CN109549986A - 含具有改进量成分的绿茶提取物的增强认知功能用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种源自天然材料的组合物及其制备方法，该组合物具有增强认知功能的优异效果。根据本公开的一个方面的提取物和组合物来自天然材料，因此是安全的。它可以预防、改善和治疗认知衰退。因此，它使得能够改善老年人的生活质量而不用担心副作用，并且促进相关产业的发展。

Description

含具有改进量成分的绿茶提取物的增强认知功能用组合物
技术领域
本公开涉及用于增强认知功能的组合物，其包含具有改进量的成分的绿茶提取物。
背景技术
认知功能是有效操纵知识和信息的能力，包括记忆力、空间感知能力、判断能力、执行功能和语言能力。由于医疗技术和经济增长的发展，我们正在成为老龄化社会，由损害认知功能和认知能力的神经退行性疾病引起的身体损害以及与所述疾病相关的精神损害正在发生。
以前，认知衰退通常指的是与记忆力等相关的功能和能力的衰退。然而，近年来，认为认知衰退并不仅限于记忆力衰退，而是可能导致各种能力和区域受损，包括取决于大脑的变化阶段的复杂的注意力、感知能力、执行功能、学习能力、记忆力、语言能力、感知-运动功能和社会认知。
痴呆是一种与认知衰退相关的代表性疾病，是一种应与正常衰老相区别的病理状况。痴呆根据病因分为阿尔茨海默病、血管性痴呆、由酒精中毒引起的痴呆、由外伤引起的痴呆以及帕金森病引起的痴呆。
据报道，阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，包括记忆丧失、模糊意识、时空混乱和高级脑功能(例如思维能力、算术能力、判断能力和常识)紊乱。阿尔茨海默痴呆被认为是老年人群中最常见的痴呆。存在在相对年轻的年龄段发生阿尔茨海默痴呆的病例，该疾病的发病率在65至85岁的年龄范围内每5年增加两倍。阿尔茨海默痴呆的发病机制尚不清楚，但中枢神经系统中乙酰胆碱功能的降低是最常见的现象。因此，给予乙酰胆碱前体或抑制乙酰胆碱降解以增加脑中乙酰胆碱浓度的药物已用于治疗阿尔茨海默痴呆。因此，乙酰胆碱酯酶抑制剂已经单独使用或与常规胆碱酯酶抑制剂组合使用以作为阿尔茨海默痴呆的治疗剂。代表性药物的实例包括他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。所有这些药物(即乙酰胆碱酯酶抑制剂)仅仅延迟所述疾病的进展，并且在直接治疗所述疾病方面没有显著效果。而且，它们在疾病开始时具有有限的治疗范围。因此，已经努力开发治疗阿尔茨海默痴呆的根本原因的药物。
血管性痴呆主要是由脑细胞损伤引起的，所述脑细胞损伤由脑动脉硬化引起的脑部各部位供血不足所导致。虽然血管性痴呆和阿尔茨海默痴呆的原因不同，但它们在其对记忆力和学习能力造成损害方面是相同的。
随着老年人口的增加，对治疗和预防衰老、退行性神经疾病和脑疾病的需求日益增加。因此，已经进行了研究以预防、治疗、缓解和改善这些疾病和衰老。然而，传统材料存在例如效果不清楚和副作用的问题。因此，有必要开发一种治疗剂来解决源自天然材料的这些问题。
发明内容
本公开的目的是提供源自天然材料的组合物以及制备该组合物的方法，该组合物具有增强认知功能且无毒性的优异效果。
为了实现上述目的，本公开的一个方面提供了用于改善认知衰退的组合物，所述组合物包含作为活性成分的绿茶提取物，基于所述组合物的总重量，所述绿茶提取物包含5至25重量％的(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和7至15重量％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
在另一个方面，本公开提供了绿茶提取物在制造用于改善认知衰退的组合物中的用途，基于所述组合物的总重量，所述绿茶提取物包含5至25重量％的(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和7至15重量％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
在另一个方面，本公开提供了用于预防或治疗神经退行性疾病的组合物，所述组合物包含作为活性成分的绿茶提取物，基于所述组合物的总重量，所述绿茶提取物包含5至25重量％的(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和7至15重量％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
在另一个方面，本公开提供了绿茶提取物在制造用于预防或治疗神经退行性疾病的组合物中的用途，基于所述组合物的总重量，所述绿茶提取物包含5至25重量％的(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和7至15重量％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
在另一个方面，本公开提供了制备所述组合物的方法，包括以下步骤：(1)将乙醇添加至绿茶中，在50至70℃下萃取30分钟至4小时；(2)通过过滤和减压移除乙醇；和(3)加水，在70至100℃下搅拌混合物3至8小时，然后在减压下浓缩。
附图说明
图1是由实施例1的韩国食品药品安全部公告的绿茶提取物的色谱图(样品1)；
图2是根据本发明的一个方面的高温处理的绿茶提取物的色谱图(样品2)；
图3显示样品1和样品2的神经毒性试验结果；
图4显示样品1和样品2的乙酰胆碱酯酶活性测定结果；
图5显示样品1和样品2的DNMT1抑制测定结果。“RG108”表示DNMT抑制剂N-邻苯二甲酰基-1-色氨酸；
图6显示样品2的脂质过氧化(MDA)测定结果；
图7显示了给药样品2的小鼠的Y迷宫试验的方法和结果；
图8显示样品3抑制淀粉样蛋白β聚集能力的测定结果；
图9显示样品3抑制淀粉样蛋白β聚集能力的测定结果；
图10显示了通过样品3抑制淀粉样蛋白β聚集来确定抗细胞死亡的保护作用的试验结果；和
图11显示了通过样品3鉴定长时程增强(LTP)诱导的试验结果。
具体实施方式
本文所用的术语“绿茶提取物”包括茶树(Camellia sinensis)提取物，属于山茶科的常青树的提取物，或来自用枯草芽孢杆菌属处理并发酵的茶叶的提取物等，无论提取方法、提取溶剂、提取成分或提取物的形式如何。它还包括通过用特定溶剂分馏提取物而获得的级分。茶包括选自由茶叶、花、茎、果实、根和茎和根的核心组成的组中的至少一种。茶可优选为茶叶。此外，提取物可以优选为粉末形式。可以使用水、有机溶剂或其混合溶剂进行萃取或分馏。有机溶剂可以是醇、异丙醇、丙酮、己烷、乙酸乙酯、二氧化碳、或它们中的两种或更多种的混合溶剂，但不限于此。萃取或分馏可以在室温或升高的温度下在绿茶的活性成分未被破坏或破坏最小化的条件下进行。醇可以是C1至C5低级醇。萃取或分馏的次数和方法没有特别限制。例如，可以使用诸如冷萃取、超声波萃取、回流冷却萃取、热水萃取的方法。优选地，本发明的绿茶提取物可以通过冷萃取或热萃取来萃取或分馏活性成分，过滤提取物，并在减压下浓缩滤液而获得。
如本文所用，术语“表儿茶素”包括表没食子儿茶素(EGC)、(-)表儿茶素(EC)、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和表儿茶素3-O-没食子酸酯(ECG)。
在一个方面，本公开可以涉及用于改善认知衰退的组合物，所述组合物包含作为活性成分的绿茶提取物，基于所述组合物的总重量，所述绿茶提取物包含5至25重量％的(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和7至15重量％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
在另一个方面，本公开提供了用于预防或治疗神经退行性疾病的组合物，所述组合物包含作为活性成分的绿茶提取物，基于所述组合物的总重量，所述绿茶提取物包含5至25重量％的(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和7至15重量％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
在一个方面，基于组合物或提取物的总重量，GCG的含量可以是5重量％或更多、6重量％或更多、7重量％或更多、8重量％或更多、9重量％或更多、10重量％或更多、11重量％或更多、12重量％或更多、12.52重量％或更多、13重量％或更多、14重量％或更多、16重量％或更多、18重量％或更多、20重量％或更多、22重量％或更多、或24重量％或更多。在另一个方面，基于组合物或提取物的总重量，GCG的含量可以是25重量％或更少、23重量％或更少、21重量％或更少、19重量％或更少、17重量％或更少、15重量％或更少、14重量％或更少、13重量％或更少、12.55重量％或更少、12重量％或更少、11重量％或更少、10重量％或更少、9重量％或更少、8重量％或更少、7重量％或更少、或6重量％或更少。
在一个方面，基于组合物或提取物的总重量，EGCG的含量可以是7重量％或更多、8重量％或更多、8.48重量％或更多、8.5重量％或更多、9重量％或更多、10重量％或更多、12重量％或更多、或14重量％或更多。在另一个方面，基于组合物或提取物的总重量，EGCG的含量可以是15重量％或更少、13重量％或更少、11重量％或更少、10重量％或更少、9重量％或更少、8.5重量％或更少、8.48重量％或更少、8.3重量％或更少、8重量％或更少、或7.5重量％或更少。
在另一种实施方式中，基于组合物或提取物的总重量，该提取物中GCG和EGCG的总含量可以为40重量％或更少。在一个方面，儿茶素的含量可以是40重量％或更少、35重量％或更少、30重量％或更少、25重量％或更少、20重量％或更少、18重量％或更少、16重量％或更少、15重量％或更少、14重量％或更少、12重量％或更少、10重量％或更少、8重量％或更少、6重量％或更少、或4重量％或更少。另一方面，基于组合物或提取物的总重量，GCG和EGCG的总含量可以是3重量％或更多、6重量％或更多、8重量％或更多、10重量％或更多、12重量％或更多、13重量％或更多、14重量％或更多、16重量％或更多、18重量％或更多、20重量％或更多、25重量％或更多、30重量％或更多、或35重量％或更多。
在另一种实施方式中，基于组合物或提取物的总重量，该提取物中表儿茶素的含量可以为20重量％或更少。在一个方面，基于组合物或提取物的总重量，表儿茶素的含量可以是20重量％或更少、18重量％或更少、16重量％或更少、15重量％或更少、14重量％或更少、12重量％或更少、10重量％或更少、8重量％或更少、6重量％或更少、或4重量％或更少。另一方面，基于组合物或提取物的总重量，儿茶素的含量可以是3重量％或更多、6重量％或更多、8重量％或更多、10重量％或更多、12重量％或更多、13重量％或更多、14重量％或更多、16重量％或更多、或18重量％或更多。
在另一种实施方式中，该提取物可以是通过与选自由水和C1至C4醇组成的组中的至少一种进行至少一次萃取而获得的提取物。在一个方面，该醇可以是乙醇。在另一方面，该醇可以是至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％的乙醇。在另一方面，醇可以是高达70％、高达60％、高达50％、高达40％或高达30％的乙醇。
在另一种实施方式中，基于干重，该组合物中提取物的含量可以为1至100重量％。在一个方面，基于干重，组合物中提取物的含量可以是1重量％或更多、10重量％或更多、20重量％或更多、30重量％或更多、40重量％或更多、50重量％或更多、60重量％或更多、70重量％或更多、80重量％或更多、或90重量％或更多。另一方面，基于干重，该组合物中提取物的含量可以是100重量％或更少、90重量％或更少、80重量％或更少、70重量％或更少、60重量％或更少、50重量％或更少、40重量％或更少、30重量％或更少、或20重量％或更少。
在另一种实施方式中，基于干重，活性成分的剂量可以是5mg/kg/天至1000mg/kg/天。在一个方面该剂量以是5mg/kg或更多、100mg/kg或更多、200mg/kg或更多、300mg/kg或更多、400mg/kg或更多、500mg/kg或更多、600mg/kg或更多、700mg/kg或更多、800mg/kg或更多、或900mg/kg或更多。另一方面，剂量可以是1000mg/kg或更少、900mg/kg或更少、800mg/kg或更少、700mg/kg或更少、600mg/kg或更少、500mg/kg或更少、400mg/kg或更少、300mg/kg或更少、200mg/kg或更少、100mg/kg或更少、50mg/kg或更少、或10mg/kg或更少。
在一种实施方式中，认知衰退可以由选自由神经递质降解、神经递质产生减少和神经递质受体减少组成的组的任何一种引起。
在另一种实施方式中，神经递质可以是乙酰胆碱。
根据病因，痴呆被分为阿尔茨海默病、血管性痴呆和其他疾病。痴呆患者通常在智力、情绪和行为改变等方面表现出临床上显著损伤。随着疾病的进展，其导致严重大脑皮质功能障碍，例如失去定向感、记忆障碍和失语症。众所周知，阿尔茨海默病的病理机制如下：首先，异常蛋白β-淀粉样蛋白在脑内神经元外积聚，然后tau蛋白在神经元内聚集而破坏突触，最终导致神经功能障碍和脑细胞死亡。在神经生物化学方面，海马体和颞叶的胆碱能神经系统损伤在痴呆中尤为突出。这些区域的损伤与记忆损伤直接或间接相关。痴呆研究人员一直报告，基底前脑通路的胆碱能神经系统的生化功能障碍和神经元丢失。事实上，已经发现痴呆患者的海马体和大脑皮质中胆碱摄取和乙酰胆碱合成减少，相反，乙酰胆碱酯酶(AChE)(即一种降解乙酰胆碱的酶)在痴呆患者中高表达。此外，在痴呆患者中，胆碱乙酰转移酶(ChAT)(即一种合成乙酰胆碱的酶)的活性急剧下降，并且在海马体中减少率最高。而且，已发现痴呆患者中烟碱乙酰胆碱受体和/或毒蕈碱乙酰胆碱受体(nAchR和/或mAchR)的数量减少。在一个方面，本公开提供了用于增强认知功能的组合物，所述认知功能使用乙酰胆碱代谢作为指标。根据本公开的一个方面的组合物显著增强乙酰胆碱代谢。因此，它可以显著改善认知衰退，并且进一步地，显著地帮助改善生活质量以及改善和治疗认知衰退的患者(例如痴呆患者、记忆丧失患者和健忘症患者)的症状。
在另一种实施方式中，认知衰退可以由DNA甲基化引起。
在另一种实施方式中，DNA甲基化可以由DNA甲基转移酶1(DNMT1)引起。DNMT1通过引起DNA甲基化来抑制基因表达，这导致BDNF表达等问题，导致认知衰退。在一个方面，本公开允许抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)的表达，从而抑制DNA甲基化，由此有助于增强认知能力。
在一种实施方式中，认知衰退可以由脑组织脂质过氧化作用引起。
在另一种实施方式中，认知衰退可以由过氧化产物丙二醛引起。
脂质过氧化是指脂质转化为脂质过氧化物。脂质的脂肪酸部分被过氧化。脂质过氧化产物包括具有氢过氧基的脂质、具有内部过氧化结构的脂质、具有氢过氧自由基的脂质，并且在一些情况下，包括其降解产物。通常，氢过氧基不稳定并且经常产生自由基。相信对这些自由基的链式反应的诱导是生物体组织损伤的原因。换句话说，出现在老年动物的神经、肝脏、肌细胞等中的脂褐素被认为是不溶的不均匀聚合物，其中在脂质过氧化物周围扫除蛋白质等。膜脂的过氧化改变了膜的性质，例如渗透性。而且，它对生物体有害，因为它被认为是与血管病变有关的因素。氢过氧基胆固醇也是已知的。鉴于它的化学结构，它可以被认为是过氧化醇。已知临床上与衰老有关。特别是，已知脂质过氧化物是脑老化的原因。因此，脂质过氧化物导致大脑衰老和认知衰退。因此，可以通过减少脂质过氧化物来增强认知功能。在一个方面，本公开允许减少脑组织中的脂质过氧化产物，从而改善脑老化和认知衰退。
在另一种实施方式中，认知衰退可以是选自由以下组成的组的至少一种：嗜睡、记忆力减退、健忘症、认知减退、学习障碍、注意力减退、抑郁、低血压、痛觉缺失、缺汗综合症和辨别力减退。
在另一种实施方式中，认知衰退可能由神经退行性疾病引起。
在一种实施方式中，神经退行性疾病是选自由以下组成的组的至少一种：阿尔茨海默氏病、痴呆、帕金森病、亨廷顿氏病、常染色体显性小脑性共济失调、发作性睡病、酒精中毒、药物成瘾和遗传性感觉和自主神经病变。
在一种实施方式中，该组合物可以是食品或药物组合物。
食品组合物的制剂没有特别限制。然而，该组合物可以配制成例如片剂、颗粒剂、丸剂、粉末、液体(如饮品)、焦糖、凝胶、条、茶袋等。除活性成分外，每种制剂可以包含相应领域中常用的成分。本领域技术人员可以毫无困难地根据制剂或用途选择和混合该成分，并且当与其他原料一起使用时可以提供协同效应。此外，该食品可以是保健功能性食品。
该组合物可以通过各种方法给予，例如摄入、饮用、注射、喷雾或挤压。
确定根据本公开的一个方面的食品组合物的活性成分的剂量在本领域技术人员的知识范围内。剂量可以根据包括受试者的年龄、健康状况和并发症的各种因素而变化。
根据本公开的一个方面的食品组合物可以是，例如各种食品(例如口香糖，焦糖产品、糖果、冷冻甜点和糖果)、饮料产品(例如软饮品、矿泉水和酒精饮料)以及包括维生素和矿物质的保健功能性食品。
除了上述成分之外，根据本发明的一个方面的食品组合物可包含各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、调味剂(例如合成调味剂和天然调味剂)、着色剂和改良剂(干酪、巧克力等)、果胶酸或其盐、海藻酸或其盐、有机酸、保护性胶质增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用于碳酸饮料中的碳酸化试剂等。此外，根据本发明的一个方面的食品组合物可以包含用于生产天然果汁、水果饮料和蔬菜饮料的果肉。这些成分可以单独使用，也可以以其混合物使用。这些添加剂的含量不是那么重要。然而，基于100重量份的根据本发明的一个方面的组合物，通常添加剂为0至约60重量份。
根据本发明的一个方面的药物组合物可以口服、肠胃外、直肠、局部、经皮、静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下等给药。口服给药的制剂可以是片剂、丸剂、硬或软胶囊剂、颗粒剂、粉剂、细颗粒剂、液体剂、乳剂、或小球剂，但不限于此。用于肠胃外给药的制剂可以是溶液剂、悬液剂、乳剂、凝胶剂、注射剂、滴剂、栓剂、贴剂或喷雾剂，但不限于此。制剂可以根据本领域常用的方法容易地制备，并且可以进一步包含表面活性剂、赋形剂、水合剂、乳化促进剂、悬浮剂、用于控制渗透压的盐或缓冲剂、着色剂、调味剂、稳定剂、防腐剂或其他常用佐剂。
根据本发明的一个方面的组合物可包含药学上可接受的盐，并且所述盐可包含：(1)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)形成的酸加成盐；或与有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2,2,2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被取代时形成的盐。
根据本公开的一个方面的药物组合物的剂量将根据受试者的年龄、性别、体重、病理状况和严重程度、施用途径和开处方者的判断而变化。基于这些因素确定活性成分的剂量在本领域技术人员的知识范围内。
在另一个方面，本发明可涉及制备该组合物的方法，包括以下步骤：(1)将乙醇添加至绿茶中，在50至70℃下萃取30分钟至4小时；(2)通过过滤和减压移除乙醇；(3)加水，在70至100℃下搅拌混合物3至8小时，然后在减压下浓缩。
在一个方面，乙醇可以是至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％的乙醇。在另一个方面，乙醇可以高达70％、高达60％、高达50％、高达40％或高达30％的乙醇。
在一个方面，步骤(1)的温度可以是50℃或更高、55℃或更高、60℃或更高、65℃或更高、或68℃或更高。在另一个方面，步骤(1)的温度可以是70℃或更低、65℃或更低、60℃或更低、55℃或更低、或52℃或更低。
在一个方面，步骤(1)的时间可以是30分钟或更长、40分钟或更长、50分钟或更长、60分钟或更长、70分钟或更长、80分钟或更长、90分钟或更长、100分钟、120分钟或更长、140分钟或更长、160分钟或更长、180分钟或更长、200分钟或更长、或220分钟或更长。在另一个方面，步骤(1)的时间可以是240分钟或更短、220分钟或更短、200分钟或更短、180分钟或更短、160分钟或更短、140分钟或更短、120分钟或更短、100分钟或更少、90分钟或更短、80分钟或更短、70分钟或更短、60分钟或更短、50分钟或更短、或40分钟或更短。
在一个方面，步骤(3)的温度可以是70℃或更高、75℃或更高、80℃或更高、90℃或更高、95℃或更高、或98℃或更高。在另一方面，步骤(3)的温度可以是100℃或更低、95℃或更低、90℃或更低、85℃或更低、80℃或更低、或75℃或更低。
在一个方面，步骤(3)的搅拌时间可以是30分钟或更长、1小时或更长、2小时或更长、3小时或更长、4小时或更长、5小时或更长、6小时或更长、或7小时或更长。另一方面，步骤(3)的搅拌时间可以是8小时或更短、7小时或更短、6小时或更短、5小时或更短、4小时或更短、3小时或更短、2小时或更短、或1小时或更短。
在另一种实施方式中，步骤(2)的产物与步骤(3)中加入的水的重量比可以是1:7至1:12。在一个方面，重量比可以是1:5或更多、1:6或更多、1:7或更多、1:8或更多、1:9或更多、1:10或更多、1:12或更多、1:14或更多、1:16或更多、或1:18或更多。在另一个方面，重量比可以是1:20或更小、1:18或更小、1:16或更小、1:14或更小、1:12或更小、1:11或更小、1:10或更少、1:9或更少、1:8或更少、1:7或更少、或1:6或更少。
在另一种实施方式中，基于步骤(1)中绿茶的重量，步骤(3)之后产物的收率可以是5至30重量％。在一个方面，收率可以是5重量％或更多、6重量％或更多、8重量％或更多、10重量％或更多、12重量％或更多、14重量％或更多、16重量％或更多、18重量％或更多、20重量％或更多、22重量％或更多、24重量％或更多、26重量％或更多、或28重量％或更多。在另一个方面，收率可以是30重量％或更低、28重量％或更低、26重量％或更低、24重量％或更低、22重量％或更低、20重量％或更低、18重量％或更低、16重量％或更低、14重量％或更低、12重量％或更低、10重量％或更低、8重量％或更高、或6重量％或更低。
在下文中，将通过实施例、测试实施例和制剂实施例更详细地描述本公开的构成和效果。然而，提供以下实施例仅用于说明目的以便于理解本公开，并且本公开的范围不限于此。
实施例1：由韩国食品药品安全部公告的绿茶提取物的制备和高温加工的绿茶提取物
将1000ml 50％乙醇加入100g绿茶(茶树，济州O'sulloc农场)中，并将混合物在60℃下回流1小时。将样品的温度降至室温，然后过滤。减压蒸馏滤液，获得23g为深棕色粉末的由韩国食品药品安全部(GT-LE-35CAT，样品1)公告的绿茶提取物(收率：23％)。
将10g样品1溶解在90ml水中，并将混合物在80℃下搅拌30分钟至8小时。然后，将温度降至室温并过滤不溶物。减压浓缩滤液，获得10g高温处理的绿茶提取物。此时，使用如下表1所示的装置测量在每个搅拌时间间隔获得的高温处理的绿茶提取物的GCG等的含量，以鉴定GCG等的含量的随时间的变化等(每个时间间隔的提取物中成分的含量如表4所示)，并确定GCG最丰富的时间区。在该时间区停止搅拌，获得10g高温处理的绿茶提取物(GT-LE-10GCG，HTP-GTE)。将由此获得的提取物用作样品2。
此外，使用如下表5中所示的装置测量在每个搅拌时间间隔获得的高温处理的绿茶提取物的GCG等的含量，以鉴定GCG等的含量随时间的变化等(每个时间间隔的提取物中成分的含量如表7所示。当GCG含量达到5至8％时停止搅拌，获得10g高温加工的绿茶提取物。将由此获得的提取物用作样品3。
所获得的三种提取物的组成分析条件和结果分别示于表1至表3，表5和表6中。两种提取物的色谱图示于图1(样品1)和图2(样品2)。从结果发现，样品2的组成与常规绿茶提取物不同。
表1：组成分析的条件
表2
表3
表4
表5：组成分析的条件
表6
表7
搅拌时间 EGCG GCG ECG CG
1小时 16.28 3.09 3.82 0.84
3小时 13.74 6.08 3.08 0.85
5个小时 11.23 7.21 2.83 0.86
6个小时 10.39 7.59 2.79 0.87
(在上表2至表4，表6和表7中，EGC表示表没食子儿茶素，EC表示(-)表儿茶素，ECG表示表儿茶素3-O-没食子酸酯。)
(在上表2至表4，表6和表7中，单位是基于样品总重量的重量％。)
测试实施例1：神经毒性试验
将从韩国细胞系库获得的PC12细胞系(神经细胞瘤)以每孔1×105个细胞接种在96孔板(FALCON)中，并在5％CO2培养箱中于37℃培养24小时。用3、10、20和30μg/ml的样品1和样品2分别处理细胞，并进一步培养24小时。
然后，移除培养基，然后使用细胞计数试剂盒-8(Dojindo)确定细胞活力。将10μl的细胞计数试剂盒-8(Dojindo公司)溶液添加至100μl的RPMI 1640(Lonza)中，并将该混合物施加到所述细胞。通过测量450nm处的吸光度来量化活细胞的数量。细胞计数或细胞活力(％)通过以下等式计算：
细胞活力(％)＝(样品处理组的吸光度-仅反应试剂的吸光度)/(未处理组的吸光度-仅反应试剂的吸光度)×100
结果如图3所示。从结果中发现，样品2对神经元的细胞毒性低于样品1。
测试实施例2：乙酰胆碱酯酶活性试验
乙酰胆碱(ACh)是一种有机分子，可作为神经递质。它涉及可塑性、唤醒、奖赏等，并且在阿尔茨海默病患者中减少。随着乙酰胆碱酯酶活性增加，乙酰胆碱减少。因此，可以通过抑制乙酰胆碱酯酶活性来增强认知功能。
使用乙酰胆碱酯酶活性测定试剂盒(Anaspec)鉴定每种样品的乙酰胆碱酯酶抑制作用。
使5和10μg/ml的样品1和样品2与含有乙酰胆碱酯酶的试剂反应1小时。然后，使用多板酶标仪(Tecan)在Ex/Em＝490nm/520nm下测量荧光强度。通过将结果与未处理组的荧光强度进行比较来确定乙酰胆碱酯酶活性。活性比较的等式如下：
相对活性＝(样品处理组的荧光强度/未处理组的荧光强度)×100
结果如图4所示。在相同的浓度(2μg/ml)，样品2显示出比样品1更高乙酰胆碱酯酶活性的抑制效果。同样，需要1.39μg/ml的样品2来获得与2μg/ml样品1所获得的相同的乙酰胆碱酯酶活性的抑制效果。因此，发现样品2在比样品1小得多的量的情况下显示出乙酰胆碱酯酶活性抑制作用。
测试实施例3：DNMT1(DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶1)抑制试验
使用EpiQuik DNMT活性/抑制测定Ultra试剂盒(Epigentek)测量酶DNMT1的表达。
具体地，将酶DNMT1与10μM和50μM的样品1和样品2中的每种混合，然后在37℃下反应90分钟。然后用试剂盒中提供的洗涤缓冲液洗涤酶，添加识别甲基化DNA的捕获抗体，然后温育60分钟。用洗涤缓冲液再次洗涤酶，然后与识别捕获抗体的抗体温育30分钟。再次用洗涤缓冲液洗涤酶。向其中添加增强剂溶液中，然后进一步温育30分钟。再次洗涤后，用显影液处理酶10分钟，然后观察颜色变化。10分钟后，通过添加反应终止溶液终止反应。使用多板酶标仪(Tecan)在450nm下测量吸光度。通过将结果与未用样品处理的组(仅有酶)的结果进行比较来计算DNMT1吸光度的抑制百分比。
从结果发现，在相同浓度(10和50μg/ml)下，样品2具有比样品1高得多的DNMT1表达抑制效果，如图5所示。DNMT 1(DNA甲基转移酶1)通过诱导DNA的甲基化抑制基因表达。已知在东莨菪碱诱导的记忆损伤模型中，BDNF(脑源性神经营养因子)被甲基化并乙酰化，导致对其表达的抑制。DNMT1的抑制导致东莨菪碱诱导的记忆障碍模型中BDNF的表达增加，从而导致认知功能的增强。因此，样品2在增强认知功能方面比样品1更有效。
测试实施例4：脂质过氧化(MDA)试验
为了鉴定每个样品的抗氧化作用，使用脂质过氧化(MDA)测定试剂盒(SigmaAldrich)来测量脂质过氧化物(丙二醛(MDA))的量。
具体地，向小鼠口服给药样品2(100mg/kg)或生理盐水4周，然后在最后6天给药东莨菪碱(Sigma Aldrich)(3mg/kg)或生理盐水。在最后一天，取出脑并在丙二醛(MDA)裂解缓冲液(Sigma Aldrich)中将其匀浆。然后收集上清。将200μl上清液与600μl的TBA溶液(Sigma Aldrich)在95℃下反应1小时，然后在冰浴中冷却10分钟。使用多板酶标仪(Tecan)在532nm处测量吸光度。通过将结果与参比样品的结果进行比较来量化MDA的量，该参比样品直接用丙二醛(MDA)处理。
结果如图6所示。从结果发现，通过摄入样品2(100mg/kg)，降低了通过给药东莨菪碱(Sco)而增加的丙二醛(MDA)的浓度。
测试实施例5：Y-迷宫测试
进行Y迷宫测试以鉴定样品2保护认知能力、短期记忆力和空间工作记忆力的能力。
具体地，向小鼠口服给药样品2(100mg/kg)或生理盐水4周，然后在最后6天给药东莨菪碱(Sigma Aldrich)(3mg/kg)或生理盐水。在最后一剂后1小时，将小鼠放置在由三只臂组成(以120度的角度相互连接)的Y形迷宫(Jeung DoBio&Plant Co.,Ltd.)的一只臂上，并允许其自由探索迷宫。此时，使用相机记录小鼠的移动。然后，检查进入其他臂的进入次数以测量自发交替。
自发交替(％)＝(进入其他臂的次数/进入臂的总次数-2(最后选择的次数))×100
结果如图7所示。从结果中发现，通过摄入样品2(100mg/kg)可以恢复因东莨菪碱给药而损伤的短期记忆，其效果与Aza-2相似(5-氮杂-2-脱氧胞苷)。东莨菪碱作用于毒蕈碱受体(神经递质乙酰胆碱(ACh)也对其起作用)以抑制乙酰胆碱诱导的神经元活动。东莨菪碱增加DNMT1的表达，DNMT1是DNA甲基转移酶，从而降低神经营养因子之一BDNF的表达，从而导致记忆受损。因此，样品2的摄入防止并改善东莨菪碱对短期记忆的损害。
测试实施例6：淀粉样蛋白β聚集抑制测定
淀粉样蛋白β是阿尔茨海默病患者常见的蛋白质。它异常地聚集并积聚在神经元外部以形成聚集体。聚集的淀粉样蛋白β对神经元有毒，导致突触损伤、神经元死亡、炎症、线粒体损伤和氧化应激，从而导致阿尔茨海默病。为了鉴定样品3抑制淀粉样蛋白β聚集的能力，使用硫代黄素T的淀粉样蛋白β聚集测定试剂盒(Anaspec)进行测量。
具体地，将硫磺素T溶液添加至96孔板(Falcon)中至20μl的终浓度，然后添加样品至100μg/ml的最终浓度。将淀粉样蛋白β(1-42)添加至其中，并将最终体积调节至100μl，然后在37℃下温育。在温育期间，使用多板酶标仪(Tecan)每5分钟在Ex/Em＝440nm/484nm处测量荧光强度。用已知具有抑制淀粉样蛋白β聚集作用的多酚之一的桑色素处理的试验组用作阳性对照组。相对荧光强度通过以下等式计算：
相对荧光单位＝样品淀粉样蛋白β处理组的荧光强度-单独样品处理组的荧光强度
结果如图8和图9所示。从结果发现，样品3比样品1更有效地抑制淀粉样蛋白β随时间的聚集，并且样品3在一个半小时的反应后抑制聚集的能力与阳性对照组的桑色素类似。
测试实施例7：测定通过抑制淀粉样蛋白β聚集抗细胞死亡的保护作用
将从韩国细胞系库获得的SH-SY5Y细胞系(神经细胞瘤)以每孔1×104个细胞接种于96孔板(FALCON)中，并在5％CO2培养箱中在37℃下培养24小时。将淀粉样蛋白β(1-42，Abcam)添加至DMEM/F12(Gibco)中至40μM的浓度。将各样品添加至其中至10μg/ml的浓度。然后，使用Thermomixer(Eppendorf)使它们在37℃和500rpm下反应24小时以诱导聚集。接种后24小时，移除培养基，添加制备的淀粉状蛋白β聚集诱导培养基，然后进一步培养24小时。
移除培养基后，将添加了20μl CellTiter 96Aqueous One Solution细胞增殖试验(Promega)的100μl DMEM/F12(Gibco)添加至细胞中。然后，在490nm处测量吸光度以鉴定活细胞的数量。细胞计数或细胞活力(％)通过以下等式计算：
细胞活力(％)＝(样品处理组的吸光度-仅反应试剂的吸光度)/(未处理组的吸光度-仅反应试剂的吸光度)×100
结果如图10所示。从结果发现，与样品1相比，样品3抑制淀粉样蛋白β聚集，以防止由聚集的淀粉样蛋白β引起的细胞死亡。
测试实施例8：长时程增强(LTP)改变的离体测量
长时程增强(LTP)是相连的神经元突触处传递效率的增加。它被认为是记忆形成和存储的机制。特别是，海马体中促进LTP诱导的作用可以提高形成和储存记忆的能力。因此，进行了用于测量由于用本公开的样品处理而导致的LTP变化的测试。具体地，将16月龄的雄性C57BL/6小鼠的脑取出并放置在蔗糖-人工脑脊髓液(CSF)(195.5蔗糖、2.5KCl、1NaH2PO4、32.5NaHCO3、11葡萄糖、2丙酮酸钠、1L-抗坏血酸钠、5MgSO4、0.5CaCl2)中。制备含有海马体的谢弗侧支通路(从CA3到CA1的海马体通路)脑切片，在35℃下转移到人工CFS(128.5NaCl2、2.5KCl、1NaH2PO4、21.7NaHCO3、11葡萄糖、2丙酮酸钠、1L-抗坏血酸钠、5MgSO4、1CaCl2)并使其反应30分钟以恢复组织功能。通过使用膜片钳放大器(Molecular Devices，USA)的典型场EPSP记录方法来记录离子电流。用硼硅酸盐玻璃毛细管(SutterInstrument，USA)制备测量电极。电极在填充溶液时显示出3MΩ至4MΩ的电阻用于测试。将含有海马体切片的板放置在直立显微镜上，细胞外液(124NaCl、2.5KCl、1NaH2PO4、26.2NaHCO3、11葡萄糖、2丙酮酸钠、1L-抗坏血酸钠、3MgSO4、1.5CaCl2)通过重力以1至2ml/min的流速流经该板。将高频刺激(HFS)(100Hz，500ms，以20秒间隔进行4次)施加于来自用样品处理或未用样品处理的CA3的突触前轴突纤维以诱导CA1突触后的LTP。然后，测量CA1区中的兴奋性突触后电位(EPSP)。兴奋性突触后电位的增加通过以下等式计算：
兴奋性突触后电位的增加(％)＝(电刺激后的电位)/(电刺激前的电位)×100
结果如图11所示。从结果发现，通过进一步增加兴奋性突触后电位，样品3比样品1更有效地诱导LTP。
制剂实施例1：软胶囊剂
制备150mg根据实施例1的样品2，并将其与440mg乳糖，430mg玉米淀粉和2mg硬脂酸镁混合以制备软胶囊填充溶液。另外，制备软胶囊片，其中含有66重量份的明胶、24重量份的甘油和10重量份的山梨糖醇溶液，然后用填充溶液填充以制备软胶囊剂。
制剂实施例2：片剂
制备150mg根据实施例1的样品2，并将其与15mg维生素E、15mg维生素C、250mg低聚半乳糖、60mg乳糖和140mg麦芽糖混合。使用流化床干燥器将混合物造粒，然后添加8mg糖酯。根据常规方法将所得组合物压片以制备片剂。
制剂实施例3：饮品
制备80mg根据实施例1的样品2，并将其与9mg维生素E、9mg维生素C、10g葡萄糖、0.6g柠檬酸和25g液体低聚糖混合，然后添加400ml纯净水。将混合物装入瓶中，然后在30℃下灭菌4至5秒以制备饮品。
制剂实施例4：颗粒剂
制备150mg根据实施例1的样品2，并将其与9mg维生素E、9mg维生素C、250mg无水结晶葡萄糖和550mg淀粉混合。使用流化床造粒机将混合物造粒成颗粒，然后将其装入小袋中以制备颗粒剂。
制剂实施例5：保健食品
制备150mg根据实施例1的样品2，并将其与维生素的混合物(70μg维生素A乙酸酯、1.0mg维生素E、0.13mg维生素B1、0.15mg维生素B2、0.5mg维生素B6、0.2μg维生素B12、10mg维生素C、10μg生物素、1.7mg烟酸酰胺、50μg叶酸)和无机物质的混合物(1.75mg硫酸亚铁、0.82mg氧化锌、25.3mg碳酸镁、15mg磷酸二氢钾、55mg磷酸氢二钙、90mg柠檬酸钾、100mg碳酸钙、24.8mg氯化镁)混合以制备保健食品。
制剂实施例6：保健饮料
制备150mg根据实施例1的样品2，并将其与1000mg柠檬酸、100g低聚糖、2g李子浓缩物、1g牛磺酸和余量的纯净水混合以制备900mL保健饮料。
根据本公开的一个方面的提取物和组合物来自天然材料，因此是安全的。它可以预防、改善和治疗认知衰退。因此，它使得能够改善老年人的生活质量而不用担心副作用，并且促进相关产业的发展。
虽然已经关于特定实施方式描述了本公开，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，以上仅是优选实施方式，并且本公开的范围不限于此。因此，本公开的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (18)

1.绿茶提取物在制造用于改善认知衰退的组合物中的用途，基于所述组合物的总重量，所述绿茶提取物包含5重量％至25重量％的(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)和7重量％至15重量％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，基于所述组合物的总重量，所述GCG和EGCG在提取物中的总含量为40重量％或更少。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述提取物是通过与选自由水和C1至C4醇组成的组中的至少一种进行至少一次萃取而获得的提取物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，基于干重，所述组合物中提取物的含量可以为1重量％至100重量％。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，基于干重，活性成分的剂量是5mg/kg/天至1000mg/kg/天。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述认知衰退可以由选自由神经递质降解、神经递质产生减少和神经递质受体减少组成的组的任何一种引起。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述神经递质是乙酰胆碱。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述认知衰退是由DNA甲基化引起的。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述DNA甲基化是由DNA甲基转移酶1(DNMT1)引起的。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述认知衰退是由脑组织脂质过氧化引起的。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述认知衰退是由过氧化产物丙二醛引起的。
12.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述认知衰退是选自由以下组成的组的至少一种：嗜睡、记忆力减退、健忘症、认知减退、学习障碍、注意力减退、抑郁、低血压、痛觉缺失、缺汗综合症和辨别力减退。
13.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述认知衰退由神经退行性疾病引起。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病是选自由以下组成的组的至少一种：阿尔茨海默氏病、痴呆、帕金森病、亨廷顿氏病、常染色体显性小脑性共济失调、发作性睡病、酒精中毒、药物成瘾和遗传性感觉和自主神经病变。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物是食品或药物组合物。
16.一种制备根据权利要求1至15中任一项所述的组合物的方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇添加至绿茶中，在50℃至70℃下萃取30分钟至4小时；
(2)通过过滤和减压移除乙醇；和
(3)加水，在70℃至100℃下搅拌混合物3至8小时，然后在减压下浓缩。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，步骤(2)的产物与步骤(3)中加入的水的重量比为1:5至1:20。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，基于步骤(1)中绿茶的重量，步骤(3)之后产物的收率为5重量％至30重量％。
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