JP2021511382A - (3s,4s)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形 - Google Patents
(3s,4s)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形 Download PDFInfo
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Abstract
Description
細胞由来因子1、SDF−1;別名、前駆B細胞増殖刺激因子、PBSF)及びCXCL11(別名、l−TAC、別名、INF−y−誘導性T細胞化学誘引物質(INF−y−inducible T cell a chemo−attractant))。
Res.2005、65(2):465−72;Teicher BAら;Clin Can Res.2010、16(11):2927−31;Domanska UMら;European J of Cancer。2013、49(1):219−30)。
瘍、リンパ形質細胞性リンパ腫、成人T細胞白血病、脳腫瘍、食道扁平上皮癌、食道癌、卵巣悪性腫瘍、リンパ腫、ウイルス誘発性腫瘍、耳鼻咽喉新生物、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、甲状腺癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮体癌、神経芽細胞腫、消化器癌、リンパ増殖性疾患、乳房外ページェット病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、胃癌、神経鞘腫及び絨毛癌、悪性胸膜中皮腫、神経性腫瘍、髄膜腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、口腔白板症、カポジ肉腫及び胞巣状(alveolar)横紋筋肉腫においても発現している(概説についてはSunら参照;Cancer Metastasis Rev.2010、29(4)、709−722)。
Pら;Ann Neurol.2010、68(6):915−24)、炎症、自己免疫及び脱髄疾患の実験疾患モデルにおいて有益な効果を提供することが示された疾患(そのような疾患には、多発性硬化症及び自己免疫性脳脊髄炎(Cruz−Orengo Lら;J Neuroinflammation.2011、6;8:170;Bao Jら;Biochem Biophys Res Commun.2016 Jan 1;469(1):1−7)、ギラン−バレー症候群又は自己免疫性神経炎(Brunn Aら;Neuropathol Appl Neurobiol.2013、39(7):772−87)、関節リウマチ(Watanabe Kら;Arthritis Rheum.2010、62(11):3211−20)、急性肺炎症/急性肺損傷(Ngamsri KCら;J Immunol.2017、198(6):2403−2413;Petty JMら;J Immunol.2007、178(12):8148−57)、喘息(Gasparik Vら;ACS Med Chem Lett.2012 Jan 12;3(1):10−4;Chang HCら;Immunology.2017 DOI:10.1111/imm.12881)が含まれる。);慢性低酸素誘導肺高血圧(Sartina Eら;Pediatr Res.2012、71(6):682−8);肺繊維症(Cao Zら;Nat Med.2016;22(2):154−62);及びアテローム性動脈硬化症(Zhao Dら;Biochemistry.2015、17;54(45):6806−14;Ma W.ら;Biochem Pharmacol.2014、1;89(1):99−108)を緩和することが示された疾患、において有用であると考えられる。
パラクリン様式により血管形成を促進することによるもの、を介した従来の治療法及び生物的薬剤の両方に対する腫瘍耐性の潜在的メカニズムである証拠が増えてきており(Duda DGら:CXCL12(SDF1alpha)−CXCR4/CXCR7 pathway inhibition:an emerging sensitizer for anticancer therapies?;Clin Cancer Res;2011、17(8);2074−80)、近年、CXCR7調節剤を含む抗CXCL12剤が、癌治療において現在行いうる療法に対する増感剤として使用しうる可能性があることを裏付ける前臨床及び臨床データについて論じている。加えて、内皮におけるCXCR7発現の増強が自己免疫疾患の炎症性浸潤にとって重要であるようだ。CXCL12及びCXCL11は炎症性免疫応答における重要なリガンドであり、これは:(i) 細胞移動、細胞接着及び細胞生存に作用することにより(Kumar Rら;Cell Immunol.2012、272(2):230−41);(ii) 細胞、例えばマクロファージ(Ma W.ら;Biochem Pharmacol.2014、1;89(1):99−108)、CD4+T細胞(Zohar Yら;J Clin Invest.2014、124(5):2009−22)、希突起膠細胞前駆体(Gottle
Pら;Ann Neurol.2010、68(6):915−24)の分化、成熟及び極性化を促進することにより;(iii) ホーミングプロセスに関与することによる(Lewellis SWら;J Cell Biol.2013、4;200(3):337−55)。従って、CXCR7を標的とし、すなわちそのリガンドのレベルを制御することは、広範な自己免疫及び炎症性疾患の病理に決定的な役割を有するだろう。Sanchez−Martinら(Trends Mol Med.2013、19(1):12−22)は、最近、疾患におけるCXCR7の調節不全について論じ、この受容体が自己免疫疾患及び炎症の治療の魅力的な治療上の標的であることを強調した。
ロミド誘発性のアポトーシスが抑制され、CXCR7アンタゴニストにより、CXCL12の抗アポトーシス作用が低減する。」と教示している。この著者らは、「CXCR7は、星膠細胞腫/膠芽腫におけるCXCL12の機能性受容体であり、薬剤誘発性アポトーシスに対する耐性を介在している。」と結論している。さらに、Hattermannら(Oncol Rep.2012、27:1348−1352)は、「CXCL12は、テモゾロミドの抗増殖効果を抑止する。」と教示している。この著者らは、この効果をCXCR7特異的アンタゴニストによりほぼ完全に消失させることができることから、「CXCL12の抗アポトーシス効果が、主にCXCR7により介在されることを示している。」とも教示している。Ebsworthら(Neuro Oncol(2013)15(suppl 3):iii37−iii61.ET−023)は、膠芽腫のラットモデルにおいて、CXCR7アンタゴニストを放射線療法と組み合わせて投与すると、有意に生存が延長すると教示している。この知見は他の研究(例えば、Ebsworth Kら;J Clin Oncol.2012、30(15) e13580;Walters
MJら;Br J Cancer.2014、110(5):1179−88)によって裏付けられており、膠芽腫の別のラットモデルにおいて、放射線療法と組み合わせたCXCR7のin vivo阻害により生存期間が有意に延長したことが開示されている。また、Liu SCら(Neuro−Oncology 2014;16(1):21−28)は、照射後にCXCL12を阻害すると、ラットにおける自然発症脳腫瘍の腫瘍再発が防止されることを教示している。Liu SCら(Neuro Oncol.2013、16(1):21−8)は、脳転移モデルにおける照射後のCXCL12の阻害により、照射のみの場合と比べて、腫瘍成長の著しい阻害及び寿命の延長が得られたことも教示している。Calatozzolo Cら(Cancer Biol Ther.2011、11(2)、1−12)は、in vitroでの実験において、CXCR7アンタゴニストにより、神経膠腫の増殖が完全に阻害されることを教示している。
を増強することを確立した。Iwakiri Sら(Iwakiri Sら;Cancer.2009、115(11):2580−93)は、CXCR7のより高い発現が、病理ステージIの非小細胞性肺癌の早期及び転移性の再発と関連することを観察した。
n 1;469(1):1−7)、及び、炎症性単球に直接影響を与えてそれらの脳への侵入を促進することにより(Douglas SDら;J Leukoc Biol.2017;102:1155−1157) (iii) 希突起膠細胞前駆体細胞のCXCR4介在成熟を増強させるCXCL12のレベルを上昇させて、再有髄化を促進することによるものである(Williams JLら;J Exp Med.2014、5;211(5):791−9;Gottle Pら;Ann Neurol.2010、68(6):915−24)。最近、Chuら(Neuroscientist.2017、23(6):627−648)は、オリゴデンドロサイト前駆細胞の移動、増殖及び分化の促進におけるCXCL12/CXCR4/CXCR7の中心的な役割に基づき、脱髄疾患に対し、CXCL12/CXCR4/CXCR7軸を標的とすることの重要性を報告した。すなわち、CXCR7の阻害は、治療的に炎症を予防し、成体脱髄CNSにおけるミエリン修復を増強することができた。
Targets.2014、18(9):1077−87)は、最近、関節リウマチ治療に抗CXCL12剤を使用する可能性を支持する前臨床及び臨床データについて論じた。Watanabeら(Arthritis Rheum.2010、62(11):3211−20)は、CXCR7阻害剤が、予防的及び治療的に、疾患の臨床症状及びコラーゲン誘発マウス関節炎モデルにおける血管新生を減少させることを教示する。
Rep.2016、13(4):3604−12)は、CXCR4の遮断が、マウスにおいて自己免疫性甲状腺炎の重篤性を減少させ、リンパ球浸潤及び自己抗体産生を減少させることを教示する。
cytokine subfamily b,member 11);scyb11、別名、インターフェロンガンマ誘導性タンパク質9;ip9、別名、低分子誘導性サイトカインサブファミリーb、メンバー9b;scyb9b)の受容体であり、従って、CXCR7活性の調節剤はCXCL11関連の病理を有する適応症に使用することもできる(Rupertus Kら;Clin Exp Metastasis.2014、31(
4):447−59;Zohar Yら;J Clin Invest.2014、124(5):2009−22;Antonelli Aら;Thyroid.2013、23(11):1461−9)。CXCR7は、オピオイドペプチドBAM22及びその関連ペプチド(ペプチドE、ペプチドBAM12、BAM14、BAM18)の受容体としても機能し、従って、CXCR7活性の調節剤はオピオイドペプチド関連の病理を有する適応症に使用することもできるであろう(Ikedaら;Cell.2013、155、1323−1336)。また、CXCR7はCXCl11及びCXCL12のスカベンジャー受容体として機能することが示された。従って、CXCR7を標的とすることによりCXCl11及びCXCL12の濃度が局所的に変化し、これによりCXCl11及びCXCL12の濃度勾配の調節が解除されることが示されている。
1) 本発明の第1の態様は、
a. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:3.6°、8.2°及び18.3°(特に、3.6°、7.2°、8.2°、8.7°及び18.3°;とりわけ、3.6°、7.2°、8.2°、8.7°、9.1°、10.8°、13.9°、17.0°、17.5°及び18.3°)におけるピークの存在;又は、
b. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、8.5°及び10.9°(特に、6.7°、8.5°、10.9°、13.2°及び14.5°;とりわけ、6.7°、8.5°、10.9°、13.2°、14.1°、14.5°、16.0°、17.4°、18.4°及び20.8°)におけるピークの存在;又は、
c. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:8.2°、17.9°及び21.0°(特に、6.8°、8.2°、14.1°、17.9°及び21.0°;とりわけ、6.8°、8.2°、8.8°、14.1°、16.0°、17.9°、21.0°及び24.1°)におけるピークの存在;
により特徴づけられる、「化合物」、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形に関する。
あって、(例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより)示差走査熱量測定により決定される約259℃における吸熱イベントを有する、結晶形に関する。
a) 10mgの「化合物」を1mLのメタノールと混合するか、又は、20mgの「化合物」をメタノールとアセトニトリルの約3:1混合物1mLと混合する工程;
b) 0.1℃/minの勾配で約65℃に加熱することにより、「化合物」を溶解する工程;
c) 0.1℃/minの勾配を使用することにより、前記混合物を約20℃に冷却する工程;及び
d) 生成物をろ過し、(例えば、室温及び約10mbarの減圧で4時間)乾燥する工程;
により得ることができる。
a. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、8.5°、10.9°、13.2°及び14.5°におけるピークの存在;又は、
b. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.8°、8.2°、14.1°、17.9°及び21.0°におけるピークの存在;
により特徴づけられる、態様1に従う「化合物」の結晶形に関する。
a. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、8.5°、10.9°、13.2°、14.1°、14.5°、16.0°、17.4°、18.4°及び20.8°におけるピークの存在;又は、
b. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.8°、8.2°、8.8°、14.1°、16.0°、17.9°、21.0°及び24.1°におけるピークの存在;
により特徴づけられる、態様1)又は8)に従う「化合物」の結晶形に関する。
a. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、8.5°、10.9°(特に、6.7°、8.5°、10.9°、13.2°及び14.5°)におけるピークの存在により特徴づけられる、態様1)又は8)に従う「化合物」の結晶形;又は、図2に示す粉末X線回折パターンを本質的に示す、態様9)に従うそのような結晶形;又は、
b. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:8.2°、17.9°、21.0°(特に、6.8°、8.2°、14.1°、17.9°及び21.0°)におけるピークの存在により特徴づけられる、態様1)又は8)に従う「化合物」の結晶形;又は、図3に示す粉末X線回折パターンを本質的に示す、態様9)に従うそのような結晶形;
に関する。
配置で存在するものと理解される。
2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形に関する。
)態様17)に従う最終医薬組成物は、当該結晶形を含んでもよく、含まなくてもよい。
− 癌(特に、悪性神経膠腫、多形膠芽腫を含む脳腫瘍;髄芽腫;膵臓腺癌/膵管腺癌を含む膵臓癌;結腸癌、肝細胞癌及び胃癌を含む消化器癌;カポジ肉腫;成人T細胞白血病を含む白血病;リンパ腫;肺癌;乳癌;横紋筋肉腫;前立腺癌;食道扁平上皮癌;口腔扁平上皮癌;子宮体癌;甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌;転移性癌;肺転移;黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌;膀胱癌;多発性骨髄腫;骨肉腫;頭頸部癌;及び腎明細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌);
− 炎症性疾患(特に、慢性鼻炎(chronic rhinusitis)、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎及びサルコイドーシス;特に慢性鼻炎、喘息及びアテローム性動脈硬化);
− 自己免疫障害(特に、(炎症性)脱髄疾患;多発性硬化症(MS);ギラン−バレー症候群;関節リウマチ(RA);炎症性腸疾患(IBD;特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。);全身性エリテマトーデス(SLE);ループス腎炎;間質性膀胱炎;セ
リアック病;自己免疫性脳脊髄炎;骨関節炎;及びI型糖尿病;とりわけ、(炎症性)脱髄疾患、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎及び自己免疫性脳脊髄炎等の炎症相を有する自己免疫障害);
− 移植拒絶(特に、腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病);及び
− 線維症(特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、とりわけ特発性肺線維症)。
− 態様1)〜14)のいずれか1つに定義する「化合物」の結晶形;
− 及び1又は2種以上の細胞毒性化学療法剤;
とを含む医薬組成物にも関する。
− 薬学的に許容される担体物質及び態様1)〜14)のいずれか1つに定義する「化合物」の結晶形を含む医薬組成物と;
− 化学療法及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせた、癌の(特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫の)予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の指示書;
とを含むキットに関する。
a) 上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤又はブロッキング抗体(例えば、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、アファチニブ(Afatinib)、イコチニブ(Icotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、パニツムマブ(Panitumumab)、ザルツムマブ(Zalutumumab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)、マツズマブ(Matuzumab)及びセツキシマブ(Cetuximab));
b) B−RAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブ(Vemurafenib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、ダブラフェニブ(Dabrafenib)、GDC−0879、PLX−4720、LGX818);
c) アロマターゼ阻害剤(例えば、エキセメスタン(Exemestane)、レトロゾール(Letrozole)、アナストロゾール(Anastrozole)、ボロゾール(Vorozole)、フォルメスタン(Formestane)、ファドロゾール(Fadrozole));
d) 免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ランブロリズマブ(Lambrolizumab)、MK−3475)、ニボルマブ(Nivolumab)、ピディリズマブ(Pidilizumab)、AMP−514/MED10680等の抗PD1抗体;例えば、WO2015/033299、WO2015/044900及びWO2015/034820に開示される化合物等の低分子抗PD1剤;BMS−936559、アテゾリズマブ(atezolizumab)(MPDL3280A)、MEDI4736、アベルマブ(avelumab)(MSB0010718C)等の抗PD1L抗体;AMP224等の抗PDL2;イピリムマブ(ipilimumab)、tremilmumab等の抗CTLA−4抗体。);
d) ワクチン療法的アプローチ(例えば、樹状細胞ワクチン療法、(例えば、gp100ペプチド又はMAGE−A3ペプチドを用いた)ペプチド又はタンパク質ワクチン療法;
f) 顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(GVAX)又はFms−関連チロシンキナーゼ3(Flt−3)リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(FVAX)又はToll様受容体増強GM−CSF腫瘍ベースワクチン(TEGVAX)等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種(allogenic)(非自己)癌細胞の再導入;
g) キメラ抗原レセプター(CAR)改変T−細胞(例えばCTL019)等のT細胞ベース養子免疫療法;
h) サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療(例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン2、インターロイキン15);
i) Toll−様レセプター(TLR)アゴニスト(例えば、レシキモド(resiquimod)、イミクイムド(imiquimod)、グルコピラノシル脂質A、CpGオリゴデオキシヌクレオチド);
j) サリドマイドアナログ(例えば、レナリドマイド(Lenalidomide)、ポマリドミド(Pomalidomide));
k) インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン−2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)阻害剤(例えば、NLG919/Indoximod、1MT(1−メチルトリプトファン)、INCB024360);
l) T細胞共刺激受容体の活性化剤(例えば、(BMS−986016等の)抗リンパ球活性化遺伝子3(LAG−3)抗体;抗T細胞免疫グロブリン ムチン−3(TIM−3)抗体、抗CD137/4−1BB抗体(例えば、BMS−663513/ウレルマブ(urelumab))、抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、例えばリリルマブ(Lirilumab)(IPH2102/BMS−986015);抗OX40/CD134(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー4)、抗OX40−リガンド/CD252;(TRX518等の)抗グルココルチコイド誘発TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、(CP−870,893等の)抗CD40(TNF受容体スーパーファミリーメンバー5)抗体;(BG9588等の)抗CD40−リガンド抗体;抗CD28抗体);
m) 二重特異性抗体又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質(antibody
mimetic proteins)等の腫瘍特異性抗原並びにT−細胞表面マーカーに結合する分子(例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質(designed an
kyrin repeat proteins)(DARPINS)、二重特異性T細胞engager(BITE、例えばAMG103、AMG330));
n) コロニー刺激因子−1受容体(CSF−1R)を標的とする抗体又は低分子量阻害剤(例えば、RG7155又はPLX3397)。
a) アルキル化剤(例えば、メクロレタミン(mechlorethamine)、クロラムブシル(chlorambucil)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド(ifosfamido)、ストレプトゾシン(streptozocin)、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、メルファラン(melphalan)、ブスルファン(busulfan)、ダカルバジン(dacarbazine)、テモゾロミド、チオテパ(thiotepa)又はアルトレタミン(altretamine)、特にテモゾロミド);
b) プラチナ製剤(例えば、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)又はオキサリプラチン(oxaliplatin));
c) 代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシル(5−fluorouracil)、カペシタビン(capecitabine)、6−メルカプトプリン(6−mercaptopurine)、メトトレキセート(methotrexate)、ゲムシタビン(gemcitabine)、シタラビン(cytarabine)、フルダラビン(fludarabine)又はペメトレキセド(pemetrexed));
d) 抗腫瘍抗生物質(例えば、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、アクチノマイシン−D(actinomycin−D)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン−C(mitomycin−C)又はミトキサントロン(mitoxantrone));
e) 有糸分裂阻害物質(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)、イキサベピロン(ixabepilone)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンデシン(vindesine)又はエストラムスチン(estramustine));又は
f) トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)、ジフロモテカン(diflomotecan)又はエロモテカン(elomotecan))。
ずれか1つに定義する「化合物」の結晶形を用いた治療と同時に又は別々に行われる。
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用する。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行う。化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用HPLCで精製する。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、LC−MSデータで特徴を明らかにする(保持時間tRはminで示
す;質量分析から得られた分子量はg/molで示す。)。本発明の化合物が、配座異性体(conformational isomers)の混合物である場合、特にそれら異性体がLC−MSスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
400MHz(1H) Ultrashield(登録商標) Magnet及びBBO
5mmプローブヘッド又はPAXTI 1mmプローブヘッドを備えたBruker Avance II分光計又はBruker Avance III HD Ascend 500MHz(1H)、DCH cryoprobeを装着したマグネット。化学シフト(δ)は、NMR溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分率(ppm)で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ(H)2.49ppmであり、クロロホルムに関してはδ(H)7.24ppmである。略語s、d、t、q及びmは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、brは広域をそれぞれ意味する。結合定数JはHzで報告される。
機器及び条件
ポンプ:WatersのAcquity Binary、Solvent Manager、MS:Waters SQ Detector、DAD:Acquity UPLC
PDA Detector、ELSD:Acquity UPLC ELSD。カラム:Waters製Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 2.1x50mm又はAcquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm 2.1x50mm、Acquity UPLC Column Manager内にて60℃に温度制御。溶出液:A1:H2O+0.05%FA;B1:AcCN+0.045%FA。方法:勾配:2.0minにわたって2%B、98%B。流速:1.0mL/min。検出:UV214nm及びELSD、並びにMS、tRはminで示す。
機器:
質量分析検出器(シングル四重極質量分析計、Thermo Finnigan MSQPlus又は等価のもの)を備えたBinary勾配ポンプ、Agilent G4220A又は等価のもの。
方法A(酸性条件):カラム:Zorbax SB−aq(3.5μm、4.6x50mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.04%TFA[溶出液B];勾配:1.5minにわたって95%Bから5%Bへ(流速:4.5mL/min)。検出:UV/Vis+MS。
機器:
質量分析検出器(シングル四重極質量分析計、Thermo Finnigan MSQPlus又は等価のもの)を備えたBinary勾配ポンプ、Gilson 333/334又は等価のもの。
方法B(塩基性条件):カラム:Waters XBridge C18(10μm、30x75mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%NH4OH(25%水溶液)[溶出液B];勾配:6.5minにわたって95%Bから5%Bへ(流速:75mL
/min)。検出:UV/Vis+MS。
機器:
HPLC:Dionex DAD−3000UV検出器を備えたDionex HPG−3200SDポンプ。
HPLC:カラム:ChiralPak AY−H、5μm、250x4.6mm又はRegis(R,R)Whelk−O1 250x4.6mm、5μm;溶出液:A:Hept、0.05%DEA、B:エタノール、0.05%DEA、流速0.8から1.2mL/min。
機器:
HPLC:Dionex DAD−3000UV検出器を備えた2 Varian SD1 ポンプ。
HF CP 300;UV検出器:Dionex DAD−3000。
HPLC:カラム:ChiralPak IA、IB、IC、IE若しくはIF、5μm、20x250mm又はRegis(R,R)Whelk−O1、21.1x250mm、5μm;溶出液:A(0%から90%のHept)とB(10%から100%のEtOH、0.1%DEA)の適宜な混合物、流速:16、23又は34mL/minの適宜な流速。
XRPD法1
粉末X線回折パターンは、反射モード(結合2シータ/シータ)においてCuKα−照射で作動するLynxeye検出器を備えたBruker D8 AdvanceX線回折計上で収集する。典型的には、X−線チューブを40kV/40mAで走査させる。3〜50°の2θの走査範囲にわたって、0.02°(2θ)のステップサイズ及び76.8秒のステップタイムを適用する。発散スリットは固定的に0.3に設定する。粉末を、0.5mmの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させる。回折データは、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末
X線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される2θ値の精度は、+/−0.1〜0.2°の範囲内である。
粉末X線回折パターンは、反射モードにおいてCuKα−照射で作動する自動XYZステージ、オートサンプルポジショニング仕様のレーザービデオ顕微鏡及びVantec−500検出器を備えたBruker D8 GADDS−HTS回折計上で収集する。典型的には、X−線チューブを40kV/40mAで走査させる。X線光学系は、0.5mmのピンホールコリメーターと接続したシングルGoebel多層膜ミラーからなる。典型的には、4°のシータ1及び16°のシータ2のゴニオメーターポジション並びに20cmの検出器距離で、180sにわたってシングルフレームを記録する。フレームは5−35°の2θ範囲において積分される。周囲条件下で走査する試料は、グラインドせずに受け取ったままの粉末を用いて、平板試料として調製する。約5−10mgの試料をガラススライド上に軽くプレスし、平坦な表面を得る。測定時間の間試料は移動させない。回折データは、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末X線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される2θ値の精度は、+/−0.1〜0.2°の範囲内である。
測定は、25℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置SPS−100n(Projekt Messtechnik、ウルム、ドイツ)上で行う。予め規定された湿度プログラム(40−0−95−0−95−40%RH、5%のΔRHステップを適用し、各ステップ毎に最大24時間の平衡化時間を設ける。)を開始する前に、試料を40%RHで平衡化する。各試料を約20〜30mg使用する。吸湿性の分類は、the European Pharmacopea Technical Guide(1999、86頁)に従って行い、例えば、やや吸湿性:質量増加が2%未満で0.2%mass/mass以上;吸湿性:質量増加が15%未満で2%mass/mass以上。最初の吸着スキャンにおける40%相対湿度と80%相対湿度との間の質量変化を考慮する。
DSCデータは、34ポジションのオートサンプラーを備えたMettler Toledo STARe System(DSC822eモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びSTAR ソフトウェア version 9.20)上で収集する。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化する。典型的には、1.5mgの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、−20℃から280℃に、10℃ min−1で加熱する。サンプル上で窒素パージを20mL min−1で維持する。融点についてピーク温度をレポートする。
TGAデータは、34ポジションのオートサンプラーを備えたMettler Toledo STARe System(TGA851eモジュール及びSTARソフトウェア
version 9.20)上で収集する。典型的には、約5mgのサンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、30℃から250℃に、10℃ min−1で加熱する。サンプル上で窒素パージを10mL min−1で維持する。
aq. 水溶液
Boc ブチルオキシカルボニル
d 日
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピル−エチルアミン、Huenig塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mL ミリリットル
min 分
Nr 番号
Ph フェニル
prep. 分取用
rpm 分当たりの回転数
RT 室温
s 秒
sat. 飽和
SFC: 超臨界流体クロマトグラフィー
tBu tert−ブチル=3級ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
T3P プロピルホスホン酸無水物
tR 保持時間
4−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−エチルエステル
Dean−Starkトラップ及び還流凝縮器を備えた乾燥フラスコ内で、4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボン酸−1−t−ブチルエステル 3−メチルエステル(10g、35mmol)をトルエン(500mL)中に溶解する。(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(6.71g、55.4mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.36g、1.85mmol)を添加し、混合物を3h加熱還流する。次いで、混合物をRTに冷却し、aq.sat.NaHCO3で3回洗浄し(3x100mL)、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を濃い黄色のオイルとして得る
。LC−MS法A:tR=1.01min;[M+H]+=375.18。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:9.28(d、J=7.4Hz、1H)、7.25−7.38(m、5H)、4.63(m、1H)、4.19(q、J=7Hz、2H)、4.07(s、2H)、3.46−3.38(m、1H)、3.33−3.26(m、1H)、2.43−35(m、1H)、2.09−1.99(m、1H)、1.50(d、J=7.4Hz、3H)、1.43(s、9H)、1.29(t、J=7.0Hz、3H)。
水素化ホウ素ナトリウム(1.43g、37.85mmol)をN2下−15℃にてTHF(100mL)中に溶解する。TFA(10.7mL、0.14mmol)を20minにわたって滴下する。4−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−エチルエステル(10.5g、28mmol)を−14〜−18℃にて10minにわたって加える。得られた混合物を0℃にて60min撹拌する。氷水(100mL)を注意深く加え、反応混合物をRTにて10min撹拌する。NaOHの3M水溶液を加えて、混合物をpH11にする。反応混合物をDCMで抽出し(2X100mL)、合わせた有機層を塩水(brine)で洗浄し(2X100mL)、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られたオイルを、heptane/EtOAc系(1:0〜4:1)を溶出液として用い、120gのシリカゲル上のFCにより精製して、表題の生成物を黄色がかったオイル(9.5g)として得る。表題の化合物には〜10%の対応する(3S,4R)−異性体が混入している。LC−MS法A:tR=0.71min;[M+H]+=377.33。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.31−7.41(m、5H)、4.14−4.27(m、3H)、4.02(q、J=6.6Hz、1H)、3.74−3.85(m、3H)、3.00−3.10(m、2H)、2.89−2.94(m、2H)、1.88(m、1H)、1.60−1.65(m、1H)、1.42−1.46(m、11H)、1.28−1.38(m、3H)。
(3R,4S)−4−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−エチルエステル(9.6g、25.5mmol)のMeOH(250mL)中の溶液を、活性炭上のPd(OH)220%(1g)の懸濁液にH2下で加える。混合物をRTにて18h撹拌する。懸濁液を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題の化合物を薄黄色のオイル(5.65g)として得る。表題の化合物は〜10%の対応する(3S,4R)−異性体を含有する。LC−MS法A:tR=0.54min;[M+H]+=273.26。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:4.56−4.65(m、1H)、4.40−4.65(m、2H)、4.04−4.30(m、3H)、3.59−3.72(m、1H)、3.01−3.21(m、2H)、2.51−2.68(m、2H)、1.98−2.11(m、1H)、1.73−1.77(m、1H)、1.46(m、8H)、1.26−1.39(m、3H)。
(3R,4S)−4−アミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−エチルエステル(12.15g、27.2mmol)のDCM(200mL)中の溶液に、RTにて、5−(2,4−ジフルオロフェニル)イソオキサゾール−
3−カルボン酸(6.1g、26.3mmol)を加える。次いで、TEA(15.2mL、109mmol)、さらにT3Pの50%DCM溶液(32.4mL、54.4mmol)を加える。反応混合物をRTにて24h撹拌する。反応混合物をaq.sat.NaHCO3で2回洗浄する(2X100mL)。有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、heptane/EtOAc系(1:0〜85:15)を溶出液として用い、100gのシリカゲル上のFCにより精製して、表題の化合物を白色の粉末(10.25g)として得る;表題の化合物は〜10%の対応する(3S,4R)−異性体を含有する;LC−MS法A:tR=1.15min;[M+H]+=480.1。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.96−8.00(m、1H)、7.81−7.89(m、1H)、6.98−7.13(m、2H)、4.54−4.62(m、1H)、4.42−4.52(m、1H)、3.97−4.28(m、2H)、3.14−3.21(m、1H)、2.88−3.08(m、2H)、2.03−2.18(m、1H)、1.78−1.87(m、1H)、1.58(s、2H)、1.48−1.52(m、9H)、1.28−1.37(m、3H)。
ナトリウムエトキシド(3.225g、45mmol)を、(3R,4S)−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−エチルエステル(3.6g、7.5mmol)のEtOH(40mL)とEtOAc(20mL)の混合物中の溶液に加える。混合物をRTにて1日撹拌する。反応混合物をaq.sat.NH4Cl(25mL)で処理する。DCM(50mL)を加える。有機相を分離し、水層をDCMで3回抽出する(3X50mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製残渣を、塩基性条件を用いてprep.LC−MSにより精製する(方法B)。表題の化合物を無色の粉末(1.91g)として得、それは〜10%の対応する(3S,4R)−異性体を含有する。
(3S,4S)−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−エチルエステル(4.98g、10.7mmol)をTHF(80mL)中に溶解する。次いで、1M NaOH水溶液(20mL、20mmol)を加え、混合物をRTにて3h撹拌する。反応混合物を2M HCl水溶液(10mL)でpH=3付近まで酸性化し、DCMで3回抽出する(3X50mL)。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。表題の化合物を白色の粉末(4.56g)として得る;LC−MS法A tR=0.99min;[M+H]+=452.33。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ:12.51(s、1H)、8.90(d、J=8.8Hz、1H)、8.07(td、J1=8.6Hz、J2=6.4Hz、1H)、7.60(m、1H)、7.34(td、J1=8.5Hz、J2=2.2Hz、1H)、7.15(d、J=2.9Hz、1H)、4.26(m、1H)、4.04−4.17(m、1H)、3.92−3.95(m、1H)、2.79−3.01(m、2H)、2.60(td、J1=11.0Hz、J2=4.0Hz、1H)、1.75−1.82(m、1H)、1.36−1.54(m、10H)。
(3S,4S)−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(400mg、0.88mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、1−(ピリミジン−2−イル)シクロプロパン−1−アミン塩酸塩(171mg、0.975mmol)、DIPEA(0.805mL、4.61mmol)及びHATU(404mg、1.06mmol)を加える。反応混合物をRTにて4h撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、粗製の混合物を、塩基性条件を用いてprep.LC−MSにより精製して(方法B)、表題の化合物(419mg)を得る;LC−MS法A tR=0.95min;[M+H]+=568.97。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ:8.62(d、J=8.6Hz、1H)、8.53(d、J=4.8Hz、3H)、8.08(d、J=6.4Hz、1H)、7.34(d、J=2.4Hz、1H)、7.19−7.21(m、1H)、7.17(d、J=3.0Hz、1H)、3.92−4.1(m、2H)、3.63(m、1H)、3.35−3.45(m、1H)、3.15−3.26(m、2H)、2.75−2.92(m、1H)、1.42−154(m、4H)、1.22−1.44(m、11H)。
(3S,4S)−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(419mg、0.74mmol)をジオキサン(10mL)中に溶解する。HClの4Mジオキサン溶液(5mL、20mmol)を滴下する。混合物をRTにて1h撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をHV下で乾燥して、表題の粗製化合物を白色の粉末(365mg)として得る。LC−MS法A:tR=0.64min;[M+H]+=469.17。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ:9.38−9.41(m、1H)、9.27−9.29(m、1H)、9.00(d、J=8.5Hz、1H)、8.93(s、1H)、8.57(d、J=4.8Hz、2H)、8.06(q、J=7.8Hz、1H)、7.59(t、J=10.5Hz、1H)、7.31−7.39(m、2H)、7.25(t、J=4.8Hz、1H)、4.27(d、J=9.8Hz、1H)、3.34(m、2H
)、3.07−3.20(m、3H)、2.03(m、1H)、1.86−1.89(m、1H)、1.51(m、1H)、1.37−1.41(m、1H)、1.03−1.11(m、2H)。
(3S,4S)−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 メチルエステル塩酸塩(200mg、0.396mmol)のDCM(20mL)中の懸濁液に、RTにて、シクロプロパンカルボキサルデヒド(0.03mL、0.396mmol)、次いでDIPEA(0.2mL、1.2mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(221mg、1mmol)を加える。反応混合物をRTにて2h撹拌する。反応混合物をaq.sat.NaHCO3で2回処理する(50mL)。有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発させる。粗製残渣を、塩基性条件を用いてprep.LC−MSにより精製して(方法B)、表題の化合物を無色の固体(148mg)として得る;キラルHPLC:tR=2.42min;LC−MS法A:tR=0.69min;[M+H]+=523.04。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ:8.57(d、J=8.4Hz、1H)、8.51(d、J=4.7Hz、2H)、8.47(s、1H)、8.08(dd、J1=8.2Hz、J2=15.7Hz、1H)、7.59(t、J=9.8Hz、1H)、7.34(t、J=8.3Hz、1H)、7.12−7.23(m、2H)、3.95−4.06(m、1H)、3.14(d、J=10.0Hz、1H)、2.99(d、J=10.3Hz、1H)、2.72(t、J=9.3Hz、1H)、2.18−2.27(m、2H)、2.12(t、J=11.4Hz、1H)、2.01(t、J=11.5Hz、1H)、1.85(d、J=11.0Hz.1H)、1.54−1.66(m、1H)、1.45−1.51(m、1H)、1.31−1.41(m、1H)、1.04−1.16(m、2H)、0.79−0.90(m、1H)、0.49(d、J=7.6Hz、2H)、0.10(d、J=4.1Hz、2H)。
In vitroアッセイ
「化合物」のCXCR7受容体に対するアンタゴニスト活性を、下記の実験方法に従って測定する。
00μg/mlのジェネティシン、200μg/mlのゼオシン)中に回収し、遠心し、アッセイ培地(McCoy’s 5A90%(v/v)、透析FCS1%(v/v)、0.1mMのNEAA、25mMのHEPES(pH7.3)、P/S1%(v/v))に再懸濁する。384ウェルプレート(黒色側壁、透明底)に、1ウェル当たり10000細胞(30μl)を蒔く。プレートを、37℃/5%CO2で24時間インキュベートする。試験化合物をDMSO中に溶解して10mMとし、用量反応曲線の最終濃度の500倍の濃度に、DMSOで段階希釈する。次いで、化合物をアッセイ培地で1:100希釈し、最終濃度の5倍にする。アッセイプレートに、希釈した化合物を1ウェル当たり10μl添加し、37℃で15分間インキュベートする。その後、CXCL12/SDF1−αを、アッセイ培地で最終濃度(受容体活性化のEC80値)の5倍に希釈し、1ウェル当たり10μlをアッセイプレートに添加する。アゴニストは受容体の活性化、従ってb−アレスチンの動員を引き起こす。アンタゴニストとして作用する化合物はこの活性化を減少させる。プレートを37℃にて22時間インキュベートする。1ウェル当たり10μlの検出試薬(LiveBLAzer(登録商標)−FRET B/G(CCF4−AM)基質)をアッセイプレートに移し、プレートを、遮光して、室温にて2時間インキュベートする。蛍光カウントを測定する(Scan1:Ex409/20nm、Em460/30nm、Scan2:Ex409/20nm、Em530/30nm)。算出発光比をIC50の決定に使用する。算出されるEC50値は、その日の細胞アッセイのやり方によって変動しうる。この種の変動は、当業者に公知である。数回の測定による平均IC50値を、幾何平均値とする。この試験においては、参照実施例1の化合物を試験し、3nmのIC50を有した。
実施例1: 結晶形1の(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミド
1mLのMeOHを、標準HPLCバイアル中の10mgの(例えば、参照実施例1から得られる)「化合物」に加え、Crystal16機器(Crystallization Systems、NL)を用いて磁気撹拌棒で500rpmにて撹拌しながら、0.1℃/minの勾配で65℃に加熱することにより懸濁液を溶解させる。次いで、溶液を0.1℃/minの勾配で20℃に冷却する。得られた固体は結晶形1の「化合物」である。
リジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミド
100mgの結晶形1の「化合物」を1mLのDCM中に懸濁し、4mLのガラスバイアル内に置いた磁気撹拌棒でRTにて穏やかに撹拌する。1週間後、固体を分離し、この固体は結晶形2の「化合物」である。
50mgの結晶形2の「化合物」を、4mLのガラスバイアル内で0.4mLの水中に懸濁し、オービタルシェイカー上でRTにて穏やかに振とうする。1日後、湿潤状態(wet state)で測定した場合、得られた固体は結晶形3の「化合物」である。結晶形3は二水和物である。
10mgの「化合物」を、4mLのガラスバイアル内で3mLのTHF中に溶解し、周囲条件下で蒸発させる。固体を完全に蒸発させた後(3日後)、測定した固体は結晶形4の「化合物」である。
Claims (17)
- a. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:3.6°、8.2°及び18.3°におけるピークの存在;又は、
b. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、8.5°及び10.9°におけるピークの存在;又は、
c. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:8.2°、17.9°及び21.0°におけるピークの存在;
により特徴づけられる、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形であって、
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:3.6°、7.2°、8.2°、8.7°及び18.3°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項1に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形であって、当該粉末X線回折ダイアグラムは、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られ、2θ値の精度は2θ+/−0.2°の範囲内である、結晶形。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:3.6°、7.2°、8.2°、8.7°、9.1°、10.8°、13.9°、17.0°、17.5°及び18.3°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項1に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形であって、当該粉末X線回折ダイアグラムは、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られ、2θ値の精度は2θ+/−0.2°の範囲内である、結晶形。
- 図1に示す粉末X線回折パターンを本質的に示す、請求項2又は3に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形。
- 示差走査熱量測定により決定される約259℃における吸熱イベントを有する、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−
{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形。 - 当該結晶形が半水和物である、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形。
- a) 10mgの(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドを1mLのメタノールと混合するか、又は、20mgの(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドをメタノールとアセトニトリルの約3:1混合物1mLと混合する工程;b) 0.1℃/minの勾配で約65℃に加熱することにより、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドを溶解する工程;
c) 0.1℃/minの勾配を使用することにより、前記混合物を約20℃に冷却する工程;及び
d) 生成物をろ過し、乾燥する工程;
により得ることができる;
請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形。 - a. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、8.5°、10.9°、13.2°及び14.5°におけるピークの存在;又は、
b. 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.8°、8.2°、14.1°、17.9°及び21.0°におけるピークの存在;
により特徴づけられる;請求項1に記載の化合物((3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形であって、当該粉末X線回折ダイアグラムは、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られ、2θ値の精度は2θ+/−0.2°の範囲内である、結晶形。 - a. 図2に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し;粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、8.5°、10.9°、13.2°及び14.5°におけるピークの存在により特徴づけられる;又は、
b. 図3に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し;粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.8°、8.2°、14.1°、17.9°及び21.0°におけるピークの存在により特徴づけられる;
請求項8に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形。 - 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.7°、8.5°、10.9°、13.2°及び14.5°におけるピークの存在により特徴づけられる;請求項8又は9に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形であって、無水物である、結晶形。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:6.8°、8.2°、14.1°、17.9°及び21.0°におけるピークの存在により特徴づけられる;請求項8又は9に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形であって、二水和物である、結晶形。
- 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形を有効成分として有し、さらに少なくとも1種の薬学的に許容される担体を有する医薬組成物
- 医薬組成物の製造において使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形であって、当該医薬組成物が、化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドを有効成分として有し、さらに少なくとも1種の薬学的に許容される担体材料を有する、結晶形。
- 癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形。
- 癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形の使用。
- 癌、自己免疫障害、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の予防又は治療方法であって、有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、(3S,4S)−1−シクロプロピ
ルメチル−4−{[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−3−カルボン酸 (1−ピリミジン−2−イル−シクロプロピル)−アミドの結晶形を患者に投与することを有する、方法。
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