KR20070015612A - 아밀로이드 병 및 시뉴클레인 병의 치료를 위한 치환된ｎ-아릴 벤즈아미드 및 관련 화합물 - Google Patents

아밀로이드 병 및 시뉴클레인 병의 치료를 위한 치환된ｎ-아릴 벤즈아미드 및 관련 화합물 Download PDF

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Abstract

Figure 112006091467917-PCT00130
Figure 112006091467917-PCT00131
상기 화학식 (I, II, III)의 치환된 디아릴 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 그의 합성, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 알츠하이머 병에서 관찰되는 것과 같은 Aβ 아밀로이드증, 제2형 당뇨병에서 관찰되는 것과 같은 IAPP 아밀로이드증, 및 파킨슨 병에서 관찰되는 것과 같은 시뉴클레인 병을 포함하는 아밀로이드 병의 치료에서의 용도, 및 이러한 치료를 위한 약제의 제조가 제공된다. 화학식에서 변수들은 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
치환된 N-아릴 벤즈아미드, 아밀로이드 병, 시뉴클레인 병, 알츠하이머, 제2형 당뇨병, 파킨슨 병

Description

아밀로이드 병 및 시뉴클레인 병의 치료를 위한 치환된 Ｎ-아릴 벤즈아미드 및 관련 화합물{SUBSTITUTED N-ARYL BENZAMIDES AND RELATED COMPOUNDS FOR TREATMENT OF AMYLOID DISEASES AND SYNUCLEINOPATHIES}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에서 미국 가출원 제60/570,669호 (발명의 명칭 "아밀로이드 병과 시뉴클레인 병(synucleinopathy)의 치료를 위한 치환된 N-아릴 벤즈아미드 및 관련 화합물") (Snow 등, 2004년 5월 12일 출원) 및 제60/629,525호 ("아밀로이드 병과 시뉴클레인 병의 치료를 위한 치환된 N-아릴 벤즈아미드 및 관련 화합물") (Snow 등, 2004년 11월 18일 출원)에 대한 우선권을 주장한다. 가출원의 내용은 본 명세서에 포함된다.
본 발명에서, 알츠하이머 병 및 다운 증후군에서 관찰되는 것과 같은 베타-아밀로이드 단백질(Aβ), 제2형 당뇨병에서 관찰되는 것과 같은 섬 아밀로이드 폴리펩티드(IAPP), 및 파킨슨 병에서 관찰되는 것과 같은 알파-시뉴클레인(synuclein)을 포함하여, 치환된 N-아릴 벤즈아미드 및 관련 화합물, 제약 조성물, 및 아밀로이드 병의 치료를 위한 방법이 제공된다.
알츠하이머 병은, 뇌혈관의 벽 내에서 세포외 아밀로이드 플라크 및 아밀로 이드로서 존재하는, 원섬유 형태의 β-아밀로이드 단백질 또는 Aβ로 명명되는 39-43개 아미노산 펩티드의 축적을 특징으로 한다. 알츠하이머 병에서 원섬유 Aβ 아밀로이드 침착은 환자에게 유해하고 그 결과 알츠하이머 병의 특징적인 특성인 독성 및 신경세포 사멸을 일으키는 것으로 생각된다. 축적되는 증거는, 아밀로이드, 더욱 특별하게는 Aβ 원섬유의 형성, 침착, 축적 및(또는) 지속을 알츠하이머 병 병인론의 주요 인자로 연루시킨다. 또한, 알츠하이머 병 이외에도, 다운 증후군, 콩고친화성 혈관병증, 이에 한정되지 않지만 네덜란드 유형 유전성 뇌출혈, 봉입체 근염, 권투선수 치매, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 진행성 핵상마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매 및 경증 인지 장애를 포함한 질환을 포함하여, 다수의 아밀로이드 병은 Aβ 원섬유의 형성, 침착, 축적 및 지속과 연관된다.
파킨슨 병은 아밀로이드의 다수의 특징을 나타내는 비정상 원섬유 단백질 침착물의 형성, 침착, 축적 및(또는) 지속을 특징으로 하는 다른 인간 질환이다. 파킨슨 병에서, α-시뉴클레인/NAC(비-Aβ 성분)의 필라멘트로 구성된 세포질 루이체(Lewy bodies)의 축적은 병인론에서 치료 표적으로서 중요한 것으로 생각된다. α-시뉴클레인 및(또는) NAC 형성, 침착, 축적 및(또는) 지속을 억제하거나 예비-형성된 α-시뉴클레인/NAC 원섬유 (또는 그의 일부)를 붕괴할 수 있는 새로운 약제 또는 화합물은 파킨슨 병 및 관련 시뉴클레인 병의 치료를 위한 잠재적인 치료제로서 간주된다. NAC는 시험관내에서 아밀로이드-유사 원섬유를 형성하는 능력을 갖거나 파킨슨 병을 가진 환자의 뇌에서 관찰되는 35개 아미노산 단편이다. α-시뉴클레인의 일부가 파킨슨 병, 시뉴클레인 병 및 관련 질환을 가진 모든 환자에서 관 찰되는 것과 같이 루이체의 형성을 위해 중요한 것으로 생각되기 때문에, α-시뉴클레인의 NAC 단편은 비교적 중요한 치료 표적이다.
각종 기타 인간 질병은 아밀로이드 침착을 나타내고, 보통 기관 기능부전 또는 손상을 유발하는 아밀로이드 축적과 함께 전신 기관 (즉, 중추 신경계 밖에 위치한 기관 또는 조직)과 연관된다. 다수의 상이한 기관 및 조직에서 현저한 아밀로이드 축적을 유발하는 아밀로이드 병(이하 언급)은 전신 아밀로이드증이라고 알려져 있다. 다른 아밀로이드 병에서, 제2형 당뇨병을 가진 환자의 90%에서 췌장과 같은 단일 기관이 영향을 받을 수 있다. 이러한 유형의 아밀로이드 병에서, 췌장의 랑게르한스 섬에 있는 베타 세포가, 주로 섬 아밀로이드 폴리펩티드(IAPP)로 알려진 단백질로 구성된 원섬유 아밀로이드 침착물의 축적에 의해서 파괴되는 것으로 생각된다. 이러한 IAPP 아밀로이드 원섬유 형성, 침착, 축적 및 지속을 억제하거나 감소시키는 것은 제2형 당뇨병을 위한 새로운 효과적인 치료법을 이끄는 것으로 생각된다. 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 "전신" 아밀로이드 병에서, 현재 치료 또는 효과적인 치료법이 존재하지 않으며, 환자는 보통 질병 개시로부터 3 내지 10년 내에 사망한다.
아밀로이드 병(아밀로이드증)은 존재하는 아밀로이드 단백질의 유형뿐만 아니라 기초가 되는 질병에 따라 분류된다. 아밀로이드 병은 특유한 유형의 아밀로이드 단백질로 구성된 아밀로이드를 포함하는 다수의 일반적인 특징을 갖는다. 아밀로이드 병은, 이에 한정되지 않지만 알츠하이머 병, 다운 증후군, 네덜란드 유형 아밀로이드증을 가진 유전성 뇌출혈, 권투선수 치매, 봉입체 근염 (Askanas 등, Ann.Neurol.43: 521-560, 1993) 및 경증 인지 손상 (특정한 아밀로이드가 베타-아밀로이드 단백질 또는 Aβ로서 일컬어지는 경우에), 만성 염증과 관련된 아밀로이드, 다양한 형태의 악성종양 및 가족성 지중해 열 (특정한 아밀로이드가 AA 아밀로이드 또는 염증-관련 아밀로이드증으로 언급되는 경우), 다발골수종 및 B-세포 질환의 아밀로이드증 (특정한 아밀로이드가 AL 아밀로이드로 언급되는 경우), 제2형 당뇨병과 관련된 아밀로이드증 (특정한 아밀로이드 단백질이 아밀린 또는 섬 아밀로이드 폴리펩티드 또는 IAPP로 언급되는 경우), 크로이츠펠트-야콥 병, 게르스트만-슈트라우슬러 증후군, 쿠루 및 동물 스크라피를 포함한 프리온 질병의 아밀로이드증 (특정한 아밀로이드가 PrP 아밀로이드로 언급됨), 장기간 혈액투석 및 손목굴 증후군과 관련된 아밀로이드증 (특정한 아밀로이드가 α2-마이크로글로블린 아밀로이드라고 언급됨), 노인성 심 아밀로이드증 및 가족성 아밀로이드증 다발신경병증과 관련된 아밀로이드증 (특정한 아밀로이드가 트랜스타이레틴 또는 프리알부민이라 언급됨), 및 갑상샘 골수암종과 같은 내분비성 종양과 관련된 아밀로이드증(특정한 아밀로이드가 프로칼시토닌의 변형체로 언급됨)을 포함한다. 또한, 아밀로이드-유사 원섬유를 형성하고 콩고 레드 및 티오플라빈 S 양성(아밀로이드 원섬유 침착물을 검출하기 위해 사용되는 특정한 염료)인 α-시뉴클레인 단백질은, 파킨슨 병, 루이체 병[Lewy in Handbuch der Neurologie, M.Lewandowski, ed. Springer, Berlin pp. 920-933, 1912; Pollanen 등, J.Neuropath. Exp. Neurol. 52: 183-191, 1993; Spillantini 등, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 95: 6469-6473, 1998; Arai 등, Neurosci.Lett. 259: 83-86, 1999], 다발성 전신 위축증 [Wakabayashi 등, Acta Neuropath. 96: 445-452, 1998], 루이체를 가진 치매, 및 알츠하이머 병의 루이체 변형체를 가진 환자의 뇌에서 루이체의 일부로서 발견되었다. 본 발명의 목적을 위하여, 이러한 질병(콩고 레드 및 티오플라빈 S 양성이고, 우세한 베타-주름 시트 2차 구조를 함유함)을 가진 환자의 뇌에서 원섬유가 발생한다는 사실에 기인하여, 파킨슨 병은 아밀로이드-유사 질병의 특징을 나타내는 질병으로서 현재 간주되고 있다.
만성 염증, 다양한 형태의 악성 및 가족성 지중해 열 (즉, AA 아밀로이드 또는 염증-관련 아밀로이드증)과 연관된 아밀로이드 [Benson and Cohen, Arth. Rheum. 22: 36-42, 1979; Kamei 등, Acta Path. Jpn. 32: 123-133, 1982; McAdam 등, Lancet 2: 572-573, 1975; Metaxas, Kidney Int. 20: 676-685, 1981], 및 다발성 골수종 및 기타 B-세포 질환과 연관된 아밀로이드(즉, AL 아밀로이드) [Harada 등, J. Histochem. Cytochem. 19:1-15, 1971]를 포함하는 전신 아밀로이드증이, 중추 신경계 밖에 있는 각종 상이한 기관 및 조직에서 아밀로이드 침착과 관련되는 것으로 알려져 있다. 이러한 질병에서 아밀로이드 침착은 예를 들어 간, 심장, 비장, 위장관, 신장, 피부 및(또는) 폐에서 발생할 수도 있다 [Johnson 등, N.Engl.J.Med. 321: 513-518, 1989]. 대부분의 이러한 아밀로이드증에 대하여, 명백한 치료 또는 효과적인 치료법이 존재하지 않으며 아밀로이드 침착의 결과가 환자에게 해로울 수 있다. 예를 들어, 신장에서 아밀로이드 침착은 신부전을 유발할 수 있는 반면, 심장에서의 아밀로이드 침착은 심부전을 유발할 수 있다. 이러한 환자를 위하여, 전신 기관에서 아밀로이드 축적은 3 내지 5년 내에 일반적으로 사망을 유발한다. 기타 아밀로이드증은 알츠하이머 병 및 다운 증후군을 가진 환자의 뇌에서 발견되는 Aβ 아밀로이드 침착물; 크로이츠펠트-야콥 병, 게르스트만-슈트라우슬러 증후군 및 쿠루를 가진 환자의 뇌에서 발견되는 PrP 아밀로이드 침착물; 제2형 당뇨병을 가진 환자의 90%의 췌장에서 랑게르한스섬에서 발견되는 섬 아밀로이드(IAPP) 침착물 [Johnson 등, N.Engl.J.Med. 321: 513-518, 1989; Lab.Invest. 66:522 535, 1992]; 장기간 혈액투석을 겪는 환자에서 관찰되는 것과 같이 손목굴 증후군을 유발하는 내측 신경에 있는 α2-마이크로글로블린 아밀로이드 침착물 [Geyjo 등, Biochem.Biophys.Res.Comm. 129:701-706, 1985; Kidney Int. 30:385-390, 1986]; 노인성 심 아밀로이드를 가진 환자의 심장에서 관찰되는 프리알부민/트랜스타이레틴 아밀로이드; 및 가족성 아밀로이드 다발신경병증을 가진 환자의 주변 신경에서 관찰되는 프리알부민/트랜스타이레틴 아밀로이드 [Skinner and Cohen, Biochem. Biophys.Res.Comm. 99: 1326-1332, 1981; Saraiva 등, J.Lab.Clin.Med. 102: 590-603, 1983; J.Clin.Invest. 74: 104-119, 1984; Tawara 등, J.Lab.Clin.Med. 98:811-822, 1989]에서 관찰되는 것과 같이 단일 기관 또는 조직에 영향을 미칠 수 있다.
알츠하이머 병은 사회에 심한 경제적 부담을 지운다. 최근의 연구는 가정 또는 간호 가정에서 중증 인지 손상을 가진 한 명의 알츠하이머 병 환자를 돌보는데 드는 비용이 매년 47000 달러 이상인 것으로 추산하였다 [A Guide to Understanding Alzheimer's Disease and Related Disorders]. 2 내지 20년에 걸칠 수 있는 질병을 위하여, 가족과 사회에 지워지는 알츠하이머 병의 전체 비용이 동요되고 있다. 환자 및 보호자의 건강 관리 비용 및 낭비된 임금의 측면에서 미국에서 알츠하이머 병의 연간 경제적 대가는 8천억 내지 1조 달러로 추산된다 (2003 Progress Report on Alzheimer's Disease).
알츠하이머 병을 위한 치료 표적으로서의 아밀로이드
알츠하이머 병은 베타-아밀로이드 단백질, Aβ 또는 β/A4라고 불리우는 39-43개 아미노산 펩티드의 침착 및 축적을 특징으로 한다 [Glenner and Wong, Biochem. Biophys.Res.Comm. 120:885-890, 1984; Masters 등, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 82:4245-4249, 1985; Husby 등, Bull. WHO 71:105-108, 1993]. Aβ는 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)이라고 불리는 큰 전구체 단백질로부터 프로테아제 절단에 의해 유래되고, 몇가지 대안적으로 스플라이스된 변형체가 존재한다. APPs의 가장 풍부한 형태는 695, 751 및 770개 아미노산으로 구성된 단백질을 포함한다 [Tanzi 등, Nature, 31: 528-530, 1988].
작은 Aβ 펩티드는 알츠하이머 병을 가진 환자의 뇌에서 "플라크"의 아밀로이드 침착물을 구성하는 주된 성분이다. 알츠하이머 병은, 뉴런 세포질에서 비정상적으로 축적하는 한쌍의 나선식 필라멘트으로 구성된 다수의 신경섬유 "매듭"의 존재를 특징으로 한다 [Grundke-Iqbal 등, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 83:4913-4917, 1986; Kosik 등, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 83:4044-4048, 1986; Lee 등, Science 251: 675-678, 1991]. 따라서, 알츠하이머 병의 병리학적 특징은 "플라크" 및 "매 듭"의 존재이고, 아밀로이드가 플라크의 중심 코어에 침착된다. 알츠하이머 병 뇌에서 발견되는 병변의 다른 주된 유형은, 뇌 실질 및 뇌 밖에 존재하는 수막 혈관의 벽 양쪽 모두에 있는 혈관의 벽에서 아밀로이드의 축적이다. 혈관 벽에 국소화된 아밀로이드 침착물은 뇌혈관 아밀로이드 또는 콩고친화성 혈관병증으로 일컬어진다 [Mandybur,J. Neuropath.Exp.Neurol.45: 79-90, 1986; Pardridge 등, J.Neurochem. 49: 1394-1401, 1987].
여러 해 동안, 알츠하이머 병에서 "아밀로이드"의 중요성에 관해, 그리고 이러한 질병의 "플라크" 및 "매듭" 특징이 질병의 원인 또는 단순한 결과인지의 여부에 관해 계속되는 과학적 논쟁이 있어 왔다. 지난 몇 년 내에, 연구는 아밀로이드가 사실상 알츠하이머 병에 대한 원인 요인이고 단순히 순수한 방관자로서 간주되어서는 안된다는 것을 나타내고 있다. 세포 배양액에서 알츠하이머의 Aβ 단백질은 짧은 시간 내에 신경 세포의 변성을 일으키는 것으로 밝혀졌다 [Pike 등, Br. Res. 563: 311-314, 1991; J.Neurochem. 64: 253-265, 1995]. 연구는 이것이 모든 아밀로이드의 특징인 원섬유 구조(우세한 β-주름 시트 2차 구조로 구성됨)이고, 신경독성 효과의 원인이 된다는 것을 제시한다. Aβ는 해마의 절편 배양액에서 비독성인 것으로 밝혀졌으며 [Harrigan 등, Neurobiol.Aging 16:779-789, 1995], 유전자이전 생쥐에서 신경 세포 사멸을 유도한다 [Games 등, Nature 373: 523-527, 1995; Hsiao 등, Science 274: 99-102, 1996]. 쥐의 뇌 안에 알츠하이머 Aβ의 주입은 기억 손상 및 뉴런 기능부전을 유발한다 [Flood 등, Proc.Natl.Acad.Sci, USA 88: 3363-3366, 1991; Br.Res. 663: 271-276, 1994].
아마도, Aβ 아밀로이드가 알츠하이머 병의 병인론에 직접 연관된다는 가장 납득할만한 증거는 유전자 연구로부터 나온다. Aβ의 생성은 유전자 코드화, 그의 전구체, β-아밀로이드 전구체 단백질에서의 돌연변이로부터 얻어질 수 있다는 것을 알아내었다 [Van Broeckhoven 등, Science 248: 1120-1122, 1990; Murrell 등, Science 254: 97-99, 1991; Haass 등, Nature Med. 1: 1291-1296, 1995]. 가족성 알츠하이머 병을 조기에 일으키는 베타-아밀로이드 전구체 단백질 유전자에서 돌연변이의 확인은, 아밀로이드가 이러한 질병의 기초가 되는 병인론적 추론 과정에 중심적이라는 가장 강력한 논증이다. 가족성 알츠하이머 병을 일으키는데 있어서 Aβ의 중요성을 증명하는 4가지의 보고된 질병-유발 돌연변이가 발견되었다 [Hardy, Nature Genet. 1: 233-234,1992]. 이러한 모든 연구는, 인간 환자의 뇌에서 원섬유 Aβ 형성, 침착, 축적 및(또는) 지속을 감소시키거나 제거하거나 예방하기 위한 약물을 제공하는 것이 효과적인 치료제로서 역할을 한다는 것을 제시한다.
파킨슨 병 및 시뉴클레인 병
파킨슨 병은 세포질내 루이체의 존재를 병리학적으로 특징으로 하는 신경변성 장애이고 [Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski,ed. Springer, Berlin, pp. 920-933, 1912; Pollanen 등, J.Neuropath.Exp.Neurol. 52:183-191, 1993], 그의 주된 성분이 α-시뉴클레인으로 구성된 필라멘트이고 [Spillantini 등, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 95:6469-6473, 1998; Arai 등, Neurosci.Lett. 259: 83-86, 1999], 140개 아미노산 단백질이다 [Ueda 등, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90: 11282-11286, 1993]. 가족성 조기 개시 파킨슨 병을 유발하는 α-시뉴클레인에서 2개의 주된 돌연변이는, 루이체가 파킨슨 병 및 관련 질환에서 뉴론의 변성에 기계작동적으로 기여한다는 것을 제안하였다 [Polymeropoulos 등, Science 276: 2045-2047, 1997; Kruger 등, Nature Genet. 18: 106-108, 1998]. 최근들어, 시험관내 연구는, 재조합 α-시뉴클레인이 루이체-유사 원섬유를 형성할 수 있음을 증명하였다 [Conway 등, Nature Med. 4:1318-1320, 1998; Hashimoto 등, Brain Res. 799: 301-306, 1998; Nahri 등, J.Biol.Chem. 274: 9843-9846, 1999]. 가장 중요하게는, 파킨슨 병-관련 α-시뉴클레인 돌연변이 양쪽 모두가 이러한 집합 과정을 촉진하고, 이러한 시험관내 연구가 파킨슨 병 병인론에 대한 관련성을 가질 수도 있음을 증명한다. 알파-시뉴클레인 집합 및 원섬유 형성은 핵형성-의존성 중합 과정의 기준에 적합하다 [Wood 등, J.Biol.Chem. 274: 19509-19512, 1999]. 이러한 측면에서, α-시뉴클레인 원섬유 형성은 알츠하이머 β-아밀로이드 단백질(Aβ) 원섬유와 유사하다. 알파-시뉴클레인 재조합 단백질 및 비-Aβ 성분 (NAC로 공지됨) (α-시뉴클레인의 35개 아미노산 펩티드 단편)은 37℃에서 배양될 때 원섬유를 형성하는 능력을 갖고, 콩고 레드 (편광 아래에 비추어 볼 때 적색/녹색 복굴절을 나타냄) 및 티오플라빈 S (양성 형광성을 나타냄)와 같은 아밀로이드 염색에서 포지티브이다 [Hashimoto 등, Brain Res. 799:301-306, 1998; Ueda 등, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:11282-11286, 1993].
시뉴클레인은 α-, β- 및 γ-시뉴클레인으로 구성된 작은 전시냅스 뉴론 단백질의 집단이고, 이것 중에서 단지 α-시뉴클레인 집합체 만이 몇가지 신경병적 질병과 관련되었다 [Ian 등, Clinical Neurosc.Res. 1: 445-455, 2001; Trojanowski and Lee, Neurotoxicology 23: 457-460, 2002]. 다수의 신경변성 및(또는) 아밀로이드 병의 병인학에서 시뉴클레인 (특히, 알파-시뉴클레인)의 역할은 몇가지 관찰로부터 발전되었다. 병리학적으로, 시뉴클레인은 루이체의 주된 성분으로 확인되었고, 파킨슨 병의 특징적인 함유물이고, 그의 단편이 상이한 신경병적 질병인 알츠하이머 병의 아밀로이드 플라크로부터 단리되었다. 생화학적으로, 재조합 α-시뉴클레인은, 루이체를 가진 치매, 파킨슨 병 및 다발성 전신 위축증을 가진 환자로부터 단리된 알파-시뉴클레인의 초구조적 특징을 재현하는 아밀로이드-유사 원섬유를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 시뉴클레인 유전자 내에서 돌연변이의 확인은, 가족성 파킨슨 병의 희귀한 경우에도 불구하고, 시뉴클레인 병리학과 신경변성 질병 간에 명료한 관련성을 증명하였다. 파킨슨 병, 루이체를 가진 치매, 다발성 전신 위축증 및 알츠하이머 병의 루이체 변형과 같은 질병의 스펙트럼에서 α-시뉴클레인의 공통적인 연관성 때문에, 이러한 질병들을 "시뉴클레인 병"이라는 포괄적인 용어로 분류하였다.
알츠하이머 병의 Aβ 원섬유와 유사하게, 파킨슨 병 α-시뉴클레인 원섬유는 주로 β-주름 시트 구조로 구성된다. 따라서, 알츠하이머 병 Aβ 아밀로이드 원섬유 형성을 억제하는 것으로 밝혀진 화합물은, 본 명세서의 실시예로부터 알 수 있듯이, α-시뉴클레인/NAC 원섬유 형성의 억제에서 효과적인 것으로 기대된다. 따라서, 이러한 화합물은 알츠하이머 병, 제2형 당뇨병 및 기타 아밀로이드 질환의 치료제로서 효능을 갖는 것에 추가로 파킨슨 병 및 기타 시뉴클레인 병을 위한 치료제로서 역할을 한다.
알츠하이머 병, 파킨슨 병, 유형 II 당뇨병 및 기타 아밀로이드증에서 발생하는 아밀로이드 형성, 침착, 축적 및(또는) 지속을 저지하기 위한 잠재적 치료제로서 새로운 화합물 또는 약제의 발견 및 확인이 절박하게 추구되고 있다.
발명의 요약
하기 화학식을 가진 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
Figure 112006091467917-PCT00001
상기 식에서, R은 1) CONR' 및 2) C1-C10 알킬렌 기이고, 여기서 (a) 탄소 원자의 수가 2 이상일 때, 임의로 1 또는 2개의 이중 결합이 존재하고; (b) 1 내지 3개의 비-인접한 메틸렌 기가 NR', O 또는 S로 임의로 치환되고; (c) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 카르보닐 또는 히드록시메틸렌 기로 임의로 치환되고; (d) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 저급 알킬, NR', O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환되며;
R'는 H, 알킬 또는 아실이고;
R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
i) R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, -NR5C(=O)R6 및 -NR7S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고, 단 R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 OH가 아니고;
ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
iii) R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고;
여기서 고리 A 및 B는 이에 한정되지 않지만 할로, 슈도할로, 니트로, +NH3, SO3H, 카르복시 및 할로알킬을 포함하는 전자 끄는 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
하나의 실시태양에서, R1 내지 R10, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 물리화학적 및(또는) 생물학적 성질, 예컨대 생체이용성, 약동학적, 혈액-뇌 장벽 침투, 최적화된 대사, 및 아밀로이드 병 및 시뉴클레인 병의 치료를 위한 효능 증가를 최적화하기 위해 적절히 선택된다.
또한, 화합물의 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르소에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 유도체가 제공된다. 제약학적으로 허용가능한 염은, 아민 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 기타 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 알칼리 금속 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 리튬, 포타슘 및 소듐, 알칼리 토금속 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 바륨, 칼슘 및 마그네슘, 전이금속 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 아연 및 기타 금속 염, 예컨대 인산수소나트륨 및 인산이나트륨, 및 이에 한정되지 않지만 광물산의 염, 예컨대 이에 한정되지 않지 만 염산염 및 황산염, 유기산의 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함한다.
여기에 제공된 하나 이상의 화합물의 효과적인 농도 또는 아밀로이드 병의 치료를 위해 효과적인 양을 전달하는 화합물의 제약학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르소에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 함유하는, 적절한 경로 및 수단에 의해 투여하기 위한 제약학적 제제가 또한 제공된다.
제제는 원하는 경로에 의해 투여하기 위해 적절한 조성물이고, 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 분산가능한 정제, 환제, 캡슐, 분말, 흡입을 위한 건조 분말, 지속 방출 제제, 코 및 호흡기 전달을 위한 에어로졸, 경피 전달을 위한 패치 및 기타 적절한 경로를 포함한다. 조성물은 경구 투여, 주사가능한 수성 또는 유성 용액 또는 에멀젼으로서 피하, 근육내 또는 정맥내를 포함한 주사에 의한 비경구 투여, 경피 투여, 및 기타 선택된 경로를 위해 적절해야 한다.
아밀로이드 또는 시뉴클레인 원섬유를 붕괴시키고 분해시키고, 이들의 제거, 감소 또는 정화를 일으키기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 제공되고, 이에 의해 아밀로이드 병 및 시뉴클레인 병의 새로운 치료법을 제공한다.
또한, 이에 한정되지 않지만 아밀로이드 원섬유, 예를 들어 Aβ 아밀로이드, AA 아밀로이드, AL 아밀로이드, IAPP 아밀로이드, PrP 아밀로이드, α2-마이크로글 로블린 아밀로이드, 트랜스타이레틴, 프리알부민 및 프로칼시토닌으로부터 선택된 아밀로이드 단백질의 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병을 포함하는, 아밀로이드 병 또는 아밀로이드증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 방법이 제공된다.
아밀로이드 병의 치료 방법은 이에 한정되지 않지만 알츠하이머병, 다운 증후군, 권투선수 치매, 다발성 전신 위축증, 봉입체 근염, 네덜란드 형 아밀로이드증을 수반한 유전성 뇌출혈, 니에만-픽 병 C형, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매, 제2형 당뇨병의 아밀로이드증, 만성 염증의 아밀로이드증, 악성종양 및 가족성 지중해 열의 아밀로이드증, 다발골수종 및 B-세포 질환의 아밀로이드증, 프리온 질병의 아밀로이드증, 크로이츠펠트-야콥 병, 게르스트만-슈트라우슬러 증후군, 쿠루, 스크라피, 손목굴 증후군과 관련된 아밀로이드증, 노인성 심 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 다발신경병증, 및 내분비성 종양과 관련된 아밀로이드증을 포함한다.
또한, 시뉴클레인 병 또는 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 제공된다. 하나의 실시태양에서, 방법은 α-시뉴클레인/NAC 원섬유 형성을 억제하거나 방지하고, α-시뉴클레인/NAC 원섬유 성장을 억제하거나 방지하고, 및(또는) 미리형성된 α-시뉴클레인/NAC 원섬유 및 α-시뉴클레인/NAC-결합 단백질 침착물의 해체, 붕괴 및(또는) 분해를 일으킨다. 시뉴클레인 병은 이에 한정되지 않지만 파킨슨 병, 가족성 파킨슨 병, 루이체 병, 알츠하이머 병의 루이체 변형, 루이체를 가진 치매, 다발성 전신 위축증, 및 괌의 파킨슨증-치매 복합 증을 포함한다.
A. 정의
달리 정의되지 않는 한, 여기서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 문헌은 그 전체내용이 포함된다. 본 명세서에서 용어의 다수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 항목에 기재된 정의가 우세하다.
여기서 사용된 "아밀로이드 병" 또는 "아밀로이드증"는, 이에 한정되지 않지만 Aβ 아밀로이드, AA 아밀로이드, AL 아밀로이드, IAPP 아밀로이드, PrP 아밀로이드, α2-마이크로글로블린 아밀로이드, 트랜스타이레틴, 프리알부민 및 프로칼시토닌으로부터 선택된 아밀로이드 단백질의 원섬유를 포함하는 아밀로이드 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병이다. 이러한 질병은 이에 한정되지 않지만 알츠하이머병, 다운 증후군, 권투선수 치매, 다발성 전신 위축증, 봉입체 근염, 네덜란드 형 아밀로이드증을 수반한 유전성 뇌출혈, 니에만-픽 병 C형, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매, 제2형 당뇨병의 아밀로이드증, 만성 염증의 아밀로이드증, 악성종양 및 가족성 지중해 열의 아밀로이드증, 다발골수종 및 B-세포 질환의 아밀로이드증, 프리온 질병의 아밀로이드증, 크로이츠펠트-야콥 병, 게르스트만-슈트라우슬러 증후군, 쿠루, 스크라피, 손목굴 증후군과 관련된 아밀로이드증, 노인성 심 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 다발신경병증, 및 내분비성 종양과 관련된 아밀로이드증을 포함한다.
여기서 사용된 "시뉴클레인 병" 또는 "시뉴클레인 병"는 이에 한정되지 않지만 α-시뉴클레인 원섬유를 포함하여 시뉴클레인 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병이다. 이러한 질병은 이에 한정되지 않지만 파킨슨 병, 가족성 파킨슨 병, 루이체 병, 알츠하이머 병의 루이체 변형, 루이체를 가진 치매, 다발성 전신 위축증, 및 괌의 파킨슨증-치매 복합증을 포함한다.
"원섬유형성"이란 아밀로이드 원섬유, 필라멘트, 포함물, 침착물 뿐만 아니라 시뉴클레인 (보통 α-시뉴클레인 포함) 및(또는) NAC 원섬유, 필라멘트, 포함물, 침착물 등의 형성, 침착, 축적 및(또는) 지속을 가리킨다.
"원섬유형성의 억제"는 이러한 아밀로이드 원섬유 또는 시뉴클레인 원섬유-유사 침착물의 형성, 침착, 축적 및(또는) 지속의 억제를 가리킨다.
"원섬유 또는 원섬유형성의 붕괴"는 보통 현저한 β-주름 시트 2차 구조로 존재하는 미리 형성된 아밀로이드 또는 시뉴클레인 원섬유의 붕괴를 가리킨다. 여기에 제공된 화합물에 의한 이러한 붕괴는, 본 출원에 제시된 실시예에 의해 증명되는 바와 같이 티오플라빈 T 형광측정법, 콩고 레드 결합, SDS-PAGE/웨스턴 블롯팅과 같은 다양한 방법에 의해 평가될 때, 아밀로이드 또는 시뉴클레인 원섬유의 현저한 감소 또는 해체를 포함할 수도 있다.
"포유동물"은 인간 및 비-인간 포유동물, 예컨대 반려동물 (고양이, 개 등), 실험용 동물 (예를 들어, 생쥐, 쥐, 기니아 피그 등) 및 농장 동물 (소, 말, 양, 염소, 돼지 등)을 포함한다.
"제약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 비-독성이고 바람직한 제약 조성물을 제조하는데 통상적으로 유용한 부형제를 의미하고, 가축 사용 또는 인간의 제약학적 사용을 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우에 기체일 수도 있다.
"치료적 유효량"은, 질병을 치료하기 위해 환자 또는 동물에게 투여할 때, 질병을 위하여 원하는 정도의 치료, 예방 또는 증상 개선에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다. 특정한 실시태양에서 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 투여량"은 아밀로이드 또는 시뉴클레인 원섬유 형성, 침착, 축적 및(또는) 지속을 억제하고, 감소시키고, 붕괴시키고, 해체하거나, 또는 아밀로이드 병 또는 시뉴클레인 병와 같은 이러한 상태와 연관된 병의 하나 이상의 증상을, 치료되지 않은 환자에 비해 하나의 실시태양에서 측정가능한 양으로, 적어도 20% 만큼, 다른 실시태양에서 적어도 40% 만큼, 다른 실시태양에서 적어도 60% 만큼, 또 다른 실시태양에서 적어도 80% 만큼 치료하거나 예방하거나 개선한다. 포유동물 환자의 치료를 위해 여기에 제공된 화합물 또는 그의 조성물의 유효량은 약 0.1 내지 약 1000 mg/kg의 환자 체중/일, 예컨대 약 1 내지 약 100 mg/kg/일, 다른 실시태양에서 약 10 내지 약 100 mg/kg/일의 범위이다. 넓은 범위의 개시된 조성물 투여량이 안전하고 효과적인 것으로 여겨진다.
용어 "지속 방출 성분"은, 이에 한정되지 않지만 활성 성분의 지속 방출을 촉진하는 중합체, 중합체 기질, 겔, 투과성 막, 리포좀, 미소구 등 또는 이들의 조합을 포함하는 화합물로서 정의된다.
착물이 수용성이라면, 적절한 완충액, 예를 들어 인산염 완충 염수, 또는 기타 생리적으로 친화성의 용액에서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 얻어지는 착물이 수성 용매 중에서 불량한 용해도를 갖는다면, 트윈, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비-이온성 계면활성제와 함께 제제화될 수도 있다. 따라서, 흡입 또는 통기(입 또는 코를 통한)에 의한 투여를 위해 또는 경구, 구강, 비경구 또는 직장 투여를 위해 화합물 및 그의 생리적 용매를 제제화할 수도 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 화합물의 제약학적으로 허용가능한 유도체는 이들의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르소에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 공지된 유도체화 방법을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수도 있고, 제약학적으로 활성이거나 전구약물이다. 제약학적으로 허용가능한 염은, 이에 한정되지 않지만 아민 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 기타 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 리튬, 포타슘 및 소듐; 알칼리 토금속 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이금속 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 아연; 및 기타 금속 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 인산수소나트륨 및 인산이나트륨; 및 이에 한정되지 않지만 광물산의 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 염산염 및 황산염; 및 유기산의 염, 예컨대 이에 한정되지 않지만 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 에스테르는, 이에 한정되지 않지만 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 붕산을 포함하는 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르를 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 에놀 에테르는 이에 한정되지 않지만 화학식 C=C(OR)의 유도체 (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 에놀 에스테르는 이에 한정되지 않지만 화학식 C=C(OC(O)R) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 용매화물 및 수화물은, 하나 이상의 용매 또는 물 분자와 화합물, 또는 1 내지 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 3 또는 4개의 용매 또는 물 분자의 착물이다.
여기서 사용된 바와 같이, 치료는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선하거나 달리 유리하게 변경시키는 방식을 의미한다. 질병의 치료는, 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병의 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않는 환자에서, 예컨대 미리 형성된 아밀로이드 또는 시뉴클레인 원섬유를 붕괴시킴으로써 질병이 발생하는 것을 막고(예방적 치료), 질병을 억제하고 (그의 발생을 느리게 하거나 진행을 억제하고), 질병의 증상 또는 부작용으로부터의 경감을 제공하고 (완화 치료 포함) 및 질병을 경감하는 (질병의 퇴화를 일으키는) 것을 포함한다. 이러한 하나의 예방적 치료는 경도 인지 손상(MCI)의 치료를 위해 개시된 화합물을 사용할 수도 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 특정한 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 의해 특정한 질환의 증상을 개선하는 것은, 영구적이든 임시적이든지, 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 지속적 또는 일시적인 경감을 가리킨다.
여기서 사용된 바와 같이, "NAC" (비-Aβ 성분)는 α-시뉴클레인의 35개 아미노산 펩티드 단편이고, α-시뉴클레인과 유사하게 37℃에서 배양할 때 아밀로이드-유사 피브릴을 형성하는 능력을 갖고 콩고 레드 (편광 하에서 관찰할 때 적색/녹색 복굴절을 나타냄) 및 티오플라빈 S (포지티브 형광을 나타냄)와 같은 아밀로이드 염색에서 양성이다 [Hashimoto 등, Brain Res. 799: 301-306, 1998; Ueda 등, Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. 90:11282-11286, 1993]. NAC 원섬유 형성, 침착, 축적, 집합 및(또는) 지속의 억제는 α-시뉴클레인과 연관된 다수의 질병, 예컨대 파킨슨 병, 루이체 병 및 다발성 전신 위축증의 치료를 위해 효과적인 것으로 생각된다.
여기서 사용된 바와 같이, 전구약물은 생체내 투여 시에 생물학적, 제약학적 또는 치료적 활성 형태의 화합물로 전환되는 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 대사되는 화합물이다. 전구약물을 생성하기 위하여, 활성 화합물이 대사 과정에 의해 재생되도록 제약학적 활성 화합물을 변형시킨다. 약물의 대사 안정성 또는 운반 특징을 변경시키기 위해, 부작용 또는 독성을 차단하기 위해, 약물의 향을 개선하기 위해, 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경시키기 위해 전구약물을 설계할 수도 있다. 약역학적 과정 및 생체내 약물 대사에 관한 지식에 의하여, 제약학적 활성 화합물이 일단 알려지면, 당업자라면 화합물의 전구약물을 설계할 수 있을 것이다 (예를 들어, 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 388-392면] 참조).
여기에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배위일 수 있거나, 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 따라서, 여기에 제공된 화합물은 거울상이성질적으로 순수하거나, 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수도 있다. 아미노산 잔기의 경우에, 이러한 잔기는 L- 또는 D-형일 수도 있다. 천연 발생 아미노산 잔기의 배위는 일반적으로 L이다. 특별히 규정되지 않을 때, 잔기는 L 형이다. 여기서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 라세믹인 α-아미노산, 또는 D- 또는 L-배위를 가리킨다. 아미노산 명칭 앞에 있는 표시 "d"는(예를 들어, dAla, dSer, dVal 등) 아미노산의 D-이성질체를 가리킨다. 아미노산 명칭 앞에 있는 표시 "dl"는(예를 들어, dlPip) 아미노산의 L- 및 D-이성질체의 혼합물을 가리킨다. 여기에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체 내에서 에피머화를 겪을 수도 있다. 그로써, 당업자라면 생체내에서 에피머화를 겪는 화합물을 위하여 (R) 형태로 화합물을 투여하는 것이 (S) 형태로 화합물을 투여하는 것과 균등하다는 것을 이해할 것이다.
여기서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은, 순도를 평가하기 위해 당업자에 의해 사용되는 얇은 층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량 분광분석법(MS)과 같은 표준 분석 방법에 의해 결정될 때, 쉽게 검출가능한 불순물이 없게 보이도록 충분히 균질한 것을 의미하거나, 또는 추가의 정제가 물질의 효소적 및 생물학적 활성과 같은 물리적 및 화학적 성질을 검출가능할 정도로 변경시키지 않도록 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위한 화합물의 정제 방법이 당업자에게 공지된다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 혼합물일 수도 있다. 이러한 경우에, 추가의 정제는 화합물의 비활성을 증가시킬 수도 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소 사슬은 규정되지 않는 한 1 내지 20개 탄소, 또는 1 또는 2개 내지 16개 탄소를 함유하며, 직쇄 또는 분지쇄이다. 특정한 실시태양에서, 2 내지 20개 탄소의 알케닐 탄소 사슬은 1 내지 8개 이중 결합 및 2 내지 16개 탄소의 알케닐 탄소 사슬을 함유하고, 특정한 실시태양에서, 1 내지 5개의 이중 결합을 함유한다. 특정한 실시태양에서, 2 내지 20개 탄소의 알키닐 탄소 사슬은 1 내지 8개 삼중 결합을 함유하고, 특정한 실시태양에서 2 내지 16개 탄소의 알키닐 탄소 사슬은 1 내지 5개 삼중 결합을 함유한다. 일례의 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 이에 한정되지 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 알릴(프로페닐) 및 프로파르길(프로피닐)을 포함한다. 여기서 사용된 바와 같이, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이란 약 1 또는 약 2개의 탄소 내지 약 6개 이하의 탄소를 가진 탄소 사슬을 가리킨다. 여기서 사용된 "알크(엔)(인)일"이란 적어도 하나의 이중 결합과 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 가리킨다.
여기서 사용된 "시클로알킬"이란 특정한 실시태양에서 3 내지 10개 탄소 원자, 다른 실시태양에서 3 내지 6개 탄소 원자의 포화 단일- 또는 다중-고리형 고리 계를 가리키고; 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 각각 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 단일- 또는 다중 고리형 고리계를 가리킨다. 시클로알케닐 및 시클로알키닐기는 특정한 실시태양에서 3 내지 10개 탄소 원자를 함유하고, 추가의 실시태양에서 시클로알케닐기는 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고, 추가의 실시태양에서 시클로알키닐기는 8 내지 10개 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 기의 고리계는 융합되거나, 다리걸치거나 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 연결될 수 있는 하나의 고리 또는 2 이상의 고리로 이루어질 수도 있다. "시클로알크(엔)(인)일"이란 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬기를 가리킨다.
여기서 사용된 바와 같이 "아릴"은 6 내지 19개 탄소원자를 함유하는 방향족 단일고리 또는 다중고리 기를 가리킨다. 아릴기는 이에 한정되지 않지만 비치환 또는 치환 플루오레닐, 비치환 또는 치환 페닐, 및 비치환 또는 치환 나프틸을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이 "헤테로아릴"은 특정한 실시태양에서 약 5 내지 약 15개 원소의 단일고리 또는 다중고리 방향족 고리계를 가리키고, 고리계 내의 원자의 하나 이상, 하나의 실시태양에서 1 내지 3개가 헤테로원자이고, 다시말해서 이에 한정되지 않지만 질소, 산소 또는 황을 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴기는 벤젠 고리에 임의로 융합될 수도 있다. 헤테로아릴기는 이에 한정되지 않지만 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
여기서 사용된 "헤테로시클릴"은 하나의 실시태양에서 3 내지 10개 요소, 다른 실시태양에서 4 내지 7개 요소, 추가의 실시태양에서 5 내지 6개 요소를 가진단일고리 또는 다중고리 비-방향족 고리 계이고, 여기서 고리 계 내의 하나 이상의 원자, 특정한 실시태양에서 원자의 1 내지 3개가 헤테로원자이고, 다시말해서 이에 한정되지 않지만 질소, 산소 또는 황을 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로원자(들)이 질소인 실시태양에서, 질소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 구아니디노로 임의로 치환되거나, 또는 질소가 사량화되어 치환기가 상기 선택된 것과 같은 암모늄 기를 형성한다.
여기서 사용된 "아르알킬"은 알킬의 수소 원자의 하나가 아릴 기로 치환되어진 알킬기를 가리킨다.
여기서 사용된 "헤테로아르알킬"은 알킬의 수소 원자의 하나가 헤테로아릴기로 치환되어진 알킬기를 가리킨다.
여기서 사용된 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 가리킨다.
여기서 사용된 슈도할라이드 또는 슈도할로기는 할라이드에 실질적으로 유사한 기이다. 이러한 화합물은 동일한 방식으로 사용될 수 있고, 할라이드와 동일한 방식으로 처리될 수 있다. 슈도할라이드는 이에 한정되지 않지만 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시 및 아지드를 포함한다.
여기서 사용된 "할로알킬"은 수소 원자의 하나 이상이 할로겐으로 대체되는 알킬기를 가리킨다. 이러한 기는 이에 한정되지 않지만 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸을 포함한다.
여기서 사용된 "할로알콕시"는 R이 할로알킬기인 RO-를 가리킨다.
여기서 사용된 "술피닐" 또는 "티오닐"은 -S(O)-을 가리킨다. 여기서 사용된 "술포닐" 또는 "술푸릴"은 -S(O)2-를 가리킨다. 여기서 사용된 "술포"는 -S(O)2O-를 가리킨다.
여기서 사용된 "카르복시"는 2가 라디칼, -C(O)O-를 가리킨다.
여기서 사용된 "아미노카르보닐"은 -C(O)NH2를 가리킨다.
여기서 사용된 "알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NHR 이고, 여기서 R은 저급 알킬을 포함한 알킬이다. 여기서 사용된 "디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NR'R이다 (여기서, R' 및 R은 각각 독립적으로 저급 알킬을 포함한 알킬임). "카르복사미드"는 화학식 -NR'COR (여기서, R' 및 R은 각각 독립적으로 저급 알킬을 포함한 알킬임)의 기를 가리킨다.
여기서 사용된 "아릴알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NRR' (여기서, R 및 R'의 하나는 저급 아릴을 포함한 아릴, 예컨대 페닐이고, R 및 R'의 다른 하나는 저급 알킬을 포함한 알킬임)를 가리킨다.
여기서 사용된 "아릴아미노카르보닐"은 -C(O)NHR (여기서, R은 저급 아릴을 포함한 아릴, 예컨대 페닐임)을 가리킨다.
여기서 사용된 "히드록시카르보닐"은 -COOH를 가리킨다.
여기서 사용된 "알콕시카르보닐"은 -C(O)OR (여기서, R은 저급 알킬을 포함한 알킬임)를 가리킨다.
여기서 사용된 "아릴옥시카르보닐"은 -C(O)OR (여기서, R은 저급 아릴을 포함한 아릴, 예컨대 페닐임)을 가리킨다.
여기서 사용된 "알콕시" 및 "알킬티오"는 RO- 및 RS-을 가리키고, 여기서 R은 저급 알킬을 포함한 알킬이다.
여기서 사용된 "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS-이고, 여기서 R은 저급 아릴을 포함한 아릴, 예컨대 페닐이다.
여기서 사용된 "알킬렌"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형, 특정한 실시태양에서 직쇄 또는 분지쇄 2가 지방족 탄화수소 기를 가리키고, 하나의 실시태양에서 1 내지 약 20개 탄소 원자, 다른 실시태양에서 1 내지 12개 탄소 원자이다. 추가의 실시태양에서, 알킬렌은 저급 알킬렌을 포함한다. S(=O) 및 S(=O)2기를 포함하여, 알킬렌기를 따라서 하나 이상의 산소, 황이 임의로 삽입될 수도 있거나, -NR- 및 -N+RR-기를 포함하여 치환 또는 비치환 질소 원자가 삽입될 수도 있고, 여기서 질소 치환기(들)은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 COR' (여기서 R'는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OY 또는 -NYY이고, 여기서 Y는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)이다. 알킬렌 기는 이에 한정되지 않지만 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-(CH2)3-), 메틸렌디옥시 (-O-CH2-O-) 및 에틸렌디옥시 (-O-(CH2)2-O-)를 포함한다. 용어 "저급 알킬렌"은 1 내지 6개 탄소를 가진 알킬렌 기를 가리킨다. 특정한 실시태양에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개 탄소 원자를 포함한 저급 알킬렌이다.
여기서 사용된 "아자알킬렌"은 -(CRR)n-NR-(CRR)m- (여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수임)를 가리킨다. 여기서 사용된 "옥사알킬렌"은 -(CRR)n-O-(CRR)m- (여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수임)을 가리킨다. 여기서 사용된 "티아알킬렌"은 -(CRR)n-S-(CRR)m-, -(CRR)n-S(=O)-(CRR)m-, 및 -(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m-이다 (여기서 n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수임).
여기서 사용된 "알케닐렌"은, 특정한 실시태양에서 2 내지 약 20개 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 다른 실시태양에서 1 내지 12개 탄소 원자를 가진 직쇄, 분지쇄 또는 고리형, 하나의 실시태양에서 직쇄 또는 분지쇄 2가 지방족 탄화수소 기를 가리킨다. 추가의 실시태양에서, 알케닐렌 기는 저급 알케닐렌을 포함한다. 알케닐렌 기를 따라 하나 이상의 산소, 황, 또는 치환 또는 비치환 질소 원자가 삽입될 수도 있고, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알케닐렌기는 이에 한정되지 않지만 -CH=CH-CH=CH- 및 -CH=CH-CH2-를 포함한다. 용어 "저급 알케닐렌"은 2 내지 6개 탄소를 가진 알케닐렌 기를 가리킨다. 특정한 실시태양에서, 알케닐렌 기는 3 내지 4개 탄소 원자의 알케닐렌을 포함한 저급 알케닐렌이다.
여기서 사용된 "알키닐렌"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형, 특정한 실시태양에서 직쇄 또는 분지쇄 2가 지방족 탄화수소 기, 하나의 실시태양에서 2 내지 20개 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가진 기, 다른 실시태양에서 1 내지 12개 탄소 원자를 가진 기를 가리킨다. 추가의 실시태양에서, 알키닐렌은 저급 알키닐렌을 포함한다. 알키닐렌기를 따라 하나 이상의 산소, 황, 또는 치환 또는 비치환 질소 원자가 임의로 삽입될 수도 있고, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알키닐렌기는 이에 한정되지 않지만 -C≡C-C≡C-, -C≡C- 및 -C≡C-CH2-를 포함한다. 용어 "저급 알키닐렌"은 2 내지 6개 탄소를 가진 알키닐렌 기를 가리킨다. 특정한 실시태양에서, 알키닐렌기는 3 내지 4개 탄소 원자의 알키닐렌을 포함한 저급 알키닐렌이다.
여기서 사용된 "알크(엔)(인)일렌"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형, 특정한 실시태양에서 직쇄 또는 분지쇄 2가 지방족 탄화수소기, 하나의 실시태양에서 2 내지 약 20개 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 가진 기; 다른 실시태양에서 1 내지 12개 탄소원자를 가진 기를 가리킨다. 추가의 실시태양에서, 알크(엔)(인)일렌은 저급 알크(엔)(인)일렌을 포함한다. 알키닐렌 기를 따라 하나 이상의 산소, 황, 또는 치환 또는 비치환 질소 원자가 임의로 삽입될 수도 있고, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알크(엔)(인)일렌기는 이에 한정되지 않지만 -C=C-(CH2)n-C≡C-이고, 여기서 n은 1 또는 2이다. 용어 "저급 알크(엔)(인)일렌"은 6개 이하의 탄소를 가진 알크(엔)(인)일렌기를 가리킨다. 특정한 실시태양에서, 알크(엔)(인)일렌기는 약 4개의 탄소 원자를 갖는다.
여기서 사용된 바와 같이 "시클로알킬렌"은 특정한 실시태양에서 3 내지 10개 탄소 원자, 다른 실시태양에서 3 내지 6개 탄소 원자의 2가 포화 단일- 또는 다중-고리형 고리 계를 가리키며; 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌은 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 각각 포함하는 2가 단일- 또는 다중-고리형 고리 계를 가리킨다. 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌 기는 특정한 실시태양에서 3 내지 10개 탄소 원자를 함유할 수도 있고, 특정한 실시태양에서 시클로알케닐렌은 4 내지 7개 탄소 원자를 함유하고 시클로알키닐렌은 8 내지 10개 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌 기의 고리 계는 융합되거나, 다리걸치거나 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 연결될 수 있는 하나의 고리 또는 2 이상의 고리로 이루어질 수도 있다. "시클로알크(엔)(인)일렌"은 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬렌기를 가리킨다.
여기서 사용된 바와 같이 "아릴렌"은 하나의 실시태양에서 5 내지 약 20개 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리, 다른 실시태양에서 5 내지 12개 탄소 원자를 가진 단일고리형 또는 다중고리형, 특정한 실시태양에서 단일고리 2가 방향족 기를 가리킨다. 추가의 실시태양에서, 아릴렌은 저급 아릴렌을 포함한다. 아릴렌기는 이에 한정되지 않지만 1,2-, 1,3- 및 1,4-페닐렌을 포함한다. 용어 "저급 아릴렌"은 6개 탄소를 가진 아릴렌기를 가리킨다.
여기서 사용된 바와 같이 "헤테로아릴렌"은 하나의 실시태양에서 고리(들)에 약 5 내지 약 15개 원자의 단일고리형 또는 다중고리형 방향족 고리 계를 가리키고, 여기서 고리 계에 있는 하나 이상의 원자, 특정한 실시태양에서 1 내지 3개의 원자가 헤테로원자이고, 다시말해서 이에 한정되지 않지만 질소, 산소 또는 황을 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 용어 "저급 헤테로아릴렌"은 고리에 5 또는 6개 원자를 가진 헤테로아릴렌기를 가리킨다.
여기서 사용된 "헤테로시크릴렌"은 특정한 실시태양에서 3 내지 10개 요소, 하나의 실시태양에서 4 내지 7개 요소, 다른 실시태양에서 5 내지 6개 요소의 2가 단일고리형 또는 다중고리형 비-방향족 고리계를 가리키고, 여기서 고리 계 내의 하나 이상 (1 내지 3개 포함)의 원자는 헤테로원자이고, 다시말해서 이에 한정되지 않지만 질소, 산소 또는 황을 포함하는 탄소 이외의 원소이다.
여기서 사용된 "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 시클로알킬", "치환된 시클로알케닐", "치환된 시클로알키닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴", "치환된 헤테로시클릴", "치환된 알킬렌", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐렌", "치환된 시클로알킬렌", "치환된 시클로알케닐렌", "치환된 시클로알키닐렌", "치환된 아릴렌", "치환된 헤테로아릴렌" 및 "치환된 헤테로시클릴렌"은, 각각 하나 이상의 치환기, 특정한 실시태양에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌기이고, 여기서 치환기는 본 명세서에 정의된 바와 같고, 하나의 실시태양로부터 Q1에서 선택된다.
여기서 사용된 "알킬리덴"은 2가 기, 예컨대 =CR'R"를 가리키고, 다른 기의 하나의 원자에 부착되어 이중 결합을 형성한다. 알킬리덴 기는 이에 한정되지 않지만 메틸리덴(=CH2) 및 에틸리덴(=CHCH3)를 포함한다. 여기서 사용된 "아릴알킬리덴"은 R' 또는 R"가 아릴기인 알킬리덴기를 가리킨다. "시클로알킬리덴"기는 R' 및 R"가 연결되어 카르보시클릭 고리를 형성하는 것이다. "헤테로시클릴리덴"기는 R' 및 R"의 적어도 하나가 사슬 내에 헤테로원자를 함유하고, R' 및 R"가 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것이다.
여기서 사용된 "아미도"는 2가 기 -C(O)NH-를 가리킨다. "티오아미도"는 2가 기 -C(S)NH-를 가리킨다. "옥시아미도"는 2가 기 -OC(O)NH-를 가리킨다. "티아아미도"는 2가 기 -SC(O)NH-를 가리킨다. "디티아아미도"는 2가 기 -SC(S)NH-를 가리킨다. "우레이도"는 2가 기 -HNC(O)NH-를 가리킨다. "티오우레이도"는 2가 기 -HNC(S)NH-를 가리킨다.
여기서 사용된 "세미카르바지드"는 -NHC(O)NHNH-를 가리킨다. "카르바제이트"는 2가 기 -OC(O)NHNH-를 가리킨다. "이소티오카르바제이트"는 2가 기 -SC(O)NHNH-를 가리킨다. "티오카르바제이트"는 2가 기 -OC(S)NHNH-를 가리킨다. "술포닐히드라지드"는 2가 기 -SO2NHNH-를 가리킨다. "히드라지드"는 2가 기 -C(O)NHNH-를 가리킨다. "아조"는 2가 기 -N=N-을 가리킨다. "히드라지닐"은 2가 기 -NH-NH-를 가리킨다.
주어진 치환기의 수가 명시되지 않는 경우에 (예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수도 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐을 포함할 수도 있다. 다른 예로서, "C1 -3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소를 함유하는 동일하거나 상이한 하나 이상의 알콕시기를 포함할 수도 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어는 달리 나타내지 않는 한 일반적인 사용, 인정된 약어 또는 생화학 명명법(Biochemical Nomenclature, 1972, Biochem. 11:942-944)에서의 IUPAC-IUB 명령에 따른다.
B. 화합물
하기 화학식을 가진 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
Figure 112006091467917-PCT00002
상기 식에서, R은 1) CONR' 또는 2) R이 C1-C10 알킬렌 기이고, 여기서 (a) 탄소 원자의 수가 2 이상일 때, 임의로 1 또는 2개의 이중 결합이 존재하고; (b) 1 내지 3개의 비-인접한 메틸렌 기가 NR', O 또는 S로 임의로 치환되고; (c) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 카르보닐 또는 히드록시메틸렌 기로 임의로 치환되고; (d) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 저급 알킬, NR', O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환되며;
R'는 H, 알킬 또는 아실이고;
A1 및 B1는 각각 독립적으로 할로겐, 슈도할로, 니트로, +NH3, SO3H, 카르복시 및 할로알킬로부터 선택되고;
t 및 v은 각각 독립적으로 0 내지 3이고;
R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
i) R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, -NR5C(=O)R6 및 -NR7S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고, 단 R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 OH가 아니고;
ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
iii) R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
치환기들은 존재할 경우 하나 이상의 치환기로부터 선택되고, 하나의 실시태양에서 1 내지 3 또는 4개의 치환기로부터 선택되고, 각각 독립적으로 Q1으로부터 선택되며, 여기서 Q1는 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2개 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N'N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 이미노, 히드록시아미노, 알콕시이미노, 아릴옥시이미노, 아르알콕시이미노, 알킬아조, 아릴아조, 아르알킬아조, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하는 2개의 Q1기는 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)이거나; 또는 동일한 원자를 치환하는 2개의 Q1기가 함께 알킬렌을 형성하고; 여기서
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70 및 R71은 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고;
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
특정한 실시태양에서, 여기에 제공된 화합물은 하기 화학식 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 유도체이다.
Figure 112006091467917-PCT00003
상기 식에서,
R은 C1-C10 알킬렌기로부터 선택되고, 여기서 (a) 탄소 원자의 수가 2 이상일 때, 임의로 1 또는 2개의 이중 결합이 존재하고; (b) 1 내지 3개의 비-인접한 메틸렌 기가 NR'(식중, R'는 H, 알킬 또는 아실임), O 또는 S로 임의로 치환되고; (c) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 카르보닐 또는 히드록시메틸렌 기로 임의로 치환되고; (d) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 저급 알킬, NR'(여기서 R'는 H, 알킬 또는 아실임), O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환되며;
R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
i) R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, -NR5C(=O)R6 및 -NR7S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고, 단 R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 OH가 아니고;
ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
iii) R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
치환기들은 존재할 경우 하나 이상의 치환기로부터 선택되고, 하나의 실시태양에서 1 내지 3 또는 4개의 치환기로부터 선택되고, 각각 독립적으로 Q1으로부터 선택되며, 여기서 Q1는 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2개 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N'N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 이미노, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 아릴옥시이미노, 아르알콕시이미노, 알킬아조, 아릴아조, 아르알킬아조, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하는 2개의 Q1기는 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)이거나; 또는 동일한 원자를 치환하는 2개의 Q1기가 함께 알킬렌을 형성하고; 여기서
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70 및 R71은 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고;
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
특정한 실시태양에서, Q1은 옥소, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2개 이중 결합을 함유한 알케닐, 1 또는 2개 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 헤테로아릴알킬이다.
특정한 실시태양에서, Q1은 옥소 또는 알킬이다. 특정한 실시태양에서, Q1은 옥소이다. 특정한 실시태양에서, Q1은 알킬이다. 특정한 실시태양에서, Q1은 저급 알킬이다. 특정한 실시태양에서, Q1은 메틸이다.
특정한 실시태양에서, R'은 H 또는 알킬이다. 다른 실시태양에서, R'는 H이다.
특정한 실시태양에서, t는 0, 1 또는 2이다. 특정한 실시태양에서, t는 0 또는 1이다. 특정한 실시태양에서, t는 1이다. 특정한 실시태양에서, v는 0, 1 또는 2이다. 특정한 실시태양에서, v는 0 또는 1이다. 특정한 실시태양에서, v는 1이다.
하나의 실시태양에서, R은 -(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r-, -(CH2)p- 또는 -(CH2)sY(CH2)r-이고, 여기서 Y는 알킬, NR', O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기이고; p는 1 내지 10이고; m, s 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6이다.
하나의 실시태양에서, R은 -C(O)NH-, CH2CH2- 또는 -(CH2)Y(CH2)-이다. 하나의 실시태양에서, R은 -C(O)NH-이다. 하나의 실시태양에서, R은 -CH2CH2-이다. 하나의 실시태양에서, R은 -(CH2)Y(CH2)-이다.
하나의 실시태양에서, Y는 알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 하나의 실시태양에서, Y는 알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 다리걸친 헤테로시클릴이다. 하나의 실시태양에서, Y는 메틸 및 옥소로 치환된 비시클로헤테로시클릴이다. 하나의 실시태양에서, Y는 헤테로원자가 N인 비시클로헤테로시클릴이다. 다른 실시태양에서, Y는 하기 식의 기이다:
Figure 112006091467917-PCT00004
상기 식에서, Q2는 알킬이다.
특정한 실시태양에서, Y는 하기 식의 기이다.
Figure 112006091467917-PCT00005
특정한 실시태양에서, R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로 치환된다.
특정한 실시태양에서, R은 알킬로 치환된다. 다른 실시태양에서, R은 저급 알킬로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R은 메틸로 치환된다.
다른 실시태양에서, 여기서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure 112006091467917-PCT00006
다른 실시태양에서, 여기서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure 112006091467917-PCT00007
특정한 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 다음 중에서 선택된다.
i) OH, 포르밀아미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 아릴아미드, N-알킬-N-알킬술폰아미드, 알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 또는 아르알킬술폰아미드, 단 R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 OH가 아니다;
ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4는 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH이고, 이들이 치환되는 탄소원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 하나는 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
iii) R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
하나의 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 아릴아미드, 알킬술폰아미드, N-알킬-N-알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 또는 아르알킬술폰아미드이고, 단 R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 OH가 아니다.
다른 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 알킬술폰아미드이고, 단 R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 OH가 아니다.
다른 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 메틸술폰아미드이고, 단 R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 OH가 아니다.
다른 실시태양에서, R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-이고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드, 알킬술폰아미드이다. 다른 실시태양에서, R1 및 R2는 함께 -NH-C(=O)-NH-이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 메틸술폰아미드이다.
다른 실시태양에서, R3 및 R4는 함께 -NH-C(=O)-NH-이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 메틸술폰아미드이다.
다른 실시태양에서, R1, R2, R3 또는 R4의 적어도 하나는 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하며, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 릴아미드, 알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 및 아르알킬술폰아미드로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R1, R2, R3 또는 R4의 적어도 하나는 -NH-CH=CH-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 인돌 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 아릴아미드, 알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 및 아르알킬술폰아미드로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 -NH-CH=CH-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 인돌 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 및 메틸술폰아미드로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 -NH-S(O2)CH2-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 다른 것은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 및 메틸술폰아미드로부터 선택된다.
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음에서 선택된 화학식을 갖는다.
Figure 112006091467917-PCT00008
상기 식에서,
i) M이 C(O)일 때, Rx은 수소 또는 알킬이고,
ii) M이 S(O)2일 때, Rx은 알킬이다. 하나의 실시태양에서, M은 C(O)이고 Rx은 알킬이다. 하나의 실시태양에서, M은 C(O)이고 R5은 이소프로필이다. 하나의 실시태양에서 M은 S(O)2이고, Rx은 메틸이다.
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다.
Figure 112006091467917-PCT00009
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다.
Figure 112006091467917-PCT00010
다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된다.
Figure 112006091467917-PCT00011
특정한 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112006091467917-PCT00012
상기 식에서, A2, A3, B2 및 B3은 각각 독립적으로 할로겐, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 니트로 및 트리플루오로메틸이고;
R1, R2, R3 및 R4은 다음 중에서 선택된다:
i) R1 및 R2는 OH이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 본 명세서에 기재된 것과 같이 선택되거나, 또는
ii) R3 및 R4는 OH이고, R1 및 R2은 각각 독립적으로 본 명세서에 기재된 것과 같이 선택되고 다른 변수는 여기에 기재된 것과 같다.
특정한 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006091467917-PCT00013
상기 식에서, A2, A3, B2 및 B3은 각각 독립적으로 할로겐, 슈도할로겐, 니트로, +NH3, SO3H, 카르복시 및 할로알킬로부터 선택되고, 다른 변수들은 본 명세서에 기재된 것과 같다.
특정한 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006091467917-PCT00014
상기 식에서, 변수들은 본 명세서에 기재된 것과 같다.
특정한 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006091467917-PCT00015
상기 식에서, 변수들은 본 명세서에 기재된 것과 같다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 2-옥소-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복시드; N-(3,4-디히드록시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드 및 3,4-디히드록시-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤즈아미드를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 3,4,3',4'-테트라히드록시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시데스옥시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시디페닐메탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)에탄; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)프로판; 3,4,3',4'-테트라히드록시칼콘; 3,5-비스(3,4-디히드록시페닐)-1-메틸-2-피라졸린; 4,6-비스(3,4-디히드록시페닐)-3-시아노-2-메틸피리딘; 1,4-비스(3,4-디히드록시벤질)피페라진; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-N,N'-디메틸에틸렌디아민; 2,5-비스(3,4-디히드록시벤질)-2,5-디아자[2.2.1]비시클로헵탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,4-디아미노시클로헥산; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-시스-1,3-비스(아미노메틸)시클로헥산; N-(3,4-디히드록시벤질)프롤린 3,4-디히드록시벤질아미드; 2-(3,4-디히드록시벤질)이소퀴놀린-3-카르복실산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 2,6-비스(3,4-디히드록시벤질)시클로헥사논; 3,5-비스(3,4-디히드록시벤질)-1-메틸-4-피페리디논; 2,4-비스(3,4-디히드록시벤질)-3-트로피논; 트리스(3,4-디히드록시벤질)메탄; α-(3,4-디히드록시벤즈아미도)-3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질 아미드; 4-(3,4-디히드록시벤질아미노메틸렌)-2-(3,4-디히드록시페닐)옥사졸린-5-온; 1,4-비스(3,4-디히드록시벤조일)피페라진; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤조일)-N,N'-디메틸에틸렌디아민; 2,5-비스(3,4-디히드록시벤조일)-2,5-디아자[2.2.1]비시클로헵탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤조일)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤조일)-시스-1,3-비스(아미노메틸)시클로헥산; 3,6-비스(3,4-디히드록시벤질)-2,5-디케토피페라진; 3,6-비스(3,4-디히드록시벤질리덴)-1,4-디메틸-2,5-디케토피페라진; N-(3,4-디히드록시페닐아세틸)프롤린-3,4-디히드록시아닐리드; 2,3-비스(3,4-디히드록시페닐)부탄; 1,3-비스(3,4-디히드록시벤질)벤젠; 1,4-비스(3,4-디히드록시벤질)벤젠; 2,6-비스(3,4-디히드록시벤질)피리딘; 2,5-비스(3,4-디히드록시벤질)티오펜; 2,3-비스(3,4-디히드록시벤질)티오펜; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)시클로헥산; 1,4-비스(3,4-디히드록시페닐)시클로헥산; 3,7-비스(3,4-디히드록시페닐)비시클로[3.3.0]옥탄; 2,3-비스(3,4-디히드록시페닐)-1,7,7-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페녹시)에탄; 1,3-비스(3,4-디히드록시페녹시)프로판; 트랜스-1,2-비스(3,4-디히드록시-페녹시)시클로펜탄; N-(3,4-디히드록시벤질)-3-(3,4-디히드록시페녹시)-2-히드록시프로필아민; 3,4-디히드록시페녹시아세트산 3,4-디히드록시아닐리드; 3,4-디히드록시페녹시아세트산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시페녹시아세트산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 3,4-디히드록시벤조산 p-(3,4-디히드록시페녹시)아닐리드; 3,4-디히드록시벤조산 o-(3,4-디히드록시페녹시)아닐리드; 2,6-비스(3,4-디히드록시페녹시)피리딘; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 3,4-디히드록시페닐 아세트산 3,4-디히드록시아닐리드; 3,4-디히드록시페닐아세트산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시페닐아세트산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 3,4-디히드록시아닐리드; 3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시아닐리드; 3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 옥살산 비스(3,4-디히드록시아닐리드); 옥살산 비스(3,4-디히드록시벤질아미드); 옥살산 비스(3,4-디히드록시펜에틸아미드); 숙신산 비스(3,4-디히드록시아닐리드); 숙신산 비스(3,4-디히드록시벤질아미드); 숙신산 비스(3,4-디히드록시펜에틸아미드); 말레산 비스(3,4-디히드록시아닐리드); 말레산 비스(3,4-디히드록시벤질아미드); 푸마르산 비스(3,4-디히드록시아닐리드); 푸마르산 비스(3,4-디히드록시벤질아미드); 비스(3,4-디히드록시벤질)아민; N-(3,4-디히드록시벤질)-3,4-디히드록시펜에틸아민; 트리스(3,4-디히드록시벤질)아민; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)우레아; 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시벤질)우레아; 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시펜에틸)우레아; 3-데옥시-3-(3,4-디히드록시벤질)아미노에피카테킨; 3-데옥시-3-(3,4-디히드록시펜에틸)아미노에피카테킨; 2,3,6,7-테트라히드록시-9,10-에폭시-9,10-디히드로아크리딘; 10-아미노안트라센-1,2,7,8-테트라올; 아크리딘-1,2,6,7-테트라올; 페녹사진-2,3,7,8,10-펜타올; 디벤조[c,f][2,7]나프티리딘-2,3,10,11-테트라올; 및 6-메틸-5,6,6a,7-테트라히드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-2,10,11-트리올을 포함하고, 여기서 화합물의 페놀성 히드록시기의 적어도 하나가 하기 기로 치환된다:
i) -NR5C(=O)R6, -NR7S(O2)R8, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 -NR9R10 (식중, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이다;
ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4는 함께 벤즈이미아졸리논, 벤조티아디아졸리딘-S,S-디옥시드 또는 벤족사졸리논을 형성하고;
iii) R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 인접한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고; 여기서 치환기들은 존재할 경우 각각 Q1으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기,하나의 실시태양에서 1 내지 3개 또는 4개의 치환기로부터 선택되고, 여기서 Q1는 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2개 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 이미노, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 아릴옥시이미노, 아르알콕시이미노, 알킬아조, 아릴아조, 아르알킬아조, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하는 2개의 Q1기는 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)이거나; 또는 동일한 원자를 치환하는 2개의 Q1기가 함께 알킬렌을 형성하고; 여기서
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70 및 R71은 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고;
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112006091467917-PCT00016
다른 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112006091467917-PCT00017
다른 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112006091467917-PCT00018
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112006091467917-PCT00019
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112006091467917-PCT00020
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음과 같다.
Figure 112006091467917-PCT00021
다른 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112006091467917-PCT00022
다른 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112006091467917-PCT00023
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112006091467917-PCT00024
특정한 실시태양에서, 여기에 제공된 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112006091467917-PCT00025
상기 식에서, A1 및 B1는 각각 독립적으로 할로겐, 슈도할로, 니트로, +NH3, SO3H, 카르복시 및 할로알킬로부터 선택되고; t1 및 v1는 각각 독립적으로 1 내지 3 이며, 다른 변수들은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
특정한 실시태양에서, t1 및 v1는 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 특정한 실시태양에서, t1는 1이다. 특정한 실시태양에서, v1는 1이다.
특정한 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물로부터 선택된다.
Figure 112006091467917-PCT00026
상기 식에서, 변수들은 본 명세서에 기재된 것과 같다.
특정한 실시태양에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다.
Figure 112006091467917-PCT00027
상기 식에서, A2, A3, B2 및 B3은 각각 독립적으로 Cl, F, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
C. 화합물의 제조
여기에 제공된 화합물은 당 기술분야에 공지된 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기에 제공된 일반적인 반응식으로 나타낸다. 하기 실시예는 일례의 실시태양을 설명하고, 청구된 주제의 범위를 제한하는 것으로 주장되지 않는다. 하기 실시예와 함께 상세한 설명은 단지 일례로서 간주되며, 청구된 주제의 범위 및 의도는 실시예 다음에 오는 청구의 범위에 의해 표시되는 것으로 해석된다. 청구의 범위의 범위에 속하는 다른 실시태양들은, 발명의 상세한 설명을 고려하면 당업자에게 명백할 것이다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약들은 시판업자, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니 (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(미국 캘리포니아주 토란스), 시그마 (미국 미조리주 세인트루이스) 또는 란체스터 신세시스 인코포레이티드(미국 뉴햄프셔 윈드햄)으로부터 통상적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vol.1-17, John Wiley and Sons, New York,NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vol.1-5 및 보충문헌, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vol.1-40, John Wiley and Sons, New York, NY 1991; March J., Advanced Organic Chemistry, 제4판, John Wiley and Sons, New York, NY; 및 Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989]에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
대부분의 경우에, 히드록시 기를 위한 보호기가 도입되고 최종적으로 제거된다. 적절한 보호기는 문헌 [Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons, New York, 1991]에 기재되어 있다. 다른 출발 물질 또는 초기 중간체는 상기 기재된 물질의 합성에 의해, 예를 들어 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에 제공된 출발 물질, 중간체 및 화합물은, 침전, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피를 포함하는 통상적인 기술을 사용하여 단리되고 정제될 수도 있다. 물리적 상수 및 분광분석 방법을 포함하는 통상적인 방법을 사용하여 화합물을 특징화할 수 있다.
일례의 화합물의 제조를 위한 일반적인 반응 도식을 여기에 제공한다.
i) 문헌 [Achesom 등, J.Med.Chem. (1981) 24, 1300-1304]은 다음과 같이 벤즈티아디아졸리딘 S,S-디옥시드를 제조하기 위한 티오닐 클로라이드의 사용을 설명한다:
Figure 112006091467917-PCT00028
ii) 다음과 같이 니트로 벤조티아디아졸리딘 S,S-디옥시드의 제조가 문헌 [Burke 등, JCS Perkin Transactions (1984), 11, 1851-4]에 기재되어 있다.
Figure 112006091467917-PCT00029
여기에 제공된 화합물은 다음과 같이 문헌에 기재된 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006091467917-PCT00030
문헌 [Roberts 등, J.O.Chen. (1997) 62, 568-577] 참조.
iv)
Figure 112006091467917-PCT00031
[Hughes 등, J.Med.Chem. (1957), 18, 1077-1088] 참조.
D. 제약 조성물 및 투여
여기에 제공된 화합물은 그 자체로서 사용될 수 있거나, 무기 또는 유기산으로부터 유래된 제약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있거나, 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 사용될 수 있다. 표현 "제약학적으로 허용가능한 염"은, 안전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 조직과 접촉시에 사용하기에 적절하고, 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 알려져 있다. 염은 여기에 제공된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일반응계에서 제조될 수 있거나 또는 적절한 염기 또는 산과 산성 또는 염기성 약물 물질을 반응시킴으로써 별개로 제조될 수 있다. 유기 또는 무기산 염으로부터 유래된 전형적인 염은, 이에 한정되지 않지만 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 비술페이트, 글루코네이트, 푸마레이트, 히드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 포스페이트, 글루타메이트 및 비카르보네이트를 포함한다. 유기 또는 무기 염기로부터 유래된 전형적인 염은, 이에 한정되지 않지만, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 모노알킬암모늄, 예컨대 메글루민, 디알킬암모늄, 트리알킬암모늄, 및 테트라알킬암모늄을 포함한다.
특정한 실시태양에서, 조성물은 적어도 실질적으로 순수한 여기에 제공된 화합물을 함유한다. 일반적으로, "순수한"은 95% 이상 순수한 것을 의미하고, "실질적으로 순수한"은, 치료 복용을 고려하여 이용가능하도록 만들어진 화합물이 통상적인 정제 방법에 의해서는 쉽게 또는 상당히 제거될 수 없는 불순물 만을 갖도록 합성된 것을 의미한다.
제약 조성물의 투여 방식은 경구, 직장, 정맥내, 근육내, 수조내, 질내, 복강내, 구강, 피하, 복장내, 비내 또는 국소일 수 있다. 조성물은 카테터, 심장내 스텐트(가는 와이어 그물로 구성된 관형 장치), 생분해성 중합체, 또는 이에 한정되지 않지만 항체, 비오틴-아비딘 착물을 포함한 생물학적 담체를 통해 표적 부위에 전달될 수 있다. 여기에 제공된 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 분말, 분무, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물을 무균 조건 하에서 제약학적으로 허용가능한 담체 및 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제와 함께 혼합한다. 안 제제, 눈 연고, 분말 및 용액이 또한 제공된다.
특정한 환자를 위해 효과적인 치료 반응을 달성하기 위하여, 활성 성분의 실제 투여 수준 및 제약 조성물의 투여 방식은 다양할 수 있다. 여기에 제공된 화합물의 "치료적 유효량"은, 의학적 치료에 응용할 수 있는 합당한 이익/위험 비율에서, 질환을 치료하기 위해 충분한 양의 화합물을 의미한다. 그러나, 여기에 제공된 화합물 및 조성물의 전체 1일 이용량은 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 여기에 제공된 화합물의 전체 1일 복용량은 0.0001 내지 약 1000 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위하여, 복용량은 약 0.001 내지 약 5 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 원한다면, 효과적인 1일 투여량은 투여 목적을 위해 여러 복용량으로 나뉘어질 수 있다; 그 결과, 1회 복용 조성물은 1일 복용량을 이루기 위한 양 또는 그의 나뉘어진 양을 함유할 수 있다. 특정한 환자를 위해 특이적인 치료적 유효량 수준은 치료되는 질병 및 질병의 중증도; 환자의 병력, 사용되는 특정한 화합물의 활성; 사용되는 특정한 조성물, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 사용되는 특정한 화합물과 조합되거나 동시에 사용되는 약물 등을 포함하는 다양한 요인에 의존된다.
제공된 화합물은 하나 이상의 비-독성 제약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 보조제 및 항균 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등과 함께 제형될 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수 속도를 감소시키는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 가진 부형제, 예컨대 오일 중에 결정성 또는 비결정성 약물 물질을 현탁함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존되고, 이것은 결정 크기 및 결정성 형태에 의존될 수도 있다. 주사가능한 제약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴과 같은 흡수 지연 약제의 사용에 의해 달성될 수 있다.
여기에 제공된 화합물은 고체 또는 액체 형태에서 장내 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 주입을 위해 적절한 조성물은 생리적으로 허용가능한 등장성 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 무균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함할 수도 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 식물성유(예컨대 올리브유), 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 활성 화합물에 추가로 현탁액은 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 베토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
여기에 제공된 화합물은 피하 또는 정맥내, 또는 근육내, 또는 복장내, 또는 비내 주사 또는 주입에 의해, 또는 무균 주사 현탁액 또는 유질 현탁액의 형태로 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 무균 주사 수성 또는 유질 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 기재된 습윤제 및 현탁제의 적절한 분산을 사용하여 당 기술에 따라 제형될 수 있다. 무균 주사 제제는 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중에서 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 무균의 비휘발성 유가 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 무자극성 비휘발성 유가 통상적으로 사용될 수도 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사액의 제조에서 사용된다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여, 투여 섭생법을 조절할 수 있다. 예를 들어, 여러 번으로 분할된 투여량을 매일 투여할 수 있거나, 또는 위급 치료 상황에 의해 나타나는 것과 같이 투여량을 비례적으로 감소시킬 수 있다.
폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 미세캡슐 기질을 형성함으로써 주사가능한 데포 형태를 제조한다. 약물 대 중합체의 비율과 사용되는 특정한 중합체의 성질에 의존하여, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안히드라이드)를 포함한다. 데포 주사 제제는, 체조직과 친화성인 리포좀 또는 마이크로에멸젼 내에 약물을 포획함으로써 제조된다. 주사가능한 제제는 예를 들어 세균-보유 필터를 통해 여과하거나 또는 사용 직전에 무균수 또는 기타 무균 주사 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입함으로써 살균될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및(또는) (a) 충진제(들) 또는 연장제, 예컨대 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아라비아고무; (c) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨; (e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐 내에서 충진제로서 사용할 수 있다.
정제, 당제, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태를 장용 코팅 및 제약학적 제형 기술에서 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘과 함께 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수도 있고, 활성 성분 만을 방출하거나 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에서 임의로 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 정제는 정제의 제조를 위해 적절한 비-독성의 제약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되어 있는 화합물을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아라비아고무, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수도 있고, 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수도 있다. 경구 사용을 위한 제제는 화합물이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가로, 액체 투여 형태는 당 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 윤활제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수도 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적절한 부형제와 혼합되어 있는 화합물을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아고무이고, 분산 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같이 헥시톨과 같은 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 안히드라이드로부터의 부분 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 생성물일 수도 있다. 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향료 또는 하나 이상의 감미제, 예컨대 슈크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화합물을 식물성 유, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에 또는 광물유, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁함으로써 유성 현탁액을 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수도 있다. 풍미좋은 경구 제제를 제공하기 위하여 하기 기재된 것과 같은 감미제, 및 향미제를 첨가할 수 있다. 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 조성물이 보존될 수 있다. 물의 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하기 위해 적절한 분산가능한 분말 및 과립은, 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합되어 있는 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 기재된 것과 같이 예시된다. 또한, 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향료 및 향미제가 존재할 수도 있다.
여기에 제공된 화합물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광물유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적절한 유화제는 천연-발생 고무, 예를 들어 아라비아고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴 및 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 안히드라이드로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로스와 함께 제형될 수 있다. 이러한 제제는 진통제, 보존제 및 향료 및 착색제를 함유할 수도 있다.
하나의 실시태양에서, 화합물을 투여 용이성 및 투여 균일성을 위하여 투여 단위 형태로 제형한다. 여기서 사용된 투여 단위 형태는 치료되어지는 환자를 위해 단일 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 가리키고, 각각은 치료적 유효량의 화합물 및 적어도 하나의 제약학적 부형제를 함유한다. 약물 제품은, 원하는 치료 방법, 예를 들어 아밀로이드 병의 치료, 예를 들어 알츠하이머 병과 같은 아밀로이드증 또는 α-시뉴클레인/NAC 원섬유 형성과 연관된 질병, 예컨대 파킨슨 병의 치료 목적을 나타내는 라벨이 붙어있거나 이것이 첨부된 용기 내에 투여 단위 형태를 포함할 것이다. 직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 여기에 제공된 화합물을, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 결장 또는 질 강 안에서 활성 화합물을 용융시키고 방출하는 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
여기에 제공된 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀을 형성하기 위한 방법이 당 기술분야에 공지되어 있다 [Prescott Ed. Methods in Cell Biology 1976, Volume XIV, Academic Press, 뉴욕주]. 당 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화된 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비-독성의 생리적으로 허용가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태에서 본 발명의 조성물은 여기에 제공된 화합물에 추가로 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
여기에 제공된 화합물은 "전구약물"의 형태로 투여될 수 있고, 여기서 화학식 1-3으로 표시되는 활성 제약학적 성분은 체내에서 에스테라제 및 포스파타제와 같은 가수분해 효소와 접촉시에 생체내에서 방출된다. 여기서 사용된 "제약학적으로 허용가능한 전구약물"은, 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적절하고 합당한 이익/위험 비율과 상응하고 목적하는 사용을 위해 효과적인 화합물의 전구약물을 나타낸다. 문헌[T.Higuchi 및 V.Stella (Higuchi,T. 및 Stella,V. Prodrug as Novel Delivery Systems, A.C.S. 심포지움 시리즈의 V.14; Edward B. Roche, Ed., Bioreversible Carriers in Drug Degign 1987, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press](여기서 참고문헌으로 포함됨)에 자세한 언급이 제공된다.
여기에 제공된 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 유도체는 특정한 조직, 수용체 또는 환자의 신체의 다른 부위를 표적으로 하도록 제형될 수 있다. 이러한 많은 표적화 방법이 당 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 모든 표적화 방법을 조성물에서 사용하기 위해 계획하였다. 표적화 방법의 비-제한적 예는 예를 들어 미국 특허 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736 6,039,975, 6,004,534, 985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 및 5,709,874를 참조한다.
하나의 실시태양에서, 종양-표적화 리포좀과 같이 조직-표적화 리포좀을 포함한 리포좀 현탁액은 제약학적으로 허용가능한 담체로서 적절할 수도 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 4,552,811호에 기재된 바와 같이 리포좀 제제가 제조될 수 있다. 간략하게, 플라스크의 내부에서 에그 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰비)을 건조시킴으로써, 다층 부형제(MLV's)와 같은 리포좀이 형성될 수도 있다. 2가 양이온이 부족한 포스페이트 완충 염수(PBS) 중에서 여기에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 지질 필름이 분산될 때까지 플라스크를 진탕한다. 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하기 위해 얻어지는 부형제를 세척하고, 원심분리에 의해 펠릿화한 다음, PBS 중에 재현탁시킨다.
제품
포장 재료, 포장 재료 내에 있는 아밀로이드증 및 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 효과적인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 및 아밀로이드증 및 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 화합물 또는 조성물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 사용된다는 것을 나타내기 위한 라벨을 함유하는 제품으로 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포장할 수도 있다.
여기에 제공된 제품은 포장 재료를 함유한다. 제약학적 제품을 포장하는데 사용되는 포장 재료는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 5,323,907호, 5,052,558호 및 5,033,252호 참조. 제약학적 포장 재료의 예는 이에 한정되지 않지만 발포고 팩, 병, 관, 흡입기, 펌프, 주머니, 바이알, 용기, 주사기, 병 및 선택된 제제 및 목적하는 투여 방식 및 치료 방식을 위해 적절한 포장 재료를 포함한다. 여기에 제공된 화합물 및 조성물의 넓은 범위의 제형은 아밀로이드증 및 시뉴클레인 병을 위한 각종 치료법으로 간주된다.
지속 방출 제제
화합물을 목표로 하는 표적(즉, 뇌 또는 전신 조직)에 높은 순환 수준(10-9 내지 10-4M)으로 전달하기 위해 지속 방출 제제가 제공된다. 알츠하이머병 또는 파킨슨 병의 치료를 위한 특정한 실시태양에서, 화합물의 순환 수준을 10-7 M 이하로 유지한다. 수준은 환자에서 전신적으로 순환되거나, 또는 하나의 실시태양에서 뇌 조직에 존재하고, 다른 실시태양에서 뇌 또는 기타 조직에 있는 아밀로이드 또는 α-시뉴클레인 원섬유 저장물에 국소화된다.
원하는 바에 따라 특정한 기간에 걸쳐 화합물 수준을 유지하고, 이 수준은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 하나의 실시태양에서, 혈청 내에서 48 내지 96시간 동안 10-8 내지 10-6M로 치료 화합물의 일정한 수준을 유지하도록 지속 방출 제제의 투여를 실행한다.
이러한 지속 및(또는) 시한 방출 제제는, 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 4,710,384; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 및 5,733,566 (이것의 개시내용은 여기서 참고문헌으로 포함된다)에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 전달 장치의 지속 방출 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 기질, 겔, 투과성 막, 삼투 체계, 다층 코팅, 미소입자, 리포좀, 미소구 등을 사용하여 하나 이상의 활성 화합물의 느리거나 지속적인 방출을 제공하기 위해 제약 조성물을 사용할 수 있다. 여기에 제공된 제약 조성물과 함께 사용하기 위하여, 여기에 기재된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적절한 지속 방출 제제를 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 지속 방출을 위해 적합한, 이에 한정되지 않지만 정제, 캡슐, 겔캡, 카플릿, 분말 등과 같은 경구 투여를 위해 적절한 단일 단위 투여 형태가 고려된다.
하나의 실시태양에서, 지속 방출 제제는 이에 한정되지 않지만 미세결정성 셀룰로스, 말토덱스트린, 에틸셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활성 화합물을 함유한다. 상기 기재된 바와 같이, 개시된 화합물의 성질에 친화성인 모든 공지된 캡슐화 방법을 여기서 고려한다. 지속 방출 제제는, 여기에 제공된 제약 조성물의 입자 또는 과립을 다양한 두께의 느리게 용해되는 중합체로 코팅하거나 또는 마이크로캡슐화에 의해 캡슐화된다. 하나의 실시태양에서, 지속 방출 제제를 다양한 두께 (예를 들어, 약 1마이크론 내지 200마이크론)의 코팅 물질로 캡슐화하여, 포유동물에게 투여 후 약 48시간 내지 약 72시간에 제약 조성물이 용해되도록 한다. 다른 실시태양에서, 코팅 물질은 식품-인가 첨가제이다.
다른 실시태양에서, 지속 방출 제형은 약물을 느리게 용해되는 중합체 담체와 함께 정제로 압축함으로써 제조되는 기질 용해 장치이다. 하나의 실시태양에서, 미국 특허 4,710,384호 및 5,354,556호 (여기서 그 전체내용이 참고문헌으로 포함된다)에 개시된 바와 같이, 코팅된 입자는 약 0.1 내지 약 300마이크론의 크기를 갖는다. 각각의 입자는 미세기질의 형태이고, 활성 성분이 중합체 전체에 균일하게 분포된다.
압축 동안에 상당한 파손을 막기 위해 충분한 가요성을 제공하기 위하여 코팅 내에 비교적 높은 퍼센트의 가소제를 가진, 미국 특허 4,710,384호 (여기서 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 것과 같은 지속 방출 제제가 개시된다. 가소제의 특정한 양은 코팅의 성질 및 사용되어진 특정한 가소제에 의존하여 변한다. 양은 형성되어지는 정제의 방출 특징을 시험함으로써 경험적으로 쉽게 결정될 수 있다. 약제가 너무 빨리 방출된다면, 더 많은 가소제가 사용된다. 방출 특징은 코팅의 두께의 함수이다. 상당한 양의 가소제가 사용될 때, 코팅의 지속 방출 능력이 저하된다. 따라서, 가소제의 양의 증가를 이루기 위해 코팅의 두께가 약간 증가될 수도 있다. 일반적으로, 이러한 실시태양에서 가소제는 코팅 내의 지속 방출 물질의 약 15 내지 30%, 하나의 실시태양에서 20 내지 25%의 양으로 존재하고, 코팅의 양은 활성 물질의 중량의 10 내지 25%, 다른 실시태양에서는 활성 물질의 중량의 15 내지 20%로 존재한다. 통상적인 제약학적으로 허용가능한 가소제가 코팅 내에 혼입될 수도 있다.
여기에 제공된 화합물은 지속 및(또는) 시한 방출 제제로서 제형될 수 있다. 모든 지속 방출 제약학적 생성물은 비-지속 생성물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선하는 일반적인 목적을 갖고 있다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 지속 방출 제제의 사용은, 상태를 치료하거나 조절하기 위해 사용되어지는 약물 물질의 최소량을 특징으로 한다. 지속 방출 제제의 장점은 1) 조성물의 연장된 활성, 2) 감소된 투여 빈도, 및 3) 증가된 환자 순응성을 포함할 수 있다. 또한, 작용 개시 시점 또는 기타 특징, 예컨대 조성물의 혈액 수준에 영향을 미치기 위하여 지속 방출 제제가 사용될 수 있고, 부작용의 발생에 영향을 줄 수 있다.
여기에 제공된 지속 방출 제제는 원하는 치료 효과를 신속히 발생시키는 양의 치료 조성물을 초기에 방출한 다음, 장 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 효과를 유지하기 위해 조성물의 다른 양을 서서히 연속적으로 방출하도록 설계된다. 신체에서 일정한 수준을 유지하기 위하여, 신체로부터 대사되고 배출되는 조성물을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 치료 조성물이 방출되어야 한다.
활성 성분의 지속 방출은 다양한 유도인자, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물의 조절 방출을 제공하도록 적절히 제형될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 화합물은 액체 형태로 쉽게 제형될 수 있는 별개의 미소입자의 조절 방출 분말로서 제형된다. 지속 방출 분말은 활성 성분 및 임의로 적어도 하나의 비-독성 중합체와 함께 부형제를 함유하는 입자를 포함한다.
액체 부형제에 분말을 분산 또는 현탁시킬 수 있고 유용한 기간 동안 지속 방출 특징을 유지한다. 이러한 분산액 또는 현탁액은 화학적 안정성 및 용해 속도의 측면에서 안정성을 갖는다 분말은 중합체를 포함하는 부형제를 함유할 수 있고, 이것은 가용성, 불용성, 투과성, 불투과성 또는 생분해성일 수도 있다. 중합체는 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수도 있다. 천연 중합체는 폴리펩티드(예를 들어, 제인), 다당류(예를 들어, 셀룰로스) 및 알긴산을 포함한다. 대표적인 합성 중합체는 이에 한정되지 않지만 미국 특허 5,354,556 (여기서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)의 컬럼 3, 33-45행에 기재된 것을 포함한다. 특히 적절한 중합체는 미국 특허 5,354,556호 (여기서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)의 컬럼 3, 46행 내지 컬럼 4, 8행에 기재된 것을 포함한다.
여기에 제공된 지속 방출 조성물은 예를 들어 피하 조직 및 다양한 체강을 위한 근육내 주사 또는 이식 및 경피 장치에 의해 비경구 투여를 위해 제형될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 근육내 주사는 수성 또는 유성 현탁액으로서 제형된다. 수성 현탁액에서, 지속 방출 효과는 부분적으로 착물화 시에 활성 화합물의 용해도 감소 또는 용해 속도의 감소에 기인한다. 유성 현탁액 및 용액을 사용하여 유사한 접근을 수행하고, 여기서 활성 화합물의 방출 속도는 오일에서 나오는 활성 화합물을 주변 수성 매질 내에 분배함으로써 결정된다. 지용성이고 원하는 분배 특징을 가진 활성 화합물 만이 적절하다. 근육내 주사를 위해 사용될 수 있는 오일은 이에 한정되지 않지만 참깨유, 올리브유, 낙화생유, 옥수수유, 아몬드유, 대두유, 면실유 및 피마자유를 포함한다.
수 일 내지 수 년에 걸쳐 장기간 동안 지속적인 방출을 부여하는 약물 전달의 매우 발전된 형태는, 약물-포함 중합체 장치를 피하에 또는 다양한 체강에 이식하기 위한 것이다. 이식물에서 사용되는 중합체 물질은 생체적합성 및 비독성이어야 하고, 이에 한정되지 않지만 히드로겔, 실리콘, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 또는 생분해성 중합체를 포함한다.
E. 화합물의 활성 평가
알츠하이머 병 β-아밀로이드 단백질(Aβ) 원섬유, 제2형 당뇨병 IAPP 원섬유 및 파킨슨 병 NAC 원섬유의 파괴인자/억제인자로서 여기에 제공된 화합물의 생물학적 활성은, 알츠하이머 병의 예비-형성된 아밀로이드 원섬유(즉, Aβ 1-42 원섬유로 구성됨), IAPP 원섬유 및 파킨슨 병 NAC 원섬유의 해체/붕괴를 일으키는 화합물의 효능을 결정함으로써 평가되었다. 하나의 연구에서, 화합물 및 EDTA(네가티브 대조군군)의 효과를 결정하기 위해 티오플라빈 T 형광분석법을 사용하였다. 이러한 분석에서, 티오플라빈 T는 원섬유 아밀로이드에 특이적으로 결합하고, 이러한 결합은 존재하는 원섬유의 양에 직접적으로 비례되는 485nm에서의 형광 증진을 일으킨다. 형광성이 높을수록, 존재하는 피브릴의 양이 더 많아진다 [Naki 등, Lab,Invest. 65:104-110, 1991; Levine III, Protein Sci.2: 404-410, 1993; Amyloid: Int.J.Exp.Clin.Invest. 2:1-6, 1995]. Aβ 1-42의 붕괴는, 심지어 그의 단량체 형태에서도, SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯팅 방법의 사용과 연관된 연구에 의해 입증되었다.
콩고 레드 결합 분석에서, 콩고 레드에 결합하는 아밀로이드(Aβ 1-42 원섬유, IAPP 원섬유 또는 NAC 원섬유)를 변경시키기 위한 주어진 시험 화합물의 능력을 정량화하였다. 이 분석에서, Aβ 1-42 원섬유, IAPP 원섬유 또는 NAC 원섬유 및 시험 화합물을 3일 동안 배양한 다음 0.2㎛ 필터를 통해 진공 여과하였다. 콩고 레드를 사용하여 필터를 염색한 후에, 필터에 보유된 Aβ 1-42 원섬유, IAPP 원섬유 또는 NAC 원섬유의 양을 정량화하였다. 필터를 적절히 세척한 후에, 시험 화합물의 존재하에서 필터 위의 콩고 레드 색이 저하되는 것 (시험 화합물의 부재하에서 아밀로이드 단백질의 콩고 레드 염색에 비하여)은, 전체의 콩고친화성 Aβ 1-42 원섬유, IAPP 원섬유 또는 NAC 원섬유의 양을 감소/변경시키는 시험 화합물의 능력을 암시하였다.
F. 조합 요법
다른 실시태양에서, 화합물을 다른 치료제와 조합하거나 연속하여 투여할 수 있다. 이러한 다른 치료제는 아밀로이드증 및 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 알려진 것을 포함한다. 이러한 치료제는 이에 한정되지 않지만 도네페질 히드로클로라이드 (아라셉트), 리바스티그민 타르트레이트(엑셀론), 타크린 히드로클로라이드(코그넥스) 및 갈란타민 히드로브로마이드(레미닐)을 포함한다.
G. 화합물 및 조성물의 사용 방법
여기서 제공된 화합물 및 조성물은, 이에 한정되지 않지만 아밀로이드 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 아밀로이드 원섬유 질병의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병을 포함하는 아밀로이드 병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에서 유용하다. 하나의 실시태양에서, 아밀로이드 단백질의 원섬유는 Aβ 아밀로이드, AA 아밀로이드, AL 아밀로이드, IAPP 아밀로이드, PrP 아밀로이드, α2-마이크로글로블린 아밀로이드, 트랜스타이레틴, 프리알부민 및 프로칼시토닌의 군으로부터 선택된다. 특정한 실시태양에서, 아밀로이드 단백질의 원섬유는 Aβ 아밀로이드 및 IAPP 아밀로이드이다. 특정한 실시태양에서, 여기에 제공된 화합물 및 조성물은 이에 한정되지 않지만 알츠하이머병, 다운 증후군, 권투선수 치매, 다발성 전신 위축증, 봉입체 근염, 네덜란드 형 아밀로이드증을 수반한 유전성 뇌출혈, 니에만-픽 병 C형, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매, 제2형 당뇨병의 아밀로이드증, 만성 염증의 아밀로이드증, 악성종양 및 가족성 지중해 열의 아밀로이드증, 다발골수종 및 B-세포 질환의 아밀로이드증, 프리온 질병의 아밀로이드증, 크로이츠펠트-야콥 병, 게르스트만-슈트라우슬러 증후군, 쿠루, 스크라피, 손목굴 증후군과 관련된 아밀로이드증, 노인성 심 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 다발신경병증, 및 내분비성 종양과 관련된 아밀로이드증을 포함하는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용된다. 특정한 실시태양에서, 질병은 알츠하이머병 또는 제2형 당뇨병이다.
또한, α-시뉴클레인/NAC 원섬유 형성을 억제하거나 예방하는 방법, α-시뉴클레인/NAC 원섬유 성장을 억제하거나 예방하는 방법, 및 예비형성된α-시뉴클레인/NAC 원섬유 및 α-시뉴클레인/NAC-결합 단백질 침착물의 해체, 붕괴 및(또는) 분해를 유발하는 방법이 제공된다.
특정한 실시태양에서, 여기에 제공된 화합물 및 조성물에 의해 치료되거나 예방되거나 또는 증상이 개선되는 시뉴클레인 병 또는 시뉴클레인 병은, 이에 한정되지 않지만 α-시뉴클레인 원섬유를 포함하여 시뉴클레인 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 이러한 질병은 파킨슨 병, 가족성 파킨슨 병, 루이체 병, 알츠하이머 병의 루이체 변형체, 루이체를 가진 치매, 다발성 전신 위축증, 및 괌의 파킨슨증-치매 복합증을 포함한다.
하기 비제한적 실시예는 단지 예증을 위해 주어진 것이고, 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않으며, 본 발명의 의도 또는 범위에서 벗어나지 않는 한 다수의 명백한 변형이 가능하다.
일반적 실험 절차
사용 전에 모든 용매를 증류하고, 35℃ 이하의 온도에서 회전 증발에 의해 제거하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피를 위하여, 머어크 실리카겔 60, 200-400메시, 40-63㎛를 사용하였다. 머어크 DC 플라스틱포이엔 키에젤겔(plastikfoiien Kieselgel) 60 F254를 사용하고, 먼저 UV램프로 가시화한 다음 바닐린 용액 (1% 바닐린, EtOH 중의 1% H2SO4) 중에 침지시킨 다음 가열함으로써 TLC를 수행하였다. 크라토스 MS-80 장치 위에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 25℃에서, 배리언 INOVA-500 또는 VXR-300 분광계 위에서, 1H에 대해 500 또는 300MHz에서, 13C에 대해 125 또는 75MHz에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 용매 피크 7.25ppm에서 용매 피크 CHCl3 및 77.0ppm에서 CDCl3, 또는 2.15에서 (CH3)2CO 및 30.5ppm에서 (CD3)2CO 또는 3.30에서 CH3OD 및 39.0ppm에서 CD3OD를 기준으로 하여 δ 단위에서 화학적 이동을 ppm으로 제공한다.
HPLC 조건
분석 HPLC 장치는, 방법 2를 위하여 워터스 717 자동시료채취기, 600 펌프 및 조절장치, 및 오메가 소프트웨어에 의해 조절되는 2487 UV 검출장치, 및 방법 1을 위하여 워터스 717 자동시료채취기, 600 펌프 및 조절장치, 및 밀레니엄 소프트웨어에 의해 조절되는 490 UV 검출기로 구성되었다. 30℃에서 설치된 가아드 컬럼(C18 ODS 4×3mm, 5mm 컬럼을 함유하는 포노메넥스 시큐리티가드 카트리지)을 가진 RP-18 반-조제 컬럼(페노메넥스 프로디지 5mm C18 100A, 250×4.6mm)을 사용함으로써 샘플을 분석하였다. 280nm에서 UV 검출에 의하여 5.0 mL/분의 이동상 유동 속도를 사용하여 샘플(5mL)을 분석하였다.
용매 A - CH3CN
용매 B - 0.1% TFA를 함유하는 H2O
방법 1
시간(분) 용매 A 용매 B
0 11 89
20 11 89
30 100 0
31 11 89
40 11 89
HPLC 방법 2 (화합물 DC-0051-B1 내지 DC-0051-B4)
2.1×50mm 치수를 가진 C18 컬럼을 사용하여 방법 2를 구성한다. 시행 시간을 7분으로 설정한다. 이동상은 (A) 0.05% TFA를 가진 아세토니트릴, 및 (B) 0.05% TFA를 가진 증류수를 포함하였다. 방법 2에서의 모든 시행은 10% 내지 90%의 용매 A의 용출 구배를 사용하였다.
실시예 1
3- 메탄술포닐아미노 -4- 히드록시벤조산 3,4- 디히드록시아닐리드 ( DC -0051- S1 ; 또한 DC-0051-CB로 언급)의 합성
Figure 112006091467917-PCT00032
공지된 3-니트로-4-메톡시벤조산의 초기 형성에 이어서 3,4-메틸렌디옥시아닐린과 아닐리드를 형성하여 3-니트로-4-메톡시-아미드를 제공함으로써 아미드 DC-0051의 메탄술포닐아민 유도체의 형성을 수행하였다. 촉매적 환원에 이어서 즉시 메실화하여 메실아민을 얻고, 이것을 삼브롬화붕소와의 반응에 의해 간단히 탈메틸화하여, 3-메탄술포닐아미노-4-히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드 (DC-0051-S1; DC-0051-CB로 언급)를 수득하였다.
A) 3-니트로-4- 메톡시벤조산
0℃에서 아세트 안히드라이드(20ml) 중의 p-아니신산(3g)의 현탁액에 진한 질산(6ml)을 적가하였다. 얻어지는 투명한 용액을 실온으로 만들고, 30분동안 정치시켰다. 혼합물을 얼음(100ml)에 붓고, 형성된 백색 고체를 여과 제거한 다음, 더 많은 빙냉수로 세척하여 생성물을 수득하였다 (2.8g, 72%).
Figure 112006091467917-PCT00033
B) 3-니트로-4- 메톡시벤조산 3,4- 메틸렌디옥시아닐리드
티오닐 클로라이드(10ml) 중의 3-니트로-4-메톡시벤조산(1.4g)의 현탁액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 산 클로라이드를 수득하고, 이것을 무수 디클로로메탄(20ml)에 재용해시키고, 디클로로메탄(5ml) 중의 피리딘(1ml) 및 3,4-메틸렌디옥시아닐린(1g)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 방치한 다음, 더 많은 디클로로메탄(50ml) 및 염산(1M, 50ml)을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고 물로 세척하여 3-니트로-4-메톡시벤조산 3,4-메틸렌디옥시아닐리드(1.72g, 72%)를 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00034
C) 3- 메탄술포닐아미노 -4- 메톡시벤조산 3,4- 메틸렌디옥시아닐리드
포름산(1ml)과 함께 메탄올(20ml) 중의 3-니트로-4-메톡시벤조산 3,4-메틸렌디옥시아닐리드 (0.44g)의 현탁액을 탄소상 수산화팔라듐(10%, 200mg)과 함께 수소 하에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 면솜을 통해 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 아민(270mg, 68%)을 수득하였다. 이것을 피리딘(5ml)에 즉시 용해하고, 메탄술포닐 클로라이드(0.2ml)를 적가한 다음 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 염산(1M, 100ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고, 유기 층을 건조시키고 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄으로부터의 결정화에 의해 3-메탄술포닐아미노-4-메톡시벤조산 3,4-메틸렌디옥시아닐리드를 백색 결정(155mg, 47%)으로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00035
D) 3- 메탄술포닐아미노 -4- 히드록시벤조산 3,4- 디히드록시아닐리드 ( DC0051 - S1 )
문헌 [J.van Alphen. Rec.trav.Chim. 1929, 48, 1112-23] 참조.
질소 하에서 무수 CH2CI2 (20mL) 중의 3-메탄술포닐아미노-4-메톡시벤조산 3,4-메틸렌디옥시아닐리드(100mg)의 교반된 현탁액에 삼브롬화붕소(0.2ml)를 첨가한 다음, 추가의 20시간동안 계속 교반하였다. 메탄올(50ml)를 주의깊게 첨가하고, 용매를 진공하에 1ml의 부피까지 증발시키고, 이것을 2번더 반복하였다. 메탄올로부터 결정화에 의해 정제하여 3-메탄술파닐아미노-4-히드록시벤조산-3,4-디히드록시아닐리드 (DC0051-A1)(45mg, 47%)를 담갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00036
M/z 337 ((M-H), 100%).
Hplc (방법 1) 21.1 분
실시예 2
3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노 -N-(3,4- 디히드록시페닐 ) 벤즈아미드 ( DC0051 - S8 ; DC-0051-DB로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00037
3-메톡시-4-니트로벤조산의 아닐리드와 3,4-메틸렌디옥시아닐린의 형성은 3-니트로-4-메톡시-아미드를 제공하였다. 촉매적 수소화에 의한 환원에 이어서 즉각적인 메실화에 의하여 메실아민을 수득하였다. 이것을 삼브롬화붕소와의 반응에 의해 탈메틸화하여 3-히드록시-4-메탄술포닐아미노-N-(3,4-디히드록시페닐)벤즈아미드 (DC-0051-S8; DC0051-BD로 언급)를 수득하였다.
A) 3- 메톡시 -4-니트로-N-(3,4- 메틸렌디옥시페닐 ) 벤즈아미드
티오닐 클로라이드(10ml) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조산(0.5g)의 현탁액을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 산 클로라이드를 제공하였다. 산 클로라이드를 무수 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(5ml) 중의 피리딘(0.5ml) 및 3,4-메틸렌디옥시아닐린(0.4g)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 방치한 다음, 디클로로메탄(50ml) 및 염산(1M, 50ml)을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하여 3-메톡시-4-니트로-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤즈아미드 (0.43g, 54%)를 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00038
B) 3- 메톡시 -4- 메탄술포닐아미노 -N-(3,4- 메틸렌디옥시페닐 ) 벤즈아미드
메탄올(20ml) 중의 3-메톡시-4-니트로-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤즈아미드(100mg)의 현탁액을 탄소 상 팔라듐(10%, 50mg)과 함께 18시간동안 수소 하에 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고무를 수득하였다. 잔류물을 피리딘(0.5ml)에 용해시키고 메탄술포닐 클로라이드 (0.1ml)가 첨가될 때까지 0℃로 냉각하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 30분동안 유지시켜 실온에서 1시간동안 놔두었다. 묽은 염산(10ml, 1M) 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 진공하에 증발시켜 갈색 고무로서 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(0 내지 100%)를 함유하는 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메톡시-4-메탄술포닐아미노-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)벤즈아미드 (65mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00039
C) 3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노 -N-(3,4- 디히드록시페닐 ) 벤즈아미드 ( DC0051 - S8 )
질소 하에서 무수 CH2Cl2 (20ml) 중의 3-메톡시-4-메탄술포닐아미노-N-(3,4- 메틸렌디옥시페닐)벤즈아미드 (200mg)의 교반된 현탁액에 삼브롬화붕소(0.3ml)를 첨가한 다음 추가로 20시간동안 계속 교반하였다. 메탄올(50ml)을 주의깊게 첨가한 다음, 용매를 1ml의 부피까지 진공하에 증발시키고, 이것을 2번 더 반복하였다. 메탄올(10 내지 20%)를 함유하는 클로로포름으로 용출하면서 실리카겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-히드록시-4-메탄술포닐아미노-N-(3,4-디히드록시페닐)벤즈아미드 (DC51-DB) (65mg, 34%)를 담갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00040
Hplc (방법 1) 29.2분
실시예 3
N-(3- 메탄술포닐아미노 -4- 히드록시페닐 )-3,4- 디히드록시벤즈아미드 ( DC0051 -S6; 또한 DC -0051- AE 로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00041
통상적으로 입수가능한 2-메톡시-5-니트로아닐린을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 메실아민을 수득하였다. 니트로기의 촉매적 환원은, 필요한 아닐린을 3,4-메틸렌디옥시벤조일 클로라이드와 축합시켜 아닐리드를 제공하였다. 메톡시 및 메틸렌 디옥시기를 삼브롬화붕소로 제거하여 N-(3-메탄술포닐아미노-4-히드록시 페닐)-3,4-디히드록시벤즈아미드를 수득하였다 (DC0051-S6; DC0051-AE로 언급).
A) 2- 메톡시 -5-니트로- 메탄술포닐아미노벤젠
0℃에서 피리딘(25ml) 중의 2-메톡시-5-니트로아닐린(5g)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(3.5ml)를 적가한 다음 피리딘(0.5ml)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 방치한 다음, 2시간에 걸쳐 실온으로 만들었다. 혼합물을 얼음(100g) 및 묽은 염산(3M, 100ml) 위에 붓고, 형성된 고체를 여과한 다음 물로 세척하여 2-메톡시-5-니트로메탄술포닐아미노벤젠(5.29, 71%)을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00042
B) 2- 메톡시 -5-아미노- 메탄술포닐아미노벤젠
탄소상 팔라듐(10%, 100mg)을 함유하는 메탄올(20ml) 중의 2-메톡시-5-니트로-메탄술포닐아미노벤젠(1g)의 용액을 수소 하에 실온에서 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 증발하여 2-메톡시-5-아미노메탄술포닐아미노벤젠을 갈색 고무로서 수득하였다. 이후의 반응에서 정제없이 이것을 사용하였다.
C) N-(3- 메탄술포닐아미노 -4- 메톡시페닐 )-3,4- 메틸렌디옥시벤즈아미드
티오닐 클로라이드(10ml) 중의 3,4-메틸렌디옥시벤조산(300mg)의 현탁액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 산 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 2-메톡시-5-아미노메탄술포닐아미노벤젠 (이전의 반응으로 부터)을 피리딘(20ml)에 용해시키고, 산 클로라이드에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 정치시킨 다음, 얼음(50g) 및 염산(3M, 100ml) 위에 붓고, 침전물을 여과 제거하고 물로 세척하여 N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드(1.37g, 93%)를 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00043
D) N-(3- 메탄술포닐아미노 -4- 히드록시페닐 )-3,4- 디히드록시벤즈아미드
질소 하에서 무수 CH2Cl2 (20ml) 중의 N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드 (200mg)의 교반된 현탁액에 삼브롬화붕소(0.3ml)를 첨가한 다음 추가의 20시간동안 계속 교반하였다. 메탄올(50ml)을 조심스럽게 첨가한 다음, 용매를 진공하에 1ml의 부피까지 증발하고, 이것을 2번 더 반복하였다. 메탄올(10 내지 20%)을 함유하는 클로로포름으로 용출하면서 실리카겔 위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-메탄술포닐아미노-4-히드록시페닐)-3,4-디히드록시벤즈아미드(62mg, 33%)를 담갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00044
Hplc (방법 1) 22.1분
실시예 4
N-(3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노페닐 )-3,4- 디히드록시벤즈아미드 ( DC0051 -S7; 또 한 DC -0051- AF 로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00045
통상적으로 입수가능한 2-메톡시-4-니트로아닐린을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 메실아민을 수득하였다. 니트로기의 촉매적 수소화에 의해 환원하여, 요구되는 아닐린을 3,4-메틸렌디옥시벤조일 산 클로라이드와 축합반응시켜 아닐리드를 제공하였다. 메톡시 및 메틸렌 디옥시 기를 삼브롬화붕소로 제거하여 N-(3-히드록시-4-메탄술포닐아미노페닐)-3,4-디히드록시벤즈아미드 (DC-0051-S7, DC-0051-AF로 언급)를 수득하였다.
A) 2- 메톡시 -4-니트로- 메탄술포닐아미노벤젠
0℃에서 피리딘(25ml) 중의 2-메톡시-4-니트로아닐린(5g)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(3.5ml)에 이어서 피리딘(0.5ml)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 방치하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 만들었다. 혼합물을 얼음(100g) 및 묽은 염산(3M, 100ml) 위에 붓고, 형성된 고체를 여과한 다음, 물로 세척하여 회백색 결정 고체로서 2-메톡시-4-니트로메탄술포닐아미노벤젠 (7.32g, 98%)을 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00046
B) 2- 메톡시 -4- 아미노메탄술포닐아미노벤젠
탄소상 팔라듐(10%, 100mg)을 함유하는 메탄올(20ml) 중의 2-메톡시-4-니트로-메탄술포닐아미노벤젠(1g)의 용액을 실온에서 수소 하에 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발하여 갈색 고무로서 2-메톡시-4-아미노메탄술포닐아미노벤젠을 수득하였다. 이후의 반응에서 추가의 정제 없이 이것을 사용하였다.
C) N-(3- 메톡시 -4- 메탄술포닐아미노페닐 )-3,4- 메틸렌디옥시벤즈아미드
티오닐 클로라이드(10ml) 중의 3,4-메틸렌디옥시벤조산(300mg)의 현탁액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 산 클로라이드를 수득하였다. 2-메톡시-4-아미노-메탄술포닐아미노벤젠(이전의 반응으로부터)를 피리딘(20ml)중에 용해시키고, 산 클로라이드에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 방치하고, 얼음(50g) 및 염산(3M, 100ml)에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하여 N-(3-메톡시-4-메탄술포닐아미노페닐)-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드 (1.37g, 93%)를 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00047
D) N-(3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노페닐 )-3,4- 디히드록시벤즈아미드
질소하에서, 무수 CH3Cl2(20ml) 중의 N-(3-메톡시-4-메탄술포닐아미노페닐)- 3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드 (200mg)의 교반된 현탁액에 삼브롬화붕소(0.3ml)를 첨가한 다음 추가의 20시간동안 계속 교반하였다. 메탄올(50ml)을 주의깊게 첨가한 다음, 용매를 진공하에 1ml의 부피까지 증발시키고, 이것을 2번 반복하였다. 메탄올(10 내지 20%)을 함유하는 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔 위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-히드록시-4-메탄술포닐아미노페닐)-3,4-디히드록시벤즈아미드(62mg, 33%)를 담갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00048
Hplc(방법 1) 29.5분
실시예 5
3,4- 디메탄술포닐아미노 -N-(3,4- 디메탄술포닐아미노페닐 ) 벤즈아미드 (DC0051-GH로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00049
3,4-디아미노벤조산의 메틸 에스테르를 산 촉매화 형성한 다음 메실화하여 디메실아미노벤조에이트를 수득하였다. 에스테르의 기본 가수분해는 요구되는 3,4-디메탄술포닐아미노벤조산을 제공하였다. 4-니트로-1,2-페닐렌디아민의 메실화는 디메실아미노 생성물을 제공하고, 촉매적 수소화반응 후에 필요한 아닐린을 제공하였다. DCC의 존재하에서 산과 아민의 축합반응은 테트라메실아미노-아미드를 제공하였다.
A) 메틸 -3,4- 디아미노벤조에이트
무수 메탄올(20ml)에 티오닐 클로라이드(1ml)를 교반하면서 조심스럽게 적가하였다. 3,4-디아미노벤조산(1g)을 실온에서 교반하면서 소량씩 첨가한 다음, 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 혼합물이 염기성일 때까지 포화 중탄산나트륨을 첨가한 다음, 혼합물을 25% 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 진공하에 증발시켜 갈색 결정성 고체로서 생성물(0.88g, 81%) 을 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00050
B) 메틸 -3,4- 디메탄술포닐아미노벤조에이트
0℃에서 피리딘(10ml) 중의 디아민(0.88g)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드(2ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 방치한 다음, 얼음 및 염산(3M, 50ml) 위에 붓고, 혼합물을 여과하여 백색 결정성 고체(0.54g, 32%)로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00051
C) 3,4- 디메탄술포닐아미노벤조산
아세톤(25ml) 중의 에스테르(0.5g)의 현탁액을 수산화나트륨 용액(3M, 5ml)으로 처리하고, 얻어진 오렌지색 용액을 실온에서 2시간동안 방치하였다. 용액을 산성이 될 때까지 수성 염산(3M)을 첨가한 다음, 25% 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트 내에 추출하여, 갈색 고체로서 산을 수득하였다 (0.36g, 75%).
Figure 112006091467917-PCT00052
D) 3,4- 디메탄술포닐아미노 -니트로벤젠
0℃에서 피리딘(10ml) 중의 디아민(2g)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드(3ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 방치한 다음, 얼음 및 염산(3M, 50ml) 위에 붓고, 혼합물을 여과하여 백색 결정성 고체로서 생성물을 수득하 였다 (1.21g, 30%).
Figure 112006091467917-PCT00053
E) 3,4- 디메탄술포닐아미노 -아닐린
메탄올(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml) 중의 3,4-디메탄술포닐아미노-니트로벤젠(1.2g)의 현탁액을 수소 대기 하에서 탄소상 팔라듐(10%, 10mg)과 함께 18시간동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 진공하에 용매를 제거하여 갈색 고무로서 아민(1.0g)을 수득하였다. 추가의 정제없이 이것을 사용하였다.
F) N-(3,4- 디메탄술포닐아미노페닐 )-3,4- 디메탄술포닐아미노벤즈아미드 (DC0051-GH로 언급)
무수 THF(100ml) 중의 산(1.5g) 및 아민(1.5g)과 DCC(1.5g)의 현탁액을 12시간동안 함께 교반한 다음 진공하에 용매를 제거하였다. 메탄올(50ml)을 잔류물에 첨가하고 백색 고체를 여과하였다. 더 많은 메탄올(50ml)중에 잔류물을 현탁한 다음, 여과하여 회백색 고체의 잔류물로서 조 생성물을 수득하였다. 아세톤(4 ×50ml)중에서 고체를 현탁하고, 진공하에 용매를 여과 및 제거하여, 백색 고체로서 여액 중에 순수한 생성물을 제공하였다.
Figure 112006091467917-PCT00054
실시예 6
4-히드록시-3- 메탄술포닐아미노 -N-(3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노페닐 ) 벤즈 아미드 ( DC0051 - CF 로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00055
통상적으로 입수가능한 2-메톡시-4-니트로아닐린을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 메실아민을 수득하였다. 니트로기의 촉매적 환원은, 필요한 아닐린을 제공하였으며 이것을 4-메톡시-3-니트로벤조일 클로라이드와 축합시켜 아닐리드를 수득하였다. 촉매적 수소화에 의해 환원시킨 다음 즉시 메실화반응시켜 메실아민을 수득하였다. 삼브롬화붕소와의 반응에 의해 4-히드록시-3-메탄술포닐아미노-N-(3-히드록시-4-메탄술포닐아미노페닐)벤즈아미드 (DC0051-CF)를 수득하였다.
A) 2- 메톡시 -4-니트로- 메탄술포닐아미노벤젠
0℃에서 피리딘(25ml) 중의 2-메톡시-4-니트로아닐린(5g)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(3.5ml)를 적가하였다. 혼합물을 0에서 1시간동안 방치한 다음 2시간에 걸쳐 실온으로 만들었다. 혼합물을 얼음(100g) 및 묽은 염산(3M, 100ml)위에 붓고, 형성된 고체를 여과한 다음 물로 세척하고 건조시켜 2-메톡시-4-니트로-메탄술포닐아미노벤젠(7.32g, 98%)을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00056
B) 2- 메톡시 -4-아미노- 메탄술포닐아미노벤젠
탄소상 팔라듐(10%, 100mg)을 함유하는 메탄올(20ml) 중의 2-메톡시-4-니트로-메탄술포닐아미노벤젠(1g)의 용액을 실온에서 수소 하에 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 증발시켜 2-메톡시-4-아미노-메탄술포닐아미노벤젠을 갈색 고무로서 수득하였다. 하기 반응에서 정제없이 이것을 사용하였다.
C) 4- 메톡시 -3-니트로-N-(4- 메탄술포닐아미노 -3- 메톡시페닐 ) 벤즈아미드
티오닐 클로라이드(20ml) 중의 4-메톡시-3-니트로벤조산(1g)의 현탁액을 2시간동안 환류 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 산 클로라이드를 수득하였다. 산 클로라이드를 무수 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(5ml) 중의 피리딘(1ml) 및 2-메톡시-4-아미노-메탄술포닐아미노벤젠(0.4g)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 정치시키고, 디클로로메탄(50ml) 및 염산(1M, 50ml)을 첨가하고 침전물을 여과 제거하고 물로 세척하여 4-메톡시-3-니트로-N-(4-메탄술포닐아미노-3-메톡시페닐)벤즈아미드 (0.43g, 54%)를 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00057
D) 4- 메톡시 -3- 메탄술포닐아미노 -N-(3- 메톡시 -4- 메탄술포닐아미노페닐 ) 벤즈아미드
메탄올(20ml) 중의 4-메톡시-3-니트로-N-(4-메탄술포닐아미노-3-메톡시페닐)벤즈아미드(100mg)의 현탁액을 탄소상팔라듐(10%, 50mg)과 함께 수소 하에 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고무를 수득하였다. 잔류물을 피리딘(0.5ml)에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드(0.1ml)를 첨가할 때 0℃로 냉각하고, 혼합물을 추가의 30분동안 0℃에서 유지한 다음 1시간동안 실온으로 만들었다. 묽은 염산(10ml, 1M) 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켜 갈색 고무로서 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (0 내지 100%)를 함유하는 디클로로메탄으로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-메탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)벤즈아미드 (65mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00058
E) 4-히드록시-3- 메탄술포닐아미노 -N-(3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노페닐 ) 벤즈아미드
무수 CH2Cl2(20ml) 중의 3-메탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)벤즈아미드(200mg)의 교반된 현탁액에 질소 하에서 삼브롬화붕소 (0.3ml)를 첨가한 다음 추가로 20시간동안 계속 교반하였다. 메탄올(50ml)을 조심스럽게 첨가한 다음, 용매를 진공하에 1ml의 부피까지 증발하고, 이것을 2번 더 반복하였다. 메탄올(10 내지 20%)을 함유하는 클로로포름으로 용출하면서 실리카겔 위의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담갈색 결정으로서 4-히드록시-3-메탄술포닐아미노-N-(3-히드록시-4-메탄술포닐아미노페닐)-벤즈아미드(62mg, 33%)를 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00059
Hplc (방법 1) 29.0분
실시예 7
3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노 -N-(4-히드록시-3- 메탄술포닐아미노페닐 ) 벤즈 아미드 ( DC0051 - DE 로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00060
통상적으로 입수가능한 2-메톡시-5-니트로아닐린을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 메실아민을 수득하였다. 니트로기의 촉매적 환원은, 요구되는 아닐린을 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드와 축합반응시켜 아닐리드를 제공하였다. 촉매적 수소화에 의해 환원한 다음 즉시 메실화하여 메실아민을 수득하였다. 이것을 삼브롬화붕소와 반응시켜 탈메틸화하여 저 수율의 3-히드록시-4-메탄술포닐아미노-N-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노페닐)벤즈아미드(DC0051-DE)를 다량의 안정한 붕산염 착물과 함께 수득하였다.
A) 2- 메톡시 -5-니트로- 메탄술포닐아미노벤젠
0℃에서 피리딘(25ml) 중의 2-메톡시-5-니트로아닐린(5g)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(3.5ml)를 첨가한 다음 피리딘(0.5ml)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 방치한 다음, 2시간동안 실온으로 만들었다. 혼합물을 얼음(100g) 및 묽은 염산(3M, 100ml) 위에 붓고, 형성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 2-메톡시-5-니트로-메탄술포닐아미노벤젠(5.2g, 71%)을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00061
B) 2- 메톡시 -5-아미노- 메탄술포닐아미노벤젠
탄소상 팔라듐(10%, 100mg)을 함유하는 메탄올(20ml) 중의 2-메톡시-5-니트로-메탄술포닐아미노벤젠(1g)의 용액을 실온에서 수소 하에 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 증발시켜 2-메톡시-5-아미노-메탄술포 닐아미노벤젠을 갈색 고무로서 수득하였다. 하기 반응에서 정제 없이 이것을 사용하였다.
C) 3- 메톡시 -4-니트로-N-(3- 메탄술포닐아미노 -4- 메톡시페닐 ) 벤즈아미드
티오닐 클로라이드(25ml) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조산(1.5g)의 현탁액을 2시간동안 환류하에 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하여 산 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 산 클로라이드를 무수 디클로로메탄(50ml)에 용해시킨 다음, 디클로로메탄(50ml) 중의 피리딘(1.5ml) 및 4-메톡시-3-메탄술포닐아미노-아닐린(1.8g)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 방치한 다음, 디클로로메탄(100ml) 및 염산(1M, 100ml)을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고 물로 세척하여 3-메톡시-4-니트로-N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)벤즈아미드를 수득하였다 (2.41g, 80%).
Figure 112006091467917-PCT00062
D) 3- 메톡시 -4- 메탄술포닐아민 -N-(3- 메탄술포닐아미노 -4- 메톡시페닐 ) 벤즈아미드
메탄올(20ml) 중의 3-메톡시-4-니트로-N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)벤즈아미드(1.4g)의 현탁액을 탄소상 팔라듐(10%, 50mg)과 함께 수소 하에 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고무를 수득하였다. 잔류물을 피리딘(5ml)에 용해시키고 메탄술포닐 클로라이드(0.5ml)를 첨가할 때 0℃로 냉각하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간동안 유지시킨 다음 1시간에 걸쳐 실온으로 만들었다. 혼합물을 얼음(50g) 및 염산(3M, 50g) 위에 붓고, 얻어진 갈색 고체를 여과하고 물로 세척하여 4-메탄술포닐아미노-3-메톡시-N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)벤즈아미드 (1.26g, 86%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00063
E) 3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노 -N-(3- 메탄술포닐아미노 -4- 히드록시페닐 ) 벤즈아미드
질소 하에서 무수 CH2Cl2(50ml) 중의 4-메탄술포닐아미노-3-메톡시-N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)벤즈아미드(1.25g)의 교반된 용액에 삼브롬화붕소(1.5ml)를 첨가한 다음, 추가로 20시간동안 교반을 계속하였다. 메탄올(50ml)을 조심스럽게 첨가한 다음, 용매를 진공하에 1ml의 부피까지 증발시키고, 이것을 2번 더 반복하였다. 메탄올(10 내지 20%)을 함유하는 클로로포름으로 용출하면서 실리카겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-히드록시-4-메탄술포닐아미노-N-(3-메탄술포닐아미노-4-히드록시페닐)벤즈아미드(143mg, 15%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00064
Hplc (방법 1) 29.5분
실시예 8
3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노 -N-(3-히드록시-4- 메탄술포닐아미노페닐 ) 벤즈 아미드 (DC0051-DF로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00065
통상적으로 입수가능한 2-메톡시-4-니트로아닐린을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 메실아민을 수득하였다. 니트로기의 촉매적 환원은 요구되는 아닐린을 제공하였으며, 이것을 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드와 축합반응시켜 아닐리드를 제공하였다. 촉매적 수소화반응에 의해 환원한 다음 즉시 메실화하여 메실아민을 수득하였다. 삼브롬화붕소와의 반응에 의해 탈메틸화하여, 3-히드록시-4-메탄술포닐아미노-N-(3-히드록시-4-메탄술포닐아미노페닐)벤즈아미드 (DC0051-DF)를 수득하였다.
A) 2- 메톡시 -4-니트로- 메탄술포닐아미노벤젠
0℃에서 피리딘(25ml) 중의 2-메톡시-4-니트로아닐린(5g)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(3.5ml)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 유지시키고, 2시간동안 실온으로 만들었다. 혼합물을 얼음(100g) 및 묽은 염산(3M, 100ml) 위에 붓고, 형성된 고체를 여과한 다음 물로 세척하고 건조시켜 회백색 결정성 고체로서 2-메톡시-4-니트로-메탄술포닐아미노벤젠(7.32g, 98%)을 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00066
B) 2- 메톡시 -4-아미노- 메탄술포닐아미노벤젠
탄소상 팔라듐(10%, 100mg)을 함유하는 메탄올(20ml) 중의 2-메톡시-4-니트로-메탄술포닐아미노벤젠(1g)의 용액을 실온에서 수소하에 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 증발시켜 2-메톡시-4-아미노-메탄술포닐아미노벤젠을 갈색 고무로서 수득하였다. 하기 반응에서 정제없이 이것을 사용하였다.
C) 3- 메톡시 -4-니트로-N-(4- 메탄술포닐아미노 -3- 메톡시페닐 ) 벤즈아미드
티오닐 클로라이드(20ml) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조산(1.5g)의 현탁액을 2시간동안 가열 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하여 산 클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 디클로로메탄(50ml) 중의 산 클로라이드(1.64g)의 용액을 디클로로메탄(50ml) 중의 4-메실아미노-3-메톡시아닐린(1.75g)의 현탁액에 첨가하고, 피리딘(1.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 함께 환류하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(100ml) 및 염산(3M, 50ml)에 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과 제거하고, 물(100ml)로 세척하고 건조시켜 3-메톡시-4-니트로-N-(4-메탄술포닐아미노-3-메톡시페닐)벤즈아미드 (2.03g, 67%)를 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00067
D) 4- 메탄술포닐아미노 -3- 메톡시 -N-(4- 메탄술포닐아미노 -3- 메톡시페닐 ) 벤즈아미드
메탄올(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml) 중의 3-메톡시-4-니트로-N-(4-메탄술포닐아미노-3-메톡시페닐)벤즈아미드(2.03g)의 현탁액을 수소 하에서 탄소상 팔라듐(10%, 50mg)과 함께 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고무를 수득하였다. 잔류물을 피리딘(5ml)에 용해시키고 메탄술포닐 클로라이드(1ml)를 첨가할 때 0℃로 냉각하고, 혼합물을 추가의 2시간동안 0℃에서 유지시킨 다음 1시간동안 실온으로 만들었다. 혼합물을 얼음(50g) 및 염산(3M, 50g)위에 붓고, 얻어진 갈색 고체를 여과하고 물로 세척하여 4-메탄술포닐아미노-3-메톡시-N-(4-메탄술포닐아미노-3-메톡시페닐)벤즈아미드 (2.1g, 100%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00068
E) 4- 메탄술포닐아미노 -3-히드록시-N-(4- 메탄술포닐아미노 -3- 히드록시페닐 ) 벤즈아미드
질소 하에서 무수 CH2Cl2(50ml) 중의 4-메탄술포닐아미노-3-메톡시-N-(3-메탄술포닐아미노-4-메톡시페닐)벤즈아미드(2g)의 교반된 용액에 삼브롬화붕소(2ml)를 첨가한 다음, 얻어진 오렌지색 현탁액을 3시간 동안 방치하였다. 메탄올(50ml) 을 조심스럽게 첨가한 다음, 용액을 밤새 정치시켰다. 용매를 진공하에 1ml의 부피까지 증발시키고, 메탄올(50ml)을 첨가하고, 이것을 2번 더 반복하였다. 메탄올(10 내지 20%)을 함유하는 클로로포름으로 용출하면서 실리카겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메탄술포닐아미노-3-히드록시-N-(4-메탄술포닐아미노-3-히드록시페닐)벤즈아미드(DC0051-DF) (0.74g, 40%)를 담갈색 고무로서 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00069
Hplc (방법 1) 29.4분
실시예 9
2-옥소-N-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-2,3- 디히드로 -1H-벤조[d]이 미다 졸-5- 카르복시드 ( DC -0051-B1으로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00070
1,3-N,N-디이소프로필카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에서 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸릴-5-카르복실산을 5-아미노-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-온과 반응시킴으로써 아미드를 합성하였다.
무수 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(0.448g, 2.5밀리몰), 5-아미노-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미 다졸 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.34g, 2.5밀리몰)의 용액에 1,3-N,N-디이소프로필카르보디이미드(0.504g, 4밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 여과에 의해 침전된 생성물을 단리한 다음 N,N-디메틸포름아미드(3ml)로 3번 더 세척하였다. 생성물을 디메틸술폭시드(5ml)에 용해시키고 용액을 아세토니트릴(60ml)로 희석함으로써 침전시켰다. 진공 하에서 여과 및 건조시켜 2-옥소-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복시드 (DC-0051-B1으로 언급) (0.22g, 28%)를 수득하였다.
Figure 112006091467917-PCT00071
실시예 10
N-(3,4- 디히드록시페닐 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 카르복 사미드 (DC-0051-B2로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00072
아세톤 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 벤질 브로마이드와 함께 환류시킴으로써 3,4-디히드록시-1-니트로벤젠을 벤질화하고, 소듐 디티오나이트와의 환원 시에 3,4-디벤질옥시 아닐린을 제공하였다. 아미드를 제공하기 위하여, 1-히드 록시벤조트리아졸의 존재하에서 N,N-1,3-디이소프로필카르보디이미드를 사용하여 이것을 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산에 결합하였다. 이어서, 아미드를 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화반응에 의해 탈벤질화하였다.
A) 3,4- 디벤질옥시 -1-니트로 벤젠
아세톤 (100ml) 중의 3,4-디히드록시-1-니트로벤젠 (1.55g, 10밀리몰) 및 벤질 브로마이드 (3.42g, 20밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(4.14g, 30밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml)와 물(50ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(100ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 2.37g의 3,4-디벤질옥시-1-니트로 벤젠을 제공하였다 (수율 = 70%).
Figure 112006091467917-PCT00073
B) 3,4- 디벤질옥시 아닐린
메탄올(30ml)/수성 암모니아(5ml)의 혼합물 중의 3,4-디벤질옥시-1-니트로벤젠(2.37gm)의 용액에 소듐 디티오나이트(2g)를 첨가하였다. 실온에서 12시간동안 교반 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(75ml) 및 물(75ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(25ml), 염 용액(25ml)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용출하면서 실리카겔 위에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.0g의 1-벤질옥시-2-메톡시-5-아미노벤젠 (수율 = 47%)을 수득하였 다.
Figure 112006091467917-PCT00074
C) 2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조이미다졸릴 -5- 카르복실(1-N-3,4-디벤질옥시 페닐)아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드 (15ml) 중의 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (0.584g, 3.27밀리몰), 3,4-디벤질옥시 아닐린 (1.0g, 3.27밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.442g, 3.27밀리몰)의 용액에 1,3-N,N-디이소프로필카르보디이미드 (0.412g, 3.27밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물(150ml)에 부었다. 혼합물의 pH를 1N 염산으로 2로 조절하고 30분동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트(3×10ml)로 세척하여 1.12그램의 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸릴-5-카르복실 (1-N-3,4-디벤질옥시페닐) 아미드를 수득하였다.
수율 = 73.6%
Figure 112006091467917-PCT00075
D) N-(3,4- 디히드록시페닐 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 카르복사미드
아세트산(100ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(25ml)의 혼합물 중의 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸릴-5-카르복실 (1-N-3,4-디벤질옥시페닐)아미드 (1.10g)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 40psi에서 실온에서 12시간동안 수소화하 였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (15ml)에 용해시키고, 헥산/에틸 아세테이트(1:1) (100ml)의 혼합물로 희석함으로써 생성물을 침전시켰다. 여과는 0.550g의 N-(3,4-디히드록시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드를 제공하였다. 수율=81%
Figure 112006091467917-PCT00076
실시예 11
3,4-디히드록시-N-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 벤즈아미 드 ( DC -0051-B3으로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00077
산의 존재하에서 메탄올 중에 환류시킴으로써 3,4-디히드록시벤조산을 메틸 에스테르로 전환하였다. 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨으로 처리함으로써 디히드록시 기를 그의 벤질 에테르로서 보호하였다. 수산화나트륨을 사용하여 에스테르를 가수분해하여 산을 제공하고, 이것을 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에서 N,N-1,3-디이소프로필카르보디이미드를 사용하여 5-아미노-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-온에 결합시켜 아미드를 제공하였다. 아미드를 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화에 의해 탈벤질화하였다.
A) 3,4-디히드록시 벤조산 메틸 에스테르
진한 염산(0.5ml)의 존재하에서 메탄올(150ml) 중의 3,4-디히드록시 벤조산(2.8g)의 용액을 12시간동안 환류하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml)에 용해시키고 물(50ml), 10% 중탄산나트륨 용액(50ml), 염용액(50ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 2.64g의 3,4-디히드록시벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다 (수율 = 86.5%).
Figure 112006091467917-PCT00078
B) 3,4- 디벤질옥시 벤조산 메틸 에스테르
아세톤(100ml) 중의 3,4-디히드록시벤조산 메틸 에스테르 (2.6g, 15.7밀리몰) 및 벤질 브로마이드 (5.37g, 31.4밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 (6.5g; 47밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml) 및 물(50ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 3.36g의 3,4-디벤질옥시 벤조산 메틸 에스테르 (수율 = 86.6%)를 제공하였다.
Figure 112006091467917-PCT00079
C) 3,4- 디벤질옥시 벤조산
메탄올(100ml) 중의 수산화나트륨(1.2g)의 용액을, 메탄올(50ml) 중의 3,4-디벤질옥시 벤조산 메틸 에스테르 (4.64g)의 용액에 첨가하고, 4시간동안 환류하였다. 감압 하에 메탄올을 제거한 후에, 잔류물을 물(100ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2×50ml)로 세척하였다. 수성 층을 2N 염산으로 pH 2까지 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조할 때 2.4g의 3,4-벤질옥시 벤조산을 제공하였다 (수율 = 74%).
Figure 112006091467917-PCT00080
D) 3,4- 디벤질옥시 -(5-N-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조이미다졸릴 ) 벤즈아미드
1,3-N,N-디이소프로필카르보디이미드 (0.945g, 7.5밀리몰)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 3,4-디벤질옥시 벤조산 (1.67g, 5밀리몰), 5-아미노-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-온(0.745g, 5밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.675g, 5밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물(100ml)에 부었다. 1N 염산에 의해 혼합물의 pH를 2로 조절하고 30분동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트(3×10ml)로 세척하여 1.06그램의 3,4-디벤질옥시-(5-N-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸릴)벤즈아미드를 수득하였다 (수율 = 45.7%).
Figure 112006091467917-PCT00081
E) 3,4-디히드록시-N-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 벤즈아미드
아세트산(120ml) 중의 3,4-디벤질옥시-(5-N-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이 미다졸릴)벤즈아미드 (1.06g, 2.28밀리몰)의 용액을 실온에서 12시간동안 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에서 40psi에서 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후에, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (15ml)에 용해시키고, 헥산/에틸 아세테이트(1:1) (100ml)의 혼합물로 희석함으로써 생성물을 침전하였다. 여과는 0.334g의 3,4-디히드록시-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤즈아미드를 제공하였다. 수율=50%
Figure 112006091467917-PCT00082
실시예 12
3-히드록시-N-(3-히드록시-4- 메톡시페닐 )-4- 메톡시벤즈아미드 ( DC -0051- B4 로 언급)
Figure 112006091467917-PCT00083
아세톤 중의 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 벤질 브로마이드와 환류시킴으로써 3-히드록시-4-메톡시-1-니트로벤젠을 벤질화하고, 소듐 디티오나이트로의 환원 시에 3-벤질옥시-4-메톡시 아닐린을 제공하였다. 산의 존재하에서 메탄올 중에 환 류시킴으로써 4-히드록시-3-메톡시 벤조산을 그의 메틸 에스테르로 전환하였다. 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨을 사용하여 히드록실을 벤질화하였다. 에스테르를 수산화나트륨으로 가수분해하여 산을 제공하였다. 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에서 N,N-1,3-디이소프로필카르보디이미드를 사용하여 아닐린 및 산을 결합시켜 아미드를 제공하였다. 마지막으로, 탄소상 팔라듐의 존재하에서 수소화반응에 의해 벤질기를 제거하였다.
A) 1- 벤질옥시 -2- 메톡시 -5-니트로벤젠
아세톤(60ml) 중의 2-메톡시-5-니트로페놀 (1.69g, 10밀리몰) 및 벤질 브로마이드 (1.71gm; 10밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(1.65gm; 12밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml)와 물(50ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물(2× 50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 2.5g의 1-벤질옥시-2-메톡시-5-니트로벤젠을 제공하였다 (수율=96.5%)
Figure 112006091467917-PCT00084
B) 1- 벤질옥시 -2- 메톡시 -5- 아미노벤젠
메탄올(20ml)/수성 암모니아(4ml)의 혼합물 중의 1-벤질옥시-2-메톡시-5-니트로벤젠(2.5gm)의 용액에 소듐 디티오나이트(1.5g)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(75ml) 와 물(50ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(25ml)로 세척하고, 염용액(25ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용출하면서 실리카겔 위의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.771g의 1-벤질옥시-2-메톡시-5-아미노벤젠을 수득하였다 (수율=35%).
Figure 112006091467917-PCT00085
C) 4-히드록시-3- 메톡시 벤조산 메틸 에스테르
메탄올(150ml) 중의 4-히드록시-3-메톡시 벤조산(7.2g)의 용액을 12시간동안 진한 염산(0.5ml)의 존재하에 환류시켰다. 감압하에 농축한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고, 물(50ml), 10% 중탄산나트륨 용액(2×50ml), 물(50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 7.25g의 4-히드록시-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (수율=91.5%)
Figure 112006091467917-PCT00086
D) 4- 벤질옥시 -3- 메톡시 벤조산 메틸 에스테르
아세톤(100ml) 중의 4-히드록시-3-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (3.6g, 20밀리몰) 및 벤질 브로마이드 (3.42g, 20밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 (3.45g, 25밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml)와 물(50ml) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(25ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 4.64g의 4-벤질옥시-3-메톡시 벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (수율=86.6%).
E) 4- 벤질옥시 -3- 메톡시 벤조산
메탄올(50ml) 중의 4-벤질옥시-3-메톡시 벤조산 메틸 에스테르(4.64g)의 용액에 메탄올(50ml)중의 수산화나트륨(2.0g)의 용액을 첨가하고 4시간동안 환류하였다. 감압하에 메탄올을 제거한 후에, 잔류물을 물(150ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2×50ml)로 세척하였다. 수성층을 2N 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조하여 4.17g의 4-벤질옥시-3-메톡시 벤조산을 제공하였다 (수율=74%).
Figure 112006091467917-PCT00087
F) 4- 벤질옥시 -3- 메톡시 -N-(3- 벤질옥시 -4- 메톡시페닐 ) 벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(15ml) 중의 1-벤질옥시-2-메톡시-5-아미노벤젠(0.771g, 3.36밀리몰), 4-벤질옥시-3-메톡시 벤조산(0.87g, 3.36밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.454g, 3.36밀리몰)의 용액에 N,N-1,3-디이소프로필 카르보디이미드 (0.40g, 3.36밀리몰)를 첨가하고 12시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트/헥산(1:1) (120ml)의 혼합물로 희석함으로써 생성물을 침전하였다. 반응 혼합물을 여과하여 1.12g의 4-벤질옥시-3-메톡시-N-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)벤즈아미드를 제공하였다. 수율=69%.
Figure 112006091467917-PCT00088
G) 3-히드록시-N-(3-히드록시-4- 메톡시페닐 )-4- 메톡시벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드/메탄올(1:5, 120ml)의 혼합물 중의 4-벤질옥시-3-메톡시-N-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)벤즈아미드(1.05g)의 용액을 실온에서 12시간동안 40psi에서 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 65% 에틸아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카겔 위에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.26g의 3-히드록시-N-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4-메톡시벤즈아미드를 제공하였다. 수율=41.6%
Figure 112006091467917-PCT00089
실시예 13
여기에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
i) DC-0051-A2는 또한 DC-0051-S2로 언급된다.
Figure 112006091467917-PCT00090
ii) DC-0051-A3은 또한 DC-0051-S3로 언급된다.
Figure 112006091467917-PCT00091
iii) DC-0051-A4은 또한 DC-0051-S4로 언급된다.
Figure 112006091467917-PCT00092
iv) DC-0051-A5는 또한 DC-0051-S5로 언급된다.
Figure 112006091467917-PCT00093
2,4-비스(3,4-디히드록시벤질)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온
Figure 112006091467917-PCT00094
Figure 112006091467917-PCT00095
Figure 112006091467917-PCT00096
실시예 14
4-히드록시-3- 메탄술포닐아미노 -N-(4-히드록시-3- 메탄술포닐아미노페닐 )- 벤즈아미 드 보레이트 착물 ( DC0051 - CE 보레이트 착물로 언급됨)
통상적으로 입수가능한 2-메톡시-5-니트로아닐린을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 메실아민을 수득하였다. 니트로기의 촉매적 환원은 요구되는 아닐린을 제공하고, 이것을 4-메톡시-3-니트로벤조일 클로라이드와 축합시켜 아닐리드를 수득하였다. 촉매적 수소화에 의해 환원시킨 다음, 즉시 메실화하여 메실아민을 제공하였다. 일반적인 조건 하에서 탈메틸화하여 필요한 생성물의 안정한 보레이트 착물을 수득하였다.
실시예 15
여기에 제공된 화합물은 알츠하이머 Aβ 1-42 원섬유의 강력한 파괴인자이다 .
앞의 실시예에서 제조된 화합물들은 알츠하이머 병 Aβ 원섬유의 강력한 파 괴인자/억제인자인 것으로 밝혀졌다. 일련의 연구에서, 알츠하이머 병의 사전-형성된 아밀로이드 원섬유(즉, Aβ 1-42 원섬유로 구성됨)의 해체/붕괴를 유발하기 위하여, 여기에 제공된 특정한 화합물의 효능을 분석하였다.
파트 A - 티오플라빈 T 형광분석 데이터
이 연구에서, 화합물 및 EDTA(네가티브 대조군으로서)의 효과를 결정하기 위하여 티오플라빈 T 형광분석을 사용하였다. 이 분석에서 티오플라빈 T는 원섬유 아밀로이드에 특이적으로 결합하고, 이러한 결합은 485nm에서 형광 증진을 생성하고 이것은 형성된 아밀로이드 원섬유의 양에 직접 비례한다. 형광성이 높을수록 형성된 아밀로이드 원섬유의 양이 더 많아진다 [Naki 등, Lab.Invest. 65:104-110, 1991;Levine III, Protein Sci. 2:404-410, 1993; Amyloid: Int.J.Exp.Clin.Invest. 2:1-6, 1995].
이 연구에서, 25 μM의 예비-원섬유화된 Aβ 1-42 (바켐 인코포레이티드)를 37℃에서 3일동안 단독으로 또는 화합물의 하나 또는 EDTA의 존재하에서 (1:1, 1:0.1, 1:0.01 또는 1:0.001의 Aβ:시험 화합물 중량비) 배양하였다. 공동-배양의 3일 후에, 50㎕의 각각의 배양 혼합물을 150㎕의 증류수 및 50㎕의 티오플라빈 T 용액 (즉, 250mM 포스페이트 완충액 중의 500mM 티오플라빈 T, pH 6.8)을 함유하는 96-웰 마이크로적정 판으로 옮겼다. 블랭크로서 완충액 단독으로 또는 화합물 단독으로 공제한 후에 ELISA 판 형광측정계를 사용하여, 형광성을 485nm (444nm 여기 파장)에서 판독하였다.
3-일 배양의 결과를 하기에 나타낸다. 예를 들어, EDTA는 모든 시험 농도에 서 Aβ 1-42 원섬유의 상당한 억제/붕괴를 일으키지 않는 반면, 화합물 (DC-0051, DC-0051-S1, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9)은 모두 미리 형성된 Aβ 1-42 원섬유의 용량-의존성 붕괴/해체를 어느 정도까지 유발하였다 (표 1). 예를 들어, 화합물 DC-0051-S8은 1:0.1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 (p<0.01) 87.9±0.78% 억제를 유발하였으며, 1:0.01의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 56.0±11.32% 억제를 유발하였다 (표 1). 동일한 조건 (즉 1:0.01의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율)하에서, 화합물 DC-0051은 89.5± 3.26% 붕괴를 유발하고, 화합물 DC-0051-S5은 80.0± 0.63% 붕괴를 유발하고, 화합물 DC-0051-S9은 84.1± 4.28% 붕괴를 유발하였다. 이러한 연구는, 여기에 제공된 화합물이 알츠하이머 병 유형 Aβ 원섬유의 붕괴인자/억제인자이고, 보통 용량-의존성 방식으로 효과를 발휘함을 나타내었다.
Figure 112006091467917-PCT00097
파트 B: SDS - PAGE / 웨스턴 블롯 데이터
SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯팅 방법(도시되지 않음)의 사용과 연관된 연구에 의하여, 심지어 단량체 형태에서 Aβ 1-42의 붕괴를 확인하였다. 이러한 후자의 연구에서, 예비-원섬유화된 Aβ 1-42 (25μM)의 세 개 샘플을 37℃에서 3일동안 단독으로 또는 화합물 또는 EDTA의 존재하에 배양하였다. 각각의 샘플의 5마이크로그램을 0.2㎛ 필터를 통해 여과하였다. 여액으로부터 회수된 단백질을 부하하고, 10 내지 20% 트리스-트리신 SDS-PAGE 위에서 주행시키고, 니트로셀룰로스에 블롯팅하고 Aβ-항체를 사용하여 검출하였다 (클론 6E10; Senetek). 이 연구에서, 단독으로 배양한 후에 또는 EDTA의 존재하에 배양한 후에 3일 째에 Aβ 1-42를 ~4 킬로달톤 띠 (즉, 단량체 Aβ)로서 검출하였다. 예를 들어, 화합물 DC-0051, DC-0051-S1, DC-0051-S5, DC-0051-S8 및 DC-0051-S9와 함께 Aβ 1-42의 배양 후에 Aβ 1-42 단량체가 검출되지 않았으며, 이는 티오플라빈 T 형광분석 데이터(상기 기재됨)와 상관관계를 갖고, 이러한 화합물이 단량체 Aβ 1-42의 소실을 유발할 수 있음을 시사한다. 이 연구는 이러한 화합물이 단량체 Aβ 1-42의 붕괴/제거를 유발할 수 있음을 입증한다.
파트 C: 콩고 레드 결합 데이터
콩고 레드 결합 분석에서, 콩고 레드에 결합하는 아밀로이드 (이 경우에, Aβ)를 변경시키는 시험 화합물의 능력을 정량화한다. 이 분석에서, Aβ 1-42 및시험 화합물을 3일 동안 배양한 다음, 0.2㎛ 필터를 통해 진공 여과하였다. 콩고 레드로 필터를 염색한 후에, 필터에 보유된 Aβ 1-42의 양을 정량화하였다. 필터의 적절한 세척 후에, 시험 화합물의 존재하에서 필터 위의 콩고 레드 색의 저하 (시험 화합물의 부재 하에서 아밀로이드 단백질의 콩고 레드 염색에 비교하여)는, 모여진 콩고친화성 Aβ의 양을 감소/변경시키는 시험 화합물의 능력을 나타내는 지표이다. 이러한 특정한 분석은 티오플라빈 T 형광분석에 비하여 특징면에서 더욱 엄격한 것으로 보이고, 다른 분석법에 의해 평가되는 것보다 Aβ 42 원섬유에 결합하는 콩고 레드를 제거하는 것이 더욱 곤란하며, 따라서 강력한 화합물에서 관찰되는 % 억제율은 보통 티오플라빈 T 형광분석과 같은 다른 분석법에 의해 결정될 때 관찰되는 것보다 더 낮다.
하나의 연구에서, 증가하는 양의 화합물 또는 EDTA의 존재 또는 부재하에서 콩고 레드를 결합시키는 Aβ 원섬유의 능력 (1:0.001, 1:0.01, 1:0.1 및 1:1의 Aβ:시험 화합물 중량비에서)을 결정하였다. 3-일 배양 결과를 하기 표 2에 나타낸다. EDTA는 콩고 레드에 결합하는 Aβ 1-42 원섬유의 상당한 억제를 유발하지 않는 반면, 화합물 (DC-0051, DC-0051-S1, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9)은 콩고 레드에 결합하는 Aβ의 용량-의존성 억제를 유발하였다 (표 2). 예를 들어, 화합물 DC-0051-S5는 1:1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 Aβ 1-42 원섬유에 결합하는 콩고 레드의 상당한 82.3±0.59% 억제율을 유발하였으며, 1:0.1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 40.3±5.81% 억제율을 유발하였다 (표 2). 1:0.1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에 비하여, 기타 양호한 억제제는 DC-0051-S1 (19.7±2.97% 억제), DC-0051 (40.3±5.81% 억제), DC-0051-S6(17.1±4.94% 억제), DC-0051-S8(19.8±2.43% 억제) 및 DC-0051-S9 (17.4±6.11% 억제)인 것으로 보였다.
Figure 112006091467917-PCT00098
실시예 16
여기에 제공된 추가의 화합물은 알츠하이머 Aβ 1-42 원섬유의 강력한 붕괴인자이다
이전의 실시예에서 제조된 화합물들은 알츠하이머 병 Aβ 원섬유의 강력한 붕괴인자/억제인자인 것으로 밝혀졌다. 일련의 연구에서, 알츠하이머 병의 사전-형성된 아밀로이드 원섬유의 해체/붕괴를 유발하기 위해 여기에 제공된 특정 화합물(DC-0051-B2, DC-0051-B3 및 DC-0051-B4로 일컬어짐)의 효능을 분석하였다.
티오플라빈 T 형광분석 데이터
하나의 연구에서, 화합물 및 EDTA(네가티브 대조군으로서)의 효과를 결정하기 위하여 티오플라빈 T 형광분석법을 사용하였다. 이 분석에서, 티오플라빈 T는 원섬유 아밀로이드에 특이적으로 결합하고, 이러한 결합은 485nm에서 형광 증진을 생성하고 이것은 형성된 아밀로이드 원섬유의 양에 직접 비례한다. 형광성이 높을수록 형성된 아밀로이드 원섬유의 양이 더 많아진다 [Naki 등, Lab.Invest. 65:104-110, 1991;Levine III, Protein Sci. 2:404-410, 1993; Amyloid: Int.J.Exp.Clin.Invest. 2:1-6, 1995].
이 연구에서, 25 μM의 예비-원섬유화된 Aβ 1-42 (바켐 인코포레이티드)를 37℃에서 3일동안 단독으로 또는 화합물(DC-0051-B2, DC-0051-B3 또는 DC-0051-B4) 중의 하나의 존재하에서 배양하였다. 공동-배양의 3일 후에, 50㎕의 각각의 배양 혼합물을 150㎕의 증류수 및 50㎕의 티오플라빈 T 용액 (즉, 250mM 포스페이트 완충액 중의 500mM 티오플라빈 T, pH 6.8)을 함유하는 96-웰 마이크로적정 판으로 옮겼다. 블랭크로서 완충액 단독으로 또는 화합물 단독으로 공제한 후에 ELISA 판 형광측정계를 사용하여, 형광성을 485nm (444nm 여기 파장)에서 판독하였다.
3-일 배양의 결과를 하기에 나타낸다. 예를 들어, EDTA는 모든 시험 농도에서 Aβ 1-42 원섬유의 상당한 억제/붕괴를 일으키지 않는 반면, 화합물 (DC-0051-B2, DC-0051-B3 및 DC-0051-B4)은 모두 사전-형성된 Aβ 1-42 원섬유의 용량-의존성 붕괴/해체를 어느 정도까지 유발하였다 (표 3). 티오플라빈 T 형광분석 분석법에 의해 평가될 때 사전-형성된 Aβ 1-42 원섬유를 붕괴하기 위해 가장 효능있는 화합물은 DC-0051-B2인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 화합물 DC-0051-B2은 1:0.1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 (p<0.01) 65.8±2.01% 억제를 유발하였으며, 1:1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 85.5±1.27% 억제를 유발하였다 (표 3). 이러한 연구는, 여기에 제공된 화합물이 알츠하이머 병 유형의 Aβ 원섬유의 붕괴인자/억제인자이고, 보통 용량-의존성 방식으로 효과를 발휘함을 나타내었다.
Figure 112006091467917-PCT00099
실시예 17
여기에 제공된 화합물은 제2형 당뇨병 IAPP 원섬유의 강력한 파괴인자이다 .
앞의 실시예에서 제조된 화합물들은 제2형 당뇨병 IAPP 원섬유의 강력한 파괴인자/억제인자인 것으로 밝혀졌다. 일련의 연구에서, 제2형 당뇨병의 사전-형성된 아밀로이드 원섬유(즉, IAPP 원섬유로 구성됨)의 해체/붕괴를 유발하기 위하여, 여기에 제공된 특정한 화합물의 효능을 분석하였다.
파트 A - 티오플라빈 T 형광분석 데이터
이 연구에서, 화합물 및 EDTA(네가티브 대조군으로서)의 효과를 결정하기 위하여 티오플라빈 T 형광분석을 사용하였다. 이 분석에서 티오플라빈 T는 원섬유 아밀로이드에 특이적으로 결합하고, 이러한 결합은 485nm에서 형광 증진을 생성하고 이것은 형성된 아밀로이드 원섬유의 양에 직접 비례한다. 형광성이 높을수록 형성된 아밀로이드 원섬유의 양이 더 많아진다 [Naki 등, Lab.Invest. 65:104-110, 1991;Levine III, Protein Sci. 2:404-410, 1993; Amyloid: Int.J.Exp.Clin.Invest. 2:1-6, 1995].
이 연구에서, 25 μM의 IAPP (바켐 인코포레이티드)를 37℃에서 3일동안 단독으로 또는 화합물 중의 하나 또는 EDTA의 존재하에서 (1:1, 1:0.1, 1:0.01 또는 1:0.001의 Aβ:시험 화합물 중량비) 배양하였다. 공동-배양의 3일 후에, 50㎕의 각각의 배양 혼합물을 150㎕의 증류수 및 50㎕의 티오플라빈 T 용액 (즉, 250mM 포스페이트 완충액 중의 500mM 티오플라빈 T, pH 6.8)을 함유하는 96-웰 마이크로적정 판으로 옮겼다. 블랭크로서 완충액 단독으로 또는 화합물 단독으로 공제한 후에 ELISA 판 형광측정계를 사용하여, 형광성을 485nm (444nm 여기 파장)에서 판독하였다.
3-일 배양의 결과를 하기에 나타낸다. 예를 들어, EDTA는 모든 시험 농도에서 IAPP 원섬유의 상당한 억제/붕괴를 일으키지 않는 반면, 화합물 (DC-0051, DC-0051-S1, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9)은 모두 사전-형성된 Aβ 1-42 원섬유의 용량-의존성 붕괴/해체를 어느 정도까지 유발하였다 (표 4). 예를 들어, 화합물 DC-0051-S8은 1:0.1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 (p<0.01) 91.4±1.06% 억제를 유발하였으며, 1:0.01의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 52.2±0.45% 억제를 유발하였다 (표 4). 동일한 조건 (즉 1:0.01의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율)하에서, 화합물 DC-0051은 63.9± 0.56% 붕괴를 유발하고, 화합물 DC-0051-S1은 47.2± 5.48% 붕괴를 유발하고, 화합물 DC-0051-S3은 49.3± 0.65% 붕괴를 유발하였다. 이러한 연구는, 여기에 제공된 화합물이 제2형 당뇨병 IAPP 원섬유의 붕괴인자/억제인자이고, 보통 용량-의존성 방식으로 효과를 발휘함을 나타내었다.
Figure 112006091467917-PCT00100
파트 B: 콩고 레드 결합 데이터
콩고 레드 결합 분석에서, 콩고 레드에 결합하는 아밀로이드 (이 경우에, IAPP)를 변경시키는 시험 화합물의 능력을 정량화한다. 이 분석에서, IAPP 및 시험 화합물을 3일 동안 배양한 다음, 0.2㎛ 필터를 통해 진공 여과하였다. 콩고 레드로 필터를 염색한 후에, 필터에 보유된 IAPP의 양을 정량화하였다. 필터의 적절한 세척 후에, 시험 화합물의 존재하에서 필터 위의 콩고 레드 색의 저하 (시험 화합물의 부재 하에서 아밀로이드 단백질의 콩고 레드 염색에 비교하여)는, 모여진 콩고친화성 IAPP의 양을 감소/변경시키는 시험 화합물의 능력을 나타내는 지표이다. 이러한 특정한 분석은 티오플라빈 T 형광분석에 비하여 특징면에서 더욱 엄격한 것으로 보이고, 다른 분석법에 의해 평가되는 것보다 IAPP 원섬유에 결합하는 콩고 레드를 제거하는 것이 더욱 곤란하며, 따라서 강력한 화합물에서 관찰되는 % 억제율은 보통 티오플라빈 T 형광분석과 같은 다른 분석법에 의해 결정될 때 관찰되는 것보다 더 낮다.
하나의 연구에서, 증가하는 양의 화합물 또는 EDTA의 존재 또는 부재하에서 콩고 레드를 결합시키는 IAPP 원섬유의 능력 (1:0.001, 1:0.01, 1:0.1 및 1:1의 Aβ:시험 화합물 중량비에서)을 결정하였다. 3-일 배양 결과를 하기 표 5에 나타낸다. EDTA는 콩고 레드에 결합하는 IAPP 원섬유의 상당한 억제를 유발하지 않는 반면, 화합물 (DC-0051, DC-0051-S1, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9)은 콩고 레드에 결합하는 IAPP의 용량-의존성 억제를 유발하였다 (표 5). 예를 들어, 화합물 DC-0051-S8는 1:1의 IAPP:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 IAPP 원섬유에 결합하는 콩고 레드의 상당한 41.0±4.15% 억제율을 유발하였으며, 1:0.1의 IAPP:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 26.7±0.82% 억제율을 유발하였다 (표 5). 1:0.1의 IAPP:시험 화합물 중량/중량 비율에 비하여, 기타 양호한 억제제는 DC-0051 (51±0.63% 억제), DC-0051-S1 (24.1±1.99% 억제), DC-0051-S4(22.0±0.26% 억제), 및 DC-0051-S9 (21.2±2.70% 억제)인 것으로 보여졌다.
Figure 112006091467917-PCT00101
실시예 18
여기에 제공된 화합물은 알파-시뉴클레인 원섬유의 강력한 파괴인자이다 .
앞의 실시예에서 제조된 화합물들은 알파-시뉴클레인 원섬유의 강력한 파괴인자/억제인자인 것으로 밝혀졌다. 일련의 연구에서, 파킨슨 병의 사전-형성된 아밀로이드-유사 원섬유(즉, 알파-시뉴클레인 원섬유로 구성됨)의 해체/붕괴를 유발하기 위하여, 여기에 제공된 특정한 화합물의 효능을 분석하였다.
티오플라빈 T 형광분석 데이터
이 연구에서, 화합물 및 EDTA(네가티브 대조군으로서)의 효과를 결정하기 위하여 티오플라빈 T 형광분석을 사용하였다. 이 분석에서 티오플라빈 T는 원섬유 아밀로이드에 특이적으로 결합하고, 이러한 결합은 485nm에서 형광 증진을 생성하고 이것은 형성된 아밀로이드 원섬유의 양에 직접 비례한다. 형광성이 높을수록 형성된 아밀로이드 원섬유의 양이 더 많아진다 [Naki 등, Lab.Invest. 65:104-110, 1991;Levine III, Protein Sci. 2:404-410, 1993; Amyloid: Int.J.Exp.Clin.Invest. 2:1-6, 1995].
이 연구에서, 25 μM의 알파-시뉴클레인 (재조합 펩티드)를 55℃에서 2일동안 헤파린(시그마)와 함께 먼저 배양하여, 알파-시뉴클레인 집합 및 원섬유 형성을 유발하였다. 헤파린은 아밀로이드 단백질의 집합을 유발하는 것으로 알려진 고 설페이트화 글리코사미노글리칸이다. 초기 알파-시뉴클레인 원섬유화 후에, 알파-시뉴클레인 + 헤파린을 37℃에서 3일 동안 단독으로 또는 화합물 또는 EDTA의 존재하에서 (1:1, 1:0.1, 1:0.01 또는 1:0.001의 Aβ:시험 화합물 중량비) 배양하였다. 공동-배양의 3일 후에, 50㎕의 각각의 배양 혼합물을 150㎕의 증류수 및 50㎕의 티오플라빈 T 용액 (즉, 250mM 포스페이트 완충액 중의 500mM 티오플라빈 T, pH 6.8)을 함유하는 96-웰 마이크로적정 판으로 옮겼다. 블랭크로서 완충액 단독으로 또는 화합물 단독으로 공제한 후에 ELISA 판 형광측정계를 사용하여, 형광성을 485nm (444nm 여기 파장)에서 판독하였다.
3-일 배양의 결과를 하기에 나타낸다. 화합물 (DC-0051, DC-0051-S1, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9)은 모두 미리 형성된 알파-시뉴클레인 원섬유의 용량-의존성 붕괴/해체를 어느 정도까지 유발하였다 (표 6). 예를 들어, 화합물 DC-0051-S1은 1:0.1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 (p<0.01) 94.5±2.11% 억제를 유발하였으며, 1:1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 99.1±0.12% 억제를 유발하였다 (표 6). 다른 한편, 화합물 DC-0051-S8은 1:0.1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 상당한 (p<0.01) 84.6± 0.47% 억제를 유발하고, 1:1의 Aβ:시험 화합물 중량/중량 비율에서 사용될 때 96.1± 1.14% 억제를 유발하였다 (표 6). 이러한 연구는, 여기에 제공된 화합물이 파킨슨 병 알파-시뉴클레인 원섬유의 강력한 붕괴인자/억제인자이고, 보통 용량-의존성 방식으로 효과를 발휘함을 나타내었다.
Figure 112006091467917-PCT00102
실시예 19
여기에 제공된 화합물의 조성물
앞서 언급된 바와 같이 여기에 제공된 화합물은 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 적절한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A.Gennaro,ed. 제20판, Lippincott, Williams & Wilkins, 미국 펜실바니아주 필라델피아]에 기재되어 있다.
대표적인 조성물은 다음과 같다:
경구 정제 제제
여기에 제공된 화합물의 경구 정제 제제를 다음과 같이 제조한다.
% 중량/중량
여기에 제공된 화합물 10.0
마그네슘 스테아레이트 0.5
전분 2.0
히드록시프로필메틸셀룰로스 1.0
미세결정성 셀룰로스 86.5
성분을 균일하게 혼합한 다음, 물의 도움을 받아 과립화하고 과립을 건조하였다. 이어서, 과립을 화합물의 적절한 용량을 제공하기 위한 크기의 정제로 압축하였다. 필름 형성제(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 안료 (예를 들어, 이산화티탄) 및 가소제(예를 들어, 디에틸 프탈레이트)의 현탁액을 적용하고, 용매의 증발에 의해 필름을 건조함으로써 정제를 임의로 코팅하였다. 필름 코트는 예를 들어 2 내지 6%의 정제 중량을 포함할 수 있다.
경구 캡슐 제제
이 실시예의 이전의 항목으로부터의 과립을, 목적하는 용량에 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 내에 충진하였다. 원한다면, 밀봉을 위해 캡슐을 띠로 묶었다.
연질 겔 제제
연질 겔 제제를 다음과 같이 제조한다:
% 중량/중량
여기에 제공된 화합물 20.0
폴리에틸렌 글리콜 400 80.0
화합물을 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 분산시키고, 원한다면 증점제를 첨가하였다. 원하는 용량의 화합물을 제공하기에 충분한 제제의 양을 연질 겔 안으로 충진하였다.
비경구 제제
비경구 제제를 다음과 같이 제조하였다.
% 중량/중량
여기에 제공된 화합물 1.0
표준 식염수 99.0
화합물을 염수에 용해시키고, 얻어진 용액을 살균하고, 적절한 바에 따라 바이알, 앰풀, 및 예비충진된 주사기 내에 충진하였다.
조절-방출 경구 제제
미국 특허 4,710,384호의 방법에 의하여 지속 방출 제제를 제조할 수 있다.
여기에 제공된 화합물 1kg을 다우 유형 10 에틸 셀룰로스와 함께 변형된 유니-글라트 분말 코팅장치에서 코팅하였다. 분무 용액은 90% 아세톤 내지 10% 에탄올 중에서 에틸 셀룰로스의 8% 용액이었다. 피마자유를 존재하는 에틸 셀룰로스의 20%의 양으로 가소제로서 첨가하였다. 분무 조건은 다음과 같다: 1)속도, 1리터/시간; 2)플랩, 10-15%; 3) 입구 온도, 50℃; 4) 출구 온도, 30℃; 5) 코팅의 퍼센트, 17%. 코팅된 화합물을 74 내지 210 마이크론의 입자 크기로 체질하였다. 그 범위 내에서 상이한 크기의 입자가 양호하게 혼합되도록 주의를 기울였다. 400mg의 코팅된 입자를 100mg의 전분과 혼합하고, 혼합물을 핸드 프레스에서 1.5톤까지 압축하여 500mg 조절 방출 정제를 생성하였다.
특허청구된 주제는 여기에 기재된 특정한 실시태양에 의하여 그 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 여기에 기재된 것에 추가로, 특정한 실시태양의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위 내에 속하지 않는다. 다양한 공보가 여기에 인용되어 있으며, 그것의 개시내용은 그 전체가 참고문헌으로 포함된 것이다.

Claims (117)

  1. 하기 화학식을 가진 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
    Figure 112006091467917-PCT00103
    상기 식에서, R은 다음과 같이 선택된다: 1) R은 CONR'이거나 또는 2) R이 C1-C10 알킬렌 기이고, 여기서 (a) 탄소 원자의 수가 2 이상일 때, 임의로 1 또는 2개의 이중 결합이 존재하고; (b) 1 내지 3개의 비-인접한 메틸렌 기가 NR', O 또는 S로 임의로 치환되고; (c) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 카르보닐 또는 히드록시메틸렌 기로 임의로 치환되고; (d) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 저급 알킬, NR', O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환되며;
    R'는 H, 알킬 또는 아실이고;
    A1 및 B1는 각각 독립적으로 할로겐, 슈도할로, 니트로, +NH3, SO3H, 카르복시 및 할로알킬로부터 선택되고;
    t 및 v은 각각 독립적으로 0 내지 3이고;
    R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 다음과 같이 선택된다:
    i) R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, -NR5C(=O)R6 및 -NR7S(O2)R8로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고, 단 R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 OH가 아니고;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
    치환기들은 존재할 경우 하나 이상의 치환기로부터 선택되고, 각각 독립적으로 Q1으로부터 선택되며, 여기서 Q1는 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2개 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥 시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 이미노, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 아릴옥시이미노, 아르알콕시이미노, 알킬아조, 아릴아조, 아르알킬아조, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하는 2개의 Q1기는 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)이거나; 또는 동일한 원자를 치환하는 2개의 Q1기가 함께 알킬렌을 형성하고; 여기서
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70 및 R71은 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  2. 제1항에 있어서, Q1이 옥소 또는 알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1이 옥소인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1이 저급 알킬인 화합물.
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 메틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R'가 수소 또는 알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R'가 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 저급 알킬로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00104
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00105
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 -(CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r-, -(CH2)p- 또는 -(CH2)sY(CH2)r-이고, 여기서 Y가 알킬, NR', O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기이고; p가 1 내지 1이고; m, s 및 r이 각각 독립적으로 0 내지 6인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 -C(O)NH-, -CH2CH2- 또는 -(CH2)Y(CH2)-인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 -C(O)NH-인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 -CH2CH2-인 화합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 -(CH2)Y(CH2)-인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, Y가 알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  19. 제14항 또는 제18항에 있어서, Y가 메틸 및 옥소로 치환된 비시클로헤테로시클릴인 화합물.
  20. 제14항 및 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Y가, 헤테로원자가 N인 비시클로헤테로시클릴인 화합물.
  21. 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하기 식인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00106
    상기 식에서 Q2는 알킬이다.
  22. 제14항 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하기 식인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00107
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 다음과 같이 선택되는 것인 화합물.
    i) R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 아릴아미드, N-알킬-N-알킬술폰아미드, 알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 또는 아르알킬술폰아미드이고, 단 R1, R2, R3 및 R4의 적어도 하나는 OH가 아니다;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4는 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH이고, 이들이 치환되는 탄소원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 아릴아미드, 알킬술폰아미드, N-알킬-N-알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 또는 아르알킬술폰아미드인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 알킬술폰아미드인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4은 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 메틸술폰아미드인 화합물.
  27. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 OH, 포르밀아 미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 아릴아미드, 알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 또는 아르알킬술폰아미드인 화합물.
  28. 제1항 내지 제22항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4는 함께 -NH-C(=O)-NH-이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 알킬술폰아미드인 화합물.
  29. 제1항 내지 제22항 및 제27항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 함께 -NH-C(=O)-NH-이고, R3 및 R4가 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 메틸술폰아미드인 화합물.
  30. 제1항 내지 제22항 및 제27항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 함께 -NH-C(=O)-NH-이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 또는 메틸술폰아미드인 화합물.
  31. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 아릴아미드, 알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 및 아르알킬술폰아미드로부터 선택되는 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CH=CH-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드, 알킬아미드, 알킬아릴아미드, 아르알킬아미드, 아릴아미드, 알킬술폰아미드, 알킬아릴술폰아미드, 아릴술폰아미드 및 아르알킬술폰아미드로부터 선택되는 것인 화합물.
  33. 제1항 내지 제22항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 또는 R4의 1개 이상은 -NH-CH=CH-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 인돌 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 및 메틸술폰아미드로부터 선택되는 것인 화합물.
  34. 제1항 내지 제22항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-S(O2)CH2-이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 OH, 포르밀아미드 및 메틸술폰아미드로부터 선택되는 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00108
  36. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00109
    상기 식에서, M은 다음과 같이 선택된다.
    i) M이 C(O)일 때, Rx은 수소 또는 알킬이고,
    ii) M이 S(O)2일 때, Rx은 알킬이다.
  37. 제36항에 있어서, M은 C(O)이고 R5은 알킬인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R5가 이소프로필인 화합물.
  39. 제36항에 있어서, Rx가 메틸인 화합물.
  40. 제36항에 있어서, M이 C(O)인 화합물.
  41. 제36항에 있어서, M이 S(O)2인 화합물.
  42. 제36항에 있어서, M이 C(O)이고, Rx이 수소인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00110
  44. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00111
  45. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00112
  46. 제1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00113
  47. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00114
  48. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00115
  49. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00116
  50. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00117
  51. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00118
  52. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00119
  53. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00120
  54. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00121
  55. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00122
    상기 식에서,
    A2, A3, B2 및 B3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, R1 및 R2는 OH이다.
  56. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00123
    상기 식에서,
    A2, A3, B2 및 B3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, R3 및 R4는 OH이다.
  57. 제53항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00124
  58. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00125
    상기 식에서, A2, A3, B2 및 B3은 각각 독립적으로 할로겐, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 아지드, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
  59. 제55항 또는 제56항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00126
  60. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물: 3,4,3',4'-테트라히드록시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시데스옥시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시디페닐메탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)에탄; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)프로판; 3,4,3',4'-테트라히드록시칼콘; 3,5-비스(3,4-디히드록시페닐)-1-메틸-2-피라졸린; 4,6-비스(3,4-디히드록시페닐)-3-시아노-2-메틸피리딘; 1,4-비스(3,4-디히드록시벤질)피페라진; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-N,N'-디메틸에틸렌디아민; 2,5-비스(3,4-디히드록시벤질)-2,5-디아자[2.2.1]비시클로헵탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,4-디아미노시클로헥산; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-시스-1,3-비스(아미노메틸)시클로헥산; N-(3,4-디히드록시벤질)프롤린 3,4-디히드록시벤질아미드; 2-(3,4- 디히드록시벤질)이소퀴놀린-3-카르복실산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 2,6-비스(3,4-디히드록시벤질)시클로헥사논; 3,5-비스(3,4-디히드록시벤질)-1-메틸-4-피페리디논; 2,4-비스(3,4-디히드록시벤질)-3-트로피논; 트리스(3,4-디히드록시벤질)메탄; α-(3,4-디히드록시벤즈아미도)-3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질 아미드; 4-(3,4-디히드록시벤질아미노메틸렌)-2-(3,4-디히드록시페닐)옥사졸린-5-온; 1,4-비스(3,4-디히드록시벤조일)피페라진; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤조일)-N,N'-디메틸에틸렌디아민; 2,5-비스(3,4-디히드록시벤조일)-2,5-디아자[2.2.1]비시클로헵탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤조일)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤조일)-시스-1,3-비스(아미노메틸)시클로헥산; 3,6-비스(3,4-디히드록시벤질)-2,5-디케토피페라진; 3,6-비스(3,4-디히드록시벤질리덴)-1,4-디메틸-2,5-디케토피페라진; N-(3,4-디히드록시페닐아세틸)프롤린-3,4-디히드록시아닐리드; 2,3-비스(3,4-디히드록시페닐)부탄; 1,3-비스(3,4-디히드록시벤질)벤젠; 1,4-비스(3,4-디히드록시벤질)벤젠; 2,6-비스(3,4-디히드록시벤질)피리딘; 2,5-비스(3,4-디히드록시벤질)티오펜; 2,3-비스(3,4-디히드록시벤질)티오펜; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)시클로헥산; 1,4-비스(3,4-디히드록시페닐)시클로헥산; 3,7-비스(3,4-디히드록시페닐)비시클로[3.3.0]옥탄; 2,3-비스(3,4-디히드록시페닐)-1,7,7-트리메틸-비시클로[2.2.1]헵탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페녹시)에탄; 1,3-비스(3,4-디히드록시페녹시)프로판; 트랜스-1,2-비스(3,4-디히드록시-페녹시)시클로펜탄; N-(3,4-디히드록시벤질)-3-(3,4-디히드록시페녹시)-2-히드록시프로필아민; 3,4-디히드록시페녹시아세트산 3,4-디히드록시아닐리드; 3,4-디히드록시페녹시아세 트산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시페녹시아세트산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 3,4-디히드록시벤조산 p-(3,4-디히드록시페녹시)아닐리드; 3,4-디히드록시벤조산 o-(3,4-디히드록시페녹시)아닐리드; 2,6-비스(3,4-디히드록시페녹시)피리딘; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 3,4-디히드록시페닐 아세트산 3,4-디히드록시아닐리드; 3,4-디히드록시페닐아세트산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시페닐아세트산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 3,4-디히드록시아닐리드; 3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시아닐리드; 3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시펜에틸아미드; 옥살산 비스(3,4-디히드록시아닐리드); 옥살산 비스(3,4-디히드록시벤질아미드); 옥살산 비스(3,4-디히드록시펜에틸아미드); 숙신산 비스(3,4-디히드록시아닐리드); 숙신산 비스(3,4-디히드록시벤질아미드); 숙신산 비스(3,4-디히드록시펜에틸아미드); 말레산 비스(3,4-디히드록시아닐리드); 말레산 비스(3,4-디히드록시벤질아미드); 푸마르산 비스(3,4-디히드록시아닐리드); 푸마르산 비스(3,4-디히드록시벤질아미드); 비스(3,4-디히드록시벤질)아민; N-(3,4-디히드록시벤질)-3,4-디히드록시펜에틸아민; 트리스(3,4-디히드록시벤질)아민; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)우레아; 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시벤질)우레아; 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시펜에틸)우레아; 3-데옥시-3-(3,4-디히드록시벤 질)아미노에피카테킨; 3-데옥시-3-(3,4-디히드록시펜에틸)아미노에피카테킨; 2,3,6,7-테트라히드록시-9,10-에폭시-9,10-디히드로아크리딘; 10-아미노안트라센-1,2,7,8-테트라올; 아크리딘-1,2,6,7-테트라올; 페녹사진-2,3,7,8,10-펜타올; 디벤조[c,f][2,7]나프티리딘-2,3,10,11-테트라올; 및 6-메틸-5,6,6a,7-테트라히드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-2,10,11-트리올을 포함하고, 여기서 화합물의 페놀성 히드록시기의 적어도 하나가 하기 기로 치환된다:
    i) -NR5C(=O)R6, -NR7S(O2)R8, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 -NR9R10 (식중, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이다;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4는 함께 벤즈이미다졸리논, 벤조티아디아졸리딘-S,S-디옥시드 또는 벤족사졸리논을 형성하고;
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 인접한 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고; 여기서 치환기들은 존재할 경우 각각 Q1으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로부터 선택되고, 여기서 Q1는 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2개 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이 도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 이미노, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 아릴옥시이미노, 아르알콕시이미노, 알킬아조, 아릴아조, 아르알킬아조, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포 닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하는 2개의 Q1기는 함께 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)이거나; 또는 동일한 원자를 치환하는 2개의 Q1기가 함께 알킬렌을 형성하고; 여기서
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70 및 R71은 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  61. 하기 화학식의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
    Figure 112006091467917-PCT00127
    상기 식에서,
    R은 다음과 같이 선택된다: 1) R은 CONR'이거나 또는 2) R이 C1-C10 알킬렌 기이고, 여기서 (a) 탄소 원자의 수가 2 이상일 때, 임의로 1 또는 2개의 이중 결합이 존재하고; (b) 1 내지 3개의 비-인접한 메틸렌 기가 NR', O 또는 S로 임의로 치환되고; (c) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 카르보닐 또는 히드록시메틸렌 기로 임의로 치환되고; (d) 1 또는 2개의 메틸렌 기가 저급 알킬, NR', O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기로 임의로 치환되며;
    R'는 H, 알킬 또는 아실이고;
    A1 및 B1는 각각 독립적으로 할로겐, 슈도할로, 니트로, +NH3, SO3H, 카르복시 및 할로알킬로부터 선택되고;
    t1 및 v1은 각각 독립적으로 1 내지 3이다.
  62. 제61항에 있어서, t1 및 v1이 각각 독립적으로 1 또는 2인 화합물.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00128
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112006091467917-PCT00129
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  66. 포장 재료;
    아밀로이드증 및 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되는, 포장 재료 내에 있는 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 유도체; 및
    상기 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 아밀로이드증 및 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용됨을 나타내는 라벨
    을 포함하는 제품.
  67. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제65항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속을 치료하거나 예방하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 아밀로이드 원섬유가 Aβ 아밀로이드 원섬유인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 아밀로이드 원섬유가 IAPP 아밀로이드 원섬유인 방법.
  70. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제65항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 시뉴클레인 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속을 치료하거나 예방하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 시뉴클레인 원섬유가 α-시뉴클레인 원섬유인 방법.
  72. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제65항의 조성물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 아밀로이드 병 또는 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 아밀로이드 병이 Aβ 아밀로이드, AA 아밀로이드, AL 아밀로이드, IAPP 아밀로이드, PrP 아밀로이드, α2-마이크로글로블린 아밀로이드, 트랜스타이레틴, 프리알부민 및 프로칼시토닌으로 구성된 군에서 선택되는 아밀로이드 단백질의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 아밀로이드 병이 Aβ 아밀로이드의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 방법.
  75. 제73항에 있어서, 아밀로이드 병이 IAPP 아밀로이드의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 방법.
  76. 제73항에 있어서, 아밀로이드 병이 알츠하이머병, 다운 증후군, 권투선수 치매, 다발성 전신 위축증, 봉입체 근염, 네덜란드 형 아밀로이드증을 수반한 유전성 뇌출혈, 니에만-픽 병 C형, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매, 제2형 당뇨병의 아밀로이드증, 만성 염증의 아밀로이드증, 악성종양 및 가족성 지중해 열의 아밀로이드증, 다발골수종 및 B-세포 질환의 아밀로이드증, 프리온 질병의 아밀로이드증, 크로이츠펠트-야콥 병, 게르스트만-슈트라우슬러 증후군, 쿠루, 스크라피, 손목굴 증후군과 관련된 아밀로이드증, 노인성 심 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 다발신경병증, 및 내분비성 종양과 관련된 아밀로이드증의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 아밀로이드 병이 알츠하이머 병인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 화합물이 3,4,3',4'-테트라히드록시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시디페닐메탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)에탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; α-(3,4-디히드록시벤즈아미도)-3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드; 비스(3,4-디히드록시벤질)아민; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)우레아; 및 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시펜에틸)우레아의 군으로부터 선택되고; 여기서 화합물의 페놀 히드록시 기의 1개 이상은 하기 식에 의해 치환되는 것인 방법.
    i) -NR5C(=O)R6, -NR7S(O2)R8, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 여기서 존재할 경우 치환기는 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로부터 선택된다.
  79. 제76항에 있어서, 아밀로이드 병이 제2형 당뇨병인 방법.
  80. 제76항 또는 제79항에 있어서, 화합물이 3,4,3',4'-테트라히드록시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시디페닐메탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)에탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; α-(3,4-디히드록시벤즈아미도)-3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드; 비스(3,4-디히드록시벤질)아민; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)우레아; 및 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시펜에틸)우레아의 군으로부터 선택되고; 여기서 화합물의 페놀 히드록시 기의 1개 이상은 하기 식에 의해 치환되는 것인 방법.
    i) -NR5C(=O)R6, -NR7S(O2)R8, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 여기서 존재할 경우 치환기는 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로부터 선택된다.
  81. 제72항에 있어서, 시뉴클레인 병이 α-시뉴클레인 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 방법.
  82. 제72항 또는 제81항에 있어서, 시뉴클레인 병이 파킨슨 병, 가족성 파킨슨 병, 루이체 병, 알츠하이머 병의 루이체 변형체, 루이체를 가진 치매, 다발성 전신 위축증, 및 괌의 파킨슨증-치매 복합증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 시뉴클레인 병이 파킨슨 병인 방법.
  84. 제72항 및 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 3,4,3',4'-테트라히드록시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시디페닐메탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)에탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; α-(3,4-디히드록시벤즈아미드)-3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드; 비스(3,4-디히드록시벤질)아민; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)우레아; 및 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시펜에틸)우레아의 군으로부터 선택되고; 여기서 화합물의 페놀 히드록시 기의 1개 이상은 하기 식에 의해 치환되는 것인 방법.
    i) -NR5C(=O)R6, -NR7S(O2)R8, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 여기서 존재할 경우 치환기는 Q1으로부터 각각 독 립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로부터 선택된다.
  85. 제72항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  86. 제72항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 화합물의 양이 0.1 mg/kg/일 내지 1000 mg/kg/일인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 화합물이 1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 양으로 투여되는 방법.
  88. 제86항에 있어서, 투여되는 화합물의 양이 10 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 양인 방법.
  89. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 병을 앓고 있는 포유동물에서 아밀로이드 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속을 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 화합물.
  90. 제89항에 있어서, 아밀로이드 원섬유가 Aβ 아밀로이드 원섬유인 화합물.
  91. 제90항에 있어서, 아밀로이드 원섬유가 IAPP 아밀로이드 원섬유인 화합물.
  92. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 병을 앓고 있는 포유동물에서 시뉴클레인 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속을 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 화합물.
  93. 제92항에 있어서, 시뉴클레인 원섬유가 α-시뉴클레인 원섬유인 화합물.
  94. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 병을 앓고 있는 포유동물에서 아밀로이드 병 또는 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되는 화합물.
  95. 제94항에 있어서, 아밀로이드 병이 Aβ 아밀로이드, AA 아밀로이드, AL 아밀로이드, IAPP 아밀로이드, PrP 아밀로이드, α2-마이크로글로블린 아밀로이드, 트랜스타이레틴, 프리알부민 및 프로칼시토닌으로 구성된 군에서 선택되는 아밀로이드 단백질의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 화합물.
  96. 제95항에 있어서, 아밀로이드 병이 Aβ 아밀로이드의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 화합물.
  97. 제96항에 있어서, 아밀로이드 병이 IAPP 아밀로이드의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 화합물.
  98. 제95항에 있어서, 아밀로이드 병이 알츠하이머병, 다운 증후군, 권투선수 치매, 다발성 전신 위축증, 봉입체 근염, 네덜란드 형 아밀로이드증을 수반한 유전성 뇌출혈, 니에만-픽 병 C형, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매, 제2형 당뇨병의 아밀로이드증, 만성 염증의 아밀로이드증, 악성종양 및 가족성 지중해 열의 아밀로이드증, 다발골수종 및 B-세포 질환의 아밀로이드증, 프리온 질병의 아밀로이드증, 크로이츠펠트-야콥 병, 게르스트만-슈트라우슬러 증후군, 쿠루, 스크라피, 손목굴 증후군과 관련된 아밀로이드증, 노인성 심 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 다발신경병증, 및 내분비성 종양과 관련된 아밀로이드증의 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  99. 제98항에 있어서, 아밀로이드 병이 알츠하이머 병인 화합물.
  100. 제94항 또는 제95항에 있어서, 화합물이 3,4,3',4'-테트라히드록시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시디페닐메탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)에탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; α-(3,4-디히드록시벤즈아미도)-3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드; 비스(3,4-디히드록시벤질)아민; 1,3-비스(3,4-디히드록시 페닐)우레아; 및 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시펜에틸)우레아의 군으로부터 선택되고; 여기서 화합물의 페놀 히드록시 기의 1개 이상은 하기 식에 의해 치환되는 것인 방법.
    i) -NR5C(=O)R6, -NR7S(O2)R8, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 여기서 존재할 경우 치환기는 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로부터 선택된다.
  101. 제100항에 있어서, 아밀로이드 병이 제2형 당뇨병인 화합물.
  102. 제98항 또는 제101항에 있어서, 화합물이 3,4,3',4'-테트라히드록시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시디페닐메탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)에탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; α-(3,4-디히드록시벤즈아미드)-3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드; 비스(3,4-디히드록시벤질)아민; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)우레아; 및 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시펜에틸)우레아의 군으로부터 선택되고; 여기서 화합물의 페놀 히드록시 기의 1개 이상은 하기 식에 의해 치환되는 것인 방법.
    i) -NR5C(=O)R6, -NR7S(O2)R8, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 여기서 존재할 경우 치환기는 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로부터 선택된다.
  103. 제94항에 있어서, 시뉴클레인 병이 시뉴클레인 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 화합물.
  104. 제103항에 있어서, 시뉴클레인 병이 α-시뉴클레인 원섬유의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 화합물.
  105. 제103항에 있어서, 시뉴클레인 병이 파킨슨 병, 가족성 파킨슨 병, 루이체 병, 알츠하이머 병의 루이체 변형체, 루이체를 가진 치매, 다발성 전신 위축증, 및 괌의 파킨슨증-치매 복합증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  106. 제105항에 있어서, 시뉴클레인 병이 파킨슨 병인 화합물.
  107. 제89항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 3,4,3',4'-테트라히드록시벤조인; 3,4,3',4'-테트라히드록시디페닐메탄; 1,2-비스(3,4-디히드록시페닐)에탄; N,N'-비스(3,4-디히드록시벤질)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산; α-(3,4-디히드록시벤즈아미드)-3,4-디히드록시신남산 3,4-디히드록시벤질아미드; 3,4-디히드록시벤조산 3,4-디히드록시아닐리드; 비스(3,4-디히드록시벤질)아민; 1,3-비스(3,4-디히드록시페닐)우레아; 및 1-(3,4-디히드록시페닐)-3-(3,4-디히드록시펜에틸)우레아의 군으로부터 선택되고; 여기서 화합물의 페놀 히드록시 기의 1개 이상은 하기 식에 의해 치환되는 것인 화합물.
    i) -NR5C(=O)R6, -NR7S(O2)R8, 여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고; R6 및 R8은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아르알콕시, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴 또는 -NR9R10 (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임)이고;
    ii) R1 및 R2 및(또는) R3 및 R4은 함께 -NH-C(=O)-NH-, -NH-S(O2)-NH-, -CH2-C(=O)-NH- 또는 -CH2-S(O2)-NH 이고, 이들이 치환된 탄소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i)에서와 같이 선택되거나; 또는
    iii) R1, R2, R3 및 R4의 1개 이상은 -NH-CRa=CRb- 또는 -NH-S(O2)CRcRd- 이고, 인접한 2개의 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 고리를 형성하고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 각각 독립적으로 상기 i) 또는 ii)에서와 같이 선택되고; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 여기서 존재할 경우 치환기는 Q1으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로부터 선택된다.
  108. 제89항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 화합물.
  109. 제89항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0.1 mg/kg/일 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 투여되는 것인 화합물.
  110. 제109항에 있어서, 화합물이 1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 양으로 투여되는 것인 화합물.
  111. 제110항에 있어서, 화합물이 10 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 양으로 투여되는 것인 화합물.
  112. 병을 앓고 있는 포유동물에서 아밀로이드 병 또는 시뉴클레인 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  113. 제112항에 있어서, 아밀로이드 병이 Aβ 아밀로이드, AA 아밀로이드, AL 아밀로이드, IAPP 아밀로이드, PrP 아밀로이드, α2-마이크로글로블린 아밀로이드, 트랜스타이레틴, 프리알부민 및 프로칼시토닌으로 구성된 군에서 선택되는 아밀로이드 단백질의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 용도.
  114. 제113항에 있어서, 아밀로이드 병이 Aβ 아밀로이드의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 용도.
  115. 제114항에 있어서, 아밀로이드 병이 IAPP 아밀로이드의 형성, 침착, 축적 또는 지속과 연관된 질병인 용도.
  116. 제115항에 있어서, 아밀로이드 병이 알츠하이머병, 다운 증후군, 권투선수 치매, 다발성 전신 위축증, 봉입체 근염, 네덜란드 형 아밀로이드증을 수반한 유전성 뇌출혈, 니에만-픽 병 C형, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매, 제2형 당뇨병의 아밀로이드증, 만성 염증의 아밀로이드증, 악성종양 및 가족성 지중해 열의 아밀로이드증, 다발골수종 및 B-세포 질환의 아밀로이드증, 프리온 질병의 아밀로이드증, 크로이츠펠트-야콥 병, 게르스트만-슈트라우슬러 증후군, 쿠루, 스크라피, 손목굴 증후군과 관련된 아밀로이드증, 노인성 심 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드증 다발신경병증, 및 내분비성 종양과 관련된 아밀로이드증 의 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  117. 제116항에 있어서, 아밀로이드 병이 알츠하이머 병인 용도.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190035473A (ko) * 2017-09-25 2019-04-03 (주)아모레퍼시픽 성분 함량이 변화된 녹차 추출물을 포함하는 인지기능 개선용 조성물
US10799551B2 (en) 2017-09-25 2020-10-13 Amorepacific Corporation Composition for enhancing cognitive function comprising green tea extract which has modified amounts of ingredients

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090124690A1 (en) * 2000-04-03 2009-05-14 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
US20070208087A1 (en) * 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
US20100273776A1 (en) * 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
WO2009111611A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Proteotech Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of islet amyloid polypeptide (iapp) accumulation in diabetes
EP2098226A1 (de) * 2008-03-06 2009-09-09 Forschungsverbund Berlin e.V. AKAP-PKA-Interaktionshemmer zur Anwendung in der Behandlung von Herzkrankheiten
JP5733839B2 (ja) * 2010-03-26 2015-06-10 国立大学法人北海道大学 神経変性疾患治療薬
US20120251448A1 (en) * 2011-03-03 2012-10-04 Hefti Franz F Compounds for Use in the Detection of Neurodegenerative Diseases
EP3679027A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydrobenzimidazolones
WO2020080960A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Auckland Uniservices Limited Compounds for treating diabetes and/or related conditions
CN113557235A (zh) 2019-03-06 2021-10-26 C4医药公司 用于药物治疗的杂环化合物
WO2023224893A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of msba as antibiotics, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN117682973A (zh) * 2022-09-26 2024-03-12 中国药科大学 磺酰胺类化合物及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5916871A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド系ベンズアミド類
JPS63132237A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Konica Corp 迅速処理を行なつても優れた発色性を有するハロゲン化銀写真感光材料
MX9203460A (es) * 1988-09-12 1992-09-01 Upjohn Co Nuevos analogos cc-1065 que tienen dos subunidades cpi.
GB8914660D0 (en) * 1989-06-26 1989-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Aniline derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH04285955A (ja) * 1991-03-14 1992-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
CA2332989A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of ige
BR9914638A (pt) * 1998-10-22 2001-07-03 Neurosearch As Composto, método para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de um distúrbio ou doença de um corpo de animal vivo
JP4623453B2 (ja) * 1999-10-14 2011-02-02 旭化成イーマテリアルズ株式会社 アミドフェノール化合物
SI2527315T1 (sl) * 2002-05-31 2014-06-30 Proteotech Inc., Spojine, sestavki in metode za zdravljenje amiloidnih bolezni in sinukleinopatij, kot so Alzheimerjeva bolezen, diabetes tipa 2 in Parkinsonova bolezen
WO2004026264A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Genelabs Technologies, Inc. Novel aromatic compounds possessing antifungal or antibacterial activity

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190035473A (ko) * 2017-09-25 2019-04-03 (주)아모레퍼시픽 성분 함량이 변화된 녹차 추출물을 포함하는 인지기능 개선용 조성물
US10799551B2 (en) 2017-09-25 2020-10-13 Amorepacific Corporation Composition for enhancing cognitive function comprising green tea extract which has modified amounts of ingredients

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