CN102917700A - 神经退行性疾病治疗药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种不是传统的症状疗法，而是能够通过抑制氧化应激诱导的神经细胞死亡可对现存的神经退行性疾病进行根本治疗的新奇的组合物。本发明涉及含有高度抑制氧化应激诱导的神经退行性疾病的化合物或其盐的神经退行性疾病治疗药物、以及用于治疗帕金森病等神经退行性疾病的药剂。

Description

神经退行性疾病治疗药物
技术领域
本发明涉及一种神经退行性疾病治疗药物。
背景技术
神经退行性疾病会引起脑的特定部位的神经细胞由于某种原因死亡等各种异常。神经退行性疾病的发病原因尚不清楚，但推定以细胞的氧化应激、线粒体缺陷为开端，产生蛋白质凝结体，从而引发神经细胞死亡。例如帕金森病的情况中，产生称为多巴胺的神经传导物质的神经细胞死亡，不足的多巴胺前体、多巴胺分解抑制剂等作为治疗药物使用，但是在对症疗法的治疗中无法阻止神经细胞死亡的进行。另外，对于很多神经退行性疾病，对症疗法很多都不能满足。因此，急需开发一种具有神经细胞死亡抑制效果的药剂，迄今为止几乎没有报道这样的药剂。
一方面，DJ-1蛋白质是具有抗氧化应激功能的蛋白质，已知抗氧化应激功能的失效是帕金森病、脑中风等的原因，非专利文献1中报道了在帕金森病、脑中风的模型小鼠中注入DJ-1蛋白质，显著改善了神经细胞死亡和行为异常。另外，已知产生活性氧，活性氧是由于线粒体内膜中存在的复合体I活性降低而诱导氧化应激的原因，报道了对于帕金森病患者，该复合体I的活性降低。非专利文献2中，报道了DJ-1与该线粒体复合体I结合并维持其活性，抑制活性氧的产生。
专利文献1中，示出了对由于该DJ-1蛋白质的氧化应激发生的神经细胞死亡具有抑制效果的化合物，但是该文献中显示使用具有与本发明不同的骨架结构或核酸结构的化合物。
专利文献1：国际公布第2007/060886号小册子
非专利文献1：Inden等，Neurobiology of Disease，(2006)，24，pp.144-158
非专利文献2：Hayashi等，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，(2009)，390，pp.667-672
本发明的技术问题在于提供一种不是传统的症状疗法，而是通过抑制氧化应激诱导的神经细胞死亡可对现存的神经退行性疾病进行根本治疗的新奇的组合物。
发明内容
本发明的发明人为了解决上述问题，经过反复潜心研究，惊奇地发现，式(1)所示的化合物高度抑制氧化应激诱导的神经细胞死亡，经过进一步仔细研究，结果完成了本发明。
[化学式1]
Figure BDA00002188849500021
即，本发明涉及一种神经退行性疾病治疗药物，其含有式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
[化学式2]
Figure BDA00002188849500022
式中，
m为0或1；
n为0或1；
R1～R6可以彼此相同或不同，为氢原子、氰基、硝基、卤原子、羟基、氨基，或者
可具有取代基的C1-8的直链或支链的饱和或不饱和烃、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基，
A1～A6为单键、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-O-CO-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-NH-、-NH-SO2-，邻接的两个-A1-R1～-A6-R6可以与其结合的碳原子一起形成环。
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中m或n为0。
进一步地，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中m和n为0。
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中A1～A6为单键、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-O-CO-O-、-NH-或-NH-COO-。
进一步地，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中R1～R6可以各自独立地为具有取代基的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C6-C10芳基、含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的5～10元杂环基。
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1至-A6-R6中的至少一个为氢原子、羟基或可含有取代基的以下基团：直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烷氧基、直链或支链C1-8烷基羰基、直链或支链C1-8烷氧基羰基、直链或支链C1-8烷基羰氧基、直链或支链C1-8烷氧基羰氧基、C6-C10芳基、5～10元杂环基(含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子)、C6-C10芳氧基、C6-C10芳羰基、C6-C10芳氧基羰基、C6-C10芳基羰氧基、C6-C10芳氧基羰氧基、5～10元杂环氧基、5～10元杂环羰基、5～10元杂环氧基羰基、5～10元杂环羰氧基、5～10元杂环氧基羰氧基、C1-8烷氧基羰基氨基。
进一步地，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为氢原子、羟基或可含有取代基的以下基团：直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烷氧基、直链或支链C1-8烷基羰基、直链或支链C1-8烷氧基羰基、直链或支链C1-8烷基羰氧基、直链或支链C1-8烷氧基羰氧基、C6-C10芳基、5～10元杂环基(含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子)、C6-C10芳氧基、C6-C10芳羰基、C6-C10芳氧基羰基、C6-C10芳基羰氧基、C6-C10芳氧基羰氧基、5～10元杂环氧基、5～10元杂环羰基、5～10元杂环氧基羰基、5～10元杂环羰氧基、5～10元杂环氧基羰氧基、C1-8烷氧基羰基氨基。
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为直链或支链C1-4烷基。
进一步地，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可含有取代基的单环或双环式芳基。
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可被直链或支链C1-4烷基取代的单环或双环式芳基。
进一步地，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可含有取代基的含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的1至4个杂原子的5～10元单环或双环式杂芳基。
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可被直链或直链C1-4烷基取代的含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的1至4个杂原子的5～10单环或双环式杂芳基。
进一步地，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1～-A6-R6中的至少一个为甲氧基。
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1～-A3-R3为甲氧基。
进一步地，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中邻接的两个-A1-R1～-A6-R6与其结合的碳原子一起形成环，所述环具有式(2)所示的环结构：
[化学式3]
Figure BDA00002188849500041
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1和-A2-R2和/或-A5-R5和A6-R6与其结合的碳原子一起形成环，所述环具有式(2)所示的环结构：
[化学式4]
Figure BDA00002188849500051
进一步地，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中式(1)表示的化合物为式(3)～(13)表示的化合物：
[化学式5]
Figure BDA00002188849500052
并且，本发明涉及所述神经退行性疾病治疗药物，其中式(1)表示的化合物为式(3)表示的化合物：
[化学式6]
Figure BDA00002188849500061
本发明通过上述结构，能够抑制在属于急性神经退行性疾病的脑中风、属于慢性神经退行性疾病的帕金森病、阿兹海默病、亨廷顿病、ALS、中风等中发现的神经细胞死亡。
DJ-1蛋白质的功能以106号半胱氨酸残基(C106)的氧化状态为起因，根据氧化程度由-SH向-SO2H、-SO3H转变。此时，DJ-1具有活性的是前两者(-SO2H型的活性最高)，-SO3H型没有活性。
另外，DJ-1蛋白质起到适于防御氧化应激的许多基因群的主转录因子中的Nrf2正控制因子的作用，对于氧化应激，通过Nrf2进行氧化应激防御基因群的转录活化。但是，作为氧化应激防御因子的DJ-1蛋白质在经历氧化应激的同时，C106发生强氧化而功能丧失。
本发明的神经退行性疾病治疗药物的作用机理虽然不是完全清楚的，但是认为由于式(1)所示的化合物的基本骨架非常适合DJ-1蛋白质的106区域(对接部位)，通过参与与C106区域的结合而控制C106的氧化状态，由此DJ-1的活性型得以维持，通过DJ-1蛋白质具有的抗氧化能力而发挥药理作用。
附图说明
图1为示出由过氧化氢产生细胞死亡的情况中的细胞存活率的图；
图2为示出对于试验化合物的过氧化氢浓度的细胞死亡抑制效果的图；
图3为向右脑连接的血管的模式图；图中，AC为前脑动脉，PC为后脑动脉，MCA为中脑动脉，CCA为共同的颈动脉，ECA为外颈动脉；
图4为示出TTC(2，3，5-三苯基氯化四唑)染色质像的图；图中，MCAO(Middle cerebral artery Occlusion，MCAO)表示中脑动脉闭塞。Sham表示未处理，载体为0.01％DMSO；
图5为示出TTC(2，3，5-三苯基氯化四唑)染色质像的切片的图；图中，MCAO(Middle cerebral artery Occlusion，MCAO)表示中脑动脉闭塞。Sham表示未处理，载体为0.01％DMSO；
图6为对每个染色质像未被染色的区域与前囱之间的距离进行计算并绘制的图；图中，MCAO(Middle cerebral artery Occlusion，MCAO)表示中脑动脉闭塞。Sham表示未处理，载体为0.01％DMSO；Infract area表示梗塞区域；
图7为对染色质像未被染色的区域的体积进行计算并绘制的图；图中，MCAO(Middle cerebral artery Occlusion，MCAO)表示中脑动脉闭塞。Sham表示未处理，载体为0.01％DMSO；Infract area表示梗塞区域；
图8示出了通过对50μm 6-OHDA(6-羟基多巴胺)进行处理24小时所产生的细胞死亡中，细胞存活率的图；
图9示出了通过对125μm 6-OHDA进行处理1小时所产生的细胞死亡中，细胞存活率的图；
图10为示出了利用荧光分光光度计的活性氧簇测定结果的图；
图11示出了小鼠腹侧中脑的原代神经细胞的细胞培养物中的免疫染色；以绿色观察由α-NeuN表示的抗-NeuN抗体的染色；以红色观察由α-TH表示的抗-TH抗体的染色；以蓝色观察由DAPI的染色；重合(Merge)为染色质图的整合，以黄白色观察；
图12为示出了由过氧化氢产生的细胞死亡中，细胞存活率的图；
图13为示出了ESR光谱的图；
图14为对体外羟基自由基的生成进行定量；各个值为以100％对照基准时测定8次的平均值±标准误差；
图15为示出了施用后7日之内小鼠的全旋转数的图；
图16为示出了旋转数随时间变化的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的神经退行性疾病治疗药物中含有的化合物中，通式(1)中，m为0或1，优选地m为0；n为0或1，优选地n为0。
[化学式7]
本发明的通式(1)中R1～R6可以彼此相同或不同，为氢原子、羟基、氰基、硝基、卤原子、氨基，或者可具有取代基的含有1～8个碳原子的C1-8的直链或支链的饱和或不饱和烃、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基。
通式(1)中，R1～R6的卤原子的例子可以举出但不限于例如氟、氯、溴或碘等。
通式(1)中，R1～R6的氨基的例子可以举出但不限于例如氨基、二-C1-8烷基氨基等。
通式(1)中，R1～R6的可具有取代基的直链或支链的饱和或不饱和烃的例子可以举出但不限于例如直链或支链的C1-8烷基、C2-8烯基以及C2-8炔基等。
直链或支链C1-8烷基表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等含有1～8个碳原子的直链或支链烷基，但不限于此。优选地，为含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。
直链或支链C2-8烯基表示例如乙烯、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等含有2～8个碳原子的直链或支链烯基，但不限于此。优选地，为含有2至4个碳原子的直链或支链烯基。
直链或支链C2-8炔基表示例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等直链、支链或环状的含有2～8个碳原子的炔基，但不限于此。优选地，为含有2至4个碳原子的直链或支链炔基。
通式(1)中，R1～R6环烷基例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，但不限于此。
通式(1)中R1～R6的可具有取代基的芳基的例子为例如苯基、萘基等含有6～10个碳原子的单环或双环式芳基(也包括芳基的环的部分或全部为饱和的环)。
通式(1)中的R1～R6的可具有取代基的杂环基表示含有除碳原子以外的1个或2个以上杂原子的环结构，该环结构包括具有或不具有芳香性的情况。例如，为含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的1至4个杂原子的5～10元单环或双环式的杂环基，选择的杂原子可以相同或不同。例如，表示为噻吩、呋喃、吡喃、吡啶、吡咯、吡嗪、吖庚因、吖辛因、偶氮宁(アゾニル)、吖癸因(アゼシン)、噁唑、噻唑、嘧啶、哒嗪、三嗪、三唑、四唑、咪唑、吡唑、吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、喹喔啉、酞嗪、喹嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、色烯、苯并呋喃、苯并噻吩、吡咯烷、4-氮茚、吲嗪、吲唑、嘌呤等，但不限于此。优选地，为含有氮原子的单环或双环式的杂环基，尤其优选以下结构所表示的杂环基：
[化学式8]
Figure BDA00002188849500101
通式(1)中的R1～R6优选各自独立地为氢原子、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C6-C10芳基或含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的1至4个杂原子的5～10元杂环基。
上述R1～R6可具有取代基，该取代基可以举出例如：羟基、氰基、硝基、卤原子(例如氟、氯、溴等)、氨基；直链或支链的以下基团：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基羰氧基、C1-8烷氧基羰氧基；或单环或双环式的C6-C10芳基、5～10元单环或双环式的杂环基(含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的1至4个杂原子)、单环或双环式C6-C10芳氧基、单环或双环式C6-C10芳羰基、单环或双环式C6-C10芳氧基羰基、单环或双环式C6-C10芳基羰氧基、单环或双环式C6-C10芳氧基羰氧基、5～10元单环或双环式的杂环氧基、5～10元单环或双环式的杂环羰基、5～10元单环或双环式的杂环氧基羰基、5～10元单环或双环式的杂环羰氧基、5～10元单环或双环式的杂环氧基羰氧基等，但不限于此。R1～R6可在可取代的位置具有一个或两个以上的上述取代基，取代基数量为两个以上时，各个取代基可以相同或不同。
从而，R1～R6例如但不限于以下基团：
[化学式9]
以式(9)为母体结构时，可以举出下列结构等：
[化学式10]
通式(1)中，A1～A6为单键、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCO-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-NH-、-NH-COO-或-NH-SO2-。优选地，A1～A6为单键、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-OCO-O-、-NH-或-NH-COO-。
通式(1)中，A1～A6为单键时，作为-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出：氢原子、羟基、氰基、硝基、卤原子、氨基、可被取代的C1-8直链或支链烷基、优选C1-4直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂环基。
A1～A6为-O-时，作为-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等直链或支链C1-8烷氧基；苯氧基、萘氧基等单环或双环式C6-C10芳氧基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环氧基等。
A1～A6为-CO-时，作为-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等直链或支链C1-8烷基羰基；苯羰基、萘羰基等单环或双环式的C6-C10芳羰基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环羰基等。
A1～A6为-COO-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：羰基；或者甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等直链或支链C1-8烷氧基羰基；苯氧基羰基、萘氧基羰基等单环式或双环式C6-C10芳氧基羰基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环氧基羰基等。
A1-A6为-OCO-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基等直链或支链C1-8烷基羰氧基；苯基羰氧基、萘基羰氧基等单环式或双环式C6-C10芳基羰氧基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环基羰氧基等。
A1-A6为-O-CO-O-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等直链或支链C1-8烷氧基羰氧基；苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基等单环式或双环式C6-C10芳氧基羰氧基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环基羰氧基等。
A1-A6为-S-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等C1-8烷基硫基；苯硫基、萘硫基等单环式或双环式C6-C10芳基硫基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环基硫基等。
A1-A6为-SO-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等C1-8烷基亚磺酰基；苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基等单环式或双环式C6-C10芳基亚磺酰基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环基亚磺酰基等。
A1-A6为-SO2-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等直链或支链C1-8烷基磺酰基；苯基磺酰基、萘基磺酰基等单环式或双环式C6-C10芳基磺酰基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环基磺酰基等。
另外，通式(1)中，A1-A6为-O-SO2-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基等直链或支链C1-8烷基磺酰氧基；苯基磺酰氧基、萘基磺酰氧基等C6-C10芳基磺酰氧基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环基磺酰氧基等。
A1-A6为-NH-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等C1-8烷氨基；苯氨基、萘氨基等C6-C10芳氨基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环氨基等。
A1-A6为-NH-COO-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：叔丁氧基羰基氨基(-NHBoc)等直链或支链C1-8烷氧基羰基氨基；苯氧基羰基氨基、萘氧基羰基氨基等单环式或双环式C6-C10芳氧基羰基氨基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环氧基羰基氨基等。
A1-A6为-SO2-NH-时，-A1-R1～-A6-R6的典型例子可以举出但不限于：氨磺酰基、甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、丁基氨磺酰基等直链或支链C1-8烷基氨磺酰基；苯基氨磺酰基、萘基氨磺酰基等单环式或双环式C6-C10芳基氨磺酰基；或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的单环或双环式的5～10元杂环基氨磺酰基等。
-A1-R1～-A6-R6优选各自独立地为氢原子、羟基、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烷氧基、直链或支链C1-8烷基羰基、直链或支链C1-8烷氧基羰基、直链或支链C1-8烷基羰氧基、直链或支链C1-8烷氧基羰氧基、单环或双环式的C6-C10芳基、5～10元单环或双环式的杂环基(含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子)、单环或双环式C6-C10芳氧基、单环或双环式C6-C10芳羰基、单环或双环式C6-C10芳氧基羰基、单环或双环式C6-C10芳基羰氧基、单环或双环式C6-C10芳氧基羰氧基、5～10元单环或双环式杂环氧基、5～10元单环或双环式杂环羰基、5～10元单环或双环式杂环氧基羰基、5～10元单环或双环式杂环羰氧基、5～10元单环或双环式杂环氧基羰氧基、C1-8烷氧基羰基氨基等。
上述-A1-R1～-A6-R6可具有取代基。从而，-A1-R1～-A6-R6例如但不限于甲氧基甲基等烷氧基烷基、甲基苯基或者如以下结构的具有含氮原子的单环或双环式取代基的杂环基：
[化学式11]
Figure BDA00002188849500141
本发明的一个优选实施方式中，通式(1)中的-A2-R2和/或-A5-R5不为氢原子，-A1-R1、-A3-R3、-A4-R4、-A5-R5、-A6-R6为氢原子。此时，-A2-R2和/或-A5-R5可以为直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基、单环或双环式芳基、或者含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的5～10元单环或双环式杂环基，这里，R2和/或R5可以为一处或两处被直链或支链C1-4烷基取代。
本发明的一个优选实施方式中，通式(1)中-A1-R1～-A3-R3为氢原子、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基中的任一种，-A4-R4～-A6-R6中的任意一个为单环或双环式芳基、或含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的5～10元单环或双环式杂环基。这里，-A4-R4～-A6-R6中的任意一个优选为芳基、杂环基。另外，R4～R6可以为一处或两处被直链或支链C1-4烷基取代。
本发明的一个实施方式中，通式(1)中-A1-R1～-A6-R6中的至少一个为C1-8烷氧基，优选地为C1-4烷氧基，特别优选地为甲氧基。-A1-R1～-A3-R3可以全都为甲氧基。这种情况下，优选地，-A1-R1～-A3-R3全都为甲氧基，-A4-R4和-A6-R6为氢，-A5-R5为可具有取代基的杂环基。
通式(1)中与-A1-R1～-A6-R6的邻接的两个基团、优选-A1-R1和-A2-R2、和/或-A5-R5和A6-R6分别与其结合的碳原子一起形成环。所述环可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等环烷基；例如式(2)所表示的杂环，但不限于此：
[化学式12]
Figure BDA00002188849500151
下列的式(3)～(13)的化合物是优选的，但本发明不限于此。
[化学式13]
Figure BDA00002188849500152
特别优选的是以下的式(3)所表示的No.23。No.23对细胞死亡的抑制能力特别高。虽然其理由尚不明确，但是可能是起因于所预测的分子立体结构。与其他化合物相比，推测获得了适当覆盖C106区域的活性部位的结构，认为通过该立体结构，可以防止C106区域的高度氧化，维持适当的氧化状态。
[化学式14]
Figure BDA00002188849500161
通式(1)所示的化合物可以用公知的方法转变形成药学上可接受的盐。例如，基团中含有羧基、磺基或氨基的化合物也包括其盐。
这里，作为盐可以举出例如碱金属、碱土金属、铵盐、胺盐、酸加成盐等。
作为适当的例子，例如可以举出碱金属(例如钾、钠等)的盐、碱土金属(例如钙、镁等)的盐、铵(例如四甲基铵)盐、有机胺(例如，三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(甲基羟基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)等的盐。
作为适当的酸加成盐，可以举出例如氯酸盐、溴氢酸盐、碘氢酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等无机酸盐；或乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、安息香酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等有机酸盐。
另外，通式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐可以利用公知的方法转变为溶剂化物。作为适当的溶剂化物，可以举出例如水、醇类溶剂(例如乙醇、甲醇、苄醇等)、醚类溶剂(例如二乙醚、乙基甲基醚等)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、苯类溶剂(苯、甲苯和二甲苯等)、卤素类溶剂(氯仿、二氯甲烷等)等溶剂化物。
另外，本发明的化合物(I)可以为水合物，也可以为非水合物。
本发明的神经退行性疾病治疗药物所包含的本发明化合物的浓度没有特别限定。只要不损害本发明的效果，则本发明的神经退行性疾病治疗药物可以含有前述化合物以外的任意成分。本发明的神经退行性疾病治疗药物的施用方法没有特别限定(经口施用、注射施用等)，并且其剂型没有特别限定(散剂、锭剂、注射液剂等)。
实施例
以下，示出实施例进一步详细说明本发明，但是本发明并不限定于这些实施例。
[实施例1]DJ-1结合化合物的培养细胞中的细胞死亡抑制效果
在人多巴胺产生神经细胞SH-SY5Y培养液中，施用以0.01％DMSO溶解的以下DJ-1结合化合物：
式(3)所示的No.23(ENAMINE公司)，
式(6)所示的HT13(星药科大学，本多利夫提供)，
式(12)所示的HT19(星药科大学，本多利夫提供)，以及
式(13)所示的HT20(星药科大学，本多利夫提供)，
分别施用24小时后，加入250μm H2O2处理2小时，通过MTT分析研究细胞死亡的比例。对照中使用不添加化合物的对照(-)。确认了与对照相比，通过DJ-1结合化合物，样品的细胞死亡得到抑制，特别是通过No.23得到显著抑制(图1)。
[实施例2]DJ-1结合化合物的培养细胞中的过氧化氢浓度下的细胞死亡抑制效果
在人多巴胺产生神经细胞SH-SY5Y培养液中，施用以0.01％DMSO溶解的DJ-1结合化合物(No.23)1μM，施用24小时后，添加各种浓度的H2O2处理2小时，通过MTT分析研究细胞死亡的比例。为了比较，使用不添加DJ-1结合化合物的对照(-)以及仅添加0.01％DMSO的对照(DMSO)，实施同样的方法。任一对照中150μm以上细胞死亡开始增加，与此相对地，JD-1结合化合物(No.23)在直至500μM的高H2O2浓度中也显著地抑制细胞死亡(图2)。
[实施例3]DJ-1结合化合物在脑中风模型小鼠中的细胞死亡抑制效果
在小鼠左脑(左线条：距离前囱1mm前侧、4mm左外侧、5mm腹侧)注射以0.01％DMSO溶解的DJ-1结合化合物(No.23)30分钟后，闭塞连接至右侧脑的血管(图3)。进行再环流24小时后，制成脑切片，进行TTC染色。为了比较，使用不添加DJ-1结合化合物的对照(-)以及仅添加0.01％DMSO的对照(DMSO)，实施同样的方法。结果如图4所示。引发了细胞死亡的梗塞层不被染色。与前囱之间的距离所对应的脑的染色图示于图5，计算不被染色的区域与前囱之间的距离，点绘图示于图6。另外，计算不被染色的区域的总体积，结果示于图7。确认了通过施用No.23，TTC染色区域减少，显著抑制细胞死亡。
[实施例4]DJ-1结合化合物对氧化应激诱导的神经细胞死亡的抑制效果
在人多巴胺产生神经细胞SH-SY5Y培养液中，施用以0.01％DMSO溶解的DJ-1结合化合物(No.23)1μM，施用20小时后，用50μM的6-OHDA(6-羟基多巴胺)处理培养物24小时，以及用125μM的6-OHDA处理培养物1小时，接着通过MTT分析研究细胞死亡的比例。为了比较，使用不添加DJ-1结合化合物的对照(-)，仅添加0.01％DMSO的对照(DMSO)以及添加多巴胺的样品(D)，实施同样的方法。结果示于图8和图9。
确认了与含有作为帕金森病的治疗药物而为人所知的多巴胺的样品(D)相比，No.23显著抑制细胞死亡。进一步地，施用No.23没有显示出对培养细胞的毒性。
[实施例5]DJ-1结合化合物对活性氧簇的抑制效果
将人多巴胺产生神经细胞SH-SY5Y用1μM的DJ-1结合化合物(No.23)处理20小时，用荧光探针DCFA-DA处理，然后在40μM的6-OHDA中暴露10分钟。然后，用荧光分光光度计测定活性氧簇。为了比较，使用不添加DJ-1结合化合物的对照(-)、仅添加DMSO的对照(DMSO)以及添加多巴胺的样品(D)，实施同样的方法。如图10所示，确认了与多巴胺相比，No.23显著抑制由于6-OHDA而产生的活性氧簇的生成。
[实施例7]DJ-1结合化合物对神经细胞死亡的抑制效果
从怀孕17～19天的小鼠胚芽细胞，制备小鼠腹侧中脑的原代神经细胞。为了评估细胞培养中多巴胺产生神经元的存在，使用抗-NeuN抗体和抗-TH抗体进行免疫染色，分别鉴定全神经元和多巴胺产生神经元，使用DAPI对细胞核进行染色。如图11所示，确认了几乎所有的神经元都是多巴胺产生神经元。
接着，使用以0.01％的DMSO溶解的1μM的DJ-1结合化合物(No.23)对原代神经细胞处理20小时，然后，用200μM的H2O2处理3小时，通过MTT分析研究细胞死亡的比例。为了比较，使用不添加DJ-1结合化合物的对照(-)、仅添加0.01％的DMSO的对照(DMSO)以及添加多巴胺的样品(D)，实施同样的方法。如图12所示，施用了No.23的样品中完全没有认为发生细胞死亡。因而，可知No.23对氧化应激诱导的神经细胞死亡具有抵抗性。
[实施例8]DJ-1结合化合物的羟基自由基(·OH)的去除能力
根据迄今的研究，由于线粒体缺陷或多巴胺及6-OHDA的自身氧化而生成H2O2，由于Fe2+的存在而容易由H2O2生成羟基自由基。羟基自由基是多巴胺神经变性中最重要的神经毒性原因。这里，对于DJ-1结合化合物是否直接作用于羟基自由基，使用5，5-二甲基吡啶-N-氧化物(DMPO)通过电子自旋谐振(Electron Spin Resonance，ESR)-自旋捕获法进行评价。
在含有25μM的二乙撑三胺五乙酸、25μM的FeSO4、100μM的H2O2以及112.5mM的DMSO的100mM磷酸缓冲反应换合物200μM中，分别添加1μM、10μM以及100μM的DJ-1结合化合物(No.23)以及500mM硫脲。为了比较，配制含有二乙撑三胺五乙酸、FeSO4以及DMSO的磷酸缓冲反应混合物，进一步地，配制在此之中添加了H2O2的磷酸缓冲反应混合物。这些药品及试剂用Mili-Q水溶解。将反应混合物转移到表面石英比色皿中，导入X-波段(X-Band)JEOL RFR-30b自由基分析系统。通过Fe2+与H2O2的芬顿反应生成的羟基自由基被DMPO捕获。添加DMPO 1分钟以后，测定稳定的DMPO-OH加合物。Mn2+信号使用内部标准。
图13不含有H2O2的对照(对照)中，两端检出的峰为内部标准Mn2+信号，由于不存在H2O2，因此没有检出其他的峰。一方面，在Fe2+和H2O2存在下，Mn2+的两个峰之间检出强度比为1∶2∶2∶1的峰(参照图13，H2O2)。然后，该四重信号由于羟基自由基补充剂硫脲而完全消失(参照图13，H2O2+硫脲)，显示出四重信号为DMPO-OH加合物。与此相对，含有No.23的反应混合物中，即使在100μM的高浓度中也没有确认到峰的减小(参照图13和图14)。由此，认为No.23不直接作用于羟基自由基，得知No.23不只是抗氧化物质。
[实施例9]DJ-1结合化合物对帕金森病的效果
为了体内评价DJ-1结合化合物对帕金森病的效果，在单侧(左)中脑中定位注入6-OHDA。然后，将DJ-1结合化合物(No.23)与甲基安非他明一起施用。然而，向动物施用甲基安非他明会在注入部位诱发同侧性运动。因而，对大鼠施用甲基安非他明后，观察到旋转行为。图15中，示出施用后7天时的全旋转数。图16中，示出旋转数随时间的变化。从图15和图16可以确认，通过No.23，大鼠的旋转行为得到显著抑制，No.23对帕金森病的治疗极其有效。
产业上的可利用性
本发明的神经变性治疗药物能够高度抑制氧化应激诱导的细胞死亡，对于现存的神经退行性疾病，不是通过传统的症状疗法，而是通过抑制氧化应激诱导的神经细胞死亡可进行根本治疗。

Claims (18)

1.一种神经退行性疾病治疗药物，所述神经退行性疾病治疗药物含有式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA00002188849400011
式中，
m为0或1；
n为0或1；
R1～R6可以彼此相同或不同，为氢原子、羟基、氰基、硝基、卤原子、氨基，或者
可具有取代基的C1-8的直链或支链的饱和或不饱和烃、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基，
A1～A6为单键、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-O-CO-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-NH-、-NH-COO-、-NH-SO2-，邻接的两个-A1-R1～-A6-R6可以与其结合的碳原子一起形成环。
2.根据权利要求1所述的神经退行性疾病治疗药物，其中m或n为0。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中m和n为0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中A1～A6为单键、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-O-CO-O-、-NH-或-NH-COO-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中R1～R6可以各自独立地为具有取代基的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C6-C10芳基、含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子的5～10元杂环基。
6.根据权利要求1至6中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1至-A6-R6中的至少一个为氢原子、羟基或可含有取代基的以下基团：直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烷氧基、直链或支链C1-8烷基羰基、直链或支链C1-8烷氧基羰基、直链或支链C1-8烷基羰氧基、直链或支链C1-8烷氧基羰氧基、C6-C10芳基、5～10元杂环基(含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子)、C6-C10芳氧基、C6-C10芳羰基、C6-C10芳氧基羰基、C6-C10芳基羰氧基、C6-C10芳氧基羰氧基、5～10元杂环氧基、5～10元杂环羰基、5～10元杂环氧基羰基、5～10元杂环羰氧基、5～10元杂环氧基羰氧基、C1-8烷氧基羰基氨基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为氢原子、羟基或可含有取代基的以下基团：直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烷氧基、直链或支链C1-8烷基羰基、直链或支链C1-8烷氧基羰基、直链或支链C1-8烷基羰氧基、直链或支链C1-8烷氧基羰氧基、C6-C10芳基、5～10元杂环基(含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子以及硫原子中的1至4个杂原子)、C6-C10芳氧基、C6-C10芳羰基、C6-C10芳氧基羰基、C6-C10芳基羰氧基、C6-C10芳氧基羰氧基、5～10元杂环氧基、5～10元杂环羰基、5～10元杂环氧基羰基、5～10元杂环羰氧基、5～10元杂环氧基羰氧基、C1-8烷氧基羰基氨基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可含有取代基的直链或支链C1-4烷基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可含有取代基的单环或双环式芳基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为被直链或支链C1-4烷基取代的单环或双环式芳基。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为可含有取代基的含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的1至4个杂原子的5～10元单环或双环式杂芳基。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A2-R2和/或-A5-R5为被直链或直链C1-4烷基取代的含有选自碳原子以外的氮原子、氧原子和硫原子中的1至4个杂原子的5～10元单环或双环式杂芳基。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1～-A6-R6中的至少一个为甲氧基。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1～-A3-R3为甲氧基。
15.根据权利要求1所述的神经退行性疾病治疗药物，其中邻接的两个-A1-R1～-A6-R6与其结合的碳原子一起形成环，该环具有式(2)所示的环结构：
[化学式2]
Figure FDA00002188849400031
16.根据权利要求1所述的神经退行性疾病治疗药物，其中-A1-R1和-A2-R2、和/或-A5-R5和A6-R6与其结合的碳原子一起形成环，该环具有式(2)所示的环结构：
[化学式3]
Figure FDA00002188849400032
17.根据权利要求1所述的神经退行性疾病治疗药物，其中权利要求1所述的式(1)表示的化合物为式(3)～(13)表示的化合物：
[化学式4]
Figure FDA00002188849400041
18.根据权利要求1所述的神经退行性疾病治疗药物，其中权利要求1所述的式(1)表示的化合物为式(3)表示的化合物：
[化学式5]
Figure FDA00002188849400042
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