JP2017528461A - 置換ピロリジンカルボキサミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物(式中:
Aは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1−イミダゾリル、1−イソキノリニル、1−ピラゾリル、2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル)、2−ベンゾ[d]イミダゾリル、2−ベンゾ[d]チアゾリル、2−クロメニル−4−オン、2−フラニル、2−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、2−イミダゾリル、2−インドリル、2−ナフタレニル、2−ピラジニル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、2−ピロリジニル、2−ピロリル、2−キノリニル、2−キノキサリニル、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、2−チアゾリル、2−チオフェニル、3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)、3−(1,2,4−オキサジアゾリル)、3−イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、3−インダゾリル、3−インドリル、3−イソチアゾリル、3−ピラゾリル、3−ピリダジニル、3−ピリジニル−2−オン、3−ピリジル、3−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、3−キノリニル、4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、4−シクロヘキサニル−1−アミン、4−イミダゾリル、4−インドリニル−2−オン、4−インドリル、4−イソチアゾリル、4−オキサゾリル、4−ピペリジニル、4−ピラゾリル、4−ピリジル、4−キノリニル、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾリル−2−オン)、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル−2−オン)、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル−2−オン)、5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、5−(2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾリル−3−オン)、5−4H−フロ[3,2−b]ピロリル、5−ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、5−ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、5−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、5−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル−2−エン、5−インドリニル−2,3−ジオン、5−インドリニル−2−オン、5−インドリル、5−イソインドリニル−1−オン、5−イソオキサゾリル、5−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、5−ピラゾリル、5−ピリミジニル、5−チアゾリル、6−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル)、6−(3,4−ジヒドロキノリニル−2(1H)−オン)、6−(3,4−ジヒドロキノキサリニル−2(1H)−オン)、6−(4,5−ジヒドロピリダジニル−3(2H)−オン)、6−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、6−ベンゾ[d]イミダゾリル、6−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、6−ベンゾ[d]チアゾリル、6−クロメニル−2−オン、6−イミダゾ[2,1−b]チアゾール、6−インダゾリル、6−インドリニル−2−オン、6−インドリル、6−イソキノリニル、6−キノリニル、6−キノキサリニル、6−キノキサリニル−2(1H)−オン、7−(3,4−ジヒドロキノリニル−2(1H)−オン)、7−(3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン)、7−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、7−インドリニル−2−オン、7−キノリニル、8−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、シクロプロパニル、フェニル、4−(プロプ−1−エン−1−イル)−イミダゾール、1−ブタニル−イミダゾール、sec−ブチルシクロプロパン、2−(エチルスルホニル)プロパニル、1−イソブチルピロリジン、4−ピリジル1−オキシドおよび5−ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル1−オキシドからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロおよびアラルキルからなる群から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択により置換され;
Yは−C(R1a)(R1b)−であるか;またはYは存在せず、すなわちAは、カルボニル炭素原子との結合を形成し;
Bは:
であり;
Xは、−S(=O)2−、−S(=O)2N(R6)−、−S(=O)2C(R7)(H)−、−C(=O)−、−C(=O)N(R6)−、−C(=O)O−および−C(=O)C(R7)(H)−からなる群から選択されるか;またはXは存在せず、すなわちZは窒素原子との結合を形成し;
Zは、水素、任意選択により置換されるC1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アミノ)(ヒドロキシ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヒドロキシ)(アリール)アルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、アルコキシアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R1sおよびR1bは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、アルコキシアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R2aおよびR2bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R3aおよびR3bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R2a、R2b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R4aおよびR4bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R2a、R2b、R3aおよびR3bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R2aおよびR2bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R3aおよびR3bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R2a、R2b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R4aおよびR4bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R2a、R2b、R3aおよびR3bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択され;
R5は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、C1〜4アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R8aは、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R8bは、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換されるC4〜14ヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される)である。
からなる群から選択され;
R4aは、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、R4aはC1〜4アルキルである。別の実施形態において、R4aはメチルである。
本開示の目的のために、Aと関連して使用される用語は、基の性質および利用可能な位置の数に依存して、1個以上の置換基、例えば、1、2、3、4または5個の置換基で任意選択によりそれぞれが置換され得る表2に記載の化学構造を有する。例えば、Aが2−フラニルである場合、置換のために利用可能な3個の炭素原子がある。Aが2−ナフタレニルである場合、置換のために利用可能な7個の炭素原子がある。置換は、何れかの利用可能な炭素または窒素原子で起こり得る。任意の置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロまたはアラルキルが挙げられるが限定されない。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
本開示の化合物は、本開示を考慮して、当業者にとって公知の方法を使用して、または以下の一般的スキームで示される例示的方法により、調製される。一般的スキームにおいて、式A〜DのR1、R2a、R3a、R4a、A、YおよびZは、別段の指定がない限り、式Iと関連して定められるとおりである。一般的スキームの何れかにおいて、合成において、例えばZが(アミノ)アルキルであるか、または保護を必要とし得る基であり得る何らかの他の基である場合、適切な保護基を使用し得る(Wuts,P.G.M.;Greene,T.W.,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,4th Ed.,J.Wiley & Sons,NY,2007を参照)。
本開示の化合物を調製し、特性評価するための一般的方法および実験手順は、上記の一般的スキームおよび以下の実施例で示す。必要とされるときは常に、従来型のホットプレート装置または加熱マントルまたはマイクロ波放射装置を使用して反応系を加熱した。撹拌しながら、または撹拌せずに、開放または閉鎖容器中の何れかで、大気圧または高圧下で反応を行った。反応の進行は、下記の器具類および方法を使用して、TLC、HPLC、UPLCまたはLCMSなどの従来技術を用いて監視した。反応を停止させ、提供される具体例に記載のような従来の方法を用いて粗製化合物を単離した。溶媒除去は、ロータリーまたは遠心エバポレーターの何れかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱して、または加熱せずに行った。
(±)−トランス−N−(1−シクロプロピル−4−メチルピロリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド(化合物番号5)
および
(±)−シス−N−(1−シクロプロピル−4−メチルピロリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド(化合物番号6)の合成
1NMR(400MHz,MeOD):δ 7.77−7.75(m,2H),6.97−6.95(m,1H),4.15(dd,J=6Hz,1H),3.60−3.58(m,1H),3.51(m,1H),3.33−3.32(q,1H),3.18(dd,J=6Hz,1H),2.82−2.78(m,1H),2.40−2.36(t,J=8.4Hz,1H),2.25−2.21(m,1H),1.21−1.20(m,3H),0.53−0.49(m,4H).LCMS(m/z):300.25[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD):δ 7.78−7.76(m,2H),6.98−6.96(m,1H),4.68(dd,J=5.2Hz,1H),3.61−3.59(m,1H),3.24(dd,J=5.2Hz,1H),3.12(dd,J=7.6Hz,1H),2.72(dd,J=6.4Hz,1H),2.59−2.55(m,1H),2.45(t,J=9.2Hz,1H),1.86−1.84(m,1H),0.97−0.95(m,3H),0.54−0.48(m,4H).LCMS(m/z):300.25[M+H]+.
SMYD3生化学アッセイ
一般的材料
S−アデノシルメチオニン(SAM)、S−アデノシルホモシステイン(SAH)、Tris、Tween20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ウシ皮膚ゼラチン(BSG)およびTris(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩溶液(TCEP)を可能な最高レベル純度でSigma−Aldrichから購入した。3H−SAMは、80Ci/mmolの比活性でAmerican Radiolabeled Chemicalsから購入した。384ウェル不透明白色OptiPlateおよびSPAビーズ(Perkin Elmer、カタログ番号RPNQ0013)はPerkinElmerから購入した。
参照配列AAF63496.3に対応する、N末端にGSTタグ付加したMEKK2(MAP3K2)タンパク質は、Life Technologies(カタログ番号PV4010)から購入した。このタンパク質をHigh Five昆虫細胞において発現させ、>85%純度に精製した。タンパク質同一性は、タンパク質分解消化後のMS/MS分析によって確認した。使用したタンパク質配列は次のとおりであった:
His6タグおよびTEVおよびSUMO切断部位を含有する修飾pET21bプラスミドに全長ヒトSMYD3アイソフォーム1(BAB86333)を挿入した。SMYD3の2つの一般的な変異体が集団中に存在するので、続いて部位特異的突然変異誘発を行って、アミノ酸13をアスパラギンからリジンに変化させ、その結果、プラスミドpEPZ533が得られた。位置13のリジンはより一般的に生じる配列(NP_001161212)と一致する。
コンピーテント細胞およびプラスミドDNAを混合し、氷上で30分間温置し、続いて42℃で1分間ヒートショックを行い、氷上で2分間冷却することによって、プラスミドpEPZ553を用いてE.コリ(E.coli)(BL21 codonplus RIL株、Stratagene)を形質転換した。形質転換細胞を増殖させ、100μg/mLアンピシリンおよび17μg/mLクロラムフェニコール入りのLB寒天上で37℃にて一晩選択した。100μg/mLアンピシリンおよび17μg/mLクロラムフェニコール入りの200mLのLB培地に接種するために単一クローンを使用し、180rpmでオービタル振盪器上で37℃にて温置した。対数増殖期になったら、培養物を2LのLB培地に入れて1:100希釈し、OD600が約0.3になるまで増殖させ、その後、培養物を15℃および160rpmで温置した。OD600が約0.4に到達したら、IPTGを添加して0.1mMの最終濃度にし、細胞を15℃および160rpmで一晩増殖させた。4℃で4分間、8000rpmで遠心することによって細胞を回収し、精製のために−80℃で保存した。
ニッケルアフィニティークロマトグラフィーによって、緩衝液A(25mM Tris、200mM NaCl、5%グリセロール、5mMβ−メルカプトエタノール、pH7.8)でレジンを平衡化した後、発現された全長ヒトHisタグ付加SMYD3タンパク質を細胞ペーストから精製した。緩衝液B(緩衝液A+20mMイミダゾール)でカラムを洗浄し、緩衝液C(緩衝液A+300mMイミダゾール)でHisタグ付加SMYD3を溶出させた。Hisタグ、TEVおよびSUMO切断部位を除去し、1:200(ULP1:SMYD3)の比率でのULP1タンパク質の添加によって、ネイティブSMYD3を生成させた。緩衝液A中で一晩透析することによってイミダゾールを除去した。透析した溶液を第二のニッケルカラムに載せ、カラムフロースルーからネイティブSMYD3タンパク質を回収した。緩衝液D(25mM Tris、5%グリセロール、5mM β−メルカプトエタノール、50mM NaCl、pH7.8)中でフロースルーを透析し、Qセファロースファストフローカラムを使用して、ULP1を除去した。緩衝液A中でSMYD3を溶出させ、緩衝液Aで平衡化したS200サイズ排除カラムを使用してさらに精製した。89%の最終純度でSMYD3を2mg/mLに濃縮した。
アッセイは全て、25mM Tris−Cl pH8.0、1mM TCEP、0.005%BSGおよび0.005%Tween20からなる緩衝液中で行い、使用日に調製した。384チャネルヘッドが装備されたBravo自動液体操作プラットフォーム(Agilent Technologies)を用いて、100%DMSO(1μL)中の化合物を384ウェルの白色不透明OptiPlateにスポットした。最大シグナル対照のために11、12、23、24列、A〜H行にDMSO(1μL)を添加し、最小シグナル対照のために11、12、23、24列、I〜P行に1μLのSAH、既知の生成物およびSMYD3の阻害剤を添加した。SMYD3酵素を含有するカクテル(40μL)をMultidrop Combi(Thermo−Fisher)により添加した。化合物をSMYD3とともに室温で30分間温置し、次いでSAMおよびMEKK2を含有するカクテル(10μL)を添加して、反応を開始させた(最終体積=51μL)。成分の最終濃度は次のとおりであった:SMYD3は0.4nM、3H−SAMは8nM、MEKK2は12nM、最小シグナル対照ウェル中のSAHは1mMおよびDMSO濃度は2%であった。100μMの最終濃度への非放射性標識SAM(10μL)の添加によって、アッセイを停止させたが、これにより、MEKK2へのその組み込みがもはや検出可能ではないレベルまで3H−SAMが希釈される。シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて放射性標識MEKK2を検出した。10μLの0.5Mクエン酸中のSPAビーズの10mg/mL溶液を添加し、600rpmで1分間プレートを遠心し、SPAビーズ上に放射性標識MEKK2を沈降させた。次いでPerkinElmer TopCountプレートリーダーでプレートを読み取って、壊変毎分(dpm)として、またはあるいはカウント/分(cpm)と呼ばれるものとして、3H−標識MEKK2の量を測定した。
ここで、最高値および最低値は通常変動可能であるが、3−パラメーターフィットにおいてそれぞれ100または0に固定され得る。Hill係数は通常、変動可能であるが、3−パラメーターフィットで固定可能でもあり得る。Yは、%阻害であり、Xは化合物濃度である。
SMYD3細胞アッセイ
細胞ウエスタンアッセイにおけるトリメチル−MEKK2
293T/17接着細胞は、ATCC(American Type Culture Collection),Manassas,VA,USAから購入した。MEM/Glutamax培地、Optimem Reduced Serum培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、0.05%トリプシンおよび1×D−PBSは、Life Technologies,Grand Island,NY,USAから購入した。PBS−10Xは、Ambion,Life Technologies,Grand Island,New York,USAから購入した。Tween20(PBST(10×))入りPBSは、KPL,Gaithersburg,Maryland,USAから購入した。Tet System FBS承認のFBS US Sourceは、Clontech,Mountain View,California,USAから購入した。Odysseyブロッキング緩衝液、800CWヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体、680CWヤギ抗マウスIgG(H+L)およびLicor Odyssey赤外線走査装置は、Licor Biosciences,Lincoln,NE,USAから購入した。トリ−メチル−リジン[A260]−MEKK2抗体、MEKK2およびSMYD3プラスミドは、Epizymeで作製された。抗フラッグモノクローナルマウス抗体は、Sigma,St.Louis,MO,USAから購入した。メタノールは、VWR,Franklin,MA,USAから購入した。10%Tween20は、KPL,Inc.,Gaithersburg,Maryland,USAから購入した。Fugeneは、Promega,Madison,WI,USAから購入した。Biotek ELx405は、BioTek,Winooski,Vermont,USAから購入した。Multidrop combiは、Thermo Scientific,Waltham,Massachusetts,USAから購入した。
30mL培地/T150フラスコ中細胞33,333個/cm2の濃度でアッセイ培地中で293T/17細胞を播種し、5%CO2下で37℃にて温置した。細胞への送達のために、滅菌エッペンドルフチューブ中で1350μLのOpti−MEMをFugene(81μL)と最初に混合することによってプラスミドを調製し、室温(RT)で5分間温置した。C−3XFlag付きのMEKK2−flag(13.6μg/T150)MEKK2 p3XFlag−CMV−14およびC−3XFlagプラスミドなしのSMYD3(0.151μg/T150)SMYD3 p3XFlag−CMV−14を1.7mLの滅菌微量遠心チューブに分注した。MEKK2およびSMYD3に対する遺伝子IDは、それぞれNM_006609.3およびQ9H7B4である。次いで、DNAプラスミドを含有する微量遠心チューブにOpti−MEM/Fugene混合物の全体積を添加し、混合し、次いでRTで×15分間温置した。293T/17細胞上の培地を新しいものに交換し、DNA/Fugene複合体を無菌的に各フラスコに添加し、穏やかに揺らし、37℃で5時間温置した。次いで、培地を除去し、細胞をフラスコ中でPBSで1回洗浄した。トリプシン0.05%(3mL)を添加し、細胞を3分間温置した。室温MEM+10%Tet系FBSを添加し、細胞を穏やかに混合し、Vi細胞を使用してカウントした。50μL MEM/10%Tet FBS/Pen/Strep中、DMSO中で希釈した試験薬剤を含有する384ウェル黒色/透明ポリD−リジンコーティングプレートに細胞100,000個/mLで細胞を播種した。試験化合物の最終最高濃度は40μMであった。DMSOの総濃度は、0.2%(v/v)を超えなかった。低気流領域でプレートをRTで×30分間温置し、続いて24時間にわたり37℃にて5%CO2下で温置した。氷冷(−20℃)メタノール(90μL/ウェル)での10分間の固定および透過処理前にアッセイプレートの全てのウェルから培地を吸引した。BioTek ELx405上でPBSで3回、プレートをすすいだ。最終吸引でPBSを除去し、Odysseyブロッキング緩衝液(50μL/ウェル)を各ウェルに添加し、RTで1時間温置した。一次抗体溶液を調製し(希釈剤(Odysseyブロッキング緩衝液+0.1%Tween20)中、1:600希釈の抗トリメチル−MEKK2+1:10,000希釈のマウス抗フラッグ抗体)および、Multidrop Combiを使用して20μL/ウェルを分注した。次いで、アッセイプレートをホイルで密封し、4℃で一晩温置した。Biotek ELx405上にてPBS−Tween(1X)でプレートを5回洗浄し、ペーパータオル上で吸い取らせて過剰な試薬を除去した。検出抗体溶液(希釈剤(Odyssey Blocking緩衝液+0.1%Tween20)中で1:400希釈したIRDye 800 CWヤギ抗ウサギIgG+希釈剤(Odyssey Blocking緩衝液+0.1%Tween20)中1:500のIRDye680CWヤギ抗マウスIgGを添加し(20μL/ウェル)、暗所にてRTで1時間にわたり温置した。次いでELx405上でPBS−T(1X)でプレートを4回洗浄した。水で最後のすすぎを行った(ELx405上で115μL/ウェル×3回洗浄)。次いでプレートを上下逆にしてペーパータオル上で200xgで遠心して、過剰な試薬を除去した。プレートを暗所で1時間にわたり乾燥させた。Odyssey Imagerを使用して、84μmの分解能、中等度の画像、フォーカスオフセット4.0、MEKK2−フラッグシグナルを測定するために700チャネル強度=3.5で、各ウェルのトリメチル−MEKK2シグナルを測定するために800チャネル強度=5で、700および800波長の積分強度を測定した。
SMYD2アッセイ
一般的材料
S−アデノシルメチオニン(SAM)、S−アデノシルホモシステイン(SAH)、ビシン、Tween20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ウシ皮膚ゼラチン(BSG)およびTris(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)を可能な最大レベルの純度でSigma−Aldrichから購入した。3H−SAMは、80Ci/mmolの比活性でAmerican Radiolabeled Chemicalsから購入した。384ウェルのストレプトアビジンFlashplateはPerkinElmerから購入した。
ペプチドは、21stCentury BiochemicalsによってN末端リンカー親和性タグモチーフおよびC末端アミドキャップを用いて合成された。ペプチドは、高い高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で95%を超える純度まで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)によって確認した。配列はARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSA(K−Biot)−アミド(配列番号3)であった。
N末端His6タグおよびFLAGタグを用いてpFastbac−Htb−licベクターに全長SMYD2(NP_064582.2)をクローニングし、これの前にTEVプロテアーゼ切断部位を置いた。Sf9昆虫細胞においてタンパク質を発現させた。溶解緩衝液(25mM HEPES−NaOH、pH7.5、200mM NaCl、5%グリセロールおよび5mM β−ME)中で細胞を再懸濁し、超音波により溶解させた。タンパク質をNi−NTA(Qiagen)によって精製し、続いて、His6タグを除去するためのTEV切断、サブトラクティブNi−NTA(Qiagen)およびS200カラム(GE Healthcare)を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行った。精製タンパク質は、20mM Tris−HCl、pH8.0、100mM NaClおよび1mM TCEP中で保存した。
アッセイは全て、使用日に調製した20mMビシン(pH=7.6)、1mM TCEP、0.005%ウシ皮膚ゼラチンおよび0.002%Tween20からなる緩衝液中で行った。384チャネルヘッドが装備されたPlatemate Plus(Thermo Scientific)を使用して、100%DMSO(1μL)中の化合物をポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)にスポットした。最大シグナル対照および1μLのSAHに対して、11、12、23、24列、A〜H行にDMSO(1μL)を添加し、最小シグナル対照に対して、11、12、23、24列、I〜P行に既知の生成物およびSMYD2の阻害剤を添加した。Multidrop Combi(Thermo−Fisher)によってSMYD2酵素を含有するカクテル(40μL)を添加した。本化合物をSMYD2とともに室温で30分間温置し、次いで3H−SAMおよびペプチドを含有するカクテル(10μL)を添加して、反応を開始させた(最終体積=51μL)。成分の最終濃度は次のとおりであった:SMYD2は、1.5nM、3H−SAMは10nM、ペプチドは60nM、最小シグナル対照ウェル中のSAHは1000μMおよびDMSO濃度は2%であった。600μMの最終濃度までの非放射性SAM(10μL)の添加によって、アッセイを停止させたが、これによりペプチド基質へのその組み込みがもはや検出可能でないレベルに3H−SAMが希釈される。次いで、384ウェルポリプロピレンプレート中の50μLの反応系を384ウェルFlashplateに移し、Biotek ELx405プレートウォッシャー中で0.1%Tween20で3回洗浄する前に、ビオチン化ペプチドを少なくとも1時間、ストレプトアビジン面に結合させた。次いで、PerkinElmer TopCountプレートリーダーにおいてプレートを読んで、Flashplate面に結合される3H−標識ペプチドの量を測定し、壊変毎分(dpm)として、またはあるいはカウント/分(cpm)と呼ばれるものとして測定した。
ここで、最高値および最低値は通常変動可能であるが、3−パラメーターフィットにおいてそれぞれ100または0に固定され得る。Hill係数は通常、変動可能であるが、3−パラメーターフィットで固定可能でもあり得る。Iは化合物濃度である。
Claims (28)
- 式I:
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物(式中、
Aは、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1−イミダゾリル、1−イソキノリニル、1−ピラゾリル、2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル)、2−ベンゾ[d]イミダゾリル、2−ベンゾ[d]チアゾリル、2−クロメニル−4−オン、2−フラニル、2−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、2−イミダゾリル、2−インドリル、2−ナフタレニル、2−ピラジニル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、2−ピロリジニル、2−ピロリル、2−キノリニル、2−キノキサリニル、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、2−チアゾリル、2−チオフェニル、3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)、3−(1,2,4−オキサジアゾリル)、3−イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、3−インダゾリル、3−インドリル、3−イソチアゾリル、3−ピラゾリル、3−ピリダジニル、3−ピリジニル−2−オン、3−ピリジル、3−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、3−キノリニル、4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、4−シクロヘキサニル−1−アミン、4−イミダゾリル、4−インドリニル−2−オン、4−インドリル、4−イソチアゾリル、4−オキサゾリル、4−ピペリジニル、4−ピラゾリル、4−ピリジル、4−キノリニル、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾリル−2−オン)、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル−2−オン)、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル−2−オン)、5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、5−(2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾリル−3−オン)、5−4H−フロ[3,2−b]ピロリル、5−ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、5−ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、5−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、5−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル−2−エン、5−インドリニル−2,3−ジオン、5−インドリニル−2−オン、5−インドリル、5−イソインドリニル−1−オン、5−イソオキサゾリル、5−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、5−ピラゾリル、5−ピリミジニル、5−チアゾリル、6−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル)、6−(3,4−ジヒドロキノリニル−2(1H)−オン)、6−(3,4−ジヒドロキノキサリニル−2(1H)−オン)、6−(4,5−ジヒドロピリダジニル−3(2H)−オン)、6−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、6−ベンゾ[d]イミダゾリル、6−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、6−ベンゾ[d]チアゾリル、6−クロメニル−2−オン、6−イミダゾ[2,1−b]チアゾール、6−インダゾリル、6−インドリニル−2−オン、6−インドリル、6−イソキノリニル、6−キノリニル、6−キノキサリニル、6−キノキサリニル−2(1H)−オン、7−(3,4−ジヒドロキノリニル−2(1H)−オン)、7−(3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン)、7−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、7−インドリニル−2−オン、7−キノリニル、8−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、シクロプロパニル、フェニル、4−(プロプ−1−エン−1−イル)−イミダゾール、1−ブタニル−イミダゾール、sec−ブチルシクロプロパン、2−(エチルスルホニル)プロパニル、1−イソブチルピロリジン、4−ピリジル1−オキシドおよび5−ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル1−オキシドからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロおよびアラルキルからなる群から独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択により置換され;
Yは−C(R1a)(R1b)−であるか;またはYは存在せず;
Bは:
であり;
Xは、−S(=O)2−、−S(=O)2N(R6)−、−S(=O)2C(R7)(H)−、−C(=O)−、−C(=O)N(R6)−、−C(=O)O−および−C(=O)C(R7)(H)−からなる群から選択されるか;またはXは存在せず;
Zは、水素、任意選択により置換されるC1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アミノ)(ヒドロキシ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヒドロキシ)(アリール)アルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、アルコキシアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R1sおよびR1bは、水素およびC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、アルコキシアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R2aおよびR2bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R3aおよびR3bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R2a、R2b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R4aおよびR4bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R2a、R2b、R3aおよびR3bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R2aおよびR2bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R3a、R3b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R3aおよびR3bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R2a、R2b、R4aおよびR4bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択されるか;または
R4aおよびR4bは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R2a、R2b、R3aおよびR3bはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から独立に選択され;
R5は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R6は、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、C1〜4アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R8aは、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R8bは、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される)。 - 請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物において、R4aがC1〜4アルキルであることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
- 請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物において、R4aがメチルであることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Xが、−S(=O)2−および−C(=O)−からなる群から選択されるか;またはXが存在しないことを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Xが−S(=O)2−であることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Xが−C(=O)−であることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Xが存在しないことを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Zが、任意選択により置換されるC1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択により置換されるC6〜14アリール、任意選択により置換される4〜14員のヘテロシクロ、任意選択により置換される5〜14員のヘテロアリール、任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択されることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Zが、C1〜6アルキルおよび任意選択により置換されるC3〜12シクロアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Yが−CH2−であることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Yが存在しないことを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Aが、5−インドリニル−2−オン、6−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、6−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、1,2,3−トリアゾリル、フェニル、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾリル−2−オン)、3−ピリダジニル、1,2,3−トリアゾリル、3−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、2−ピリジル、1,3,4−チアジアゾールおよび1,3,4−オキサジアゾールからなる群から選択されることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Aが5−インドリニル−2−オンであることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 明細書の表1、3および4で提供される化合物の何れか1つ以上から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を患者に投与することを含む、患者を処置する方法において、前記患者が癌を有する、方法。
- 請求項18に記載の方法において、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、侵襲性NK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、方法。
- 癌を処置することにおける使用のための、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項20に記載の医薬組成物において、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、侵襲性NK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための、請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
- 請求項22に記載の化合物において、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、侵襲性NK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、化合物。
- 癌の処置用の薬剤の製造のための、請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物の使用。
- 請求項24に記載の使用において、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、侵襲性NK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、使用。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物と、癌を有する患者に前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を投与するための説明書と、を含むキット。
- 請求項26に記載のキットにおいて、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、侵襲性NK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、キット。
- SMYDタンパク質介在性の障害の処置を必要とする対象に、前記SMYDタンパク質介在性の障害を処置するための有効量で請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を投与することを含む、SMYDタンパク質介在性の障害を処置する方法。
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