JP2020090520A - Smyd阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
Aが、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1−イミダゾリル、1−イソキノリニル、1−ピラゾリル、2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル)、2−ベンゾ[d]イミダゾリル、2−ベンゾ[d]チアゾリル、2−クロメニル−4−オン、2−フラニル、2−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、2−イミダゾリル、2−インドリル、2−ナフタレニル、2−ピラジニル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、2−ピロリジニル、2−ピロリル、2−キノリニル、2−キノキサリニル、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、2−チアゾリル、2−チオフェニル、3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)、3−(1,2,4−オキサジアゾリル)、3−イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、3−インダゾリル、3−インドリル、3−イソチアゾリル、3−ピラゾリル、3−ピリダジニル、3−ピリジニル−2−オン、3−ピリジル、3−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、3−キノリニル、4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、4−シクロヘキサニル−1−アミン、4−イミダゾリル、4−インドリニル−2−オン、4−インドリル、4−イソチアゾリル、4−オキサゾリル、4−ピペリジニル、4−ピラゾリル、4−ピリジル、4−キノリニル、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾリル−2−オン)、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル−2−オン)、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル−2−オン)、5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、5−(2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾリル−3−オン)、5−4H−フロ[3,2−b]ピロリル、5−ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、5−ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、5−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、5−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル−2−エン、5−インドリニル−2,3−ジオン、5−インドリニル−2−オン、5−インドリル、5−イソインドリニル−1−オン、5−イソオキサゾリル、5−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、5−ピラゾリル、5−ピリミジニル、5−チアゾリル、6−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル)、6−(3,4−ジヒドロキノリニル−2(1H)−オン)、6−(3,4−ジヒドロキノキサリニル−2(1H)−オン)、6−(4,5−ジヒドロピリダジニル−3(2H)−オン)、6−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、6−ベンゾ[d]イミダゾリル、6−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、6−ベンゾ[d]チアゾリル、6−クロメニル−2−オン、6−イミダゾ[2,1−b]チアゾール、6−インダゾリル、6−インドリニル−2−オン、6−インドリル、6−イソキノリニル、6−キノリニル、6−キノキサリニル、6−キノキサリニル−2(1H)−オン、7−(3,4−ジヒドロキノリニル−2(1H)−オン)、7−(3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン)、7−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、7−インドリニル−2−オン、7−キノリニル、8−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、シクロプロパニル、フェニル、4−(プロパ−1−エン−1−イル)−イミダゾール、1−ブタニル−イミダゾール、sec−ブチルシクロプロパン、2−(エチルスルホニル)プロパニル、1−イソブチルピロリジン、4−ピリジル1−オキシド、および5−ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル1−オキシドからなる群から選択され、
これらのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、アラルキル、−N(H)C(=O)R6、−C(=O)R7、および−S(=O)2R8からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換され;
Yが、−C(R5a)(R5b)C(=O)−、−C(=O)−、および−S(=O)2−からなる群から選択され;
Bが、C1〜10アルキレニル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキレニル、任意選択的に置換されるC6〜14アリーレニル、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクレニル、および−C(H)R1R2からなる群から選択される)で表される化合物において、
ただし、Bが、任意選択的に置換されるピロリジネニルではなく;
Xが、−N(R3)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(R3)−、−N(R3)S(=O)2−、−S(=O)2C(R4)(H)−、−C(=O)−、−C(=O)N(R3)−、−N(R3)C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)C(R4)(H)N(R3)−、−N(R3)C(=O)C(R4)(H)−、および−C(=O)C(R4)(H)−からなる群から選択され;またはXが存在せず、すなわち、Zが、Bとともに結合を形成し;
Zが、水素、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アミノ)(ヒドロキシ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヒドロキシ)(アリール)アルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヒドロキシアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され;または
Zが−CH(R9a)(R9b)であり;
R9aが、水素、C1〜6アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され;
R9bが、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され;
R1が、水素、C1〜6アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R2が、C1〜6アルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され;
R3が、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4が、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R5aが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R5bが、水素、C1〜4アルキル、および4員〜14員ヘテロシクロからなる群から選択され;
R6がC1〜4アルキルであり、
R7がC1〜4アルキルであり;
R8が、C1〜4アルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、
ここで、−X−Zが、B、R1、またはR2の任意の利用可能な炭素または窒素原子に結合され、例えば、R2が、C1〜6アルキル、例えば、エチルである場合、そのエチル基の水素原子が、−X−Zで置換されて、−CH2CH2−X−Zまたは
が得られ;または
R2が、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルである場合、シクロヘキシル基の水素原子が、−X−Zで置換されて、
が得られ;または
R2が、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、例えば、ピペリジニルである場合、ピペリジニル窒素原子に結合された水素原子が、−X−Zで置換されて、
が得られ;または
R2が、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、例えば、フェニルである場合、そのフェニル基上の水素原子が、−X−Zで置換されて、
が得られる化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
R9aが、水素、C1〜6アルキル、および任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキルからなる群から選択され;
R9bが、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択される)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
(式中、Xが存在せず、Zが(アミノ)アルキルであり;AおよびYが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
(式中、R10a、R10b、R11a、およびR11bがそれぞれ、独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;A、Y、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Xが−N(R3)C(=O)−であり、Zが(アミノ)アルキルである。別の実施形態において、Xが−N(R3)−であり、Zが水素である。
(式中、R12a、R12b、R13a、およびR13bがそれぞれ、独立して、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;A、Y、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Xが、−C(=O)C(R4)(H)−、−C(=O)−、および−S(=O)2−からなる群から選択され;R4が、水素およびアミノからなる群から選択される。別の実施形態において、Zが、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択される。
である。
別の実施形態において、Zが、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択される。
で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、R1が、水素、C1〜6アルキル、アルコキシカルボニル、および任意選択的に置換されるC6〜14アリールからなる群から選択される。別の実施形態において、R1が、水素およびメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Xが−C(=O)C(R4)(H)−であり、R4がアミノである。別の実施形態において、Xが:
からなる群から選択される。
別の実施形態において、ZがC1〜6アルキルである。別の実施形態において、Zがメチルである。
(式中:
A1が、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1−イミダゾリル、1−イソキノリニル、1−ピラゾリル、2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル)、2−ベンゾ[d]イミダゾリル、2−ベンゾ[d]チアゾリル、2−クロメニル−4−オン、2−フラニル、2−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、2−イミダゾリル、2−インドリル、2−ナフタレニル、2−ピラジニル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、2−ピロリジニル、2−ピロリル、2−キノリニル、2−キノキサリニル、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、2−チアゾリル、2−チオフェニル、3−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)、3−(1,2,4−オキサジアゾリル)、3−イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、3−インダゾリル、3−インドリル、3−イソチアゾリル、3−ピラゾリル、3−ピリダジニル、3−ピリジニル−2−オン、3−ピリジル、3−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、3−キノリニル、4−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、4−シクロヘキサニル−1−アミン、4−イミダゾリル、4−インドリニル−2−オン、4−インドリル、4−イソチアゾリル、4−オキサゾリル、4−ピペリジニル、4−ピラゾリル、4−ピリジル、4−キノリニル、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾリル−2−オン)、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル−2−オン)、5−(1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル−2−オン)、5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソリル)、5−(2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾリル−3−オン)、5−4H−フロ[3,2−b]ピロリル、5−ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、5−ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、5−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、5−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル−2−エン、5−インドリニル−2,3−ジオン、5−インドリニル−2−オン、5−インドリル、5−イソインドリニル−1−オン、5−イソオキサゾリル、5−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、5−ピラゾリル、5−ピリミジニル、5−チアゾリル、6−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル)、6−(3,4−ジヒドロキノリニル−2(1H)−オン)、6−(3,4−ジヒドロキノキサリニル−2(1H)−オン)、6−(4,5−ジヒドロピリダジニル−3(2H)−オン)、6−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、6−ベンゾ[d]イミダゾリル、6−ベンゾ[d]オキサゾリル−2(3H)−オン、6−ベンゾ[d]チアゾリル、6−クロメニル−2−オン、6−イミダゾ[2,1−b]チアゾール、6−インダゾリル、6−インドリニル−2−オン、6−インドリル、6−イソキノリニル、6−キノリニル、6−キノキサリニル、6−キノキサリニル−2(1H)−オン、7−(3,4−ジヒドロキノリニル−2(1H)−オン)、7−(3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン)、7−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、7−インドリニル−2−オン、7−キノリニル、8−ベンゾ[b][1,4]オキサジニル−3−オン、シクロプロパニル、フェニル、4−(プロパ−1−エン−1−イル)−イミダゾール、1−ブタニル−イミダゾール、sec−ブチルシクロプロパン、2−(エチルスルホニル)プロパニル、1−イソブチルピロリジン、4−ピリジル1−オキシド、および5−ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル1−オキシドからなる群から選択され、
これらのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、およびアラルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換され;
B1が、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキレニルおよび任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクレニルからなる群から選択され;
X1が、−N(R3a)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(R3a)−、−N(R3a)S(=O)2−、−S(=O)2C(R4a)(H)−、−C(=O)−、−C(=O)N(R3a)−、−N(R3a)C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)C(R4a)(H)N(R3a)−、−N(R3a)C(=O)C(R4a)(H)−、および−C(=O)C(R4a)(H)−からなる群から選択され;またはX1が存在せず、すなわち、Z1が、B1とともに結合を形成し;
Z1が、水素、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アミノ)(ヒドロキシ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヒドロキシ)(アリール)アルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヒドロキシアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され;
R3aが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4aが、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択される)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
(式中、
X2が、−N(R3b)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(R3b)−、−N(R3b)S(=O)2−、−S(=O)2C(R4b)(H)−、−C(=O)−、−C(=O)N(R3b)−、−N(R3b)C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)C(R4b)(H)N(R3b)−、−N(R3b)C(=O)C(R4b)(H)−、および−C(=O)C(R4b)(H)−からなる群から選択され;またはXが存在せず、すなわち、Z2が、窒素原子とともに結合を形成し;
Z2が、水素、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アミノ)(ヒドロキシ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヒドロキシ)(アリール)アルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヒドロキシアルキルアミノ)アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され;
R1aが、水素、C1〜6アルキル、および任意選択的に置換されるC6〜14アリールからなる群から選択され;
R3bが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R4bが、水素、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択される)で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩または水和物である。
(式中、A、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Xが、S(=O)2−および−S(=O)2C(R4)(H)−からなる群から選択される。別の実施形態において、Xが−S(=O)2−である。別の実施形態において、Xが−S(=O)2CH2−である。別の実施形態において、Zが、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、および任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Zが、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロである。別の実施形態において、Zが、任意選択的に置換されるピペリジニルであり、ここで、窒素原子は、Xに結合され、または4−炭素原子は、Xに結合される。別の実施形態において、Aが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、C1〜6アルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換される5−インドリニル−2−オンである。別の実施形態において、Aが、6−クロロ−5−インドリニル−2−オン、すなわち、
である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、N−((1R,3r,5S)−8−((4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−イル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロ−2−オキソインドリン−5−カルボキサミドまたは6−クロロ−2−オキソ−N−((1R,3r,5S)−8−(((1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−4−イル)メチル)スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)インドリン−5−カルボキサミド、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
(式中:
Rが、C1〜6アルキルおよびC3〜12シクロアルキルからなる群から選択され;
Bが、任意選択的に置換される4員または6員〜14員ヘテロシクレニルであり、例えば、Bが:
(式中、窒素原子が、−X−Zに結合される)であり;
XおよびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Xが存在しない。別の実施形態において、Zが、水素、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され、またはZが−CH(R9a)(R9b)である。別の実施形態において、Zが、アラルキルおよび(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Zが、アラルキルで置換される(ヘテロアリール)アルキル、例えば、
または(ヘテロアリール)アルキル、例えば、
である。
(式中:
R’’が、C1〜6アルキルおよびC3〜12シクロアルキルからなる群から選択され;
Bが、任意選択的に置換される4員または6員〜14員ヘテロシクレニルであり、例えば、Bが:
(式中、窒素原子が、−X−Zに結合される)であり;
XおよびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Xが存在しない。別の実施形態において、Zが、水素、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され、またはZが−CH(R9a)(R9b)である。別の実施形態において、Zが、アラルキルおよび(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Zが、アラルキルで置換される(ヘテロアリール)アルキル、例えば、
または(ヘテロアリール)アルキル、例えば、
である。
(式中、A、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Xが存在しない。別の実施形態において、Zが、水素、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され、またはZが−CH(R9a)(R9b)である。別の実施形態において、Zが、アラルキルおよび(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Zがアラルキルである。別の実施形態において、Zが(ヘテロアリール)アルキルである。別の実施形態において、Zが、アラルキルで置換される(ヘテロアリール)アルキル、例えば、
または(ヘテロアリール)アルキル、例えば、
である。
(式中:
R’’’が、アラルキルおよび(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択され;
Aが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Aが、1,2,3−トリアゾリル、3−ピリダジニル、2−ピリジル、および2−イミダゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、C1〜6アルキルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群から選択される1つの置換基で任意選択的に置換される。別の実施形態において、Aが:
からなる群から選択される。
別の実施形態において、R’’’がアラルキルである。別の実施形態において、R’’’が(ヘテロアリール)アルキルである。別の実施形態において、R’’’がベンジルであり、ここで、フェニル基が、1つまたは2つの置換基、例えば、−CH2(4−Cl−Ph)、−CH2(3−Cl−Ph)、および−CH2(4−CF3−Ph)で任意選択的に置換される。
rel−N−{1−[(1S)−1−[2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル]アゼチジン−3−イル}−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−5−シクロプロピルピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピルピコリンアミド;
N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド;
N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;および
1−シクロプロピル−N−(1−((1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、
ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
でない。
本開示の趣旨では、AまたはA1に関連して使用される用語は、表2に記載される化学構造を有し、これらのそれぞれが、基の性質および利用可能な位置の数に応じて、1つまたは複数の置換基、例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの置換基で任意選択的に置換され得る。例えば、AまたはA1が2−フラニルである場合、置換に利用可能な3個の炭素原子がある。AまたはA1が2−ナフタレニルである場合、置換に利用可能な7個の炭素原子がある。置換は、任意の利用可能な炭素または窒素原子で起こり得る。任意選択の置換基としては、限定はされないが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(カルボキサミド)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、またはアラルキルが挙げられる。
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子(すなわち、C1〜12アルキル)または示される炭素原子数(すなわち、メチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのC3アルキル)を含有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖状C1〜10アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状C3〜10アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状C1〜6アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状C3〜6アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状C1〜4アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状C3〜4アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状C3〜4アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、アルキル基の1つまたは複数の水素原子が、重水素原子で置換される。非限定的な例示的なC1〜10アルキル基としては、メチル(−CD3を含む)、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的な例示的なC1〜4アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
一実施形態において、任意選択的に置換されるのは、任意選択的に置換されるピリジル、すなわち、2−、3−、または4−ピリジルである。任意の利用可能な炭素または窒素原子が置換され得る。任意選択的に置換されるヘテロアリールという用語は、縮合された任意選択的に置換されるシクロアルキルおよび縮合された任意選択的に置換されるヘテロシクロ環を有するヘテロアリール基を含むことが意図される。例としては:
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
が挙げられる。
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を用いて、または以下の一般的なスキームに示される例示的な方法によって調製される。一般的なスキーム中、特に示されない限り、式A〜DのA、Y、R12a、R12b、R13a、R13b、およびZが、式VIに関連して定義されるとおりである。一般的なスキームのいずれかにおいて、例えば、Zが、(アミノ)アルキルまたは保護を必要とし得る基であり得る任意の他の基である場合、好適な保護が、合成に用いられ得る。(Wuts,P.G.M.;Greene,T.W.,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,4th Ed.,J.Wiley & Sons,NY,2007を参照)。
化合物Aが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはDMFなどの好適な溶媒中で、HATUなどの好適なカップリング試薬およびTEAまたはDIPEAなどの好適な塩基の存在下で、好適なカルボン酸(Z−C(H)R4−CO2H)と結合することによって、化合物D(すなわち、式VI(式中、Xが−C(=O)C(R4)(H)−である)で表される化合物)に転化される。
本開示の化合物を調製し、特性評価するための一般的な方法および実験手順が、上記の一般的なスキームおよび以下の実施例に記載されている。必要なときはいつでも、反応物を、従来の加熱板装置または加熱マントルまたはマイクロ波照射機器を用いて加熱した。反応を、開放容器または閉鎖容器のいずれかの中で、大気圧または高圧下で、撹拌しながらまたは撹拌せずに行った。反応の進行を、以下に記載される計測器および方法を用いて、TLC、HPLC、UPLC、またはLCMSなどの従来の技術を用いて監視した。反応をクエンチし、粗化合物を、提供される特定の実施例に記載されるように、従来の方法を用いて単離した。溶媒除去を、ロータリーエバポレータまたは遠心エバポレータのいずれかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱しながらまたは加熱せずに行った。
tert−ブチル((2S)−1−(4−(1−アミノエチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメートの合成
工程1:tert−ブチル4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
DCM(200mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(20.0g、87.23mmol)の溶液に、HATU(36.46g、95.95mmol)、TEA(17.62g、174.46mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(8.93g、91.59mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄し、DCM層を蒸発させ、残渣をシリカカラム(PE/EA=1:1)によって精製したところ、tert−ブチル4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(21.0g、収率:88.5%)が得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ=4.27−4.01(m,2H)、3.71(s,3H)、3.19(s,3H)、2.85−2.70(m,3H)、1.75−1.62(m,4H)、1.46(s,9H).
THF(150mL)中のtert−ブチル4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.0g、36.76mmol)の溶液に、−78℃でMeMgBr(24.5mL、73.52mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。TLCにより、反応が十分に機能したことが示された。混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、H2O(100mL)を加えた。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。DCM層を乾燥させ、蒸発させたところ、tert−ブチル4−アセチルピペリジン−1−カルボキシレート(7.9g、収率:94.7%)が得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ=4.10(br.s.,2H)、2.88−2.70(m,2H)、2.46(tt、J=3.6、11.5Hz、1H)、2.17(s,3H)、1.84(d,J=11.5Hz、2H)、1.58−1.48(m,2H)、1.48−1.41(m,9H).
MeOH(100mL)中のtert−ブチル4−アセチルピペリジン−1−カルボキシレート(7.9g、34.8mmol)の溶液に、NH4OAc(10.72g、139.2mmol)およびAcOH(1mL)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、次に、NaBH3CN(2.63g、41.76mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、2NのNaOH(50mL)を残渣に加えた。溶液をDCM(100mL×3)で抽出した。DCM層をH2Oおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させたところ、tert−ブチル4−(1−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7.93g、収率:100%)が得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ=4.15(br.s.,2H)、2.77−2.57(m,3H)、1.76−1.59(m,2H)、1.46(s,9H)、1.33−10(m,5H)、1.06(d,J=6.5Hz、3H).
THF(80mL)中のtert−ブチル4−(1−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7.93g、34.8mmol)の溶液に、K2CO3(9.6g、69.6mmol)およびCbz−Cl(7.1g、41.76mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EA(50mL×3)で抽出し、EA層を蒸発させたところ、tert−ブチル4−(1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.1g、収率:80.2%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=7.42−7.23(m,5H)、7.16(d,J=8.8Hz、1H)、5.00(s,2H)、3.94(d,J=11.8Hz、2H)、3.45−3.34(m,1H)、2.71−2.55(m,2H)、1.67−1.42(m,3H)、1.38(s,9H)、1.13−0.89(m,5H).
EA(50mL)中のtert−ブチル4−(1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.1g、27.87mmol)の溶液に、HCl/EA(50mL)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させたところ、ベンジル(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメートが白色の固体として得られた。(8.3g、収率:100%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ=8.88(br.s.,1H)、8.50(d,J=9.5Hz、1H)、7.42−7.30(m,5H)、7.26(d,J=8.8Hz、1H)、5.04−4.98(m,2H)、3.46−3.41(m,1H)、3.24(d,J=11.8Hz、2H)、2.84−2.71(m,2H)、1.74(d,J=13.6Hz、2H)、1.53(d,J=3.8Hz、1H)、1.40−1.28(m,2H)、1.05−0.99(m,3H).
DCM(100mL)中のベンジル(1−(ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート(7.0g、23.43mmol)の溶液に、HATU(8.9g、23.43mmol)、TEA(4.73g、46.86mmol)および(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(4.43g、23.43mmol)を加えた。混合物を25℃で5時間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄し、DCM層を蒸発させた。残渣をシリカカラム(PE/EA=1:1)によって精製したところ、tert−ブチルN−[(1S)−2−[4−[1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(8.9g、収率:87.7%)が得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ=7.37(s,5H)、5.58(br.s.,1H)、5.15−5.03(m,2H)、4.60(dd,J=7.4、14.7Hz、3H)、3.96−3.86(m,1H)、3.68(br.s.,1H)、2.99(br.s.,1H)、2.54(d,J=11.0Hz、1H)、1.91−1.63(m,3H)、1.44(br.s.,9H)、1.28(d,J=6.8Hz、4H)、1.21−1.07(m,4H).
MeOH(100mL)中のtert−ブチルN−[(1S)−2−[4−[1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(8.9g、20.55mmol)の溶液に、Pd/C(900mg)を加えた。混合物を、H2(50psi)下で、25℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させたところ、tert−ブチル((2S)−1−(4−(1−アミノエチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメートが得られた。(5.6g、収率:91.2%)。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ=5.61(t,J=7.2Hz、1H)、4.71−4.56(m,2H)、3.91(br.s.,1H)、3.06−2.96(m,1H)、2.77−2.71(m,1H)、2.59−2.50(m,1H)、1.85−1.68(m,2H)、1.44(d,J=3.0Hz、9H)、1.35−1.22(m,4H)、1.19−1.04(m,4H);LCMS(m/z):300.2[M+H]+.
tert−ブチル(3−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)−3−オキソプロピル)カルバメートの合成
工程1:tert−ブチルN−[3−[[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]アミノ]−3−オキソ−プロピル]カルバメートの合成
DCM(500mL)中の、3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(8.38g、44.30mmol、1.10当量)およびTEA(8.2g、80mmol、2.0当量)の溶液に、HATU(15.31g、40.27mmol、1.00当量)を20℃で一度に加えた。混合物を20℃で30分間撹拌した。次に、ベンジルN−(4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(10.00g、40.27mmol、1.00当量)を20℃で一度に加えた。混合物を20℃で12時間撹拌し、その時点で、LCMS分析により、反応が完了したことが示された。混合物を水(400mL×3)で洗浄し、DCM(600mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を(最小限のMeOHからの)再結晶化によって精製したところ、tert−ブチルN−[3−[[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]アミノ]−3−オキソ−プロピル]カルバメート(14.60g、34.80mmol、86.42%の収率)が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.74(d,J=7 .78Hz、1H)、7.31−7.40(m,5H)、7.20(d,J=7.78Hz、1H)、6.73(t,J=5.40Hz、1H)、5.00(s,2H)、3.44(d,J=6.78Hz、1H)、3.23(dd,J=7.40、3.14Hz、1H)、3.10(q,J=6.61Hz、2H)、2.18(t,J=7.40Hz、2H)、1.78(br.s.,4H)、1.37(s,9H)、1.16−1.27(m,4H);LCMS(m/z):320.2[M+H−100]+.
MeOH(500mL)中のtert−ブチルN−[3−[[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]アミノ]−3−オキソ−プロピル]カルバメート(14.60g、34.80mmol、1.00当量)の溶液に、N2下でPd/C(5g)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。混合物を、12時間にわたって50℃で、H2(50psi)下で撹拌した。LCMSにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をろ過し、濃縮したところ、tert−ブチルN−[3−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−3−オキソ−プロピル]カルバメート(9.80g、34.34mmol、98.67%の収率)が黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.74(d,J=7.53Hz、1H)、6.63−6.84(m,1H)、3.43(br.s.,1H)、3.09(q,J=6.78Hz、2H)、2.60(br.s.,1H)、2.18(t,J=7.28Hz、2H)、1.70−1.82(m,4H)、1.37(s,9H)、1.08−1.20(m,4H);LCMS(m/z):230.2[M+H−56]+.
N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−6−クロロ−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド(化合物番号490)の合成
工程1:((2S)−1−(4−(1−(6−クロロ−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメートの合成
DCM(10mL)中の、6−クロロ−2−オキソインドリン−5−カルボン酸(100.00mg、472.59umol、1.00当量)と、HATU(179.69mg、472.59umol、1.00当量)と、TEA(47.82mg、472.59umol、1.00当量)との混合物に、tert−ブチル((2S)−1−(4−(1−アミノエチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(141.50mg、472.59umol、1.00当量)を加えた。混合物を20℃で3時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。水(5mL)を反応物に加え、水相をDCM(10mL×3)で抽出した。組み合わされた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、tert−ブチル((2S)−1−(4−(1−(6−クロロ−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(100.00mg、粗生成物)が得られた。LCMS(m/z):493.2[M+H]+。
DCM(10mL)中のtert−ブチル((2S)−1−(4−(1−(6−クロロ−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(100.00mg、202.84umol、1.00当量)の溶液に、0℃でTFA(3mL)を滴下して加えた。次に、得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。TLCにより、反応が完了したことが示された。混合物を蒸発させ、分取HPLCによって精製したところ、N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−6−クロロ−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド(38.50mg、収率:48.31%)が得られた。1H NMR(400MHz、MeOD−d4):δ=7.29(s,1H)、6.95(s,1H)、4.56(d,J=12.5Hz、1H)、4.45−4.38(m,1H)、3.91(d,J=12.3Hz、2H)、3.54(s,2H)、3.15(br.s.,2H)、2.72−2.63(m,1H)、2.01−1.85(m,2H)、1.75(br.s.,1H)、1.46(dd,J=6.9、11.7Hz、3H)、1.29−1.18(m,4H).LCMS(m/z):393.2[M+H]+.
N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号86)の合成
工程1:tert−ブチル((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメートの合成
DMF(2mL)中の2−オキソインドリン−5−カルボン酸(0.177g、1.00mmol)の撹拌溶液に、EDCI.HCl(0.24g、1.25mmol)、HOBt(0.168g、1.25mmol)およびトリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)を加えた。溶液を0℃で10分間撹拌した。tert−ブチル((2S)−1−(4−(1−アミノエチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(0.25g、0.83mmol)を加え、反応物を室温で6時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、tert−ブチル((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(0.11g、28%)が得られた。LCMS:359.25(M−Boc)+。
ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(0.1g、0.47mmol)の撹拌溶液に、0℃で4Mのジオキサン:HCl溶液(4mL)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。tert−ブチル((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメートの完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られ、それを、エーテルおよびペンタンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド塩酸塩(0.08g、93%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.63(s,1H)、8.06(q,J=11.0、8.4Hz、4H)、7.77−7.70(m,2H)、6.85(d,J=8.5Hz、1H)、4.38−4.35(m,2H)、3.85(d,J=13.9Hz、2H)、3.53(s,2H),3.09−2.90(m,1H)、2.57(dd,J=25.3、12.8Hz、1H)、1.75(dd,J=26.2、12.6Hz、3H)、1.3−1.28(m,3H)、1.12(d,J=6.8Hz、4H)、1.02(d,J=12.5Hz、1H);LCMS:359.25(M+1)+.
N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号94)の合成
工程1:tert−ブチル((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメートの合成
DMF(1.5mL)中の2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボン酸(0.2g、0.66mmol)の撹拌溶液に、EDCI.HCl(0.191g、1.00mmol)、HOBt(0.091g、0.66mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2.00mmol)を加えた。溶液を0℃で10分間撹拌した。その後、tert−ブチル((2S)−1−(4−(1−アミノエチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(0.142g、0.80mmol)を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、tert−ブチル((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(0.104g、33%)が得られた。LCMS:361.05(M−Boc)+。
0℃でジオキサン(1mL)中の((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(0.03g、0.08mmol)の撹拌溶液に、4Mのジオキサン:HCl溶液(1mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られ、それを、エーテルおよびヘキサンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド塩酸塩(0.008g、36%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.66(s,1H)、8.72(d,J=12.3Hz、1H)、8.42(q,J=8.1、7.1Hz、2H)、7.74(d,J=8.0Hz、2H)、6.86(d,J=8.1Hz、1H)、3.54(s,2H)、3.25(d,J=12.4Hz、2H)、3.16(t,J=6.1Hz、2H)、2.82(q,J=11.8Hz、2H)、2.62(s,1H)、1.79(d,J=13.4Hz、2H)、1.35−1.32(m,2H);LCMS:274.15(M+H)+
N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(化合物番号93)の合成
工程1:N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩の合成
DMF(1.5mL)中の2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(0.2g、0.66mmol)の撹拌溶液に、EDCI.HCl(0.191g、1.00mmol)、HOBt(0.091g、0.66mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2.00mmol)を加えた。溶液を0℃で10分間撹拌した。その後、tert−ブチル((2S)−1−(4−(1−アミノエチル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(0.142g、0.80mmol)を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、tert−ブチル((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(0.140g、45%)が得られた。LCMS:360.2(M−Boc)+。
0℃でジオキサン(2mL)中のtert−ブチル((2S)−1−オキソ−1−(4−(1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド)エチル)ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(0.1g、0.21mmol)の撹拌溶液に、4Mのジオキサン:HCl溶液(1mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られ、それを、エーテルおよびヘキサンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、N−(1−(1−((S)−2−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)エチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩(0.060g、69%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.85(d,J=16.4Hz、2H)、8.10(p、J=8.9、7.6Hz、4H)、7.55−7.52(m,1H)、7.44(q,J=2.0Hz、1H)、6.95(d,J=8.1Hz、1H)、4.44−4.24(m,2H)、3.88−3.86(m,2H)、3.09−2.91(m,1H)、2.6−2.57(m,1H)、1.83−1.64(m,3H)、1.33−0.99(m,8H);LCMS:360.25(M+1)+.
N−(1−(4−アミノブタノイル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(化合物番号560)
工程1:tert−ブチル4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
DMF(100mL)中の1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸(2.00g、17.69mmol、1.00当量)の溶液に、TEA(2.68g、26.53mmol、1.50当量)、BOP−Cl(4.95g、19.46mmol、1.10当量)、およびtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(3.90g、19.46mmol、1.10当量)を加えた。反応混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOHに溶解させ、ろ過し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、tert−ブチル4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.13g、10.60mmol、59.9%の収率)が黄色の固体として得られた。LCMS(m/z):240.1[M+H−56]+。
DCM(50mL)中のtert−ブチル4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.13g、10.60mmol、1.00当量)の溶液に、TFA(10mL)を加えた。反応混合物を20℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥させたところ、N−(4−ピペリジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(6.00g、19.40mmol、91.51%の収率)が淡黄色の固体として得られた。LCMS(m/z):196.2[M+H]+
DCM(10mL)中の、4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(203.00mg、998.87umol、1.00q)と、HATU(379.80mg、998.87umol、1.00当量)との混合物に、Et3N(202.15mg、2.00mmol、2.00当量)を20℃で一度に加えた。混合物を20℃で30分間撹拌した。次に、N−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(195.00mg、998.87umol、1.00当量)を20℃で一度に加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を水(40mL×3)で洗浄し、DCM(50mL×3)で抽出した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、tert−ブチル(4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル)カルバメート(200.00mg、525.71umol、52.63%の収率)が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、MeOD−d4)δ 8.45(s,1H)4.54(d,J=13.30Hz、1H)4.13−4.21(m,1H)4.01(d,J=13.80Hz、1H)3.23−3.30(m,1H)3.11(t,J=6.78Hz、2H)2.85(t,J=11.67Hz、1H)2.46(t,J=7.53Hz、2H)1.97−2.07(m,2H)1.78(quin、J=7.15Hz、2H)1.53−1.65(m,2H)1.38−1.53(m,9H);LCMS(m/z):381.2[M+H]+.
DCM(20mL)中のtert−ブチル(4−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル)カルバメート(200.00mg、525.71umol、1.00当量)の混合物に、TFA(5mL)を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、反応物をゆっくりと20℃まで温め、この温度でさらに12時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。混合物を、60℃で、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、N−(1−(4−アミノブタノイル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(104.20mg、50.26%の収率)が無色油(TFA塩)として得られた。1H NMR(400MHz、MeOD−d4)δ 8.49(s,1H)4.54(d,J=13.55Hz、1H)4.12−4.21(m,1H)4.00(d,J=13.80Hz、1H)3.25(t,J=11.80Hz、1H)3.02(t,J=7.28Hz、2H)2.86(t,J=11.67Hz、1H)2.60(t,J=6.90Hz、2H)1.92−2.08(m,4H)1.46−1.73(m,2H);LCMS(m/z):281.1[M+H]+.
N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号29)の合成
工程1:tert−ブチル((1r,4r)−4−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)シクロヘキシル)カルバメートの合成
DMF(5mL)中の1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.150g、0.69mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.393g、1.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.4mmol)を加えた。溶液を0℃で10分間撹拌した。tert−ブチル((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(0.147g、0.69mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、tert−ブチル((1r,4r)−4−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)シクロヘキシル)カルバメート(0.08g、25%)が得られた。LCMS:313.1(M−100)+。
0℃でジオキサン(1mL)中のtert−ブチル((1r,4r)−4−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)シクロヘキシル)カルバメート(0.05g、0.121mmol)の撹拌溶液に、4Mのジオキサン:HCl(1.5mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られた。材料を、エーテルおよびペンタンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩(0.03g、51%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 8.26(d,J=7.8Hz、1H)、7.94(d,J=5.3Hz、3H)、7.33−7.10(m,5H)、6.66(s,1H)、5.60(s,2H)、2.96(d,J=10.9Hz、1H)、2.16(s,3H)、1.96(d,J=10.4Hz、2H)、1.83(d,J=11.1Hz、2H)、1.47−1.26(m,4H);LCMS:313.2(M+H)+.
N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程1:tert−ブチル((1r,4r)−4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシル)カルバメートの合成
DMF(2mL)中のtert−ブチル((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(0.090g、0.420mmol)の撹拌溶液に、EDCI(0.096g、0.504mmol)、HOBT(0.068g、0.504mmol)およびDIPEA(0.3mL)を加え、溶液を0℃で10分間撹拌した。次に、1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(0.064g、0.420mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、tert−ブチル((1r,4r)−4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシル)カルバメート(0.035g、24%)が得られた。LCMS:250.1(M−100)+実測値。
メタノール(3mL)中のtert−ブチル((1r,4r)−4−(1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシル)カルバメート(0.035g、0.10mmol)の撹拌溶液に、4Mのメタノール:HCl(3mL)を0℃で加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルおよびDCMでの洗浄によって精製したところ、N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(0.013g、49%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.58(s,1H)、8.31(d,J=8.3Hz、1H)、7.97(s,2H)、4.1−4.05(m,J=7.5、3.9Hz、1H)、3.75−3.66(m,1H)、3.01−2.88(m,1H)、1.97(d,J=10.5Hz、2H)、1.83(d,J=9.5Hz、2H)、1.55−1.34(m,4H)、1.25−1.07(m,4H);LCMS:250.05(M+H)+.
2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)インドリン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号100)の合成
工程1:tert−ブチル4−((2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
DMF(5mL)中の2−オキソインドリン−5−カルボン酸(0.7g、3.95mmol)の撹拌溶液に、EDCI.HCl(1.13g、5.92mmol)、HOBt(0.8g、5.92mmol)およびトリエチルアミン(1.7mL、11.8mmol)を加えた。溶液を0℃で10分間撹拌した。その後、tert−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.93g、4.34mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それを分取HPLCによって精製したところ、tert−ブチル4−((2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.130g、8%)が得られた。LCMS:274.1(M−Boc)+。
0℃でジオキサン(1mL)中のtert−ブチル4−((2−オキソインドリン−5−カルボキサミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.03g、0.08mmol)の撹拌溶液に、4Mのジオキサン:HCl溶液(1mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られ、それを、エーテルおよびヘキサンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)インドリン−5−カルボキサミド塩酸塩(0.008g、36%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.66(s,1H)、8.72(d,J=12.3Hz、1H)、8.42(q,J=8.1、7.1Hz、2H)、7.74(d,J=8.0Hz、2H)、6.86(d,J=8.1Hz、1H)、3.54(s,2H)、3.25(d,J=12.4Hz、2H)、3.16(t,J=6.1Hz、2H)、2.82(q,J=11.8Hz、2H)、2.62(s,1H)、1.79(d,J=13.4Hz、2H)、1.35−1.32(m,2H);LCMS:274.15(M+H)+.
2−オキソ−N−((1R,3r,5SR)−8−(ピペリジン−4−イルメチルスルホニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号601)の合成
工程1:ベンジル4−(((1R,3r,5S)−3−((2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニルアミノ)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
100mLの丸底フラスコ中に、0℃で滴下して加えられる2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3S,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート(780mg、2.59mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、TEA(0.93g)を入れた。次に、ベンジル4−[(クロロスルホニル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1g、3.01mmol、1.17当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1〜10:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、1.3g(84%)のベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートが白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.41−7.32(m,5H)、5.32−5.10(m,2H)、4.48(s,2H)、4.27−4.12(m,4H)、4.00−3.96(m,1H)、2.93−2.80(m,4H)、2.30−2.07(m,5H)、1.98−1.91(m,6H)、1.30−1.26(m,3H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.32min、m/z=620.2[M+Na]+.
100mLの丸底フラスコ中に、ベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1g、1.68mmol、1.00当量)、酢酸(15mL)、水(1mL)、および亜鉛(1.63g、24.92mmol、14.88当量)を入れた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次に、30mLのH2Oで希釈した。固体をろ去した。NaOH(40%、水溶液)を用いて、ろ液のpH値を9に調整した。得られた溶液を3×30mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、0.7g(99%)のベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートが白色の固体として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=0.85min、m/z=422.3[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸(100mg、0.56mmol、2.35当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、HOBT(135mg、2.00当量)およびEDCI(191mg、2.00当量)を入れた。次に、ベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.24mmol、1.00当量)を数回に分けて加えた。完全な添加の後、TEA(250mg、5.00当量)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10mLのH2Oで希釈した。この混合物を3×10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。組み合わされた抽出物を2×30mLの塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10/1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、100mg(72%)のベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−アミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートが黄色の油として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=1.38min、m/z=583.0[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、ベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−アミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol、1.00当量)および塩酸(12N、10mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件:カラム:X Bridge C18、19*150mm、5um;移動相A:水/0.05%のTFA、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で30%のBから70%のB;254nmを用いた分取HPLCに適用した。生成物を、塩酸(5mL、12N)に再度溶解させ、減圧下で濃縮した。これにより、7.3mg(9%)の2−オキソ−N−[(1R,3r,5S)−8−[(ピペリジン−4−イルメタン)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミドが白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、D2O)δ:7.52−7.49(m,2H)、7.18−7.16(m,1H)、4.21(s,2H)、4.08−4.03(m,1H)、3.38−3.34(m,2H)、3.20−3.18(m,2H)、3.02−2.93(m,2H)、2.24−1.94(m,11H)、1.54−1.51(m,2H)ppm.LCMS(方法D、ESI):RT=1.65min、m/z=449.2[M−HCl+H]+.
(2R)−2−メチル−3−オキソ−N−[(1R,3r,5S)−8−[(ピペリジン−4−イルメタン)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号625)の合成
工程1:メチル3−(2−ブロモプロパンアミド)−4−ヒドロキシベンゾエートの合成
100mLの丸底フラスコ中に、酢酸エチル(10mL)、水(10mL)、メチル3−アミノ−4−ヒドロキシベンゾエート(1g、5.98mmol、1.00当量)、および炭酸水素ナトリウム(553mg、1.10当量)を入れた。この後、2−ブロモプロパノイルブロミド(1.3g、6.02mmol、1.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次に、混合物を、2×30mLのH2Oおよび1×30mLの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、1.5g(83%)のメチル3−(2−ブロモプロパンアミド)−4−ヒドロキシベンゾエートが褐色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:8.89(s,1H)、8.43(s,1H)、7.89−7.82(m,2H)、7.04(d,J=8.4Hz、1H)、4.65(q,J=14.1Hz、1H)、3.07(s,3H)、2.01(d,J=7.2Hz、3H)ppm.LCMS(方法D、ESI):RT=1.30min、m/z=302.0[M+H]+.
100mLの丸底フラスコ中に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、メチル3−(2−ブロモプロパンアミド)−4−ヒドロキシベンゾエート(1.5g、4.96mmol、1.00当量)、および炭酸カリウム(880mg、1.30当量)を入れた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。次に、混合物を30mLのH2Oで希釈した。固体をろ過によって収集した。これにより、1g(91%)のメチル2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレートが褐色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.29(s,1H)、7.72(q,J=8.4Hz、1H)、7.56(d,J=2Hz、1H)、7.03(d,J=8.4Hz、1H)、4.77(q,J=14Hz、1H)、3.93(s,3H)、1.64(d,J=7.2Hz、3H)ppm.LCMS(方法C、ESI):RT=0.96min、m/z=222.0[M+H]+.
100mLの丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン(15mL)、メタノール(15mL)、水(10mL)、およびメチル2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(1g、4.52mmol、1.00当量)を入れた。この後、5mlのH2O中の水酸化ナトリウム(362mg、2.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、氷/塩浴中で、0℃で10分間撹拌した。得られた溶液を、室温でさらに15時間にわたって、撹拌しながら反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を30mLのH2Oで希釈し、塩酸(1N)を用いて、pHを3〜4に調整した。固体をろ過によって収集した。これにより、900mg(96%)の2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.68(q,J=8.4Hz、1H)、7.59(d,J=2Hz、1H)、4.47(s,1H)、7.03(d,J=8.4Hz、1H)、4.75(q,J=13.6Hz、1H)、1.55(d,J=6.8Hz、3H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.08min、m/z=208.0[M+H]+.
100mLの丸底フラスコ中に、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)、2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸(500mg、2.41mmol、1.00当量)、EDCI(923mg、2.00当量)、HOBT(652mg、2.00当量)、およびtert−ブチル(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(710mg、3.14mmol、1.30当量)を入れた。この後、TEA(1232mg、5.0当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で14時間撹拌した。次に、反応混合物を50mLのEAで希釈した。得られた混合物を3×30mLのH2Oおよび1×30mLの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(4:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、800mg(80%)のtert−ブチル(1R,3r,5S)−3−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートが白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.66(s,1H)、7.52(d,J=1.6Hz、1H)、7.22(q,J=8.4Hz、1H)、7.02(d,J=8.4Hz、1H)、6.51(d,J=6.8Hz、1H)、4.72(q,J=13.6Hz、1H)、4.39−4.20(m,3H)、2.45−2.25(m,2H)、2.20−2.10(m,2H)、1.95−1.75(m,4H)、1.60(d,J=7.2Hz、3H),1.50(s,9H)ppm.LCMS(方法C、ESI):RT=1.08min、m/z=416.0[M+H]+.
100mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(20mL)およびtert−ブチル(1R,3r,5S)−3−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(800mg、1.93mmol、1.00当量)を入れた。上記に、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を40mLのH2Oで希釈した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを8に調整し、得られた混合物を3×40mLのDCMで抽出した。有機層を組み合わせて、2×40mLの塩水で洗浄した。抽出物を減圧下で濃縮した。これにより、500mg(82%)のN−[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミドが淡黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.42(q,J=8.4Hz、1H)、7.37(d,J=2Hz、1H)、7.04(d,J=8.4Hz、1H)、4.72(q,J=13.6Hz、1H)、4.12(t,J=6.4Hz、1H)、3.69(s,2H)、2.22−2.15(m,4H)、2.10−1.95(m,4H)、1.54(d,J=6.8Hz、3H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=0.93min、m/z=364.0[M+H]+.
100mLの3つ口丸底フラスコ中に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、N−[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド(250mg、0.79mmol、1.00当量)、およびTEA(231mg、3.00当量)を入れた。この後、2mlのN,N−ジメチルホルムアミド中のベンジル4−[(クロロスルホニル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(657mg、1.98mmol、2.50当量)の溶液を−20℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−20℃で30分間撹拌した。混合物を、室温でさらに15時間にわたって、撹拌しながら反応させた。混合物を50mLのEAで希釈し、2×20mLの水および2×20mLの塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、60mg(12%)のベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートが白色の固体として得られた。LCMS(方法B、ESI):RT=1.43min、m/z=611.0[M+H]+。
ベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg)を、以下の条件(Chiral_HPLC):カラム、CHIRALPAK IA;移動相、MTBE:EtOH=50:50;検出器、254nmを用いたキラル−分取HPLCによって精製した。これにより、28mg(47%)のベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートが白色の固体として得られた。ee値:100%。
50mLの丸底フラスコ中に、ベンジル4−[[(1R,3r,5S)−3−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(28mg、0.05mmol、1.00当量)および塩酸(12N、10mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を、2×10mLのDCMで洗浄し、水層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(Prep_HPLC_MC5):カラム、X Select C18、19*250mm、5um;移動相、水/0.05%のTFA、移動相B:ACN;流量:30mL/分;勾配:11.5分で23%のBから42%のB;検出器、254nmを用いた分取HPLCによって精製した。得られた画分を減圧下で濃縮した。固体を2mlの塩酸(12N)に溶解させ、減圧下で再度濃縮した。これにより、4.9mg(21%)の(2R)−2−メチル−3−オキソ−N−[(1R,3r,5S)−8−[(ピペリジン−4−イルメタン)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。1HNMR(400MHz、D2O)δ:7.32(d,J=8Hz、1H)、7.21(s,1H)、7.01(d,J=8.4Hz、1H)、4.79−4.72(m,1H)、4.21(s,2H)、4.04(s,1H)、3.37(d,J=12.8Hz、2H)、3.20(d,J=6.4Hz、2H)、2.95(t,J=10.4Hz、2H)、2.25−2.15(m,3H)、2.14−2.00(m,6H)、1.95(d,J=14.8Hz、2H)、1.65−1.40(m,5H)ppm。LCMS(方法A、ESI):RT=1.49min、m/z=477.3[M−HCl+H]+。
N−[(1R,3r,5S)−8−[4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド(化合物番号587)の合成
工程1:tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートの合成
250mLの3つ口丸底フラスコ中に、tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(5g、22.09mmol、1.00当量)、水(100mL)、およびNaHCO3(4.83g、149.50mmol、2.60当量)を入れた。溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(5.63g、26.57mmol、1.20当量)を10分間にわたって滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を3×100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。組み合わされた抽出物を3×100mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を3×100mLのヘキサンで洗浄した。これにより、8.32g(94%)のtert−ブチル(1R,3r,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートが白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:5.30(brs,1H)、4.73(s,2H)、4.23(brs,2H)、4.00−3.89(m,1H)、2.30−2.17(m,2H)、2.12−2.03(m,2H)、1.90−1.80(m,2H)、1.78−1.69(m,2H)、1.46(s,9H)ppm.LCMS(方法C、ESI):RT=1.27min、m/z=386.0[M+H−15]+.
250mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(4g、9.96mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(40mL)を入れた。これに、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、3.3g(98%)の2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート塩酸塩が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、D2O)δ:4.72(s,2H)、4.09(brs,2H)、3.83−3.75(m,1H)、2.28−1.95(m,8H)ppm.
25mLの丸底フラスコ中に、2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート塩酸塩(1.0g、2.96mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(15mL)を入れた。この後、TEA(1.5g、14.82mmol、5.01当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。次に、これに、tert−ブチルN−[1−(クロロスルホニル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(1.8g、6.02mmol、2.04当量)を0℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を20℃で14時間撹拌した。反応混合物を35mLのジクロロメタンで希釈し、3×10mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、1.5g(90%)の2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3r,5S)−8−(4−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]ピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートが白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.22(brs,1H)、4.75(s,2H)、4.46(brs,1H)、4.13(brs,2H)、4.01−3.95(m,1H)、3.70(d,J=12.0Hz、2H)、3.58(brs,1H)、2.84(t,J=11.2Hz、2H)、2.33−2.14(m,4H)、2.10−1.98(m,2H)、1.96−1.84(m,3H)、1.65−1.50(m,3H)、1.47(s,9H)ppm.LCMS(方法D、ESI):RT=1.58min、m/z=507.0[M+H−56]+.
100mLの丸底フラスコ中に、2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3r,5S)−8−(4−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]ピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート(1.0g、1.77mmol、1.00当量)、AcOH(15mL)、亜鉛(1.73g、26.45mmol、14.92当量)および水(1mL)を入れた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。次に、混合物を30mLのH2Oで希釈し、固体をろ去した。炭酸ナトリウム(飽和水溶液)を用いて、pHを9に調整した。得られた溶液を5×30mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。濃縮後、これにより、500mg(73%)のtert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートが白色の固体として得られた。LCMS(方法A、ESI):RT=1.08min、m/z=333.0[M+H−56]+。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(200mg、0.51mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(5mL)、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸(109mg、0.62mmol、1.20当量)、EDCI(118mg、0.62mmol、1.20当量)、およびHOBT(104mg、0.77mmol、1.50当量)を入れた。この後、TEA(260mg、2.57mmol、4.99当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を20℃で14時間撹拌した。次に、反応混合物を10mLのジクロロメタンで希釈し、2×5mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、243mg(86%)のtert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートがオフホワイトの固体として得られた。LCMS(方法A、ESI):RT=1.27min、m/z=448.0[M+H−100]+。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(241mg、0.44mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(5mL)を入れた。これに、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を15℃で2時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、200mg(94%)のN−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩が黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CD3OD):7.70(d,J=8.0Hz、2H)、6.97(d,J=8.0Hz、1H)、4.14(s,3H)、3.86(d,J=13.2Hz、2H)、3.61(s,2H)、3.31−3.25(m,1H)、2.91(t,J=12.4Hz、2H)、2.37−2.25(m,2H)、2.21−1.98(m,8H)、1.76−1.63(m,2H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.07min、m/z=448.3[M+H]+.
25mLの丸底フラスコ中に、N−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩(60mg、0.12mmol、1.00当量)、メタノール(5mL)、およびベンズアルデヒド(13mg、0.12mmol、0.99当量)を入れた。混合物を20℃で0.5時間撹拌した。これに、NaBH3CN(7.8mg、0.12mmol、1.00当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を5mLのH2Oで希釈し、2×5mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮した。粗生成物を、以下の条件:カラム、X Bridge C18、19*150mm、5um;移動相A:水/0.05%のTFA、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で30%のBから70%のB;検出器、254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、14.8mg(18%)のN−[(1R,3r,5S)−8−[4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドトリフルオロ酢酸が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、CD3OD):7.70(d,J=7.8Hz、2H)、7.69−7.48(m,5H)、6.97(d,J=8.4Hz、1H)、4.28(s,2H)、4.14(s,3H)、3.92(d,J=12.6Hz、2H)、3.60(s,2H)、3.54−3.35(m,1H)、2.90(t,J=13.2Hz、2H)、2.35−2.22(m,4H)、2.21−2.10(m,4H)、2.09−1.98(m,2H)、1.85−1.68(m,2H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=2.26min、m/z=538.4[M+H]+.
N−[(1R,3r,5S)−8−[4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート(化合物番号592)の合成
工程1:tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートの合成
25mLの丸底フラスコ中に、6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸(170mg、0.80mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、HOBT(216mg、1.60mmol、2.00当量)、EDCI(306mg、1.60mmol、2.00当量)、およびtert−ブチルN−1−[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イルカルバメート(375mg、0.97mmol、1.20当量)を入れた。この後、TEA(400mg、3.95mmol、5.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10mLのジクロロメタンで希釈し、2×5mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、300mg(64%)のtert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートが赤色の固体として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=0.88min、m/z=582.0[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(300mg、0.52mmol、1.00当量)および塩化水素/ジオキサン(10mL、飽和、6時間にわたって0℃で塩化水素ガスを1,4−ジオキサンに導入することによって、この溶液を作製した)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、170mg(64%)のN−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩が赤色の固体として得られた。LCMS(方法A、ESI):RT=0.96min、m/z=482.0[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、N−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩(50mg、0.10mmol、1.00当量)、メタノール(5mL)、およびベンズアルデヒド(12.3mg、0.12mmol、1.20当量)を入れた。混合物を20℃で0.5時間撹拌した。上記に、NaBH3CN(7.3mg、0.12mmol、1.20当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を70℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、以下の条件:カラム:X Select C18、19*250mm、5um;移動相A:水/0.05%のTFA、移動相B:ACN;流量:30mL/分;勾配:12.5分で5%のBから36%のB;検出器:254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、28mg(42%)のN−[(1R,3r,5S)−8−[4−(ベンジルアミノ)ピペリジン−1−スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CD3OD):7.53−7.49(m,5H)、7.33(s,1H)、6.97(s,1H)、4.29(s,2H)、4.16(s,3H)、3.91(d,J=12.8Hz、2H)、3.57(s,2H)、3.41−3.37(m,1H)、2.89(t,J=10.8Hz、2H)、2.37−2.21(m,4H)、2.20−2.08(m,4H)、2.05−1.96(m,2H)、1.80−1.70(m,2H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.31min、m/z=572.2[M+H]+.
6−クロロ−2−オキソ−N−((1S,3r,5R)−8−((1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−4−イル)メチルスルホニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)インドリン−5−カルボキサミド(化合物番号595)の合成
工程1:tert−ブチル(1R,3S,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートの合成
250mLの丸底フラスコ中に、水(120mL)を入れた。この後、tert−ブチル(1R,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(2g、8.84mmol、1.00当量)、炭酸水素ナトリウム(1.92g、22.85mmol、2.59当量)を加えた。混合物に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(2.28g、10.76mmol、1.22当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を20℃で18時間撹拌した。得られた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、4.16g(粗生成物)のtert−ブチル(1R,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートが白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 4.75(s,2H)、4.25(s,2H)、4.00−3.90(m,1H)、2.29−2.00(m,4H)、2.89−2.71(m,4H)、1.45(s,9H)ppm.
100mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(20mL)、tert−ブチル(1R,3S,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(2g、4.98mmol、1.00当量)を入れた。次に、塩化水素ガスを混合物に導入した。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、1.7g(粗生成物)の2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3S,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートが黄色の固体として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=0.86min、m/z=303.2[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(30mL)、2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3S,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート(2.4g、7.96mmol、1.00当量)、TEA(3.2g、31.62mmol、3.97当量)を入れた。次に、ベンジル4−[(クロロスルホニル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(4g、12.05mmol、1.51当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を10℃で12時間撹拌した。得られた混合物を3×30mLの水および1×30mLの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、2.8g(59%)のベンジル4−[[(1R,3S,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 7.41−7.30(m,5H)、5.15(s,2H)、4.75(s,2H)、4.30−4.15(m,4H)、4.05−3.90(m,1H)、2.95−2.76(m,4H)、2.35−2.10(m,4H)、2.10−1.90(m,5H)、1.57(s,1H)、1.40−1.20(m,3H)ppm.LCMS(方法D、ESI):RT=1.15min、m/z=596.1[M+H]+.
250mLの丸底フラスコ中に、ベンジル4−[[(1R,5S)−3−[[(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル]アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.5g、2.51mmol、1.00当量)を入れた。この後、塩酸(12N、140mL)を10℃で加えた。得られた溶液を50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、1.1g(88%)の2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,5S)−8−[(ピペリジン−4−イルメタン)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート塩酸塩が黄色の固体として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=0.67min、m/z=464.0[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(40mL)を入れた。この後、メタノール(20mL)、2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,5S)−8−[(ピペリジン−4−イルメタン)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート塩酸塩(300mg、0.60mmol、1.00当量)、4,4,4−トリフルオロブタナール(227mg、1.80mmol、3.00当量)を加えた。次に、NaBH3CN(303mg、4.81mmol、8.00当量)を回分式に加えた。混合物に、酢酸(1mL)を加えた。得られた溶液を10℃で6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を3×100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を1×50mLの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤(PE/EtOAc=2/1から100%のEtOAc)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、295mg(86%)の2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,5S)−8−([[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−4−イル]メタン]スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートが黄色の油として得られた。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 4.75(s,2H)、4.30(s,2H)、4.02−3.95(m,1H)、3.10−3.02(m,2H)、3.00−2.95(m,2H)、2.58−2.50(m,2H)、2.32−1.78(m,17H)、1.60−1.48(m,2H)ppm.LCMS(方法D、ESI):RT=0.97min、m/z=572.0[M+H]+.
100mLの丸底フラスコ中に、2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3S,5S)−8−([[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−4−イル]メタン]スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート(50mg、0.09mmol、1.00当量)を入れた。この後、酢酸(15mL)、水(1mL)およびZn(90mg)を加えた。得られた溶液を10℃で12時間撹拌した。固体をろ去した。炭酸ナトリウム(飽和水溶液)を用いて、溶液のpH値を8に調整した。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、25mg(72%)の(1R,3S,5S)−8−([[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−4−イル]メタン]スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンが黄色の固体として得られた。LCMS(方法B、ESI):RT=1.24min、m/z=398.0[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、(1R,3S,5S)−8−([[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−4−イル]メタン]スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン(50mg、0.13mmol、1.00当量)、6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸(46mg、0.22mmol、1.73当量)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(35mg、0.26mmol、2.06当量)、EDCI(50mg、0.26mmol、2.07当量)、TEA(0.3mL)を入れた。得られた溶液を10℃で12時間撹拌した。固体をろ去した。得られた混合物を10mLの水で希釈した。得られた溶液を2×10mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、以下の条件(2#−Waters 2767−2(HPLC−08)):カラム、Xbridge Prepフェニル、5um、19×150mm;移動相、50mmolの重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリル(10.0%のアセトニトリル、2分で33.0%まで、8分で53.0%まで、1分で100.0%まで、1分で10.0%に低下)を含む水;検出器、UV 254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、5.7mg(8%)の6−クロロ−2−オキソ−N−[(1R,3S,5S)−8−([[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピペリジン−4−イル]メタン]スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドが薄いピンク色の固体として得られた。1HNMR(300MHz、CD3OD):δ 7.32(s,1H)、6.95(s,1H)、4.30−4.10(m,3H)、3.35(s,2H)、3.10−2.90(m,4H)、2.50−2.40(m,2H)、2.40−1.90(m,15H)、1.85−1.70(m,2H)、1.51−1.35(m,2H)ppm。LCMS(方法B、ESI):RT=1.67min、m/z=591.1[M+H]+。
N−((1R,3r,5S)−8−(4−アミノシクロヘキシルスルホニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート(化合物番号622)の合成
工程1:tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートの合成
100mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(50mL)、2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(1.5g、7.42mmol、1.00当量)、tert−ブチル(1R,5S,7S)−7−アミノ−3−アザビシクロ[3.3.2]デカン−3−カルボキシレート(2.0g、7.86mmol、1.06当量)、HATU(5.65g)、およびTEA(2.25g、22.24mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。得られた混合物を3×50mLのH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、PE:EA(1:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、3.0g(92%)のtert−ブチル(1R,5r,7S)−7−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−3−アザビシクロ[3.3.2]デカン−3−カルボキシレートが白色の固体として得られた。1HNMR(300MHz、DMSO):δ 8.20−8.15(m,1H)、7.77(s,1H)、7.68(d,J=8.7Hz、1H)、7.52(d,J=8.4Hz、1H)、4.08−3.90(m,1H)、3.50−3.10(m,2H)、2.15−1.80(m,8H)、1.50−1.30(m,9H)ppm。LCMS(方法C、ESI):RT=1.25min、m/z=411.2[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中に、メタノール(30mL)中のtert−ブチル(1R,3r,5S)−3−(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(1.5g、3.65mmol、1.00当量)の溶液を入れた。塩化水素ガスを、1時間にわたって0℃で溶液に導入した。得られた溶液を20℃でさらに1時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、1.3g(粗生成物)のN−[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミドが白色の固体として得られた。LCMS(方法A、ESI):RT=0.80min、m/z=311.2[M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された250mLの3つ口丸底フラスコ中に、THF(150mL)中のN−[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド(900mg、2.90mmol、1.00当量)の溶液を入れた。この後、LiHMDS(THF中1M、10mL)を−60℃で撹拌しながら滴下して加えた。これに、4−オキソシクロヘキサン−1−スルホニルクロリド(700mg、3.56mmol、1.23当量)を−60℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温に温め、25℃でさらに12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を3×60mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、H2O/CH3CN=3:5を用いたC18ゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、260mg(19%)の2,2−ジフルオロ−N−[(1R,3rS,5S)−8−[(4−オキソシクロヘキサン)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミドが白色の固体として得られた。LCMS(方法B、ESI):RT=1.08min、m/z=471.0[M+H]+。
250mLの丸底フラスコ中に、メタノール(130mL),2,2−ジフルオロ−N−[(1R,3r,5S)−8−[(4−オキソシクロヘキサン)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド(200mg、0.43mmol、1.00当量)、HCOONH4(1080mg、17.13mmol、40.29当量)、および酢酸(24mg、0.40mmol、0.94当量)を入れた。次に、NaBH3CN(50mg、0.79mmol、1.87当量)を回分式に加えた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、150mLのEtOAcを用いてスラリー化し、次に、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件:カラム、X Bridge C18、19*150mm、5um;移動相、移動相A:水/0.05%のTFA、移動相B:ACN;流量:20mL/分;検出器、254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、15.2mg(6%)のN−[(1R,3r,5S)−8−[(4−アミノシクロヘキサン)スルホニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミドトリフルオロ酢酸が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、D2O):δ 7.46−7.44(m,2H)、7.19(d,J=6Hz、1H)、4.18(s,2H)、4.05(t,J=6.0Hz、1H)、3.48−3.10(m,2H)、2.30−1.80(m,13H)、1.65−1.38(m,3H)ppm.LCMS(方法D、ESI):RT=1.55min、m/z=472.0[M+H]+.
N−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号610)の合成
工程1:tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(10mL)、5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボン酸(44mg、0.28mmol、1.00当量)、tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(100mg、0.34mmol、1.21当量)、HOBT(52mg、0.38mmol、1.36当量))、およびEDCI(150mg、0.79mmol、2.80当量)を入れた。この後、ジクロロメタン(1ml)中のトリエチルアミン(80mg、0.79mmol、2.80当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を20℃で15時間撹拌した。反応を、50mLの水の添加によってクエンチし、2×100mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、1×50mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、120mg(81%)のtert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートが固体として得られた。LCMS(方法A、ESI):RT=1.61min、m/z=528.0[M+H]+。
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(120mg、0.23mmol、1.00当量)および塩化水素/ジオキサン(10mL、飽和、6時間にわたって0℃で塩化水素ガスを1,4−ジオキサンに導入することによって、この溶液を作製した)を入れた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、57.8mg(55%)のN−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩が固体として得られた。1H NMR(300MHz、D2O)δ:7.45(s,1H)、4.15−4.02(m,3H)、3.80−3.78(m,2H)、3.38−3.22(m,1H)、2.98−2.82(m,4H)、2.30−2.18(m,2H)、2.11−1.87(m,8H)、1.71−1.52(m,2H)、1.30−1.20(m,3H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.81min、m/z=428.2[M−HCl+H]+.
N−((1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−イルスルホニル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号609)の合成
工程1:3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸の合成
100mLの丸底フラスコ中に、メチル3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(1g、4.83mmol、1.00当量)、メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、および水(15mL)を入れた。この後、5mlのH2O中の水酸化ナトリウム(386mg、9.65mmol、2.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。溶液を、氷/塩浴中で、0℃で20分間撹拌した。得られた溶液を、室温でさらに18時間にわたって撹拌しながら反応させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を50mLのH2Oで希釈し、塩酸(1N)を用いて、pHを3〜4に調整した。得られた混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、2×30mLの水および1×30mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより、850mg(91%)の3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸が褐色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ:7.68(q,J=8.4Hz、1H)、7.61(d,J=1.8Hz、1H)、7.02(d,J=8.4Hz、1H)、4.68(s,2H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.01min、m/z=194.0[M+H]+.
100mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(30mL)、2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート塩酸塩(900mg、2.66mmol、1.00当量)、およびTEA(1.37g、13.54mmol、5.00当量)を入れた。この後、2mlのジクロロメタン中のtert−ブチルN−[1−(クロロスルホニル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(1.6g、5.35mmol、2.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を10℃で14時間撹拌した。次に、混合物を3×30mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、1.1g(73%)の2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3r,5S)−8−(4−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]ピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメートが白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.22(s,1H)、4.75(s,2H)、4.47(s,1H)、4.14(s,2H)、3.98(d,J=6Hz、1H)、3.70(d,J=12Hz、2H)、3.58(s,1H)、2.84(t,J=11.2Hz、2H)、2.27−2.25(m,4H)、2.03(d,J=10.8Hz、2H)、1.95−1.87(m,4H)、1.58(s,2H)、1.55−1.40(m,9H)ppm.LCMS(方法C、ESI):RT=1.24min、m/z=563.0[M+H]+.
100mLの丸底フラスコ中に、2,2,2−トリクロロエチルN−[(1R,3r,5S)−8−(4−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]ピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]カルバメート(1.1g、1.95mmol、1.00当量)、Zn(1.9g、15.00当量)、AcOH(15mL)、および水(1mL)を入れた。得られた混合物を10℃で3時間撹拌した。固体をろ去した。炭酸ナトリウム(飽和水溶液)を用いて、pHを8に調整した。得られた溶液を4×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、750mg(粗生成物)のtert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートが淡黄色の粗固体として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=0.61min、m/z=389.0[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸(55mg、0.28mmol、1.10当量)、EDCI(98mg、0.51mmol、2.00当量)、HOBT(70mg、0.52mmol、2.00当量)、およびtert−ブチルN−1−[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イルカルバメート(100mg、0.26mmol、1.00当量)を入れた。この後、TEA(131mg、1.29mmol、5.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を10℃で15時間撹拌した。反応混合物を10mLのH2Oで希釈し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、100mg(69%)のtert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートが白色の固体として得られた。LCMS(方法A、ESI):RT=1.32min、m/z=586.0[M+Na]+。
50mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(10mL)およびtert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(100mg、0.18mmol、1.00当量)を入れた。上記に、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を10℃で3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物(80mg)を、以下の条件(Prep_HPLC_MC5):カラム、X Select C18、19*250mm、5um;移動相、A:水/0.05%のTFA、移動相B:ACN;流量:30mL/分;勾配:12.5分で5%のBから36%のB;検出器、254nmを用いた分取HPLCによって精製した。単離された精製された生成物を2mlの濃塩酸に溶解させ、この溶液を減圧下で濃縮した。これにより、45.7mg(52%)のN−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、D2O)δ:7.28(q,J=8.4Hz、1H)、7.18(s,1H)、6.98(d,J=8.4Hz、1H)、4.60(s,2H)、4.10−3.95(m,3H)、3.74(d,J=13.2Hz、2H)、3.35−3.25(m,1H)、2.88(t,J=12Hz、2H)、2.25−2.18(m,2H)、2.10−1.98(m,6H)、1.91(d,J=14.8Hz、2H)、1.67−1.52(m,2H)ppm.LCMS(方法A、ESi):RT=1.40min、m/z=464.0[M−HCl+H]+.
N−((2S,4S)−1−(4−アミノピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物番号605)の合成
工程1:エチル2−アミノ−4−オキソヘキサ−2−エノエートの合成
250mLの丸底フラスコ中に、エチル2,4−ジオキソヘキサノエート(10g、58.08mmol、1.00当量)、ベンゼン(100mL)、CH3COONH4(13.4g、173.84mmol、2.99当量)、および酢酸(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を200mLの氷水で希釈し、Na2CO3(飽和水溶液)を用いて、pHを8に調整した。得られた混合物を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、7g(70%)のエチル2−アミノ−4−オキソヘキサ−2−エノエートが黄色の油として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.92(s,1H)、4.36−4.30(m,2H)、2.49−2.44(m,2H)、1.28−1.24(m,3H)、1.14−1.11(m,3H)ppm.
250mLの丸底フラスコ中に、エチル2−アミノ−4−オキソヘキサ−2−エノエート(4g、23.37mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(50mL)、およびP2S5(2.6g、11.70mmol、0.50当量)を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、H2O2(30%、10mL)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。混合物に、活性炭を加えた。ろ過の後、ろ液をH2O(20mL)で希釈した。これをEA(20mL×3)で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、2.44g(56%)のエチル5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキシレートが褐色の油として得られた。LCMS(方法A、ESI):RT=1.36min、m/z=186.1[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中に、エチル5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキシレート(2.44g、13.17mmol、1.00当量)、メタノール(10mL)、水(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)およびLiOH.H2O(1.66g、39.56mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を30mLのH2Oで希釈し、5×30mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、1.44g(70%)の5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボン酸が褐色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.63(s,1H)、3.04−2.96(m,2H)、1.42−1.19(m,3H)ppm.LCMS(方法D、ESI):RT=1.09min、m/z=158.2[M+H]+.
250mLの丸底フラスコ中に、5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボン酸(1.5g、9.54mmol、1.00当量)、EDCI(2.92g、15.23mmol、1.60当量)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(2.1g、15.54mmol、1.63当量)、ジクロロメタン(20mL)、および(2S)−tert−ブチル4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(2.45g、11.43mmol、1.20当量)を入れた。次に、TEA(2.89g、28.56mmol、2.99当量)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を30mLのH2Oで希釈し、3×30mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤(EA:PE=1/1)を用いたcombi−flashにおいてクロマトグラフィーにかけた。これにより、1.5gの(2S)−tert−ブチル4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートが褐色の油として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=1.60min、m/z=376.1[M+Na]+。
tert−ブチル(2S)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(470mg、1.33mmol、1.00当量を、以下の条件:カラム、CHIRALCEL OJ−3、移動相、Hex(0.2%のIPA):EtOH=70:30;検出器、254nmを用いたキラル−分取HPLCによって精製した。これにより、200mg(43%)のtert−ブチル(2S,4S)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ee値:100%。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル(2S,4S)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.57mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。上記に、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、150mg(91%)の5−エチル−N−[(2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=0.49min、m/z=254.4[M−HCl+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、5−エチル−N−[(2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(150mg、0.52mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(10mL)を入れた。次に、TEA(260mg、5.00当量)を滴下して加えた後、tert−ブチルN−[1−(クロロスルホニル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(750mg、2.51mmol、4.85当量)を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、150mg(56%)のtert−ブチルN−[1−[(2S,4S)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−アミド)−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートが黄色の固体として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=1.57min、m/z=516.2[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[1−[(2S,4S)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(150mg、0.29mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(10mL)を入れた。上記に、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、90mg(68%)のN−[(2S,4S)−1−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、D2O)δ:7.46(s,1H)、4.06−4.01(m,1H)、3.71−3.55(m,4H)、3.33−3.20(m,2H)、2.95−2.82(m,4H)、2.04−1.97(m,4H)、1.80−1.57(m,4H)、1.30−1.22(m,6H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.74min、m/z=416.2[M−HCl+H]+.
N−((2S,4R)−1−(4−アミノピペリジン−1−イルスルホニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド(化合物番号629)の合成
工程1:(2S,4R)−tert−ブチル4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル(2S)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(470mg、1.33mmol、1.00当量)を、以下の条件:カラム:CHIRALCEL OJ−3−;移動相、Hex(0.2%のIPA):EtOH=70:30;検出器、254nmを用いたキラル−分取HPLCによって精製した。これにより、100mg(21%)のtert−ブチル(2S,4R)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−アミド)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ee値:100%。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル(2S,4R)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.28mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(10mL)を入れた。上記に、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。これにより、70mg(85%)の5−エチル−N−[(2S,4R)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=0.49min、m/z=254.2[M−HCl+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、5−エチル−N−[(2S,4R)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(70mg、0.24mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(10mL)を入れた。TEA(120mg)を0℃で滴下して加えた。次に、tert−ブチルN−[1−(クロロスルホニル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(350mg、1.17mmol、4.85当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、70mg(56%)のtert−ブチルN−[1−[(2S,4R)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートが黄色の固体として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=1.54min、m/z=538.2[M+Na]+。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[1−[(2S,4R)−4−(5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミド)−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(70mg、0.14mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(10mL)を入れた。上記に、塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件:カラム:X Bridge RP、19*150mm、5um;移動相A:水/0.05%のNH4HCO3、移動相B:ACN;流量:30mL/分;勾配:8分で25%のBから45%のB;254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、13.8mg(24%)のN−[(2S,4R)−1−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−2−メチルピペリジン−4−イル]−5−エチル−1,2−チアゾール−3−カルボキサミドが白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.57(s,1H)、4.40−4.25(m,1H)、4.25−4.15(m,1H)、3.67−3.62(m,3H)、3.30−3.15(m,1H)、3.06−3.00(m,2H)、2.89−2.79(m,3H)、1.98−1.85(m,5H)、1.80−1.58(m,2H)、1.51−1.40(m,1H)、1.40−1.36(m,6H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.68min、m/z=438.1[M+Na]+.
N−((2S,4S)−1−(4−アセトアミドフェニルスルホニル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド(化合物番号632)の合成
工程1:(2S)−tert−ブチル4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートの合成
1Lの丸底フラスコ中に、メタノール(600mL)、HCOONH4(32g、507.45mmol、36.08当量)およびtert−ブチル(2S)−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(3g、14.07mmol、1.00当量)を入れた。NaCNBH3(1.7g、27.05mmol、1.92当量)を0〜5℃でゆっくりと回分式に加えた。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。次に、反応混合物を250mLの酢酸エチルで希釈し、3×250mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、2.5g(83%)のtert−ブチル(2S)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートが無色油として得られた。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:4.13−4.11(m,1H)、3.98−3.97(m,1H)、3.49−3.28(m,2H)、2.24−2.10(m,2H)、1.76−1.75(m,2H)、1.45(s,9H)、1.27(d,J=6.0Hz、3H)ppm。LCMS(方法D、ESI):RT=1.04min、m/z=215.0[M+H]+。
250mLの丸底フラスコ中に、水(50mL)、テトラヒドロフラン(50mL)、炭酸ナトリウム(3.7g、34.91mmol、2.99当量)、およびtert−ブチル(2S)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(2.5g、11.67mmol、1.00当量)を入れた。次に、クロロギ酸ベンジル(4g、23.45mmol、2.01当量)を0〜5℃で滴下して加えた。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を100mLの酢酸エチルで希釈し、3×100mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、2g(49%)のtert−ブチル(2S)−4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートが無色油として得られた。1H−NMR(300MHz、CD3OD)δ:7.36−7.30(m,5H)、5.09(s,2H)、4.10−4.08(m,1H)、3.76−3.70(m,2H)、3.27−3.17(m,1H)、1.97−1.78(m,3H)、1.62−1.55(m,1H)、1.41(s,9H)、1.25(d,J=8.0Hz、3H)ppm。LCMS(方法D、ESI):RT=1.57min、m/z=349.3[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル(2S)−4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.15mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(6mL)を入れた。次に、トリフルオロ酢酸(3mL)を0〜5℃で滴下して加えた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、それにより、300mg(粗生成物)のベンジルN−[(2S)−2−メチルピペリジン−4−イル]カルバメートが黄色の液体として得られた。LCMS(方法A、ESI):RT=1.07min、m/z=249.1[M+H]+。
50mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン(30mL)中のベンジルN−[(2S)−2−メチルピペリジン−4−イル]カルバメート(300mg、1.21mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(600mg、5.93mmol、4.00当量)を入れた。この後、4−アセトアミドベンゼン−1−スルホニルクロリド(720mg、3.08mmol、2.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(2/1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、300mg(56%)のベンジルN−[(2S)−1−[(4−アセトアミドベンゼン)スルホニル]−2−メチルピペリジン−4−イル]カルバメートが黄色の固体として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=1.40min、m/z=446.2[M+H]+。
50mLの丸底フラスコ中に、ベンジルN−[(2S)−1−[(4−アセトアミドベンゼン)スルホニル]−2−メチルピペリジン−4−イル]カルバメート(300mg、0.67mmol、1.00当量)およびトリフルオロ酢酸(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、60℃で1時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、280mg(粗生成物)のN−[4−[(2S)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]フェニル]アセトアミドが黄色の油として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=0.96min、m/z=312.2[M+H]+。
N−[4−[(2S)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]フェニル]アセトアミド(200mg、0.64mmol、1.00当量)を、以下の条件:カラム、Lux 5uセルロース−44.6*150mm、5umキラル−A(LUX−4);移動相、MeOHを含む25%のIPA;検出器、UV 254/220nmを用いた分取SFCによって分離した。これにより、100mg(100%)のN−[4−[(2S,4S)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]フェニル]アセトアミドが黄色の固体として、および40mg(98%)のN−[4−[(2S,4R)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]フェニル]アセトアミドが黄色の固体として得られた。ee値:100%。
10mLの丸底フラスコ中に、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸(48mg、0.27mmol、2.00当量)、1−ヒドロキシベンゾトリゾール(40mg、1.26mmol、2.00当量)、トリエチルアミン(50mg、0.49mmol、4.00当量)、N−[4−[(2S,4S)−4−アミノ−2−メチルピペリジン−1−スルホニル]フェニル]アセトアミド(40mg、0.13mmol、1.00当量)、およびジクロロメタン(4mL)を入れた。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(56mg、0.29mmol、2.00当量)を0〜5℃で回分式に加えた。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。次に、混合物を3×5mLの塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−Waters 2767−2(HPLC−08)):カラム、Xbridge Shield RP 18、5um、19*150mm;移動相、50mmolのNH4HCO3およびCH3CN(10.0%のCH3CN、2分で28.0%まで、10分で46.0%まで、1分で100.0%まで、1分で10.0%に低下)を含む水;検出器、UV 254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、2.6mg(4%)のN−[(2S,4S)−1−[(4−アセトアミドベンゼン)スルホニル]−2−メチルピペリジン−4−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドが白色の固体として得られた。1H−NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.84−7.78(m,4H)、7.74−7.71(m,2H)、6.95(d,J=8.0Hz、1H)、3.95−3.90(m,2H)、3.62−3.51(m,1H)、3.33−3.32(m,2H)、3.15−3.04(m,1H)、2.19(s,3H)、2.06−1.98(m,1H)、1.93−1.88(m,1H)、1.73−1.68(m,2H)、1.40(d,J=8.0Hz、3H)ppm。LCMS(方法D、ESI):RT=2.62min、m/z=471.2[M+H]+。
N−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−エチルピリダジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート(化合物番号616)の合成
工程1:3−クロロ−5−エチルピリダジンの合成
50mLの丸底フラスコ中に、5−エチル−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン(100mg、0.81mmol、1.00当量)およびPOCl3(5mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1×100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を50mLの炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(30:100)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、80mg(69%)の3−クロロ−54−エチルピリダジンが黄色の油として得られた。TLC、Rf=0.2(PE:EA=10:1)。
30mLの圧力タンク反応器(100mL)中に、3−クロロ−5−エチルピリダジン(80mg、0.55mmol、1.00当量)、メタノール(10mL)、トリエチルアミン(112mg、1.11mmol、2.02当量)、およびPd(dppf)Cl2(148mg)を入れた。上記に、CO(ガス)を導入し、30気圧に維持した。得られた溶液を80℃で15時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、50mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(30:100)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、80mg(86%)のメチル5−エチルピリダジン−3−カルボキシレートが黄色の油として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=0.78min、m/z=167.0[M+H]+。
10mLの丸底フラスコ中に、メチル5−エチルピリダジン−3−カルボキシレート80mg、0.48mmol、1.00当量)およびC2H5OH(5mL)を入れた。この後、水(1mL)中のLiOH.H2O(100mg、2.4mmol、5.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。次に、反応を、50mLの水の添加によってクエンチした。塩酸(6N)を用いて、pHを5に調整した。混合物を2×100mLのジクロロメタンで抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、60mg(34.7%)の5−エチルピリダジン−3−カルボン酸が黒色油として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=0.90min、m/z=153.0[M+H]+。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン20mL)および5−エチルピリダジン−3−カルボン酸(60mg、0.39mmol、1.00当量)を入れた。上記に、tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(150mg、0.39mmol、0.98当量)、HOBT(79mg、0.58mmol、1.49当量))、およびEDCI(223mg、1.17mmol、2.99当量)を加えた。この後、ジクロロメタン(2ml)中のトリエチルアミン(118mg、1.17mmol、2.99当量)の溶液を3分間にわたって0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を20℃で15時間撹拌した。混合物を2×100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、50mLの水および50mLの塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(50:100)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、50mg(24%)のtert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(5−エチルピリダジン−3−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメートが黄色の油として得られた。LCMS(方法D、ESI):RT=1.46min、m/z=523.0[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[1−[(1R,3r,5S)−3−(5−エチルピリダジン−3−カルボキサミド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ピペリジン−4−イル]カルバメート(50mg、0.10mmol、1.00当量)および塩化水素/ジオキサン(10mL、飽和、6時間にわたって0℃で塩化水素ガスを1,4−ジオキサンに導入することによって、この溶液を作製した)を入れた。得られた溶液を20℃で4時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件:カラム:X Select C18、19*250mm、5um;移動相A:水/0.05%のTFA、移動相B:ACN;流量:30mL/分;勾配:11.5分で12%のBから52%のB;254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、17.9mg(35%)のN−[(1R,3r,5S)−8−(4−アミノピペリジン−1−スルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−エチルピリダジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテートが黄色の固体として得られた。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ:9.29(s,1H)、8.19(s,1H)、4.37−4.28(m,1H)、4.21−4.11(s,2H)、3.86(d,J=15.0Hz、2H)、3.30−3.20(m,1H)、2.99−2.80(m,4H)、2.45−2.30(m,2H)、2.18−2.00(m,8H)、1.79−1.61(m,2H)、1.40−1.29(m,3H)ppm.LCMS(方法D、ESI):RT=1.27min、m/z=423.2[M+H]+.
2−オキソ−N−[1−[(ピペリジン−4−イルメタン)スルホニル]ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート(化合物番号620)の合成
工程1:2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸の合成
50mLの丸底フラスコ中に、メチル2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(800mg、4.18mmol、1.00当量)およびメタノール(10mL)を入れた。この後、水(10mL)中のNaOH(670mg、16.75mmol、4.00当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を20℃で14時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を20mLのH2Oに取り込んだ。これを2×5mLのジクロロメタンで洗浄した。塩酸(1N)を用いて、pHを4に調整し、5×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。濃縮により、592mg(80%)の2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸が黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:12.5(brs,1H)、10.7(s,1H)、7.82(d,J=8.4Hz、1H)、7.76(s,1H)、6.88(d,J=8.0Hz、1H)、3.54(s,2H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=0.97min、m/z=178.0[M+H]+.
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、1.50mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸(319mg、1.80mmol、1.20当量)、EDCI(344mg、1.79mmol、1.20当量)、およびHOBT(304mg、2.25mmol、1.50当量)を入れた。この後、TEA(454mg、4.49mmol、3.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を20℃で14時間撹拌した。固体をろ過によって収集した。これにより、393mg(73%)のtert−ブチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−アミド)ピペリジン−1−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=0.78min、m/z=304.0[M+H−56]+。
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.70mmol、1.00当量)および塩化水素/ジオキサン(3mL、飽和、6時間にわたって0℃で塩化水素ガスを1,4−ジオキサンに導入することによって、この溶液を作製した)を入れた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、200mg(97%)の2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、D2O)δ:7.65(s,2H)、6.95(s,1H)、4.04(t,J=10.4Hz、1H)、3.54(s,2H)、3.42(d,J=13.2Hz、2H)、3.12−3.01(m,2H)、2.13(d,J=14.0Hz、2H)、1.81−1.65(m,2H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=0.89min、m/z=260.0[M+H]+.
50mLの丸底フラスコ中に、2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド塩酸塩(80mg、0.27mmol、1.00当量)およびNMP(16mL)を入れた。この後、TEA(82mg、0.81mmol、3.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。次に、これに、ベンジル4−[(クロロスルホニル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(135mg、0.41mmol、1.50当量)を0℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(50:1〜20:1)を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。収集した画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、100mg(67%)のベンジル4−[[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド)ピペリジン−1−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。LCMS(方法C、ESI):RT=1.04min、m/z=555.0[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中に、ベンジル4−[[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミド)ピペリジン−1−スルホニル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.14mmol、1.00当量)および塩酸(12N、5mL)を入れた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件:カラム:X Bridge C18、19*150mm、5um;移動相A:水/0.05%のTFA、移動相B:ACN;流量:30mL/分;勾配:10分で15%のBから43%のB;検出器:254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、13.2mg(17%)の2−オキソ−N−[1−[(ピペリジン−4−イルメタン)スルホニル]ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz、D2O)δ:7.61(s,2H)、7.00(d,J=4.4Hz、1H)、4.00−3.90(m,1H)、3.75−3.66(m,2H)、3.60(s,2H)、3.43−3.37(m,2H)、3.15(d,J=6.4Hz、2H)、3.05−2.92(m,4H)、2.31−2.18(m,1H)、2.15−1.97(m,4H)、1.69−1.50(m,4H)ppm.LCMS(方法A、ESI):RT=1.03min、m/z=421.1[M+H]+.
N−(アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドの合成
工程1:2−ジアゾ−3−オキソプロパン酸エチルの合成
塩化オキサリル(87.9g、693mmol)を、CHCl3(150mL)中のN,N−ジメチルホルムアミド(42.3g、578mmol)の冷溶液に加え、反応物を室温で30分撹拌した後、40℃でさらに1時間加熱した。反応物を−10℃に冷却した後、2−ジアゾ酢酸エチル(63.0g、552mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をエーテル(200mL)で希釈し、固体をろ過によって収集し、10%のHOAc水溶液(200mL)に溶解させ、次に、さらに1時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、有機物を飽和Na2CO3水溶液(300mL)および塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗2−ジアゾ−3−オキソプロパン酸エチル(27g、32.8%)が赤色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H−NMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:9.67(s,1H)、4.33(q,J=7.2Hz、2H)、1.32(t,J=7.2、3H)。
EtOH(100mL)中の2−ジアゾ−3−オキソプロパン酸エチル(27g、189mmol)の溶液に、酢酸(28.3g、472mmol)を加えた。シクロプロパンアミン(10.7g、189mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、飽和Na2CO3水溶液を残渣に加えて、pHを8にした。混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製したところ、粗エチル1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(18.5g、54.0%)が黄色の油として得られた。ESI−LCMS(m/z):182.2[M+H]+。
THF(80mL)/H2O(40mL)中のエチル1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(18.5g、102mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(4.5g、107mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をH2O(50mL)に溶解させ、EA(100mL)で抽出した。有機相を廃棄し、水相を、pH=5になるまで2NのHClで酸性化し、水溶液をDCM:MeOH=10:1(1.5L)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮したところ、6.3gの1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸が白色の固体として得られた。水層を濃縮したところ、さらなる11.4gの粗生成物が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):154.1[M+H]+。
塩化チオニル(10mL)中の1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(2g、13.0mmol)の溶液を65℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、反応残渣をDMF(5mL)で希釈し、0℃で、DCM(15mL)中のtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(2.23g、13.0mmol)およびDIPEA(4.19g、32.5mmol)の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(10mL×3)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH(7N)中のDCM:NH3=100:0〜50:1)によって精製したところ、tert−ブチル3−(1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(3g、75.1%)が黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):252.2[M−55]+。
HCl/MeOH(20mL)中のtert−ブチル3−(1−シクロプロピル−1H−1、2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(3.0g、9.8mmol)の溶液を50℃で2時間撹拌した。完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をNH3/MeOH(7mol/L、20mL)に溶解させ、30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH(7N)中のDCM:NH3=100:0〜30:1〜15:1)によって精製したところ、N−(アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(1.6g、80%)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):208.1[M+H]+。1H−NMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:8.38(s,1H)、4.92−4.86(m,1H)、3.98−3.97(m,1H)、3.82−3.72(m,4H)、1.26−1.20(m,4H)。
5−シクロプロピルピリダジン−3−カルボン酸の合成
工程1:5−シクロプロピルピリダジン−3−オールの合成
トルエン/H2O(100:5、50mL)中の5−クロロピリダジン−3−オール(1.0g、7.7mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(987mg、11.5mmol)、K3PO4(4.51g、23.0mmol)、ジアセトキシパラジウム(86.2mg、384μmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(107mg、384μmol)を連続して加えた。反応混合物を、20時間にわたってN2雰囲気下で、100℃で撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水(20mL)を加え、溶液を、pH=3になるまで塩酸(4M)で酸性化した。溶液をEtOAc(200mL×3)で抽出し、組み合わされた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、褐色の残渣が得られ、次に、それを、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)によって精製したところ、所望の生成物(350mg、34%の収率)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):137.1[M+1]+。
オキシ塩化リン(10mL)中の5−シクロプロピルピリダジン−3−オール(350mg、2.6mmol)の溶液を、80℃で2時間撹拌した。残っているPOCl3を減圧下で除去し、次に、残渣を冷却し、20gの氷に加えた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc(40mL×3)で抽出し、組み合わされた有機抽出物を塩水(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)によって精製したところ、生成物3−クロロ−5−シクロプロピルピリダジンが無色油(200mg、50%の収率)として得られた。ESI−LCMS(m/z):155.2[M+1]+。
酢酸カリウム(284mg、2.9mmol)を、エタノール(10mL)中の3−クロロ−5−シクロプロピルピリダジン(150mg、1.0mmol)の溶液に加えた。混合物を脱気し、次に、Pd(dppf)Cl2(35.4mg、0.05mmol)を加えた。得られた混合物を、20時間にわたって70℃で、COの雰囲気下で加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)によって精製したところ、所望の生成物エチル5−シクロプロピルピリダジン−3−カルボキシレート(100mg、54%の収率、無色油)が得られた。ESI−LCMS(m/z):193.1[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:9.06(d,J=2.4Hz、1H)、7.81(d,J=2.4Hz、1H)、7.39(q,J=6.8Hz、2H)、2.11−1.92(m,1H)、1.34(t,J=6.8Hz、3H)、0.96−0.93(m,2H)。
THF/H2O(8mL/2mL)中のメチル5−シクロプロピルピリダジン−3−カルボキシレート(185mg、1.03mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(64.6mg、1.54mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSによって監視した。完了した後、1NのHClを用いて、混合物をpH=5になるまで調整し、次に、黄色の固体としての5−シクロプロピルピリダジン−3−カルボン酸(170mg、94.6%)になるまで直接濃縮し、そのまま次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):165[M+1]+。
2−(3−(1−(3−アミノアゼチジン−1−イル)エチル)−2−クロロフェノキシ)エタン−1−オールの合成
工程1:1−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)エタノールの合成
THF(50mL)中の2−クロロ−3−メトキシベンズアルデヒド(2.38g、14mmol)の混合物を0℃で撹拌し、エーテル中のメチルマグネシウムブロミド(5.6mL、16.7mmol、3M)の溶液を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を1NのHCl(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、1−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)エタノール(2.60g、99.6%)が黄色の油として得られた。1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:7.49(d,J=8.4Hz、1H)、6.90−6.85(m,2H)、5.25(q,J=6.4、12.8Hz、1H)、3.81(s,3H)、1.48(d,J=6.4Hz、3H)。
DCM(50mL)中の、1−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)エタノール(2.0g、10.7mmol)と、酸化マンガン(IV)(4.65g、53.5mmol)との混合物を40℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をCeliteに通してろ過し、ろ液を濃縮したところ、1−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)エタノン(1.83g、89.8%)が黄色の油として得られた。ESI−LCMS(m/z):185.0[M+1]+。
モノクロロベンゼン(10mL)中の、1−(2−クロロ−3−メトキシフェニル)エタノン(540mmol、2.92mmol)と、三塩化アルミニウム(972mg、7.29mmol)との混合物を、120℃で2時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、水浴中で、1NのHClに滴下して加え、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)によって精製したところ、1−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)エタノン(400mg、80.3%)が黄色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):171.0[M+H]+。
DMF(10mL)中の、1−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)エタノン(330mg、1.93mmol)と、2−ブロモエタノール(482mg、3.86mmol)と、K2CO3(800mg、5.79mmol)との混合物を、一晩、80℃に加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)によって精製したところ、1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エタノン(400mg、79.2%)が黄色の油として得られた。ESI−LCMS(m/z):251.1[M+H]+。
MeOH(10ml)中の、1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エタノン(214mg、1mmol)と、tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート(206mg、1.20mmol)と、酢酸(120mg、2.00mmol)と、NaBH3CN(125mg、2.00mmol)との混合物を、70℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、Na2CO3の飽和溶液を用いて、pH=8〜9に調整した。得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)によって精製したところ、tert−ブチル(1−(1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート(220mg、52.7%)が黄色の油として得られた。ESI−LCMS(m/z):371.2[M+1]+。
HCl/MeOH(10mL、3N)の溶液中の、tert−ブチル(1−(1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチルと、アゼチジン−3−イル)カルバメート(200mg、539μmol)との混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、2−(3−(1−(3−アミノアゼチジン−1−イル)エチル)−2−クロロフェノキシ)エタノール(120mg、68.9%)が黄色の油として得られた。ESI−LCMS(m/z):271.2[M+1]+。
(S)−N−(1−(1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(化合物番号831)の合成
工程1:N−(1−(1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドの合成
DMF(2mL)中の、1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(22.9mg、150μmol)と、2(3−(1−(3−アミノアゼチジン−1−イル)エチル)−2−クロロフェノキシ)エタノール(40.6mg、0.15mmol)と、HATU(85.4mg、225μmol)と、DIPEA(38.6mg、300μmol)との混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MEOH=20:1)によって精製したところ、N−(1−(1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(15mg、24.6%)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):406.1[M+23]+。1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:8.38(s,1H)、7.43(d,J=8.4Hz、1H)、7.00−6.93(m,2H)、4.66−4.59(m,1H)、4.06−3.95(m,4H)、3.89−3.86(m,2H)、3.83−3.79(m,1H)、3.53−3.50(m,1H)、3.22(t,J=7.2Hz、1H)、3.04(t,J=7.2Hz、1H)、1.30−1.19(m,7H)。
N−(1−(1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(350mg、862μmol)をキラルHPLCによって分離したところ、2つの単一の鏡像異性体(異性体1:160mg、白色の固体、保持時間5.02分;異性体2:170mg、保持時間6.51分)が得られ、絶対立体化学が不確定であり、異性体(保持時間:5.02分)は、S立体配置、白色の固体としての(S)−N−(1−(1−(2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)エチル)アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(160mg、45.8%)であると考えられた。ESI−LCMS(m/z):406.2[M+1]+。1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:8.38(s,1H)、7.44(d,J=8.4Hz、1H)、6.99−6.94(m,2H)、4.63(t,J=7.2Hz、1H)、4.06−3.98(m,4H)、3.89−3.86(m,2H)、3.82(t,J=7.2Hz、1H)、3.52(t,J=7.2Hz、1H)、3.22(t,J=7.2Hz、1H)、3.05(t,J=7.2Hz、1H)、1.27−1.21(m,7H)。SFC条件:機器:SFC−80(Thar,Waters)t;カラム:REGISCELL 20*250mm、5um(Dacel);カラム温度:35℃;移動相:CO2/MEOH(0.2%のメタノールアミン)=60/40:流量:80g/分:背圧:100バール;検出波長:214nm;サイクル時間:8.8分;試料溶液:15mlのメタノールに溶解される350mg;注入量:3mL。
N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(化合物番号985)の合成
工程1:1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの合成
MeCN(5mL)中の1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(70mg、728μmol)の溶液に、1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(149mg、728μmol)および炭酸セシウム(472mg、1.45mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、EAおよび水で希釈した。有機相を塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(162mg、101%)が白色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):221[M+H]+。
MeOH(10mL)中の、N−(アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(62mg、299μmol)と、1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(65.9mg、299μmol)と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(56.3mg、897μmol)との混合物を、60℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をEAで希釈し、水(10mL)および塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H–ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(70mg、56.9%)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):412[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:8.38(s,1H)、7.67(s,1H)、7.50(s,1H)、7.35(d,J=8.0Hz、2H)、7.21(d,J=8.0Hz、2H)、5.31(s,2H)、4.65−4.61(m,1H)、4.00−3.96(m,1H)、3.71−3.67(m,2H)、3.61(s,2H)、3.22(t,J=8.0Hz、2H)、1.30−1.24(m,2H)、1.21−1.19(m,2H)。
N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−5−シクロプロピルピリダジン−3−カルボキサミド(化合物番号929)の合成
工程1:tert−ブチル(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)カルバメートの合成
1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(200mg、0.9063mmol)と、tert−ブチル(アゼチジン−3−イル)カルバメート塩酸塩(377mg、1.81mmol)と、酢酸(54.4mg、0.9063mmol)との混合物を、MeOH(40ml)に溶解させた。室温で2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(142mg、2.26mmol)を溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM:MeOH=10:1(600ml))によって精製したところ、tert−ブチル(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート(273mg、54.2%)が無色油として得られた。ESI−LCMS(m/z):377[M+H]+。
tert−ブチル(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート(273mg、0.4908mmol)をMeOH(3M)(20ml)中のHClに溶解させた。溶液を50℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮したところ、1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−アミン(200mg、71.7%)が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ESI−LCMS(m/z):277[M+H]+。
5−シクロプロピルピリダジン−3−カルボン酸(60mg、0.3654mmol)およびHATU(250mg、0.6577mmol)をDMF(6ml)に溶解させた。室温で1時間撹拌した後、1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−アミン(219mg、0.3836mmol)およびトリエチルアミン(110mg、1.09mmol)を溶液に加えた。次に、混合物を室温で4時間撹拌した。次に、酢酸エチル(100ml)を加え、酢酸エチル層を塩水(50mL×1)で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−5−シクロプロピルピリダジン−3−カルボキサミド(72mg、46.7%)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):423[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:9.15(s,1H)、7.86(s,1H)、7.69(s,1H)、7.51(s,1H)、7.36−7.32(m,2H)、7.20(d,J=8.4Hz、2H)、5.32(s,2H)、4.72−4.68(m,1H)、3.74−3.70(m,2H)、3.63(s,2H)、3.30−3.26(m,2H)、2.12−2.08(m,1H)、1.33−1.28(m,2H)、1.04−1.00(m,2H)。
N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピルピコリンアミド(化合物番号930)の合成
工程1:tert−ブチル3−(4−ブロモピコリンアミド)アゼチジン−1−カルボキシレートの合成
DMF(50ml)中の4−ブロモピコリン酸(10.0mmol、2.02g)、HATU(15.0mmol、5.7g)、HOAT(15.0mmol、2.04g)およびDIPEA(20.0mmol、2.58g)の溶液に、tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(10.0mmol、1.72g)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(300ml)を加え、水(150ml×6)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残渣を酢酸エチル:石油エーテル=1:5で結晶化させたところ、淡黄色の粉末(2.63g、74%)が得られた。ESI−LCMS(m/z):356[M+H]+。
ジオキサン(50mL)中のtert−ブチル3−(4−ブロモピコリンアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(16.2mmol、5.8g)、シクロプロピルボロン酸(32.4mmol、22.8g)、K3PO4(48.5mmol、10.2g)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.61mmol、1.2g)を加えた。混合物を、撹拌しながら減圧下で脱気し、アルゴンガスを再充填し、この手順を7回繰り返し、次に、一晩、100℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル:石油エーテル=1:3)によって精製したところ、tert−ブチル3−(4−シクロプロピルピコリンアミド)アゼチジン−1−カルボキシレートが白色の固体(2.6g、50.5%)として得られた。ESI−LCMS(m/z):318[M+H]+。
MeOH(50ml)中の3NのHCl中のtert−ブチル3−(4−シクロプロピルピコリンアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.1g、3.46mmol)を室温で16時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示され、溶媒を減圧下で除去し、次に、MeOH(7N、10ml)中のNH3を加え、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH(7N)中のDCM:NH3=10:1で溶離される40gのシリカゲルカラム)によって精製したところ、所望の生成物N−(アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピルピコリンアミド(537mg、71.5%)が白色の固体として得られた。
MeOH(10ml)中の、N−(アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピルピコリンアミド(50mg、0.2301mmol)と、1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(50.7mg、0.2301mmol)と、HOAc(34.5mg、0.6903mmol)との混合物を、室温で16時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示され、溶媒を減圧下で除去し、MeOH(7N、10ml)中のNH3を加え、濃縮し、粗生成物を分取TLC(溶離剤:MeOH(7N)中のDCM:NH3=20:1)によって精製したところ、所望の生成物N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピルピコリンアミド(30mg、30.9%)が無色油として得られた。ESI−LCMS(m/z):422[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:8.44(d,J=5.2Hz、1H)、7.76(s,1H)、7.68(s,1H)、7.51(s,1H)、7.35−7.32(m,2H)、7.28−7.26(m,1H)、7.20(d,J=8.4Hz、2H)、5.32(s,2H)、4.67−4.63(m,1H)、3.73−3.69(m,2H)、3.62(s,2H)、3.26−3.22(m,2H)、2.05−2.01(m,1H)、1.20−1.15(m,2H)、0.91−0.87(m,2H)。
N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(化合物番号927)の合成
工程1:4−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾールの合成
無水THF(50mL)中の5−シクロプロピル−1H−イミダゾール(5.16g、47.7mmol)の溶液に、NaH(2.85g、71.5mmol)を、窒素雰囲気下で、0℃で少しずつ加え、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に、SEM−Cl(11.9g、71.5mmol)を、窒素雰囲気下で、0℃で滴下して加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)におけるカラムクロマトグラフィーで精製したところ、4−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(2.10g,18.4%)が黄色の液体として得られた。ESI−LCMS(m/z):239[M+H]+。
THF(20mL)中の4−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(400mg、1.7mmol)の撹拌溶液中に、−70℃でBuLi(0.7mL、2.5M)を加え、混合物を−70℃で1時間撹拌し、次に、固体CO2を−70℃で加え、次の1時間にわたって撹拌し、HCl(1M)で酸性化した。減圧下で濃縮したところ、所望の生成物(350mg、黄色の油、収率:74%)が得られた。ESI−LCMS(m/z):283[M+H]+。
DMF(10mL)中の4−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(350mg、1.23mmol)、tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(316mmol、1.84mmol)およびHATU(700mg、1.84mmol)の撹拌溶液中に、DIPEA(478mg、3.7mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル1:1)によって精製したところ、tert−ブチル3−(4−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド)アゼチジン−1−カルボキシレートが無色油(200mg、37%)として得られた。ESI−LCMS(m/z):437[M+H]+。
DCM(10mL)中のtert−ブチル3−(4−シクロプロピル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(200mgn 0.5mmol)の撹拌溶液中に、TFA(444mg、4.6mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で濃縮して、溶媒を除去したところ、残渣が得られ、それを飽和NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、有機層を組み合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗N−(アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドが得られ、それをさらに精製せずに使用した(80mg、褐色の油、収率:84%)。ESI−LCMS(m/z):207[M+H]+。
MeOH(20mL)中のN−(アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(400mg、1.9mmol)および1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(425mg、1.9mmol)の撹拌溶液中に、NaBH3CN(600mg、9.6mmol)を加えた。混合物を60℃で20時間撹拌した。生成物を逆相分取HPLC(TFA、CH3CN:H2O=5%〜95%)によって精製したところ、N−(1−((1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(49mg、6%)が得られた。ESI−LCMS(m/z):411[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:7.92(s,1H)、7.67(s,1H)、7.36−7.34(m,2H)、7.24(d,J=8.8Hz、2H)、6.91(brs,1H)、5.36(s,2H)、4.77−4.74(m,1H)、4.31−4.26(m,4H)、4.16−4.11(m,2H)、1.91−1.87(m,1H)、0.93−0.90(m,2H)、0.75−0.72(m,2H)。
1−シクロプロピル−N−(1−((1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(化合物番号932)の合成
工程1:1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの合成
CH3CN(6mL)中の、1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(100mg、1.04mmol)と、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(162mg、1.04mmol)との混合物に、炭酸カリウム(287mg、2.08mmol)を加え、得られた混合物を1時間にわたって還流状態で撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(220mg、93.3%)が無色油として得られた。ESI−LCMS(m/z):217[M+H]+。
メタノール(5mL)中の、N−(アゼチジン−3−イル)−1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.2412mmol)と、1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(62.5mg、0.2894mmol)との混合物に、酢酸(724μg、0.01206mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30.3mg、0.4824mmol)を加え、得られた混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNa2CO3の水溶液に溶解させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2/NH3.MeOH=20/1)によって精製したところ、1−シクロプロピル−N−(1−((1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(53mg、53.9%)が白色の固体として得られた。ESI−LCMS(m/z):408[M+H]+;1HNMR(400MHz、CD3OD)δ ppm:8.39(s,1H)、7.62(s,1H)、7.48(s,1H)、7.19(d,J=8.4Hz、2H)、6.90 d、J=8.4Hz、2H)、5.24(s,2H)、4.64−4.62(m,1H)、3.99−3.98(m,1H)、3.79(s,3H)、3.73−3.69(m,2H)、3.63(s,2H)、3.27−3.23(m,2H)、1,28−1.22(m,4H)。
SMYD3生化学的アッセイ
一般的な材料
S−アデノシルメチオニン(SAM)、S−アデノシルホモシステイン(SAH)、トリス、Tween20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ウシ皮膚ゼラチン(BSG)、およびトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩溶液(TCEP)を、可能な限り高いレベルの純度でSigma−Aldrichから購入した。80 Ci/mmolの比活性を有する3H−SAMを、American Radiolabeled Chemicalsから購入した。384ウェル乳白色OptiPlatesおよびSPAビーズ(Perkin Elmer、カタログ番号RPNQ0013)を、PerkinElmerから購入した。
参照配列AAF63496.3に対応するN末端GSTタグ化MEKK2(MAP3K2)タンパク質を、Life Technologies(カタログ番号PV4010)から購入した。このタンパク質をHigh Five昆虫細胞中で発現させ、85%を超える純度になるまで精製した。タンパク質の同一性をタンパク質分解後のMS/MS分析によって確認した。使用されるタンパク質配列は以下のものであった:
完全長ヒトSMYD3アイソフォーム1(BAB86333)を、His6タグおよびTEVおよびSUMO切断部位を含有する修飾されたpET21bプラスミド中に挿入した。SMYD3の2つの一般的な変異体が集団に存在するため、その後、部位特異的な突然変異生成を行って、アスパラギンからリジンまでのアミノ酸13を変更して、プラスミドpEPZ533を得た。位置13におけるリジンが、より一般的に存在する配列(NP_001161212)に一致する。
大腸菌(E.coli)(BL21 codonplus RIL菌株、Stratagene)を、コンピテント細胞およびプラスミドDNAを混合し、30分間にわたって氷上でインキュベートした後、42℃で1分間にわたって熱ショックを与え、2分間にわたって氷上で冷却することによって、プラスミドpEPZ553を用いて形質転換した。形質転換された細胞を成長させ、37℃で一晩、100μg/mLのアンピシリンおよび17μg/mLのクロラムフェニコールを含むLB寒天上で選択した。単一クローンを用いて、100μg/mLのアンピシリンおよび17μg/mLのクロラムフェニコールを含む200mLのLB培地を接種し、180rpmで、オービタルシェーカー上で、37℃でインキュベートした。対数増殖期になったら、培養物を2LのLB培地中で1:100に希釈し、OD600が約0.3になるまで増殖させ、その後、培養物を15℃および160rpmでインキュベートした。OD600が約0.4に達したら、IPTGを0.1mMの最終濃度になるまで加え、細胞を15℃および160rpmで一晩増殖させた。細胞を、4℃で4分間にわたる、8000rpmにおける遠心分離によって採取し、精製のために−80℃で貯蔵した。
発現された完全長ヒトHisタグ化SMYD3タンパク質を、緩衝液A(25mMのトリス、200mMのNaCl、5%のグリセロール、5mMのβ−メルカプトエタノール、pH7.8)による樹脂の平衡化後に、ニッケル親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液B(緩衝液Aおよび20mMのイミダゾール)で洗浄し、Hisタグ化SMYD3を、緩衝液C(緩衝液Aおよび300mMのイミダゾール)で溶離した。Hisタグ、TEVおよびSUMO切断部位を除去し、1:200(ULP1:SMYD3)の比率におけるULP1タンパク質の添加によって、天然SMYD3を生成した。イミダゾールを、緩衝液A中で一晩、透析によって除去した。透析された溶液を第2のニッケルカラムに加え、天然SMYD3タンパク質を、カラムフロースルー(flow−through)から収集した。フロースルーを、緩衝液D(25mMのトリス、5%のグリセロール、5mMのβ−メルカプトエタノール、50mMのNaCl、pH7.8)中で透析し、ULP1を、Q sepharose fast flowカラムを用いて除去した。SMYD3を、緩衝液Aで溶離し、緩衝液Aにより平衡化されたS200サイズ排除カラムを用いてさらに精製した。SMYD3を、89%の最終純度で2mg/mLになるまで濃縮した。
アッセイは全て、使用当日に調製された、25mMのトリス−Cl(pH8.0)、1mMのTCEP、0.005%のBSG、および0.005%のTween 20からなる緩衝液中で行った。100%のDMSO(1ul)中の化合物を、384チャネルヘッド(Agilent Technologies)が装着されたBravo自動液体処理プラットフォームを用いて、384ウェル乳白色OptiPlate中にスポッティングした。DMSO(1ul)を、最大シグナル対照のために列11、12、23、24、行A〜Hに加え、公知の生成物であり、SMYD3の阻害剤である1ulのSAHを、最小シグナル対照のために列11、12、23、24、行I〜Pに加えた。SMYD3酵素を含有する反応混液(cocktail)(40ul)を、Multidrop Combi(Thermo−Fisher)によって加えた。化合物を、SMYD3とともに、室温で30分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、SAMおよびMEKK2を含有する反応混液(10ul)を加えた(最終容量=51ul)。成分の最終濃度は以下のとおりであった:SMYD3は0.4nMであり、3H−SAMは8nMであり、MEKK2は12nMであり、最小シグナル対照ウェル中のSAHは1mMであり、DMSO濃度は2%であった。3H−SAMを、MEKK2へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する100uMの最終濃度まで放射性標識されていないSAM(10ul)を加えることによって、アッセイを停止した。放射性標識されたMEKK2を、シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて検出した。0.5Mのクエン酸中のSPAビーズの10uLの10mg/mLの溶液を加え、プレートを1分間にわたって600rpmで遠心分離して、放射性標識されたMEKK2をSPAビーズ上に沈殿させた。次に、壊変毎分(dpm)として、あるいはカウント毎分(cpm)と呼ばれる、3H標識MEKK2の量を測定するために、PerkinElmer TopCountプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、3パラメーターフィットではそれぞれ100または0に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、3パラメーターフィットでは同様に1に固定され得る。Yは、阻害%であり、Xは、化合物濃度である。
SMYD3細胞アッセイ
トリメチル−MEKK2−In−Cell Westernアッセイ
293T/17接着細胞を、ATCC(米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection))(Manassas,VA,USA)から購入した。MEM/Glutamax培地、Optimem Reduced Serum培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、0.05%のトリプシンおよび1×D−PBSを、Life Technologies(Grand Island,NY,USA)から購入した。PBS−10Xを、Ambion、Life Technologies(Grand Island,New York,USA)から購入した。Tween 20を含むPBS(PBST(10x))を、KPL(Gaithersburg,Maryland,USA)から購入した。Tet System FBSに承認されたFBS US Sourceを、Clontech(Mountain View,California,USA)から購入した。Odysseyブロッキング緩衝液、800CWヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体、680CWヤギ抗マウスIgG(H+L)およびLicor Odyssey赤外線スキャナを、Licor Biosciences(Lincoln,NE,USA)から購入した。トリ−メチル−リジン[A260]−MEKK2抗体、MEKK2およびSMYD3プラスミドは、Epizymeで作製された。抗flagモノクローナルマウス抗体を、Sigma(St.Louis,MO,USA)から購入した。メタノールを、VWR(Franklin,MA,USA)から購入した。10%のTween 20を、KPL,Inc.(Gaithersburg,Maryland,USA)から購入した。Fugeneを、Promega(Madison,WI,USA)から購入した。Biotek ELx405を、BioTek(Winooski,Vermont,USA)から購入した。multidrop combiを、Thermo Scientific(Waltham,Massachusetts,USA)から購入した。
293T/17細胞を、T150フラスコ当たり30mLの培地中のcm2当たり33,333個の細胞の濃度のアッセイ培地中で播種し、5%のCO2下で、37℃でインキュベートした。滅菌したEppendorf中で1350μLのOpti−MEMを、Fugene(81μL)とまず混合することによって、プラスミドを、細胞への送達のために調製し、室温(RT)で5分間インキュベートした。C−3XFlagを含むMEKK2−flag(13.6ug/T150)MEKK2 p3XFlag−CMV−14、およびC−3XFlagプラスミドを含まないSMYD3(0.151ug/T150)SMYD3 p3XFlag−CMV−14を、1.7mLの滅菌した微量遠心管に等分した。MEKK2およびSMYD3の遺伝子IDは、それぞれNM_006609.3およびQ9H7B4である。次に、Opti−MEM/Fugene混合物の全体積を、DNAプラスミドを含有する微量遠心管に加え、混合し、次に、室温で15分間インキュベートした。293T/17細胞上の培地を新しくし、DNA/Fugene複合体を各フラスコに無菌で加え、穏やかに揺すり、37Cで5時間インキュベートした。次に、培地を除去し、細胞を、フラスコ中で、PBSで1回洗浄した。トリプシン0.05%(3mL)を加え、細胞を3分間インキュベートした。室温のMEM+10%のTet system FBSを加え、細胞を穏やかに混合し、Vi−細胞を用いてカウントした。細胞を、DMSOで希釈された試験薬剤を含有する384ウェル黒色/透明ポリ−D−リジン被覆プレートに、50μLのMEM/10%のTet FBS/Pen/Strep中で、100,000個の細胞/mLで播種した。試験化合物の最終的な最高濃度は40μMであった。DMSOの総濃度は、0.2%(v/v)を超えなかった。プレートを、低空気流領域(low−airflow area)で、室温で30分間インキュベートした後、24時間にわたって、5%のCO2下で、37℃でインキュベートした。10分間にわたる氷冷(−20℃)メタノール(90μL/ウェル)による固化および透過化の前に、アッセイプレートの全てのウェルから培地を吸引した。プレートを、BioTek ELx405上で、PBSで3回すすいだ。PBSを、最後の吸引によって除去し、Odysseyブロッキング緩衝液(50μL/ウェル)を各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。一次抗体溶液を調製し(希釈剤(Odysseyブロッキング緩衝液+0.1%のTween 20)中の、1:600の希釈率の抗トリメチル−MEKK2および1:10,000の希釈率のマウス抗flag抗体)、ウェル当たり20μLを、Multidrop Combiを用いて分配した。次に、アッセイプレートを箔で密封し、4℃で一晩インキュベートした。プレートを、Biotek ELx405上で、PBS−Tween(1X)で5回洗浄し、ペーパータオルで拭き取って、過剰な試薬を除去した。検出抗体溶液(希釈剤(Odysseyブロッキング緩衝液+0.1%のTween 20)中で1:400に希釈されたIRDye 800 CWヤギ抗ウサギIgG、および希釈剤(Odysseyブロッキング緩衝液+0.1%のTween 20)中で1:500のIRDye 680CWヤギ抗マウスIgGを加え(20μL/ウェル)、室温で1時間にわたって暗所でインキュベートした。次に、プレートを、ELx405上で、PBS−T(1X)で4回洗浄した。水による最後のすすぎを行った(115μL/ウェルで、ELx405上で3回洗浄)。次に、プレートを、200×gで、ペーパータオル上で逆さにして遠心分離して、過剰な試薬を除去した。プレートを、1時間にわたって暗所で乾燥させた。84μmの解像度、中程度の品質(medium quality)、フォーカスオフセット(focus offset)4.0、MEKK2−flagシグナルを測定するための700チャネル強度=3.5、各ウェルのトリメチル−MEKK2シグナルを測定するための800チャネル強度=5で、Odyssey Imagerを用いて、700および800の波長の積分強度を測定した。
SMYD2生化学的アッセイ
一般的な材料
S−アデノシルメチオニン(SAM)、S−アデノシルホモシステイン(SAH)、ビシン、Tween20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ウシ皮膚ゼラチン(BSG)、およびトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)を、可能な限り高いレベルの純度でSigma−Aldrichから購入した。80 Ci/mmolの比活性を有する3H−SAMを、American Radiolabeled Chemicalsから購入した。384ウェルストレプトアビジンFlashplatesを、PerkinElmerから購入した。
ペプチドは、21stCenturyBiochemicalsによってN末端リンカー−親和性タグモチーフおよびC末端アミドキャップを用いて合成された。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により95%超の純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC−MS)によって確認した。配列は、ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSA(K−Biot)−アミド(配列番号3)であった。
完全長SMYD2(NP_064582.2)を、TEVプロテアーゼ切断部位が前にある、N末端His6タグおよびFLAGタグを有するpFastbac−Htb−licベクターにクローニングした。タンパク質を、Sf9昆虫細胞中で発現させた。細胞を、溶解緩衝液(25mMのHEPES−NaOH、pH7.5、200mMのNaCl、5%のグリセロール、および5mMのβ−ME)中で再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。タンパク質を、Ni−NTA(Qiagen)によって精製した後、His6タグを除去するためのTEV切断、減法的Ni−NTA(Qiagen)、およびS200カラム(GE Healthcare)を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行った。精製されたタンパク質を、20mMのトリス−HCl、pH8.0、100mMのNaCl、および1mMのTCEP中で貯蔵した。
アッセイは全て、使用当日に調製された、20mMのビシン(pH=7.6)、1mMのTCEP、0.005%のウシ皮膚ゼラチン、および0.002%のTween20からなる緩衝液中で行った。100%のDMSO(1ul)中の化合物を、384チャネルヘッド(Thermo Scientific)が装着されたPlatemate Plusを用いて、ポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)中にスポッティングした。DMSO(1ul)を、最大シグナル対照のために列11、12、23、24、行A〜Hに加え、公知の生成物であり、SMYD2の阻害剤である1ulのSAHを、最小シグナル対照のために列11、12、23、24、行I〜Pに加えた。SMYD2酵素を含有する反応混液(40ul)を、Multidrop Combi(Thermo−Fisher)によって加えた。化合物を、SMYD2とともに、室温で30分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、3H−SAMおよびペプチドを含有する反応混液(10ul)を加えた(最終容量=51ul)。成分の最終濃度は以下のとおりであった:SMYD2は1.5nMであり、3H−SAMは10nMであり、ペプチドは60nMであり、最小シグナル対照ウェル中のSAHは1000uMであり、DMSO濃度は2%であった。3H−SAMを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する600uMの最終濃度まで非放射標識SAM(10ul)を加えることによって、アッセイを停止した。次に、384ウェルポリプロピレンプレート中の50ulの反応物を、384ウェルFlashplateに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも1時間結合させてから、Biotek ELx405プレート洗浄装置において0.1%のTween20で3回洗浄した。次に、壊変毎分(dpm)として測定されるかあるいはカウント毎分(cpm)と呼ばれる、Flashplate表面に結合された3H標識ペプチドの量を測定するために、PerkinElmer TopCountプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、3パラメーターフィットではそれぞれ100または0に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、3パラメーターフィットでは同様に1に固定され得る。Iは、化合物濃度である。
Claims (1)
- 本願明細書に記載の発明。
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