルトン未満の分子量を有する化合物が、請求項１〜１８のいずれかに定義されている式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールの第三級アミンである、請求項２５または２６に記載の方法。
JP2015512079A 2012-05-18 2013-05-17 心臓障害の治療に用いられる第三級アミン Active JP6397398B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1208775.5A GB201208775D0 (en) 2012-05-18 2012-05-18 Chemical compounds
GB1208775.5 2012-05-18
PCT/EP2013/060263 WO2013171332A2 (en) 2012-05-18 2013-05-17 Tertiary amines for use in the treatment of cardiac disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015522537A true JP2015522537A (ja) 2015-08-06
JP2015522537A5 JP2015522537A5 (ja) 2016-07-07
JP6397398B2 JP6397398B2 (ja) 2018-09-26

Family

ID=46546292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015512079A Active JP6397398B2 (ja) 2012-05-18 2013-05-17 心臓障害の治療に用いられる第三級アミン

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9556111B2 (ja)
EP (1) EP2861568B1 (ja)
JP (1) JP6397398B2 (ja)
DK (1) DK2861568T3 (ja)
ES (1) ES2731525T3 (ja)
GB (1) GB201208775D0 (ja)
PL (1) PL2861568T3 (ja)
TR (1) TR201908770T4 (ja)
WO (1) WO2013171332A2 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201320506D0 (en) 2013-11-26 2014-01-01 Uni I Oslo Cyclic amino compounds for the use in the treatment of cardiac disorders
CN112174829B (zh) * 2020-10-27 2022-11-18 山东阳谷华泰化工股份有限公司 一种二苄胺的制备方法

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2050999A1 (de) * 1969-10-17 1971-04-29 J R Geigy AG, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrroldenvaten
JPS496302B1 (ja) * 1968-09-30 1974-02-13
US3823117A (en) * 1971-10-08 1974-07-09 Hoechst Ag Tribenzylamine moiety containing polyesters
JPS5330701B1 (ja) * 1969-05-30 1978-08-29
JPS57122048A (en) * 1980-12-10 1982-07-29 Thomae Gmbh Dr K Novel phenylalkylamine compound
JPS62252746A (ja) * 1986-04-24 1987-11-04 Mitsubishi Chem Ind Ltd ３級アミンの製造方法
JPS63302364A (ja) * 1987-06-02 1988-12-09 Terumo Corp ペルオキシドフェニル化合物およびその製造法
JPH08217731A (ja) * 1995-02-10 1996-08-27 Takeda Chem Ind Ltd キノン誘導体
WO1999065864A2 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Geminal substituierte amine
WO2000027852A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-18 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives d'imidazo[5,1-b]thiazole et fongicides contenant ces derives en qualite de principe actif
JP2002516906A (ja) * 1998-06-04 2002-06-11 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
WO2004048463A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Fabrizio Parodi Polymeric compositions rapidly heatable under electromagnetic irradiation, their uses and processing methods
CN1865221A (zh) * 2006-06-12 2006-11-22 清华大学 一种还原硝基苄胺化合物为氨基苄胺盐酸盐的方法
JP2007119435A (ja) * 2005-10-31 2007-05-17 Lg Chem Ltd 新たな多核ハーフメタロセン触媒系及びそれを利用したシンジオタクチックポリスチレンの製造
WO2010010359A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Cilpa Limited A process for the preparation of cinacalcet and its salts
JP2010138199A (ja) * 2002-05-31 2010-06-24 Proteotech Inc アミロイド疾患およびシヌクレイノパチー（例えばアルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、およびパーキンソン病）を処置するための化合物、組成物、および方法
WO2012080762A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Pharmahungary 2000 Kft. Novel inhibitors of matrix metalloproteinases

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634316A (en) * 1968-08-23 1972-01-11 Showa Denko Kk Sulfur-vulcanizable natural and synthetic rubbery polymers containing xylylene diamines as antiozonants
US5871945A (en) 1994-11-23 1999-02-16 Icos Corporation Modulators of anchoring protein function
US6723743B1 (en) * 1999-09-28 2004-04-20 Neurogen Corporation High affinity small molecule C5a receptor modulators
US6958214B2 (en) 2000-07-10 2005-10-25 Sequenom, Inc. Polymorphic kinase anchor proteins and nucleic acids encoding the same
MXPA04006184A (es) 2001-12-28 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos derivados de 1h-pirazolilo, para el uso en enfermedades asociadas con el receptor 5-ht2c.
CA2484676A1 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Sequenom, Inc. Kinase anchor protein muteins, peptides thereof, and related methods
JP2006515743A (ja) 2002-09-06 2006-06-08 フォルシュングスフェアブント ベルリン エー ファウ プロテインキナーゼＡアンカー蛋白の新規なスプライシング変異体ＡＫＡＰ１８δおよびその使用
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
EP1601972A2 (en) 2003-03-07 2005-12-07 Sequenom, Inc. Association of polymorphic kinase anchor proteins with cardiac phenotypes and related methods
US8883160B2 (en) 2004-02-13 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
DE102004031579B4 (de) 2004-06-29 2012-12-27 Forschungsverbund Berlin E.V. Peptide zur Inhibition der Interaktion von Proteinkinase A und Proteinkinase A-Ankerproteinen, diese umfassendes Nukleinsäuremolekül, Vektor, Wirtszelle, gegen diese gerichtetes Erkennungsmolekül, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, diese enthaltender Kit und deren Verwendung
CA2573920A1 (en) 2004-07-21 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor antagonists
GB0421355D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Univ Oslo Inhibitors
GB0421356D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Univ Oslo Inhibitors
EP1891028A1 (de) 2005-05-18 2008-02-27 Forschungsverbund Berlin e.V. Nicht-peptidische inhibitoren der akap-pka-wechselwirkung
GB0518027D0 (en) 2005-09-05 2005-10-12 Birkeland Innovasjon As Compounds
EP1777230A1 (en) 2005-10-19 2007-04-25 LG Chem Ltd. Multinuclear half metallocene catalyst and method for preparing syndiotactic polystyrene using the same
EP2098226A1 (de) 2008-03-06 2009-09-09 Forschungsverbund Berlin e.V. AKAP-PKA-Interaktionshemmer zur Anwendung in der Behandlung von Herzkrankheiten
FR2940289B1 (fr) 2008-12-23 2014-09-12 Biopharmed Derives de la classe des hydroxyquinoleines aminees pour le traitement du cancer du pancreas

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS496302B1 (ja) * 1968-09-30 1974-02-13
JPS5330701B1 (ja) * 1969-05-30 1978-08-29
DE2050999A1 (de) * 1969-10-17 1971-04-29 J R Geigy AG, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pyrroldenvaten
US3823117A (en) * 1971-10-08 1974-07-09 Hoechst Ag Tribenzylamine moiety containing polyesters
JPS57122048A (en) * 1980-12-10 1982-07-29 Thomae Gmbh Dr K Novel phenylalkylamine compound
JPS62252746A (ja) * 1986-04-24 1987-11-04 Mitsubishi Chem Ind Ltd ３級アミンの製造方法
JPS63302364A (ja) * 1987-06-02 1988-12-09 Terumo Corp ペルオキシドフェニル化合物およびその製造法
JPH08217731A (ja) * 1995-02-10 1996-08-27 Takeda Chem Ind Ltd キノン誘導体
JP2002516906A (ja) * 1998-06-04 2002-06-11 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
WO1999065864A2 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Geminal substituierte amine
WO2000027852A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-18 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives d'imidazo[5,1-b]thiazole et fongicides contenant ces derives en qualite de principe actif
JP2010138199A (ja) * 2002-05-31 2010-06-24 Proteotech Inc アミロイド疾患およびシヌクレイノパチー（例えばアルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、およびパーキンソン病）を処置するための化合物、組成物、および方法
WO2004048463A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Fabrizio Parodi Polymeric compositions rapidly heatable under electromagnetic irradiation, their uses and processing methods
JP2007119435A (ja) * 2005-10-31 2007-05-17 Lg Chem Ltd 新たな多核ハーフメタロセン触媒系及びそれを利用したシンジオタクチックポリスチレンの製造
CN1865221A (zh) * 2006-06-12 2006-11-22 清华大学 一种还原硝基苄胺化合物为氨基苄胺盐酸盐的方法
WO2010010359A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Cilpa Limited A process for the preparation of cinacalcet and its salts
WO2012080762A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Pharmahungary 2000 Kft. Novel inhibitors of matrix metalloproteinases

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARCHIV DER PHARMAZIE UND BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN GESELLSCHAFT, vol. 295, JPN6017006694, 1962, pages 871 - 879, ISSN: 0003508617 *
CHINGAKHAM B. SINGH: "AQUEOUS-MEDIATED N-ALKYLATION OF AMINES", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. V2007 N8, JPN5015006800, March 2007 (2007-03-01), pages 1369 - 1377, ISSN: 0003508615 *
JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, JPN6017006696, 1998, pages 302 - 303, ISSN: 0003508618 *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 67, JPN6017006692, 2002, pages 7091 - 7095, ISSN: 0003508616 *
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7017000714, ISSN: 0003508619 *
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7017000715, ISSN: 0003508620 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170158657A1 (en) 2017-06-08
EP2861568A2 (en) 2015-04-22
US9951033B2 (en) 2018-04-24
TR201908770T4 (tr) 2019-07-22
PL2861568T3 (pl) 2019-11-29
US20150133510A1 (en) 2015-05-14
GB201208775D0 (en) 2012-07-04
JP6397398B2 (ja) 2018-09-26
WO2013171332A3 (en) 2014-04-17
US9556111B2 (en) 2017-01-31
EP2861568B1 (en) 2019-04-17
ES2731525T3 (es) 2019-11-15
DK2861568T3 (da) 2019-06-17
WO2013171332A2 (en) 2013-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI437989B (zh) ４－（４－吡啶基）－苯甲醯胺及其作為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）活性調節劑之用途
JP5578083B2 (ja) ２ｈ−クロメン化合物及びその誘導体
NZ531841A (en) Imidazole-4-carboxamide derivatives, preparation and use thereof for treatment of obesity
TW202116763A (zh) （ｒ）－ｎ－（５－（５－乙基－１，２，４－二唑－３－基）－２，３－二氫－１ｈ－茚－１－基）－１－甲基－１ｈ－吡唑－４－羧醯胺之多晶型物
JPWO2008139879A1 (ja) Ｇ蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬
US20210179577A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives for the treatment of ischemic stroke
JP2024056700A (ja) コルヒチン誘導体の方法と使用
JP6397398B2 (ja) 心臓障害の治療に用いられる第三級アミン
CN117642416A (zh) 分拣蛋白活性调节剂
JP2024517678A (ja) ソルチリン活性の修飾物質
JP2020072706A (ja) ピリジノン化合物およびその用途
Smith et al. A Series of Substituted Bis-Aminotriazines Are Activators of the Natriuretic Peptide Receptor C
US9585880B2 (en) Cyclic amino compounds for use in the treatment of cardiac disorders
US6458814B1 (en) Vitronectin receptor antagonists
KR101969553B1 (ko) 신규 아미드 화합물 및 이의 용도
EP3881840A1 (en) Sortilin antagonists for use inthe treatment of diabetic retinopathy
WO2024015759A1 (en) Crizotinib analogues as ship1 inhibitors useful to treat alzheiner's diseases
Frare Lead Optimization of Triazole-Based Somatostatin Subtype-4 Agonist for the Treatment of Alzheimer’S Disease
WO2021233994A1 (en) Soce inhibitors and therapeutic uses thereof
PL243517B1 (pl) Pochodne (benzyloksy)benzenu nadające się do stosowania w immunoterapii nowotworów oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
JP2024517473A (ja) Ｙａｐ／ｔｅａｄの調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160516

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160516

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170307

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170302

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170531

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170726

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170907

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20171205

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180405

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20180529

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180807

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180831

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6397398

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250