JPWO2011118812A1 - 神経変性疾患治療薬 - Google Patents

神経変性疾患治療薬 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2011118812A1
JPWO2011118812A1 JP2012507117A JP2012507117A JPWO2011118812A1 JP WO2011118812 A1 JPWO2011118812 A1 JP WO2011118812A1 JP 2012507117 A JP2012507117 A JP 2012507117A JP 2012507117 A JP2012507117 A JP 2012507117A JP WO2011118812 A1 JPWO2011118812 A1 JP WO2011118812A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
branched
atom
linear
therapeutic agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012507117A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5733839B2 (ja
Inventor
寛芳 有賀
寛芳 有賀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hokkaido University NUC
Original Assignee
Hokkaido University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hokkaido University NUC filed Critical Hokkaido University NUC
Priority to JP2012507117A priority Critical patent/JP5733839B2/ja
Publication of JPWO2011118812A1 publication Critical patent/JPWO2011118812A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5733839B2 publication Critical patent/JP5733839B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、現在の神経変性疾患に対し、従来の対症療法ではなく、酸化ストレス誘導神経細胞死を抑制するというより根本的な治療を可能とする今までにない画期的な組成物を提供するものである。酸化ストレス誘導神経細胞死を高度に抑制する化合物またはその塩を含む神経変性疾患治療薬、パーキンソン病等の神経変性疾患の治療に用いられる剤に関する。

Description

本発明は、神経変性疾患治療薬に関する。
神経変性疾患は、脳の特定部位の神経細胞が何らかの原因で死に至り様々な異常を起こす。神経変性疾患の発症原因はまだ明らかにされていないが、細胞への酸化ストレス、ミトコンドリア障害が発端となり、タンパク質の凝集体が生じることで神経細胞死が起こると想定されている。例えばパーキンソン病では、ドパミンと呼ばれる神経伝達物質を産生する神経細胞が死ぬので、不足するドパミン前駆体、ドパミンの分解抑制剤などが治療薬として用いられているが、対症療法であり治療中も神経細胞死の進行を止めることができない。また、多くの神経変性疾患には対症療法さえないものが多い。従って、神経細胞死抑制効果を有する薬剤の開発が急務であるが、現在までこうした薬剤の使用はほとんど報告されていない。
一方、ＤＪ−１タンパク質は抗酸化ストレス機能を有するタンパク質であり、その機能破綻がパーキンソン病、脳卒中などの原因となることが知られており、非特許文献１には、パーキンソン病、脳卒中モデルラットにＤＪ−１タンパク質を注入すると、神経細胞死と行動異常が劇的に改善されることが報告されている。また、ミトコンドリア内膜に存在する複合体Iの活性低下により酸化ストレス誘導の原因となる活性酸素が発生することが知られており、パーキンソン病患者ではこの複合体Iの活性低下が報告されている。非特許文献２には、ＤＪ−１がこのミトコンドリア複合体Iに結合しその活性を維持し、活性酸素発生を抑制することが報告されている。
特許文献１には、このＤＪ−１タンパク質の酸化ストレスによる神経細胞死の抑制効果を有する化合物が示されているが、同文献は、本発明とは異なる骨格構造を有する化合物または核酸構造を有する化合物の使用を示すに止まっている。
国際公開第２００７／０６０８８６号パンフレット
Inden et al. Neurobiology of Disease, (2006), 24, pp.144-158 Hayashi et al. Biochemical and Biophysical Research Communications, (2009), 390, pp.667-672
本発明の課題は、現在の神経変性疾患に対し、従来の対症療法ではなく、酸化ストレス誘導神経細胞死を抑制するより根本的な治療を可能とする今までにない画期的な組成物を提供するものである。
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、驚くべきことに、式（１）
で表される化合物が、酸化ストレス誘導神経細胞死を高度に抑制することを見出し、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（１）
式中、
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１〜Ｒ６は、互いに同一または異なっていてもよい、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、
または、
置換基を有していてもよいＣ１−８の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロシクリルであり、
Ａ１〜Ａ６は、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−であり、隣接する２つの−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成してもよい、
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有してなる、神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、ｍまたはｎが０である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
さらに本発明は、ｍおよびｎが０である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、Ａ１〜Ａ６が、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
さらに本発明は、Ｒ１〜Ｒ６が、各々独立して置換基を有していてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員のヘテロシクリル基である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の少なくとも１つが水素原子、ヒドロキシ基、または置換基を有していてもよい以下の基；直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニルオキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロシクリル基（炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む）、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリル−カルボニル、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ−カルボニル基、５〜１０員のヘテロシクリル−カルボニルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ基である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
さらに本発明は、−Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、水素原子、ヒドロキシ基、または置換基を有していてもよい以下の基；直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニルオキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロシクリル基（炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む）、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリル−カルボニル、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ−カルボニル基、５〜１０員のヘテロシクリル−カルボニルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ基、である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、−Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルである、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
さらに本発明は、−Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、置換基を有していてもよい単環または２環式のアリール基である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、−Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい単環または２環式のアリール基である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
さらに本発明は、−Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、置換基を有していてもよい、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、−Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
さらに本発明は、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の少なくとも１つが、メトキシ基である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ３−Ｒ３がメトキシ基である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
さらに本発明は、隣接する２つの−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６が、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、該環が、式（２）
で表される環構造である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、−Ａ１−Ｒ１および−Ａ２−Ｒ２が、および／または−Ａ５−Ｒ５およびＡ６−Ｒ６が、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、該環が、式（２）
で表される環構造である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
さらに本発明は、式（１）で表される化合物が、式（３）〜（１３）
で表される化合物である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
また本発明は、式（１）で表される化合物が、式（３）
で表される化合物である、前記の神経変性疾患治療薬に関する。
本発明は、上記の構成により、急性の神経変性疾患である脳卒中、慢性の神経変性疾患であるパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、卒中などに見られる神経細胞死を抑制することができる。
ＤＪ−１タンパク質の機能は１０６番目のシステイン残基（Ｃ１０６）の酸化状態に起因し、−ＳＨから−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈへと酸化程度により移行する。このうち、ＤＪ−１が活性を有するのは前２者（−ＳＯ２Ｈ型の活性が最も高い）であり、−ＳＯ３Ｈ型は不活性である。
また、ＤＪ−１タンパク質は、酸化ストレス防御にあたる多数の遺伝子群のマスター転写因子であるＮｒｆ２の正の制御因子として機能し、酸化ストレスに対してＮｒｆ２を介して酸化ストレス防御遺伝子群の転写活性化を行う。しかしながら、酸化ストレス防御因子であるＤＪ−１タンパク質は酸化ストレスの経過とともにＣ１０６が強度に酸化されその機能を失う。
本願発明の神経変性疾患治療薬の作用機構は必ずしも明らかではないが、式（１）で表される化合物の基本骨格は、ＤＪ−１タンパク質のＣ１０６領域（ドッキング部位）と非常に良く適合できるので、Ｃ１０６領域との結合が関与することによりＣ１０６の酸化状態を制御していると考えられ、これによりＤＪ−１の活性型が維持され、ＤＪ−１タンパク質の有する抗酸化能を通じて薬理作用を発揮するものと考えられる。
図１は、過酸化水素により生じる細胞死に対し、細胞の生存率を示す図である。 図２は、試験化合物の過酸化水素濃度に対する細胞死抑制効果を示す図である。 図３は、右側脳へ連結する血管の模式図である。図中、ＡＣは前大脳動脈、ＰＣは後大脳動脈、ＭＣＡは中大脳動脈、ＣＣＡは共通の頸動脈、ＥＣＡは外頸動脈を示す。 図４は、ＴＴＣ（塩化２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム）染色像を示した図である。図中、ＭＣＡＯ；Ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎは、中大脳動脈閉塞を示す。Ｓｈａｍは未処理、Ｖｅｈｉｌｃｌｅは０．０１％ＤＭＳＯを示す。 図５は、ＴＴＣ（塩化２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム）染色像のスライス片を示した図である。図中、ＭＣＡＯ；Ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎは、中大脳動脈閉塞を示す。Ｓｈａｍは未処理、Ｖｅｈｉｌｃｌｅは０．０１％ＤＭＳＯを示す。 図６は、染色像の染色されていない領域をブレグマからの距離毎に算出し、プロットした図である。図中、ＭＣＡＯ；Ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎは、中大脳動脈閉塞を示す。Ｓｈａｍは未処理、Ｖｅｈｉｌｃｌｅは０．０１％ＤＭＳＯを示す。Ｉｎｆｒａｃｔ ａｒｅａは梗塞領域を示す。 図７は、染色像の染色されていない領域の体積を算出した図である。図中、ＭＣＡＯ；Ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎは、中大脳動脈閉塞を示す。Ｓｈａｍは未処理、Ｖｅｈｉｌｃｌｅは０．０１％ＤＭＳＯを示す。Ｉｎｆｒａｃｔ ｖｏｌｕｍｅは梗塞領域の体積を示す。
図８は、５０μＭ ６−ＯＨＤＡ（６−ヒドロキシドパミン）の２４時間処理により生じる細胞死に対し、細胞の生存率を示す図である。 図９は、１２５μＭ ６−ＯＨＤＡの１時間処理により生じる細胞死に対し、細胞の生存率を示す図である。 図１０は、蛍光分光光度計による活性酸素種測定結果を示す図である。 図１１は、ラット腹側中脳のプライマリー神経細胞の細胞培養物における免疫染色を示す。α−ＮｅｕＮとして示すａｎｔｉ−ＮｅｕＮ抗体による染色は緑色で観察されている。α−ＴＨとして示すａｎｔｉ−ＴＨ抗体による染色は赤色で観察されている。ＤＡＰＩによる染色は青色で観察されている。Ｍｅｒｇｅは、染色図を統合したものであり、黄白色で観察されている。 図１２は、過酸化水素により生じる細胞死に対し、細胞の生存率を示す図である。 図１３は、ＥＳＲスペクトルを示す図である。 図１４は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのヒドロキシラジカルの生成を定量したものである。それぞれの値は、コントロールを１００％として基準にしたときの８測定の平均値±標準誤差である。 図１５は、投与後７日までのマウスの全回旋数を示す図である。 図１６は、回旋数の経時変化を示す図である。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の神経変性疾患治療薬に含有される化合物において、一般式（１）
のｍは０または１であり、好ましくはｍは０である。ｎは０または１であり、好ましくはｎは０である。
本発明の一般式（１）中のＲ１〜Ｒ６は、互いに同一または異なっていてもよい、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、または、置換基を有していてもよい炭素原子１〜８個を有するＣ１−８の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基である。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ６のハロゲン原子の例としては、これに限定するものではないが、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などが挙げられる。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ６のアミノ基の例としては、これに限定するものではないが、例えば、アミノ基、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ基などが挙げられる。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ６の置換基を有していてもよい直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素の例としては、これに限定するものではないが、直鎖もしくは分枝鎖である、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基およびＣ２−８アルキニル基などが挙げられる。
直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル基は、これに限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの炭素原子１〜８個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす。好ましくは、炭素原子１〜４個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。
直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−８アルケニル基は、これに限定するものではないが、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、などの炭素原子２〜８個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を表わす。好ましくは、炭素原子２〜４個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基である。
直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−８アルキニル基は、これに限定するものではないが、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、などの直鎖、分枝鎖または環状の炭素原子２〜８個を有するアルキニル基を表わす。好ましくは、炭素原子２〜４個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基である。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ６のシクロアルキル基の例としては、これに限定するものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
一般式（１）中のＲ１〜Ｒ６の置換基を有してもよいアリール基の例としては、これに限定するものではないが、例えば、フェニル、ナフチルなどの炭素原子６〜１０個を有する単環式または二環式アリール基を表わす（アリール基の環の一部もしくは全部が飽和した環も含む）。
一般式（１）中のＲ１〜Ｒ６の置換基を有してもよいヘテロシクリル基とは、炭素原子以外に、ヘテロ原子１個または２個以上の原子を含有する環構造を表わし、該環構造は、芳香族性を有するものおよび有しないものを包含する。例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基であり、選択されるヘテロ原子は、同じでも異なっていてもよい。例えば、これに限定するものではないが、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピロリジン、ピリンジン、インドリジン、インダゾール、プリンなどを表わす。好ましくは、窒素原子を含む単環または２環式のヘテロシクリル基であり、とくに好ましくは以下の構造、
で表されるヘテロシクリル基である。
一般式（１）中のＲ１〜Ｒ６は、好ましくは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたは炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員のヘテロシクリル基である。
上記のＲ１〜Ｒ６は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、これに限定するものではないが、例えば、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、アミノ基、直鎖もしくは分枝鎖の以下の基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−８アルキル−カルボキシル基、Ｃ１−８アルコキシ−カルボキシル基、または、単環または２環式のＣ６−１０アリール基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基（炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む）、単環または２環式のＣ６−１０アリールオキシ基、単環または２環式のＣ６−１０アリール−カルボニル、単環または２環式のＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、単環または２環式のＣ６−１０アリール−カルボキシル基、単環または２環式のＣ６−１０アリールオキシ−カルボキシル基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリルオキシ基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル−カルボニル、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリルオキシ−カルボニル基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル−カルボキシル基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリルオキシ−カルボキシ基などが挙げられる。Ｒ１〜Ｒ６は、上記置換基を置換可能な位置に１または２個以上有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
したがって、Ｒ１〜Ｒ６はこれに限定するものではないが、例えば、以下の基
を母格とする場合、以下の構造等を挙げることができる。
一般式（１）中のＡ１〜Ａ６は単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−または−ＮＨ−ＳＯ２−である。好ましくは、Ａ１〜Ａ６が単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯＯ−が好ましい。
一般式（１）中、Ａ１〜Ａ６が単結合の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、置換されていてもよいＣ１−８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、好ましくはＣ１−４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基が挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−Ｏ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ基、フェノキシ、ナフチルオキシなどの単環式または二環式のＣ６−１０アリールオキシ基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルオキシ基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−ＣＯ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニルなどの単環式または二環式のＣ６−１０アリールカルボニル基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルカルボニル基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−ＣＯＯ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、カルボキシル基、またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどの直鎖または分枝鎖Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル基、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどの単環式または二環式のＣ６−１０アリールオキシカルボニル基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−ＯＣＯ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシなどの直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニルオキシ基、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基などの単環式または二環式のＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなどの直鎖または分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシなどの単環式または二環式のＣ６−１０アリールオキシカルボニルオキシ基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−Ｓ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどのＣ１−８アルキルチオ基、フェニルチオ、ナフチルチオなどの単環式または二環式のＣ６−１０アリールチオ基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルチオ基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−ＳＯ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１−８アルキルスルフィニル基、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどの単環式または二環式のＣ６−１０アリールスルフィニル基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルスルフィニル基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−ＳＯ２−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどの直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどの単環式または二環式のＣ６−１０アリールスルホニル基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルスルホニル基などが挙げられる。
また一般式（１）中、Ａ１〜Ａ６が−Ｏ−ＳＯ２−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシなどの直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−ＮＨ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノなどのＣ１−８アルキルアミノ基、フェニルアミノ、ナフチルアミノなどのＣ６−１０アリールアミノ基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルアミノ基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−ＮＨ−ＣＯＯ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基（−ＮＨＢｏｃ）などの直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシカルボニルアミノ基、フェノキシカルボニルアミノ基、ナフチルオキシカルボニルアミノ基などの単環式または二環式のＣ６−１０アリールオキシ−カルボニルアミノ基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
Ａ１〜Ａ６が−ＳＯ２−ＮＨ−の場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の典型的な例としては、これに限定するものではないが、スルファモイル、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、ブチルスルファモイルなどの直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキルスルファモイル基、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイルなどの単環式または二環式のＣ６−１０アリールスルファモイル基または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む単環または２環式の５〜１０員のヘテロシクリルスルファモイル基などが挙げられる。
−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６は、好ましくは各々独立して、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニルオキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニルオキシ基、単環または２環式のＣ６−１０アリール基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基（炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む）、単環または２環式のＣ６−１０アリールオキシ基、単環または２環式のＣ６−１０アリール−カルボニル、単環または２環式のＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、単環または２環式のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、単環または２環式のＣ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリルオキシ基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル−カルボニル、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリルオキシ−カルボニル基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル−カルボニルオキシ基、５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ基などである。
上記−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６は、置換基を有していてもよい。したがって、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６はこれに限定するものではないが、例えば、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、メチルフェニルまたは以下の構造
のような窒素原子を含む単環または２環式の置換基を有するヘテロシクリル基などでもよい。
本発明の１つの好ましい態様においては、一般式（１）中の−Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５は水素原子ではなく、−Ａ１−Ｒ１、−Ａ３−Ｒ３、−Ａ４−Ｒ４、−Ａ５−Ｒ５、−Ａ６−Ｒ６が水素原子である。このとき、−Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルコキシ、単環または二環式のアリール、または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基であってよく、ここでＲ２および／またはＲ５は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルで一または二置換されていてもよい。
本発明の１つの好ましい態様においては、一般式（１）中の−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ３−Ｒ３が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルコキシのいずれかであり、−Ａ４−Ｒ４〜−Ａ６−Ｒ６のいずれかが単環または二環式のアリール、または炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基である場合である。ここで−Ａ４−Ｒ４〜−Ａ６−Ｒ６のいずれかの一つがアリール、ヘテロシクル基であることが好ましい。また、Ｒ４〜Ｒ６は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルで一または二置換されていてもよい。
本発明の１つの態様において、一般式（１）中の−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の少なくとも１つがＣ１−８アルコキシ基であり、好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、とくに好ましくはメトキシ基である。−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ３−Ｒ３の全てがメトキシ基であってもよい。この場合、−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ３−Ｒ３の全てがメトキシ基であり、−Ａ４−Ｒ４および−Ａ６−Ｒ６が水素であり、−Ａ５−Ｒ５が置換基を有していてもよいヘテロシクリル基が好ましい。
一般式（１）中の−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の隣接する２つ、好ましくは、−Ａ１−Ｒ１および−Ａ２−Ｒ２が、および／または−Ａ５−Ｒ５およびＡ６−Ｒ６が、それぞれそれらが結合している炭素原子と一緒に環を形成してもよい。
該環としては、これに限定するものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのシクロアルキル、例えば式（２）
で表されるヘテロ環などが挙げられる。
以下式（３）〜（１３）の化合物が好ましいが、本発明はこれらに限定されない。
特に好ましい化合物は以下式（３）
で表されるＮｏ．２３である。Ｎｏ．２３は、特に細胞死抑制力が高い。この理由は明らかではないが、分子の予測される立体構造に起因している可能性がある。他の化合物に比べ、Ｃ１０６領域の活性部位を適度に覆う構造をとると推測され、この立体構造により、Ｃ１０６領域の高酸化を防ぎ、適度な酸化状態を維持することができると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で変換され薬学的に許容される塩を形成することができる。例えば、基中にカルボキシル基、スルホ基やアミノ基を有する化合物には、その塩も含まれる。
ここで塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩などが挙げられる。
これらの適当な例としては、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウムなど）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）の塩、アンモニウム（例えば、テトラメチルアンモニウムなど）の塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）などの塩が挙げられる。
適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などのような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩などのような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。適当な溶媒和物として、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ベンジルアルコールなど）、エーテル系の溶媒（例えば、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテルなど）、エステル系の溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ベンゼン系の溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン系の溶媒（クロロホルム、ジクロロメタンなど）などとの溶媒和物が挙げられる。
また、本発明の化合物（I）は、水和物であっても、非水和物であってもよい。
本発明の神経変性疾患治療薬に含まれる本発明の化合物の濃度は特に限定されない。本発明の神経変性疾患治療薬は、本発明の効果を損なわない限り、前記化合物以外に任意の成分を含むことができる。本発明の神経変性疾患治療薬の投与方法は特に限定されず（経口投与、注射投与など）、またその剤型も特に限定されない（散剤、錠剤、注射液剤など）。
以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
〔実施例１〕 ＤＪ−１結合化合物の培養細胞での細胞死抑制効果
ヒトドパミン産生神経細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙの培養液に、０．０１％ ＤＭＳＯで溶解した以下のＤＪ−１結合化合物、
式（３）で示されるＮｏ．２３（ENAMINE Ltd）、
式（６）で示されるＨＴ１３（星薬科大学・本多利夫氏提供）、
式（１２）で示されるＨＴ１９（星薬科大学・本多利夫氏提供）および、
式（１３）で示されるＨＴ２０（星薬科大学・本多利夫氏提供）、
１μＭをそれぞれ２４時間投与後、２５０μＭ Ｈ２Ｏ２を添加し２時間処理し、細胞死の割合をＭＴＴアッセイで検討した。コントロールには、化合物を加えないコントロール（−）を用いた。コントロールと比べ、ＤＪ−１結合化合物により、サンプルの細胞死が抑制され、特にＮｏ．２３により顕著に抑制されていることが認められた（図１）。
〔実施例２〕 ＤＪ−１結合化合物の培養細胞での過酸化水素濃度に対する細胞死抑制効果
ヒトドパミン産生神経細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙの培養液に、０．０１％ ＤＭＳＯで溶解したＤＪ−１結合化合物（Ｎｏ．２３）１μＭを２４時間投与後、種々の濃度のＨ２Ｏ２を添加し２時間処理し、細胞死の割合をＭＴＴアッセイで検討した。比較のため、ＤＪ−１結合化合物を加えないコントロール（−）および０．０１％ ＤＭＳＯのみを加えたコントロール（ＤＭＳＯ）を用いて、同様の方法を実施した。いずれのコントロールも１５０μＭから細胞死が増加するのに対し、ＤＪ−１結合化合物（Ｎｏ．２３）は、５００μＭという高いＨ２Ｏ２濃度まで顕著に細胞死を抑制した（図２）
〔実施例３〕 ＤＪ−１結合化合物の脳卒中モデルラットでの細胞死抑制効果
ラット左脳（左線条体；ブレグマから１ｍｍ前側、４ｍｍ左外側、５ｍｍ腹側）に、０．０１％ ＤＭＳＯで溶解したＤＪ−１結合化合物（Ｎｏ．２３）を注射し３０分後、右側脳へ連結する血管を９０分閉塞した（図３）。再還流を行い２４時間後、脳切片スライスを作成し、ＴＴＣ染色した。比較のため、ＤＪ−１結合化合物を加えないコントロール（−）および０．０１％ ＤＭＳＯのみを加えたコントロール（ＤＭＳＯ）を用いて、同様の方法を実施した。結果を図４に示す。細胞死が起こった梗塞層は染色されない。ブレグマからの距離に対応するの脳の染色図を図５に示し、染色されていない領域をブレグマからの距離毎に算出し、プロットしたものを図６に示す。また、染色されていない領域の総体積を算出した結果を図７に示す。Ｎｏ．２３の投与により、ＴＴＣ染色領域が減少し、顕著に細胞死を抑制していることが認められた。
〔実施例４〕ＤＪ−１結合化合物による酸化ストレス誘導神経細胞死抑制効果
ヒトドパミン産生神経細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙの培養液に、０．０１％ ＤＭＳＯで溶解した１μＭ ＤＪ−１結合化合物（Ｎｏ．２３）を２０時間投与後、培養物を５０μＭ ６−ＯＨＤＡ（６−ヒドロキシドパミン）
で２４時間処理したものおよび１２５μＭ ６−ＯＨＤＡで１時間処理したものについて、細胞死の割合をＭＴＴアッセイで検討した。比較のため、ＤＪ−１結合化合物を加えないコントロール（−）、ＤＭＳＯのみを加えたコントロール（ＤＭＳＯ）およびドパミンを加えたサンプル（Ｄ）を用いて、同様の方法を実施した。結果を図８および図９に示す。
パーキンソン病の治療薬として知られているドパミンを含むサンプル（Ｄ）に対し、Ｎｏ．２３が著しく細胞死を抑制していることが認められた。さらにＮｏ．２３の投与は、培養細胞に対して毒性を示さなかった。
〔実施例５〕ＤＪ−１結合化合物による活性酸素種の抑制効果
ヒトドパミン産生神経細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１μＭ ＤＪ−１結合化合物（Ｎｏ．２３）で２０時間前処理し、蛍光プローブＤＣＦＡ−ＤＡで処理し、その後４０μｍ ６−ＯＨＤＡに１０分間暴露した。その後、活性酸素種を蛍光分光光度計で測定した。比較のため、ＤＪ−１結合化合物を加えないコントロール（−）、ＤＭＳＯのみを加えたコントロール（ＤＭＳＯ）およびドパミンを加えたサンプル（Ｄ）を用いて、同様の方法を実施した。図１０に示すとおり、Ｎｏ．２３は、ドパミンと比較して、６−ＯＨＤＡにより生じる活性酸素種の生成を著しく抑制することが認められた。
〔実施例７〕ＤＪ−１結合化合物による神経細胞死抑制効果
妊娠１７〜１９日間のラット胚芽細胞から、ラット腹側中脳のプライマリー神経細胞を調製した。細胞培養におけるドパミン産生ニューロンの存在を評価するために、ａｎｔｉ−ＮｅｕＮ抗体およびａｎｔｉ−ＴＨ抗体を用いて免疫染色し、全ニューロンおよびドパミン産生ニューロンをそれぞれ同定し、細胞核をＤＡＰＩで染色した。図１１に示すとおり、ほぼ全てのニューロンがドパミン産生ニューロンであることが認められた。
次に、０．０１％ ＤＭＳＯに溶解した１μＭ ＤＪ−１結合化合物（Ｎｏ．２３）でプライマリー神経細胞を２０時間前処理し、その後、２００μＭ Ｈ２Ｏ２で３時間処理し、細胞死の割合をＭＴＴアッセイで評価した。比較のため、ＤＪ−１結合化合物を加えないコントロール（−）、０．０１％ ＤＭＳＯのみを加えたコントロール（ＤＭＳＯ）およびドパミンを加えたサンプル（Ｄ）を用いて、同様の方法で評価した。図１２に示すとおり、Ｎｏ．２３を投与したサンプルでは、細胞死が全く認められなかった。したがって、Ｎｏ．２３は酸化ストレスによって誘導される神経細胞死に抵抗性を与えることが明らかとなった。
〔実施例８〕ＤＪ−１結合化合物のヒドロキシラジカル（・ＯＨ）の消去能
昨今の研究により、ミトコンドリア障害またはドパミンおよび６−ＯＨＤＡの自己酸化によりＨ２Ｏ２が生成され、Ｆｅ２＋の存在によりこのＨ２Ｏ２からヒドロキシラジカルが容易に生成する。ヒドロキシラジカルは、ドパミン神経変性において、最も重要な神経毒性要因である。そこで、ＤＪ−１結合化合物が直接ヒドロキシラジカルに作用するかについて、5，5−ジメチルピロリン−N−オキサイド（DMPO）を用いた電子スピン共鳴（Electron Spin Resonance：ESR）−スピントラッピング法により評価した。
２５μＭジエチレン-トリアミン五酢酸、２５μＭ ＦｅＳＯ４、１００μＭ Ｈ２Ｏ２および１１２．５ｍＭ ＤＭＳＯを含む１００ｍＭリン酸バッファ反応混合物２００μＬに、１μＭ、１０μＭおよび１００μＭ のＤＪ−１結合化合物（Ｎｏ．２３）および５００ｍＭ チオ尿素を、それぞれ添加した。比較として、ジエチレン-トリアミン五酢酸、ＦｅＳＯ４およびＤＭＳＯを含むリン酸バッファ反応混合物、さらに、これらにＨ２Ｏ２を加えたリン酸バッファ反応混合物を調製した。これらの薬品および試薬はミリＱ水に溶解した。反応混合物をフラットクォーツキュベットに移し、Ｘ−ｂａｎｄ ＪＥＯＬ ＲＦＲ−３０ｂラジカル分析システムに導入した。Ｆｅ２＋とＨ２Ｏ２とのフェントン反応により生成したヒドロキシラジカルはＤＭＰＯによって捕らえられる。ＤＭＰＯ添加から１分後に、安定したＤＭＰＯ−ＯＨアダクトを測定した。Ｍｎ２＋の信号を内部標準に用いた。
図１３のＨ２Ｏ２を含有しないコントロール（コントロール）において、両端に検出されたピークが、内部標準Ｍｎ２＋の信号であり、Ｈ２Ｏ２が存在しないためその他のピークは検出されていない。一方、Ｆｅ２＋とＨ２Ｏ２の存在下では、Ｍｎ２＋の２つピークの間に１：２：２：１の強度比でピークが検出される（図１３、Ｈ２Ｏ２参照）。そして、この４重信号は、ヒドロキシラジカルの補足剤であるチオ尿素によって完全に消失しており（図１３、Ｈ２Ｏ２＋チオ尿素参照）、４重信号は、ＤＭＰＯ−ＯＨアダクトであることを示している。これに対し、Ｎｏ．２３を含む反応混合物においては、１００μＭの高濃度においてもピークの減少は認められなかった（図１３および図１４参照）。このことから、Ｎｏ．２３は、直接ヒドロキシラジカルには作用しないと考えられ、単なる抗酸化物質ではないことがわかる。
〔実施例９〕ＤＪ−１結合化合物のパーキンソン病に対する効果
ｉｎ ｖｉｖｏでのパーキンソン病に対するＤＪ−１結合化合物の効果を評価するため、片側（左）中脳に６−ＯＨＤＡを定位的に注入した。その後、ＤＪ−１結合化合物（Ｎｏ．２３）をメタンフェタミンと一緒に投与した。なお、動物へのメタンフェタミンの投与は、注入部位に対する同側性運動を誘発する。したがってメタンフェタミンをマウスに投与すると回旋行動が観察される。図１５に、投与後７日までのマウスの全回旋数を示す。図１６に、回旋数の経時変化を示す。図１５および図１６から、Ｎｏ．２３により、マウスの回旋行動が著しく抑制され、Ｎｏ．２３がパーキンソン病の治療に極めて有効であることが認められる。
本発明の神経変性疾患治療薬は、酸化ストレス誘導神経細胞死を高度に抑制することができ、現在の神経変性疾患に対し、従来の対症療法ではなく、酸化ストレス誘導神経細胞死を抑制するというより根本的な治療を可能とする。

Claims (18)

  1. 式（１）
    式中、
    ｍは０または１であり；
    ｎは０または１であり；
    Ｒ１〜Ｒ６は、互いに同一または異なっていてもよい、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アミノ基、
    または、
    置換基を有していてもよいＣ１−８の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基であり、
    Ａ１〜Ａ６は、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−であり、隣接する２つの−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成してもよい、
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有してなる、神経変性疾患治療薬。
  2. ｍまたはｎが０である、請求項１に記載の神経変性疾患治療薬。
  3. ｍおよびｎが０である、請求項１〜２のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  4. Ａ１〜Ａ６が、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯＯ−である、請求項１〜３のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  5. Ｒ１〜Ｒ６が、各々独立して置換基を有していてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員のヘテロシクリル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  6. −Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の少なくとも１つが、水素原子、ヒドロキシ基、または置換基を有していてもよい以下の基；直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニルオキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロシクリル基（炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む）、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリル−カルボニル、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ−カルボニル基、５〜１０員のヘテロシクリル−カルボニルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ基、である、請求項１〜６のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  7. −Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、水素原子、ヒドロキシ基、または置換基を有していてもよい以下の基；直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニル基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルキル−カルボニルオキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−８アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロシクリル基（炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む）、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリル−カルボニル、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ−カルボニル基、５〜１０員のヘテロシクリル−カルボニルオキシ基、５〜１０員のヘテロシクリルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ基、である、請求項１〜６のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  8. −Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  9. −Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、置換基を有していてもよい単環または２環式のアリール基である、請求項１〜７のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  10. −Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルで置換されている単環または２環式のアリール基である、請求項１〜７のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  11. −Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、置換基を有していてもよい、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  12. −Ａ２−Ｒ２および／または−Ａ５−Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルで置換されている、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１０員の単環または２環式のヘテロシクリル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  13. −Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６の少なくとも１つが、メトキシ基である、請求項１〜７のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  14. −Ａ１−Ｒ１〜−Ａ３−Ｒ３がメトキシ基である、請求項１〜６のいずれかに記載の神経変性疾患治療薬。
  15. 隣接する２つの−Ａ１−Ｒ１〜−Ａ６−Ｒ６が、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、該環が、式（２）
    で表される環構造である、請求項１に記載の神経変性疾患治療薬。
  16. −Ａ１−Ｒ１および−Ａ２−Ｒ２が、および／または−Ａ５−Ｒ５およびＡ６−Ｒ６が、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、該環が、式（２）
    で表される環構造である、請求項１に記載の神経変性疾患治療薬。
  17. 請求項１に記載の式（１）で表される化合物が、式（３）〜（１３）
    で表される化合物である、請求項１に記載の神経変性疾患治療薬。
  18. 請求項１に記載の式（１）で表される化合物が、式（３）
    で表される化合物である、請求項１に記載の神経変性疾患治療薬。
JP2012507117A 2010-03-26 2011-03-25 神経変性疾患治療薬 Expired - Fee Related JP5733839B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012507117A JP5733839B2 (ja) 2010-03-26 2011-03-25 神経変性疾患治療薬

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010072820 2010-03-26
JP2010072820 2010-03-26
PCT/JP2011/057458 WO2011118812A1 (ja) 2010-03-26 2011-03-25 神経変性疾患治療薬
JP2012507117A JP5733839B2 (ja) 2010-03-26 2011-03-25 神経変性疾患治療薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2011118812A1 true JPWO2011118812A1 (ja) 2013-07-04
JP5733839B2 JP5733839B2 (ja) 2015-06-10

Family

ID=44673352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012507117A Expired - Fee Related JP5733839B2 (ja) 2010-03-26 2011-03-25 神経変性疾患治療薬

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20130109714A1 (ja)
EP (1) EP2554163A4 (ja)
JP (1) JP5733839B2 (ja)
CN (1) CN102917700A (ja)
WO (1) WO2011118812A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5775540B2 (ja) * 2013-02-22 2015-09-09 株式会社ファンケル 皮膚の紫外線照射により負荷される紫外線ストレスの評価方法
JP5775538B2 (ja) * 2013-02-22 2015-09-09 株式会社ファンケル 紫外線曝露によって誘発される赤み（発赤）発生及び白さの低下に対する抵抗性の評価方法
WO2016148114A1 (ja) * 2015-03-13 2016-09-22 国立大学法人北海道大学 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
CN107501105B (zh) * 2017-08-08 2019-10-22 首都医科大学附属北京天坛医院 一类用于治疗神经系统疾病的新化合物
WO2021240187A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Semmelweis Egyetem Benzamide derivatives as anti-inflammatory compounds and uses thereof
WO2023144742A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Universidade De Aveiro Ionic-liquid-based formulations for the prevention or treatment of neurological diseases

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000212076A (ja) * 1998-11-20 2000-08-02 Takeda Chem Ind Ltd βアミロイド蛋白産生・分泌阻害剤
AU7353300A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
ES2307537T3 (es) * 1999-12-08 2008-12-01 Eli Lilly And Company Derivados de ciclopentil sulfonamida.
BR0113165A (pt) * 2000-08-08 2003-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 4-pirimidinamina, composições farmacêuticas e métodos relacionados
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ATE367387T1 (de) * 2001-12-21 2007-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden
DK1511710T3 (en) * 2002-05-31 2014-02-24 Proteotech Inc RELATIONSHIPS, PREPARATIONS AND METHODS FOR TREATING AMYLOID DISEASES AND SYNUCLEINOPATHES, SUCH AS ALZHEIMER'S DISEASE, TYPE 2-DIABETES AND PARKINSON'S DISEASE
US20070276034A1 (en) * 2002-05-31 2007-11-29 Luke Esposito Compounds, compositions and methods for the treatment of synucleinopathies
WO2004050088A1 (ja) * 2002-12-03 2004-06-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｊｎｋ阻害剤
WO2004096225A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
WO2004108133A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
GB0325031D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0329214D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1733722A4 (en) * 2004-03-10 2010-07-14 Res Found Itsuu Lab MEMORY FIXING ACCELERATOR
ES2337162T3 (es) * 2004-05-12 2010-04-21 Proteotech, Inc. N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos relacionados para el tratamiento de enfermedades de amiloides y sinucleinopatias.
EP1853610A1 (en) * 2005-03-03 2007-11-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
CN101282974A (zh) * 2005-08-04 2008-10-08 西特里斯药业公司 作为sirtuin调节剂的咪唑并吡啶衍生物
WO2007019344A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiayole derivatives as sirtuin modulating compounds
WO2007060886A1 (ja) * 2005-11-24 2007-05-31 National University Corporation Hokkaido University 神経変性疾患治療薬
WO2009016088A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CN102917700A (zh) 2013-02-06
JP5733839B2 (ja) 2015-06-10
EP2554163A4 (en) 2013-07-17
EP2554163A1 (en) 2013-02-06
WO2011118812A1 (ja) 2011-09-29
US20130109714A1 (en) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230255929A1 (en) Cdc7 kinase inhibitors and uses thereof
JP5733839B2 (ja) 神経変性疾患治療薬
US11945789B2 (en) Inhibitors of the IRE-1/XBP-1 pathway and methods of using thereof
TWI662015B (zh) 稠合三環γ－胺基酸衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN106103452A (zh) 皮质抑素类似物及其合成和用途
JP2019507111A (ja) 代謝抵抗性フェンフルラミン類縁体およびその使用法
EP2994457B1 (en) Radiomitigating pharmaceutical formulations
JP2023523051A (ja) 脂質代謝関連疾患の予防又は治療用化合物
JP2022545287A (ja) Ｂｃｎ０５７及びｂｃｎ５１２を用いる治療方法
WO2016135138A1 (en) Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
CN108490184B (zh) 人pot1蛋白在白血病诊断中的用途
DE10253746A1 (de) 10-Benzyliden-1,8-dichlor-9(10H)-anthracenone als neue Inhibitoren der Tubulin-Polymerisation
JP2023513797A (ja) Ｕｌｋ１／２阻害剤による単剤療法および併用療法
WO2019173506A1 (en) Cyclopentaimidazolones for the treatment of cancer
EP2488176A1 (en) Rhodacyanine derivative and pharmaceutical composition for treating leishmaniasis

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140325

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140325

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150324

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150410

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5733839

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees