JP2006520372A - 免疫調節複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、
R1およびR3は独立して、H;F;Cl;Br;-NO2;-CN;FもしくはClで任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基;または、Fで任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基を表し、
R4はカルボン酸基(-COOH)もしくはそのエステル、または -C(=O)NR6R7、-NR7C(=O)R6、-NR7C(=O)OR6、-NHC(=O)NR7R6もしくは-NHC(=S)NR7R6(ここで、R6はHまたは式-(Alk)m-Qの基(ここで、mは0または1であり、Alkは任意に置換されていてもよい2価の直鎖または分枝のC1-C12アルキレンもしくはC2-C12アルケニレンもしくはC2-C12アルキニレン基、または2価のC3-C12炭素環式基であり、これらの基はいずれも、一つ以上の-O-、-S-または-N(R8)-結合(ここで、R8はHまたはC1-C4アルキル、C3-C4アルケニル、C3-C4アルキニルもしくはC3-C6 シクロアルキルを表す)を有していてもよく、そしてQはH、-NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、H;C1-C4アルキル;C3-C4アルケニル;C3-C4アルキニル;C3-C6シクロアルキル;エステル基;任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基を表すか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、その環は任意に置換されていてもよい)を表す)を表し、
R7はHもしくはC1-C6アルキルを表すか、またはR6およびR7はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5、6もしくは7の環原子を有する単環式の複素環を形成する)を表し、そして
Xは結合手または式-(Z)n-(Alk)-もしくは-(Alk)-(Z)n-(ここで、Zは-O-、-S-または-NH-を表し、AlkはR6に関して定義されたとおりであり、nは0または1である)の2価の基である)
の化合物は、CD80の阻害剤であり、免疫調節治療に有用である。
Description
免疫系は、免疫応答の間および後の種々の調節的作用機作により、リンパ球の活性化と非活性化との間の恒常性を制御する能力を有する。これらの中に、特に免疫応答を抑制および/または止める作用機作がある。したがって、抗原がT-細胞受容体に対するMHC分子で表されるとき、T-細胞は、さらなる副刺激シグナルの存在下でのみ、適宜活性化される。これらの補助的シグナルの非存在下では、リンパ球の活性化は起こらず、アネルギーもしくは寛容と呼ばれる機能的不活性の状態が誘導されるか、あるいは具体的にアポトーシスによりT-細胞を消滅する。
本発明によれば、式(I):
R1およびR3は独立して、H;F;Cl;Br;-NO2;-CN;FもしくはClで任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基;または、Fで任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基を表し、
R4はカルボン酸基(-COOH)もしくはそのエステル、または-C(=O)NR6R7、-NR7C(=O)R6、-NR7C(=O)OR6、-NHC(=O)NR7R6もしくは-NHC(=S)NR7R6 (ここで、R6はHまたは式-(Alk)m-Qの基(ここで、mは0または1であり、Alkは任意に置換されていてもよい2価の直鎖または分枝のC1-C12アルキレンもしくはC2-C12アルケニレンもしくはC2-C12アルキニレン基、または2価のC3-C12炭素環式基であり、これらの基はいずれも、一つ以上の-O-、-S-または-N(R8)-結合(ここで、R8はHまたはC1-C4アルキル、C3-C4アルケニル、C3-C4アルキニルもしくはC3-C6 シクロアルキルを表す)を有していてもよく、そしてQはH、-NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、H;C1-C4アルキル;C3-C4アルケニル;C3-C4アルキニル;C3-C6シクロアルキル;エステル基;任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基を表すか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、その環は任意に置換されていてもよい)を表す)を表し、
R7はHもしくはC1-C6アルキルを表すか、またはR6およびR7はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5、6もしくは7の環原子を有する単環式の複素環を形成する)を表し、そして
Xは結合手または式-(Z)n-(Alk)-もしくは-(Alk)-(Z)n-(ここで、Zは-O-、-S-または-NH-を表し、AlkはR6に関して定義されたとおりであり、nは0または1である)の2価の基である)
の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物が提供される。
以後、本発明の化合物は、互変異性のいずれかの形態(I)で表され得るし、言及され得る。そして、式(I)の互変異性のいずれかおよびあらゆる形態、特に(I1)および(I2)は、本発明に含まれることが理解されるべきである。
したがって、本発明は:
(i) 免疫調節から恩恵を受ける病態の治療における使用のために、特に免疫抑制のために、式(I)の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容されるそれらの塩、
(ii) 免疫調節から恩恵を受ける病態の治療用、特に免疫抑制用の医薬を製造する際に、式(I)の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容されるそれらの塩の使用、
(iii) 式(I)の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容されるそれらの塩の免疫調節の有効量を、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳類に投与することを含む、免疫調節、特に免疫抑制の方法、
(iv) 式(I)の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容されるそれらの塩を医薬的または動物薬的に許容される賦形剤もしくは担体と一緒に含む医薬もしくは動物用医薬組成物
をも含む。
急性播種性脳脊髄炎
副腎機能不全
アレルギー性血管炎および肉芽腫症
アミロイド症
強直性脊椎炎
喘息
自己免疫性アジソン病
自己免疫性脱毛症
自己免疫性慢性活動性肝炎
自己免疫ニュートロジーナ(Neutrogena)
自己免疫性血小板減少性紫斑病
ベーチェット病
小脳変性
慢性活動性肝炎
慢性炎症脱髄性多発神経根障害
単一クローン性高ガンマグロブリン血症を伴う慢性神経障害
古典的結節性多発動脈炎
先天性副腎過形成
疱疹状皮膚炎
糖尿病
イートン・ランバート筋無力症候群
脳脊髄炎
後天性表皮水泡症
結節性紅斑
グルテン感受性腸症
グッドパスチャー症候群
ギラン・バレー症候群
甲状腺機能亢進症
特発性血色素症
特発性膜性糸球体腎炎
中枢神経系の孤立性脈管炎
川崎病
微少変化腎疾患
多種多様な脈管炎
混合結合組織病
伝導遮断を伴う多病巣性運動神経障害
重症性筋無力症
眼球クローヌス−筋クローヌス症候群
類天疱瘡
天疱瘡
悪性貧血
多発性筋炎/皮膚筋炎
感染後関節炎
原発性胆管硬化症
乾癬
ライター病
網膜症
リウマチ性関節炎
硬化性胆管炎
シェーグレン症候群
スティッフマン症候群
亜急性甲状腺炎
全身性エリテマトーデス
全身性壊死性脈管炎
高安動脈炎
側頭動脈炎
閉塞性血栓血管炎
I型およびII型自己免疫性多腺性症候群
潰瘍性大腸炎
ブドウ膜炎
ウェーグナー肉芽腫症
を含む。
ここで使用されている、「アルキレン」の語は、二つの不飽和の原子価を有する直鎖または分枝のアルキル鎖、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-および-C(CH3)3をいう。
ここで使用されている、「アルキニレン」の語は、二つの不飽和の原子価を有する直鎖または分枝のアルキニル鎖、例えば-C≡C-、-CH2C≡C-および-CH(CH2CH3)C≡CCH2-をいう。
ここで使用されている、「アリール」の語は、モノ-、ビ-またはトリ-炭素環式芳香族基、およびが互いに共有結合しているそのような二つ基をいう。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
ここで使用されている、「シクロアルキル」の非限定的な語は、環炭素間に単結合のみを有する炭素環式の環をいう。
ここで使用されている、「シクロアルケニル」の非限定的な語は、一対の環炭素間に少なくとも一つの二重結合を有する炭素環式の環をいう。
R4がアミド基-C(=O)NR6R7を表す本発明の化合物は、適当なアミンHNR6R7と、式(II)の化合物:
との反応によりカルボキシ基をアミド化して製造され得る。
との反応により、中間体(III)からも製造され得る。この反応も、カルボン酸(IIA)および(IIB)のエステルまたはアミド類縁体の混合物をもたらし、そこから所望のエステルまたはアミド異性体(I)が分離され得る。あるいは、カルボン酸化合物(II)が単にエステル化またはアミド化され得る。
R4がウレア基-NHC(=O)NHR6またはチオウレア基-NHC(=S)NHR6である化合物(I)は、適当なアミンH2NR6との反応によりイソシアネート(V)または対応するイソチオシアネートからも製造され得る。
R4がカーバメート基-NR7C(=O)OR6である化合物(I)は、適当なアルコールR6OHとイソシアネートの反応により製造され得る。
本発明の化合物において:
基R4X-は、フェニル環の4位にあるのが好ましい。
Xは、例えば結合手または-CH2-もしくは-CH2CH2-基であり得る。ここで、結合手が好ましい。
R3は、例えばH、F、Cl、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。ここで、R3がHであるのが好ましい。
R1は、例えばH、F、Cl、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。ここで、R1が水素またはヨウ素であるのが好ましく、特に3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル環系の6位にあるのが好ましい。
R4がエステル基のとき、その例は、式-COOR(ここで、Rはメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチルである)のエステルまたはベンジルエステルを含む。
R4が-C(=O)NR6R7または-NHC(=O)NR7R6(ここで、R7は水素であり、R6 は式-(Alk)m-Q(ここで、mは1であり、二価基Alkは3または4の炭素原子を含み無置換であり、Qは-NR9R10(ここで、R9およびR10は独立してH;C1-C4アルキル;C3-C4アルケニル;C3-C4アルキニル;C3-C6シクロアルキル;エステル基;任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基を表すか;またはそれらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、その環は任意に置換されていてもよい)を表す)の基を表す)を表す場合が特に好ましい。
を有する。この部分集合において、基R4X-はフェニル環の4-位に存在し得る。この部分集合は、特にXが結合手で、R4が-C(=O)NR6R7(ここで、R6およびR7は上記で特定されたとおりである)である化合物を含む。例えば、そのような化合物中で、R6はキヌクリジニルで、R7は水素であり得る。
本発明の好ましい化合物は、式(A):
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与量を含む形態であり、それは、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガムまたはポリビニル-ピロリドンのような結合剤;例えば乳糖、砂糖、トウモロシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤;例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような錠剤用滑沢剤;例えば馬鈴薯デンプンのような崩壊剤あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含み得る。錠剤は、標準的な製薬の実務で周知の方法に従ってコーティングされ得る。
目に対する局所適用のために、医薬は、適当な無菌の水性または非水性の媒体中で溶液または懸濁液にされ得る。それは、例えばメタ重亜硫酸ナトリまたはエデト酸ジナトリウムのような緩衝剤;酢酸もしくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌および殺真菌剤を含む保存剤、ならびにヒプロメロースのような粘稠化剤のような添加剤をも含み得る。
本発明の具体的実施例が、以下の非限定的な実施例に記載されている。
DMF ジメチルホルムアミド
DMA ジメチルアセトアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィーマススペクトル
NMR 核磁気共鳴スペクトル
工程1: (フェニルヒドラゾノ)マロン酸の製造:
LCMS: m/z 207 [M-H]+.
一方、生成物は、酢酸エチル(2×250 ml)で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下に除去し、水相から抽出することもできる。
LCMS: m/z 205 [M+H]+.
LCMS: m/z 223 [M+H]+.
NMR [DMSO-d6]: δ = 7.69-7.77 (m, 1 Hアリール); 7.81-7.90 (m, 2 Hアリール); 8.05 (d, J = 8.85, 2 Hアリール); 8.20 (d, J = 7.92 Hz, 1 Hアリール); 8.33 (d, J = 8.85 Hz, 2 Hアリール); 14.64 (s, NH).
上記の代りに、反応は室温で行うこともできる。この場合、2〜3時間のより長い反応時間が必要となる。
N-[(ジメチルアミノ)プロピル]-4-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)ベンズアミドの製造:
N-ベンジル-4-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)ベンズアミドの製造:
LCMS: m/z 396 [M+H]+.
工程 1: 4-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)ベンゾイルクロライドの製造:
LCMS: m/z 321 [M+H]+ (メタノール中で調製されたサンプルより得られるメチルエステル).
LCMS: m/z 445 [M+H]+.
工程 1: [(2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]マロン酸の製造:
LCMS: m/z 227 [M-H]+.
LCMS: m/z 223 [M+H]+.
工程 1: 4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)安息香酸クロライドの製造:
LCMS: m/z [M+H]+ 339 (メタノール中で調製されたサンプルより得られるメチルエステル).
LCMS: m/z [M+H]+ 463.
4-(6-フルオロ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)ベンズアミドの製造:
LCMS: m/z [M+H]+ 477.
工程 1: 2-(4-ニトロフェニル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-3-オンの製造
LCMS: m/z 308 [M+H]+.
LCMS: m/z 278 [M+H]+.
LCMS: m/z 406 [M+H]+.
MS: MH+ = 335.2
ビアコア(BIAcore)生体分子相互作用分析の使用
ビオチン化されたヒトCD80(hCD80-BT)は、T-細胞の活性化を引き起こすためにCD28と結合する膜結合受容体分子(CD80)の組み換え可溶形である。CD80とCD28の間の相互作用は、広範に研究されている(Collinsら、2002)。ビオチン化されたヒトHLA-A2-taxは、コントロール蛋白質としてこの実施例中で用いられている、膜結合受容体分子の組み換え可溶形であり、本化合物と相互作用を起こさないと考えられる。
ビアコアS51(商標)を、ランニング緩衝液を用いて30 μl/分の流速で運転した。溶媒効果のデータ補正のために、化合物とDMSO標準溶液が注入された。データは自動的に記録され、ビアコアS51評価ソフトウエアを用いて分析された。
参考文献
Collins AVら、(2002) Immunity 17, 201-210 "The interaction properties of costimulatory molecules revisited"
方法
96-ウェル丸底マイクロタイタープレート中の、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1%グルタミンを補ったRPMI-1640培地(RPMI培地)中に、ヒトラジ(Raji)細胞がウェル当り2×105細胞の濃度で分配された。試験下の化合物(100%DMSO中に溶解)が、RPMI培地中、所望の最終濃度の8倍に希釈され、ウェル当り全容量200μlについて要求される最終濃度まで添加された。37℃で20分間インキュベート後、ジャーカトT細胞が、ウェル当り2×105細胞濃度で添加された。CD3に対するモノクローナル抗体 (UCHT1, R&D Systems) が、1μg/mlの最終濃度で培養物に添加され、指定された所に、CD28に対するモノクローナル抗体(CD28.2, BD-Pharmingen)も2.5μg/mlの最終濃度で添加された。細胞を37℃で5時間培養し、その後、プレートを遠心分離し、製造者の指示に従ってIL-2 Eli-pairキット(DIACLONE Research, Besancon, France)を用いたIL-2 ELISA測定のために、上清液が回収された。
一例として、実施例2の化合物(AV1142005)は30μMで65%の阻害であった。
上記の実施例化合物が、CD80-CD28相互作用の阻害剤としての活性を測定するために、無細胞ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)測定において試験された。
この測定において、ユーロピウムおよびアロフィコシアニン(APC)が、CD28 およびCD80と間接的に結合(抗体リンカーを通して)して、複合体を形成し、極めて接近したユーロピウムとAPCがシグナルを発生する。この複合体は次の6つの蛋白質:蛍光標識1、リンカー抗体1、CD28融合蛋白質、CD80融合蛋白質、リンカー抗体2および蛍光標識2を含む。以下の
表にこれらの試薬をより詳細に記載する。
非特異的相互作用は、CD80マウスFabフラグメント融合蛋白質の代わりにマウスFabフラグメント(C215)(1.9μg/ml)を用いて、測定された。この測定は、最終容量30μlでのブラック384ウェルプレート中で行われた。測定緩衝液:50mM Tris-HCl、150mM NaCl pH7.8、使用直前に添加された0.1% BSA (w/v)を含む。
化合物を100μM〜1.7nMの範囲の一連の濃度で上記の試薬に加えた。反応物を室温で4時間インキュベートした。Wallac Victor 1420 Multilabel Counterを用いて、2重測定を行った。第1測定:励起340nm、発光665nm、遅延50μs、ウインドー時間200μs。第2測定:励起340nm、発光615nm、遅延50μs、ウインドー時間200μs。計数は、蛍光クロスオーバー、クエンチングおよびバックグラウンドに対して、自動的に補正された。試験された化合物のEC50活性は、次のように:
EC50: * = >10 μM、** = 1〜10 μM、*** = <1 μM
記録される。
実施例1 *
実施例2 ***
実施例3 ***
実施例4 ***
実施例5 *
実施例6 ***
実施例7 ***
実施例8 ***
実施例9 **
を有した。
本発明の化合物のさらなる例が、上記実施例1〜8のそれらと同様の方法で合成された。合成された化合物の構造は、上記のHTRF測定における活性とともに、以下の表に示される。
Claims (29)
- 式(I):
R1およびR3は独立して、H;F;Cl;Br;-NO2;-CN;FもしくはClで任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基;または、Fで任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基を表し、
R4はカルボン酸基(-COOH)もしくはそのエステル、または-C(=O)NR6R7、-NR7C(=O)R6、-NR7C(=O)OR6、-NHC(=O)NR7R6もしくは-NHC(=S)NR7R6(ここで、R6はHまたは式-(Alk)m-Qの基(ここで、mは0または1であり、Alkは任意に置換されていてもよい2価の直鎖または分枝のC1-C12アルキレンもしくはC2-C12アルケニレンもしくはC2-C12アルキニレン基、または2価のC3-C12炭素環式基であり、これらの基はいずれも、一つ以上の-O-、-S-または-N(R8)-結合(ここで、R8はHまたはC1-C4アルキル、C3-C4アルケニル、C3-C4アルキニルもしくはC3-C6 シクロアルキルを表す)を有していてもよく、そしてQはH、-NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、H;C1-C4アルキル;C3-C4アルケニル;C3-C4アルキニル;C3-C6シクロアルキル;エステル基;任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基を表すか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、その環は任意に置換されていてもよい)を表す)を表し、
R7はHもしくはC1-C6アルキルを表すか、またはR6およびR7はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5、6もしくは7の環原子を有する単環式の複素環を形成する)を表し、そして
Xは結合手または式-(Z)n-(Alk)-もしくは-(Alk)-(Z)n-(ここで、Zは-O-、-S-または-NH-を表し、AlkはR6に関して定義されたとおりであり、nは0または1である)の2価の基である)
の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。 - 基R4X-がフェニル環の4位にある、請求項1に記載の化合物。
- Xが結合手である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が水素またはフッ素である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R4が-C(=O)NR6R7(ここで、R6およびR7は請求項1で定義されたとおりである)を表す、請求項1〜5のいずれか1つ記載の化合物。
- R4が-NHC(=O)NR7R6(ここで、R6およびR7は請求項1で定義されたとおりである)を表す、請求項1〜6のいずれか1つ記載の化合物。
- R6がキヌクリジニル基である、請求項7に記載の化合物。
- R6が式-(Alk)m-Qの基(ここで、mは1であり、2価の基Alkは3または4の炭素原子を有していて無置換であり、Qは-NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、H;C1-C4アルキル;C3-C4アルケニル;C3-C4アルキニル;C3-C6シクロアルキル;エステル基;任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基を表すか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって環を形成し、その環は任意に置換されていてもよい)を表す、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- R7が水素である、請求項6〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- Qが、H;-CF3;-OH;-SH;-NR8R8(ここで、R8はそれぞれ独立して、H;C1-C4アルキル;C3-C4アルケニル;C3-C4アルキニル;C3-C6シクロアルキル;エステル基;任意に置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基;またはそれらが結合している窒素と一緒になって環を形成する)を表し、
R7が、HもしくはC1-C6アルキルを表すか、またはR6およびR7がそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって5、6もしくは7の環原子を有する単環式の複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。 - R4がカルボン酸基(-COOH)または式-COORのエステル基(ここで、Rはメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチルまたはベンジルである)を表す、請求項11に記載の化合物。
- R6が式-(Alk)m-Qの基(ここで、mは1であり、Alkは-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-もしくは-CH2CH(CH3)CH2-、またはOH、オキソ、CF3、メトキシまたはエトキシで任意に置換されていてもよい2価のシクロプロピレン、シクロペンチレンもしくはシクロへキシレン基であり、そしてQは、水素;-NR8R8(ここで、R8はそれぞれ同一または異なって、水素、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピルまたはtert-ブチル;メチル、エチルもしくはベンジルエステル;または任意に置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、ピペリジルもしくはピペラジニル基から選択される)を表す、請求項11または12に記載の化合物。
- R7 がメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチルを表すか、またはR6およびR7がそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって5、6もしくは7の環原子を有する単環式の複素環を形成する、請求項11〜13のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がH、F、Cl、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシである、請求項11〜14のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル環系の6位にあるFである、請求項11〜14のいずれか1つに記載の化合物。
- R3がH、F、Cl、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシである、請求項11〜16のいずれか1つに記載の化合物。
- Xが結合手または-CH2-もしくは-CH2CH2-基である、請求項11〜17のいずれか1つに記載の化合物。
- 基R4X-がフェニル環の4位にある、請求項18に記載の化合物。
- Xが結合手であり、R4が-C(=O)NR6R7(ここで、R6およびR7は請求項11または請求項13もしくは14でそれぞれ定義されたとおりである)である、請求項19または20に記載の化合物。
- 医薬的または動物医薬的に許容される賦形剤もしくは担体とともに、請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬または動物医薬組成物。
- 免疫調節により恩恵を受ける病態の治療に使用するための、請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物。
- 免疫調節により恩恵を受ける病態の治療用医薬を製造するための、請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜23のいずれか1つに記載の化合物の免疫調節性の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における免疫調節の方法。
- 免疫調節が免疫抑制である、請求項25に記載の使用のための化合物、請求項26に記載の使用または請求項27に記載の方法。
- 病態が自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、糖尿病、喘息、移植、全身性エリテマトーデスおよび乾癬である、請求項25に記載の使用のための化合物、請求項26に記載の使用または請求項27に記載の方法。
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