JP2017527577A - 置換ピロリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Bが:
Xが、−S(=O)2−、−S(=O)2N(R6)−、−S(=O)2C(R7)(H)−、−C(=O)−、−C(=O)N(R6)−、−C(=O)O−、および−C(=O)C(R7)(H)−からなる群から選択され;またはXが存在せず、すなわち、Zが、ピロリジン窒素原子とともに結合を形成し;
Zが、水素、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アミノ)(ヒドロキシ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヒドロキシ)(アリール)アルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−CH2N(H)C(=O)R8cからなる群から選択され;
R1が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、アルキニル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R2aおよびR2bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R3a、R3b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R3aおよびR3bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R2a、R2b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R4aおよびR4bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R2a、R2b、R3a、およびR3bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R2aおよびR2bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R3a、R3b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R3aおよびR3bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R2a、R2b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R4aおよびR4bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R2a、R2b、R3a、およびR3bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;
R5が、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R6が、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R7が、水素、C1〜4アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R8aが、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R8bが、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R8cが、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される)で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
R2aが、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、および任意選択的に置換されるC6〜14アリールからなる群から選択され;R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、R2aが:
R2aが、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、および任意選択的に置換されるC6〜14アリールからなる群から選択され;R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、R2aが:
R3aが、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、R3aが:
R3aが、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、R3aが:
R4aが、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a、および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、R4aが:
R4aがC1〜4アルキルであり;R4bがヒドロキシであり;R1、X、およびZが、式Iに関連して上に定義されるとおりである)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子(すなわち、C1〜12アルキル)または示される炭素原子数(すなわち、メチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのC3アルキル)を含有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖状C1〜10アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状C3〜10アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状C1〜6アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状C3〜6アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状C1〜4アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状C3〜4アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状C3〜4アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、アルキル基の1つまたは複数の水素原子が、重水素原子で置換される。非限定的な例示的なC1〜10アルキル基としては、メチル(−CD3を含む)、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ブチル、3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的な例示的なC1〜4アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。非限定的な例示的なC1〜4基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびtert−ブチルが挙げられる。
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を用いて、または以下の一般的なスキームに示される例示的な方法によって調製される。一般的なスキーム中、特に示されない限り、式A〜DのR1、R2a、R3a、R4a、およびZが、式Iに関連して定義されるとおりである。一般的なスキームのいずれかにおいて、例えば、Zが、(アミノ)アルキルまたは保護を必要とし得る基であり得る任意の他の基である場合、好適な保護が、合成に用いられ得る。(Wuts,P.G.M.;Greene,T.W.,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,4th Ed.,J.Wiley & Sons,NY,2007を参照)。
表1〜3の化合物を調製し、特性評価するための一般的な方法および実験手順が、上記の一般的なスキームおよび以下の実施例に記載されている。必要なときはいつでも、反応物を、従来の加熱板装置または加熱マントルまたはマイクロ波照射機器を用いて加熱した。反応を、開放容器または閉鎖容器のいずれかの中で、大気圧または高圧下で、撹拌しながらまたは撹拌せずに行った。反応の進行を、以下に記載される計測器および方法を用いて、TLC、HPLC、UPLC、またはLCMSなどの従来の技術を用いて監視した。反応をクエンチし、粗化合物を、提供される特定の実施例に記載されるように、従来の方法を用いて単離した。溶媒除去を、ロータリーエバポレータまたは遠心エバポレータのいずれかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱しながらまたは加熱せずに行った。
5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−カルボン酸の合成
(±)−シス−5−シクロプロピル−N−(1−シクロプロピル−4−メチルピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(化合物番号45)
および
(±)−トランス−5−シクロプロピル−N−(1−シクロプロピル−4−メチルピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(化合物番号46)の合成
(±)−シス5−シクロプロピル−N−(1,4−ジメチルピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドおよび(±)−トランス−5−シクロプロピル−N−(1,4−ジメチルピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(化合物番号39および44)の合成
(±)−シス−5−シクロプロピル−N−(1−シクロプロピル−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(化合物番号48)の合成
一般的な材料
S−アデノシルメチオニン(SAM)、S−アデノシルホモシステイン(SAH)、トリス、Tween20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ウシ皮膚ゼラチン(BSG)、およびトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩溶液(TCEP)を、可能な限り高いレベルの純度でSigma−Aldrichから購入した。80 Ci/mmolの比活性を有する3H−SAMを、American Radiolabeled Chemicalsから購入した。384ウェル乳白色OptiPlatesおよびSPAビーズ(Perkin Elmer、カタログ番号RPNQ0013)を、PerkinElmerから購入した。
参照配列AAF63496.3に対応するN末端GSTタグ化MEKK2(MAP3K2)タンパク質を、Life Technologies(カタログ番号PV4010)から購入した。このタンパク質をHigh Five昆虫細胞中で発現させ、85%を超える純度になるまで精製した。タンパク質の同一性をタンパク質分解後のMS/MS分析によって確認した。使用されるタンパク質配列は以下のものであった:
完全長ヒトSMYD3アイソフォーム1(BAB86333)を、His6タグおよびTEVおよびSUMO切断部位を含有する修飾されたpET21bプラスミド中に挿入した。SMYD3の2つの一般的な変異体が集団に存在するため、その後、部位特異的な突然変異生成を行って、アスパラギンからリジンまでのアミノ酸13を変更して、プラスミドpEPZ533を得た。位置13におけるリジンが、より一般的に存在する配列(NP_001161212)に一致する。
大腸菌(E.coli)(BL21 codonplus RIL菌株、Stratagene)を、コンピテント細胞およびプラスミドDNAを混合し、30分間にわたって氷上でインキュベートした後、42℃で1分間にわたって熱ショックを与え、2分間にわたって氷上で冷却することによって、プラスミドpEPZ553を用いて形質転換した。形質転換された細胞を成長させ、37℃で一晩、100μg/mLのアンピシリンおよび17μg/mLのクロラムフェニコールを含むLB寒天上で選択した。単一クローンを用いて、100μg/mLのアンピシリンおよび17μg/mLのクロラムフェニコールを含む200mLのLB培地を接種し、180rpmで、オービタルシェーカー上で、37℃でインキュベートした。対数増殖期になったら、培養物を2LのLB培地中で1:100に希釈し、OD600が約0.3になるまで増殖させ、その後、培養物を15℃および160rpmでインキュベートした。OD600が約0.4に達したら、IPTGを0.1mMの最終濃度になるまで加え、細胞を15℃および160rpmで一晩増殖させた。細胞を、4℃で4分間にわたる、8000rpmにおける遠心分離によって採取し、精製のために−80℃で貯蔵した。
発現された完全長ヒトHisタグ化SMYD3タンパク質を、緩衝液A(25mMのトリス、200mMのNaCl、5%のグリセロール、5mMのβ−メルカプトエタノール、pH7.8)による樹脂の平衡化後に、ニッケル親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液B(緩衝液Aおよび20mMのイミダゾール)で洗浄し、Hisタグ化SMYD3を、緩衝液C(緩衝液Aおよび300mMのイミダゾール)で溶離した。Hisタグ、TEVおよびSUMO切断部位を除去し、1:200(ULP1:SMYD3)の比率におけるULP1タンパク質の添加によって、天然SMYD3を生成した。イミダゾールを、緩衝液A中で一晩、透析によって除去した。透析された溶液を第2のニッケルカラムに加え、天然SMYD3タンパク質を、カラムフロースルー(flow−through)から収集した。フロースルーを、緩衝液D(25mMのトリス、5%のグリセロール、5mMのβ−メルカプトエタノール、50mMのNaCl、pH7.8)中で透析し、ULP1を、Q sepharose fast flowカラムを用いて除去した。SMYD3を、緩衝液Aで溶離し、緩衝液Aにより平衡化されたS200サイズ排除カラムを用いてさらに精製した。SMYD3を、89%の最終純度で2mg/mLになるまで濃縮した。
アッセイは全て、使用当日に調製された、25mMのトリス−Cl(pH8.0)、1mMのTCEP、0.005%のBSG、および0.005%のTween 20からなる緩衝液中で行った。100%のDMSO(1ul)中の化合物を、384チャネルヘッド(Agilent Technologies)が装着されたBravo自動液体処理プラットフォームを用いて、384ウェル乳白色OptiPlate中にスポッティングした。DMSO(1ul)を、最大シグナル対照のために列11、12、23、24、行A〜Hに加え、公知の生成物であり、SMYD3の阻害剤である1ulのSAHを、最小シグナル対照のために列11、12、23、24、行I〜Pに加えた。SMYD3酵素を含有する反応混液(cocktail)(40ul)を、Multidrop Combi(Thermo−Fisher)によって加えた。化合物を、SMYD3とともに、室温で30分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、SAMおよびMEKK2を含有する反応混液(10ul)を加えた(最終容量=51ul)。成分の最終濃度は以下のとおりであった:SMYD3は0.4nMであり、3H−SAMは8nMであり、MEKK2は12nMであり、最小シグナル対照ウェル中のSAHは1mMであり、DMSO濃度は2%であった。3H−SAMを、MEKK2へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する100uMの最終濃度まで放射性標識されていないSAM(10ul)を加えることによって、アッセイを停止した。放射性標識されたMEKK2を、シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて検出した。0.5Mのクエン酸中のSPAビーズの10uLの10mg/mLの溶液を加え、プレートを1分間にわたって600rpmで遠心分離して、放射性標識されたMEKK2をSPAビーズ上に沈殿させた。次に、壊変毎分(dpm)として、あるいはカウント毎分(cpm)と呼ばれる、3H標識MEKK2の量を測定するために、PerkinElmer TopCountプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
SMYD3細胞アッセイ
トリメチル−MEKK2−In−Cell Westernアッセイ
293T/17接着細胞を、ATCC(米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection))(Manassas,VA,USA)から購入した。MEM/Glutamax培地、Optimem Reduced Serum培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、0.05%のトリプシンおよび1×D−PBSを、Life Technologies(Grand Island,NY,USA)から購入した。PBS−10Xを、Ambion、Life Technologies(Grand Island,New York,USA)から購入した。Tween 20を含むPBS(PBST(10x))を、KPL(Gaithersburg,Maryland,USA)から購入した。Tet System FBSに承認されたFBS US Sourceを、Clontech(Mountain View,California,USA)から購入した。Odysseyブロッキング緩衝液、800CWヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体、680CWヤギ抗マウスIgG(H+L)およびLicor Odyssey赤外線スキャナを、Licor Biosciences(Lincoln,NE,USA)から購入した。トリ−メチル−リジン[A260]−MEKK2抗体、MEKK2およびSMYD3プラスミドは、Epizymeで作製された。抗flagモノクローナルマウス抗体を、Sigma(St.Louis,MO,USA)から購入した。メタノールを、VWR(Franklin,MA,USA)から購入した。10%のTween 20を、KPL,Inc.(Gaithersburg,Maryland,USA)から購入した。Fugeneを、Promega(Madison,WI,USA)から購入した。Biotek ELx405を、BioTek(Winooski,Vermont,USA)から購入した。multidrop combiを、Thermo Scientific(Waltham,Massachusetts,USA)から購入した。
293T/17細胞を、T150フラスコ当たり30mLの培地中のcm2当たり33,333個の細胞の濃度のアッセイ培地中で播種し、5%のCO2下で、37℃でインキュベートした。滅菌したEppendorf中で1350μLのOpti−MEMを、Fugene(81μL)とまず混合することによって、プラスミドを、細胞への送達のために調製し、室温(RT)で5分間インキュベートした。C−3XFlagを含むMEKK2−flag(13.6ug/T150)MEKK2 p3XFlag−CMV−14、およびC−3XFlagプラスミドを含まないSMYD3(0.151ug/T150)SMYD3 p3XFlag−CMV−14を、1.7mLの滅菌した微量遠心管に等分した。MEKK2およびSMYD3の遺伝子IDは、それぞれNM_006609.3およびQ9H7B4である。次に、Opti−MEM/Fugene混合物の全体積を、DNAプラスミドを含有する微量遠心管に加え、混合し、次に、室温で15分間インキュベートした。293T/17細胞上の培地を新しくし、DNA/Fugene複合体を各フラスコに無菌で加え、穏やかに揺すり、37Cで5時間インキュベートした。次に、培地を除去し、細胞を、フラスコ中で、PBSで1回洗浄した。トリプシン0.05%(3mL)を加え、細胞を3分間インキュベートした。室温のMEM+10%のTet system FBSを加え、細胞を穏やかに混合し、Vi−細胞を用いてカウントした。細胞を、DMSOで希釈された試験薬剤を含有する384ウェル黒色/透明ポリ−D−リジン被覆プレートに、50μLのMEM/10%のTet FBS/Pen/Strep中で、100,000個の細胞/mLで播種した。試験化合物の最終的な最高濃度は40μMであった。DMSOの総濃度は、0.2%(v/v)を超えなかった。プレートを、低空気流領域(low−airflow area)で、室温で30分間インキュベートした後、24時間にわたって、5%のCO2下で、37℃でインキュベートした。10分間にわたる氷冷(−20℃)メタノール(90μL/ウェル)による固化および透過化の前に、アッセイプレートの全てのウェルから培地を吸引した。プレートを、BioTek ELx405上で、PBSで3回すすいだ。PBSを、最後の吸引によって除去し、Odysseyブロッキング緩衝液(50μL/ウェル)を各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。一次抗体溶液を調製し(希釈剤(Odysseyブロッキング緩衝液+0.1%のTween 20)中の、1:600の希釈率の抗トリメチル−MEKK2および1:10,000の希釈率のマウス抗flag抗体)、ウェル当たり20μLを、Multidrop Combiを用いて分配した。次に、アッセイプレートを箔で密封し、4℃で一晩インキュベートした。プレートを、Biotek ELx405上で、PBS−Tween(1X)で5回洗浄し、ペーパータオルで拭き取って、過剰な試薬を除去した。検出抗体溶液(希釈剤(Odysseyブロッキング緩衝液+0.1%のTween 20)中で1:400に希釈されたIRDye 800 CWヤギ抗ウサギIgG、および希釈剤(Odysseyブロッキング緩衝液+0.1%のTween 20)中で1:500のIRDye 680CWヤギ抗マウスIgGを加え(20μL/ウェル)、室温で1時間にわたって暗所でインキュベートした。次に、プレートを、ELx405上で、PBS−T(1X)で4回洗浄した。水による最後のすすぎを行った(115μL/ウェルで、ELx405上で3回洗浄)。次に、プレートを、200×gで、ペーパータオル上で逆さにして遠心分離して、過剰な試薬を除去した。プレートを、1時間にわたって暗所で乾燥させた。84μmの解像度、中程度の品質(medium quality)、フォーカスオフセット(focus offset)4.0、MEKK2−flagシグナルを測定するための700チャネル強度=3.5、各ウェルのトリメチル−MEKK2シグナルを測定するための800チャネル強度=5で、Odyssey Imagerを用いて、700および800の波長の積分強度を測定した。
SMYD2生化学的アッセイ
一般的な材料
S−アデノシルメチオニン(SAM)、S−アデノシルホモシステイン(SAH)、ビシン、Tween20、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ウシ皮膚ゼラチン(BSG)、およびトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)を、可能な限り高いレベルの純度でSigma−Aldrichから購入した。80 Ci/mmolの比活性を有する3H−SAMを、American Radiolabeled Chemicalsから購入した。384ウェルストレプトアビジンFlashplatesを、PerkinElmerから購入した。
ペプチドは、21stCenturyBiochemicalsによってN末端リンカー−親和性タグモチーフおよびC末端アミドキャップを用いて合成された。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により95%超の純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC−MS)によって確認した。配列は、ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSA(K−Biot)−アミド(配列番号3)であった。
完全長SMYD2(NP_064582.2)を、TEVプロテアーゼ切断部位が前にある、N末端His6タグおよびFLAGタグを有するpFastbac−Htb−licベクターにクローニングした。タンパク質を、Sf9昆虫細胞中で発現させた。細胞を、溶解緩衝液(25mMのHEPES−NaOH、pH7.5、200mMのNaCl、5%のグリセロール、および5mMのβ−ME)中で再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。タンパク質を、Ni−NTA(Qiagen)によって精製した後、His6タグを除去するためのTEV切断、減法的Ni−NTA(Qiagen)、およびS200カラム(GE Healthcare)を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行った。精製されたタンパク質を、20mMのトリス−HCl、pH8.0、100mMのNaCl、および1mMのTCEP中で貯蔵した。
アッセイは全て、使用当日に調製された、20mMのビシン(pH=7.6)、1mMのTCEP、0.005%のウシ皮膚ゼラチン、および0.002%のTween20からなる緩衝液中で行った。100%のDMSO(1ul)中の化合物を、384チャネルヘッド(Thermo Scientific)が装着されたPlatemate Plusを用いて、ポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)中にスポッティングした。DMSO(1ul)を、最大シグナル対照のために列11、12、23、24、行A〜Hに加え、公知の生成物であり、SMYD2の阻害剤である1ulのSAHを、最小シグナル対照のために列11、12、23、24、行I〜Pに加えた。SMYD2酵素を含有する反応混液(40ul)を、Multidrop Combi(Thermo−Fisher)によって加えた。化合物を、SMYD2とともに、室温で30分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、3H−SAMおよびペプチドを含有する反応混液(10ul)を加えた(最終容量=51ul)。成分の最終濃度は以下のとおりであった:SMYD2は1.5nMであり、3H−SAMは10nMであり、ペプチドは60nMであり、最小シグナル対照ウェル中のSAHは1000uMであり、DMSO濃度は2%であった。3H−SAMを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する600uMの最終濃度まで非放射標識SAM(10ul)を加えることによって、アッセイを停止した。次に、384ウェルポリプロピレンプレート中の50ulの反応物を、384ウェルFlashplateに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも1時間結合させてから、Biotek ELx405プレート洗浄装置において0.1%のTween20で3回洗浄した。次に、壊変毎分(dpm)として測定されるかあるいはカウント毎分(cpm)と呼ばれる、Flashplate表面に結合された3H標識ペプチドの量を測定するために、PerkinElmer TopCountプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
Claims (37)
- 式I:
Bが:
Xが、−S(=O)2−、−S(=O)2N(R6)−、−S(=O)2C(R7)(H)−、−C(=O)−、−C(=O)N(R6)−、−C(=O)O−、および−C(=O)C(R7)(H)−からなる群から選択され;またはXが存在せず;
Zが、水素、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル、ハロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アミノ)(ヒドロキシ)アルキル、(アミノ)(アリール)アルキル、(ヒドロキシ)(アリール)アルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるC5〜14ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−CH2N(H)C(=O)R8cからなる群から選択され;
R1が、水素、シアノ、C1〜6アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、アルキニル、およびC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるC5〜14ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R2aおよびR2bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R3a、R3b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R3aおよびR3bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R2a、R2b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R4aおよびR4bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し;R2a、R2b、R3a、およびR3bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R2aおよびR2bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R3a、R3b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R3aおよびR3bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R2a、R2b、R4a、およびR4bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;または
R4aおよびR4bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクロを形成し;R2a、R2b、R3a、およびR3bがそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、C3〜12シクロアルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、アルコキシアルキル、−N(H)C(=O)R8a;および−CH2N(H)C(=O)R8bからなる群から選択され;
R5が、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R6が、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R7が、水素、C1〜4アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R8aが、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R8bが、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R8cが、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される)で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩または水和物。 - Xが、−S(=O)2−および−C(=O)−からなる群から選択され;またはXが存在しない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- Xが−S(=O)2−である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- Xが−C(=O)−である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- Xが存在しない、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- Zが、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- Zが、任意選択的に置換されるC1〜6アルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意選択的に置換されるC6〜14アリール、任意選択的に置換される4員〜14員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される5員〜14員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるC3〜12シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- R1がエチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- R1がシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- Xが、−S(=O)2−、−S(=O)2N(R6)−、−S(=O)2C(R7)(H)−、−C(=O)−、−C(=O)N(R6)−、−C(=O)O−、および−C(=O)C(R7)(H)−からなる群から選択される、請求項20または21に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- 前記化合物が:
(±)−トランス−5−エチル−N−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−4−プロピルピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−エチル−N−((3S,5S)−5−(エチルカルバモイル)−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−エチル−N−((3R,5S)−1−(フラン−3−イルメチル)−5−(イソプロピルカルバモイル)ピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(±)−トランス−5−シクロプロピル−N−(4−シクロプロピル−1−(3−(メチルチオ)プロピル)ピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(±)−トランス−5−シクロプロピル−N−(5−(4−メトキシフェニル)−1−プロピルピロリジン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;または
(±)−トランス−N−(1−ベンジル−4−(2,5−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミドでない、請求項22に記載の化合物。 - 表1または2に示される化合物のいずれか1つまたは複数から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- 表3に示される化合物のいずれか1つまたは複数から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を患者に投与する工程を含む、前記患者を治療する方法であって、前記患者が癌に罹患している方法。
- 前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞性慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連T細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 癌を治療するのに使用するための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞性慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連T細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
- 前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞性慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連T細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項31に記載の化合物。
- 癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物の使用。
- 前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞性慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連T細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項33に記載の使用。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物と、前記化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を、癌に罹患している患者に投与するための使用説明書とを含むキット。
- 前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、B細胞性慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連T細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項35に記載のキット。
- SMYDタンパク質媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、前記SMYDタンパク質媒介性疾患を治療するのに有効な量で、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を投与する工程を含む方法。
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