ES2337162T3 - N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos relacionados para el tratamiento de enfermedades de amiloides y sinucleinopatias. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que M es S(O)2, Rx es alquilo, y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de OH, -NR5C(=O)R6 y -NRS(O)2R8, en los que R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y R6 y R8 son alquilo.
Description
N-arilbenzamidas sustituidas y
compuestos relacionados para el tratamiento de enfermedades de
amiloides y sinucleinopatías.
La presente solicitud reivindica la prioridad a
tenor de 35 U.S.C. \NAK119(3) de las solicitudes
provisionales de EEUU nº de serie 60/570.669 titulada
"N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos
relacionadas para el tratamiento de enfermedades de amiloides y
sinucleinopatías" de Snow et al., presentada el 12 de
mayo, 2004, y 60/629.525 titulada
"N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos
relacionadas para el tratamiento de enfermedades de amiloides y
sinucleinopatías" de Snow et al., presentada el 18 de
noviembre, 2004.
En la presente se proporcionan
N-arilbenzamidas sustituidas y compuestos
relacionados, composiciones farmacéuticas y procedimientos para el
tratamiento de enfermedades de amiloides, que incluyen la proteína
beta-amiloide (A\beta), como se observa en la
enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down, el polipéptido
amiloide de los islotes (IAPP), como se observa en la diabetes de
tipo 2, y la alfa-sinucleína, como se observa en la
enfermedad de Parkinson.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la
acumulación de un péptido de 39-43 aminoácidos
denominado la proteína \beta-amiloide o A\beta,
en forma fibrilar, que aparece como placas de amiloides
extracelulares y como amiloide dentro de las paredes de los vasos
sanguíneos del cerebro. Se cree que el depósito de amiloide
A\beta fibrilar en la enfermedad de Alzheimer es perjudicial para
el paciente y que en último término conduce a toxicidad y muerte de
células neuronales, que son el sello característico de la enfermedad
de Alzheimer. Cada vez más pruebas implican a los amiloides y, más
concretamente, a la formación, el depósito, la acumulación y/o la
persistencia de fibrillas de A\beta como un factor causativo
principal de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Además,
otras enfermedades de amiloides, además de la enfermedad de
Alzheimer, implican la formación, el depósito, la acumulación y la
persistencia de fibrillas de A\beta, incluyendo el síndrome de
Down, los trastornos que implican la angiopatía congofílica, tales
como, pero sin limitarse a la hemorragia cerebral hereditaria de
tipo holandés, la miositosis de cuerpos de inclusión, la demencia
pugilística, la angiopatía de \beta-amiloides
cerebrales, la demencia asociada con la parálisis supranuclear
progresiva, la demencia, asociada con la degeneración basal
cortical y el deterioro cognitivo suave.
La enfermedad de Parkinson es otro trastorno
humano caracterizado por la formación, el depósito, la acumulación
y/o la persistencia de depósitos de proteínas fibrilares anómalos
que muestran muchas de las características de los amiloides. En la
enfermedad de Parkinson se cree que una acumulación de cuerpos de
Lewy citoplásmicos que consisten en filamentos de
\alpha-sinucleína/NAC (un componente
no-A\beta) es importante en la patogénesis y como
dianas terapéuticas. Se considera que los nuevos agentes o
compuestos capaces de inhibir la formación, el depósito, la
acumulación y/o la persistencia de la
\alpha-sinucleína y/o NAC, o que rompan las
fibrillas de \alpha-sinucleína/NAC preformadas (o
sus porciones), son productos terapéuticos potenciales para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson y sinucleinopatías
relacionadas. El NAC es un fragmento de 35 aminoácidos de la
\alpha-sinucleína que tiene la capacidad para
formar fibrillas de tipo amiloide in vitro o según se
observa en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson. El
fragmento NAC de la \alpha-sinucleína es una
diana terapéutica relativamente importante, puesto que se cree que
esta porción de la \alpha-sinucleína es crucial
para la formación de cuerpos de Lewy, según se observa en todos los
pacientes con enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías y
trastornos relacionados.
Una diversidad de otras enfermedades humanas
también muestran depósitos amiloides y normalmente implican a
órganos sistémicos (es decir, órganos o tejidos que se encuentran
fuera del sistema nervioso central), conduciendo la acumulación de
amiloides a la disfunción o el fallo de órganos. Estas enfermedades
de amiloides (que se analizan a continuación) que conducen a una
notable acumulación de amiloides en una serie de órganos y tejidos
diferentes se conocen como amiloidosis sistémicas. En otras
enfermedades de amiloides pueden verse afectados órganos
individuales, como el páncreas en 90% de los pacientes con diabetes
de tipo 2. En este tipo de enfermedad de amiloides, se cree que las
células beta en los islotes de Langerhans en el páncreas son
destruidas por la acumulación de depósitos de amiloides fibrilares
que consisten principalmente en una proteína conocida como
polipéptido amiloide de los islotes (IAPP). Se cree que la
inhibición o la reducción de esta formación, depósito, acumulación
y persistencia de fibrillas de amiloides IAPP conducirá a nuevos
tratamiento eficaces para la diabetes de tipo 2. Para la enfermedad
de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de
amiloides "sistémica" no existen curas ni tratamientos eficaces
en la actualidad, y el paciente normalmente muere en 3 a 10 años
desde la aparición de la enfermedad.
Las enfermedades de amiloides (amiloidosis) se
clasifican según el tipo de proteína amiloide presente, así como
según la enfermedad subyaciente. Las enfermedades de amiloides
tienen una serie de características comunes, y también cada
amiloide consiste en un tipo exclusivo de proteína amiloide. Las
enfermedades de amiloides incluyen, pero no se limitan a los
amiloides asociados con la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de
Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo
holandés, la demencia pugilística, la miositosis de cuerpos de
inclusión (Askanas et al., Ann. Neurol.,
43:521-560, 1993) y el deterioro cognitivo suave (en
que el amiloide específico se denomina proteína
beta-amiloide o A\beta), el amiloide asociado con
la inflamación crónica, diversas formas de malignidades y la fiebre
mediterránea familiar (en que el amiloide específico se denomina
amiloide AA o amiloidosis asociada a la inflamación), el amiloide
asociado con el mieloma múltiple y otras discrasis de células B (en
que el amiloide específico se denomina amiloide AL), el amiloide
asociado con la diabetes de tipo 2 (en que la proteína amiloide se
denomina amilina o polipéptido amiloide de los islotes o IAPP), el
amiloide asociado con las enfermedad priónicas, incluyendo la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, el kuru y el scrapie animal
(en que el amiloide específico se denomina amiloide PrP), el
amiloide asociado con la hemodiálisis a largo plazo y el síndrome
del túnel carpiano (en que el amiloide específico se denomina
amiloide de \alpha_{2}-microglobulina), el
amiloide asociado con la amiloidosis cardíaca senil y la
polineuropatía amiloidítica familiar (en que el amiloide específico
se denomina transtiretina o prealbúmina), y el amiloide asociado
con tumores endocrinos, como el carcinoma medular de la tiroides
(en que el amiloide específico se denomina variantes de
procalcitonina). Además, la proteína
\alpha-sinucleína que forma las fibrillas de tipo
amiloide y es positiva al rojo Congo y a la tioflavina S (tintes
específicos utilizados para detectar los depósitos fibrilares de
amiloides) se encuentra como parte de los cuerpos de Lewy en los
cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad de los
cuerpos de Lewy (Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski,
ed., Springer, Berlín, pp. 920-933, 1912; Pollanen
et al., J. Neuropath. Exp. Neurol.,
52:183-191, 1993; Spillantini et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 95:6469-6473, 1998; Arai
et al., Neurosci. Lett., 259:83-86, 1999), la
atrofia de múltiples sistemas (Wakabayashi et al., Acta
Neuropath., 96:445-452, 1998), la demencia con
cuerpos de Lewy, y la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad
de Alzheimer. Para los fines de esta descripción, la enfermedad de
Parkinson, debido al hecho de que las fibrillas se desarrollan en
los cerebros de pacientes con esta enfermedad (que son positivas al
rojo Congo y a la tioflavina S, y que contienen una estructura
secundaria plegada en lámina beta predominante), se considera ahora
que es un enfermedad que también muestra las características de una
enfermedad de tipo amiloide.
Se sabe que las amiloidosis sistémicas, que
incluyen como ejemplos los amiloides asociados con la inflamación
crónica, diversas formas de malignidades y la fiebre mediterránea
familiar (es decir, el amiloide AA o la amiloidosis asociada con la
inflamación) (Benson y Cohen, Arth. Rheum.,
22:36-42, 1979; Kamei et al., Acta Path.
Jpn., 32:123-133, 1982; McAdam et al.,
Lancet, 2:572-573, 1975; Metaxas, Kidney Int.,
20:676-685, 1981), y el amiloide asociado con el
mieloma múltiple y otras discrasias de células B (es decir, el
amiloide AL) (Harada et al., J. Histochem. Cytochem.,
19:1-15, 1971), implican el depósito de amiloides en
una diversidad de órganos y tejidos diferentes que, en general, se
encuentran fuera del sistema nervioso central. El depósito de
amiloides en estas enfermedades puede producirse, por ejemplo, en el
hígado, el corazón, el bazo, el tracto gastrointestinal, el riñón,
la piel y/o los pulmones (Johnson et al., N. Engl. J. Med.,
321:513-518, 1989). Para la mayoría de estas
amiloidosis no existen curas ni tratamientos eficaces aparentes, y
las consecuencias del depósito de amiloides puede ser perjudicial
para el paciente. Por ejemplo, el depósito de amiloides en el riñón
puede conducir a una insuficiencia renal, mientras que el depósito
de amiloides en el corazón puede conducir a una insuficiencia
cardíaca. Para estos pacientes, la acumulación de amiloides en
órganos sistémicos conduce en último término a la muerte, en
general en 3-5 años. Otras amiloidosis pueden
afectar a un único órgano o tejido, como se observa con los
depósitos de amiloides A\beta en los cerebros de pacientes con
enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down; los depósitos de
amiloides PrP en cerebros de pacientes con la enfermedad de
Creutzfledt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler y el kuru; los depósitos de
amiloides de los islotes (IAPP) en los islotes de Langerhans en el
páncreas de 90% de los pacientes con diabetes de tipo 2 (Johnson
et al., N. Engl. J. Med., 321:513-518, 1989;
Lab. Invest., 66:522 535, 1992); los depósitos de amiloides de
\alpha_{2}-microglobulina en el nervio medio que
conducen al síndrome de túnel carpiano, como se observa en
pacientes que se someten a una hemodiálisis a largo plazo (Geyjo
et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.,
129:701-706, 1985; Kidney Int.,
30:385-390, 1986); el amiloide de
prealbúmina/transtiretina observado en los corazones de pacientes
con amiloidosis cardíaca senil; y el amiloide de
prealbúmina/transtiretina observado en los nervios periféricos de
pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar (Skinner y Cohen,
Biochem. Biophys. Res. Comm., 99:1326-1332, 1981;
Saraiva et al., J. Lab. Clin. Med.,
102:590-603, 1983; J. Clin. Invest.,
74:104-119, 1984; Tawara et al., J. Lab.
Clin. Med., 98:811-822, 1989).
La enfermedad de Alzheimer también es una enorme
carga económica para la sociedad. Un estudio reciente ha estimado
que el coste de atender a un único paciente con enfermedad de
Alzheimer con deterioros cognitivos graves en el hogar o en una
residencia es mayor que 47.000 dólares anuales (A Guide to
Understanding Alzheimer's Disease and Related Disorders). Para
una enfermedad que puede durar de 2 a 20 años, los costes globales
de la enfermedad de Alzheimer para las familias y para la sociedad
son inmensos. La cuota económica anual de la enfermedad de
Alzheimer en EEUU, en términos de gastos en cuidados sanitarios y
pérdidas de salarios de los pacientes y de sus cuidadores, se
estima que es de 80 a 100 mil millones de dólares (2003 Progress
Report on Alzheimer's Disease).
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el
depósito y la acumulación de un péptido de 39-43
aminoácidos denominado la proteína beta-amiloide,
A\beta o \beta/A4 (Glenner y Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm.,
120:885-890, 1984; Masters et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 82:4245-4249, 1985; Husby
et al., Bull. WHO, 71:105-108, 1993). La
A\beta se deriva, mediante una ruptura con proteasas, de proteínas
precursoras más grandes denominadas proteínas precursoras de
\beta-amiloides (APP), de las cuales existen
varios variantes de corte y emplame alternativos. Las formas más
abundantes de APP incluyen proteínas que consisten en 695, 751 y
770 aminoácidos (Tanzi et al., Nature,
31:528-530, 1988).
El péptido A\beta pequeño es un componente
principal que forma los depósitos de amiloides de "placas" en
los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además, la
enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de
numerosas "madejas" neurofibrilares, que consisten en
filamentos helicoidales apareados que se acumulan de una manera
anormal en el citoplasma neuronal (Grundke-Iqbal
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
83:4913-4917, 1986; Kosik et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 83:4044-4048, 1986; Lee et
al., Science, 251:675-678, 1991). Por tanto, la
característica patológica de la enfermedad de Alzheimer es la
presencia de "placas" y "madejas", estando los amiloides
depositados en el núcleo central de las placas. El otro tipo de
lesión principal que se encuentra en los cerebros con enfermedad de
Alzheimer es la acumulación de amiloides en las paredes de los
vasos sanguíneos, dentro del parénquima cerebral y en las paredes de
los vasos meningeos que se encuentran fuera del cerebro. Los
depósitos de amiloides localizados en las paredes de los vasos
sanguíneos se denominan amiloides cerebrovasculares o angiopatía
congofílica (Mandybur, J. Neuropath. Exp. Neurol.,
45:79-90, 1986; Pardridge et al., J.
Neurochem., 49:1394-1401, 1987).
Durante muchos años se ha ido desarrollando un
debate científico acerca de la importancia del "amiloide" en
la enfermedad de Alzheimer y si la característica de las
"placas" y las "madejas" de esta enfermedad son una causa
o simplemente una consecuencia de la enfermedad. En los últimos
años, estudios han indicado que el amiloide es, en efecto, un
factor causativo de la enfermedad de Alzheimer y no debe
considerarse sólo un inocente testigo. Se ha demostrado que la
proteína A\beta del Alzheimer en cultivos celulares provoca la
degeneración de las células nerviosas en cortos periodos de tiempo
(Pike et al., Br. Res., 563:311-314, 1991; J.
Neurochem., 64:253-265, 1995). Los estudios
sugieren que es la estructura fibrilar (que consiste en una
estructura secundaria plegada en lámina \beta predominante),
característica de todos los amiloides, la que es responsable de los
efectos neurotóxicos. También se ha descubierto que la A\beta es
neurotóxica en cultivos de cortes de hipocampo (Harrigan et
al., Neurobiol. Aging, 16:779-789, 1995) e
induce la muerte de células nerviosas en ratones transgénicos
(Games et al., Nature, 373:523-527, 1995;
Hsiao et al., Science, 274:99-102, 1996). La
inyección de la A\beta del Alzheimer en el cerebro de rata
también produce deterioro en la memoria y disfunción neuronal (Flood
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
88:3363-3366, 1991; Br. Res.,
663:271-276, 1994).
Probablemente, la prueba más evidente de que el
amiloide A\beta está directamente implicado en la patogénesis de
la enfermedad de Alzheimer se deriva de los estudios genéticos. Se
descubrió que la producción de A\beta puede ser el resultado de
mutaciones en el gen que codifica su precursor, la proteína
precursora de \beta-amiloides (Van Broeckhoven
et al., Science, 248:1120-1122, 1990; Murrell
et al., Science, 254:97-99, 1991; Haass et
al., Nature Med., 1:1291-1296, 1995). La
identificación de mutaciones en el gen de la proteína precursora de
beta-amiloides que provoca la aparición temprana de
la enfermedad de Alzheimer familiar es el argumento más potente
para creer que los amiloides son fundamentales en el proceso
patogenético que subyace a esta enfermedad. Se han descubierto
cuatro mutaciones que provocan la enfermedad, que ha sido
publicadas, y que demuestran la importancia de A\beta para
provocar la enfermedad de Alzheimer familar (publicado en Hardy,
Nature Genet., 1:233-234, 1992). Todos estos
estudios sugieren que el suministro de un fármaco para reducir,
eliminar o prevenir la formación, el depósito, la acumulación y/o
la persistencia de la A\beta fibrilar en los cerebros de pacientes
humanos servirá como un tratamiento terapéutico eficaz.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno
neurodegenerativo que se caracteriza patológicamente por la
presencia de cuerpos de Lewy intracitoplásmicos (Lewy en Handbuch
der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlín, pp.
920-933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath.
Exp. Neurol., 52:183-191, 1993), cuyos componentes
principales son filamentos que consisten en
\alpha-sinucleína (Spillantini et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:6469-6473, 1998;
Arai et al., Neurosci. Lett. 259:83-86,
1999), una proteína de 140 aminoácidos (Ueda et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 90:11282-11286, 1993). Se han
descrito dos mutaciones domininates en una
\alpha-sinucleína que provocan la aparición
temprana de la enfermedad de Parkinson familiar, lo cual sugiere que
los cuerpos de Lewy contribuyen mecánicamente a la degeneración de
las neuronas en la enfermedad de Parkinson y en trastornos
relacionados (Polymeropoulos et al., Science,
276:2045-2047, 1997; Kruger et al., Nature
Genet., 18:106-108, 1998). En fechas recientes,
estudios in vitro han demostrado que una
\alpha-sinucleína recombinante puede, en efecto,
formar fibrillas de tipo cuerpos de Lewy (Conway et al.,
Nature Med., 4:1318-1320, 1998; Hashimoto et
al., Brain Res., 799:301-306, 1998; Nahri et
al., J. Biol. Chem., 274:9843-9846, 1999). De
manera más importante, ambas mutaciones de
\alpha-sinucleína ligadas a la enfermedad de
Parkinson aceleran este proceso de agregación, demostrando que
estos estudios in vitro pueden tener relevancia para la
patogénesis de la enfermedad de Parkinson. La agregación de
alfa-sinucleína y la formación de fibrillas cumple
los criterios de un proceso de polimerización dependiente de la
nucleación (Wood et al., J. Biol. Chem.,
274:19509-19512, 1999). A este respecto, la
formación de fibrillas de \alpha-sinucleína se
parece al de las fibrillas de proteína
\beta-amiloide (A\beta) de la enfermedad de
Alzheimer. La proteína recombinante de
alfa-sinucleína y el componente
no-A\beta (conocido como NAC), que es un fragmento
peptídico de 35 aminoácidos de la
\alpha-sinucleína, tienen ambos la capacidad de
formar fibrillas cuando se incuban a 37ºC, y son positivos con
tintes de amiloides, como el rojo Congo (mostrando una
birrefringencia roja/verde cuando se observa bajo luz polarizada) y
la tioflavina S (mostrando fluorescencia positiva) (Hashimoto et
al., Brain Res., 799:301-306, 1998; Ueda et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
90:11282-11286, 1993).
Las sinucleínas son una familia de proteínas
neuronales presinápticas pequeñas compuestas de \alpha-, \beta-
y \gamma-sinucleínas, de la cual sólo los
agregados de \alpha-sinucleína se han asociado con
diversas enfermedades neurológicas (Ian et al., Clinical
Neurosc. Res., 1:445-455, 2001; Trojanowski y Lee,
Neurotoxicology, 23:457-460, 2002). El papel de las
sinucleínas (y, en particular, la alfa-sinucleína)
en la etiología de una serie de enfermedades neurodegenerativas y/o
de amiloides ha surgido de varias observaciones. Desde el punto de
vista patológico, la sinucleína se identificó como un componente
principal de los cuerpos de Lewy, las características inclusiones
de la enfermedad de Parkinson, y un fragmento de ésta se aisló a
partir de placas de amiloides de otra enfermedad neurológica
diferente, la enfermedad de Alzheimer. Desde el punto de vista
bioquímico, se demostró que la \alpha-sinucleína
recombinante formaba fibrillas de tipo amiloide que recapitulan las
características ultraestructurales de la
alfa-sinucleína aislada a partir de pacientes con
demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y atrofia de
múltiples sistemas. Además, la identificación de mutaciones dentro
del gen de la sinucleína, y en casos raros de la enfermedad de
Parkinson familiar, demuestra una conexión inequívoca entre la
patología de la sinucleína y las enfermedades neurodegenerativas. La
implicación habitual de la \alpha-sinucleína en
un espectro de enfermedades, como la enfermedad de Parkinson, la
demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia de múltiples sistemas y la
variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, ha
conducido a la clasificación de estas enfermedades bajo el término
general de "sinucleinopatías".
Las fibrillas de
\alpha-sinucleína de la enfermedad de Parkinson,
al igual que las fibrillas de A\beta de la enfermedad de
Alzheimer, también consisten predominantemente en una estructura
plegada en lámina \beta. Por tanto, los compuestos que se ha
descubierto que inhiben la formación de fibrillas de amiloide
A\beta en la enfermedad de Alzheimer también se preven que sean
eficaces para la inhibición de la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína/NAC, como se muestra en los
ejemplos que aparecen en la presente. Por tanto, estos compuestos
también servirían como productos terapéuticos para la enfermedad de
Parkinson y otras sinucleinopatías, además de ser eficaces como
productos terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer, la diabetes
de tipo 2 y otros trastornos de amiloides.
El descubrimiento y la identificación de nuevos
compuestos o agentes como productos terapéuticos potenciales para
detener la formación, el depósito, la acumulación y/o la
persistencia de amiloides que aparece en la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la diabetes de tipo II y
otras amiloidosis se intenta con gran vehemencia.
El documento WO 03/101927 describe, entre
numerosos compuestos de bis- y tris-dihidroxiarilo,
la
N-(3,4-dihidroxifenil)-3,4-dihidroxibenzamia
y el uso de este compuesto para el tratamiento de enfermedades de
amiloides.
En la presente se proporcionan compuestos
seleccionados de:
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en que M es S(O)_{2}, R^{x} es alquilo,
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente de OH, -NR^{5}C(=O)R^{6} y
-NR^{7}S(O)_{2}R^{8}, en los que R^{5} y
R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y
R^{6} y R^{8} son
alquilo.
En una realización, R^{1} a R^{4} se
seleccionan de forma apropiada para optimizar las propiedades
fisicoquímicas y/o biológicas, como la biodisponibilidad, la
farmacocinética, la penetración en la barrera hematoencefálica, un
metabolismo optimizado y una mayor eficacia para el tratamiento de
enfermedades de amiloides y sinucleinopatías.
También se proporcionan sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de amina, por
ejemplo pero sin limitarse a
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina,
N-metilglucamina, procaína,
N-bencilfenetilamina,
1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbenzimidazol,
dietilamina y otras alquilaminas, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano, sales de metal
alcalino, por ejemplo pero sin limitarse a litio, potasio y sodio,
sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo pero sin limitarse a
bario, calcio y magnesio, sales de metal de transición, por ejemplo
pero sin limitarse a cinc y otras sales metálicas, por ejemplo pero
sin limitarse a bifosfato de sodio y fosfato de disodio, y también
incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales, por
ejemplo pero sin limitarse a hidrocloruros y sulfatos, sales de
ácidos orgánicos, por ejemplo pero sin limitarse a acetatos,
lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos,
butiratos, valeratos y fumaratos.
También se proporcionan formulaciones
farmacéuticas para la administración mediante una vía y unos medios
apropiados que contengan concentraciones eficaces de uno o más
compuestos proporcionados en la presente, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos que administren
cantidades eficaces para el tratamiento de enfermedades de
amiloides.
Las formulaciones son composiciones adecuadas
para la administración mediante cualquier vía deseada, e incluyen
disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, comprimidos
dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, polvos secos para
inhalación, formulaciones de liberación sostenida, aerosoles para la
administración nasal y respiratoria, parches para la administración
transdérmica y cualquier otra vía adecuada. Las composiciones deben
ser adecuadas para la administración oral, la administración
parenteral mediante inyección, incluyendo la vía subcutánea,
intramuscular o intravenosa como una disolución o emulsión acuosa u
oleosa inyectable, la administración transdérmica y otras vías
seleccionadas.
Se proporcionan usos de los compuestos y las
composiciones para la preparación de un medicamento para romper,
disgregar y provocar la eliminación, la reducción o la retirada de
fibrillas de amiloides o de sinucleína, proporcionando con ello
nuevos tratamientos para enfermedades de amiloides y
sinucleoinopatías.
También se proporcionan usos de los compuestos y
las composiciones para la preparación de un medicamento para el
tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de
enfermedades de amiloides o amiloidosis incluyendo, pero sin
limitarse a enfermedades asociadas con la formación, el depósito, la
acumulación o la persistencia de fibrillas de amiloides, por
ejemplo las fibrillas de una proteína amiloide seleccionada de
amiloide A\beta, amiloide AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide
PrP, amiloide de \alpha_{2}-microglobulina,
transtiretina, prealbúmina y procalcitonina.
Los usos de los compuestos y las composiciones
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades de amiloides incluyen, pero sin limitarse a la
enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la demencia
pugilística, la atrofia de múltiples sistemas, la miositosis de
cuerpos de inclusión, la hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis de tipo holandés, la enfermedad de
Nieman-Pick de tipo C, la angiopatía de
\beta-amiloides cerebrales, la demencia asociada
con la degeneración basal cortical, la amiloidosis de la diabetes
de tipo 2, la amiloidosis de la inflamación crónica, la amiloidosis
de las malignidades y la fiebre mediterránea familiar, la
amiloidosis del mieloma múltiple y las discrasis de células B, la
amiloidosis de las enfermedades priónicas, la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, el kuru, el scrapie, la
amiloidosis asociada con el síndrome del tunel carpiano, la
amiloidosis cardíaca senil, la polineuropatía amiloidótica
familiar, y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.
También se proporcionan usos de los compuestos y
las composiciones para la preparación de un medicamento para el
tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de
enfermedades de sinucleína o sinucleinopatías. En una realización,
los usos de los compuestos y las composiciones para la preparación
de un medicamento inhiben o previenen la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína/NAC, inhiben o previenen el
crecimiento de fibrillas de \alpha-sinucleína/NAC
y/o provocan la desintegración, la ruptura y/o la disgregación de
fibrillas de \alpha-sinucleína/NAC preformadas y
de depósitos de proteínas asociadas a la
\alpha-sinucleína/NAC. Las enfermedades de
sinucleína incluyen, pero no se limitan a la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Parkinson familiar, la enfermedad de
cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de
Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia de múltiples
sistemas, y el complejo de parkinsonismo-demencia
de Guam.
A menos que se indique lo contrario, todos los
términos y las expresiones técnicos y científicos utilizados en la
presente tienen el mismo significado que entienden habitualmente los
expertos en la técnica a la que pertenece esta invención. En el
caso en que haya una pluralidad de definiciones para un término en
la presente, los que aparecen en esta sección prevalecen a menos
que se indique lo contrario.
Tal como se emplea en la presente,
"enfermedades de amiloides" o "amiloidosis" son
enfermedades asociadas con la formación, el depósito, la
acumulación o la persistencia de fibrillas de amiloides que
incluyen, pero no se limitan a las fibrillas de una proteína
amiloide seleccionada de amiloide A\beta, amiloide AA, amiloide
AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de
\alpha_{2}-microglobulina, transtiretina,
prealbúmina y procalcitonina. Estas enfermedades incluyen, pero no
se limitan a la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la
demencia pugilística, la atrofia de múltiples sistemas, la
miositosis de cuerpos de inclusión, la hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la enfermedad de
Nieman-Pick de tipo C, la angiopatía de
\beta-amiloides cerebrales, la demencia asociada
con la degeneración basal cortical, la amiloidosis de la diabetes de
tipo 2, la amiloidosis de la inflamación crónica, la amiloidosis de
las malignidades y la fiebre mediterránea familiar, la amiloidosis
del mieloma múltiple y las discrasis de células B, la amiloidosis de
las enfermedades priónicas, la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, el kuru, el scrapie, la
amiloidosis asociada con el síndrome del tunel carpiano, la
amiloidosis cardíaca senil, la polineuropatía amiloidótica
familiar, y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.
Tal como se emplea en la presente,
"enfermedades de sinucleína" o "sinucleinopatías" son
enfermedades asociadas con la formación, el depósito, la
acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína que
incluyen, pero no se limitan a fibrillas de
\alpha-sinucleína. Estas enfermedades incluyen,
pero no se limitan a la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Parkinson familiar, la enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante de
cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, la demencia con
cuerpos de Lewy, la atrofia de múltiples sistemas, y el complejo de
parkinsonismo-demencia de Guam.
La "fibrillogénesis" se refiere a la
formación, el depósito, la acumulación y/o la persistencia de
fibrillas, filamentos, inclusiones y depósitos de amiloides, así
como de fibrillas, filamentos, inclusiones y depósitos de
sinucleína (que normalmente implica la
\alpha-sinucleína) y/o NAC o similares.
La "inhibición de la fibrillogénesis" se
refiere a la inhbición de la formación, el depósito, la acumulación
y/o la persistencia de dichas fibrillas de amiloides o depósitos de
tipo fibrillas de sinucleína.
La "ruptura de las fibrillas o la
fibrilogénesis" se referie a la ruptura de fibrillas de amiloides
o de sinucleína preformadas que normalmente existen en una
estructura secundaria plegada en lámina \beta predominante. Esta
ruptura por los compuestos proporcionados en la presente puede
implicar una reducción marcada o una desintegración de las
fibrillas de amiloides o de sinucleína según se evalúa mediante
diversos procedimientos, como la fluorometría de tioflavina S, la
unión de rojo Congo, SDS-PAGE/análisis de la
transferencia Western, según se demuestra en los ejemplos
presentados en esta solicitud.
Un "mamífero" incluye mamíferos humanos y
no humanos, como animales de compañía (gatos, perros y similares),
animales de laboratorio (como ratones, ratas, cobayas y similares) y
animales de granja (ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos
y similares).
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es convencionalmente útil para preparar
una composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y
deseable, e incluye excipientes que son aceptables para un uso
veterinario o para un uso farmacéutico humano. Estos excipientes
pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos o, en el caso de una
composición en aerosol, gaseosos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto o a un
animal para tratar una enfermedad, es suficiente para lograr el
grado deseado de tratamiento, prevención o mejora de los síntomas
para la enfermedad. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o
una "dosificación terapéuticamente eficaz" en ciertas
realizaciones inhibe, reduce, rompe o desintegra la formación, el
depósito, la acumulación y/o la persistencia de fibrillas de
amiloides o de sinucleína, o trata, previene o mejora uno o más
síntomas de una enfermedad asociada a estas condiciones, como una
enfermedad de amiloides o una sinucleinopatía, en una cantidad
mensurable en una realización en al menos 20%, en otra realización
en al menos 40%, en otra realización en al menos 60%, y en otra
realización en al menos 80%, con relación a un sujeto sin tratar.
Las cantidades eficaces de un compuesto proporcionado en la
presente o su composición para el tratamiento de un sujeto mamífero
son de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso
corporal del sujeto/día, como de aproximadamente 1 a
aproximadamente 100 mg/kg/díua, en una realización de
aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/kg/día. Se cree que una
amplia gama de dosificaciones de la composición descrita son seguras
y eficaces.
La expresión "componente de liberación
sostenida" se define en la presente como un compuesto o
compuestos que incluyen, pero no se limitan a polímeros, matrices
poliméricas, geles, membranas permeables, liposomas, microesferas o
similares, o una combinación de éstos, que facilite la liberación
sostenida del ingrediente activo.
Si el complejo es hidrosoluble puede formularse
en un tampón apropiado, por ejemplo disolución salina tamponada con
fosfato u otras disoluciones fisiológicamente compatibles. Como
alternativa, si el complejo resultante tiene baja solubilidad en
disolventes acuosos, entonces puede formularse con un tensioactivo
no iónico, como Tween, o polietilenglicol. Por tanto, los
compuestos y sus disolventes fisiológicos pueden formularse para la
administración mediante inhalación o insuflación (a través de la
boca o de la nariz) o mediante administración oral, bucal,
parenteral o rectal, como ejemplos.
Tal como se emplean en la presente, los
derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen las
sales.
Estos derivados pueden ser preparados con
facilidad por los expertos en la técnica utilizando procedimientos
para dicha derivatización. Los compuestos producidos pueden
administrarse a animales o seres humanos sin efectos tóxicos
sustanciales, y son farmacéuticamente activos o son profármacos. Las
sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a
sales de amina, por ejemplo pero sin limitarse a
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina,
N-metilglucamina, procaína,
N-bencilfenetilamina,
1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbenzimidazol,
dietilamina y otras alquilaminas, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano; sales de metal
alcalino, por ejemplo pero sin limitarse a litio, potasio y sodio;
sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo pero sin limitarse a
bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición, por ejemplo
pero sin limitarse a cinc; y otras sales metálicas, por ejemplo
pero sin limitarse a bifosfato de sodio y fosfato de disodio; y
también incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales,
por ejemplo pero sin limitarse a hidrocloruros y sulfatos; y sales
de ácidos orgánicos, por ejemplo pero sin limitarse a acetatos,
lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos,
butiratos, valeratos y fumaratos.
Tal como se emplea en la presente, el medio de
tratamiento significa cualquier manera en que uno o más de los
síntomas de una enfermedad o trastorno son mejorados o alterados de
otra manera beneficiosa. El tratamiento de una enfermedad también
incluye prevenir que la enfermedad aparezca en un sujeto que pueda
estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha experimentado
o mostrado síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico),
inhibir la enfermedad (frenar o detener su desarrollo), proporcionar
alivio de los síntomas o los efectos secundarios de la enfermedad
(incluyendo el tratamiento paliativo), y aliviar la enfermedad
(provocar la regresión de la enfermedad), como mediante la ruptura
de las fibrillas de amiloides o de sinucleína preformadas. Un
tratamiento preventivo de este tipo puede utilizar los compuestos
descritos para el tratamiento del deterioro cognitivo suave
(MCI).
Tal como se emplea en la presente, la mejora de
los síntomas de un trastorno concreto mediante la administración de
un compuesto o una composición farmacéutica concretos se refiere a
cualquier disminución, tanto permanente como temporal, que dure o
que sea transitoria, que pueda atribuirse o estar asociada con la
administración de la composición.
Tal como se emplea en la presente, "NAC"
(componente no-A\beta) es un fragmento peptídico
de 35 aminoácidos de la \alpha-sinucleína que,
como la \alpha-sinucleína, tiene la capacidad de
formar fibrillas de tipo amiloide cuando se incuban a 37ºC, y es
positivo frente a tintes de amiloides como el rojo Congo (mostrando
una birrefringencia roja/verde cuando se observa bajo luz
polarizada) y la tioflavina S (mostrando fluorescencia positiva)
(Hashimoto et al., Brain Res., 799:301-306,
1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
90:11282-11286, 1993). Se cree que la inhibición de
la formación, el depósito, la acumulación, la agregación y/o la
persistencia de fibrillas NAC es un tratamiento eficaz para una
serie de enfermedades que implican a la
\alpha-sinucleína, como la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de los cuerpos de Lewy y la atrofia de
múltiples sistemas.
Debe entenderse que los compuestos
proporcionados en la presente pueden contener centros quirales.
Estos centros quirales pueden tener la configuración (R) o (S), o
puede haber una mezcla de ambas. Por tanto, los compuestos
proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros o
ser mezclas estereoisómeras o diastereómeras. En el caso de restos
aminoácidos, estos restos pueden tener la forma L o D. La
configuración de los restos aminoácidos naturales es, en general,
L. Cuando no se especifica, el resto tiene la forma L. Tal como se
emplea en la presente, el término "aminoácido" se refiere a
\alpha-aminoácidos que son racémicos o con la
configuración D o L. La denominación "d" antes de denominar un
aminoácido (por ejemplo, dAla, dSer, dVal, etc.) se refiere al
isómero D del aminoácido. La denominación "dl" antes de
denominar un aminoácido (por ejemplo, dlPip) se refiere a una
mezcla de los isómeros L y D del aminoácidos. Debe entenderse que
los centros quirales de los compuestos proporcionados en la
presente pueden sufrir epimerización in vivo. Como tales, los
expertos en la técnica reconocerán que la administración de un
compuesto en su forma (R) es equivalente, para los compuestos que
sufren epimerización in vivo, a la administración del
compuesto en su forma (S).
Tal como se emplea en la presente,
sustancialmente puro significa suficientemente homogéneo para
aparecer exento de impurezas detectables con facilidad, según se
determina mediante procedimientos convencionales de análisis, como
cromatografía en capa fina (TLC), electroforesis en gel,
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y espectrometría de
masas (MS), empleadas por los expertos en la técnica para evaluar
esta pureza, o suficientemente puro de forma que otra purificación
no altere, de manera detectable, las propiedades físicas y
químicas, como las actividades enzimáticas y biológicas, de la
sustancia. Los procedimientos para la purificación de los
compuestos para producir compuestos sustancialmente puros desde el
punto de vista químico son conocidos por los expertos en la
técnica. Sin embargo, un compuesto sustancialmente puro desde el
punto de vista químico puede ser una mezcla de estereoisómeros. En
estos casos, otra purificación puede aumentar la actividad
específica del compuesto.
Tal como se emplea en la presente, las cadenas
carbonadas de alquilo, alquenilo y alquinilo, si no se especifica,
contienen de 1 a 20 carbonos, o de 1 ó 2 a 16 carbonos, y son
lineales o ramificadas. Las cadenas carbonadas de alquenilo de 2 a
20 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 dobles
enlaces, y las cadenas carbonadas de alquenilo de 2 a 16 carbonos,
en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 5 dobles enlaces. Las
cadenas carbonadas de alquinilo de 2 a 20 carbonos, en ciertas
realizaciones, contienen de 1 a 8 triples enlaces, y las cadenas
carbonadas de alquinilo de 2 a 16 carbonos, en ciertas
realizaciones, contienen de 1 a 5 triples enlaces. Los ejemplos de
grupos alquilo, alquenilo y alquinilo en la presente incluyen, pero
no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, isohexilo, alilo (propenilo) y
propargilo (propinilo). Tal como se emplea en la presente, alquilo
inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior se refieren a
cadenas carbonadas que tienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 2 carbonos hasta aproximadamente 6 carbonos. Tal
como se emplea en la presente, "alqu(en)(in)ilo"
se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace
y al menos un triple enlace.
Tal como se emplea en la presente, "arilo"
se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que
contienen de 6 a 19 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen,
pero no se limitan a grupos como fluorenilo sustituido o no
sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, y naftilo sustituido
o no sustituido.
Tal como se emplea en la presente, las
abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácido y otros
compuestos, a menos que se indique lo contrario, de acuerdo con su
uso habitual, son abreviaturas reconocidas, o se utiliza la
IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature
(véase, Biochem., 11:942-944, (1972)).
En la presente se proporcionan compuestos y
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos que tienen la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en la que M es S(O)_{2}, R^{x} es
alquilo. En una realización, R^{x} es metilo. R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de OH,
-NR^{5}C(=O)R^{6} y
-NR^{7}S(O)_{2}R^{8}, en los que R^{5} y
R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y
R^{6} y R^{8} son
alquilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
\global\parskip0.870000\baselineskip
Los compuestos proporcionados en la presente
pueden prepararse mediante procedimientos sintéticos convencionales
conocidos en la técnica, y se muestran en general en los esquemas
proporcionados en la presente. Los ejemplos que aparecen a
continuación describen ejemplos de realizaciones y no pretenden
limitar el alcance del tema reivindicado. Se pretende que la
memoria descriptiva, junto con los siguientes ejemplos, se considere
sólo a modo de ejemplo, indicándose el alcance y el espíritu del
tema reivindicado en las reivindicaciones que siguen a estos
ejemplos. Otras realizaciones dentro del alcance de las
reivindicaciones de la presente serán evidentes para los expertos
en la técnica considerando la memoria descriptiva como se describe
en la presente.
Los materiales de partida y los reactivos
utilizados para preparar estos compuestos están disponibles en
suministradores comerciales, como Aldrich Chemical Company
(Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), o
Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH), o se preparan mediante
procedimientos muy conocidos para los expertos en la técnica,
siguiendo procedimientos descritos en referencias bibliográficas,
como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols.
1-17, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991;
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 y
supl., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols.
1-40, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991;
March J.: Advanced Organic Chemistry, 4ª ed., John Wiley and Sons,
Nueva York, NY; y Larock: Comprehensive Organic Transformations,
VCH Publishers, Nueva York, 1989.
En la mayoría de los casos se introducen grupos
protectores para los grupos hidroxi y después se retiran. Los
grupos protectores adecuados se describen en Greene et al.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley and
Sons, Nueva York, 1991. Otros materiales de partida o intermedios
tempranos pueden prepararse mediante la elaboración de los
materiales listados anteriormente, por ejemplo mediante
procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica. Los
materiales de partida, los intermedios y los compuestos
proporcionados en la presente pueden aislarse y purificarse
utilizando técnicas convencionales, incluyendo la precipitación, la
filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y
similares. Los compuestos pueden caracterizarse utilizando
procedimientos convencionales, incluyendo las constantes físicas y
los procedimientos espectroscópicos.
En la presente se proporcionan esquemas de
reacción generales para la preparación de ejemplos de
compuestos.
i) Achesom et al., J. Med. Chem. (1981),
24, 1300-1304, describen el uso de cloruro de
tionilo para preparar S,S-dióxido de
benztiadiazolidina como sigue:
ii) La preparación del
S,S-dióxido de nitrobenzotiadiazolidina se describen
en Burke et al., en JCS Perkin Transactions (1984), 11,
1851-1854, como
sigue:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos proporcionados en la presente
pueden prepararse mediante las reacciones descritas en la
bibliografía como sigue:
iii)
Véase, Roberts et al., J. O. Chen.
(1997), 62, 568-577.
iv)
Véase, Hughes et al., J. Med.Chem.
(1957), 18, 1077-1088.
Los compuestos proporcionados en la presente
pueden utilizarse como tales, pueden administrarse en forma de
sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u
orgánicos, o pueden utilizarse en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que,
dentro del criterio médico razonable, son adecuadas para su uso en
contacto con los tejidos sin toxicidad, irritación ni respuesta
alérgica indebidas y similares, y presentan una proporción razonable
entre el beneficio y el riesgo. Las sales farmacéuticamente
aceptables son muy conocidas en la técnica. Las sales pueden
prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación
finales de los compuestos proporcionados en la presente, o de forma
separada haciendo reaccionar la sustancia fármaco ácida o básica con
una base o ácido adecuados, respectivamente. Las sales típicas
derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos incluyen, pero no se
limitan a las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato,
bisulfato, gluconato, fumarato, hidroyoduro, lactato, maleato,
oxalato, palmitoato, pectinato, succinato, tartrato, fosfato,
glutamato y bicarbonato. Las sales típicas derivadas de bases
orgánicas o inorgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de
litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, monoalquilamonio,
como meglumina, dialquilamonio, trialquilamonio y
tetraalquilamonio.
En ciertas realizaciones, las composiciones
contienen un compuesto proporcionado en la presente que es al menos
sustancialmente puro. En general, "puro" significa más que 95%
puro, y "sustancialmente puro" significa un compuesto
sintetizado de forma que el compuesto, fabricado para considerarlo
una dosificación terapéutica, sólo tiene las impurezas que no
pueden eliminarse con facilidad o razonablemente mediante procesos
de purificación convencionales.
La vía de administración de las composiciones
farmacéuticas puede ser la vía oral, rectal, intravenosa,
intramuscular, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,
bucal, subcutánea, intraesternal, nasal o tópica. Las composiciones
también pueden administrarse al sitio diana mediante un catéter, una
endoprótesis vascular intracoronaria (un dispositivo tubular
compuesto de una malla de alambre fino), un polímero biodegradable,
o vehículos biológicos que incluyen, pero no se limitan a
anticuerpos, complejos de biotina-avidina y
similares. Las formas de dosificación para la administración tópica
de un compuesto proporcionado en la presente incluyen polvos,
pulverizados, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla
bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente necesario. En
la presente también se proporcionan formulaciones oftálmicas,
ungüentos para los ojos, polvos y disoluciones.
Los niveles de dosificación reales de los
ingredientes activos y la vía de administración de las composiciones
farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden variar para
lograr una respuesta terapéutica eficaz para un paciente concreto.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto
proporcionado en la presente significa una cantidad suficiente del
compuesto para tratar trastornos, con una proporción razonable entre
el beneficio y el riesgo, aplicable a cualquier tratamiento médico.
Sin embargo, se entenderá que la utilización diaria total de los
compuestos y las composiciones proporcionadas será decidida por el
médico encargado dentro del alcance del criterio médico razonable.
La dosis diaria total de los compuestos proporcionados en la
presente puede variar de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente
1000 mg/kg/día. Para los fines de la administración oral, las dosis
pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz
puede dividirse en múltiples dosis para fines de administración; por
consiguiente, las composiciones de un sola dosis pueden contener
cantidades o sus submúltiplos para formar la dosis diaria. El nivel
específico de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier paciente
concreto dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el
trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la
historia médica del paciente, la actividad del compuesto específico
empleado; la composición específica empleada, la edad, el peso
corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente, el
programa de administración, la vía de administración, la duración
del tratamiento, la velocidad de excreción del compuesto específico
empleado, los fármacos utilizados en combinación o simultáneamente
con el compuesto específico empleado; y similares.
Los compuestos proporcionados pueden formularse
junto con uno o más diluyentes, vehículos y adyuvantes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos. La fluidez apropiada puede
mantenerse, por ejemplo mediante el uso de materiales de
revestimiento, como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño
de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante
el uso de tensioactivos. En algunos casos, para prolongar el efecto
del fármaco resulta deseable disminuir la velocidad de absorción
del fármaco en una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede
lograrse suspendiendo la sustancia fármaco cristalina o amorfa en un
vehículo que tenga poca solubilidad en agua, como aceites. La
velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad
de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal
y de la forma cristalina. Puede lograrse una absorción prolongada
de una forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes para
retrasar la absorción, como monoestearato de aluminio o
gelatina.
El compuesto proporcionado en la presente puede
administrarse por vía entérica o parenteral en formas sólidas o
líquidas. Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral
pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o
emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, isotónicas,
fisiológicamente aceptables, y polves estériles para su
reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles.
Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o portadores
acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles
(propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), aceites
vegetales (como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables,
como oleato de etilo, y sus mezclas adecuadas. Estas composiciones
también pueden contener adyuvantes, como agentes conservantes,
humectantes, emulgentes y dispensadores. Las suspensiones, además de
los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, como
alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y
ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o
mezclas de estas sustancias.
Los compuestos proporcionados en la presente
también pueden administrarse mediante inyección o infusión, por
vía subcutánea o intravenosa, o por vía intramuscular, intraesternal
o intranasal, o mediante técnicas de infusión en forma de una
suspensión oleaginosa o inyectable estéril. El compuesto puede estar
en forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril.
Estas suspensiones pueden formularse según la técnica conocida
utilizando la dispersión adecuada de agentes humectantes y agentes
suspensores que se han descrito anteriormente. La preparación
inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente
aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en
1,3-butandiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, disolución
de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, de
forma convencional se emplean aceites no volátiles estériles como
disolvente o medio suspensor. Para este objetivo puede emplearse, de
forma convencional, cualquier aceite no volátil blando, incluyendo
mono- o diglicéridos sintéticos. Además pueden utilizarse ácidos
grasos, como el ácido oleico, para la preparación de inyectables.
Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse
varias dosificaciones divididas a diario, o la dosificación puede
reducirse proporcionalmente según venga indicado por las exigencias
de la situación terapéutica.
Las formas de liberación lenta inyectables se
fabrican formando matrices microencapsulantes del fármaco en
polímeros biodegradables, como
polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la
proporción de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero
concreto empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del
fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones de liberación lenta inyectables también se preparan
atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean
compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones
inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración
a través de un filtro que retenga a las bacterias o incorporando
agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles
que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio
inyectable estéril justo antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo puede mezclarse con al menos un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable inerte, como citrato de sodio o fosfato
de dicalcio y/o (a) cargas o extensores, como almidones, lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b) ligantes, como
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,
sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como glicerol; (d) agentes
disgregantes, como agar-agar, carbonato de calcio,
almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y
carbonato de sodio; (e) agentes que retrasan la disolución, como
parafina; (f) acelerantes de la absorción, como compuestos de
amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como alcohol cetílico y
monoestearato de glicerilo; (h) absorbentes, como caolín y arcilla
de bentonita; y (i) lubricantes, como talco, estearato de calcio,
estearato de magnesio, polietilenglicol sólido, laurilsulfato de
sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y
las píldoras, la forma de dosificación también puede comprender
agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar
también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina de
relleno blando y duro utilizando excipientes como la lactosa o
azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de
comprimidos, grágeas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden
prepararse con revestimientos y cubiertas, como revestimientos
entéricos y otros revestimientos muy conocidos en la técnica de la
formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes
opacificantes y también pueden tener una composición de forma que
liberen el ingrediente o ingredientes activos sólo, o de forma
preferente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de
una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones que rodean a
los ingredientes que pueden utilizarse incluyen sustancias
poliméricas y ceras. Los comprimidos contienen el compuesto
mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que
son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de
sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo almidón de
maíz o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón de
maíz, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos
pueden estar sin revestir o pueden revestirse mediante técnicas
conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto
gastrointestinal y, con ello, proporcionar una acción sostenida a lo
largo de un periodo de tiempo mayor. Por ejemplo, puede emplearse
un material de retraso en el tiempo, como monoestearato de glicerol
o diestearato de glicerol. Las formulaciones para un uso oral
también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las
que el compuesto se mezcla con con diluyente sólido inerte, por
ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las formas de dosificación líquida para la
administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden
contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica,
como por ejemplo agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y
emulgentes, como alcohol cetílico, alcohol isopropílico, carbonato
de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida,
aceites (en particular aceite de semilla de algodón, cacahuete,
maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos
de sorbitán y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las
composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, como agentes
humectantes, agentes emulgentes y suspensores, agentes
edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones acuosas contienen el compuesto
mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes suspensores, por
ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,
goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser fosfatidas naturales, por ejemplo lecitina, o
productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos
grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de la
condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de la
condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos, por ejemplo hexitol, como monooleato de
polioxietilensorbitol, o productos de la condensación del óxido de
etileno con ésteres parciales de ácido ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las
suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes,
por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes aromatizantes, o uno o más agentes edulcorantes, como
sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
suspendiendo el compuesto en un aceite vegetal, por ejemplo aceite
de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, en
un aceite mineral, como parafina líquida. Las suspensiones oleosas
pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas,
parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes
edulcorantes, como los que se indican a continuación, y agentes
aromatizantes para proporcionar una preparación oral de sabor
agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la
adición de un antioxidante, como ácido ascórbico. Los polvos y
gránulos dispersables adecuados para la preparación de una
suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el
ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante,
un agente suspensor y uno o más conservantes. Anteriormente se
describieron ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y
agentes suspensores adecuados. Otros excipientes, por ejemplo
agnets edulcorantes y aromatizantes, también pueden estar
presentes.
Los compuestos proporcionados en la presente
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina
líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulgentes adecuados pueden
ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto,
fosfatidas naturales, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de
hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de la
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también
puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y
elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo
glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden
contener un demulgente, un conservante y agentes aromatizantes y
colorantes.
En una realización, los compuestos se formulan
en una forma de dosificación unitaria para facilitar su
administración y para que la dosificación sea uniforme. Una forma
de dosificación unitaria, como se emplea en la presente, se refiere
a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación
unitaria para los sujetos que se van a tratar; cada una contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto y al menos un
excipiente farmacéutico. Un producto de fármaco comprenderá una
forma de dosificación unitaria dentro de un recipiente que esté
etiquetado o que venga acompañado de una etiqueta que indique el
procedimiento de tratamiento previsto, como el tratamiento de una
enfermedad de amiloides, por ejemplo una amiloidosis como la
enfermedad de Alzheimer, o una enfermedad asociada con la formación
de fibrillas de \alpha-sinucleína/NAC, como la
enfermedad de Parkinson. Las composiciones para la administración
rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden
prepararse mezclando los compuestos proporcionados en la presente
con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, como
mantequilla de cacao, polietilenglicol o una cera para
supositorios, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos
a la temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o la
cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos proporcionados en la presente
también pueden administrarse en forma de liposomas. Los
procedimientos para formar liposomas son conocidos en la técnica
(Prescott, ed., Methods in Cell Biology, 1976, volumen XIV,
Academic Press, Nueva York, N.Y.). Como se conoce en la técnica, los
liposomas en general se generan a partir de fosfolípidos u otras
sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales
líquidos hidratados mono- o multilaminares que están dispersados en
un medio acuoso. Puede utilizarse cualquier lípido metabolizable no
tóxico fisiológicamente aceptable capaz de formar liposomas. Las
presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener,
además de un compuesto proporcionado en la presente, estabilizantes,
conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son
fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y
sintéticos.
Los compuestos proporcionados en la presente, o
sus derivados farmacéuticamente aceptables, también pueden
formularse para ser dirigidos a un tejido o un receptor concretos, o
a otra área del cuerpo del sujeto que se va a tratar. Muchos de
estos procedimientos de transporte dirigido son muy conocidos por
los expertos en la técnica. Todos estos procedimientos de
transporte dirigido se contemplan en la presente para su uso en las
presentes composiciones. Para obtener ejemplos no limitantes de
procedimientos de transporte dirigido, véanse, por ejemplo, las
patentes de EEUU nº 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872,
6.139.865, 6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736,
6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674,
5.759.542 y 5.709.874.
En una realización, las suspensiones de
liposomas, incluyendo los liposomas dirigidos a tejidos, como los
liposomas dirigidos a tumores, también pueden ser adecuados como
vehículos farmacéuticamente aceptables. Éstos pueden prepararse
según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse como se
describe en la patente de EEUU nº 4.522.811. Brevemente, pueden
formarse liposomas, tales como vesículas multilaminares (MLV),
secando fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilserina de cerebro
(proporción molar 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una
disolución de un compuesto proporcionado en la presente en
disolución salina tamponada con fosfato sin cationes divalentes
(PBS) y el matraz se agita hasta que la película lipídica se
dispersa. Las vesículas resultantes se lavan para eliminar el
compuesto no encapsulado, se sedimentan mediante centrifugación y
después se resuspenden en PBS.
Los compuestos o los derivados farmacéuticamente
aceptables pueden envasarse como artículos fabricados que contienen
material de envasado, un compuesto o su derivado farmacéuticamente
aceptable proporcionado en la presente, que es eficaz para el
tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de las
amiloidosis y las enfermedades de sinucleína, dentro del material
de envasado, y una etiqueta que indique que el compuesto o la
composición, o su derivado farmacéuticamente aceptable, se utiliza
para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más
síntomas de las amiloidosis y las enfermedades de sinucleína.
Los artículos fabricados proporcionados en la
presente contienen materiales de envasado. Los materiales de
envasado para ser utilizados en los productos farmacéuticos
envasados son muy conocidos por los expertos en la técnica. Véanse,
por ejemplo, las patentes de EEUU nº 5.323.907, 5.052.558 y
5.033.252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos
incluyen, pero no se limitan a blísteres, botellas, tubos,
inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas,
botellas y cualquier material de envasado adecuado para una
formulación seleccionada, una vía de administración y un tratamiento
previstos. Se contempla una amplia gama de formulaciones de los
compuestos y las composiciones proporcionados en la presente, puesto
que existe una diversidad de tratamientos para las amiloidosis y
las enfermedades de sinucleína.
También se proporcionan formulaciones de
liberación sostenida para dirigir los compuestos hasta la diana
deseada (es decir, el cerebro o los órganos sistémicos) a altos
niveles en circulación (entre 10^{-9} y 10^{-4} M). En cierta
realización para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de
Parkinson, los niveles en circulación de los compuestos se
mantienen hasta 10^{7} M. Los niveles se hacen circulan en el
paciente de forma sistémica, o en una realización, están presentes
en el tejido cerebral, y en otras realizaciones se dirigen a los
depósitos de fibrillas de amiloides o de
\alpha-sinucleína en el cerebro u otros
tejidos.
Se entiende que los niveles de los compuestos se
mantienen a lo largo de cierto periodo de tiempo según se desee, y
pueden ser determinados con facilidad por los expertos en la
técnica. En una realización, la administración de una formulación
de liberación sostenida se realiza de forma que se mantiene un nivel
constante del compuesto terapéutico entre 10^{-8} y 10^{-6} M
entre 48 a 96 horas en el suero.
Estas formulaciones de liberación sostenida y/o
programada pueden estar fabricados por medios de liberación
sostenida de dispositivos de transporte que son muy conocidos por
los expertos en la técnica, como los descritos en las patentes de
EEUU nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719;
4.710.384; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543;
5.639.476; 5.354.556 y 5.733.566.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
utilizarse para proporcionar una liberación lenta o sostenida de
uno o más de los compuestos activos utilizando, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles,
membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de
múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas o
similares. Las formulaciones de liberación sostenida adecuadas
conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las descritas
en la presente, pueden seleccionarse con facilidad para ser
utilizadas con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la
presente. Por tanto, en la presente se contemplan las formas de
dosificación unitaria individuales para la administracón oral como
por ejemplo, pero sin limitarse a comprimidos, cápsulas, cápsulas
de gelatina, comprimidos oblongos, polvos y similares, que estén
adaptados para la liberacón sostenida.
En una realización, la formulación de liberación
sostenida contiene un compuesto activo como por ejemplo, pero sin
limitarse a celulosa microcristalina, maltodextrina, etilcelulosa y
estearato de magnesio. Como se describió anteriormente, todos los
procedimientos conocidos para la encapsulación que sean compatibles
con las propiedades de los compuestos descritos se contemplan en la
presente. La formulación de liberación sostenida es encapsulada por
partículas o gránulos de revestimiento de las composiciones
farmacéuticas proporcionadas en la presente con diversos espesores
de polímeros de solubilización lenta o mediante microencapsulación.
En una realizcación, la formulación de liberacion sostenida se
encapsula con un material de revestimiento de diverso espesor (por
ejemplo, de aproximadamente 1 micrómetros a 200 micrómetros) que
permiten la disolución de la composición farmacéutica de
aproximadamente 48 horas a aproximadamente 72 horas después de la
administración a un mamífero. En otra realización, el material de
revestimiento es un aditivo aprobado para su utilización
alimentaria.
En otra realización, la formulación de
liberación sostenida es un dispositivo de disolución de matriz que
se prepara comprimiendo el fármaco con un vehículo de polímero de
solubilidad lenta para producir un comprimido. En una realización,
las partículas revestidas tienen un intervalo de tamaño entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 300 micrómetros, según se
describe en las patentes de EEUU nº 4.710.384 y 5.354.556. Cada una
de las partículas está en forma de una micromatriz, estando el
ingrediente activo distribuido uniformemente a través del
polímero.
Se describen formulaciones de liberación
sostenida, como las descritas en la patente de EEUU nº 4.710.384,
que tienen un porcentaje relativamente alto de plastificante en el
revestimiento para permitir una flexibilidad suficiente para evitar
la rotura sustancial durante la compresión. La cantidad específica
de platificante varía dependiendo de la naturaleza del
revestimiento y del plastificante concreto utilizado. La cantidad
puede determinarse con facilidad de modo empírico ensayando las
características de liberación de los comprimidos formados. Si el
medicamento se libera demasiado rápido entonces se emplea más
plastificante. Las características de liberación también son una
función del espesor del revestimiento. Cuando se emplean cantidades
sustanciales del plastificante disminuye la capacidad de liberación
sostenida del revestimiento. Por tanto, el espesor del
revestimiento puede aumentarse ligeramente para obtener un aumento
en la cantidad de platificante. En general, el plastificante en
esta realización estará presente en una cantidad del aproximadamente
15% al 30% del material de liberación sostenida en el
revestimiento; en una realización del 20% al 25%, y la cantidad de
revestimiento será del 10% al 25% del peso del material activo; y en
otra realización, del 15% al 20% del peso del material activo.
Cualquier plastificante farmacéuticamente aceptable convencional
puede incorporarse al revestimiento.
Los compuestos proporcionados en la presente
pueden formularse como una formulación de liberación sostenida y/o
programada. Todos los productos farmacéuticos de liberación
sostenida tienen el objetivo común de mejorar la terapia de
fármacos con respecto a lo que se obtiene con sus homólogos de
liberación no sostenida. De manera ideal, el uso de una preparación
de liberación sostenida óptimamente diseñada en un tratamiento
médico se caracteriza por emplear un mínimo de sustancia fármaco
para curar o controlar el trastorno. Las ventajas de las
formulaciones de liberación sostenida pueden incluir: 1) actividad
extendida de la composición; 2) menor frecuencia de dosificación; y
3) mayor cumplimiento por parte del paciente. Además, las
formulaciones de liberación sostenida pueden utilizarse para
afectar al momento de aparición de la acción u otras
características, como los niveles en sangre de la composición y,
por tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios.
Las formulaciones de liberación sostenida
proporcionadas en la presente se diseñan para liberar inicialmente
una cantidad de la composición terapéutica que produce rápidamente
el efecto terapéutico deseado, y para liberar gradual y
continuamente otras cantidades de las composiciones para mantener
este nivel de efecto terapéutico a lo largo de un periodo de tiempo
extendido. Para mantener este nivel constante en el cuerpo, la
composición terapéutica debe ser liberada de la forma de
dosificación con una velocidad que sustituya a la composición que
se ha metabolizado y excretado del cuerpo.
La liberación sostenida de un ingrediente activo
puede estimularse mediante diversos inductores, por ejemplo el pH,
la temperatura, las enzimas, el agua u otras condiciones
fisiológicas o compuestos.
Las preparaciones para la administración oral
pueden formularse de modo adecuado para producir la liberación
controlada del compuesto activo. En una realización, los compuestos
se formulan como polvos de liberación controlada de micropartículas
discretas que pueden formularse con facilidad en forma líquida. El
polvo de liberación sostenida comprende partículas que contienen un
ingrediente activo y, opcionalmente, un excipiente con al menos un
polímero no tóxico.
El polvo puede dispersarse o suspenderse en un
vehículo líquido y mantendrá sus características de liberación
sostenida durante un periodo de tiempo útil. Estas dispersiones o
suspensiones tienen estabilidad química y estabilidad en términos
de velocidad de disolución. El polvo puede contener un excipiente
que comprende un polímero, que puede ser soluble, insoluble,
permeable, impermeable o biodegradable. Los polímeros pueden ser
polímeros o copolímeros. El polímero puede ser un polímero natural o
sintético. Los polímeros naturales incluyen polipéptidos (por
ejemplo, zeína), polisacáridos (por ejemplo, celulosa) y ácido
algínico. Los polímeros sintéticos representativos incluyen, pero
no se limitan a los descritos en la columna 3, líneas
33-45 de la patente de EEUU nº 5.354.556.
Los polímeros particularmente adecuados
incluyen, pero no se limitan a los descritos en la columna 3, línea
46-columna 4, línea 8 de la patente de EEUU nº
5.354.556.
Las composiciones de liberación sostenida
proporcionadas en la presente pueden formularse para la
administración parenteral, por ejemplo mediante inyecciones
intramusculares o implantes para tejidos subcutáneos y diversos
dispositivos para cavidades corporales y transdérmicos. En una
realización se formulan inyecciones intramusculares como
suspensiones acuosas u oleosas. En una suspensión acuosa, el efecto
de liberación sostenida es debido, en parte, a una reducción en la
solubilidad del compuesto activo tras la formación de complejos, o
una disminución en la velocidad de disolución. Se emplea una
estrategia similar con suspensiones y disoluciones oleosas, en las
que la velocidad de liberación de un compuesto activo se determina
extrayendo el compuesto activo del aceite hacia el medio acuoso
circundante. Sólo los compuestos activos que sean solubles en aceite
y que tengan las características de extracción deseadas resultan
adecuados. Los aceites que pueden utilizarse para la inyección
intramuscular incluyen, pero no se limitan a aceite de sésamo, de
oliva, de cacahuete, de maíz, de almendra, de soja, de semilla de
algodón y de ricino.
Una forma muy desarrollada de transporte de
fármacos que imparte una liberación sostenida a lo largo de periodos
de tiempo que varían de días a años es implantar un dispositivo
polimérico que porta el fármaco por vía subcutánea o en diversas
cavidades corporales. El material polimérico utilizando en el
implante, que debe ser biocompatible y no tóxico, incluye, pero no
se limita a hidrogeles, siliconas, polietilenos, copolímeros de
etileno-acetato de vinilo, o polímeros
biodegradables.
La actividad biológica de los compuestos
proporcionados en la presente como disruptores/inhibidores de las
fibrillas de la proteína \beta-amiloide (A\beta)
de la enfermedad de Alzheimer, las fibrillas de IAPP de la diabetes
de tipo 2, y las fibrillas de NAC de la enfermedad de Parkinson, se
evaluó determinando la eficacia de los compuestos para provocar una
desintegración/ruptura de fibrillas de amiloides preformadas de la
enfermedad de Alzheimer (es decir, que consisten en fibrillas de
A\beta 1-42), fibrillas de IAPP, y fibrillas de
NAC de la enfermedad de Parkinson. En un estudio, se empleó una
fluorometría de tioflavina T para determinar los efectos de los
compuestos y de EDTA (como control negativo). En este ensayo, la
tioflavina T se une específicamente a amiloides fibrilares, y esta
unión produce una potenciación de la fluorescencia a 485 nm que es
directamente proporcional a la cantidad de fibrillas presentes.
Cuanto mayor sea la fluorescencia, mayor es la cantidad de
fibrillas presentes (Naki et al., Lab. Invest.,
65:104-110, 1991; Levine III, Protein Sci., 2:
404-410, 1993; Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest.,
2:1-6, 1995). La ruptura de A\beta
1-42, incluso en su forma monómera, fue confirmada
mediante un estudio que implicó el uso de procedimientos de
SDS-PAGE y de análisis de la transferencia
Western.
\newpage
En el ensayo de unión con rojo Congo se
cuantificó la capacidad de un compuesto de ensayo concreto para
alterar la unión de amiloides (fibrillas A\beta
1-42, fibrillas IAPP o fibrillas NAC) al rojo Congo.
En este ensayo, las fibrillas A\beta 1-42, las
fibrillas IAPP o las fibrillas NAC y los compuestos de ensayo se
incuban durante 3 días y después se filtran al vacío a través de un
filtro de 0,2 \mum. Entonces se cuantificó la cantidad de
fibrillas A\beta 1-42, fibrillas IAPP o de
fibrillas NAC retenidas en el filtro tras la tinción del filtro con
rojo Congo. Después de un lavado apropiado del filtro, cualquier
disminución del color rojo Congo sobre el filtro en presencia del
compuesto de ensayo (comparado con la tinción con rojo Congo de la
proteína amiloide en ausencia del compuesto de ensayo) resultó
indicativa de la capacidad del compuesto de ensayo para
disminuir/alterar la cantidad de fibrillas A\beta
1-42, fibrillas IAPP o fibrillas NAC agregadas o
congofílicas.
Los compuestos pueden administrarse en
combinación, o de forma secuencial, con otro agente terapéutico.
Estos otros agentes terapéuticos incluyen los conocidos para el
tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de las
amiloidosis y las enfermedades de sinucleína. Estos agentes
terapéuticos incluyen, pero no se limitan a hidrocloruro de
dinepezilo (Aracept), tartrato de rivastigmina (Exelon),
hidrocloruro de tacrina (Cognex) e hidrobromuro de galantamina
(Reminyl).
Los compuestos y las composiciones
proporcionados en la presente son útiles para la preparación de un
medicamento para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o
más síntomas de enfermedades o trastornos de amiloides incluyendo,
pero sin limitarse a enfermedades asociadas con la formación, el
depósito, la acumulación o la persistencia de fibrillas de
amiloides. En una realización, las fibrillas de una proteína
amiloide se seleccionan del grupo de amiloide A\beta, amiloide
AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de
\alpha_{2}-microglobulina, transtiretina,
prealbúmina y procalcitonina. En ciertas realizaciones, las
fibrillas de una proteína amiloide son de amiloide A\beta y
amiloide IAPP. En ciertas realizaciones, los compuestos y las
composiciones proporcionados en la presente se emplean para la
preparación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o
la mejora de uno o más síntomas de enfermedades que incluyen, pero
no se limitan a la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la
demencia pugilística, la atrofia de múltiples sistemas, la
miositosis de cuerpos de inclusión, la hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la enfermedad de
Nieman-Pick de tipo C, la angiopatía de
\beta-amiloides cerebrales, la demencia asociada
con la degeneración basal cortical, la amiloidosis de la diabetes
de tipo 2, la amiloidosis de la inflamación crónica, la amiloidosis
de las malignidades y la fiebre mediterránea familiar, la
amiloidosis del mieloma múltiple y las discrasis de células B, la
amiloidosis de las enfermedades priónicas, la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, el kuru, el scrapie, la
amiloidosis asociada con el síndrome del tunel carpiano, la
amiloidosis cardíaca senil, la polineuropatía amiloidótica
familiar, y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos. En
ciertas realizaciones, las enfermedades son la enfermedad de
Alzheimer o la diabetes de tipo 2.
También se proporciona el uso del compuesto o de
la composición para la preparación de un medicamento para inhibir o
prevenir la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína/NAC, para inhibir o prevenir el
crecimiento de fibrillas de
\alpha-sinucleína/NAC, y para provocar la
desintegración, la ruptura y/o la disgregación de fibrillas de
\alpha-sinucleína/NAC preformadas y de depósitos
de proteínas asociadas a
\alpha-sinucleína/NAC.
En ciertas realizaciones, las enfermedades de
sinucleína o las sinucleinopatías tratatadas, prevenidas o cuyos
síntomas son mejorados mediante el uso de los compuestos y las
composiciones proporcionados en la presente incluyen, pero no se
limitan a enfermedades asociadas con la formación, el depósito, la
acumulación o la persistencia de fibrillas de sinucleína,
incluyendo fibrillas de \alpha-sinucleína. En
ciertas realizaciones, estas enfermedades incluyen la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Parkinson familiar, la enfermedad de
cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de
Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia de múltiples
sistemas, y el complejo de parkinsonismo-demencia de
Guam.
Los siguientes ejemplos no limitantes se ofrecen
sólo como ilustración y no se consideran una limitación del
tema.
Todos los disolventes se destilaron antes del
uso y se retiraron mediante evaporación rotatoria a unas
temperaturas de hasta 35º. Se empleó gel de sílice 60 de Merck,
malla 200-400, 40-63 \mum, para la
cromatografía de resolución rápida en gel de sílice. La TLC se
realizó utilizando Merck DC\cdotplastikfoiien Kieselgel 60
F_{254}, visualizado primero con una bombilla de UV, y después
sumergiendo en una disolución de vainillina (vainillina al 1%,
H_{2}SO_{4} al 1% en EtOH), y calentando. Los espectros de masas
se registraron en un instrumento Kratos MS-80. Los
espectros de RMN, a 25º, se registraron a 500 ó 300 MHz para
^{1}H, y a 125 ó 75 MHz para ^{13}C, en espectrómetros Varian
INOVA-500 o VXR-300. Los
desplazamientos químicos se indican en ppm sobre la escala \delta
referenciada a los picos del disolvente CHCl_{3} a 7,25 y
CDCl_{3} a 77,0 ppm, o (CH_{3})_{2}CO a 2,15 y
(CD_{3})_{2}CO a 30,5 ppm, o CH_{3}OD a 3,30 y
CD_{3}OD a
39,0 ppm.
39,0 ppm.
El equipo de HPLC analítica consistía en un
automuestreador Waters 717, una bomba y controlador 600, y un
detector de UV 2487 controlado por el programa informático Omega
para el procedimiento 2, y un automuestreador Waters 717, una bomba
y controlador 600, y un detector de UV 490 controlado por el
programa informático Millenium para el procedimiento 1. Las
muestras se analizaron utilizando una columna semipreparativa
RP-18 (Phenomenex Prodigy 5 mm C18 100A, 250 x 4,6
mm) con una columna de guarda (cartucho Phonomenex SecurityGuard que
contenía una columna C18 ODS 4 x 3 mm, 5 mm) ajustada a 30ºC. Las
muestras (5 ml) se analizaron utilizando un caudal de la fase móvil
de 5,0 ml/min, con detección de UV a 280 nm.
Disolvente A: CH_{3}CN
Disolvente B: H_{2}O que contenía TFA al
0,1%
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
El procedimiento 2 lo constituye utilizar una
columna C18 con unas dimensiones de 2,1 x 50 mm. El tiempo de
ensayo se ajusta a 7 minutos. La fase móvil incluye (A) acetonitrilo
con TFA al 0,05%, y (B) agua destilada con TFA al 0,05%. Todos los
ensayos con el procedimiento 2 emplearon un gradiente de elucion del
10% al 90% del disolvente A.
La formación del derivado de metansulfonilamina
de la amida DC-0051 se realizó mediante la formación
inicial del ácido
3-nitro-4-metoxibenzoico
conocido, y después se formó la anilida con
3,4-metilendioxianilina que produjo la
3-nitro-4-metoxiamida.
Una reducción catalítica, seguida de la inmediata mesilación produjo
la mesilamina, que se desmetiló simplemente mediante una reacción
con trinitrobromuro de boro para producir la
3,4-dihidroxianilida del ácido
3-metansulfonilamino-4-hidroxibenzoico
(DC-0051-S1; también denominada
DC-0051-CB).
A una suspensión del ácido
p-anísico (3 g) en anhídrido acético (20 ml) a 0ºC
se le añadió gota a gota ácido nítrico concentrado (6 ml). La
disolución transparente resultante se dejó que alcanzase la
temperatura ambiente y después se dejó en reposo durante 30
minutos. La mezcla se vertió sobre hielo (100 ml) y el sólido blanco
formado se separó mediante filtración y después se lavó con más
agua enfriada en hielo para producir el producto (2,8 g, 72%).
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 8,44
(1H, d, J 2 Hz), 8,29 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,51 (1H, d, J 8 Hz) y
4,11 (3H, s).
Una suspensión del ácido
3-nitro-4-metoxibenzoico
(1,4 g) en cloruro de tionilo (10 ml) se calentó a reflujo durante
una hora. Los disolventes se eliminaron al vacío para producir el
cloruro de ácido como un sólido blanco, que se redisolvió en
diclorometano seco (20 ml) y se añadió gota a gota una mezcla de
piridina (1 ml) y 3,4-metilendioxianilina (1 g) en
diclorometano (5 ml). La mezcla se dejó a temperatura ambiente
durante 24 horas, después se añadió más diclorometano (50 ml) y
ácido clorhídrico (1 M, 50 ml), y el precipitado se separó mediante
filtración y se lavó con agua para producir la
3,4-metilendioxianilida del ácido
3-nitro-4-metoxibenzoico
(1,72 g, 72%).
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 9,79
(1H, sa, NH), 8,58 (1H, d, J 2 Hz), 8,41 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,63
(1H, d, J 2 Hz), 7,62 (1H, d, J 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J 2, 8 Hz),
6,96 (1H, d, J 8 Hz), 6,15 (2H, s) y 4,22 (3H, s).
Una suspensión de la
3,4-metilendioxianilida del ácido
3-nitro-4-metoxibenzoico
(0,44 g) en metanol (20 ml) con ácido fórmico (1 ml) se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno con hidróxido de paladio sobre carbono
(al 10%, 200 mg) durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de
algodón y los disolventes se eliminaron al vacío. Una purificación
mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo del 20% al 100% en diclorometano produjo la
amina pura (270 mg, 68%). Ésta se disolvió inmediatamente en
piridina (5 ml) y se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo
(0,2 ml), y después la mezcla se dejó a temperatura ambiente
durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 100 ml) y
acetato de etilo (100 ml), después la capa orgánica se secó y se
evaporó al vacío para producir el producto bruto. Una cristalizacón
en diclorometano produjo la 3,4-metilendioxianilida
del ácido
3-metansulfonilamino-4-metoxibenzoico
como cristales blancos (155 mg, 47%).
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 9,62
(1H, sa, NH), 8,07 (1H, d, J 2 Hz), 7,97 (1H, sa, NH), 7,87 (1H,
dd, J 2, 8 Hz), 7,55 (1H, d, J 2 Hz), 7,22 (1H, dd. J 2, 8 Hz), 7,21
(1H, d, J 8 Hz), 6,83 (1H, d, J 8 Hz), 6,13 (2H, s), 4,14 (3H, s) y
3,16 (3H, s).
A una suspensión agitada de la
3,4-metilendioxianilida del ácido
3-metansulfonilamino-4-metoxibenzoico
(100 mg) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió tribromuro de boro (0,2 ml) y después se
continuó agitando durante 20 horas más. Se añadió cuidadosamente
metanol (aproximadamente 50 ml) y después el disolvente se evaporó
al vacío hasta un volumen de 1 ml; esto se repitió 2 veces más. Una
purificación mediante cristalización en metanol produjo la
3,4-dihidroxianilida del ácido
3-metansulfonilamino-4-hidroxibenzoico
(DC0051-A1) (45 mg, 47%) como cristales de color
marrón pálido.
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 9,68
(1H, sa, NH), 9,27 (1H, sa, NH), 8.03 (1H, d, J 2 Hz), 8,02 (1H,
sa, OH), 7,91 (1H, sa, OH), 7,76 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,75 (1H, sa,
OH), 7,49 (1H, d, J 2 Hz), 7,10 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,09 (1H, d, J
8 Hz), 6,79 (1H, d, J 8 Hz) y 3,05 (3H, s).
m/z 337 ((M-H), 100%).
HPLC (procedimiento 1) 21,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La formación de la anilida del ácido
3-metoxi-4-nitrobenzoico
con 3,4-metilendioxianilina produjo la
3-nitro-4-metoxiamida.
Una reducción mediante hidrogenación catalítica, seguido de una
inmediata mesilación, produjo la mesilamina. Ésta se desmetiló
mediante una reacción con tribromuro de boro para producir
3-hidroxi-4-metansulfonilamino-N-(3,4-dihidroxifenil)benzamida
(DC-0051-S8; también denominada
DC0051-BD).
Una suspensión del ácido
3-metoxi-4-nitrobenzoico
(0,5 g) en cloruro de tionilo (10 ml) se calentó a reflujo durante
una hora. Los disolventes se retiraron al vacío para producir el
cloruro de ácido como un sólido blanco. El cloruro de ácido se
disolvió en diclorometano seco (10 ml) y se añadió gota a gota una
mezcla de piridina (0,5 ml) y
3,4-metilendioxianilina (0,4 g) en diclorometano (5
ml). La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 24 horas,
después se añadió diclorometano (50 ml) y ácido clorhídrico (1 M, 50
ml), y el precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con
agua para producir la
3-metoxi-4-nitro-N-(3,4-metilendioxifenil)benzamida
(0,43 g, 54%).
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 9,79
(1H, sa, NH), 8,03 (1H, d, J 8 Hz), 7,98 (1H, d, J 2 Hz), 7,78 (1H,
dd, J 2, 8 Hz), 7,63 (1H, d, J 2 Hz), 7,32 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6,93
(1H, d, J 8 Hz), 6,11 (2H, s) y 4,17 (3H, s).
Una suspensión de
3-metoxi-4-nitro-N-(3,4-metilendioxifenil)benzamida
(100 mg) en metanol (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de
hidrógeno con paladio sobre carbono (al 10%, 50 mg) durante 18
horas. Los disolventes se retiraron al vacío para obtener una goma
marrón. El residuo se disolvió en piridina (0,5 ml) y se enfrió
hasta 0ºC tras lo cual se añadió cloruro de metansulfonilo (0,1 ml).
La mezcla se mantuvo a 0ºC durante 30 minutos más y después se
llevó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido
clorhídrico diluido (10 ml, 1 M) y diclorometano, la capa orgánica
se separó, se secó y se evaporó al vacío para producir el producto
como una goma marrón. Una purificación mediante una cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía acetato de etilo (al 0-100%) produjo la
3-metoxi-4-metansulfonilamino-N-(3,4-metilendioxifenil)benzamida
(65 mg, 55%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 9,52
(1H, sa, NH), 8,13 (1H, sa, NH), 7,74 (1H, d, J 2 Hz), 7,72 (1H,
dd, J 2, 8 Hz), 7,64 (1H, d, J 8 Hz), 7,62 (1H, d, J 2 Hz), 7,26
(1H, dd, J 2, 8 Hz), 6,91 (1H, d, J 8 Hz), 6,09 (2H, s), 4,07 (3H,
s) y 3,16 (3H, s).
A una suspensión agitada de
3-metoxi-4-metansulfonilamino-N-(3,4-metilendioxifenil)benzamida
(200 mg) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió tribromuro de boro (0,3 ml) y después se
continuó agitando durante 20 horas más. Se añadió cuidadosamente
metanol (50 ml) y después el disolvente se evaporó al vacío hasta
un volumen de 1 ml; esto se repitió 2 veces más. Una purificación
mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con cloroformo que contenía metanol (al 10-20%)
produjo la
3-hidroxi-4-metansulfonilamino-N-(3,4-dihidroxifenil)benzamida
(DC0051-DB) (65 mg, 34%) como cristales de color
marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) 7,45 (1H, d, J 8
Hz), 7,40 (1H, d, J 2 Hz), 7,36 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,20 (1H, d, J
2 Hz), 6,88 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6,73 (1H, d, J 8 Hz) y 2,98 (3H,
s).
m/z 337 ((M-H)-, 100%)
HPLC (procedimiento 1) 29,2 min.
El tratamiento de la
2-metoxi-5-nitroanilina
disponible en el mercado con cloruro de metansulfonilo produjo la
mesilamina. La reducción catalítica del grupo nitro entonces produjo
la anilina requerida que se condensó con cloruro de
3,4-metilendioxibenzoílo para producir la anilida.
La eliminación de los grupos metoxi y metilendioxi con tribromuro
de boro produjo entonces la
N-(3-metansulfonilamino-4-hidroxifenil)-3,4-dihidroxibenzamida
(DC0051-S6; también denominada
DC-0051-AE).
A una disolución de
2-metoxi-5-nitroanilina
(5 g) en piridina (25 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de
metansulfonilo (3,5 ml) y después piridina (0,5 ml). La mezcla se
dejó a 0ºC durante 1 hora y después se llevó a la temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió sobre hielo (100 g) y
ácido clorhídrico diluido (3 M, 100 ml), el sólido formado se
retiró mediante filtración y después se lavó con agua para producir
2-metoxi-5-nitrometansulfonilaminobenceno
(5,2 g, 71%) como un sólido cristalino blancuzco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 8,39 (1H, d, J 2
Hz), 8,05 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6,99 (1H, d, J 8 Hz) y 6,98 (1H, sa,
NH).
Una disolución de
2-metoxi-5-nitrometansulfonilaminobenceno
(1 g) en metanol (20 ml) que contenía paladio sobre carbono (al
10%, 100 mg) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite y
después se evaporó para producir el
2-metoxi-5-aminometansulfonilaminobenceno
como una goma marrón. Ésta se utilizó sin purificación en la
siguiente reacción.
Una suspensión del ácido
3,4-metilendioxibenzoico (300 mg) en cloruro de
tionilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Los
disolventes se retiraron al vacío para producir el cloruro de ácido
como un sólido blanco. Se disolvió
2-metoxi-5-aminometansulfonilaminobenceno
(de la reacción previa) en piridina (20 ml) y se añadió gota a gota
al cloruro de ácido. La mezcla se dejó a temperatura ambiente
durante 24 horas, después se vertió sobre hielo (50 g) y ácido
clorhídrico (3 M, 100 ml) y el precipitado se retiró mediante
filtración y se lavó con agua para producir
N-(3-metansulfonilamino-4-metoxifenil)-3,4-metilendioxibenzamida
(1,37 g, 93%).
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 9,52
(1H, sa, NH), 7,88 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,87 (1H, d, J 2 Hz), 7,71
(1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,59 (1H, d, J 2 Hz), 7,14 (1H, d, J 8 Hz),
7,04 (1H, d, J 8 Hz), 6,20 (2H, s), 4,00 (3H, s) y 3,10 (3H,
s).
A una suspensión agitada de
N-(3-metansulfonilamino-4-metoxifenil)-3,4-metilendioxibenzamida
(200 mg) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió tribromuro de boro (0,3 ml) y después se
continuó la agitación durante 20 horas más. Se añadió
cuidadosamente metanol (50 ml) y después el disolvente se evaporó
al vacío hasta un volumen de 1 ml; esto se repitió 2 veces más. Una
purificación mediante una cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con cloroformo que contenía metanol (al
10-20%) produjo la
N-(3-metansulfonilamino-4-hidroxifenil)-3,4-dihidroxibenzamida
(62 mg, 33%) como cristales de color marrón pálido.
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 7,87
(1H, d, J 2 Hz), 7,70 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,65 (1H, d, J 2 Hz),
7,05 (1H, d, J 8 Hz), 7,00 (1H, d, J 8 Hz) y 3,12 (3H, s).
m/z 337 ((M-H)-, 100%)
HPLC (procedimiento 1) 22,1 min.
El tratamiento de la
2-metoxi-4-nitroanilina
disponible en el mercado con cloruro de metansulfonilo produjo la
mesilamina. Una reducción mediante hidrogenación catalítica del
grupo nitro entonces produjo la anilina requerida que se condensa
con cloruro del ácido 3,4-metilendioxibenzoílo para
producir la anilida. La eliminación de los grupos metoxi y
metilendioxi con tribromuro de boro entonces produjo la
N-(3-hidroxi-4-metansulfonilaminofenil)-3,4-dihidroxibenzamida
(DC0051-S7; también denominada
DC-0051-AF).
A una disolución de
2-metoxi-4-nitroanilina
(5 g) en piridina (25 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de
metansulfonilo (3,5 ml) y después piridina (0,5 ml). La mezcla se
dejó a 0ºC durante 1 hora y después se llevó a la temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió sobre hielo (100 g) y
ácido clorhídrico diluido (3 M, 100 ml), el sólido formado se
retiró mediante filtración y después se lavó con agua para producir
2-metoxi-4-nitrometansulfonilaminobenceno
(7,32 g, 98%) como un sólido cristalino blancuzco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,92 (1H, dd, J 2, 8
Hz), 7,78 (1H, d, J 2 Hz), 7,64 (1H, d, J 8 Hz) y 7,23 (1H, sa,
NH).
Una disolución de
2-metoxi-4-nitrometansulfonilaminobenceno
(1 g) en metanol (20 ml) que contenía paladio sobre carbono (al
10%, 100 mg) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite y
después se evaporó para producir el
2-metoxi-4-aminometansulfonilaminobenceno
como una goma marrón. Ésta se utilizó sin purificación en la
siguiente reacción.
Una suspensión del ácido
3,4-metilendioxibenzoico (300 mg) en cloruro de
tionilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Los
disolventes se retiraron al vacío para producir el cloruro de ácido
como un sólido blanco. Se disolvió
2-metoxi-4-aminometansulfonilaminobenceno
(de la reacción previa) en piridina (20 ml) y se añadió gota a gota
al cloruro de ácido. La mezcla se dejó a temperatura ambiente
durante 24 horas, después se vertió sobre hielo (50 g) y ácido
clorhídrico (3 M, 100 ml) y el precipitado se retiró mediante
filtración y se lavó con agua para producir
N-(3-metoxi-4-metansulfonilaminofenil)-3,4-metilendioxibenzamida
(1,37 g, 93%).
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 7,81
(1H, d, J 2 Hz), 7,70 (1H, sa, NH), 7,47 (1H, d, J 8 Hz), 7,38 (1H,
dd, J 2, 8 Hz), 7,34 (1H, d, J 2 Hz), 6,88 (1H, d, J 8 Hz), 6,79
(1H, dd, J 2, 8 Hz), 6,63 (1H, sa, NH), 6,06 (2H, s), 3,92 (3H, s)
y 2s91 (3H, s).
A una suspensión agitada de
N-(3-metoxi-4-metansulfonilaminofenil)-3,4-metilendioxibenzamida
(200 mg) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió tribromuro de boro (0,3 ml) y después se
continuó la agitación durante 20 horas más. Se añadió
cuidadosamente metanol (50 ml) y después el disolvente se evaporó
al vacío hasta un volumen de 1 ml; esto se repitió 2 veces más. Una
purificación mediante una cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con cloroformo que contenía metanol (al
10-20%) produjo la
N-(3-hidroxi-4-metansulfonilaminofenil)-3,4-dihidroxibenzamida
(62 mg, 33%) como cristales de color marrón pálido.
RMN de ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) 7,86
(1H, d, J 2 Hz), 7,60 (1H, d, J 2 Hz), 7,51 (1H, dd, J 2, 8 Hz),
7,40 (1H, d, J 8 Hz), 7,30 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,00 (1H, d, J 8 Hz)
y 3,06 (3H, s).
m/z 337 ((M-H)-, 100%)
HPLC (procedimiento 1) 29,5 min.
Los siguientes compuestos se prepararon
utilizando procedimientos similares a los descritos en la
presente:
Se descubrió que los compuestos preparados en
los anteriores ejemplos eran potentes disruptores/inhibidores de
las fibrillas de A\beta de la enfermedad de Alzheimer. En un
conjunto de estudios se analizó la eficacia de ciertos compuestos
compuestos proporcionados en la presente para provocar la
desintegración/ruptura de las fibrillas de amiloides preformadas de
la enfermedad de Alzheimer (es decir, formadas por fibrillas de
A\beta 1-42).
Parte
A
En un estudio, se empleó una fluorometría de
tioflavina T para determinar los efectos de los compuestos y de
EDTA (como control negativo). En este ensayo, la tioflavina T se une
específicamente a amiloides fibrilares, y esta unión produce una
potenciación de la fluorescencia a 485 nm que es directamente
proporcional a la cantidad de fibrillas de amiloides formadas.
Cuanto mayor sea la fluorescencia, mayor es la cantidad de fibrillas
de amiloides formadas (Naki et al., Lab. Invest.,
65:104-110, 1991; Levine III, Protein Sci., 2:
404-410, 1993; Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest.,
2:1-6, 1995).
En este estudio, se incubaron 25 \muM de
A\beta 1-42 prefibrilado (Bachem Inc.) a 37ºC
durante 3 días, por sí solo o en presencia de uno de los compuestos
o de EDTA (con una proporción en peso de A\beta:compuesto de
ensayo de 1:1, 1:0,1, 1:0,01 ó 1:0,001). Tras 3 días de
coincubación, se trasladaron 50 \mul de cada mezcla de incubación
a una placa de microvaloración de 96 pocillos que contenía 150
\mul de agua destilada y 50 \mul de una disolución de
tioflavina T (es decir, tioflavina T 500 mM en tampón fosfato 250
mM, pH 6,8). La fluorescencia se leyó a 485 nm (444 nm de longitud
de onda de excitación) utilizando un fluorómetro de placas de ELISA
después de restar con el tampón solo o con el compuesto solo, como
blanco.
Los resultados de las incubaciones de 3 días se
presentan a continuación. Por ejemplo, mientras que el EDTA no
produjo una inhibición/ruptura significativa de las fibrillas de
A\beta 1-42 a todas las concentraciones
ensayadas, los compuestos (DC-0051,
DC-0051-S1, S4, S6, S7, S8)
provocaron todos una ruptura/desintegración dependiente de la dosis
de las fibrillas de A\beta 1-42 preformadas en
algún grado (tabla 1). Por ejemplo, el compuesto
DC-0051-S8 provocó una inhibición
significativa (p<0,01) de 87,9 \pm 0,78% cuando se emplea a
una proporción en p/p de A\beta:compuesto de ensayo de 1:0,1, y
una inhibición significativa de 56,0 \pm 11,32% cuando se emplea
a una proporción en p/p de A\beta:compuesto de ensayo de 1:0,01
(tabla 1). Este estudio indica que los compuestos proporcionados en
la presente son disruptores/inhibidores de las fibrillas de
A\beta del tipo de la enfermedad de Alzheimer, y normalmente
ejercen sus efectos de una manera dependiente de la dosis.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
B
La ruptura de A\beta 1-42,
incluso en su forma monómera, fue confirmada por un estudio que
implicó el uso de procedimientos de SDS-PAGE y de
análisis de la transferencia Western (no se muestra). En este último
estudio, se incubaron muestras por triplicado de A\beta
1-42 prefibrilado (25 \muM) a 37ºC durante 3 días,
solo o en presencia de los compuestos o de EDTA. Entonces se
filtraron 5 microgramos de cada muestra a través de un filtro de
0,2 \mum. La proteína recuperada del filtrado entonces se cargó y
se ensayó en una SDS-PAGE de
tris-tricina al 10-20%, se
transfirió a nitrocelulosa y se detectó utilizando un anticuerpos
A\beta (clon 6E10; Senetek). En este estudio, el A\beta
1-42 se detectó como una banda de aproximadamente 4
kilodaltons (es decir, A\beta monomérico) tras su incubación
solo, o en presencia de EDTA, a los 3 días. Por ejemplo, no se
detectaron monómeros de A\beta 1-42 tras la
incubación de A\beta 1-42 con los compuestos
DC-0051-S1 y
DC-0051-S8, lo cual se correlaciona
bien con los datos de la fluorometría de tioflavina T (descrita
anteriormente) y sugiere que estos compuestos son capaces de
provocar la desaparición del A\beta 1-42
monomérico. Este estudio confirma que estos compuestos también son
capaces de provocar la ruptura/eliminación del A\beta
1-42 monomérico.
\newpage
Parte
C
En el ensayo de unión de rojo Congo se
cuantificó la capacidad de un compuesto de ensayo para alterar la
unión de amiloides (en este caso A\beta) al rojo Congo. En este
ensayo se incubaron A\beta 1-42 y compuestos de
ensayo durante 3 días y después se filtraron al vacío a través de un
filtro de 0,2 \mum. Entonces se cuantificó la cantidad de
A\beta 1-42 retenido en el filtro tras la tinción
del filtro con rojo Congo. Después de un lavado apropiado del
filtro, cualquier disminución del color rojo Congo sobre el filtro
en presencia del compuesto de ensayo (comparado con la tinción con
rojo Congo de la proteína amiloide en ausencia del compuesto de
ensayo) resultó indicativa de la capacidad del compuesto de ensayo
para disminuir/alterar la cantidad A\beta 1-42
agregado y congofílico. Este ensayo concreto parece tener un
carácter más riguroso que la fluorometría de tioflavina T, y es más
difícil eliminar la unión del rojo Congo a las fibrillas de A\beta
42 que lo evaluado mediante otros ensayos, de forma que los
porcentajes de inhibición observados, incluso con compuestos
potentes, son normalmente más bajos que los observados cuando se
determinan mediante otros ensayos, como la fluorometría de
tioflavina T.
En un estudio, se determinó la capacidad de las
fibrillas de A\beta para unir el rojo Congo en ausencia o en
presencia de cantidades crecientes de los compuestos o de EDTA (a
una proporción en peso de A\beta:compuesto de ensayo de 1:0,001,
1:0,01, 1:0,1 y 1:1). Los resultados tras 3 días de incubación se
presentan en la tabla 2 que aparece a continuación. Mientras que el
EDTA no provocó una inhibición significativa de la unión de las
fibrillas de A\beta 1-42 al rojo Congo, los
compuestos (DC-0051-S1, S4, S6, S7,
S7 y S8) provocaron una inhibición dependiente de la dosis de la
unión de A\beta al rojo Congo (tabla 2). Otros inhibidores
buenos, comparados con la proporción en p/p de A\beta:compuesto de
ensayo de 1:0,1, parecen ser
DC-0051-S (inhibición de 19,1 \pm
2,97%), DC-0051-S6 (inhibición de
17,1 \pm 4,94%) y DC-0051-S8
(inhibición de 19,8 \pm 2,42%).
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Se descubrió que los compuestos preparados en
los anteriores ejemplos eran potentes disruptores/inhibidores de
las fibrillas de IAPP de la diabetes de tipo 2. En un conjunto de
estudios se analizó la eficacia de ciertos compuestos compuestos
proporcionados en la presente para provocar la
desintegración/ruptura de las fibrillas de amiloides preformadas de
la diabetes de tipo 2 (es decir, formadas por fibrillas de
IAPP).
Parte
A
En un estudio, se empleó una fluorometría de
tioflavina T para determinar los efectos de los compuestos y de
EDTA (como control negativo). En este ensayo, la tioflavina T se une
específicamente a amiloides fibrilares, y esta unión produce una
potenciación de la fluorescencia a 485 nm que es directamente
proporcional a la cantidad de fibrillas de amiloides formadas.
Cuanto mayor sea la fluorescencia, mayor es la cantidad de fibrillas
de amiloides formadas (Naki et al., Lab. Invest.,
65:104-110, 1991; Levine III, Protein Sci., 2:
404-410, 1993; Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest.,
2:1-6, 1995).
En este estudio, se incubaron 25 \muM de IAPP
(Bachem Inc.) a 37ºC durante 3 días, por sí solo o en presencia de
uno de los compuestos o de EDTA (con una proporción en peso de
A\beta:compuesto de ensayo de 1:1, 1:0,1, 1:0,01 ó 1:0,001). Tras
3 días de coincubación, se trasladaron 50 \mul de cada mezcla de
incubación a una placa de microvaloración de 96 pocillos que
contenía 150 \mul de agua destilada y 50 \mul de una disolución
de tioflavina T (es decir, tioflavina T 500 mM en tampón fosfato 250
mM, pH 6,8). La fluorescencia se leyó a 485 nm (444 nm de longitud
de onda de excitación) utilizando un fluorómetro de placas de ELISA
después de restar con el tampón solo o con el compuesto solo, como
blanco.
Los resultados de las incubaciones de 3 días se
presentan a continuación. Por ejemplo, mientras que el EDTA no
produjo una inhibición/ruptura significativa de las fibrillas de
IAPP a todas las concentraciones ensayadas, los compuestos
(DC-0051-S1, S4, S6, S7 y S8)
provocaron todos una ruptura/desintegración dependiente de la dosis
de las fibrillas de A\beta 1-42 preformadas en
algún grado (tabla 4). Por ejemplo, el compuesto
DC-0051-S8 provocó una inhibición
significativa (p<0,01) de 91,4 \pm 1,06% cuando se emplea a una
proporción en p/p de A\beta:compuesto de ensayo de 1:0,1, y una
inhibición significativa de 52,2 \pm 0,45% cuando se emplea a una
proporción en p/p de A\beta:compuesto de ensayo de 1:0,01 (tabla
4). Bajo las mismas condiciones (es decir, una proporción en p/p de
A\beta:compuestos de ensayo de 1:0,01), el compuesto
DC-0051 provocó una ruptura de 63,9 \pm 0,56%, el
compuesto DC-0051-S1 provocó una
ruptura de 47,2 \pm 5,48%, y el compuesto
DC-0051-S3 provocó una ruptura de
49,3 \pm 0,65%. Este estudio indica que los compuestos
proporcionados en la presente también son disruptores/inhibidores
potentes de las fibrillas de IAPP de la diabetes de tipo 2, y
normalmente ejercen sus efectos de una manera dependiente de la
dosis.
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Parte
B
En el ensayo de unión de rojo Congo se
cuantificó la capacidad de un compuesto de ensayo para alterar la
unión de amiloides (en este caso IAPP) al rojo Congo. En este
ensayo se incubaron IAPP y compuestos de ensayo durante 3 días y
después se filtraron al vacío a través de un filtro de 0,2 \mum.
Entonces se cuantificó la cantidad de IAPP retenido en el filtro
tras la tinción del filtro con rojo Congo. Después de un lavado
apropiado del filtro, cualquier disminución del color rojo Congo
sobre el filtro en presencia del compuesto de ensayo (comparado con
la tinción con rojo Congo de la proteína amiloide en ausencia del
compuesto de ensayo) resultó indicativa de la capacidad del
compuesto de ensayo para disminuir/alterar la cantidad IAPP agregado
y congofílico. Este ensayo concreto parece tener un carácter más
riguroso que la fluorometría de tioflavina T, y es más difícil
eliminar la unión del rojo Congo a las fibrillas de IAPP que lo
evaluado mediante otros ensayos, de forma que los porcentajes de
inhibición observados, incluso con compuestos potentes, son
normalmente más bajos que los observados cuando se determinan
mediante otros ensayos, como la fluorometría de tioflavina T.
En un estudio, se determinó la capacidad de las
fibrillas de IAPP para unir el rojo Congo en ausencia o en
presencia de cantidades crecientes de los compuestos o de EDTA (a
una proporción en peso de IAPP:compuesto de ensayo de 1:0,001,
1:0,01, 1:0,1 y 1:1). Los resultados tras 3 días de incubación se
presentan en la tabla 5 que aparece a continuación. Mientras que el
EDTA no provocó una inhibición significativa de la unión de las
fibrillas de IAPP al rojo Congo, los compuestos
(DC-0051,
DC-0051-S1, S3, S4, S5, S6, S7, S7,
S8 y S9) provocaron una inhibición dependiente de la dosis de la
unión de IAPP al rojo Congo (tabla 5). Por ejemplo, el compuesto
DC-0051-S8 provocó una inhibición
significativa de 41,0 \pm 4,15% de la unión del rojo Congo a las
fibrillas de IAPP cuando se emplea a una proporción en p/p de
IAPP:compuesto de ensayo de 1:1, y una inhibición de 26,7 \pm
0,82% cuando se emplea a una proporción en p/p de IAPP:compuesto de
ensayo de 1:0,1 (tabla 5). Otros inhibidores buenos, comparados con
la proporción en p/p de IAPP:compuesto de ensayo de 1:0,1, parecen
ser DC-0051-S1 (inhibición de 24,1
\pm 1,99%) y DC-0051-S4
(inhibición de 22,0 \pm 0,26%).
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Se descubrió que los compuestos preparados en
los anteriores ejemplos eran potentes disruptores/inhibidores de
las fibrillas de alfa-sinucleína. En un conjunto de
estudios se analizó la eficacia de ciertos compuestos compuestos
proporcionados en la presente para provocar la
desintegración/ruptura de las fibrillas de amiloides preformadas de
la enfermedad de Parkinson (es decir, formadas por fibrillas de
alfa-sinucleína).
En un estudio, se empleó una fluorometría de
tioflavina T para determinar los efectos de los compuestos y de
EDTA (como control negativo). En este ensayo, la tioflavina T se une
específicamente a amiloides fibrilares, y esta unión produce una
potenciación de la fluorescencia a 485 nm que es directamente
proporcional a la cantidad de fibrillas de amiloides formadas.
Cuanto mayor sea la fluorescencia, mayor es la cantidad de fibrillas
de amiloides sformadas (Naki et al., Lab. Invest.,
65:104-110, 1991; Levine III, Protein Sci., 2:
404-410, 1993; Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest.,
2:1-6, 1995).
En este estudio, en primer lugar se incubaron 25
\muM de alfa-sinucleína (péptido recombinante) a
55ºC durante 2 días con heparina (Sigma) para provocar la
agregación de la alfa-sinucleína y la formación de
fibrillas. La heparina es un glicosaminoglicano muy sulfatado del
cual se sabe que provoca la agregación de proteínas amiloides. Tras
la fibrilación inicial de alfa-sinucleína se incubó
la alfa-sinucleína + heparin a 37ºC durante 3 días,
por sí solas o en presencia de uno de los compuestos o de EDTA (con
una proporción en peso de A\beta:compuesto de ensayo de 1:1,
1:0,1, 1:0,01 ó 1:0,001). Tras 3 días de coincubación, se
trasladaron 50 \mul de cada mezcla de incubación a una placa de
microvaloración de 96 pocillos que contenía 150 \mul de agua
destilada y 50 \mul de una disolución de tioflavina T (es decir,
tioflavina T 500 mM en tampón fosfato 250 mM, pH 6,8). La
fluorescencia se leyó a 485 nm (444 nm de longitud de onda de
excitación) utilizando un fluorómetro de placas de ELISA después de
restar con el tampón solo o con el compuesto solo, como blanco.
Los resultados de las incubaciones de 3 días se
presentan a continuación. Los compuestos
(DC-0051-S1, S4, S6, S7, S8)
provocaron todos una ruptura/desintegración dependiente de la dosis
de las fibrillas de alfa-sinucleína preformadas en
algún grado (tabla 6). Por ejemplo, el compuesto
DC-0051-S provocó una inhibición
significativa (p<0,01) de 94,5 \pm 2,11% cuando se emplea a
una proporción en p/p de A\beta:compuesto de ensayo de 1:0,1, y
una inhibición significativa de 99,1 \pm 0,12% cuando se emplea a
una proporción en p/p de A\beta:compuesto de ensayo de 1:1 (tabla
6). Por otra parte, el compuesto
DC-0051-S8 provocó una inhibición
significativa (p<0,01) de 84,6 \pm 0,47% cuando se emplea a
una proporción en p/p de A\beta:compuesto de ensayo de 1:0,1, y
una inhibición significativa de 96,1 \pm 1,14% cuando se emplea a
una proporción en p/p de A\beta:compuesto de ensayo de 1:1 (tabla
6). Este estudio indica que los compuestos proporcionados en la
presente también son disruptores/inhibidores potentes de las
fibrillas de alfa-sinucleína de la enfermedad de
Parkinson, y normalmente ejercen sus efectos de una manera
dependiente de la dosis.
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Los compuestos proporcionados en la presente,
como se mencionó previamente, se administran de modo deseable en
forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones
farmacéuticas adecuadas y el procedimiento para su preparación son
muy conocidos por los expertos en la técnica y se describen en
tratados como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A.
Gennaro, ed., 20ª edición, Lippincott, Williams & Wilkins,
Philadelphia, PA.
Las composiciones representativas son como
sigue:
Una formulación en comprimido oral de un
compuesto proporcionado en la presente se prepara como sigue:
Los ingredientes se mezclan hasta la
homogeneidad, después se granulan con la ayuda de agua y los
gránulos se secan. El granulado entonces se comprime en comprimidos
con un tamaño para proporcionar una dosis adecuada del compuesto.
El comprimido se reviste opcionalmente aplicando una suspensión de
un agente formador de película (por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa), un pigmento (por ejemplo dióxido de
titanio) y un plastificante (por ejemplo ftalato de dietilo) y
secando la película mediante evaporación del disolvente. El
revestimiento de película puede comprender, por ejemplo, del
2-6% del peso del comprimido.
El granulado de la sección previa de este
ejemplo se introduce en cápsulas de gelatina dura con un tamaño
adecuado para la dosis prevista. La cápsula tiene bandas para el
sellado, si se desea.
Se prepara una formulación en gel blando como
sigue:
El compuesto se disuelve o se dispersa en el
polietilenglicol y se añade un agente espesante si se requiere.
Entonces una cantidad de la formulación suficiente para proporcionar
la dosis deseada del compuesto se introduce en geles blandos.
Se prepara una formulación parenteral como
sigue:
El compuesto se disuelve en la disolución
salina, y la disolución resultante se esteriliza y se introduce en
viales, ampollas, y jeringas prerrellenas, según sea apropiado.
Puede prepararse una formulación de liberación
sostenida mediante el procedimiento de la patente de EEUU nº
4.710.383 como sigue:
Se reviste 1 kg de un compuesto proporcionado en
la presente en un revestidor de polvos Uni-Glatt
modificado con etilcelulosa Dow de tipo 10. La disolución de
pulverización es una disolución al 8% de la etilcelulosa en acetona
al 90% a etanol al 10%. Se añade aceite de ricino como plastificante
en una cantidad igual al 20% de la etilcelulosa presente. Las
condiciones de pulverización son las siguientes: 1) velocidad, 1
litro/hora; 2) aleta, 10-15%; 3) temperatura de
entrada, 50ºC; 4) temperatura de salida, 30ºC; 5) porcentaje de
revestimiento, 17%. El compuesto revestido se tamiza hasta unos
tamaños de partícula de entre 74 y 21º0 micrones. Se tiene cuidado
para asegurar un buen mezclado de partículas de diferente tamaño
dentro de este intervalo. Se mezclan 400 mg de las partículas
revestidas con 100 mg de almidón y la mezcla se comprime en una
prensa manual hasta 1,5 tonelada para producir un comprimido de
liberación controlada de 500 mg.
Claims (27)
1. Un compuesto seleccionado de:
y
o su sal farmacéuticamente
aceptable, en el que M es S(O)_{2}, R^{x} es
alquilo, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada
uno independientemente de OH, -NR^{5}C(=O)R^{6} y
-NRS(O)_{2}R^{8}, en los que R^{5} y R^{7}
son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{6} y
R^{8} son
alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{x} es metilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de
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\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
5. Un artículo fabricado, que comprende material
de envasado, el compuesto de la reivindicación 1, o su sal
farmacéuticamente aceptable, contenido dentro del material de
envasado, que se utiliza para el tratamiento, la prevención o la
mejora de uno o más síntomas de las amiloidosis y las enfermedades
de sinucleína, y una etiqueta que indique que el compuesto o su sal
farmacéuticamente aceptable se emplea para el tratamiento, la
prevención o la mejora de uno o más sintomas de las amiloidosis y
las enfermedades de sinucleína.
6. El uso del compuesto de las reivindicaciones
1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o
la prevención de la formación, el depósito, la acumulación o la
persitencia de fibrillas de amiloides.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que las
fibrillas de amiloides son fibrillas del amiloide A\beta.
8. El uso de la reivindicación 6, en el que las
fibrillas de amiloides son fibrillas del amiloide IAPP.
9. El uso del compuesto de las reivindicaciones
1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o
la prevención de la formación, el depósito, la acumulación o la
persitencia de fibrillas de sinucleína.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que las
fibrillas de sinucleína son fibrillas de
\alpha-sinucleína.
11. El uso del compuesto de las reivindicaciones
1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o
la prevención o la mejora de uno o más síntomas de una enfermedad de
amiloides o de una sinucleinopatía en un mamífero.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la
enfermedad de amiloides es una enfermedad asociada con la
formación, el depósito, la acumulación o la persistencia de una
proteína amiloide seleccionada del grupo de amiloide A\beta,
amiloide AA, amiloide AL, amiloide IAPP, amiloide PrP, amiloide de
\alpha_{2}-microglobulina, transtiretina,
prealbúmina y procalcitonina.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que la
enfermedad de amiloides es una enfermedad asociada con la
formación, el depósito, la acumulación o la persistencia del
amiloide A\beta.
14. El uso de la reivindicación 12, en el que la
enfermedad de amiloides es una enfermedad asociada con la
formación, el depósito, la acumulación o la persistencia del
amiloide IAPP.
15. El uso de la reivindicación 12, en el que la
enfermedad de amiloides se selecciona del grupo de la enfermedad de
Alzheimer, el síndrome de Down, la demencia pugilística, la atrofia
de múltiples sistemas, la miositosis de cuerpos de inclusión, la
hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la
enfermedad de Nieman-Pick de tipo C, la angiopatía
de \beta-amiloides cerebrales, la demencia
asociada con la degeneración basal cortical, la amiloidosis de la
diabetes de tipo 2, la amiloidosis de la inflamación crónica, la
amiloidosis de las malignidades y la fiebre mediterránea familiar,
la amiloidosis del mieloma múltiple y las discrasis de células B,
la amiloidosis de las enfermedades priónicas, la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, el kuru, el scrapie, la
amiloidosis asociada con el síndrome del tunel carpiano, la
amiloidosis cardíaca senil, la polineuropatía amiloidótica familiar,
y la amiloidosis asociada con tumores endocrinos.
16. El uso de las reivindicaciones 11 y 15, en
el que la enfermedad de amiloides es la enfermedad de Alzheimer.
17. El uso de las reivindicaciones 11 y 15, en
el que la enfermedad de amiloides es la diabetes de tipo 2.
18. El uso de la reivindicación 11, en el que la
sinucleinopatía es una enfermedad asociada con la formación, el
depósito, la acumulación o la persistencia de fibrillas de
\alpha-sinucleína.
19. El uso de la reivindicación 11, en el que la
sinucleinopatía se selecciona del grupo de enfermedades que
consiste en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Parkinson
familiar, la enfermedad de cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos
de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de
Lewy, la atrofia de múltiples sistemas, y el complejo de
parkinsonismo-demencia de Guam.
20. El uso de las reivindicaciones 11 y 19, en
el que la sinucleinopatía es la enfermedad de Parkinson.
21. El uso de la reivindicación 11, en el que el
mamífero es un ser humano.
22. El uso de la reivindicación 11, en el que el
compuesto se formula para la administración de una cantidad de
entre 0,1 mg/kg/dia y 1000 mg/kg/día.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que el
compuesto se formula para la administración de una cantidad de
entre 1 mg/kg/dia y 100 mg/kg/día.
24. El uso de la reivindicación 22, en el que el
compuesto se formula para la administración de una cantidad de
entre 10 mg/kg/dia y 100 mg/kg/día.
25. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de:
26. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son OH.
27. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{5} es hidrógeno.
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