CN113557235A - 用于药物治疗的杂环化合物 - Google Patents

用于药物治疗的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN113557235A
CN113557235A CN202080019052.7A CN202080019052A CN113557235A CN 113557235 A CN113557235 A CN 113557235A CN 202080019052 A CN202080019052 A CN 202080019052A CN 113557235 A CN113557235 A CN 113557235A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compound
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080019052.7A
Other languages
English (en)
Inventor
C·G·纳斯维舒克
R·诺克罗斯
F·戴伊
A·古尔吉勒尔
E·A·库斯尼尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C4 Therapeutics Inc
Original Assignee
C4 Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by C4 Therapeutics Inc filed Critical C4 Therapeutics Inc
Publication of CN113557235A publication Critical patent/CN113557235A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供与泛表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合的杂环化合物及其用于治疗人或其他宿主中异常细胞增殖的用途。本发明还提供了可用作合成用于靶向蛋白质降解的双功能化合物的合成中间体的化合物。

Description

用于药物治疗的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年3月6日提交的美国临时申请第62/814,706号的权益。该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了与泛表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合的化合物，其可以改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性，导致介导疾病的内在下游蛋白的分解。本发明还提供了可用作制备用于靶向蛋白质降解的双功能化合物的合成中间体的化合物。因此，本发明化合物可用于治疗或预防异常细胞增殖，包括肿瘤和癌症。
背景技术
蛋白质降解是维持细胞稳态的高度调节和必不可少的过程。通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现对受损、错误折叠或过量蛋白质的选择性识别和去除。UPP是调节几乎所有细胞过程的核心，包括抗原加工、细胞凋亡、细胞器的生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉变性、神经网络的形态发生、细胞表面受体、离子通道和分泌途径的调节、对压力和细胞外调节剂的反应、核糖体生物发生和病毒感染。
通过E3泛素连接酶将多个泛素分子共价连接到末端赖氨酸残基标志着蛋白质被蛋白酶体降解，在那里蛋白质被消化成小肽，并最终成为其组成氨基酸，作为新蛋白质的构建块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌肉萎缩症、心血管疾病和癌症等。
Cereblon是一种在人类中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直向同源物从植物到人类都高度保守，这突显了其生理重要性。Cereblon是E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，该复合物与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)相互作用，与Cullin4(CUL4A)和E2结合蛋白ROC1(也称为RBX1)形成E3泛素连接酶复合物，并在其中作为底物受体发挥作用来选择用于泛素化的蛋白质。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的cereblon泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)水平增加。FGF8反过来调节许多发育过程，例如肢体和听觉囊泡的形成。最终结果是这种E3泛素连接酶复合物对于胚胎的肢体生长很重要。在没有cereblon的情况下，DDB1与DDB2形成复合物，DDB2作为DNA损伤结合蛋白发挥作用。
在不相关的平行研究中，Ito等人(Science 2010,327,1345-1350)的标题为“Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity(沙利度胺致畸性的初始靶的识别)”描述了cereblon是一种沙利度胺结合蛋白。研究表明，沙利度胺-cereblon体内结合可能是沙利度胺致畸性的原因。在1960年代中期发现沙利度胺会导致致畸后，尽管发现该化合物和某些相关结构可用作抗炎剂、抗血管生成剂和抗癌剂(参见Bartlett等人(Nat.Rev.Cancer 2004,4,314-322)，标题为“The Evolution ofThalidomide and its Imid Derivatives as Anticancer Agents(沙利度胺及其酰亚胺衍生物作为抗癌剂的演变)”)。沙利度胺已被批准用于治疗某些肿瘤疾病，包括多发性骨髓瘤，目前正在研究它与结构衍生物来那度胺和泊马度胺一起用于治疗各种其他类型的癌症(参见Martiniani,R.等人的“Biological activity of lenalidomide and itsunderlying therapeutic effects in multiple myeloma(来那度胺的生物活性及其对多发性骨髓瘤的潜在治疗作用)”Adv Hematol,2012,2012:842945；和Terpos,E.等人的“Pomalidomide:a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma(泊马度胺：一种治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的新药)”Oncotargets and Therapy,2013,6:531)。
沙利度胺与cereblon E3泛素连接酶结合的披露导致了这样的研究，以研究将沙利度胺和某些衍生物掺入化合物中以靶向破坏蛋白质。Celgene已经公开了类似用途的酰亚胺，包括美国专利6,045,501；6,315,720；6,395,754；6,561,976；6,561,977；6,755,784；6,869,399；6,908,432；7,141,018；7,230,012；7,820,697；7,874,984；7,959,566；8,204,763；8,315,886；8,589,188；8,626,531；8,673,939；8,735,428；8,741,929；8,828,427；9,056,120；9,101,621；和9,101,622中的那些。
C4 Therapeutics,Inc.提交的描述能够与E3泛素连接酶结合的化合物的专利申请包括：WO 2019/236483，标题为“Spirocyclic Compounds”；WO 2019/191112，标题为“Cereblon Binders for the Degradation of Ikaros”；WO 2019/099868，标题为“Degraders and Degrons for Targeted Protein Degradation”；WO 2018/237026，标题为“N/O-Linked Degrons and Degronimers for Protein Degradation”；WO 2017/197051，标题为“Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimers for Target ProteinDegradation”；WO 2017/197055，标题为“Heterocyc1ic Degronimers for TargetProtein Degradation”；WO 2017/197036，标题为“Spirocyclic Degronimers for TargetProtein Degradation”；WO 2017/197046 20，标题为“C3-Carbon Linked GlutarimideDegronimers for Target Protein Degradation”；和WO 2017/197056，标题为“Bromodomain Targeting Degronimers for Target Protein Degradation”。
C4 Therapeutics,Inc.和Hoffmann-La Roche提交的描述能够结合E3泛素连接酶的化合物的专利申请包括：WO 2019/121562，标题为“Bifunctional Inhibitors withEGFR having a E3 Ubiquitin Ligase Moiety”；WO 2019/149922，标题为“CompoundsWhich Cause Degradation of EGFR,for use Against Cancer”；WO 2018/220149，标题为“Compounds”；和WO 2018/115218，标题为“2-Benzopyrazinyl-N-杂芳基-2-苯基-Acetamide Compounds”。
其他化合物出版物包括：WO 2011/035124；WO 02/072576；WO 2010/085684；WO2014/134240；WO 2011/130628；WO 2007/065518；WO 2016/176640；WO 2009/135651；WO2011/156245；WO 2017/046318；WO 2010/130794；WO 2012/021382；WO 2005/060967；WO2012/174199；EP385850；WO 2016/176449；WO 2016/040508；WO 00/20358；EP125678；WO2006/058338；WO 2004/108133；WO 2010/108817；WO 2005/113489；WO 2012/061708；WO2010/023161；WO 2007/041598；WO 2009/050232；WO 2018/93569；Terefenk等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15(15):3600-03；Smolyar等人，Russian Journal ofOrganic Chemistry 2011,47(8):119-3；Jun Yon Choi等人，J.Med.Chem.2012,55(13):852-70.
需要与E3连接酶蛋白cereblon结合以治疗各种医学病症、尤其是异常细胞增殖的新化合物、组合物及其用途。还需要可用于制备用于降解参与疾病过程的蛋白质的双功能分子的新化合物。
发明内容
在第一个方面，提供了结合cereblon并通过含有cereblon的E3泛素连接酶修饰蛋白质的泛素化的化合物及其用途和制备。在第二个方面，提供了包含能够结合cereblon的化学部分的化合物，其可用作制备通过泛素蛋白体途径(UPP)引起所选蛋白质的降解的双功能化合物的合成中间体。
本文所述的化合物可以以有效量、任选地作为药学上可接受的盐和任选地以药学上可接受的组合物施用于有需要的宿主，例如人。所述化合物可针对通过调节含有cereblon的E3泛素连接酶蛋白复合物的功能或活性来治疗的任何治疗适应症而施用，包括但不限于异常细胞增殖例如癌症或肿瘤的治疗，或cereblon结合剂沙利度胺、泊马度胺和来那度胺的其他已知用途。在某些实施方案中，如本文所述的化合物可以调节cereblon的天然活性。
本发明包括式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII和式XIII-a至XIII-I的新化合物。此外，本发明包括通式XIV中的化合物用于治疗可通过调节含有cereblon的E3泛素连接酶蛋白复合物的功能或活性来治疗的治疗病症的用途。本发明还包括通式XIV(1)中的化合物在制备通过泛素蛋白酶体途径(UPP)降解靶蛋白的双功能化合物中的用途。本发明还包括式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)和式XIII(1)-a至XIII(1)-i的化合物。
在一个方面，提供式I化合物：
Figure BDA0003248039670000051
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-、-CF2-和-NH-，且A2是-CH2-；或者
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-和-CF2-，且A2是-NH-；
W是CH或N；
R3在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂环烷基；-C(＝O)C1-6烷基；-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；-OH；-NO2；-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基-芳基；-N(R5,R6)；-NH-C(＝O)C1-6烷基；-NH-C(＝O)OC1-6烷基；和＝O，价态允许的话；
m为0、1或2；
R5和R6在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和苯基；
或R5和R6与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环；
R7和R8在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
或R7和R8与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、卤素-C1-6烷基、杂芳基和被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的杂芳基；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤素和卤素-C1-6烷基；
R11在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；和
R12在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和C3-7环烷基。
在另一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000061
Figure BDA0003248039670000071
或其药学上可接受的盐；
其中：
R4在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；＝O，价态允许的话；-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；和-NH-C(＝O)C1-6烷基；
n是1或2；和
所有其他变量如本文所定义。
在另一个方面，提供式III的化合物：
Figure BDA0003248039670000072
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000081
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供式V的化合物：
Figure BDA0003248039670000082
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供式VI的化合物：
Figure BDA0003248039670000091
或其药学上可接受的盐；
其中：
R2在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；-NO2；-NH-C(＝O)C1-6烷基；和-SO2-N(R5,R6)；和
所有其他变量如本文所定义。
在另一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000092
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000101
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000102
Figure BDA0003248039670000111
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000112
Figure BDA0003248039670000121
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000122
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供式XII的化合物：
Figure BDA0003248039670000131
或其药学上可接受的盐；
其中：
A选自：任选地被一个或两个R2基团取代的芳基；任选地被一个或两个R3基团取代的杂芳基；任选地被一个或两个R4基团取代的杂环烷基；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；和环烷基；和
所有其他变量如本文所定义。
在另一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000132
Figure BDA0003248039670000141
或其药学上可接受的盐；
其中所有变量如本文所定义。
在另一个方面，提供了式XIV化合物：
Figure BDA0003248039670000142
或其药学上可接受的盐用于治疗可通过调节含有cereblon的E3泛素连接酶蛋白复合物的功能或活性来治疗的治疗病症的用途；
其中Z选自：共价键；羰基；-(CH2)0-2-NR1-(CH2)0-2-；-(NR1)0-1-C(＝O)-(NR1)0-1-；-(NR1)0-1-C(＝O)-(CH2)1-3-；-O-(CH2)0-2-C(＝O)-NR1-；-(CH2)1-3-；-(CH2)1-3-；-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2；和-(NR1)0-1-SO0,2-(NR1)0-1-；或者
在一个替代实施方案中，Z选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、杂环基或碳环基；
每次出现的R1独立地选自H或C1-6烷基；和
所有其他变量如本文所定义。
式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XHI-a至XIII-i和式XIV的化合物可激活、降低或改变cereblon的天然活性。式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XHI-a至XIII-i和式XIV的这些化合物当以有效量施用至宿主、通常是人时，可用作治疗剂用于治疗医学病症，包括但不限于异常细胞增殖，包括肿瘤或癌症；或骨髓或淋巴组织增生性疾病，如B细胞或T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登氏巨球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征或移植后淋巴组织增生性疾病；免疫疾病，包括自身免疫病，如阿狄森氏病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎、狼疮或I型糖尿病；心脏功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；感染性疾病，包括病毒或细菌感染；炎性疾病，包括哮喘、慢性消化性溃疡、肺结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肝炎；或任何可以用沙利度胺、泊马度胺或来那度胺治疗的疾病。
在某些实施方案中，本发明提供了施用有效量的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XHI-a至XIII-i和式XIV的化合物治疗患有感染性疾病的患者例如人，其中治疗通过与cereblon或其E3泛素连接酶结合起作用或通过独立的机制起作用，任选地与另一种生物活性剂联用。疾病状态或病症可由微生物因子或其他外源因子例如病毒(作为非限制性实例，HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、瘟病毒、轮状病毒、流感病毒、冠状病毒、EBV、病毒性肺炎、耐药病毒、禽流感、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒或肝炎病毒)、细菌(包括但不限于革兰氏阴性、革兰氏阳性、非典型、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌、脑膜炎、淋病、衣原体科、支原体科等)、真菌、原生动物、寄生蠕虫(helminth)、蠕虫(worm)、朊病毒、寄生虫或其他微生物引起。
在另一个方面，所公开的化合物可用作制备双功能化合物的合成中间体，所述双功能化合物通过泛素蛋白酶体途径(UPP)引起所选蛋白质的降解。这些化合物含有可与第二化合物反应的官能团，其中第二化合物能够与选定的目标蛋白质结合，以产生如上所述的双功能化合物，其可通过UPP引起所选蛋白质的降解。
因此，提供了式XIV(1)化合物或其药学上可接受的盐，可用于制备通过UPP引起所选蛋白质降解的双功能化合物：
Figure BDA0003248039670000161
其中：
AB选自任选地被一个或两个R2基团取代的亚芳基、任选地被一个或两个R3基团取代的亚杂芳基、任选被一个或两个R4基团取代的亚杂环烷基、-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-和亚环烷基；
“尾部(Tail)”是包含反应性官能团的化学部分，该反应性官能团可以与蛋白质结合部分共价结合以产生靶向蛋白质降解剂，或者
“尾部”是可用于改变化合物的性质的化学部分，例如疏水性、亲水性、溶解性、药物递送、药代动力学或其他性质，例如电荷、极性或在活性口袋内的配合性；
在一个实施方案中，“尾部”是
Figure BDA0003248039670000162
X1选自键、NR34、CH2、CHR34、C(R34)2、O和S；
X22是官能团，其可用作与蛋白质结合部分的连接基团；或X22是封盖化合价的基团，并且通常不是连接基团；X22的代表性实例包括但不限于卤素、-NH2、-NHR34、-N(R34)2、羟基、硫羟、-B(OH)2、-Sn(R36)3、-Si(R36)3、-OS(O)2烷基、-OS(O)2卤代烷基、烯基、炔基、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-NR34C(O)烯烃、-NR34C(O)炔烃、氰基、-SC(O)烷基、OC(O)烷基、杂环、-C(O)OH、氢、烷基、芳基、杂芳基、脂肪族、杂脂肪族和碳环；
R34和R34’在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、环丙基或C1-C3烷基)、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环、芳基、杂芳基、-(CO)R36、-(CS)R36、-(C＝NH)R36、-(SO)R36和-(SO2)R36；
R36在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环、芳基或杂芳基)2；
R20、R21、R22、R23和R24独立地为二价或多价连接基团，包括但不限于共价键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NR34R34')-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NR34R34')烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NR34C(O)NR34’-、烯烃、卤代烷基、烷氧基、炔杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、脂肪族、杂脂肪族、杂芳基、乳酸、乙醇酸、碳环、-(乙二醇)1-6-、-(乳酸-共-乙醇酸)1-6-、-(丙二醇)1-6-、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-，其中1-6可以独立地为1、2、3、4、5或6，其中1-12可以独立地为1、2、3、4、5、6，7、8、9、10、11或12，其中一个或多个CH2或NH基团可以通过将H取代为甲基、乙基、环丙基、F(如果在碳上)等进行修饰，如本文所述，并且任选地，杂原子、杂烷基、芳基、杂芳基或脂环族基团散布在链中。某些非限制性实例包括-O-CH(CH3)-CH(CH3)CH-O-、-O-CH2-CH(CH3)CH-O-、-O-CH(CH3)-CH2CH-O-等。
其中每个R20、R21、R22、R23和R24任选地被一个或多个选自R101的取代基取代，或者如定义部分所述；其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少一个不是键；
R101在每次出现时独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族和杂脂肪族；
R26选自氢、烷基、硅烷、芳烷基、杂芳烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、脂肪族和杂脂肪族；
R27和R28独立地选自氢、烷基、胺，或与它们所连接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环或包含1或2个选自N和O的杂原子的4元、5元或6元螺杂环，或形成1或2个碳桥环；
R40在每种情况下选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族，包括烷基)、-N(脂肪族，包括烷基)2、-NHSO2(脂肪族，包括烷基)、-N(脂肪族，包括烷基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环)-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环和碳环；和
所有其他变量如本文所定义。
在另一个方面，提供了包含式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式X-a至X-i、式XI-a至XI-i、式XII和式XIII-a至XIII-I的化合物的新化合物，其中分子上的一个游离氢已被本文定义的“尾部”基团代替。因此，还提供了式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j，式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)和式XIII(1)-a至XIII(1)-i的新化合物。
在一个方面，提供了式I(1)的化合物
Figure BDA0003248039670000181
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000182
Figure BDA0003248039670000191
Figure BDA0003248039670000201
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了式III(1)的化合物：
Figure BDA0003248039670000211
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000212
Figure BDA0003248039670000221
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了式V(1)的化合物：
Figure BDA0003248039670000222
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了式VI(1)的化合物：
Figure BDA0003248039670000223
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000231
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000232
Figure BDA0003248039670000241
Figure BDA0003248039670000251
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000252
Figure BDA0003248039670000261
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000271
Figure BDA0003248039670000281
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000282
Figure BDA0003248039670000291
Figure BDA0003248039670000301
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供式XII(1)的化合物：
Figure BDA0003248039670000302
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000303
Figure BDA0003248039670000311
其中所有变量如本文所定义。
在第一个方面，本发明提供了如本文所定义的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XHI-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物，用作治疗活性物质。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含如本文所定义的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物和治疗惰性载体。
在某些实施方案中，式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物具有至少一个所需的原子同位素取代，其量高于该同位素的天然丰度，即富集的。在一个实施方案中，式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物包括一个或多个氘原子。
本申请的其他特征和优点将从以下详细描述和权利要求中显而易见。
因此，本发明至少包括以下特征：
a)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i的化合物，或其药学上可接受的盐；
b)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐以有效量治疗患有对这种治疗有响应的病症的患者通常是人的用途，包括通过调节蛋白质的基于cereblon的泛素化，例如异常细胞增殖，如肿瘤或癌症；免疫或自身免疫或炎性疾病、心脏病、感染性疾病或其他对该治疗有响应的疾病；
c)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗医学病症的药物中的用途，如本文进一步描述的；
d)制备用于治疗性治疗宿主病症的药物的方法，其特征在于式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物用于该制备；
e)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗宿主的异常细胞增殖如癌症，包括本文所述的任何癌症；
f)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗异常细胞增殖例如癌症的药物中的用途，包括本文所述的任何癌症；
g)制备用于以治疗宿主的异常细胞增殖例如癌症(包括本文所述的任何癌症)的治疗性用途的药物的方法，其特征在于式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物用于该制备；
h)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗宿主的肿瘤，包括本文所述的任何肿瘤；
i)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗宿主的肿瘤的药物中的用途，包括本文所述的任何肿瘤；
j)制备用于以治疗宿主的肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的治疗性用途的药物的方法，其特征在于式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物用于该制备；
k)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗宿主的免疫、自身免疫或炎性疾病；
l)式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗宿主的免疫、自身免疫或炎性疾病的药物中的用途；
m)制备用于以治疗宿主的免疫、自身免疫或炎性疾病的治疗性用途的药物的方法，其特征在于式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物用于该制备；
n)药物制剂，其包含有效治疗宿主量的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂；
o)呈对映体或非对映体(如相关)富集形式的本文所述的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物，包括分离的对映体或非对映体(即纯度大于85％、90％、95％、97％或99％)；
p)制备含有有效量的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗产品的方法；和
q)制备通过泛素蛋白酶体途径引起所选蛋白质降解的双功能化合物的方法，其特征在于式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物用于制备该双功能化合物。
具体实施方式
I.定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。尽管在本申请的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。在此提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。本文引用的参考文献不被认为是要求保护的申请的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。
本文所述的任何式中的化合物可以是外消旋体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物、异构体如旋转异构体的形式，除非具体地描述了每一种被上下文排除。
术语“一”和“一个”不表示数量限制，而是表示至少存在一个参考项。术语“或”是指“和/或”。除非本文另有说明，否则值范围的引用仅用于仅旨在用作单独引用落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就好像它在本文中单独引用一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以合适的顺序进行。示例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明而不对本发明的范围构成限制，除非另有声明。
本发明的化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方案中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过羰基(C＝O)的碳连接。
无论所讨论的术语是单独出现还是与其他组组合出现，在本说明书中使用的通用术语的以下定义均适用。
除非另有说明，本申请包括说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意的是，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有明确规定。
术语“C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，代表可以是直链或支链的烃基，具有单个支链或多个支链，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、n-丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。一个特定的基团是甲基。
术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素取代，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟代-C1-6-烷基，并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有一个碳。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有一个碳和一个卤素。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有一个碳和两个卤素。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有一个碳和三个卤素。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有两个碳。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有三个碳。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有四个碳。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有五个碳。
在一个实施方案中，“卤素-C1-6-烷基”具有六个碳。
“卤素-C1-6-烷基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000401
“卤素-C1-6-烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000402
Figure BDA0003248039670000403
“卤素-C1-6-烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000404
Figure BDA0003248039670000405
“卤素-C1-6-烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000406
Figure BDA0003248039670000407
术语“羟基-C1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个羟基取代，特别是被1个羟基取代。实例是-CH2OH、-CH2CH2OH等。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基，特别是3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环是指由两个具有一个或多个共同碳原子的碳环组成，一个碳环是饱和的，另一个可能是芳族的。具体的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是“C3-7环烷基”，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。饱和双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。其中一个环是芳族的双环环烷基的实例是1H-茚基或1,2,3,4-四氢萘基。
术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指OH。
术语“Bz”代表苄基(即苯基-CH2-)。
术语“卤素”，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。具体的基团是F。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价杂环单环或双环系统，包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳，其中至少一个环是芳香的。杂芳基部分的实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂
Figure BDA0003248039670000412
基、二氮杂
Figure BDA0003248039670000413
基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、或2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基。具体实例包括苯并咪唑基、吡啶基、噻唑基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、异吲哚基和喹啉基。
在一个实施方案中，“杂芳基”是含有1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噻唑、噻唑、噻二唑和噻三唑。
5元“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000411
Figure BDA0003248039670000421
在一个实施方案中，“杂芳基”是含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即吡啶基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000422
在一个实施方案中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括：吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑和苯并噻唑。
双环的“杂芳基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000423
双环的“杂芳基”基团的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000424
双环的“杂芳基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000425
在一个实施方案中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉和萘啶。
双环的“杂芳基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000431
在另一个实施方案中，“杂芳基”任选地被1、2、3或4个取代基取代。
术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或双环系统，包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环烷基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。具体实例包括哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基。
在一个实施方案中，“杂环烷基”是指具有一个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方案中，“杂环烷基”是指具有一个氮和一个氧以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方案中，“杂环烷基”是指具有两个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方案中，“杂环烷基”是指具有一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
在一个实施方案中，“杂环烷基”是指具有一个硫和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。
“杂环烷基”的非限制性实例包括氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,3-二氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑烷和咪唑烷。
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩、1,2-氧硫杂环戊烷和1,3-氧硫杂环戊烷。
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1,4-二噁烷、噻烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、吗啉和硫代吗啉。
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括吲哚啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在杂环上。
例如，
Figure BDA0003248039670000441
是杂环烷基基团。
然而，
Figure BDA0003248039670000442
是芳基基团。
“杂环烷基”的非限制性实例还包括：
Figure BDA0003248039670000443
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000444
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000451
“杂环烷基”的非限制性实例还包括：
Figure BDA0003248039670000452
“杂环烷基”的非限制性实例还包括：
Figure BDA0003248039670000453
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000454
“杂环烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670000455
在另一个实施方案中，“杂环烷基”任选地被1、2、3或4个取代基取代。
术语“C1-6-烷氧基”，单独或与其他基团组合，代表-O-C1-6-烷基，其可以是直链或支链的，具有单个支链或多个支链，其中烷基基团通常包含1至6个碳原子，例如甲氧基(OMe,MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、i-丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、t-丁氧基(叔丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的基团是甲氧基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或双环系统。芳基部分的实例包括苯基(Ph)和萘基。具体的“芳基”是苯基。
在一个实施方案中，“芳基”是6个碳的芳族基团(苯基)。
在一个实施方案中，“芳基”是10个碳的芳族基团(萘基)。
在一个实施方案中，“芳基”是稠合至杂环的6碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性实例包括吲哚啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在芳环上。
例如，
Figure BDA0003248039670000461
是“芳基”基团。
然而，
Figure BDA0003248039670000462
是“杂环烷基”基团。
在一个实施方案中，“芳基”是稠合至环烷基的6碳芳族基团，其中连接点是芳环。“芳基”的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在芳环上。
例如，
Figure BDA0003248039670000463
是“芳基”基团。
然而，
Figure BDA0003248039670000464
是“环烷基”基团。
在另一个实施方案中，“芳基”被1、2、3或4个取代基任选地取代。
术语“任选地取代”表示本文中的基团被包括但不限于C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C3-C12杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基磺氨基、芳基磺氨基、C1-C10烷基亚氨基、芳基亚氨基、C1-C10烷基磺亚氨基、芳基磺亚氨基、羟基、卤素、硫基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨酰基、氨基硫酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、硫酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯的部分取代。
在另一个实施方案中，如果表明形成稳定分子并满足本发明的所需目的，任何合适的基团可以存在于“取代的”或“任选取代的”位置上并且包括但不限于例如卤素(其可以独立地为F、Cl、Br或I)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(例如C2-C6烷酰基)；甲酰胺；烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基如苯氧基；硫代烷基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键的那些；氨基烷基，包括具有多于一个N原子的基团；芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环被取代或未被取代)；芳烷基，具有例如1至3个单独或稠合的环和6至约14或18个环碳原子，其中苄基是示例性的芳烷基；芳基烷氧基，例如具有1至3个单独或稠合的环，其中苄氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个单独或稠合的环和一个或多个N、O或S原子的饱和或部分不饱和杂环，或具有1至3个单独或稠合的环和一个或多个N、O或S原子的杂芳基，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这些基团可以进一步被例如羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。在某些实施方案中，“任选取代的”包括一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、包括C1-C6烷基的烷基、包括C2-C6烯基的烯基、包括C2-C6炔基的炔基、-C1-C6烷氧基、包括C2-C6烷酰基的烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷氨基)C0-C2烷基、包括C1-C6卤代烷基的卤代烷基、羟基C1-C6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C1-C6烷基(杂环)、C1-C6烷基(杂芳基)、-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、O-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、B(OH)2、磷酸酯、膦酸酯和包括C1-C6卤代烷氧基的卤代烷氧基。在一些实施方案中，存在于“取代的”或“任选取代的”上的合适基团是二价的，包括但不限于氧代(＝O)、＝S、＝CH2等。“取代”或“任选取代”位置上的合适基团可以是一价、二价或三价，从而形成稳定的分子并满足本发明的所需目的。
在一个实施方案中，本文所述的可被1、2、3或4个取代基取代的基团被一个取代基取代。
在一个实施方案中，本文所述的可被1、2、3或4个取代基取代的基团被两个取代基取代。
在一个实施方案中，本文所述的可被1、2、3或4个取代基取代的基团被三个取代基取代。
在一个实施方案中，本文所述的可被1、2、3或4个取代基取代的基团被四个取代基取代。
诸如“被R取代的a-b-x”的术语是指该部分的“x”部分被R取代。例如，“被R10取代的-(CH2)0-1-芳基”是指该部分的“芳基”部分被R10取代；“被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基”是指该部分的“芳基”部分被R10取代；“被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基”是指该部分的“杂芳基”部分被R9取代；“被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基”是指该部分的“芳基”部分被R10取代。
术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，该材料通常是安全的、没有不可接受的毒性，并且既不是生物学上也不是其他方面不合需要的。在一个方面，该材料对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指适合用于与人和动物的组织接触的盐。与无机酸和有机酸形成的合适盐的实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。具体的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐和由例如无毒无机酸或无毒有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸制备的盐，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、其中n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸。可以在例如Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学),第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,p.1418(1985)中找到其他合适的盐的列表。
术语“药学上可接受的辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质，例如稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”，当施用于个体以治疗疾病状态时，将根据化合物、所治疗的疾病状态、治疗的严重程度或疾病、个体的年龄和相关健康、给药途径和形式、主治医生或兽医的判断以及其他因素而变化。
当提及变量时，术语“如本文定义”和“如本文所述”通过引用并入变量的广义定义以及特别的、更特别的和最特别的定义(如果有的话)。
当提及化学反应时，术语“治疗”、“接触”和“反应”是指在合适的条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生指定的和/或所需的产物。应当理解，产生指定和/或所需产物的反应不一定直接由最初加入的两种试剂的组合产生，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，最终导致指定和/或所需产物的形成。
术语“芳香”表示文献中定义的传统芳香性概念，特别是在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology,第2版,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell ScientificPublications,Oxford(1997)中。
术语“药学上可接受的赋形剂”表示没有治疗活性且无毒的任何成分，例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
可以组合所有单独的实施方案。
如本文所用，术语“治疗”包括：(1)抑制状态、疾病或病症(例如阻止、减少或延迟疾病的发展，或在维持治疗的情况下至少一种临床或亚临床症状的复发)；和/或(2)缓解病症(即引起状态、疾病或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效治疗。
如本文所用，术语“预防”包括：预防或延迟在哺乳动物尤其是人中发展的状态、疾病或病症的临床症状的出现，所述哺乳动物尤其是人可能患有或易患该状态、疾病或病症但不经历或表现出该状态、疾病或病症的临床或亚临床症状。
同位素取代
本发明包括式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物，其具有原子的至少一个所需同位素取代，其量高于该同位素的天然丰度，即富集。同位素是原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同的原子。
可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、35S、36Cl和125I。在一个非限制性实施方案中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)，或单-光子发射计算机断层扫描(SPECT)包括药物或基质组织分布分析，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别需要的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过以下描述的方案或实施例和制备中公开的程序通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘置换。在某些实施方案中，同位素在任何感兴趣的位置富含90％、95％或99％或更多的同位素。在一个非限制性实施方案中，氘在所需位置富集90％、95％或99％。
在一个非限制性实施方案中，可以在式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的任何化合物中提供氘原子的置换。在一个非限制性实施方案中，氘原子对氢原子的置换发生在选自本文所述变量的一个或多个基团内。例如，当任何基团是或例如通过取代包含甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以被氘代(在非限制性实施方案中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等)。在某些其他实施方案中，当两个取代结合形成环时，未取代的碳可以被氘代。
II.本发明的化合物
本发明提供式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i的化合物及其药学上可接受的盐。本发明还提供如本文进一步描述的式XIV或式XIV(1)化合物的用途。
式I-XIII的实施方案
在一个实施方案中，提供了式I化合物：
Figure BDA0003248039670000511
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供的式I化合物选自：
Figure BDA0003248039670000521
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供的式I化合物选自：
Figure BDA0003248039670000522
其中所有变量如本文所定义。
在式I的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000523
选自：
Figure BDA0003248039670000524
Figure BDA0003248039670000531
在一个实施方案中，提供了式II-a和式II-b的化合物：
Figure BDA0003248039670000532
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了式II-c和式II-d的化合物：
Figure BDA0003248039670000533
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000534
Figure BDA0003248039670000541
其中所有变量如本文所定义。
在式II-a至II-k的任一实施方案中，
Figure BDA0003248039670000542
选自：
Figure BDA0003248039670000543
在一个实施方案中，提供了具有式III的化合物：
Figure BDA0003248039670000544
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，式III化合物选自：
Figure BDA0003248039670000545
Figure BDA0003248039670000551
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，式III化合物选自：
Figure BDA0003248039670000552
其中所有变量如本文所定义。
在式III的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000553
选自：
Figure BDA0003248039670000554
Figure BDA0003248039670000561
在一个实施方案中，提供了式IV-a和式IV-b的化合物：
Figure BDA0003248039670000562
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000563
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了选自式IV-g和式IV-h的化合物：
Figure BDA0003248039670000564
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了选自式IV-i和式IV-j的化合物：
Figure BDA0003248039670000565
其中所有变量如本文所定义。
在式IV-a至IV-j中任一个的一些实施方案中，
Figure BDA0003248039670000571
Figure BDA0003248039670000572
选自：
Figure BDA0003248039670000573
Figure BDA0003248039670000574
在一个实施方案中，提供了具有式V的化合物：
Figure BDA0003248039670000575
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，式V化合物选自：
Figure BDA0003248039670000576
在一个实施方案中，式V化合物选自：
Figure BDA0003248039670000581
在式V的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000582
选自：
Figure BDA0003248039670000583
在一个实施方案中，提供了具有式VI的化合物：
Figure BDA0003248039670000584
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，式VI化合物选自：
Figure BDA0003248039670000585
Figure BDA0003248039670000591
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，式VI化合物选自：
Figure BDA0003248039670000592
其中所有变量如本文所定义。
在式VI的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000593
选自：
Figure BDA0003248039670000594
在一个实施方案中，式VII-a化合物选自：
Figure BDA0003248039670000595
Figure BDA0003248039670000601
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了式VII-b、式VII-c和式VII-d的化合物：
Figure BDA0003248039670000602
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式VII-e的化合物：
Figure BDA0003248039670000603
其中所有变量如本文所定义。
在式VII-a至VII-e中任一个的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000604
选自：
Figure BDA0003248039670000605
在一个实施方案中，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000611
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式VIII-e)的化合物：
Figure BDA0003248039670000612
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式VIII-f和式VIII-g的化合物：
Figure BDA0003248039670000613
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了式VIII-h和VIII-i的化合物：
Figure BDA0003248039670000614
其中所有变量如本文所定义。
在式VIII-a至VIII-i的任一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000615
选自：
Figure BDA0003248039670000621
在一个实施方案中，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0003248039670000622
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式IX-e的化合物：
Figure BDA0003248039670000623
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式IX-f和IX-g的化合物：
Figure BDA0003248039670000631
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了式IX-h和IX-i的化合物：
Figure BDA0003248039670000632
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式IX-j的化合物：
Figure BDA0003248039670000633
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000634
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式X-d或X-e的化合物：
Figure BDA0003248039670000641
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000642
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了式X-i的化合物：
Figure BDA0003248039670000643
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000644
Figure BDA0003248039670000651
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000652
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了式XI-i的化合物：
Figure BDA0003248039670000653
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式XII的化合物：
Figure BDA0003248039670000654
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了选自以下的式XII化合物：
Figure BDA0003248039670000661
在一个实施方案中，提供了选自以下的式XII化合物：
Figure BDA0003248039670000662
在一个实施方案中，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000663
Figure BDA0003248039670000671
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式XIII-e的化合物：
Figure BDA0003248039670000672
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670000673
其中所有变量如本文所定义。
在一个实施方案中，提供了具有式XIII-i的化合物：
Figure BDA0003248039670000674
其中所有变量如本文所定义。
在式IX-a至IX-j、X-a至X-i、XI-a至XI-i或XHI-a至XIII-I的任一实施方案中，
Figure BDA0003248039670000675
可以选自：
Figure BDA0003248039670000676
Figure BDA0003248039670000681
式XIV的实施方案
在第一个方面(A1)，本发明提供了式XIV的化合物
Figure BDA0003248039670000682
或其药学上可接受的盐，其中：
其中所有变量如本文所定义。
本发明还提供了以下列举的实施方案(E)：
E1：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自由以下组成的组：
i)共价键，
ii)羰基，
iii)-NR1-，
iv)-O-CH2-C(＝O)-NR1-，
v)-C(＝O)-NR1-，和
vi)-NR1-C(＝O)-。
E2：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1或E1中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
E3：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E2中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2为-C1-6烷基或-N(R5,R6)。
E4：在一个方面，本发明提供了根据A1和E1至E2中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2为甲基或-N(R5,R6)。
E5：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E4中任一项的式XIV的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3选自-C(＝O)-N(R7,R8)、-C1-6烷基、-OH和-NO2组成的组。
E6：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E4中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3选自-C(＝O)-N(R7,R8)、异丙基、-OH和-NO2组成的组。
E7：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E6中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4为-C(＝O)C1-6烷基。
E8：在一个方面，本发明提供了根据A1和E1至E6中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4为乙酰基。
E9：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E8中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R5为氢。
E10：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E9中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6为氢。
E11：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E10中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7为C1-6烷基。
E12：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E10中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7为甲基。
E13：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E12中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8为氢。
E14：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1和E1至E13中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
i)被R2取代的芳基，
ii)芳基，
iii)被一个或两个R3取代的杂芳基，
iv)杂芳基，和
v)被R4取代的杂环烷基。
E15：在一个方面，本发明提供了根据A1和E1至E13中任一项的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自由以下组成的组：
i)被R2取代的苯基，
ii)苯基，
iii)萘满-1-基，
iv)被一个或两个R3取代的苯并咪唑-1-基，
v)被R3取代的异吲哚啉-2-基，
vi)2-呋喃基，
vii)吲哚啉-l-基，
viii)苯并呋喃-3-基，
ix)2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基，和
x)被R4取代的4-哌啶基。
E16：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-、-CF2-和-NH-；且A2是-CH2-；或者
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-和-CF2-；且A2是-NH-；
Z选自下组：
i)共价键，
ii)羰基，
iii)-NH-，
iv)-O-CH2-C(＝O)-NH-，
v)-C(＝O)-NH-，和
vi)-NH-C(＝O)-；
W是CH或N；
A选自由以下组成的组：
i)被R2取代的芳基，
ii)芳基，
iii)被一个或两个R3取代的杂芳基，
iv)杂芳基，和
v)被R4取代的杂环烷基；
R2是-C1-6烷基或-NH2；
R3选自下组：-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基、-OH和-NO2；和
R4是-C(＝O)C1-6烷基。
E17：在一个方面，本发明提供了根据A1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-、-CF2-和-NH-；且A2是-CH2-；或者
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-和-CF2-；且A2是-NH-；
Z选自下组：
i)共价键，
ii)羰基，
iii)-NH-，
iv)-O-CH2-C(＝O)-NH-，
v)-C(＝O)-NH-，和
vi)-NH-C(＝O)-；
W是CH或N；
A选自由以下组成的组：
i)被R2取代的苯基，
ii)苯基，
iii)萘满-1-基，
iv)被一个或两个R3取代的苯并咪唑-1-基，
v)被R3取代的异吲哚啉-2-基，
vi)2-呋喃基，
vii)吲哚啉-l-基，
viii)苯并呋喃-3-基，
ix)2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基，和
x)被R4取代的4-哌啶基；
R2是甲基或-NH2；
R3选自下组：-C(＝O)-NH-CH3、异丙基、-OH和-NO2；且R4是乙酰基。
E18：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A1选自-O-、-S-、-CH2-、-CF2-和-NH-；A2是-CH2-；或者
A1选自-O-、-S-、-CH2-和-CF2-；A2是-NH-；和
W是CH或N。
E19：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A选自由以下组成的组：
i)被R2取代的芳基，
ii)芳基，
iii)被一个或两个R3取代的杂芳基，
iv)杂芳基，和
v)被R4取代的杂环烷基；
R2是-C1-6烷基或-NH2；
R3选自下组：-C(＝O)-NH-C1-6烷基、-C1-6烷基、-OH和-NO2；和
R4是-C(＝O)C1-6烷基。
E20：在一个方面，本发明提供了根据A1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A选自由以下组成的组：
i)被R2取代的苯基，
ii)苯基，
iii)萘满-1-基，
iv)被一个或两个R3取代的苯并咪唑-1-基，
v)被R3取代的异吲哚啉-2-基，
vi)2-呋喃基，
vii)吲哚啉-l-基，
viii)苯并呋喃-3-基，
ix)2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基，和
x)被R4取代的4-哌啶基；
R2是甲基或-NH2；
R3选自下组：-C(＝O)-NH-CH3、异丙基、-OH和-NO2；且R4是乙酰基。
E21：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式XIV化合物选自下组：
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代吲哚啉-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺；
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺；
6-(2-氨基苯胺)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；
6-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；
6-(2-氨基苯胺)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
6-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
N-(l-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-3H-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺；
6-(2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
6-(吲哚啉-1-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；
5-(吲哚啉-1-羰基)吲哚啉-2-酮；
2-氧代-N-苯基-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(l-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
5-(吲哚啉-1-羰基)-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；
3,3-二氟代-5-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮；
6-(4-羟基异吲哚啉-2-羰基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
6-(4-硝基异吲哚啉-2-羰基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
N-(3,3-二氟代-2-氧代-吲哚啉-5-基)萘满-1-甲酰胺；
N-(3,3-二氟代-2-氧代-吲哚啉-5-基)苯并呋喃-3-甲酰胺；
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺；
5-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；
N-(2-氧代-3H-1,3-苯并噁唑-6-基)苯甲酰胺；
N-(2-氧代吲哚啉-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
2-(2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-基)乙酰胺；
2-氧代-N-苯基吲哚啉-5-甲酰胺；
2-氧代-N-苯基-3H-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺；
6-(吲哚啉-1-羰基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；和
2-氧代-N-苯基-3H-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺。
E22：在一个实施方案中，本发明提供了根据A1的式XIV化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式XIV化合物选自下组：
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代吲哚啉-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺；
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺；
6-(2-氨基苯胺)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；
6-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；
6-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-3H-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺；
6-(2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
6-(吲哚啉-1-羰基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；
2-氧代-N-苯基-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
5-(吲哚啉-1-羰基)-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；
3,3-二氟代-5-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮；
6-(4-羟基异吲哚啉-2-羰基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
6-(4-硝基异吲哚啉-2-羰基)-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮；
N-(3,3-二氟代-2-氧代-吲哚啉-5-基)萘满-1-甲酰胺；
N-(3,3-二氟代-2-氧代-吲哚啉-5-基)苯并呋喃-3-甲酰胺；
2-异丙基-N-甲基-l-(2-氧代-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺；和
5-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
E23：在一个实施方案中，R3在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-杂环烷基；-C(＝O)C1-6烷基；-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；-OH；-NO2；-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；-NH-C(＝O)C1-6烷基；和-NH-C(＝O)OC1-6烷基。
E24：在一个实施方案中，R2在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-杂环烷基；-C(＝O)C1-6烷基；-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；-OH；-NO2；-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；-NH-C(＝O)C1-6烷基；和-NH-C(＝O)OC1-6烷基。
E25：上述实施方案中任一项的化合物，其中A1选自-O-和-NH-，并且A2是-CH2-。
E26：上述实施方案中任一项的化合物，其中A1选自由-O-、-S-、-CH2-、-CF2-组成的组，并且A2为-NH-。
E27：上述实施方案中任一项的化合物，其中W是CH。
E28：上述实施方案中任一项的化合物，其中W是N。
E29：上述实施方案中任一项的化合物，其中R2在每次出现时独立地选自：-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；-NO2；-NH-C(＝O)C1-6烷基；和-SO2-N(R5,R6)。
E30：上述实施方案中任一项的化合物，其中R2在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；和-O-(CH2)0-1-芳基。
E31：上述实施方案中任一项的化合物，其中R3在每次出现时独立地选自：-C(＝O)C1-6烷基；-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；-OH；-NO2；-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基-芳基；-N(R5,R6)；-NH-C(＝O)C1-6烷基；-NH-C(＝O)OC1-6烷基；和＝O。
E32：上述实施方案中任一项的化合物，其中R3在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-被R9取代的(CH2)0-1-杂芳基；和-(CH2)0-1-杂环烷基。
E33：上述实施方案中任一项的化合物，其中R4在每次出现时独立地选自：-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；和-NH-C(＝O)C1-6烷基。
E34：上述实施方案中任一项的化合物，其中R4在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；和-(CH2)0-1-C3-7环烷基。
E35：上述实施方案中任一项的化合物，其中R5和R6在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和苯基。
E36：上述实施方案中任一项的化合物，其中R5和R6与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
E37：上述实施方案中任一项的化合物，其中R7和R8在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
E38：上述实施方案中任一项的化合物，其中R7和R8与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
E39：上述实施方案中任一项的化合物，其中X1选自键或NR34。
E40：上述实施方案中任一项的化合物，其中X22选自卤素、-NH2、-NHR34、-N(R34)2、羟基、硫羟、-B(OH)2、-Sn(R36)3、-Si(R36)3、-OS(O)2烷基、-OS(O)2卤代烷基、烯基、炔基、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-NR34C(O)烯烃、-NR34C(O)炔烃、氰基、-SC(O)烷基、OC(O)烷基、杂环、-C(O)OH、氢、烷基、芳基、杂芳基、脂肪族、杂脂肪族和碳环。
E41：上述实施方案中任一项的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24独立地选自：键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NR34R34')-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NR34R34’)烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NR34C(O)NR34'-、烯烃、卤代烷基、烷氧基、炔杂芳基烷基、芳基、芳烷基、杂环、脂肪族、杂脂肪族、杂芳基、乳酸、乙醇酸、碳环、-(乙二醇)1-6-、-(乳酸-共-乙醇酸)1-6-、-(丙二醇)1-6-、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-，其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少一个不是键。
E42：上述实施方案中任一项的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少两个不是键。
E43：上述实施方案中任一项的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少三个不是键。
E44：上述实施方案中任一项的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少四个不是键。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式XIV化合物的药学上可接受的盐或酯。在一个具体的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式XIV化合物的药学上可接受的盐，尤其是盐酸盐。在另一个具体的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式XIV化合物的药学上可接受的酯。在又一个具体的实施方案中，本发明提供了如本文所述的式XIV的化合物。
此外，本发明包括所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映异构体和/或互变异构体以及它们的式XIV化合物的溶剂化物。
式XIV化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独的非对映体形式存在。根据分子上各种取代基的性质，可以存在额外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且预期混合物中的所有可能的旋光异构体和非对映异构体以及纯或部分纯化的化合物包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有此类异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的那样通过适当修改本文公开的方法来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线结晶学确定，如果需要，结晶产物或结晶中间体可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便分离各个对映异构体。分离可以通过本领域公知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶联以形成非对映体混合物，然后通过标准方法例如分级结晶或色谱法分离各个非对映体。
在提供光学纯对映异构体的实施方案中，光学纯对映异构体是指该化合物含有>90％重量的所需异构体，特别是>95％重量的所需异构体，或更特别是>99％重量的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的异构体的总重量。手性纯或手性富集的化合物可以通过手性选择性合成或通过对映异构体的分离来制备。对映异构体的分离可以在最终产物上进行，或者在合适的中间体上进行。
在式XIV的一个实施方案中，Z是共价键。
在式XIV的另一个实施方案中，Z是C(＝O)。
在式XIV的另一个实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003248039670000791
在式XIV的另一个实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003248039670000792
在式XIV的另一个实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003248039670000793
在式XIV的另一个实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003248039670000794
在式XIV的另一个实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003248039670000795
在式XIV的另一个实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003248039670000796
在式XIV的另一个实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003248039670000801
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000802
是
Figure BDA0003248039670000803
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000804
是
Figure BDA0003248039670000805
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000806
选自：
Figure BDA0003248039670000807
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000808
选自：
Figure BDA0003248039670000809
Figure BDA0003248039670000811
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000812
选自：
Figure BDA0003248039670000813
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000814
选自：
Figure BDA0003248039670000815
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000816
选自：
Figure BDA0003248039670000817
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000818
选自：
Figure BDA0003248039670000819
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000821
选自：
Figure BDA0003248039670000822
在式XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000823
选自：
Figure BDA0003248039670000824
在XIV的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670000825
选自：
Figure BDA0003248039670000826
式XIV(1)的实施方案
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000827
Figure BDA0003248039670000831
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000832
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000833
Figure BDA0003248039670000841
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000851
Figure BDA0003248039670000861
Figure BDA0003248039670000871
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000872
Figure BDA0003248039670000881
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000891
Figure BDA0003248039670000901
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000902
Figure BDA0003248039670000911
Figure BDA0003248039670000921
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000922
Figure BDA0003248039670000931
Figure BDA0003248039670000941
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000942
Figure BDA0003248039670000951
Figure BDA0003248039670000961
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000962
Figure BDA0003248039670000971
Figure BDA0003248039670000981
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670000982
Figure BDA0003248039670000991
Figure BDA0003248039670001001
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670001002
Figure BDA0003248039670001011
Figure BDA0003248039670001021
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670001022
Figure BDA0003248039670001031
Figure BDA0003248039670001041
在一个方面，式XIV(1)化合物选自：
Figure BDA0003248039670001042
Figure BDA0003248039670001051
Figure BDA0003248039670001061
式I(1)-XIII(1)的实施方案
在一个方面，提供了式I(1)的化合物
Figure BDA0003248039670001062
其中所有变量如本文所定义。
在式I(1)的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670001071
选自：
Figure BDA0003248039670001072
Figure BDA0003248039670001073
Figure BDA0003248039670001081
其中T是
Figure BDA0003248039670001082
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670001083
Figure BDA0003248039670001091
Figure BDA0003248039670001101
其中所有变量如本文所定义。
在式II(1)a-II(1)k的任一实施方案中，
Figure BDA0003248039670001102
选自：
Figure BDA0003248039670001103
Figure BDA0003248039670001104
其中T是
Figure BDA0003248039670001105
在一个方面，提供了式III(1)的化合物：
Figure BDA0003248039670001111
其中所有变量如本文所定义。
在式III(1)的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670001112
选自：
Figure BDA0003248039670001113
Figure BDA0003248039670001121
其中T是
Figure BDA0003248039670001122
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670001123
Figure BDA0003248039670001131
其中所有变量如本文所定义。
在式IV(1)-a至IV(1)-J中任一个的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670001132
选自：
Figure BDA0003248039670001133
Figure BDA0003248039670001134
Figure BDA0003248039670001141
其中T是
Figure BDA0003248039670001142
在一个方面，提供了式V(1)的化合物：
Figure BDA0003248039670001143
其中所有变量如本文所定义。
在式V(1)的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670001144
选自：
Figure BDA0003248039670001145
Figure BDA0003248039670001151
其中T是
Figure BDA0003248039670001152
在一个方面，提供式VI(1)的化合物：
Figure BDA0003248039670001153
其中所有变量如本文所定义。
在式VI(1)的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670001154
选自：
Figure BDA0003248039670001155
Figure BDA0003248039670001161
其中T是
Figure BDA0003248039670001162
在一个方面，提供具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670001163
Figure BDA0003248039670001171
其中所有变量如本文所定义。
在式VII(1)a-VII(1)e中任一个的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670001172
选自：
Figure BDA0003248039670001173
Figure BDA0003248039670001174
其中T是
Figure BDA0003248039670001175
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670001176
Figure BDA0003248039670001181
Figure BDA0003248039670001191
其中所有变量如本文所定义。
在式VIII(1)-a至VIII(1)-I中任一个的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670001192
选自：
Figure BDA0003248039670001193
Figure BDA0003248039670001194
其中T是
Figure BDA0003248039670001195
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670001196
Figure BDA0003248039670001201
Figure BDA0003248039670001211
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670001212
Figure BDA0003248039670001221
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670001222
Figure BDA0003248039670001231
Figure BDA0003248039670001241
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了式XII(1)化合物：
Figure BDA0003248039670001242
其中所有变量如本文所定义。
在一个方面，提供了具有下式之一的化合物：
Figure BDA0003248039670001243
Figure BDA0003248039670001251
Figure BDA0003248039670001261
其中所有变量如本文所定义。
在式IX(1)-1至IX(1)-j、X(1)-a至X(1)-i、XI(1)-a至XI(1)-i和XIII(1)-a至XIII(1)-i的任一种化合物的一个实施方案中，
Figure BDA0003248039670001262
选自：
Figure BDA0003248039670001263
Figure BDA0003248039670001264
其中T是
Figure BDA0003248039670001265
III.尾部实施方案
在一个实施方案中，“尾部”是选自式T-I、式T-II、式T-III、式T-IV、式T-V、式T-VI和式T-VII的部分：
Figure BDA0003248039670001266
Figure BDA0003248039670001271
其中所有变量如上所定义。
在另一个实施方案中，“尾部”是选自式T-VIII、T-IX和T-X的部分：
Figure BDA0003248039670001272
其中所有变量如上所定义。在T-VIII、T-IX和T-X的其他实施方案中，使用碳环代替杂环。
以下是可用于本发明的“尾部”部分的非限制性实例。基于这种阐述，本领域技术人员将理解如何使用“尾部”部分的全部宽度来实现本发明的目标。
作为某些非限制性实例，式T-I、式T-II、式T-III、式T-IV、式T-V、式T-VI或式T-VII包括：
Figure BDA0003248039670001273
Figure BDA0003248039670001281
Figure BDA0003248039670001291
在另一个实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001301
在另一个实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001302
Figure BDA0003248039670001311
R20、R21、R22、R23和R24部分的非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670001312
R20、R21、R22、R23和R24部分的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670001313
R20、R21、R22、R23和R24部分的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670001314
Figure BDA0003248039670001321
在另外的实施方案中，“尾部”是具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个乙二醇单元的任选取代的乙二醇，或散布有任选取代的O、N、S、P或Si原子的任选取代的烷基。在某些实施方案中，“尾部”侧接、被取代或散布有芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基团。在某些实施方案中，“尾部”可以是不对称的或对称的。在一些实施方案中，“尾部”是大小范围为约1个至约12个乙二醇单元、1个至约10个乙二醇单元、约2个至约6个乙二醇单元、约2个至5个乙二醇单元、约2个至4个乙二醇单元之间的取代或未取代的聚乙二醇基团。在本文描述的化合物的任何实施方案中，“尾部”基团可以是本文描述的任何合适的部分。
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
-NR61(CH2)n1-(低级烷基)-X22,-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-X22,
-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-OCH2-X22,-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-X22,
-NR61(CH2)n1-(环烷基)-(低级烷基)-OCH2-X22,-NR61(CH2)n1-(杂环烷基)-X22,
-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-O-CH2-X22,
-NR61(CH2CH2O)n1-(杂环烷基)-O-CH2-X22,
-NR61(CH2CH2O)n1-芳基-O-CH2-X22,-NR61(CH2CH2O)n1-(杂芳基)-O-CH2-X22,
-NR61(CH2CH2O)n1-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-X22,
-NR61(CH2CH2O)n1-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-X22,
-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-X22,
-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-O-芳基-CH2-X22,
-NR61(CH2CH2O)n1-环烷基-O-芳基-X22,-NR61(CH2CH2O)n1-环烷基-O-杂芳基-X22,
-NR61(CH2CH2)n1-(环烷基)-O-(杂环)-CH2-X22,
-NR61(CH2CH2)n1-(杂环)-(杂环)-CH2-X22,和-NR61-(杂环)-CH2-X22；
其中n1是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；和
R61是H、甲基或乙基。
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
-N(R61)-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-X22,
-O-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-X22,
-O-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OH；
-N(R61)-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OH；
-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OH；
-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-X22；
-O(CH2)m1O(CH2)n2O(CH2)p1O(CH2)q1OCH2-X22；
-O(CH2)m1O(CH2)n2O(CH2)p1O(CH2)q1OCH2-X22；
其中m1、n2、o1、p1、q1和r1独立地为1、2、3、4或5；且
R61是H、甲基或乙基。
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001341
Figure BDA0003248039670001351
m1、n2、o1、p1、q2和r1独立地为1、2、3、4或5。
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001352
Figure BDA0003248039670001361
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001362
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001363
Figure BDA0003248039670001371
Figure BDA0003248039670001381
Figure BDA0003248039670001391
Figure BDA0003248039670001401
Figure BDA0003248039670001411
其中R71是-O-、-NH、N烷基、杂脂肪族、脂肪族或-NMe。
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001412
Figure BDA0003248039670001421
Figure BDA0003248039670001431
Figure BDA0003248039670001441
Figure BDA0003248039670001451
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001452
Figure BDA0003248039670001461
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001462
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001463
Figure BDA0003248039670001471
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001472
在上述实施方案中，选择X22使得所述化合物足够稳定或产生预期使用结果。
在另外的实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001473
Figure BDA0003248039670001481
在某些实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001482
在某些实施方案中，“尾部”选自：
Figure BDA0003248039670001483
Figure BDA0003248039670001491
在上述结构中，
Figure BDA0003248039670001492
代表
Figure BDA0003248039670001493
在某些实施方案中，“尾部”可以是4-24个碳原子的直链，其中直链中的一个或多个碳原子可以被氧、氮、酰胺、氟化碳等替代或取代，例如下列的：
Figure BDA0003248039670001494
Figure BDA0003248039670001501
在某些实施方案中，“尾部”可以是非直链，并且可以是或包括脂族或芳族或杂芳族环状部分。
在某些实施方案中，“尾部”可包括大小范围为约1个至约12个乙二醇单元、1个至约10个乙二醇单元、约2个至约6个乙二醇单元、约2个至5个乙二醇单元、约2个至4个乙二醇单元，例如1、2、3、4、6、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单元的连续、部分连续或非连续乙二醇单元基团。
在某些实施方案中，“尾部”可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氟取代基。在另一个实施方案中，“尾部”是全氟化的。在又一个实施方案中，“尾部”是部分或完全氟化的聚醚。氟化“尾部”部分的非限制性实例包括：
Figure BDA0003248039670001511
X22的代表性实例包括：
Figure BDA0003248039670001512
在某些实施方案中，长度可根据需要或根据所需应用的需要进行调节。
IV.治疗方法
式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物可用于以有效量治疗有需要的宿主(包括人)，任选地在药学上可接受的载体中以治疗本文所述的任何病症。
如本文所用，术语“治疗”等是指向可对其施用本发明化合物的患者提供益处的任何作用，包括通过与本发明化合物结合的蛋白质调节的任何疾病状态或病症的治疗。在上文中阐述了可使用根据本发明的化合物治疗的示例性非限制性疾病状态或病症包括癌症。
当与式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物结合使用时，术语“疾病状态或病症”是指可以通过降低cereblon或含有cereblon的E3连接酶的活性来治疗的任何治疗适应症，包括但不限于已知的cereblon结合剂沙利度胺、泊马度胺或来那度胺的用途。用于cereblon结合剂的非限制性实例是多发性骨髓瘤、血液病例如骨髓增生异常综合征、癌症、肿瘤、异常细胞增殖、HIV/AIDS、HBV、HCV、肝炎、克罗恩病、结节病、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、白塞氏病、肺结核和骨髓纤维化。其他适应症包括骨髓或淋巴组织增生性疾病，例如B细胞或T细胞淋巴瘤、瓦尔登氏巨球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征或移植后淋巴组织增生性疾病；免疫疾病，包括自身免疫疾病，例如阿狄森氏病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、关节炎尤其是类风湿性关节炎、狼疮或I型糖尿病；心脏功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；感染性疾病，包括病毒和/或细菌感染，如本文一般描述的；炎性疾病，包括哮喘、慢性消化性溃疡、肺结核、类风湿性关节炎、牙周炎和溃疡性结肠炎。
在某些实施方案中，本发明提供了将式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物施用于患有感染性疾病的患者例如人类，其中治疗靶向感染因子的蛋白质，任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或病症可以是由微生物因子或其他外源因子例如病毒(作为非限制性实例，HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、瘟病毒、轮状病毒、流感病毒、冠状病毒、EBV、病毒性肺炎、耐药病毒、禽流感、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒或肝炎病毒)、细菌(革兰氏阴性、革兰氏阳性、真菌、原生动物、寄生蠕虫、蠕虫、朊病毒、寄生虫或其他微生物引起的疾病或者可以是疾病状态，其由导致疾病状态和/或病症的蛋白质的过度表达引起。
在某些实施方案中，用本发明化合物治疗的病症是与异常细胞增殖相关的病症。异常细胞增殖，特别是过度增殖，可以由多种因素引起，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫性疾病和良性或恶性肿瘤诱导。
有许多皮肤病与细胞过度增殖有关。例如，牛皮癣是一种人类皮肤的良性疾病，其特征通常是斑块被增厚的鳞屑覆盖。该疾病是由不明原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其他过度增殖性细胞疾病包括血管增生性病症、纤维化病症、自身免疫病症、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增生性病症包括血管生成性病症和血管源性病症。在血管组织中斑块形成过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化病变的形成中起作用。
纤维化病症通常是由于细胞外基质的异常形成导致。纤维化病症的实例包括肝硬化和系膜增生性细胞病症。肝硬化的特征在于细胞外基质成分的增加导致肝瘢痕的形成。肝脏硬化可引起肝硬化等疾病。导致肝瘢痕的细胞外基质增加也可能由病毒感染(如肝炎)引起。脂肪细胞似乎在肝硬化中起主要作用。
系膜病是由系膜细胞异常增殖引起的。系膜过度增殖细胞疾病包括各种人类肾脏疾病，例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是一种自身免疫性疾病，被认为与自身反应性T细胞的活性有关，并且是由针对胶原蛋白和IgE产生的自身抗体引起的。
其他可能包括异常细胞增殖成分的疾病包括Bechet综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、血管炎、脂质组织细胞增生症、感染性休克和一般炎症。
皮肤接触过敏症和哮喘只是可能与显著发病率相关的免疫反应的两个例子。其他包括特应性皮炎、湿疹、干燥综合征包括干燥综合征继发的干燥性角结膜炎、斑秃、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角结膜炎、溃疡性结膜炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病症可能导致以下任何一种或多种症状或体征：瘙痒、肿胀、发红、水泡、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、开裂、脱发、疤痕或涉及皮肤、眼睛或粘膜的液体渗出。
在特应性皮炎和一般的湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤对这些疾病的发病机制起重要作用。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘患者的气道和干燥性角结膜炎眼的泪腺。
在一个非限制性实施方案中，本发明的化合物用作治疗接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、银屑病、干燥综合征(舍格伦综合征)包括继发于干燥综合征的干燥性角结膜炎、斑秃、由节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹的局部药剂。该新方法还可用于减少真菌病等疾病中恶性白细胞对皮肤的浸润。这些化合物还可用于治疗遭遇缺水干眼症(例如免疫介导的角膜结膜炎)的患者，通过将化合物局部施用于眼睛。
可以使用根据本发明的化合物治疗的病症的疾病状态包括例如哮喘、自身免疫性疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、智力低下、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不孕症、Angelman综合征、Canavan病、乳糜泻、Charcot-Marie-Tooth病、囊性纤维化、Duchenne肌营养不良症、血色病、血友病、克氏综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊肾病1(PKD1)或2(PKD2)Prader-Willi综合征、镰状细胞病、Tay-Sachs病、特纳综合征。
可以通过本发明的化合物治疗的其他疾病状态或病症包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(Lou Gehrig病)、神经性厌食症、焦虑症、动脉粥样硬化、注意力缺陷多动障碍、自闭症、双相情感障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、冠心病、痴呆症、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫症、格林巴利综合征、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化症、心肌梗塞、肥胖症、强迫症、恐慌症、帕金森病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、血栓闭塞性脉管炎、图雷特综合征、血管炎。
可通过本发明的化合物治疗的其他疾病状态或病症包括：无铜蓝蛋白血症、II型软骨形成、软骨发育不全、肢端畸形、2型戈谢病、急性间歇性卟啉症、卡纳万病、腺瘤性息肉病、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸裂解酶缺乏症、肾上腺生殖器综合征、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、碱酸尿症、亚历山大病、尿黑酸褐黄病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩侧索硬化症、淀粉样变综合征、亚历山大病、釉质发育大全、ALA脱水酶缺乏症、安德森-法布里病、雄激素不敏感综合征、弥漫性体部血管性角化瘤、视网膜血管瘤病(von Hippel-Lindau病)Apert综合征、蜘蛛状指(Marfan综合征)、Stickler综合征、先天性关节松弛症(Ehlers-Danlos综合征#arthrochalasia型)共济失调毛细血管扩张症、Rett综合征、原发性肺动脉高压、Sandhoff病、II型神经纤维瘤病、Beare-Stevenson皮肤回旋综合征、地中海热、家族性病、Benjamin综合征、β-地中海贫血、双侧听性神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、因子V Leiden血栓形成倾向、Bloch-Sulzberger综合征(色素失禁症)、Bloom综合征、X-相关的铁粒幼细胞性贫血、Bonnevie-Ullrich综合征(特纳综合征)、Bourneville病(结节性硬化症)、朊病毒病、Birt-Hogg-Dube综合征、脆性骨病(成骨不全)、大拇指-Hallux综合征(Rubinstein-Taybi综合征)、青铜糖尿病/青铜肝硬化(血色病)、球脊髓型肌萎缩症(肯尼迪病)、Burger-Grutz综合征(脂蛋白脂肪酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿病、Campomelic发育不良、生物素酶缺乏症、心肌病(Noonan综合征)、猫叫综合征、CAVD(先天性输精管缺失)、Caylor心面综合征(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退症、软骨营养不良综合征(软骨发育不全)、耳椎肥大骨骺发育不良、Lesch-Nyhan综合征、半乳糖血症、Ehlers-Danlos综合征、致死发育不良、Coffin-Lowry综合征、Cockayne综合征、(家族性腺瘤性息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白血症、先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、X连锁铁粒幼细胞性贫血、结缔组织病、圆锥干面部综合征、库利贫血(β地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊病)、铜转运病(门克斯病)、遗传性粪卟啉症、考登综合征、颅面关节障碍(Crouzon综合征)、Creutzfeldt-Jakob病(朊病毒病)、Cockayne综合征、Cowden综合征、Curschmann-Batten-Steinert综合征(肌强直性营养不良)、Beare-Stevenson皮肤回旋综合征、原发性高草酸尿症、脊椎骨干发育异常(Strudwick型)、肌营养不良症、Duchenne和Becker型(DBMD)、Usher综合征、退行性神经疾病包括de Grouchy综合征和Dejerine-Sottas综合征、发育障碍、远端脊髓性肌萎缩、V型雄激素不敏感综合征、弥漫性球状体硬化症(克拉伯病)、迪乔治综合征、双氢睾酮受体缺乏症、雄激素不敏感综合征、唐氏综合征、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性5-氨基乙酰丙酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德赖希氏共济失调性家族性阵发性多发性浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感型神经病、原发性肺高血压(PPH)、胰腺纤维性囊肿病、脆性X综合征、半乳糖血症、遗传性脑部疾病、巨细胞肝炎(新生儿血色病)、Gronblad-Strandberg综合征(弹性假黄瘤)、Gunther病(先天性红细胞生成性卟啉症)、血色病、Hallgren综合征、镰状细胞性贫血、血友病、肝性红细胞生成性卟啉症(HEP)、Hippel-Lindau病(von Hippel-Lindau病)、亨廷顿氏病、Hutchinson-Gilford早衰综合征(早衰症)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色素性贫血、免疫系统疾病包括X连锁严重联合免疫缺陷、Insley-Astley综合征、Jackson-Weiss综合征、Joubert综合征、Lesch-Nyhan综合征、Jackson-Weiss综合征、肾脏疾病包括高草酸尿症、Klinefelter综合征、Kniest发育不良、腔隙性痴呆、Langer-Saldino软骨形成、共济失调毛细血管扩张症、Lynch综合征、赖氨酰羟化酶缺乏症、Machado-Joseph病、代谢紊乱包括Kniest发育不良、Marfan综合征、运动疾病、Mowat-Wilson综合征、囊性纤维化、Muenke综合征、多发性神经纤维瘤、Nance-Insley综合征、Nance-Sweeney软骨发育不良、Niemann-Pick病、Noack综合征(Pfeiffer综合征)、Osler-Weber-Rendu病、Peutz-Jeghers综合征、多囊肾病、多骨性纤维发育不良(McCune-Albright综合征)、Peutz-Jeghers综合征、Prader-Labhart-Willi综合征、血色病、原发性高尿酸血症综合征(Lesch-Nyhan综合征)、原发性肺动脉高压、原发性老年退行性痴呆、朊病毒病、早衰症(Hutchinson Gilford早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传性(Huntington)(亨廷顿氏病)、进行性肌肉萎缩、脊髓性肌肉萎缩、丙酸血症、原卟啉症、近端肌强直性营养不良、肺动脉高压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(视网膜母细胞瘤)、雷克林豪森病(I型神经纤维瘤病)、复发性多发性浆膜炎、视网膜母细胞瘤、Rett综合征、RFALS 3型、Ricker综合征、Riley-Day综合征、Roussy-Levy综合征、伴有发育迟缓的严重性软骨发育不全和黑棘皮病(SADDAN)、Li-Fraumeni综合征、肉瘤、乳腺癌、白血病和肾上腺(SBLA)综合征、晚香玉硬化症(结节性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨骺发育不良)、SED Strudwick(脊椎骨骺发育不良，Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨骺发育不良)SEMD、Strudwick型(脊椎骨骺发育不良，Strudwick型)、Shprintzen综合征、皮肤色素沉着症、Smith-Lemli-Opitz综合征、南非遗传性卟啉症(多样化卟啉症)、婴儿型上行遗传性痉挛性麻痹、言语和交流障碍、鞘脂沉积症、Tay-Sachs病、脊髓小脑性共济失调、Stickler综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、Tomaculous神经病(遗传性神经病与压力性麻痹)、Treacher Collins综合征、TripleX综合征(三重X综合征)、21三体综合征(唐氏综合征)、X三体综合征、VHL综合征(von Hippel-Lindau病)、视力障碍和失明(Alstrom综合征)、Vrolik病、Waardenburg综合征、Warburg Sjo Fledelius综合征、Weissenbacher-Zweymiiller综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Wolff周期性病、Weissenbacher-Zweymiiller综合征和色素性干皮病，除了别的之外。
整个说明书中使用的术语“瘤形成”或“癌症”是指导致癌性或恶性肿瘤形成和生长的病理过程，即通过细胞增殖生长的异常组织，通常比正常组织更快，在引发新生长的刺激停止后继续生长。恶性肿瘤显示部分或完全缺乏伴随正常组织、大多数入侵周围组织、转移到多个部位的结构组织和功能协调，并且在尝试切除后很可能复发并导致患者死亡，除非得到充分治疗。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌性疾病状态并且包括或涵盖与恶性血源性、腹水性和实体瘤相关的病理过程。可以由本发明化合物单独或与至少一种另外的抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括：鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳房癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头部癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是Burkitfs淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、星型胶质细胞瘤、神经节神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果腺细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤和畸胎癌。可以使用根据本发明的化合物治疗的其他癌症包括，例如T谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T谱系淋巴细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、Pre-BALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
可以使用根据本发明公开的化合物治疗的其他癌症包括，例如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三联(雌激素、孕激素和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2中的两种是阴性)、单阴性(雌激素、孕激素和HER-2中的一种是阴性)、雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A型乳腺癌、管腔B型乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、孕激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食管癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤多形性胶质母细胞瘤(GBM)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵入性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌骨癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低级别星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间充质软骨肉瘤、间充质性、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤、转移性鳞状颈癌、混合性胶质瘤、单皮畸胎瘤、口腔癌粘液癌、粘膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑色素瘤、少突胶质细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特病、胰腺癌、乳头状癌、鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松树母细胞瘤、垂体癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、管状癌、未确诊的癌症、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T细胞系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、Pre-BALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤、B-细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML的亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B细胞幼淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，无法分类的脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链疾病，例如阿尔法重链疾病，γ重链病、Mu重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL；爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+老年人的DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤DLBCL、腿型ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤；由HHV8相关多中心引起的大B细胞淋巴瘤，Castleman病；B细胞淋巴瘤，无法分类且特征在于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的中间体；或B细胞淋巴瘤，无法分类且特征在于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的中间体。
在一个实施方案中，癌症是NUT中线贲门瘤。
在一个实施方案中，癌症是腺样囊性癌。
术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的化合物之外的试剂，其与本发明化合物组合用作具有生物活性的试剂以帮助实现使用本发明化合物的预期的治疗、抑制和/或预防/防范。用于本文的优选生物活性剂包括具有与使用或施用本发明化合物的药理活性相似的那些药剂，并且包括例如抗癌剂、抗病毒剂，尤其包括抗HIV剂和抗HCV剂、抗微生物剂、抗真菌剂等。
V.联合疗法
式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物可用于以有效量单独或组合治疗患有本文所述病症的宿主例如人。
本文所述公开的化合物可以以有效量单独使用或与本发明的另一种化合物或另一种生物活性剂组合使用以治疗患有本文所述病症的宿主例如人。
术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明所选择的化合物之外的可以与本发明的化合物组合或交替使用以达到期望的治疗结果的药剂。在一个实施方案中，本发明的化合物和生物活性剂以它们在重叠时间段内在体内具有活性的方式施用，例如具有重叠时间段的Cmax、Tmax、AUC或其他药代动力学参数。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和生物活性剂施用于没有重叠药代动力学参数的有需要的宿主，然而，一个对另一个的治疗功效具有治疗影响。
在该实施方案的一个方面，生物活性剂是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，包括作为非限制性实例的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞激活的V域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。
VI.药物组合物
如本文公开的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物可以是作为纯化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，其包括对需要对本文所述的任何疾病进行此类治疗的宿主(通常是人)来说有效的量。因此，本公开提供了用于本文所述的任何用途的药物组合物，其包含有效量的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。药物组合物可以含有化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在替代实施方案中，药物组合物可以含有化合物和至少一种另外的活性剂。
在某些实施方案中，药物组合物的剂型包含单位剂量中约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的的活性化合物和任选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的其他活性剂。实例是具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型。药物组合物还可包括一定摩尔比的活性化合物和另外的活性剂。例如，药物组合物可包含摩尔比为约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1的抗炎剂或免疫抑制剂。本文公开的化合物可以以含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、通过植入物包括眼部植入物、经皮、通过口腔给药、直肠、作为眼药水、注射包括眼部注射、静脉内、主动脉内、颅内、皮下、腹膜内、皮下组织层、经鼻、舌下或直肠或通过其他方式。对于眼部递送，可以根据需要例如经由玻璃体内、基质内、前房内、腱下、视网膜下、球后、球周、脉络膜上、结膜、结膜下、巩膜外、眼周、经巩膜、球后、后巩膜旁、外周或泪管注射或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以即释或控释方式或通过眼部装置施用化合物。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如气雾剂、霜剂、凝胶剂、丸剂、注射剂或输注溶液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉剂、吸入制剂、医疗器械、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或滴眼液。一些剂型，例如片剂和胶囊剂，被细分为适当大小的单位剂量，其中包含适量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，也可以具有自身的药学益处。与化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实际量的用于施用的材料。
载体类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在一个以上的类别中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂，而在另一些制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、黄蓍胶粉、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。药物组合物中可包含任选的活性剂，其基本上不干扰本发明化合物的活性。
药物组合物/组合可以配制用于口服给药。这些组合物可包含达到期望结果的任何量的活性化合物，例如0.1-99重量％(wt.％)的化合物并且通常至少约5wt.％的化合物。一些实施方案包含约25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约75wt.％的化合物。
适用于直肠给药的制剂通常以单位剂量栓剂形式存在。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
适合局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促进剂及其两种或更多种的组合。
适合于透皮给药的制剂可以呈离散的贴片形式，适合与接受者的表皮长时间保持密切接触。适合于透皮给药的制剂也可以通过离子电渗疗法递送(参见例如Pharmaceutical Research 3(6)：318(1986))并且通常采用活性化合物的任选缓冲水溶液的形式。在一个实施方案中，提供微针贴片或装置用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许以临床相关的速率将药物递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有刺激。
适合于肺部给药的制剂可以通过多种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单剂量/多剂量干粉吸入器(DPI)递送。最常用于呼吸输送的设备包括雾化器、定量吸入器和干粉吸入器。有多种类型的雾化器可供选择，包括喷射雾化器、超声波雾化器和振动网雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于以下参数，例如药物的性质及其制剂、作用部位和肺的病理生理学。
本文所述的化合物和药学上可接受的盐可用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式存在。然而，给药也可以通过直肠进行，例如以栓剂的形式，或肠胃外给药，例如以注射溶液的形式。
本文所述的化合物及其药学上可接受的盐可以与药学惰性、无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的合适载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药学上可接受的辅助物质，例如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他具有治疗价值的物质。
本发明还提供含有本发明化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物，以及它们的生产方法，其包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他治疗价值的物质(如果需要)与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑制剂给药形式。
剂量可以在很宽的范围内变化，当然，必须根据每个特定情况下的个体需要进行调整。在口服给药的情况下，成人的剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg式XIV化合物或其相应量的药学上可接受的盐的范围内变化。日剂量可以单次给药或分次给药，此外，当发现需要超过上限时，也可以超过上限。
以下实施例说明本发明而不限制本发明，而仅作为其代表。药物制剂方便地含有约1-500mg，特别是1-100mg的式XIV化合物。
根据本发明的组合物的实例是：
实施例A
以下组成的片剂以通常的方式制备：
Figure BDA0003248039670001661
Figure BDA0003248039670001671
表1：可能的片剂组成
制备步骤
1.将成分1、2、3和4混合并用纯净水造粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，搅拌三分钟；在合适的压片机上压制。
实施例B-1
制备以下组成的胶囊：
Figure BDA0003248039670001672
表2：可能的胶囊成分组成
制备步骤
1.在合适的混合器中混合成分1、2和3达30分钟。
2.加入成分4和5，混合3分钟。
3.装填入合适的胶囊中。
式XIV化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。混合物返回混合器；将滑石粉加入其中并彻底混合。混合物通过机器填充到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制备以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式XIV化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表3：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表4:可能的软明胶胶囊组成
制备步骤
将式XIV化合物溶于温热熔化的其他成分中，并将混合物装入适当大小的软明胶胶囊中。填充的软明胶胶囊根据通常的程序进行处理。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式XIV化合物 15
栓剂块 1285
总计 1300
表5:可能的栓剂组合物
制备步骤
将栓剂块在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随后，将细粉状的式XIV化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入大小合适的栓剂模具中，放置冷却；然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备以下组成的注射液：
成分 mg/注射溶液
式XIV化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 q.s.ad pH 5.0
注射溶液用水 ad 1.0ml
表6：可能的注射液组成
制备步骤
将式XIV化合物溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用醋酸将pH值调至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当的过量装到小瓶中并灭菌。
实施例E
制备以下组成的小袋：
成分 mg/小袋
式XIV化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
表7：可能的小袋组成
制备步骤
将式XIV化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小袋中。
VII.化合物的用途
本发明的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物与泛表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合并改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性，导致内在下游蛋白的分解。因此，本发明化合物可用于治疗或预防各种癌症。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物用作治疗活性物质。
在另一个方面，本发明提供了如本文所定义的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物，用于治疗或预防癌症。
在另一个方面，本发明提供了如本文定义的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物用于治疗或预防癌症的用途。
在另一个方面，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，包括将本文定义的治疗有效量的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物施用于个体。
在另一个方面，本发明提供了本文定义的式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物用于制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
式I、式II-a至II-k、式III、式IV-a至IV-j、式V、式VI、式VII-a至VII-e、式VIII-a至VIII-i、式IX-a至IX-j、式Xa至Xi、式XI-a至XI-i、式XII、式XIII-a至XIII-i、式XIV、式I(1)、式II(1)-a至II(1)-k、式III(1)、式IV(1)-a至IV(1)-j、式V(1)、式VI(1)、式VII(1)-a至VII(1)-e、式VIII(1)-a至VIII(1)-i、式IX(1)-a至IX(1)-j、式X(1)-a至X(1)-i、式XI(1)-a至XI(1)-i、式XII(1)、式XIII(1)-a至XIII(1)-i或式XIV(1)的化合物也可用于通过将它们连接到结合目标蛋白质或目标多肽的蛋白质靶向部分来制备双功能降解剂化合物，类似于在W02013020557、W02013063560、WO2013106643、WO2015160845、W02016011906、W02016105518、W02017007612、WO2017024318、WO2017117473中已描述的双功能化合物。
VIII.一般合成及制备工艺
本文所述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实例中，所公开的化合物可以通过以下提供的方案制备。
本发明化合物的制备可以按顺序或收敛的合成路线进行。本发明化合物的合成见以下方案1-3和27个具体实施例的说明。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非另有说明，否则在以下方法描述中使用的取代基和指数具有本文前面给出的意义。
更详细地，本文所述的化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法来制备。各个反应步骤的合适反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1-3中所示的顺序，然而，根据起始材料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料可商购获得或可通过类似于以下给出的方法的方法、通过说明书或实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
方案1
Figure BDA0003248039670001731
步骤A：硝基氨基芳烃化合物3可以通过1,2-氟-硝基-芳烃1和芳胺化合物2之间的芳香亲核取代(SNAr)反应得到。
合适的1,2-氟-硝基-芳烃1的实例包括但不限于1-氟-2-硝基苯(CAS 1493-27-2)、4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(CAS 475216-25-2)和4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯(CAS185629-31-6)。
合适的芳胺化合物2的实例包括但不限于6-氨基-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮(CAS22876-17-1)、6-氨基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(CAS 56354-98-4)、5-氨基吲哚啉-2-酮(CAS20876-36-2)、5-氨基-3,3-二氟代-吲哚啉-2-酮(CAS 813424-17-8)、6-氨基吲哚啉-2-酮(CAS 150544-04-0)和5-氨基-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(CAS 869371-00-6)。
SNAr反应在有机碱如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在极性非质子有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺中在升高的温度下进行。优选的条件是N,N-二异丙基乙胺在N-甲基-2-吡咯烷酮中在120℃下反应3小时。
步骤B：硝基-氨基-芳烃化合物3还原为二氨基-芳烃4可通过在常压或高压下在催化剂如PtO2、Pd-C或雷尼镍的存在下，在极性溶剂如MeOH、EtOH、二噁烷、THF或其混合物中用氢进行氢化。
优选的条件是在甲醇和THF的混合物中，在10％钯/炭存在下，在室温下1个大气压的氢气持续12小时。
步骤C：苯并咪唑7可以通过二氨基芳烃4与醛5在偏亚硫酸氢钠存在下的环化获得。环化反应在极性非质子有机溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺1中在升高的温度下进行。优选的条件是N,N-二甲基甲酰胺1在120℃下反应1小时。
苯并咪唑7也可以通过二氨基芳烃4与羧酸6在另一种酸的存在下环化获得。环化反应在强酸如HCl或H2SO4的水溶液中进行。优选的条件是6M HCl水溶液在120℃下反应12小时。
方案2
Figure BDA0003248039670001741
R,R’＝H、芳基、杂环烷基、杂芳基或与它们连接的氮一起形成本文定义的杂环烷基或杂芳基；
W、A1、A2＝如本文所述
步骤A：酰胺键的形成可以通过合适的羧酸8和伯胺或仲胺9在偶联剂如DCC、EDC、TBTU或HATU存在下、在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚溶剂如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME或极性非质子有机溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中，在室温或高温下进行偶联反应2-18小时来实现。
合适的羧酸8的实例包括但不限于2-氧代-3H-1,3-苯并噁唑-6-羧酸(CAS 54903-16-1)、2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(CAS 99615-68-6)、2-氧代吲哚啉-5-羧酸(CAS102359-00-2)、2-氧代-3H-噁唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(CAS 1555998-02-1)和2-氧代-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(CAS 1260665-66-4)。
优选的条件是HATU与N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中在室温下持续4小时。
方案3
Figure BDA0003248039670001751
R＝如本文所定义
W，A1，A2＝如本文所述
步骤A：酰胺键的形成可以通过合适的胺2和羧酸11在偶联剂如DCC、EDC、TBTU或HATU的存在下，在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚溶剂如乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME或极性非质子有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，在室温或升高的温度下进行偶联反应2-18小时来完成。
或者，酰胺键的形成可以通过合适的胺2和羧酸11在偶联剂(例如DMTMM)的存在下，在醇溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇)中在室温下进行偶联反应1-4小时来完成。
合适的芳胺化合物2的实例包括但不限于6-氨基-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮(CAS22876-17-1)、6-氨基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(CAS 56354-98-4)、5-氨基吲哚啉-2-酮(CAS20876-36-2)、5-氨基-3,3-二氟代-吲哚啉-2-酮(CAS 813424-17-8),6-氨基吲哚啉-2-酮(CAS 150544-04-0)和5-氨基-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(CAS 869371-00-6)。
优选的条件是DMTMM在甲醇中在室温下持续4小时。
方案4
Figure BDA0003248039670001761
式XIV(1)的化合物可以如方案4所示通过在室温下在有机溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中在合适的碱(例如无机碱，如碳酸钠或氢化钠，或有机碱，如三乙胺、DIPEA或DBU)的存在下，将中间体14(其中X1是NR34、O或S)与中间体13偶联1-24小时来合成，其中LG1是本领域技术人员将理解的合适的离去基团例如卤素(例如Cl、Br或I)或磺酸酯(例如-O(SO2)CH3、-O(SO2)CF3或-O(SO2)(4-甲基苯基))。
方案5
Figure BDA0003248039670001762
式XIV(1)的化合物可以如方案5所示通过在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或本领域技术人员将会适当选择的类似的催化剂)的存在下，在升高的温度(例如有机溶剂的回流)下在有机溶剂中将具有CG1基团的中间体16与具有CG2基团的中间体17偶联1-48小时来合成。在其中X1为NR34、O或S的一些实施方案中，CG1为H且CG2可选自-B(OH)2、-Zn(卤素)或Sn(烷基)3。在一些实施方案中，其中X1是CH2、CHR34或C(R34)2，CG1选自卤素或磺酸酯并且CG2可选自-B(OH)2、-Zn(卤素)或Sn(烷基)3。在其他实施方案中，其中X1为CH2、CHR34或C(R34)2，CG1可选自-B(OH)2、-Zn(卤素)或Sn(烷基)3且CG2可选自卤素或磺酸酯。
方案6
Figure BDA0003248039670001771
式XIV(1)的化合物21可以如方案6所示通过顺序Heck反应和随后的氢化或其他合适的还原来合成。在步骤A中，在钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2或本领域技术人员将会适当选择的类似的催化剂)和碱(例如碳酸钠)的存在下，在升高的温度(例如，80℃)下在有机溶剂(例如1,4-二噁烷)中，将含有CG1基团的杂环烯烃18与溴化物19反应1-24小时来合成。在步骤A的一个实施方案中，CG1基团是频哪醇硼基团。在步骤B中，杂环烯烃20在氢气氛下与钯碳催化剂在有机溶剂(例如乙醇)中反应1-48小时。18的杂环烯烃基团可以被本领域普通技术人员理解为合适的任何环烯烃或杂环烯烃基团取代。
方案7
Figure BDA0003248039670001781
式XIV(1)的化合物24可以如方案7所示通过Heck反应和随后的氢化或其他合适的还原来合成。在步骤A中，在钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2或本领域技术人员将会适当选择的类似的催化剂)和碱(例如三乙胺)存在下，在有机溶剂(例如DMF)中在升高的温度(例如90℃)下，将烯烃22与溴化物19反应1-24小时来合成。在步骤B中，烯烃23在氢气氛下与钯碳催化剂在有机溶剂(例如乙醇)中反应1-48小时。
方案8
Figure BDA0003248039670001782
式XIV(1)的化合物28可以如方案8所示通过叠氮化物-炔烃Huisgen环加成顺序合成。在步骤A中，在碱(例如碳酸铯)的存在下，醇25与炔丙基溴在有机溶剂(例如DMF)中在室温下反应1-24小时。在步骤B中，在硫酸铜和抗坏血酸钠的存在下，炔烃27与叠氮化物27在有机溶剂(例如DMSO)中反应。
方案9
Figure BDA0003248039670001791
式XIV(1)的化合物30可以如方案9所示通过在偶联剂(例如2,4,6-三氯苯甲酰氯和4-二甲氨基吡啶)和碱(例如三乙胺)存在下在有机溶剂(例如THF)中在室温下反应1-24小时来合成。在一些实施方案中，如本领域技术人员容易理解的，25的醇基团可以被氨基或硫基团取代。
方案10
Figure BDA0003248039670001792
式XIV(1)的化合物32可以如方案10所示通过在膦(例如三苯基膦)和偶氮二羧酸酯(例如DEAD或DIAD)存在下在有机溶剂(例如THF)中在升高的温度(例如回流)下将醇31与第二醇25反应1-24小时的Mitsunobu反应来合成。
方案11
Figure BDA0003248039670001793
式XIV(1)的化合物35可以如方案11所示通过在三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的存在下，任选地在有机溶剂(例如THF)中在室温下，通过使哌啶33与醛34反应1-24小时的还原胺化来合成。在一个实施方案中，化合物33的哌啶基团可以被不同大小或取代的杂环胺基团取代，这对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
方案12
Figure BDA0003248039670001801
式XIV(1)的化合物38可以如方案12所示通过在偶联剂(例如COMU)和碱(例如二异丙基乙胺)的存在下，在有机溶剂(例如DMF)中在室温下使羧酸36与哌啶37反应1-24小时来合成。在一个实施方案中，化合物37的哌啶基团可以被不同大小或取代的杂环胺基团取代，这对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
方案13
Figure BDA0003248039670001802
式XIV(1)的化合物41可以如方案13所示通过在碱(例如二异丙基乙胺)的存在下在有机溶剂(例如DMF)中，使胺39与被离去基团(LG)例如溴化物、碘化物或磺酸酯基团取代的化合物40在升高的温度(例如60℃)下反应1-24小时来合成。在一些实施方案中，39的氨基可以被醇或硫基取代，如本领域技术人员容易理解的。
方案14
Figure BDA0003248039670001811
式XIV(1)的化合物44可以如方案14所示通过在铜(I)催化剂(例如CuI)和钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下在碱(例如三乙胺)存在下，在有机溶剂(例如DMF)中在升高的温度(例如80℃)下，通过使末端炔烃41与溴化物43反应1-24小时的Sonagashira反应来合成。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化程序进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的隔离和分离程序的具体说明可参考下文的制备和实施例。然而，当然也可以使用其他等效的隔离或分离程序。可以使用手性HPLC分离式XIV手性化合物的外消旋混合物。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC进行分离。
在式XIV化合物为碱性的情况下，它们可以转化为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量量的合适的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理来完成转化。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加入类似溶剂中。温度保持在0℃和50℃之间。所得盐会自发沉淀，或者可以用极性较小的溶剂从溶液中析出。
只要实施方案中没有描述它们的制备，式XIV的化合物以及所有中间产物可以根据类似的方法或根据本文所述的方法制备。原料是可商购的、本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或与其类似的方法制备。
应当理解，本发明式XIV的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
立体化学
为方便起见，可以在没有立体化学的情况下绘制具有立体中心的本发明化合物。本领域技术人员将认识到纯对映异构体和非对映异构体可以通过本领域已知的方法制备。获得光学活性材料的方法的实例至少包括以下方法。
i)晶体的物理分离——一种手动分离单个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的晶体，即材料是聚集体，并且晶体在视觉上是不同的，则可以使用该技术；
ii)同时结晶——一种技术，通过其单独的对映异构体从外消旋体的溶液中单独结晶，可能只有当外消旋体是固态的聚结物时才有；
iii)酶促拆分——一种技术，通过其借助于对映异构体与酶的不同反应速率来部分或完全分离外消旋体；
iv)酶促不对称合成——一种合成技术，通过其至少一个合成步骤使用酶促反应来获得所需对映体的对映体纯或富集的合成前体；
v)化学不对称合成——一种合成技术，通过其在产物中产生不对称性(即手性)的条件下从非手性前体合成所需的对映异构体，这可以使用手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映体分离——一种技术，通过其使外消旋化合物与对映体纯试剂(手性助剂)反应，该试剂将单个对映体转化为非对映体。所得的非对映体然后通过色谱法或结晶法借助于它们现在更明显的结构差异进行分离，随后去除手性助剂以获得所需的对映体；
vii)一级和二级不对称转化——一种技术，通过其来自外消旋体的非对映异构体平衡以在来自所需对映异构体的非对映异构体的溶液中产生优势，或者其中非对映异构体从所需对映异构体的优先结晶扰乱了平衡，从而最终在原则上所有材料都从所需的对映异构体转化为结晶非对映异构体。然后从非对映异构体中释放出所需的对映异构体；
viii)动力学拆分——该技术是指通过在动力学条件下对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂的不等反应速率来实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分化合物的进一步拆分)；
ix)非外消旋前体的对映特异性合成——一种合成技术，通过其所需的对映异构体是从非手性起始材料中获得的，并且立体化学完整性在合成过程中没有受到损害或仅最低限度地受到损害；
x)手性液相色谱——一种技术，通过其借助于与固定相的不同相互作用(包括通过手性HPLC)在液体流动相中分离外消旋体的对映异构体；固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含额外的手性材料以引发不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法——一种技术，通过其使外消旋物挥发并且对映异构体借助于它们在气相流动相中的不同相互作用与包含固定的非外消旋手性吸附剂相的色谱柱分离；
xii)用手性溶剂萃取——一种技术，通过其借助于一种对映异构体优先溶解到特定手性溶剂中来分离对映异构体；
xiii)跨手性膜运输——一种技术，通过其将外消旋体与薄膜屏障接触。屏障通常将两种可混溶的流体分开，一种包含外消旋物，并且诸如浓度或压力差之类的驱动力导致跨膜屏障的优先运输。由于膜的非外消旋手性性质仅允许外消旋物的一种对映异构体通过，因此发生分离。
xiv)模拟移动床色谱法，用于一个实施方案中。多种手性固定相可商购获得。
本发明的代表性实例
参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
如果制备例作为对映异构体的混合物获得，则纯对映异构体可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法例如手性色谱法(例如手性SFC或手性HPLC)分离或结晶。
如果没有另外说明，所有反应实施例和中间体都是在氮气氛下制备的。
实施例1
N-(2-氧代-3H-1，3-苯并噁唑-6-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003248039670001841
标题化合物(CAS 932474-64-1)可以从商业供应商处购买，例如在化学数据库如
Figure BDA0003248039670001842
(American Chemical Society)中列出的。
实施例2
N-(2-氧代吲哚啉-5-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001843
标题化合物(CAS 921814-32-6)可以从商业供应商处购买，例如在化学数据库如
Figure BDA0003248039670001844
(American Chemical Society)中列出的。
实施例3
2-(2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003248039670001845
标题化合物(CAS 931736-40-2)可以从商业供应商处购买，例如在化学数据库如
Figure BDA0003248039670001846
(AmericanCh emicalSociety)中列出的。
实施例4
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代吲哚啉-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001851
a)N-甲基-3-硝基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺
将4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(1264mg，CAS 475216-25-2)、6-氨基吲哚啉-2-酮(151mg，CAS 150544-04-0)和N,N-二异丙基乙胺(1.59ml)在N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的搅拌溶液在120℃加热三小时。然后将反应混合物冷却至室温并倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空干燥，得到N-甲基-3-硝基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺(1800mg，36％)，作为黑色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ISP):327.2([M+H]+).
b)3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺
向N-甲基-3-硝基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺(1800mg)在甲醇(20ml)和THF(20ml)中的搅拌悬浮液中加入10％钯/炭(200mg)。将反应混合物在氢气气氛下于室温下搅拌12小时。过滤收集催化剂，用甲醇洗涤。然后真空浓缩滤液。粗物质通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺(800mg,49％)，呈棕色固体。MS(ISP):297.2([M+H]+).
c)2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代吲哚啉-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺
在室温下向3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺(199mg)和异丁醛(48.5mg,CAS78-84-2)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠(153.4mg)。然后将反应混合物在120℃加热1小时。随后的TLC和LC-MS分析显示反应完成。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化粗物质，得到呈棕色固体的2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代吲哚啉-6-基)苯并咪唑-5-甲酰胺(90mg，35％)。MS(ISP)：349.1([M+H]+).
实施例5
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代吲哚啉-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001861
类似于实施例4，使用5-氨基吲哚啉-2-酮(CAS 20876-36-2)代替步骤a中的6-氨基吲哚啉-2-酮获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：349.1([M+H]+).
实施例6
6-(2-氨基苯胺)-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001862
类似于实施例4步骤a和b，在步骤a中使用1-氟-2-硝基苯(CAS1493-27-2)代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺和6-氨基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(CAS56354-98-4)代替6-氨基吲哚啉-2-酮获得标题化合物。棕色固体MS(ISP)：258.3([M+H]+).
实施例7
6-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001871
类似于实施例4步骤c，使用6-(2-氨基苯胺)-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：310.2([M+H]+).
实施例8
6-(2-氨基苯胺)-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001872
类似于实施例4步骤a和b，步骤a中使用1-氟-2-硝基苯(CAS1493-27-2)代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺和6-氨基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(CAS22876-17-1)代替6-氨基吲哚啉-2-酮获得标题化合物。棕色固体MS(ISP)：242.2([M+H]+).
实施例9
6-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001881
类似于实施例4步骤c，使用6-(2-氨基苯胺基)-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：294.3([M+H]+).
实施例10
2-氧代-N-苯基吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001882
标题化合物(CAS1168720-81-7)可以从商业供应商处购买，例如在化学数据库如
Figure BDA0003248039670001883
(American Chemical Society)中列出的。
实施例11
2-氧代-N-苯基-3H-1，3-苯并噁唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001884
标题化合物(CAS1791206-26-2)可以从商业供应商处购买，例如在
Figure BDA0003248039670001885
(American Chemical Society)等化学数据库中列出的。
实施例12
N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-3H-1，3-苯并噁唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001891
向1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮(50mg，CAS160357-94-8)和2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸(69.3mg，CAS54903-16-1)的混合物中逐滴加入N，N-二异丙基乙基胺(181μl)，然后加入HATU在N，N-二甲基甲酰胺(245mg，1.8ml，0.358M溶液)中的溶液。将反应混合物在25℃下振摇4小时。反应混合物直接通过制备型HPLC纯化，然后冷冻干燥，得到作为白色固体的N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-3H-1，3-苯并噁唑-6-甲酰胺(45.5mg，43％)。MS(ISP)：304.2([M+H]+).
实施例13
6-(吲哚啉-1-羰基)-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001892
标题化合物(CAS1787518-86-8)可以从商业供应商处购买，例如在化学数据库如
Figure BDA0003248039670001893
(American Chemical Society)中列出的。
实施例14
6-(2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羰基)-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001894
类似于实施例12，使用2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(CAS10592-27-5)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：282.1([M+H]+).
实施例15
2-氧代-N-苯基-3H-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001901
标题化合物(CAS503443-01-4)可以从商业供应商处购买，例如在化学数据库如
Figure BDA0003248039670001902
(American Chemical Society)中列出的。
实施例16
6-(吲哚啉-1-羰基)-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001903
类似于实施例12，使用吲哚啉(CAS496-15-1)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮和2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-羧酸(CAS99615-68-6)代替2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：297.2([M+H]+).
实施例17
5-(吲哚啉-1-羰基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003248039670001904
类似于实施例12，使用吲哚啉(CAS496-15-1)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮和2-氧代吲哚啉-5-羧酸(CAS102359-00-2)代替2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：279.3([M+H]+).
实施例18
2-氧代-N-苯基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001911
类似于实施例12，使用苯胺代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮和2-氧代-2，3-二氢噁唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(CAS1555998-02-1)代替2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：256.3([M+H]+).
实施例19
N-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-氧代-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001912
类似于实施例12，使用2-氧代-2，3-二氢噁唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(CAS1555998-02-1)代替2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：305.3([M+H]+).
实施例20
5-(吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003248039670001921
类似于实施例12，使用吲哚啉(CAS496-15-1)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮和2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(CAS1260665-66-4)代替2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：280.2([M+H]+).
实施例21
3，3-二氟代-5-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
Figure BDA0003248039670001922
类似于实施例4，在步骤a中使用1-氟-2-硝基苯(CAS1493-27-2)代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺和5-氨基-3，3-二氟代吲哚啉-2-酮(CAS813424-17-8)代替6-氨基吲哚啉-2-酮获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：328.1([M+H]+).
实施例22
6-(4-羟基异吲哚啉-2-羰基)-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001923
类似于实施例12，使用异吲哚啉-4-醇盐酸盐(CAS72695-20-6)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：295.2([M-H]-).
实施例23
6-(4-硝基异吲哚啉-2-羰基)-3H-1，3-苯并噁唑-2-酮
Figure BDA0003248039670001931
类似于实施例12，使用4-硝基异吲哚啉盐酸盐(CAS1159826-78-4)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：326.5([M+H]+).
实施例24
N-(3，3-二氟代-2-氧代-吲哚啉-5-基)萘满-1-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001932
在室温下向1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸(47.8mg，CAS1914-65-4)和5-氨基-3，3-二氟代吲哚啉-2-酮(50mg，CAS813424-17-8)在甲醇(1.67ml)的搅拌溶液中加入DMTMM(90.2mg，CAS3945-69-5)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物倒入20ml盐水中并用EtOAc/THF(1∶1)萃取两次。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗物质通过制备型HPLC(Gemini NX，12nm，5pm，100x30mm，流速：40ml/min，洗脱液：CH3CN/H2O+Et3N)纯化。将产物冻干以提供呈浅橙色固体的N-(3，3-二氟-2-氧代-吲哚啉-5-基)萘满-1-甲酰胺(16mg，17％)。MS(ISP)：343.1([M+H]+).
实施例25
N-(3，3-二氟代-2-氧代-吲哚啉-5-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001941
类似于实施例24，使用苯并呋喃-3-羧酸(CAS26537-68-8)代替1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：327.1([M-H]-).
实施例26
2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003248039670001942
a)N-甲基-3-硝基-4-(1H-吡咯并[2.3-b]吡啶-5-基氨基)苯甲酰胺
类似于实施例4步骤a，使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(CAS100960-07-4)代替步骤a的6-氨基吲哚啉-2-酮获得标题化合物。红色固体。MS(ISP)：312.0([M+H]+).
b)4-[(3，3-二溴代-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-3-硝 基-苯甲酰胺
向N-甲基-3-硝基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)苯甲酰胺(3.0g)在叔丁醇(100ml)中的搅拌溶液中在7分钟内加入少量三溴化吡啶鎓(8.32g)。将反应在25℃下搅拌12小时。根据TLC，反应完成。通过真空浓缩除去溶剂并将所得残余物溶于乙酸乙酯/水的1:1混合物(400ml)中。分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机萃取物依次用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到4-[(3,3-二溴代-2-氧代-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(2.2g，18％)。棕色固体MS(ISP)：485.9([M+H]+)。
c)3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯甲酰 胺
在室温下向4-[(3,3-二溴代-2-氧代-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(lg)在甲醇/THF(20ml)的1:1混合物中加入10％钯炭(120mg)。将反应混合物在氢气氛下于室温下氢化。剧烈搅拌3小时后，过滤收集催化剂，用甲醇洗涤。然后真空浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯1:1)纯化粗物质，以提供3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯甲酰胺(500mg，89％)，为棕色固体。MS(ISP)：298.8([M+H]+)。
d)2-异丙基-N-甲基-1-(2-氧代-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯并咪唑- 5-甲酰胺
类似于实施例4步骤c，使用3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代-1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯甲酰胺代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺获得标题化合物。棕油。MS(ISP)：350.3([M+H]+)。
实施例27
5-(2-异丙基苯并咪唑-1-基)-1，3-二氢吡咯并[2，3-bl吡啶-2-酮
Figure BDA0003248039670001961
类似于实施例26，使用1-氟-2-硝基苯(CAS1493-27-2)代替步骤a中的4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺获得标题化合物。绿色固体MS(ISP)：293.3([M+H]+)。
实施例28
5-(5-(哌啶-4-基)吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003248039670001962
步骤1：5-(5-溴吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮类似于实施例12，使用5-溴吲哚啉(CAS22190-33-6)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮和2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(CAS1260665-66-4)代替2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸获得标题化合物。
步骤2：4-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-(5-溴吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮溶于二噁烷：水的混合物(3∶1)(0.1M)中，加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(CAS286961-14-6，1.3当量)，然后加入碳酸钠(2.5当量)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量)。将溶液用氮气脱气并在80℃下加热2小时。分离有机上清液，减压蒸发，残余物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
步骤3：4-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-5-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯溶于乙醇(0.1M)中，并将10％钯炭加入反应混合物中。将容器密封并置于氢气气氛下24小时。在硅藻土上过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物。
步骤4：5-(5-(哌啶-4-基)吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将4-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二噁烷∶甲醇(1∶1)中，并加入氯化氢(4M，1，4-二噁烷溶液)。将反应混合物在40℃搅拌2小时，减压蒸发反应混合物，得到标题化合物。
实施例29
3-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-6-基)丙酸
Figure BDA0003248039670001981
步骤1：5-(6-溴吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮类似于实施例12，使用6-溴吲哚啉(CAS63839-24-7)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮和2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(CAS1260665-66-4)代替2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸获得标题化合物。
步骤2：(E)-3-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-6-基)丙烯酸叔丁酯
将5-(6-溴吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮溶于N，N-二甲基甲酰胺中。加入丙烯酸叔丁酯(1.3当量)、三乙胺(2.5当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)，并将反应混合物用氮气脱气10分钟。将反应混合物在90℃加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤两次，减压蒸发有机层。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物，得到(E)-3-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-6-基)丙烯酸叔丁酯。
步骤3：3-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-6-基)丙酸叔丁酯
将(E)-3-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-6-基)丙烯酸叔丁酯溶于乙醇(0.1M)中，并将钯炭10％添加到反应混合物中。将容器密封并置于氢气气氛下24小时。在硅藻土上过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物。
步骤4：3-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-6-基)丙酸
将3-(1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)吲哚啉-6-基)丙酸叔丁酯溶于二氯甲烷(0.1M)中，并加入三氟乙酸。反应混合物在35度搅拌24小时。减压蒸发挥发物，得到标题化合物。
实施例30
5-(4-((1-(2-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003248039670001991
步骤1：5-(4-羟基吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
类似于实施例12，使用吲哚啉-4-醇(CAS85926-99-4)代替1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮和2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(CAS1260665-66-4)代替2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羧酸获得标题化合物。
步骤2：5-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将5-(4-羟基吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入碳酸铯(1.1当量)和炔丙基溴。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配，减压蒸发有机层。通过硅胶色谱纯化粗残余物，得到5-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。
步骤3：5-(4-((1-(2-羟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将5-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)吲哚啉-1-羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮溶于DMSO(0.1M)，加入2-叠氮乙醇(2.0当量，CAS1517-05-1)，反应混合物用氮气脱气。将硫酸铜水溶液(1M，1.0当量)和抗坏血酸钠水溶液(2M，2.0当量)依次滴加到反应混合物中。化合物通过柱色谱纯化，得到标题化合物。
实施例31
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-4-基哌啶-4-羧酸酯
Figure BDA0003248039670002001
Figure BDA0003248039670002011
步骤1：1-(叔丁基)4-(2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-4-基)哌啶-1，4-二羧酸酯
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(CAS84358-13-4，1当量)、2，4，6-三氯苯甲酰氯(CAS4136-95-2，1当量)和6-(4-羟基异吲哚啉-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1当量)溶于无水THF(0.1M)中。缓慢加入三乙胺(2当量)，然后加入DMAP(25mol％)。将反应混合物在室温下搅拌直至反应完成，然后用10％盐酸溶液淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥并通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物。
步骤2：2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-4-基哌啶-4-羧酸酯
将1-(叔丁基)4-(2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-4-基)哌啶-1，4-二羧酸酯(1当量)溶于DCM(0.2M)中并在室温下加入4M HCl在二噁烷(0.2M)中的溶液。反应在室温下搅拌至完成。将混合物浓缩并冻干，得到标题化合物。
实施例32
3-((2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-4-基)氧基)丙酸
Figure BDA0003248039670002021
步骤1：3-((2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-4-基)氧基)丙酸叔丁酯
将偶氮二羧酸二异丙酯(1.3当量)在甲苯中的溶液滴加到0℃的6-(4-羟基异吲哚啉-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1当量)、3-羟基丙酸叔丁酯(CAS59854-11-4，1当量)和Ph3P(1.3当量)在THF(0.2M)中的溶液中。将反应混合物加热回流直至完成。将反应混合物冷却并浓缩，并通过硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤2：3-((2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-4-基)氧基]丙酸
将3-((2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-4-基)氧基)丙酸叔丁酯(1当量)溶于DCM(0.2M)中，并在室温下添加TFA(0.2M)。反应在室温下搅拌至完成。将混合物浓缩并冻干，得到标题化合物。
实施例33
6-(4-羟基-5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003248039670002031
步骤1：4-羟基-2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-5-甲醛
将6-(4-羟基异吲哚啉-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1当量)和六亚甲基四胺(CAS100-97-0，4当量)溶于TFA(0.5M)中。使用dean stark系统回流反应混合物直至反应完成。然后将混合物冷却至室温。添加水，并将反应加热至80℃保持2小时。冷却至室温后，过滤混合物，沉淀物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。
步骤2：6-(4-羟基-5-((4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
将4-羟基-2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)异吲哚啉-5-甲醛(1当量)和4-哌啶甲醇(CAS6457-49-4，1.1当量)溶于THF(0.4M)中。加入乙酸(滴)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3当量)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵之间分配，减压蒸发有机层。粗残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
实施例34
5-(5-(1-(5-羟基戊酰基)哌啶-4-基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
Figure BDA0003248039670002051
步骤1：4-(4-氟-3-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(1当量)溶于浓硫酸(0.5M反应浓度)中。将混合物冷却至0℃，并缓慢滴加浓硝酸(1.5当量)。将溶液缓慢升温至室温，然后加热至50℃。将溶液搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温，倒入冰水中，并用1M NaOH处理直至呈碱性。然后用乙醚(3x)从溶液中萃取该产物。合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂。
然后将粗物质溶于THF(0.1M反应浓度)中。加入DMAP(0.1当量)，然后加入Boc酸酐(1当量)。将混合物搅拌两小时。然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。然后用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。使用在己烷中的乙酸乙酯梯度的柱色谱提供4-(4-氟-3-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：4-(3-硝基-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例4，使用4-(4-氟-3-硝基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤3：4-(3-氨基-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例4，使用4-(3-硝基-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替N-甲基-3-硝基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤4：4-(2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例4，使用4-(3-氨基-4-((2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤5：5-(2-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮三氟乙酸盐
将4-(2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1当量)溶于二氯甲烷(0.2M反应浓度)中。然后加入三氟乙酸(10当量)，并将混合物在室温下搅拌24小时。然后在减压下浓缩混合物以提供标题化合物。
步骤6：5-(5-(1-(5-羟基戊酰基)哌啶-4-基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将5-(2-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3b]吡啶-2-酮三氟乙酸盐(1当量)和5-羟基戊酸(1当量)溶于DMF(0.1M反应浓度)中。添加Hunig碱(3当量)，然后添加COMU(1.1当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后用乙酸乙酯和水稀释混合物。分离有机层，用乙酸乙酯(3x)从水层中萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后浓缩。然后使用乙酸乙酯/己烷的梯度在二氧化硅上纯化粗物质以提供所需化合物。
实施例35
6-(((2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑)-4-基)甲基)氨基)己酸
Figure BDA0003248039670002071
步骤1：叔丁基((3-氟-2-硝基苄基)氧基)二甲基硅烷将(3-氟-2-硝基苯基)甲醇(1当量)溶于THF(0.1M反应浓度)中。加入咪唑(1.2当量)，然后加入TBSCl(1.1当量)。将混合物搅拌24小时。然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，并使用乙酸乙酯(3x)从水层中萃取产物。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后浓缩。然后使用乙酸乙酯/己烷的梯度在二氧化硅上纯化粗物质以提供所需化合物。
步骤2：5-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
类似于实施例4，使用叔丁基((3-氟-2-硝基苄基)氧基)二甲基硅烷代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤3：5-((2-氨基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
类似于实施例4，使用5-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯基)氨基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮代替N-甲基-3-硝基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤4：5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
类似于实施例4，使用5-((2-氨基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤5：5-(4-(羟甲基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(1当量)溶于THF(0.1M反应浓度)中并冷却至0℃。添加TBAF(1当量)，并将混合物搅拌2小时。然后用水稀释混合物。产物用乙酸乙酯(x3)萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。然后使用乙酸乙酯/己烷的梯度在二氧化硅上纯化粗物质。
步骤6：(2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将5-(4-(羟甲基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(1当量)溶于THF(0.1M反应浓度)中。加入Hunig碱(2当量)，然后加入甲苯磺酰氯。将混合物搅拌8小时。然后用水稀释。产物用乙酸乙酯(x3)萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。然后使用乙酸乙酯/己烷的梯度在二氧化硅上纯化粗物质以提供所需化合物。
步骤7：6-(((2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氨基)己酸叔丁酯
将(2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1当量)溶于DMF(0.2M反应浓度)中。加入Hunig碱(3当量)，然后加入6氨基己酸叔丁酯(1当量)。将混合物加热至60℃，保持8小时。然后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和1.0M HCl水溶液稀释。分离有机层，并使用乙酸乙酯(3x)从水层中萃取产物。然后用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。然后使用二氯甲烷中的甲醇梯度在二氧化硅上纯化粗物质以提供所需化合物。
步骤8：6-(((2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氨基)己酸
将6-(((2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)氨基)己酸叔丁酯(1当量)溶于二氯甲烷(0.5M反应浓度)。然后加入三氟乙酸(10当量)，并允许混合物在室温下搅拌24小时。然后在减压下除去溶剂，并使用二氯甲烷中的甲醇梯度在二氧化硅上纯化粗物质以获得所需产物。
实施例36
3-(2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙炔酸叔丁酯
Figure BDA0003248039670002101
步骤1：5-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
类似于实施例4，使用4-溴-1-氟-2-硝基苯代替4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤2：5-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
类似于实施例4，使用5-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮代替N-甲基-3-硝基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤3：5-(5-溴-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
类似于实施例4，使用5-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮代替3-氨基-N-甲基-4-[(2-氧代吲哚啉-6-基)氨基]苯甲酰胺合成标题化合物。
步骤4：3-(2-异丙基-1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙炔酸叔丁酯
将5-(5-溴-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(1当量)和丙炔酸叔丁酯(1.5当量)溶于DMF(0.2M反应浓度)中。添加三乙胺(5当量)，并将混合物脱气20分钟。然后加入CuI(0.05当量)，接着加入Pd(PPh3)4(0.1当量)。将混合物再脱气10分钟，然后加热至80℃。将混合物搅拌12小时。然后冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，并使用乙酸乙酯(3x)从水层中萃取产物。然后用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。然后使用二氯甲烷中的甲醇梯度在二氧化硅上纯化粗物质以提供所需化合物。
药理试验
本文所述的化合物及其药学上可接受的盐具有有价值的药理学特性。根据下文给出的试验研究化合物。
荧光直接结合方案
原理
化合物对含有一种或多种色氨酸的蛋白质的亲和力的测定可通过监测直接模式下的荧光发射来测量。根据可用的蛋白质数量的测量可以在ISS-PC1光子计数分光荧光计上的比色皿中手动执行，也可以在荧光读板设备上的孔板中自动执行。荧光滴定是在20℃下在选定的结合测定缓冲液中进行的，方法是针对抗配体浓度变化使用定义的恒定蛋白质浓度。加入溶于DMSO中的已知配体浓度的小等分试样，并在340nm处记录在280nm激发的荧光。针对蛋白质稀释和过滤效应校正荧光强度(Birdsall等人)。校正的荧光强度相对于配体浓度作图，并使用四参数sigmoidal函数拟合，使用假设1∶1蛋白质-配体复合物的质量作用定律计算平衡解离常数Kd(Eftink，1997)。
方法
1)优化测量参数以最大限度地减少蛋白质消耗并最大限度地减少稀释效应和DMSO含量；
2)通过至少12个滴定步骤对蛋白质相对于配体进行滴定测量以获得良好的s曲线拟合；
3)单独使用配体重复相同的滴定测量以进行校正；
4)通过单独对DMSO滴定来检查蛋白质的稳定性；
5)借助紫外分光光度计测定280nm和340nm处配体的摩尔消光系数；
6)使用Excel模板对测量的原始数据进行校正。
使用GraphPad Prism软件进行二次绑定拟合和KD评估。
Figure BDA0003248039670002121
表8：蛋白质-缓冲液，参考化合物：沙利度胺、康泰克、反应停
Figure BDA0003248039670002122
表9：设置
蛋白质制备：
体积蛋白[μL] 体积缓冲液[μL] 蛋白浓度[M]
1.8@2.54mg/ml 498.2 5.0E-8
表10：蛋白质制备
Figure BDA0003248039670002131
表11：滴定步骤
Figure BDA0003248039670002141
表12：实施例对CRBN蛋白的亲和力
本说明书中引用的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请都被明确地和单独地指示为通过引用并入。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例的方式对上述发明进行了一些详细的描述，但根据本发明的教导，本领域的普通技术人员将很容易明白在不脱离如权利要求中限定的本发明的精神或范围的情况下，可以进行某些变化和修改。

Claims (63)

1.式I化合物：
Figure FDA0003248039660000011
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-、-CF2-和-NH-，且A2是-CH2-；或者
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-和-CF2-，且A2是-NH-；
W是CH或N；
R3在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂环烷基；-C(＝O)C1-6烷基；-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；-OH；-NO2；-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基-芳基；-N(R5,R6)；-NH-C(＝O)C1-6烷基；-NH-C(＝O)OC1-6烷基；和＝O，价态允许的话；
m为0、1或2；
R5和R6在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和苯基；
或R5和R6与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环；
R7和R8在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
或R7和R8与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、卤素-C1-6烷基、杂芳基和被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的杂芳基；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤素和卤素-C1-6烷基；
R11在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；和
R12在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和C3-7环烷基。
2.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000021
Figure FDA0003248039660000031
或其药学上可接受的盐；
其中：
R4在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；＝O，价态允许的话；-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；和-NH-C(＝O)C1-6烷基；
n是1或2；和
所有其他变量如权利要求1中所定义。
3.式III化合物：
Figure FDA0003248039660000032
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1和权利要求2中所定义。
4.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000033
Figure FDA0003248039660000041
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1和权利要求2中所定义。
5.式V化合物：
Figure FDA0003248039660000042
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1和权利要求2中所定义。
6.式VI化合物：
Figure FDA0003248039660000043
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1和权利要求2中所定义。
7.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000051
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1和权利要求2中所定义。
8.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000052
Figure FDA0003248039660000061
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1和权利要求2中所定义。
9.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000062
或其药学上可接受的盐；
其中：
R2在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；-NO2；-NH-C(＝O)C1-6烷基；和-SO2-N(R5,R6)；和
其中所有其他变量如权利要求1和权利要求2中所定义。
10.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000071
Figure FDA0003248039660000081
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1、权利要求2和权利要求9中所定义。
11.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000082
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1、权利要求2和权利要求9中所定义。
12.式XII化合物：
Figure FDA0003248039660000091
或其药学上可接受的盐；
其中：
A选自：任选地被一个或两个R2基团取代的芳基；任选地被一个或两个R3基团取代的杂芳基；任选地被一个或两个R4基团取代的杂环烷基；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；和环烷基；和
其中其余变量如权利要求1、权利要求2和权利要求9中所定义。
13.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000092
Figure FDA0003248039660000101
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求1、权利要求2和权利要求9中所定义。
14.式I(1)化合物：
Figure FDA0003248039660000102
或其药学上可接受的盐；
其中：
X1选自键、NR34、CH2、CHR34、C(R34)2、O和S；
X22是官能团，其可用作与蛋白质结合部分的连接基团；或X22是封盖化合价的基团，并且通常不是连接基团；
R34和R34’在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环、芳基、杂芳基、-(CO)R36、-(CS)R36、-(C＝NH)R36、-(SO)R36和-(SO2)R36；
R36在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环、芳基、杂芳基、羟基、C1-C6烷氧基、硫代、C1-C6硫代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环、芳基或杂芳基)和-N(独立地C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环、芳基或杂芳基)2；
R20、R21、R22、R23和R24独立地为二价或多价连接基团，包括但不限于共价键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NR34R34')-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NR34R34')烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NR34C(O)NR34’-、烯烃、卤代烷基、烷氧基、炔杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、脂肪族、杂脂肪族、杂芳基、乳酸、乙醇酸、碳环、-(乙二醇)1-6-、-(乳酸-共-乙醇酸)1-6-、-(丙二醇)1-6-、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-；
其中每个R20、R21、R22、R23和R24任选地被一个或多个选自R101的取代基取代；
其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少一个不是键；
R101在每次出现时独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族和杂脂肪族；
R26选自氢、烷基、硅烷、芳烷基、杂芳烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、脂肪族和杂脂肪族；
R27和R28独立地选自氢、烷基、胺，或与它们所连接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环或含有1或2个选自N和O的杂原子的4元、5元或6元螺杂环，或形成1或2个碳桥环；和
R40在每种情况下选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族，包括烷基)、-N(脂肪族，包括烷基)2、-NHSO2(脂肪族，包括烷基)、-N(脂肪族，包括烷基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环)-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环和碳环；和
其中所述变量如权利要求1、权利要求2和权利要求9中所定义。
15.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000121
Figure FDA0003248039660000131
Figure FDA0003248039660000141
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
16.式III(1)化合物：
Figure FDA0003248039660000142
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
17.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000143
Figure FDA0003248039660000151
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
18.式V(1)化合物：
Figure FDA0003248039660000152
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
19.式VI(1)化合物：
Figure FDA0003248039660000161
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
20.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000162
Figure FDA0003248039660000171
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
21.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000172
Figure FDA0003248039660000181
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
22.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000182
Figure FDA0003248039660000191
Figure FDA0003248039660000201
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
23.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000202
Figure FDA0003248039660000211
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
24.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000212
Figure FDA0003248039660000221
Figure FDA0003248039660000231
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
25.式XII(1)化合物：
Figure FDA0003248039660000232
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
26.选自下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000233
Figure FDA0003248039660000241
Figure FDA0003248039660000251
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中A1选自-O-和-NH-，且A2为-CH2-。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中A1选自-O-、-S-、-CH2-、-CF2-，且A2为-NH-。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中W为CH。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中W为N。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R2在每次出现时独立地选自：-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；-NO2；-NH-C(＝O)C1-6烷基；和-SO2-N(R5,R6)。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R2在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；和-O-(CH2)0-1-芳基。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地选自：-C(＝O)C1-6烷基；-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；-OH；-NO2；-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基-芳基；-N(R5,R6)；-NH-C(＝O)C1-6烷基；和-NH-C(＝O)OC1-6烷基。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R3在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；和-(CH2)0-1-杂环烷基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中R4在每次出现时独立地选自：-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；和-NH-C(＝O)C1-6烷基。
36.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中R4在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；和-(CH2)0-1-C3-7环烷基。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中R5和R6在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和苯基。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中R5和R6与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中R7和R8在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中R7和R8与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。
41.根据权利要求14-40中任一项所述的化合物，其中X1选自键或NR34。
42.根据权利要求14-41中任一项所述的化合物，其中X22选自卤素、-NH2、-NHR34、-N(R34)2、羟基、硫羟、-B(OH)2、-Sn(R36)3、-Si(R36)3、-OS(O)2烷基、-OS(O)2卤代烷基、烯基、炔基、乙炔基、乙烯基、-C(O)H、-NR34C(O)烯基、-NR34C(O)炔基、氰基、-SC(O)烷基、OC(O)烷基、杂环、-C(O)OH、氢、烷基、芳基、杂芳基、脂肪族、杂脂肪族和碳环。
43.根据权利要求14-42中任一项所述的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NR34R34')-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NR34R34')烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NR34C(O)NR34’-、烯烃、卤代烷基、烷氧基、炔杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、脂肪族、杂脂肪族、杂芳基、乳酸、乙醇酸、碳环、-(乙二醇)1-6-、-(乳酸-共-乙醇酸)1-6-、-(丙二醇)1-6-、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-，其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少一个不是键。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少两个不是键。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少三个不是键。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24中的至少四个不是键。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中R20、R21、R22、R23和R24中没有一个是键。
48.化合物，选自：
Figure FDA0003248039660000271
Figure FDA0003248039660000281
或其药学上可接受的盐。
49.药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的权利要求1-48中任一项所述的化合物。
50.治疗有需要的人类个体的异常细胞增殖的方法，包括施用有效量的权利要求1-48中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
51.治疗人类个体的异常增殖的方法，包括施用式XIV化合物：
Figure FDA0003248039660000291
或其药学上可接受的盐；
其中：
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-、-CF2-和-NH-；且A2是-CH2-；或者
A1选自下组：-O-、-S-、-CH2-和-CF2-，且A2是-NH-；
W是CH或N；
Z选自：共价键；羰基；-(CH2)0-2-NR1-(CH2)0-2-；-(NR1)0-1-C(＝O)-(NR1)0-1-；-(NR1)0-1-C(＝O)-(CH2)1-3-；-O-(CH2)0-2-C(＝O)-NR1-；-(CH2)1-3-；-(CH2)1-3-；-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2；和-(NR1)0-1-SO0,2-(NR1)0-1-；
或者Z选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、杂环基或碳环基；
A选自：任选地被一个或两个R2基团取代的芳基；任选地被一个或两个R3基团取代的杂芳基；任选地被一个或两个R4基团取代的杂环烷基；-NH-C(＝O)-C1-6烷基；和环烷基；
R1独立地选自H或C1-6烷基；
R2在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；-NO2；-NH-C(＝O)C1-6烷基；和-SO2-N(R5,R6)；
R3在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂环烷基；-C(＝O)C1-6烷基；-(CH2)0-2-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；-OH；-NO2；-C1-6烷基-N(R11)-C(＝O)-R12；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基-芳基；-N(R5,R6)；-NH-C(＝O)C1-6烷基；-NH-C(＝O)OC1-6烷基；和＝O，价态允许的话；
R4在每次出现时独立地选自：被R10取代的-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；-(CH2)0-1-(C3-7环烷基)-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-芳基；-(CH2)0-1-芳基；被R10取代的-(CH2)0-1-C3-7环烷基；-(CH2)0-1-C3-7环烷基；被R9取代的-(CH2)0-1-杂芳基；-(CH2)0-1-杂芳基；＝O，价态允许的话；-C(＝O)C1-6烷基；-C(＝O)-N(R7,R8)；-C(＝O)OC1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6烷基；被R10取代的-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-CH2-O-(CH2)0-1-芳基；-卤素；-卤素-C1-6烷基；-羟基-C1-6烷基；-N(R5,R6)；和-NH-C(＝O)C1-6烷基；
R5和R6在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和苯基；
或R5和R6与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环；
R7和R8在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；
或R7和R8与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、卤素-C1-6烷基、杂芳基和被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的杂芳基；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、卤素和卤素-C1-6烷基；
R11在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基；和
R12在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和C3-7环烷基。
52.治疗人类个体中异常细胞增殖的方法，包括施用下式之一的化合物：
Figure FDA0003248039660000311
或其药学上可接受的盐。
53.治疗人类个体异常细胞增殖的方法，包括施用式XIV(1)化合物：
Figure FDA0003248039660000312
或其药学上可接受的盐；
其中：
AB选自任选地被一个或两个R2基团取代的亚芳基、任选地被一个或两个R3基团取代的亚杂芳基、任选被一个或两个R4基团取代的亚杂环烷基、-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-和亚环烷基；
“尾部”是
Figure FDA0003248039660000313
且
其中其余变量如权利要求15中所定义。
54.根据权利要求50-53中任一项所述的方法，其中所述异常细胞增殖是癌症。
55.根据权利要求50-53中任一项所述的方法，其中所述异常细胞增殖是肿瘤。
56.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物或权利要求49所述的药物组合物，用于治疗人类个体的异常细胞增殖。
57.用于治疗人类个体的异常细胞增殖的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003248039660000321
或其药学上可接受的盐。
58.用于治疗人类个体的异常细胞增殖的化合物，其中所述化合物选自式XIV和式XIV(1)：
Figure FDA0003248039660000322
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求53中所定义。
59.根据权利要求56-58中任一项所述的用途的化合物或药物组合物，其中所述异常细胞增殖是癌症。
60.根据权利要求56-58中任一项所述的用途的化合物或药物组合物，其中所述异常细胞增殖是肿瘤。
61.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物在制备用于治疗人类个体的异常细胞增殖的药物中的用途。
62.化合物在制备用于治疗人类个体的异常细胞增殖的药物中的用途，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003248039660000331
或其药学上可接受的盐。
63.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物在制备用于治疗人类个体的异常细胞增殖的药物中的用途，其中所述化合物选自式XIV和式XIV(1)：
Figure FDA0003248039660000332
或其药学上可接受的盐，其中所述变量如权利要求15中所定义。
CN202080019052.7A 2019-03-06 2020-03-06 用于药物治疗的杂环化合物 Pending CN113557235A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962814706P 2019-03-06 2019-03-06
US62/814,706 2019-03-06
PCT/US2020/021491 WO2020181232A1 (en) 2019-03-06 2020-03-06 Heterocyclic compounds for medical treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113557235A true CN113557235A (zh) 2021-10-26

Family

ID=72337023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080019052.7A Pending CN113557235A (zh) 2019-03-06 2020-03-06 用于药物治疗的杂环化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230019060A1 (zh)
EP (1) EP3935050A4 (zh)
CN (1) CN113557235A (zh)
WO (1) WO2020181232A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115974850A (zh) * 2023-02-16 2023-04-18 中国药科大学 一类作为akr1c3抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019043214A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag glutarimide
BR112022002544A2 (pt) * 2019-08-29 2022-05-03 Exxonmobil Upstream Res Co Diferenciação de idade de óleos de origem do cretáceo superior terciário
US20210147441A1 (en) * 2019-09-26 2021-05-20 Agency For Science, Technology And Research (A*Star) Therapeutic compounds and methods of use thereof
WO2022235945A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Biogen Ma Inc. Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
KR20240035526A (ko) 2021-07-07 2024-03-15 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 Irak4 단백질의 분해를 표적하는 화합물
WO2023283372A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Biogen Ma Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
TW202330546A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 香港商愛科諾生物醫藥(香港)有限公司 具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
WO2024054832A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Innovo Therapeutics, Inc. CK1α AND DUAL CK1α / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012044537A1 (en) * 2010-10-01 2012-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted benzimidazole and imidazopyridine compounds useful as cyp17 modulators
US20150232462A1 (en) * 2012-08-23 2015-08-20 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Fused heterocyclic compounds and their use
WO2019043217A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROBENZIMIDAZOLONES

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3317884A1 (de) 1983-05-17 1984-11-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 5-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
TR200101502T2 (tr) 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
NZ509252A (en) 1998-08-20 2004-05-28 Agouron Pharma Non-peptide GnRH agents for treating GnRH associated diseases with pyrazole carboxamidine related structures
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
US6315720B1 (en) 2000-10-23 2001-11-13 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug
MXPA03008142A (es) 2001-03-09 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7230012B2 (en) 2002-11-14 2007-06-12 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
CA2550064A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Methods of treating acute inflammation in animals with p38 map kinase inhibitors
EP1751097B1 (en) 2004-05-12 2009-12-30 Proteotech, Inc. Substituted n-aryl benzamides and related compounds for treatment of amyloid diseases and synucleinopathies
WO2006058338A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
DE602006014564D1 (de) 2005-10-03 2010-07-08 Barosense Inc Endoskopische faltvorrichtungen
DE102005057924A1 (de) 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8008332B2 (en) * 2006-05-31 2011-08-30 Takeda San Diego, Inc. Substituted indazoles as glucokinase activators
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
EP2318403B1 (en) 2008-08-25 2015-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
DK2389372T3 (en) 2009-01-23 2015-12-14 Rigel Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF JAK pathway
WO2010108817A1 (de) 2009-03-26 2010-09-30 Basf Se Verfahren zur herstellung von n,n`-milchsäuredialkylamid über ionische flüssigkeiten
CA2761858A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-indol-2-on derivatives and their use as modulators of aldosterone synthase and/or cyp11b1
RU2479307C1 (ru) 2009-05-19 2013-04-20 Селджин Корпорейшн Композиция 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона
JP2013505258A (ja) 2009-09-18 2013-02-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ベンゾジアゼピノン化合物およびそれを使用する治療方法
UY33304A (es) * 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
CN102970868A (zh) 2010-04-16 2013-03-13 柯瑞斯公司 具有k-ras突变的癌症的治疗
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
US9315518B2 (en) 2011-06-16 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
WO2013020557A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Syddansk Universitet Method and antibodies for the identification of ubiquitinated proteins and sites of ubiquitination
US9241920B2 (en) 2011-10-27 2016-01-26 New York University Inhibition of c-Myc ubiquitination to prevent cancer initiation and progression
US10730862B2 (en) 2012-01-12 2020-08-04 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an E3 ubiquitin ligase
AU2014223501A1 (en) 2013-02-28 2015-09-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
EP3131588A4 (en) 2014-04-14 2018-01-10 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
AU2015271692B2 (en) * 2014-06-03 2019-05-23 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Benzimidazole analogues and related methods
CN105327350A (zh) 2014-07-23 2016-02-17 中国科学院上海巴斯德研究所 泛素化途径相关因子在调控辅助性t细胞功能中的应用
JP2017528461A (ja) 2014-09-10 2017-09-28 エピザイム インコーポレイテッド 置換ピロリジンカルボキサミド化合物
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
BR112017023080A2 (pt) 2015-04-29 2018-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv compostos benzimidazolona e benzotiazolona e uso dos mesmos como moduladores do receptor de ampa
BR112017023316A2 (pt) 2015-04-30 2018-08-14 Allergan, Inc. método cosmético e uso terapêutico para redução de gordura
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CA2994969A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
US20170081323A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolones derivatives for use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017117473A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molescules for her3 degradation and methods of use
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109790143A (zh) * 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
US10723723B2 (en) 2016-11-03 2020-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as ROMK channel inhibitors
TW201834651A (zh) 2016-12-22 2018-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
WO2018208123A1 (ko) * 2017-05-12 2018-11-15 한국화학연구원 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
AR113299A1 (es) 2017-06-02 2020-04-08 Hoffmann La Roche Compuestos de isoindolina
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
EP3728251A1 (en) 2017-12-18 2020-10-28 F. Hoffmann-La Roche AG Bifunctional inhibitors with egfr having a e3 ubiquitin ligase moiety
TW201945357A (zh) 2018-02-05 2019-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
KR20210018199A (ko) 2018-03-26 2021-02-17 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012044537A1 (en) * 2010-10-01 2012-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted benzimidazole and imidazopyridine compounds useful as cyp17 modulators
US20150232462A1 (en) * 2012-08-23 2015-08-20 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Fused heterocyclic compounds and their use
WO2019043217A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROBENZIMIDAZOLONES

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEERA RANGARAJAN等: "Topoisomerase I Inhibition and Cytotoxicity of 5-Bromo- and 5-Phenylterbenzimidazoles", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 8, 31 December 2000 (2000-12-31), pages 2591 - 2600, XP002540449, DOI: 10.1016/S0968-0896(00)00188-7 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115974850A (zh) * 2023-02-16 2023-04-18 中国药科大学 一类作为akr1c3抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3935050A1 (en) 2022-01-12
WO2020181232A1 (en) 2020-09-10
EP3935050A4 (en) 2023-01-04
US20230019060A1 (en) 2023-01-19
WO2020181232A8 (en) 2021-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113557235A (zh) 用于药物治疗的杂环化合物
JP7280928B2 (ja) 脱ユビキチン化酵素（ｄｕｂ）阻害剤としてのスピロ縮合ピロリジン誘導体
US11584748B2 (en) Spirocyclic compounds
US11623929B2 (en) Spirocyclic compounds
JP5651692B2 (ja) 縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体
EP3692028B1 (en) Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
CA3042260A1 (en) Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
US11427601B1 (en) Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
US20230312557A1 (en) P2x3 modulators
WO2023055952A1 (en) Neurotrophic tyrosine receptor kinase (ntrk) degrading compounds
CA2694994C (fr) Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2023107597A2 (en) Bicyclic heteroaromatic amide compounds and uses thereof
FR2967413A1 (fr) Compose 8-oxo-9-[3-(1h-benzimidazol-2-yloxy)-phenyl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]quinoline-3-carboxylate d'ethyle, sel, forme cristalline, co-cristal, formulation, procedes de preparation, application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteur des kinases aurora.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination