KR20190035473A - 성분 함량이 변화된 녹차 추출물을 포함하는 인지기능 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 인지기능 개선 효능이 뛰어난 천연물 유래의 조성물 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것으로서, 본 발명의 일 측면에 따른 추출물 및 조성물은 천연물 유래의 안전한 것이고 이를 통해 인지기능 저하를 예방, 개선 및 치료할 수 있으므로, 부작용 우려 없이 고령화 인구의 삶의 질을 개선할 수 있고, 관련 산업 발전을 도모할 수 있다.
Description
본 명세서는 성분 함량이 변화된 녹차 추출물을 포함하는 인지기능 개선용 조성물에 관한 것이다.
인지기능은 지식과 정보를 효율적으로 조작하는 능력으로서, 기억력, 공간지각력, 판단력, 집행기능, 언어능력 등을 포괄하는 것이다. 의료 기술의 발전과 경제적 성장으로 인해 고령화 사회에 접어들면서 인지기능 및 인지능력을 손상시키는 신경퇴행성 질병으로 인한 물질적인 피해와 이러한 질병에 연관되는 정신적인 피해가 함께 나타나고 있다.
인지기능의 저하는 주로 기억력 등과 관계된 기능 및 능력의 쇠퇴를 의미하는 경우가 많았으나, 근래에는 기억력 저하에 국한하지 않고 뇌의 변화 과정에 따라 복합 주의력, 지각 능력, 실행 기능, 학습 및 기억력, 언어 능력, 지각-운동 기능, 및 사회 인지 등 저하되는 능력과 영역 면에서 다양한 양상으로 나타날 수 있다고 보고 있다.
인지기능 저하 관련의 대표적인 질환인 치매는 정상적인 노화와는 구분해야 할 병적인 현상이며 그 원인에 따라 알츠하이머성 치매(Alzheimer'sdisease), 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 알콜 중독, 외상, 파킨슨병의 후유증으로 오는 치매로 구별된다.
알츠하이머성 치매는 기억의 손실, 불분명한 의식, 시공간 인식의 혼란, 사고력, 계산력, 판단력, 상식 등의 고위 대뇌기능의 장애를 나타내는 일종의 만성 정신퇴행질환으로 보고되어 있다. 알츠하이머형 치매는 비교적 젊은 층에서도 발병하는 사례가 보고된 바 있으며, 65세에서 85세 범위 내에서는 나이가 5세 증가할 때마다 발병률이 2배씩 높아지는 등 노인 인구의 치매 유형 중 가장 흔한 형태로 알려져 있다. 알츠하이머성 치매의 발병기전은 명확히 알려져 있지 않으나, 중추신경계의 아세틸콜린 기능의 감소가 가장 공통적으로 나타나므로, 그 치료를 위해서는 아세틸콜린 전구체를 투여하거나 아세틸콜린의 분해를 저해하는 약물을 투여하여 뇌의 아세틸콜린 농도를 높여주는 치료방법이 사용되어 왔다. 따라서 아세틸콜린에스터라제 억제제 단독으로 또는 기존의 콜린 에스터라제 억제제와 병용한 약물들이 그 치료제로 사용되고 있으며, 대표적인 약물로는 타크린(tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 등이다. 이들은 모두 아세틸콜린에스테라아제 저해제이나 병의 진행을 늦출 뿐 직접적인 치료에는 별 효과가 없고 또한 발병 초기에 제한된 치료 범위를 가지고 있기 때문에 알츠하이머형 치매의 근본적인 원인을 치료하는 약을 개발하고자 하는 노력이 이루어져 왔다.
혈관성 치매는 대부분 뇌혈관 동맥경화에 의해 뇌의 여러 곳에 혈액공급이 부족하게 되어 뇌세포에 손상을 입음으로서 발생한다. 혈관성 치매와 상기 알츠하이머성 치매는 발생 원인은 다르지만, 결과적으로 기억력 및 학습능력에 손상이 발생한다는 점에 있어서는 동일하다.
노인인구 증가에 따라 노화, 퇴행성 신경질환 및 뇌질환에 대한 치료 및 방지에 대한 필요성이 증가하고 있고, 그에 따라 이러한 노화나 질환의 예방, 치료, 완화 및 개선 등에 대한 연구가 꾸준하게 계속되고 있으나, 기존의 물질들은 효과가 불명확하거나 부작용을 유발하는 등 문제가 있어 이러한 문제를 해결할 천연물 유래의 치료제 개발이 필요한 실정이다.
본 명세서는 독성이 없고 인지기능 개선 효능이 뛰어난 천연물 유래의 조성물 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제의 해결을 위하여 본 발명은 일 측면에서, 조성물 총 중량을 기준으로, 5 내지 25 중량%의 (-)-갈로카테킨 갈레이트((-)-gallocatechin gallate, GCG)및 7 내지 15 중량%의 (-)-에피갈로카테킨 갈레이트((-)-epigallocatechin gallate, EGCG)를 포함하는 녹차 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 다른 측면에서, 조성물 총 중량을 기준으로, 5 내지 25 중량%의 (-)-갈로카테킨 갈레이트((-)-gallocatechin gallate, GCG) 및 7 내지 15 중량%의 (-)-에피갈로카테킨 갈레이트((-)-epigallocatechin gallate, EGCG)를 포함하는 녹차 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴화성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 또 다른 측면에서, (1) 녹차에 에탄올을 가하고 50 내지 70℃에서 30분 내지 4시간 동안 추출하는 단계; (2) 여과 및 감압하여 에탄올을 제거하는 단계; 및 (3) 물을 가하고 70 내지 100℃에서 3 내지 6시간 동안 교반한 뒤 감압농축시키는 단계를 포함하는, 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 추출물 및 조성물은 천연물 유래의 안전한 것이고 이를 통해 인지기능 저하를 예방, 개선 및 치료할 수 있으므로, 부작용 우려 없이 고령화 인구의 삶의 질을 개선할 수 있고, 관련 산업 발전을 도모할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 고시형 녹차 추출물(시료 1)에 대한 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 측면에 따른 고온처리 녹차 추출물(시료 2)에 대한 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 3은 시료 1과 시료 2에 대한 신경 세포 독성 확인 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 시료 1과 시료 2에 대한 아세틸콜린에스터라제 활성 에세이 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 시료 1과 시료 2에 대한 DNMT1 억제 에세이 결과를 나타낸 것이고, 'RG108'은 DNMT 억제물질(inhibitor)인 N-Phthaloyl-l-tryptophan이다.
도 6은 시료 2에 대한 과산화 지질(Lipid peroxidation, MDA) 에세이 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 시료 2를 투여한 마우스를 대상으로 한 Y미로 실험 방법 및 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 시료 3의 아밀로이드 베타 응집 억제 능력 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 시료 3의 아밀로이드 베타 응집 억제 능력 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 시료 3의 아밀로이드 베타 응집 억제를 통한 세포 사멸 보호 확인 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 시료 3의 장기 기억 강화 현상(LTP) 유도 확인 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 측면에 따른 고온처리 녹차 추출물(시료 2)에 대한 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 3은 시료 1과 시료 2에 대한 신경 세포 독성 확인 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 시료 1과 시료 2에 대한 아세틸콜린에스터라제 활성 에세이 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 시료 1과 시료 2에 대한 DNMT1 억제 에세이 결과를 나타낸 것이고, 'RG108'은 DNMT 억제물질(inhibitor)인 N-Phthaloyl-l-tryptophan이다.
도 6은 시료 2에 대한 과산화 지질(Lipid peroxidation, MDA) 에세이 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 시료 2를 투여한 마우스를 대상으로 한 Y미로 실험 방법 및 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 시료 3의 아밀로이드 베타 응집 억제 능력 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 시료 3의 아밀로이드 베타 응집 억제 능력 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 시료 3의 아밀로이드 베타 응집 억제를 통한 세포 사멸 보호 확인 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 시료 3의 장기 기억 강화 현상(LTP) 유도 확인 실험 결과를 나타낸 것이다.
본 명세서에서 “녹차 추출물”은 추출방법, 추출용매, 추출된 성분 또는 추출물의 형태를 불문하고, 차과에 속하는 상록수인 차(카멜리아 시넨시스; Camellia sinensis)로부터 추출한 것 또는 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis spp.)를 접종하고 발효시킨 차잎 등으로부터 추출한 것을 포함하고, 상기 추출한 것을 특정 용매로 분획한 분획물을 포함한다. 상기 차는 차나무 잎, 꽃, 줄기, 열매, 뿌리, 줄기, 및 뿌리의 심재로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상이 포함되며, 바람직하게는 잎일 수 있다. 또한, 상기 추출물의 형태는 바람직하게는 분말형태일 수 있다. 상기 추출 또는 분획은 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 할 수 있다. 유기용매는 알코올, 이소프로판올, 아세톤, 헥산, 에틸아세테이트, 이산화탄소, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합용매를 사용할 수 있으나 이에 한정되지는 않으며, 녹차의 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출 또는 분획할 수 있다. 상기 알코올은 C1~C5의 저급 알코올일 수 있다. 추출 또는 분획의 횟수나 방법은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 냉침 추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출, 열수 추출 등의 방법을 사용할 수 있고, 바람직하게는 냉침 또는 가온하여 유효성분을 추출 또는 분획하고 여과한 다음, 그 여과액을 감압농축하여 본 발명의 녹차 추출물을 얻을 수 있다.
본 명세서에서 "에피 카테킨"이란, 에피갈로카테킨(EGC), (-)에피카테킨(EC), (-)-에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG), 및 에피카테킨 3-O-갈레이트(ECG)을 포함하는 것이다.
본 발명은 일 측면에서, 조성물 또는 추출물 총 중량을 기준으로, 5 내지 25 중량%의 (-)-갈로카테킨 갈레이트((-)-gallocatechin gallate, GCG) 및 7 내지 15 중량%의 (-)-에피갈로카테킨 갈레이트((-)-epigallocatechin gallate, EGCG)를 포함하는 녹차 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물에 관한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 다른 측면에서, 조성물 총 중량을 기준으로, 5 내지 25 중량%의 (-)-갈로카테킨 갈레이트((-)-gallocatechin gallate, GCG) 및 7 내지 15 중량%의 (-)-에피갈로카테킨 갈레이트((-)-epigallocatechin gallate, EGCG)를 포함하는 녹차 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴화성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
일 측면에서 상기 GCG는 상기 조성물 또는 상기 추출물 총 중량을 기준으로 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 9 중량% 이상, 10 중량% 이상, 11 중량% 이상, 12 중량% 이상, 12.52 중량% 이상, 13 중량% 이상, 14 중량% 이상, 16중량% 이상, 18중량% 이상, 20중량% 이상, 22중량% 이상 또는 24중량% 이상일 수 있다. 다른 측면에서 상기 GCG는 상기 조성물 또는 상기 추출물 총 중량을 기준으로 25 중량% 이하, 23 중량% 이하, 21 중량% 이하, 19 중량% 이하, 17 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12.55 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 또는 6 중량% 이하일 수 있다.
일 측면에서, 상기 EGCG는 상기 조성물 또는 상기 추출물 총 중량을 기준으로 7중량% 이상, 8중량% 이상, 8.48 중량% 이상, 8.5 중량% 이상, 9 중량% 이상, 10 중량% 이상, 12 중량% 이상 또는 14 중량% 이상일 수 있다. 다른 측면에서, 상기 EGCG는 상기 조성물 또는 상기 추출물 총 중량을 기준으로 15 중량% 이하, 13중량% 이하, 11중량% 이하, 10중량% 이하, 9중량% 이하, 8.5 중량% 이하, 8.48 중량% 이하, 8.3 중량% 이하, 8 중량% 이하 또는 7.5 중량% 이하일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 추출물 내의 GCG 및 EGCG의 총 함량은 상기 조성물 또는 추출물 총 중량을 기준으로 40 중량% 이하일 수 있다. 일 측면에서 상기 카테킨 함량은 상기 조성물 또는 추출물 총 중량을 기준으로 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 18 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 12 중량% 이하, 10 중량% 이하, 8 중량% 이하, 6 중량% 이하 또는 4 중량% 이하일 수 있다. 다른 측면에서 상기 GCG 및 EGCG의 총 함량은 상기 조성물 또는 추출물 총 중량을 기준으로 3 중량% 이상, 6 중량% 이상, 8 중량% 이상, 10 중량% 이상, 12 중량% 이상, 13 중량% 이상, 14 중량% 이상, 16 중량% 이상, 18 중량% 이상, 20 중량% 이상, 25 중량% 이상, 30 중량% 이상, 또는 35 중량% 이상일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 추출물 내의 에피 카테킨 함량은 상기 조성물 또는 추출물 총 중량을 기준으로 20 중량% 이하일 수 있다. 일 측면에서 상기 에피 카테킨 함량은 상기 조성물 또는 추출물 총 중량을 기준으로 20 중량% 이하, 18 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 12 중량% 이하, 10 중량% 이하, 8 중량% 이하, 6 중량% 이하 또는 4 중량% 이하일 수 있다. 다른 측면에서 상기 카테킨 함량은 상기 조성물 또는 추출물 총 중량을 기준으로 3 중량% 이상, 6 중량% 이상, 8 중량% 이상, 10 중량% 이상, 12 중량% 이상, 13 중량% 이상, 14 중량% 이상, 16 중량% 이상, 또는 18 중량% 이상일 수 있다.
또 다른 구현 예로서, 상기 추출물은 물 및 C1 내지 C4의 알코올 중 어느 하나 이상에 의해 1회 이상 추출한 추출물일 수 있다. 일 측면에서 상기 알코올은 에탄올일 수 있다. 다른 측면에서 상기 알코올은 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상 또는 70% 이상의 에탄올일 수 있다. 또 다른 측면에서 상기 알코올은 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하 또는 30% 이하의 에탄올일 수 있다.
또 다른 구현 예로서, 상기 조성물 내 상기 추출물의 함량은 건조중량 기준으로 1중량% 내지 100중량%일 수 있다. 일 측면에서, 상기 조성물 내 상기 추출물의 함량은 건조중량 기준으로 1중량%이상, 10중량%이상, 20중량%이상, 30중량%이상, 40중량%이상, 50중량%이상, 60중량%이상, 70중량%이상, 80중량%이상 또는 90중량%이상일 수 있다. 다른 측면에서, 상기 조성물 내 상기 추출물의 함량은 건조중량 기준으로 100중량%이하, 90중량%이하, 80중량%이하, 70중량%이하, 60중량%이하, 50중량%이하, 40중량%이하, 30중량%이하 또는 20중량%이하일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 유효성분의 투여량은 건조중량 기준으로 5mg/kg/일 내지 1000mg/kg/일일 수 있다. 일 측면에서, 상기 투여량은 5mg/kg/일 이상, 100mg/kg/일 이상, 200mg/kg/일 이상, 300mg/kg/일 이상, 400mg/kg/일 이상, 500mg/kg/일 이상, 600mg/kg/일 이상, 700mg/kg/일 이상, 800mg/kg/일 이상, 또는 900mg/kg/일 이상일 수 있다. 다른 측면에서, 상기 투여량은 1000mg/kg/일 이하, 900mg/kg/일 이하, 800mg/kg/일 이하, 700mg/kg/일 이하, 600mg/kg/일 이하, 500mg/kg/일 이하, 400mg/kg/일 이하, 300mg/kg/일 이하, 200mg/kg/일 이하, 100mg/kg/일 이하, 50mg/kg/일 이하 또는 10mg/kg/일 이하일 수 있다.
일 구현 예로서, 상기 인지기능 저하는 신경전달물질 분해, 신경전달물질 생산 감소, 및 신경전달물질 수용체 감소로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 기한 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 신경전달물질은 아세틸콜린일 수 있다.
치매는 발생 원인에 따라 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 질환에 의한 치매로 분류되며, 치매 환자들은 일반적으로 지적능력, 감정 및 행동변화 등에서 임상적으로 뚜렷한 손상을 나타내며, 이후 방향감각의 상실, 기억손상, 실어증 등의 심각한 대뇌피질 기능장애 징후를 보이게 된다. 알츠하이머병의 연구결과 제시된 병리학적 기전으로, 우선 신경세포 외부에 베타아밀로이드(β-amyloid)라는 이상 단백질이 뇌 안에 축적되고, 그 후 신경세포 내부에 타우(tau) 단백질이 응집되어 시냅스의 손상을 가져오며, 궁극적으로 신경기능 부전 및 뇌세포 사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다. 또한, 치매에서는 신경생화학적으로 해마와 측두엽의 콜린성 신경계 장해가 특히 현저하며, 이들 영역의 장해는 기억손상과 직간접적으로 관련된다. 기저전뇌경로(basal forebrain pathway)의 콜린성 신경계의 생화학적 기능저하와 신경세포 소실은 치매 연구자들이 일관되게 보고해온 사실이다. 실제, 치매 환자에서는 해마와 대뇌피질에서 콜린 흡수(choline uptake)와 아세틸콜린 합성이 감소하는 것으로 확인 되었으며, 반대로 아세틸콜린을 분해하는 효소인 아세틸콜린에스터라제(acetylcholine esterase, AChE)의 발현은 높은 것으로 보고되고 있다. 또한, 아세틸콜린을 합성하는 효소인 콜린 아세틸트랜스퍼라제(choline acetyltransferase, ChAT)의 활성도가 급격히 떨어지고 이는 해마에서 최대이며, 뇌에서 니코틴성 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체(nicotinic and/or muscarinic acetylcholine receptor : nAchR and/or mAchR) 수가 감소된 것이 확인되었다. 본 발명은 일 측면에서 아세틸콜린 대사를 지표로 하는 인지능력 개선 조성물을 개발한 것이며, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 아세틸콜린 대사를 현저하게 개선하므로, 인지기능 저하를 크게 개선할 수 있고, 나아가 치매 환자, 기억손실증 환자, 건망증 환자 등과 같이 인지기능이 저하된 환자의 삶의 질 향상과 병증 개선 및 치료에 상당한 도움을 줄 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 인지기능 저하는 DNA 메틸화에 의한 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 DNA 메틸화는 DNA 메틸트랜스퍼라제1(DNA methyltransferase 1, DNMT1)에 기한 것일 수 있다. DNMT1는 DNA 메틸화를 일으켜 유전자 발현을 억제하는데 이 때문에 BDNF 발현 등에 문제가 생겨 인지능력 저하도 유발된다. 본 발명은 일 측면에서, DNA 메틸트랜스퍼라제1(DNA methyltransferase 1, DNMT1) 발현을 저해하여 DNA 메틸화를 억제하므로, 인지능력 개선에 도움이 된다.
일 구현 예로서, 상기 인지기능 저하는 뇌조직 지질 과산화에 의한 것일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 인지기능 저하는 과산화 산물인 말론디알데하이드(malondialdehyde)에 의한 것일 수 있다.
지질 과산화란 지질이 과산화 상태가 되는 것을 말하는데, 실제로 과산화되는 것은 지질의 지방산부분이며, 과수산기구조를 하는 것, 내부과산화구조를 하는 것, 과수산기라디칼 구조를 하는 것, 경우에 따라서는 이들의 분해산물까지 이 영역에 포함시키기도 한다. 과수산기구조는 일반적으로 불안정하고, 자주 라디칼을 발생시킨다. 이들 라디칼 반응의 연쇄를 일으키는 것이 생물체에서의 조직장애성의 원인이라 여겨지고 있다. 즉, 노령동물의 신경, 간, 근세포 등에 나타나는 리포푸신은 과산화지질을 중심으로 단백질 등을 휩쓸리게 한 불용성 불균질한 중합체라 생각되며, 막지질의 과산화는 막의 투과성 등의 성질을 변화시키고, 여러 가지 혈관병변의 한 인자로 생각할 수 있듯이 생체에 있어 유해한 면이 있다. 또한 콜레스테롤의 과수산기체도 알려져 있다. 화학구조상은 과산화알코올이라고 해야 할 것이다. 임상적으로는 노화 등과 관련성이 알려져 있고, 과산화지질은 특히 두뇌노화의 원인으로 알려져 있어, 이러한 과산화 지질이 두뇌노화 및 인지기능 저하로 연결된다. 따라서 과산화지질 감소시키면 인지기능 개선이 가능한 것이며, 본 발명은 일 측면에서 뇌조직 지질 과산화 산물을 낮추므로 두뇌 노화 및 인지기능 저하를 개선할 수 있는 것이다.
다른 구현 예로서, 상기 인지기능 저하는 무기력, 기억력 감퇴, 건망증, 인지력 감퇴, 학습장애, 주의력 감퇴, 우울증, 청력 감퇴, 무통증, 무발한증 및 식별력 감퇴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또 다른 구현 예로서, 상기 인지기능 저하는 신경퇴화성 질환에 의한 것일 수 있다.
일 구현 예로서, 상기 신경퇴화성 질환은 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 헌팅텅병, 우성 유전성 소뇌 실조증(autosomal-dominant cerebellar ataxia), 기면증, 알코올 중독, 약물 중독 및 유전성감각및자율신경증(Hereditary sensory and autonomic neuropathy)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 실시태양으로서, 상기 조성물은 식품 또는 약학 조성물일 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 환제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바, 티백 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업계의 통상의 기술자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다. 또한 상기 식품은 건강기능식품일 수도 있다.
상기 조성물은 단순 섭취, 음용, 주사 투여, 스프레이 투여 또는 스퀴즈 투여 등 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업계의 통상의 기술자의 수준 내에 있으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능식품 제품일 수 있다.
상기 외에, 본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않으나 본 발명의 일측면에 따른 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 60 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
본 발명의 일측면에 따른 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수도 있는데, 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 상기 약학 조성물의 적용량 또는 투여량은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 유효성분 투여량 결정은 당업계 통상의 기술자의 수준 내에 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, (1) 녹차에 에탄올을 가하고 50℃ 내지 70℃에서 30분 내지 4시간 동안 추출하는 단계; (2) 여과 및 감압하여 에탄올을 제거하는 단계; 및 (3) 물을 가하고 70℃ 내지 100℃에서 3 내지 8시간 동안 교반한 뒤 감압농축시키는 단계를 포함하는, 상기 조성물을 제조하는 방법일 수 있다.
일 측면에서 상기 에탄올은 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상 또는 70% 이상의 에탄올일 수 있다. 다른 측면에서 상기 에탄올은 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하 또는 30% 이하의 에탄올일 수 있다.
일 측면에서 상기 (1) 단계의 온도는 50℃이상, 55℃이상, 60℃이상, 65℃이상 또는 68℃이상일 수 있다. 다른 측면에서 상기 (1) 단계의 온도는 70℃이하, 65℃이하, 60℃이하, 55℃이하 또는 52℃이하일 수 있다.
일 측면에서 상기 (1) 단계의 시간은 30분 이상, 40분 이상, 50분 이상, 60분 이상, 70분 이상, 80분 이상, 90분 이상, 100분 이상, 120분 이상, 140분 이상, 160분 이상, 180분 이상, 200분 이상 또는 220분 이상일 수 있다. 다른 측면에서 상기 (1) 단계의 시간은 240분 이하, 220분 이하, 200분 이하, 180분 이하, 160분 이하, 140분 이하, 120분 이하, 100분 이하, 90분 이하, 80분 이하, 70분 이하, 60분 이하, 50분 이하 또는 40분 이하일 수 있다.
일 측면에서 상기 (3) 단계의 온도는 70℃ 이상, 75℃ 이상, 80℃ 이상, 90℃ 이상, 95℃ 이상 또는 98℃ 이상일 수 있다. 다른 측면에서 상기 (3) 단계의 온도는 100℃ 이하, 95℃ 이하, 90℃ 이하, 85℃ 이하, 80℃ 이하 또는 75℃ 이하일 수 있다.
일 측면에서 상기 (3) 단계의 교반 시간은 30분 이상, 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상, 4시간 이상, 5시간 이상, 6시간 이상 또는 7시간 이상일 수 있다. 다른 측면에서 상기 (3) 단계의 교반 시간은 8시간 이하, 7시간 이하, 6시간 이하, 5시간 이하, 4시간 이하, 3시간 이하, 2시간 이하, 1시간 이하일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 (2) 단계의 결과물과 상기 (3) 단계에서 가하는 물의 중량비는 1:7 내지 1:12일 수 있다. 일 측면에서 상기 중량비는 1:5 이상, 1:6 이상, 1:7이상, 1:8이상, 1:9이상, 1:10이상, 1:12이상, 1:14이상, 1:16이상 또는 1:18이상일 수 있다. 다른 측면에서 상기 중량비는 1:20이하, 1:18이하, 1:16이하, 1:14이하, 1:12이하, 1:11이하, 1:10이하, 1:9이하, 1:8이하, 1:7이하 또는 1:6이하일 수 있다.
다른 구현 예로서, 상기 (3) 단계 이후의 결과물의 수율은 상기 (1) 단계에서의 상기 녹차의 중량을 기준으로 5 내지 30중량%일 수 있다. 일 측면에서 상기 수율은 5중량% 이상, 6중량% 이상, 8중량% 이상, 10중량% 이상, 12중량% 이상, 14중량% 이상, 16중량% 이상, 18중량% 이상, 20중량% 이상, 22중량% 이상, 24중량% 이상, 26중량% 이상 또는 28중량% 이상일 수 있다. 다른 측면에서 상기 수율은 30중량% 이하, 28중량% 이하, 26중량% 이하, 24중량% 이하, 22중량% 이하, 20중량% 이하, 18중량% 이하, 16중량% 이하, 14중량% 이하, 12중량% 이하, 10중량% 이하, 8중량% 이하 또는 6중량% 이하일 수 있다.
이하, 실시예, 실험예, 및 제형예를 들어 본 명세서의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 명세서에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 명세서의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 고시형 녹차 추출물과 고온처리 녹차 추출물의 제조
100g의 녹차(Camellia sinensis, 제주 오설록 농장)에 50% 에탄올 1000ml 를 가하여 60℃에서 1시간 환류 교반하였다. 상기 시료의 온도를 실온으로 낮추고 여과하여 얻은 용액을 감압증류하여 진한갈색분말의 고시형 녹차 추출물(GT-LE-35CAT, 시료 1) 23g을 수득하였다(수율 23%).
한편, 상기 시료 1 10g을 물 90ml에 녹인 후 80℃에서 30분 ~ 8시간 교반시켰다. 이후 온도를 실온으로 낮추고 불용성물질을 여과하고 감압농축하여 고온처리 녹차 추출물 10g을 수득하였다. 이 때, 상기 교반 시간대 별로 얻은 상기 고온처리 녹차 추출물에 대해 하기 표 1과 같은 장치를 이용하여 시간대별로 GCG 등의 함량 변화를 측정하면서(시간대별 추출물 내 각 성분의 함량은 표 4와 같다), GCG가 가장 많은 양 존재하는 시간대를 확인하였고, 그 시간대에서 교반을 멈추고 수득한 고온처리 녹차 추출물 10g(GT-LE-10GCG, High temperature processed green tea extract, HTP-GTE)을 시료 2로 하였다.
또한, 상기 교반 시간대 별로 얻은 상기 고온처리 녹차 추출물에 대해 하기 표 5와 같은 장치를 이용하여 시간대별로 GCG 등의 함량 변화를 측정하면서(시간대별 추출물 내 각 성분의 함량은 표 7과 같다), GCG의 함량이 5~8 % 이 되었을 때 교반을 멈추고 수득한 고온처리 녹차 추출물 10g을 시료 3으로 하였다.
수득된 상기 세 종류의 추출물의 조성을 분석한 조건과 결과는 각각 하기 표 1 내지 표 3 및 표 5 내지 표 6과 같다. 또한, 상기 두 종류의 추출물에 대한 크로마토그램은 도 1(시료 1) 및 도 2(시료 2)와 같다. 즉, 시료 2의 경우 기존의 녹차 추출물과는 조성이 다르다는 것을 확인하였다.
| 컬럼 | Sun fire C18 5um, 4.6 X 250mm |
| 디텍터 | UV 280nm |
| 장치 | Waters 2998 PDA Detector, Waters 1525 Pump, Waters 2707 Autosampler |
| 희석 | 그래디언트(Gradient) A-0.1% TFA (Trifluoro acetic acid) 내의 물 B-아세토나이트릴(Acetonitrile) |
| 그래디언트 프로파일(Gradient profile) | 0 min A(95) : B(5)1min A(95) : B(5) 20min A(71) : B(29) 22min A(71) : B(29) |
| 속도(Flow rate) | 1ml/min |
| 주입량(Injection volumn) | 20μl |
| 시료 1 | EGC | Caffeine | EC | EGCG | ECG | 에피 카테킨 총량 |
| 9.16 | 3.21 | 3.63 | 20.93 | 2.62 | 36.34 |
| 시료 2 | EGC | Caffeine | EC | EGCG | ECG | GCG | CG | 에피 카테킨 총량 | GCG+EGCG |
| 2.16 | 3.28 | 0.75 | 8.48 | 1.90 | 12.52 | 2.38 | 13.28 | 21 |
| 교반 시간 | EGCG | GCG | ECG | CG |
| 1시간 | 11.79 | 7.6 | 1.16 | 1.16 |
| 3시간 | 9.67 | 11.08 | 2.44 | 1.46 |
| 5시간 | 8.48 | 12.52 | 1.9 | 2.38 |
| 7시간 | 6.71 | 9.44 | 1.85 | 1.56 |
| 컬럼 | Thermofisher C18 5um, 4.6 X 250mm |
| 디텍터 | UV 280nm |
| 희석 | 그래디언트(Gradient) A-0.1% TFA (Trifluoro acetic acid) 내의 물 B-아세토나이트릴(Acetonitrile) |
| 그래디언트 프로파일(Gradient profile) | 0 min A(90) : B(10)30min A(85) : B(15) 42min A(80) : B(20) 44min A(5) : B(95) 49min A(90) : B(10) |
| 속도(Flow rate) | 1ml/min |
| 주입량(Injection volumn) | 20μl |
| 시료 3 | EGC | Caffeine | EC | EGCG | ECG | GCG | CG | 에피 카테킨 총량 | GCG+EGCG |
| 4.56 | 4.58 | 2.27 | 10.39 | 2.79 | 7.59 | 0.87 | 20.01 | 17.98 |
| 교반 시간 | EGCG | GCG | ECG | CG |
| 1시간 | 16.28 | 3.09 | 3.82 | 0.84 |
| 3시간 | 13.74 | 6.08 | 3.08 | 0.85 |
| 5시간 | 11.23 | 7.21 | 2.83 | 0.86 |
| 6시간 | 10.39 | 7.59 | 2.79 | 0.87 |
(상기 표 2 내지 표 4, 표 6 및 표 7에서, EGC는 에피갈로카테킨, EC는 (-)에피카테킨, ECG는 에피카테킨 3-O-갈레이트)
(상기 표 2 내지 표 4, 표 6 및 표 7의 단위는 모두 시료 전체 중량 대비 해당 물질의 중량%)
[실험예 1] 신경 세포 독성 확인 실험
한국세포주은행에서 구한 PC12 세포주(신경세포종)를 96웰 플레이트 (well plate, FALCON)에 웰 당 1X105씩 시딩하고(seeding), 24시간 동안 37℃, 5 % CO2 인큐베이터에서 배양 후, 상기 시료 1과 시료 2를 각각 3, 10, 20, 30 μg/ml으로 처리하여 24시간 동안 추가 배양하였다.
이후 배지를 제거하고 cell counting kit-8 (Dojindo)를 이용하여 세포 생존율을 확인하였다. RPMI1640 (Lonza) 100 μl에 cell counting kit-8 (Dojindo)용액 10 μl를 첨가하여 세포에 처리 후 450 nm에서 흡광도를 확인하여 살아있는 세포의 수를 정량화 하였다. 세포 수 또는 세포 생존율(%)는 하기 식에 의해 계산되었다.
세포 생존율 (%) = (시료 처리군 흡광도 - 반응시약만의 흡광도) / (무처리군 흡광도 - 반응시약만의 흡광도) X 100
그 결과는 도 3과 같으며, 시료 2는 시료 1보다 신경세포 독성이 낮음을 확인하였다.
[실험예 2] 아세틸콜린에스터라제 활성 에세이(Acetylcholinesterase activity assay)
아세틸콜린 (acetylcholine, ACh)은 신경전달물질로 작용하는 유기 분자로서, 가소성, 각성 및 보상 체계 등에 관여하는 물질이고, 알츠하이머환자 등에서 감소한다. 아세틸콜린에스터라제 활성이 증진될수록 아세틸콜린은 감소하므로, 아세틸콜린에스터라제 활성을 억제하면 인지기능을 개선할 수 있다.
아세틸콜린에스터라제 활성 에세이 키트(Acetylcholinesterase activity assay kit, Anaspec)을 이용하여 각 시료의 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase) 저해 효능을 확인하였다.
시료 1과 시료 2의 5, 10 μg/ml을 Acetylcholinesterase가 들어있는 시약과 1 시간 동안 반응시킨 뒤 Multiplate reader(tecan)를 사용하여 Ex/Em=490nm/520 nm에서 형광 세기를 측정하였다. 시료 무처리 군의 형광세기와 비교하여 acetylcholinesterase 활성을 측정하였다. 활성 비교를 위한 계산식은 아래와 같았다.
상대적 활성(Relative activity) = (시료 처리군 형광세기 / 무처리군 형광세기) X 100
그 결과는 도 4와 같았다. 동일 농도 (2 μg/ml)에서 시료 1에 비해 시료 2가 더 높은 acetylcholinesterase 활성 저해 효과를 가짐을 확인하였다. 또한, 시료 1의 2 μg/ml 수준의 acetylcholinesterase 활성 저해 효과를 내기 위해서 시료 2는 1.39 μg/ml 필요하므로, 시료 2는 시료 1보다 훨씬 적은 양으로도 acetylcholinesterase 활성 저해 효과를 발휘함을 알 수 있었다.
[실험예 3] DNMT1(DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1) 억제 에세이
EpiQuik DNMT Activity/Inhibition Assay Ultra Kit (Epigentek)을 이용하여 DNMT1 효소 발현을 측정하였다.
구체적으로, DNMT1 효소와 상기 시료 1 및 2를 각각 10μM, 50μM 섞은 뒤 37℃에서 90분간 반응 시켰다. 키트에서 제공하는 워싱 버퍼로 워싱한 뒤, 메틸화된 DNA를 인지하는 캡처 항체를 넣어주고 60분간 배양하였다. 다시 워싱 버퍼로 씻어 준 뒤 캡처 항체를 인지하는 항체로 30분간 배양한 이후 워싱 버퍼로 한번 더 워싱해주고 enhancer 용액을 준 뒤 30분간 더 배양하였다. 다시 워싱 과정을 거쳐 develop 용액을 10분간 처리한 뒤, 색 변화를 관찰하고, 10분 뒤 반응 종료 용액을 더해주어 반응을 종결시켰다. Multiplate reader (tecan)을 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였고, 시료가 처리되지 않은 샘플(효소 단독)과 대비하여 DNMT1 효소 흡광도 저해 퍼센트를 계산하였다.
그 결과 도 5와 같이, 동일 농도 (10, 50 μg/ml)에서 시료 1에 비해 시료 2가 훨씬 더 높은 DNMT1 발현 저해 효과를 가짐을 확인하였다. DNMT 1(DNA methyltransferase 1)는 DNA에 메틸화를 유도하여 유전자의 발현을 억제하는 기능을 하는데, BDNF(뇌유래신경성장인자, brain-derived neurotrophic factor)가 scopolamine induced memory impairment model에서 메틸화와 아세틸화가 진행되어 발현이 억제되는 것으로 알려져 있다. DNMT 1를 저해하면 scopolamine induced memory impairment model에서 BDNF의 발현이 증가하여 인지기능 개선 효과를 보일 것이다. 따라서, 상기 시료 2는 상기 시료 1 보다 훨씬 인지기능 개선 효과가 뛰어날 것이다.
[실험예 4] 과산화 지질(Lipid peroxidation, MDA) assay
각 시료의 항산화 효과 확인을 위해 과산화 지질(lipid peroxidation, malondialdehyde, MDA)의 양을 lipid peroxidation (MDA) assay kit(SigmaAldrich)를 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 4주간 상기 시료 2(100 mg/kg) 또는 생리식염수를 마우스에 경구투여하고 마지막 6일간 스코폴라민(scopolamine, SigmaAldrich) 3 mg/kg 또는 생리식염수를 투여한 후, 마지막 날 뇌를 적출하여 말론디알데하이드(MDA) lysis buffer (SigmaAldrich)에 균질화하고 그 상층액 만을 사용하였다. 상층액 200 ㎕를 600 ㎕의 TBA solution (SigamaAldrich)과 95℃에서 1 시간 동안 반응시킨 뒤 ice bath에서 10분간 냉각시켜 주었다. Multiplate reader (tecan)을 이용하여 532 nm에서 흡광도를 측정하였다. 말론디알데하이드(MDA)를 직접 처리한 기준시료의 흡광도와 비교하여 MDA의 양을 정량화 하였다.
그 결과는 도 6과 같았으며, Scopolamine(Sco) 투여에 의해 높아진 말론디알데하이드(MDA) 농도가 시료 2의 섭취(100 mg/kg)를 통해 낮아짐을 확인하였다.
[실험예 5] Y미로 실험(Y-maze test)
시료 2의 인지 능력, 단기 기억력, 공간 작업 기억력 보호 능력을 확인하기 위해 Y-maze test를 시행하였다.
구체적으로, 4주간 시료 2(100 mg/kg) 또는 생리식염수를 경구투여하고 마지막 6일간 스코폴라민(scopolamine) (3 mg/kg, sigmaaldrich) 또는 생리식염수를 투여한 후 마지막 투여 한 시간 뒤 쥐를 3개의 팔(각 120도)로 구성된 Y자 모양의 미로(정도비앤피)의 한 쪽 팔에 위치시켜 자유롭게 탐색하게 하였다. 이 때 쥐의 움직임을 카메라를 이용하여 녹화한 뒤 다른 팔에 들어가는 횟수를 확인하여 자발적 변경률 (spontaneous alternation)을 확인하였다.
자발적 변경률(Spontaneous alternation, %) = (다른 팔에 들어가는 횟수 / 전체 팔에 들어간 횟수 - 2 (마지막 선택 횟수)) X 100
그 결과는 도 7과 같으며, Scopolamine 투여에 의해 손상된 단기기억력이 시료 2의 섭취(100 mg/kg)를 통해 회복되는 것을 알 수 있었으며, 그 효과는 이는 Aza-2(5-Aza-2'-deoxycytidine)와 비슷한 수준인 것을 알 수 있었다. 스코폴라민 (scopolamine)은 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)이 작용하는 무스카리닉 수용체에 작용하여 아세틸콜린에 의한 신경세포의 활성을 저해한다. 스코폴라민은 DNA methyltransferase의 한 종류인 DNMT1의 발현을 증가시킴으로써 신경성장인자의 하나인 BDNF의 발현량을 감소시켜 기억력을 손상시키는 역할을 한다. 따라서, 상기 시료 2의 섭취는 scopolamine에 의한 단기기억능력의 손상을 예방 및 개선한다.
[실험예 6] 아밀로이드 베타 응집 억제 어세이
아밀로이드 베타는 알츠하이머 환자들에게서 공통적으로 보이는 단백질로, 신경세포 바깥쪽에서 비정상적으로 응집되어 쌓여서 덩어리를 형성한다. 이렇게 응집된 아밀로이드 베타는 신경세포에서 독성을 나타내어 시냅스 손상, 신경세포 사멸, 염증, 미토콘드리아 손상과 산화적 스트레스를 초래하여 알츠하이머를 유발하게 된다. 시료 3의 이러한 아밀로이드 베타 응집을 억제하는 능력을 확인하기 위해 Thioflavin T를 이용한 아밀로이드 베타 응집 확인 kit (Anaspec)을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, Thioflavin T용액 최종농도 20μ이 되도록 96웰 플레이트 (well plate, Falcon)에 넣은 뒤 시료를 최종농도가 각 100 μg/ml이 되도록 넣고 아밀로이드 베타(1-42)를 첨가 후 최종 볼륨이 100 μl가 되도록 맞춘 뒤 37℃에서 incubation하며 5분마다 Multiplate reader(tecan)를 사용하여 Ex/Em=440nm/484 nm에서 형광 세기를 측정하였다. 이때 아밀로이드 베타의 응집억제 효과가 있는 것으로 알려진 폴리페놀류의 하나인 morin을 처리한 실험 군을 양성대조 군으로 함께 진행하였다. 상대적 형광 세기는 아래의 식에 의해 계산되었다.
Relative fluorescence unit = 시료 및 아밀로이드 베타 첨가 군의 형광세기-시료 단독 처리군의 형광세기
그 결과는 도 8, 9와 같으며 시간에 따라 형성되는 아밀로이드 베타 응집이 시료 1에 비해 시료 3에서 더 효과적으로 억제되었으며, 1시간 반 반응 시 시료 3의 응집 저해 능력이 양성대조군인 morin과 유사한 수준으로 나타남을 확인하였다.
[실험예 7] 아밀로이드 베타 응집 억제를 통한 세포 사멸 보호 확인 실험
한국세포주은행에서 구한 SH-SY5Y 세포주(신경세포종)를 96웰 플레이트 (well plate, FALCON)에 웰 당 1X104씩 시딩하고 (seeding), 24시간 동안 37℃, 5 % CO2 인큐베이터에서 배양 하였다. 아밀로이드 베타 (1-42, abcam)은 DMEM/F12 (Gibco)에 40 μM가 되도록 첨가하고 여기에 시료가 각 10 μg/ml이 되도록 첨가한 뒤 Thermomixer (Eppendorf)를 이용하여 37℃, 500 rpm으로 24시간 동안 반응시켜 응집을 유도하였다. 시딩 후 24시간이 지난 세포의 배지를 제거하고 준비한 아밀로이드 베타의 응집을 유도시킨 배지를 처리하여 24시간 동안 추가 배양하였다.
이후 배지를 제거하고 CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega) 20 μl를 DMEM/F12 (Gibco) 100 μl에 첨가하여 세포에 처리 후 490 nm에서 흡광도를 확인하여 살아있는 세포의 수를 확인하였다. 세포 수 또는 세포 생존율 (%)는 하기 식에 의해 계산되었다.
세포 생존율 (%) = (시료 처리군 흡광도 - 반응시약만의 흡광도) / (무처리군 흡광도 - 반응시약만의 흡광도) X 100그 결과는 도 10과 같으며 시료 3은 시료 1에 비해 아밀로이드 베타의 응집을 저해하여 응집된 아밀로이드 베타에 의해 나타나는 세포 사멸을 보호함을 확인하였다.
[실험예 8] ex vivo Long-term potentiation (LTP) 변화 측정 실험
장기 기억 강화 현상(LTP)은 연결된 신경세포의 시냅스에서 전달 효율이 늘어나는 것으로서, 기억의 형성과 저장의 메커니즘으로 고려되고 있다. 특히, 해마 내의 LTP 유도를 증진시키는 효과는 기억의 형성 및 저장 능력을 증진시킬 수 있을 것으로 생각된다. 이에, 본 발명의 시료 처리에 따른 LTP 변화 측정 실험을 수행하였다. 구체적으로, 16개월령 male C57BL/6 mice 의 뇌를 적출하여 sucrose- artificial cerebrospinal fluid (CSF)용액 (195.5 sucrose, 2.5 KCl, 1 NaH2PO4, 32.5 NaHCO3, 11 Glucose, 2 Na pyruvate, 1 Na L-ascorbate, 5 MgS04, 0.5 CaCl2) 에 넣고 유지하였다 해마의 schaffer collateral pathway (CA3에서 CA1으로 가는 해마 신경회로)를 포함하는 뇌절편을 준비하여, 35 ℃ artificial CFS (128.5 NaCl2, 2.5 KCl, 1 NaH2PO4, 21.7 NaHCO3, 11 Glucose, 2 Na pyruvate, 1 Na L-ascorbate, 5 MgSO4, 1 CaCl2)에 옮겨 30분동안 반응시켜 조직의 기능을 회복시켰다. 이온전류는 patch clamp amplifier (molecular devices, USA)를 사용하여 전형적인 field EPSP (field potential recording)방법으로 기록하였다. 측정 전극은 borosilicate glass capillary (sutter instrument, USA) 로 뽑아 제작하였다. 전극 내부에 용액을 채웠을 때 저항이 3㏁-4㏁ 되는 것을 사용하며, 해마절편이 들어있는 plate를 정립현미경(upright microscope)위에 올려놓고 세포 외 액 (124 NaCl, 2.5 KCl, 1 NaH2PO4, 26.2 NaHCO3, 11 Glucose, 2 Na pyruvate, 1 Na L-ascorbate, 3 MgSO4, 1.5 CaCl2)을 중력에 의해 1-2㎖/min 속도로 관류시켰다. 시료처리 하지 않았을 때와 시료처리 했을 때 CA3에서 나온 presynaptic axon fiber에 high frequency stimulation (HFS) 전기자극(100 Hz, 500 ms, 20s 간격으로 4회)를 가하여 CA1 post-synapse의 LTP을 유도한 후 CA1 영역에서 흥분성 연접 후 전위 (excitatory postsynaptic potentials, EPSP)를 측정하였다. 증가된 흥분성 연접 후 전위는 아래의 식으로 계산되었다.
증가된 흥분성 연접 후 전위 (%) = (전기자극 처리 후의 전위) / (전기자극 처리 전의 전위) X 100
그 결과는 도 11과 같으며 시료 3은 시료 1에 비해 흥분성 연접 후 전위 증가 폭을 증가시킴으로써 LTP를 더 효과적으로 유도하는 것을 확인하였다.
[제형예 1] 연질 캡슐
상기 실시예 1에 따른 시료 2를 150mg으로 준비하고, 락토오스 440mg, 옥수수 전분 430mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조하였다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 연질 캡슐을 제조하였다.
[제형예 2] 정제
상기 실시예 1에 따른 시료 2를 150mg으로 준비하고, 비타민 E 15mg, 비타민 C 15mg, 갈락토올리고당 250㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합한 뒤 유동층 건조기를 이용하여 과립화한 후 당 에스테르(sugar ester) 8㎎을 첨가하였다. 이 조성물을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조하였다.
[제형예 3] 드링크제
상기 실시예 1에 따른 시료 2를 80mg 준비하고, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 400㎖를 가하여 충진하였다. 병에 충진한 후 30℃에서 4~5 초간 살균하여 드링크제를 제조하였다.
[제형예 4] 과립제
상기 실시예 1에 따른 시료 2를 150mg 준비하고, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합한 후, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 뒤 포에 충진하여 과립제를 제조하였다.
[제형예 5] 건강 식품
상기 실시예 1에 따른 시료 2를 150 mg 준비하고, 비타민 혼합물(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B1 0.13 ㎎, 비타민 B2 0.15 ㎎, 비타민 B6 0.5 ㎎, 비타민 B12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍)과 무기질 혼합물(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 조합하여 건강식품을 제조하였다.
[제형예 6] 건강 음료
상기 실시예 1에 따른 시료 2를 50 mg 준비하고, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g, 정제수 잔량을 첨가하여 900 mL의 건강음료를 제조하였다.
이상으로 본 명세서의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 명세서의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 명세서의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (18)
- 조성물 총 중량을 기준으로, 5 내지 25 중량%의 (-)-갈로카테킨 갈레이트((-)-gallocatechin gallate, GCG) 및 7 내지 15 중량%의 (-)-에피갈로카테킨 갈레이트((-)-epigallocatechin gallate, EGCG)를 포함하는 녹차 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물 내의 GCG 및 EGCG의 총 함량은 상기 조성물 총 중량을 기준으로 40 중량% 이하인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물 및 C1 내지 C4의 알코올 중 어느 하나 이상에 의해 1회 이상 추출한 추출물인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물 내 상기 추출물의 함량은 건조중량 기준으로 1중량% 내지 100중량%인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 유효성분의 투여량은 건조중량 기준으로 5mg/kg/일 내지 1000mg/kg/일인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 저하는 신경전달물질 분해, 신경전달물질 생산 감소, 및 신경전달물질 수용체 감소로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나에 기한 것인, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 신경전달물질은 아세틸콜린인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 저하는 DNA 메틸화에 의한 것인, 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 DNA 메틸화는 DNA 메틸트랜스퍼라제1(DNA methyltransferase 1, DNMT1)에 기한 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 저하는 뇌조직 지질 과산화에 의한 것인, 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 인지기능 저하는 과산화 산물인 말론디알데하이드(malondialdehyde)에 의한 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 저하는 무기력, 기억력 감퇴, 건망증, 인지력 감퇴, 학습장애, 주의력 감퇴, 우울증, 청력 감퇴, 무통증, 무발한증 및 식별력 감퇴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 저하는 신경퇴화성 질환에 의한 것인, 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 신경퇴화성 질환은 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 헌팅텅병, 우성 유전성 소뇌 실조증(autosomal-dominant cerebellar ataxia), 기면증, 알코올 중독, 약물 중독 및 유전성감각및자율신경증(Hereditary sensory and autonomic neuropathy)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 식품 또는 약학 조성물인, 조성물.
- (1) 녹차에 에탄올을 가하고 50℃ 내지 70℃에서 30분 내지 4시간 동안 추출하는 단계;
(2) 여과 및 감압하여 에탄올을 제거하는 단계; 및
(3) 물을 가하고 70℃ 내지 100℃에서 3 내지 8시간 동안 교반한 뒤 감압농축시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법. - 제16항에 있어서, 상기 (2) 단계의 결과물과 상기 (3) 단계에서 가하는 물의 중량비는 1:5 내지 1:20인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 (3) 단계 이후의 결과물의 수율은 상기 (1) 단계에서의 상기 녹차의 중량을 기준으로 5 내지 30중량%인, 방법.
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