UA125327C2

UA125327C2 - Кристалічні форми (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)аміду (3s,4s)-1-циклопропілметил-4-{[5-(2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл]аміно}піперидин-3-карбонової кислоти

Info

Publication number: UA125327C2
Application number: UAA202005451A
Authority: UA
Inventors: Філіпп Гуеррі; Филипп Гуерри; Раумер Маркус фон
Original assignee: Ідорсія Фармасьютікалз Лтд; Идорсия Фармасьютикалз Лтд
Priority date: 2018-01-26
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2022-02-16
Also published as: US11339148B2; JP7076010B2; CL2020001928A1; MX2020007881A; PH12020551121A1; US20210115033A1; EP3743422B1; SG11202006943TA; KR102502046B1; EA202091746A1; CN111683945A; KR20200116115A; BR112020015024A2; AU2019212888A1; WO2019145460A1; AU2019212888A8; CN111683945B; AU2019212888B2; IL276227A; AU2019212888B8

Abstract

Винахід належить до кристалічних форм (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)аміду (3S,4S)-1-циклопропілметил-4-{[5-(2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл]аміно}піперидин-3-карбонової кислоти; до способів їх одержання, фармацевтичних композицій, які містять такі кристалічні форми, до фармацевтичних композицій, отриманих з таких кристалічних форм, а також до їх застосування як лікарського засобу, зокрема як модуляторів рецептора CXCR7.

Description

Даний винахід відноситься до нових кристалічних форм (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)-аміду (35, 45)-1-циклопропілметил-4-1(5-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3- карбонової кислоти (який далі також називають "СПОЛУКА"):

Б ї і и Я К ення що | НЕ й рі й Х Я кі г. З дичні, ши Ме ре дин НЕ ча щі х ГУ ук

Хджвкі, Я до способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, які містять зазначені кристалічні форми, до фармацевтичних композицій, отриманих з таких кристалічних форм, а також до їх застосування як модулятори рецептору СХСВ7 хемокінового ліганду СХСІ 11/СХСІ 12, зокрема, для лікування раку, аутоїмунних розладів, запальних захворювань, відторгнення трансплантату, або фіброзу. Крім того, винахід відноситься до зазначених кристалічних форм як фармацевтичних препаратів у комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами та/або променевою терапією та/або таргетною терапією при лікуванні ракових захворювань (зокрема, пухлин головного мозку, які включають злоякісні гліоми, мультиформну гліобластому; нейробластом; ракових захворювань підшлункової залози, які включають аденокарциному підшлункової залози/"аденокарциному протоків підшлункової залози; ракових захворювань шлунково-кишкового тракту, які включають карциному товстої кишки, гепатоцелюлярну карциному, рак шлунку; саркому Капоши; лейкозів, які включають Т-клітинний лейкоз дорослих; лімфоми; раку легені; раку молочної залози; рабдоміосаркоми; раку передміхурової залози; плоскоклітинного раку стравоходу; плоскоклітинної карциноми порожнини рота; раку ендометрію; карцином щитовидної залози, які включають папілярну карциному щитовидної залози; метастатичних ракових захворювань; метастаз у легенях; раку шкіри, який включає меланому та метастатичну меланому; раку сечового міхура; множинної мієломи; остеосаркоми; раку голови та шиї; а також карцином нирки, які включають світлоклітинну нирково-клітинну карциному, метастатичну світлоклітинну нирково-клітинну карциному).

Хемокінові рецептори являють собою групу рецепторів, пов'язаних з С-білком (СРСВ), які зв'язують пептидні хемокінові ліганди з високою спорідненістю. Основна функція хемокінових рецепторів полягає у тому, щоб направляти міграцію лейкоцитів у лімфоїдні органи та тканини в умовах спокою, а також під час запалення, при цьому була визнана роль деяких хемокінових рецепторів на негемопоетичних клітинах та їх попередниках.

СХОСВ7 (альтернативна назва АСКАЗ, альтернативна назва ВОСІ1, альтернативна назва

Ко) СМКОВІ, альтернативна назва СРА159) має два відомі хемокінові ліганди: СХСІ12 (альтернативна назва стромальний клітинний фактор 1, 50ОЕ-1; альтернативна назва фактор росту пре-В-клітин, РВЕ) та СХСЇІ 11 (альтернативна назва 1-ТАС, альтернативна назва ІМЕ-у- індукований гемоаттрактант Т-клітин).

СХС1 12, стромальний гемоаттрактант бере участь у імунологічному нагляді та у регуляції запальних реакцій. СХС112 секретується стромальними клітинами кісткового мозку, ендотеліальними клітинами, клітинами серця, скелетних м'язів, печінки, головного мозку, нирок, паренхіми, а також грає істотну роль у проліферації стовбурових клітин, збереженні життєздатності, а також хоумінгу гемопоетичних клітин / попередників у кістковий мозок (НапкКіп

ЗМ еї аї.; Іттипої! Іеї. 2012 145 (1-2): 47-54). СХСІ12 також рекрутує клітини-попередники кістково-мозкового походження у місця утворення судинної мережі. До того ж, він грає помітну роль у карциногенезі. СХС112 промотує рекрутинг ендотеліальних клітин-попередників та мієлоїдних супресорних клітин, а також інших клітин кістково-мозкового походження до локалізації пухлини. Більш того, СХС112 регулює ангіогенез/вакулогенез, пов'язаний з прогресуванням пухлини та відіграє провідну роль у дисемінації циркулюючих пухлинних клітин у метастатичні локалізації. Крім своїх хемотаксичних функцій, СХС112 показав здатність регулювати проліферацію клітин пухлини, рухливість та збереження життєздатності (Ктуслгек І. еї а); Сапсег Рез. 2005, 65 (2): 465-72; Твіснег ВА еї аї.; Сіїп Сап Вез. 2010, 16 (11): 2927-31;

РотапзКка М е6ї а)ї.; Емпгореап ./ ої Сапсег. 2013, 49 (1): 219-30).

Крім СХОВУ, СХСІ12 пов'язує та активує СХОСВ4 (альтернативна назва Ривіп, альтернативна назва лейкоцитарний семиспіральний рецептор; І ЕЗТЕ, альтернативна назва ргвго1Е, альтернативна назва семиспіральний трансмембранний рецептор, альтернативна назва НМ89, альтернативна назва ліпополісахарид-зв'язаний білок 3; Іарз3, альтернативна назва

І РО-зв'язаний білок 3), у той час, як СХСІ 11 зв'язує та активує СХСОВЗ (альтернативна назва

СРНАВ, альтернативна назва СО183).

Таким чином, взаємодія СХСОН7 та його лігандів СХСІ 12 та СХСЇІ 11 (яку далі називають віссю СХОВАВ) бере участь у спрямуванні несучих рецептори клітин до певних ділянок у організмі, зокрема, до локалізацій запалення, імунного ушкодження та імунної дисфункції, а також пов'язана з пошкодженням тканин, індукцією апоптозу, ростом та ангіостазом клітин.

СХСВ7 та його ліганди підвишуюче регулюються та експресуються на високому рівні у різних патологічних ситуаціях, включаючи рак, аутоімунні розлади, запалення, інфекцію, відторгнення трансплантату, фіброз та нейродегенерацію.

Ракові захворювання входять в число основних причин смерті в усьому світі. Пухлини складаються із злоякісних ракових клітин, які аномально проліферуються, а також функціонально підтримуючого мікрооточення. Зазначене мікрооточення пухлини складається зі складного масиву клітин, компонентів позаклітинного матриксу, а також сигнальних молекул, а також визначається за допомогою зміненої комунікації між стромальними та пухлинними клітинами. У міру того, як пухлини збільшуються у розмірах, вони викликають прояв різних факторів, які можуть сприяти росту пухлини, таких як ангіогенні фактори (стимулюючі проростання кровоносних судин), або таких, які можуть допомогти уникнути атаки імунної відповіді хазяїна. СХСІ12 є таким ангіогенним та імуномоделюючим фактором, який проявляється у пухлині.

Дані кристалічні форми модуляторів СХОВАВ можуть бути корисними, окремо або у комбінації, при лікуванні ракових захворювань, де при цьому експресія рецептору СХСОН7 ліганду СХСІ 11/СХС1 12 корелює з прогресуванням захворювання при раку (серед іншого, при раку підшлункової залози, аденокарциномі підшлункової залози, раку молочної залози, гормонорезистентному раку передміхурової залоза, нирково-клітинній карциномі, раку шийки матки, інтраепітеліальному новоутворенні у шийці матки, папілярній карциномі щитовидної залози, раку сечового міхура, саркомі Юінга, раку товстої кишки, ракових захворюваннях товстої та прямої кишки, раку легені, аденокарциномі легені, недрібноклітинному раку легені, менінгіомі,

МАЇ Т-лімфомі, плоскоклітинній карциномі шкіри, нейроендокринних пухлинах, носоглотковій

Зо карциномі, мультиформній гліобластомі, астроцитомі, гліомах, гепатоцелюлярній карциномі, естрогенпозитивному раку молочної залози, остеосаркомі, раку жовчного міхура, пухлинах нирок, а також нирково-клітинній карциномі). СХОВАВ також експресується при лейкозі, аденокарциномах, метастазах у головному мозку, множинних мієломах, раку голови та шиї, первинній меланомі шкіри, меланомі, метастатичній меланомі, рабдоміосаркомі, аденомі гіпофізу, плоскоклітинній карциномі порожнини рота, пухлинах порожнини рота, лімфоплазмоцитарній лімфомі, Т-клітинному лейкозі дорослих, пухлинах головного мозку, плоскоклітинному раку стравоходу, раку стравоходу, карциномі яєчників, лімфомі, індукованих вірусом пухлинах, оториноларингологічному новоутворенні, лімфомі Беркітта, лімфомі

Ходжкіна, ракових захворюваннях щитовидної залоза, плоскоклітинній карциномі шийки матки, раку ендометрію, нейробластомі, раку шлунково-кишкового тракту, лімфопроліферативному захворюванні, екстрамаміллярній хворобі Педжета, гострому мієлоїдному лейкозі, гострому лімфоїдному лейкозі, раку шлунку, пухлинах оболонки нерву та хоріокарциномі, злоякісній мезотеліомі плеври, неврилемомі, менінгіомі, дифузійній великоклітинній В-клітинній лімфомі, лейкоплакії порожнини рота, саркомі Капоші, а також альвеолярній рабдоміосаркомі (для огляду дивись 5йп евї аї.; Сапсег Меїавзіавзів ВНеум. 2010 29 (4), 709-722).

Дані модулятори СХСВ7 можуть бути корисні, окремо, або у комбінації, при захворюваннях, де при цьому було показано, що модуляція СХСОНВ?7 із застосуванням міРНК, кшРНК, мікроРНК, надеспресії, нокаутних по СХСОВ7 тварин, агоністів СХСОВ7, антагоністів СХОВ7, антитіл або нанотіл, впливає на ріст пухлини в експериментальних моделях хвороб як окремі засоби, або у комбінації з цитотоксичними засобами, у тому числі серед іншого, при гепатоцелюлярній карциномі (Хие Т. С еї аІ.; Ехр Тег Мед. 2012, 3(1):117-123; 7пепа еї аї.; УЧоитаї ої Ехрегітепіаї! апа Сіїпісаї Сапсег Везвагси. 2010, 11:29:31), саркомі Капоши (Надодо С. еї аї!.; Саапсег Везв. 2005, 65(12):5084-95), Т-клітинному лейкозі (діп 7 єї аї.; Іпї У Сапсег. 2009, 125(9):2229-35), лімфомі (Витп5 У. М. еї а!.; У Ехр Мед. 2006, 203(9):2201-13), карциномах легень, раку молочної залози (Міао 7. еіаІ.; РМАБ. 2007, 104(40): 15735-40), раку шлунку (Оє-Міп М. еї аї.; УУопа У 5ига

Опсої. 2016, 14(1):256-266), рабдоміосаркомі (Стутшиіа К. еї аї.; Іпї У Сапсег. 2010, 127(11):2554- 68), раку передміхурової залози (М/апу «. еї а; У Віої Спет. 2008, 283(7):4283-94), раку підшлункової залози (ЗпакКіг М. єї а); Рапстєаз. 2015, 44(4):528-34), плоскоклітинному раку стравоходу (7пои 5. М. єї аї!.; Опсої! Вер. 2016, 35(6):3453-9), раку ендометрію (І оп Р. еї аї.; бо Титоиг рої. 2016, 37(6):7473-80), папілярній карциномі щитовидної залози (7папд Н. 6ї аї.;

Титоиг рої. 2016, 37(2):2415-23), плоскоклітинній карциномі порожнини рота (Спеп М. еї аї.;

Титоиг Бої. 2016, 37(1):567-75), метастазах у легенях (Содиеї-Зиптепіап еї аї.; Вг У Сапсег. 2013, 109(6):1579-85), меланомі (МеСоппеї! А. Т. єї а); Ви) Оептаїйо!. 2016, адоїі: 10,1111/біа. 14720), раку сечового міхура (Гі Г. еї ах; Мої Мей Нер. 2013, 8(1):140-6), множинній мієломі (Агаь А. К. еї аї!.; Віоса. 2014, 124(12): 1905-14), остеосаркомі (2папо У. еї а)ї.; Опсої! Нер. 2014,

З2(3):965-72), раку товстої кишки (УУапд Н. Х. єї аї.; Мої Сіїпй Опсої. 2015, 3(6): 1229-1232), астроцитомах ІМ ступеню злоякісності (УУайегв М. У. єї аї!.; Вг ) Сапсег. 2014, 110(5): 1179-88), ракових захворюваннях голови та шиї (Маиззапа 0. еї аї.; ) Віої Снет. 2013, 288(41):29562-72), нейробластомі (І ірегтап .. єї а1.; Ріо5 Опе. 2012, 7(8):643665) та гліобластомі (ім М.; Апіїсапсег

Вев. 2015, 35(1):53-64; Мацегв М. «у. еї аі.; Вг У Сапсег. 2014, 110(5): 1179-88; ЕрзУон К. еї аї.; у

Сіїп Опсої. 2012, 30(15) е13580); впливає на зв'язані з пухлиною кровоносні судини (Міао 7. єї аІ; РМАБ. 2007, 104(40): 15735-40); та зменшує диссемінацію клітин пухлини (Стутишіа К. еї аї).;

Ійї У Сапсег. 2010, 127(11):2554-68).

Дані модулятори СХСНВ7 можуть бути корисними, окремо, або у комбінації, при захворюваннях, де при цьому було показано, що модуляція СХСН7 (наприклад, із застосуванням міРНК, кшРНК, мікроРНК, надекспресії, нокаутних по СХСВ7 тварин, агоністів

СХСВ7, антагоністів СХСВ7, антитіл або нанотіл) регулює міграцію лейкоцитів (Веганоміснй В. 0. еї а); Іттипоіоду. 2014, 141(1):111-22) та сприяє відновленню мієліну/нейронів (УМ Патв У. Ї. єї а; У Ехр Мей. 2014, 5; 211(5):791-9; (оШе Р. еї а; Апп Меигої. 2010, 68(6):915-24), забезпечуючи позитивний ефект у експериментальних моделях запальних, аутоїмунних та демієлінізуючих захворювань, включаючи розсіяний склероз, а також аутоіїмунний енцефаломієліт (Сти2-Огеподо І. еї аї.; У МеигоіїпПаттаїйіоп. 2011, 6; 8:170; Вао .. єї аш.; Віоспет

Віорпуз Нез Соттип. 2016 дап 1; 469(1): 1-7), синдром Гійєна-Барре або аутоіїмунний неврит (Вгипп А. еї аї.; Меигораїної Аррі Мешигобіо!. 2013, 39(7):772-87), ревматоїдний артрит (У/аїапаре

К. еї аї.; Ай Апешцт. 2010, 62(11):3211-20), гостре запалення легень /гостре ушкодження легень (Мдатвгі К. С. еї аї.; У Іттипої. 2017, 198(6):2403-2413; Рену .. М. еї а).; У Іттипої. 2007, 178(12):8148-57), астму (СазраїіК УМ. єї аіІ.; АС5 Мей Спет ГІ еїї. 2012 дап 12; З():10-4; Спапад Н.

С. єї а).; Іттипоіоду. 2017 БОЇ: 10,1111/тт. 12881); зменшує хронічну, викликувану гіпоксією легеневу гіпертензію (Запіпа Е. еї а!.; Редіаїг Рез. 2012, 71(6):682-8); фіброз легень (Сао 7. єї

Зо аІ.; Маї Мей. 2016,; 22(2): 154-62); та атеросклероз, (2пао 0. еї а!ї.; Віоспетівігу. 2015, 17; 54(45):6806-14; Ма МУ. єї аІ.; Віоспет РНаптасої. 2014, 1; 89(1):99-108).

Більше того, було зроблене припущення, що СХСН7 приймає участь у міграції серцевих стовбурових клітин (Спеп 0. єї аїЇ; сі Вер. 2015, 5:16813), хронічній васкулопатії аллотрансплантату (Тпота5 М. М. еї аїЇ.; Тгапері Іпї. 2015, 28 (12):1426-35), запальному захворюванні кишечнику (У/егпег Ї. еї а). ТПнегаповіїс5. 2013, 3(1):40-6), хронічному риносинуситі (Раїасдіа М. еї а!.; Ат У АпПіпої АПегду. 2010, 24(1):11-6), захворюваннях легеневих судин людини (Ваїї 5. еї а)ї.; Маї Сеї! Віо!І. 2015, 17(2): 123-36), а також у розвитку важкої прееклампсії (и У. єї аІ.; Ехр Мої Раїпої. 2016, 100(1): 184-91); а також покращує позитивний ефект від терапевтичних засобів на основі мезенхімальних стовбурових клітин при лікуванні ниркової ішемії/реперфузійного ушкодження (Гі Н. єї аїЇ.; Ріо Опе. 2012, 7(4)е34608) та викликає поведінку, подібну до поведінки під дією седативних засобів (Ікеда У. єї аї.; СеїІ. 2013, 5; 155(6): 1323-36). На додаток до згаданих вище захворювань, модулятори СХОСВ7 можуть бути корисними при лікуванні реакції відторгнення ниркового аллотрансплантату, системного червоного вовчаку, остеоартриту, захворювань легеневих судин, гострої ниркової недостатності, ішемії, у тому числі ішемії головного мозку, хронічного відторгнення аллотрансплантату, гострого коронарного синдрому, ушкодженої центральної нервової системи; гіперліпідемії, трансплантації КОСК (кровотворних стовбурових клітин), гіпертензії, легеневої гіпертензії, гемолітичного уремічного синдрому, зв'язаного з шига-токсином, ВІЛ/СНІД; цирозу, викликаних стресом розладів, проліферативної діабетичної ретинопатії, лихоманки

Західного Нілу, ушкодження судин, фіброзу легень, ендометріозу, аутоїмунного тиреоідиту, захворювань, пов'язаних з хороїдальною неоваскуляризацією, апластичної анемії, синдрому

Шегрена та вітиліго.

Чисто автоматично, нещодавні дослідження надають все більше доказів того, що активація сигнального шляху СХСІ12 є потенційним механізмом стійкості пухлини як до традиційних препаратів, так і до біологічних препаратів, внаслідок множинних взаємодоповнюючих дій: (1) шляхом безпосереднього стимулювання збереження життєздатності ракових клітин, залучення у злоякісний процес, а також фенотипу ракової стовбурової та/або пухлино-ініціюючої клітини; (І) шляхом приваблення "дистальної строми" (тобто мієлоїдних клітин кістковомозкового походження) для полегшення пригнічення імунної відповіді, рецидивування пухлини, та появи бо метастаз; а також (ІП) шляхом стимулювання ангіогенезу безпосередньо або паракринним шляхом (Оиаа 0. Ох. та інш: СХСІ 12 (5ОЕ1 аірпа)-СХОВА/СХСВ рашмау іппібйоп: ап етегдіпа вепз5йі2ег Тог апііїсапсег Іпегаріе5?; СіІп Сапсег Нев; 2011, 17(8); 2074-80), обговорювані у останній час доклінічні та клінічні дані, які підтверджують потенціал застосування анти-СХСІ 12 агентів, включаючи модулятори СХСНВ7, як сенсибілізуючі агенти для існуючих препаратів для лікування раку. Крім того, посилення експресії СХСВ7 на ендотелії, очевидно, є вирішальним для запальної інфільтрації при аутоїмунних захворюваннях. СХСІ12 та СХСІ111 є ключовими лігандами у запальній імунній відповіді: (І) шляхом впливу на міграцію клітин, на адгезію клітин та виживаність клітин (Китаг МН. єї аїЇ.; СеїЇ Іттипої. 2012, 272(2):230-41); (І) шляхом стимулювання диференціювання, дозрівання та поляризації клітин, тобто макрофагів (Ма МУ. єї ах; Віоспет РІаптасої. 2014, 1; 89(1):99-108), СО4-- Т-клітин (2опНаг У. еї аї.; у Сіїп Іпмеві. 2014, 124(5):2009-22), клітин-попередників олігодендроцитів (Соцйе Р. еї а); Апп Мешгої. 2010, 68(6):915-24); (І) шляхом участі у процесах хоумінгу (І емеїїв5 5. МУ. еї аї.; У Сеї! Віої. 2013, 4; 200(3):337-55). З цієї причини, цілеспрямований вплив на СХОВ?7 та, отже, регулювання рівня його лігандів буде грати вирішальну роль у патогенезі широкого спектру аутоїмунних та запальних захворювань. Ззапспе2-Мапіп еї а. (Ттепд5 Мо! Мед. 2013, 19(1): 12-22) нещодавно обговорили порушення регуляції СХОВ7 при ряді захворювань та підкреслили той факт, що вказаний рецептор є привабливою мішенню для терапевтичного впливу при лікуванні аутоїмунних захворювань та запалення.

Таким чином, дані антагоністи СХОВ7 можуть бути корисними, окремо, або у комбінації з одним або декількома терапевтичним засобами та/або хіміотерапією та/або променевою терапією та/або імунотерапією; зокрема, у комбінації з хіміотерапією, променевою терапією, інгібіторами РЕФР (ЕСЕВ: ерідетнтаї! дгоулй Тасіог гесеріог - рецептор епідермального фактору росту), інгібіторами ароматази, імунотерапією, зокрема, такою як блокада РОЇ та/або РОЇ 1 та/або блокада СТІ А4, або іншими таргетними терапіями; для попередження/профілактики або лікування ракових захворювань, таких як карциноми; аденокарциноми; нейроендокринні пухлини; рак шкіри, включаючи меланому та метастатичну меланому; рак легені, включаючи недрібноклітинний рак легені; метастатичний рак; метастази у легенях; рак сечового міхура, включаючи онкомаркер раку сечового міхура; уротеліальноклітинна карцинома; карциноми нирки, включаючи нирково-клітинну карциному, метастатичну нирково-клітинну карциному,

Зо метастатичну світлоклітинну нирково-клітинну карциному; ракові захворювання шлунково- кишкового тракту, включаючи карциному товстої кишки, аденому товстої та прямої кишки, аденокарциному товстої та прямої кишки, рак товстої та прямої кишки, метастатичний рак товстої та прямої кишки, сімейний аденоматозний поліпоз (САП), рак стравоходу, плоскоклітинну карциному порожнини рота, рак шлунку, рак жовчного міхуру, холангіокарциному, гепатоцелюлярну карциному; рак підшлункової залози, наприклад, аденокарцинома підшлункової залози або (адено)карцинома протоків підшлункової залози; рак ендометрію; рак яєчників; рак шийки матки; нейробластома; рак передміхурової залози, включаючи стійкий до кастрації рак передміхурової залози; пухлини головного мозку, включаючи метастази у головному мозку, злоякісні гліоми, мультиформну гліобластому, медуллобластому, менінгіоми; рак молочної залози, включаючи тричі негативну карциному молочної залози; пухлини порожнини рота; назофарингеальні пухлини; торакальний рак; рак голови та шиї; лейкози, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, Т-клітинний лейкоз дорослих; карцинома щитовидної залози, включаючи папілярну карциному щитовидної залози; хоріокарцинома; саркома Юінга; остеосаркома; рабдоміосаркома; саркома Капоши; лімфома, включаючи лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, МА! Т-лімфому; первинна інтраокулярна В- клітинна лімфома, множинні мієломи та індуковані вірусом пухлини; а також захворювань, які зв'язані з опосередкованими СХСН7 та/або СХСІ12 та/або СХСІ111 метастазуванням, хемотаксисом, адгезією клітин, трансендотеліальною міграцією, проліферацією та/або збереженням життєздатності клітин.

Зокрема, потенційна роль СХСНВ7 у пухлинах головного мозку, злоякісній гліомі та у мультиформній гліобластомі відома з літератури. Модулятори сигнального шляху СХСЇІ 12, включаючи модулятори СХСНВ7, були згадані як потенційні терапевтичні засоби для лікування раку головного мозку у комбінації з хіміотерапевтичними засобами або променевою терапією.

Наприклад, Найептапп еї а). (Сапсег Незеагсй 2010, 70 (8):3299-3308) стверджують, що "стимуляція СХСІ 12 попереджала апоптоз, що викликається камптотецином та темозоломідом, та що антагоніст СХСВ7 зменшував антиапоптозну дію СХСЇ 12". Автори прийшли до висновку, що "СХОВАВ? є функціональним рецептором для СХСІ12 у астроцитомах/гліобластомах та опосередковує стійкість до апоптозу, що викликається лікарськими засобами". Більше того,

Найептапп еї а). (ОпсоЇ Вер. 2012, 27: 1348-1352) стверджують, що "СХС112 пригнічує бо антипроліферативну дію темозоломіду". Автори також стверджують, що вказана дія може бути майже повністю відмінена певним антагоністом СХСОСНВ7, "вказуючи, що антиапоптозна дія

СХСІ112 в основному опосередковується за допомогою СХОНВ7". ЕббУоп еї аї. (Мейго Опсо) (2013) 15 (прил. 3):іїї37-їїб1. ЕТ-023) стверджують, що антагоніст СХОВ7 значно збільшує період виживаності при введенні у комбінації з променевою терапією на щурячій моделі гліобластоми.

Вказаний висновок підтверджується іншими дослідженнями (наприклад, Ерзуоп К. еї аї.; У Сіїп

Опсої. 2012, 30(15) е13580; УУайеге М. у. еї а; Вг ) Сапсег 2014, 110(5):1179-88), які розкривають, що іп мімо інгібування СХСОВ7 у поєднанні з променевою терапією приводить до значного продовження часу виживаності на іншій щурячій моделі гліобластоми. Крім того, І іш 5.

С. еї а. (Мешго-Опсооду 2014; 16(1):21-28) стверджують, що інгібування СХС112 після опромінення інгібує рецидивування пухлини у аутохтонних пухлинах головного мозку у щурів.

Ши 5. С. єї аІ. (Мешто Опсої. 2013, 16(1):21-8) також стверджують, що інгібування СХСІ 12 на моделі метастазування у головному мозку після опромінення приводило до помітного інгібування росту пухлини та до збільшення періоду тривалості життя, у порівнянні 3 одним тільки опроміненням. СаїЇаіо27о010о С. єї а. (Сапсег Віо! Тег. 2011, 11(2), 1-12) стверджують, що під час іп міго досліджень антагоністи СХСОВ7 показали повне інгібування проліферації гліоми.

Зокрема, роль СХСВ7 при пухлинах підшлункової залози була описана у літературі. ЗНакіг еї аІ. (Рапстєаз. 2015, 44(4):528-34) спостерігали, що СХСН4 та СХОСВ?7, під час взаємодії з

СХ 12, активують у прямому напрямку протеїнкінази, які сприяють більш агресивній поведінці.

До того ж, експресія СХОВ7 та СХСІ12 корелює з гістологічним ступенем злоякісності пухлини (Ши 2. еї аї; Мопа У ит Опсої. 2014, 12:348). Зазначені висновки були підтверджені у публікації Неїпгіспй Е. І. єї аї. () Тгтап5!І Мед. 2012, 10:68). Таким чином, модулятори СХСН7 можуть бути корисними при лікуванні ракових захворювань підшлункової залози.

Модулятори СХОСВ7 також можуть бути корисними при лікуванні папілярної карциноми щитовидної залоза. ій 7. еї аі. () Би" Ве5. 2014 року, 191 (2): 379-88) описали, що рівні матричної РНК СХСВ?7 та білку були помітно підвищені при папілярній карциномі щитовидної залоза та корелювали з прогресуванням пухлини. СХОВУ може регулювати проліферацію, клітинний цикл, апоптоз, залучення у злоякісний процес, а також експресію регуляторних білків клітинного циклу, які беруть участь у фазовому переході 5-22. Нокдаун СХСОСВ7 у клітинах папілярної карциноми щитовидної залоза пригнічував проліферацію та залучення клітин у

Зо злоякісний процес, викликав припинення 5-фази, та сприяв апоптозу. 7Напа Н. евї а!. (Титог Віо!. 2016, 37 (2): 2415-23) додатково продемонстрували, що СХСОВ7 впливає на зростання клітин папілярної карциноми щитовидної залози та бере участь у онкогенезі папілярної карциноми щитовидної залози, можливо, за допомогою регуляції ангіогенезу проангіогенних ФРСЕ (фактор росту судинного ендотелію) або І/-8. Експресія та функція осі СХОВАВ при раку щитовидної залози була підтверджена у публікації 7Ни Х. єї аї. (Іпі ) Опсої. 2016, 48 (6): 2321-9).

Модулятори СХОВ7 також можуть бути корисними при лікуванні раку легені: Застосовуючи комбінацію надекспресії та інтерференції РНК, Міао 7. єї аіІ. (РМАБ. 2007, 104 (403: 15735-40) встановили, що СХОВАВ сприяє зростанню пухлин, утворених з клітин раку молочної залоза та клітин раку легені, та підсилює експериментальні метастази у легенях. Імакігі 5. єї аї. (Імакігі 5. еї аІ.; Сапсег. 2009 115 (11): 2580-93) спостерігали, що більш висока експресія СХСВ7 пов'язана з раннім та метастатичним рецидивом на патологічній І стадії недрібноклітинного раку легені.

Модулятори СХОСМВ7 також можуть бути корисними при лікуванні гепатоцелюлярної карциноми: повідомлялося, що експресія СХСОВ7 підвищується у тканинах гепатоцелюлярної карциноми. Нокдаун експресії СХСОСМВ7 значно інгібував інвазію клітин гепатоцелюлярної карциноми, адгезію та ангіогенез. Крім того, понижуюча регуляція експресії СХСОВ7 приводила до зменшення росту пухлини на ксенотрансплантатній моделі гепатоцелюлярної карциноми (/пепо К. еї аї.; У Ехр Сіїп Сапсег Вевз. 2010 29:31). Моппіевг .. еї а. (Єиг У Сапсег. 2012 48 (1): 138-48) також спостерігали у гепатоцелюлярній карциномі у когорті з 408 людей, що СХСВ7 було значно вищим у пухлинах, у порівнянні з нормальними клітинами печінки контрольної групи. Імуногістохімічне фарбування на зрізах гепатоцелюлярної карциноми людини підтвердило, що експресія СХОВАВ була набагато вищою в уражених раком тканинах.

Використовуючи РНК-інтерференції СХСОВ?7 у клітинній лінії гепатоцелюлярної карциноми, Хие

Т. С еї аІ. (Ехр Тнег Мей. 2012 3(1): 117-123) спостерігали, що понижуюча регуляція СХСН7 зменшувала зростання пухлин та кількість метастаз у легенях у голих мишей. До того ж, метод тканинних матриць показав, що гепатоцелюлярні карциноми з високою експресією СХСОВ7 були схильні давати метастази у легені. Понижуюча регуляція СХСОНВ7 пригнічує ріст та метастази у легені клітин гепатоцелюлярної карциноми людини з високим метастатичним потенціалом.

Модулятори СХОВ7 також можуть бути корисними при лікуванні метастатичного раку товстої кишки: (зиПетої еї аї. (Вг ) Сапсег. 2012 107 (12): 1944-9) спостерігали, що після ін'єкції бо клітин раку товстої та прямої кишки, мишей лікували антагоністами СХОСВ7, які продемонстрували значне зменшення метастаз у легенях. М/апд Н. Х. єї аї. (Мої Сіїп Опсо)Ї. 2015-го, З (6): 1229-1232) досліджували експресію СХОВАВ? у зразках тканин раку товстої кишки, та спостерігали, що рівні СХСВ7 були значно вищими у пухлинах товстої кишки, якщо порівнювати з рівнями СХОВ7 у нормальній тканині товстої кишки. Крім того, пухлини товстої кишки з метастазами у лімфатичних вузлах продемонстрували значно вищу експресію СХСОНВН?7 у порівнянні з неметастатичними пухлинами.

Також повідомлялося, що СХСВ7 експресується у метастазах у головному мозку (ЗаІтадді еї а); Сапсег Віо! Тег. 2009, 8:17, 1-7). Автори прийшли до висновку, що сигнальний шлях

СХОІ 12/СХСВА/СХСВ може бути цікавим об'єктом для подальших досліджень, які вивчають роль зазначених молекул у інвазії та проліферації метастатичних клітин.

Зокрема, вплив СХОВ7 на запальні демієлінізуючі захворювання відомий з літератури.

СХОСВ7 експресується у різних ділянках головного мозку дорослої миші, та його експресія підвищуюче регулюється на мишачій моделі розсіяного склерозу (Вапізаді Сх. єї аї.; у

Мецгоіїттипе РНаптасої. 2016 Маг 11 (1): 26-35). Змінені патерни експресії СХСІ112 у гематоенцефалічному бар'єрі (ВВВ) залучені у розсіяній склероз, та корелюють з тяжкістю захворювання (МеСапаїевз Е. Е. еї а); Ат У Раїйої. 2008, 172 (3): 799-808). Було показано, що антагонізм СХСОВ7 ефективний при експериментальному аутоїмунному енцефаломієліті у мишей. Ці нещодавні дослідження переконливо вказують на СХОВ?7 як на хворобо-модифікуючу молекулу при розсіяному склерозі, внаслідок таких взаємодоповнюючих механізмів: (І) шляхом полегшення проникнення лейкоцитів у периваскулярний простір у результаті перерозподілу

СХОСЇ 12 у ВВВ (Сти2-Огеподо І. еї а).; ) МеигоіпЯаттаїоп. 2011, 6; 8: 170; Сти2-Огепдо Ї. еї аї.; у

Ехр Меа. 2011, 14; 208 (2): 327-39) та регуляції СХСОВ4-опосередкованої активації інтегринів (Найтапп ТМ еї аї.; У І еиКос Віої. 2008; 84 (4): 1130-40) (ІІ) у результаті безпосереднього впливу на мікрогліальний хемотаксис (Вао .. єї а; Віоспет Віорпуз Ве5 Соттип. 2016 дап 1; 469 (1): 1- 7) та на запальні моноцити, сприяючи їх проникненню у головний мозок (Юоцаїаз 50 еї аї.;./

ГеиКос Віої. 2017; 102: 1155-1157) (І) за допомогою стимулювання ремієлінізації внаслідок підвищення рівнів СХС112, що підсилюють СХСК4-опосередковане дозрівання клітин- попередників олігодендроцитів (УУПіатве |. еї а!.; У Ехр Мед. 2014 року, 5; 211 (5): 791-9; СсоШше

Р. єї а; Апп Мешгої. 2010 68 (6): 915-24). Останнім часом, Спи еї аї. (Мешгозсіепіїві. 2017, 23 (6):

Зо 627-648) вивчали значення спрямованості осі СХСІ12/С0ХСоСВ4/СХОСВ7 демієлінізуючих захворювань, внаслідок їх центральної ролі у сприянні міграції, проліферації та диференціювання клітин-попередників олігодендроцитів. Таким чином, антагонізм СХСН7 може терапевтично запобігати запаленою та посилювати відновлення мієліну у демієелінізованій ЦНС дорослих.

Зокрема, потенційна роль СХСМВ7 у ревматоїдному артриті відома з літератури.

Повідомлялося, що СХОВАВ? експресується на ендотеліальних клітинах у синовіальному шарі.

Також, підвищені рівні мРНК СХСІ 12 та СХСЇ 11 були виявлені у синовіальній тканині пацієнтів, які страждають на ревматоїдний артрит (Шепо еї аї.; Анештаїйо! Іпї. 2005, 25 (5): 361-7). Було показано, що СХСІ12 грає центральну роль у накопиченні СО4 я Т-клітин та моноцитів у синовіальному шарі (Мапкі Т. еї а1!.; У Іттипої. 2000, 165 (11): 6590-8; Віаде5 МО еї аї.; АйНтйів

АПешт. 2002 Маг 46 (3): 8244-36). Крім того, СХС112 бере участь у процесі розвитку ревматоїдного артриту завдяки своїм проангіогенним функціям та своєму впливу на рекрутинг та диференціювання остеокластів. З цієї причини, модулятори сигнального шляху СХСЇІ 12, включаючи модулятори СХСНВ7, були запропоновані у якості потенційних терапевтичних засобів для лікування ревматоїдного артриту. МіПаїміНа еї а!. (Ехреп Оріп Тег Тагдвїв. 2014 року, 18 (9): 1077-87) нещодавно обговорили доклінічні та клінічні дані, які підтверджують потенціал для застосування анти-СХСІ 12 агентів при лікуванні ревматоїдних артритів. У/атапабе еї аї!. (Ай

Апейт. 2010 62 (11): 3211-20) стверджують, що інгібітор СХСВ7 профілактично та терапевтично зменшує клінічні ознаки захворювання та ангіогенезу на мишачій колаген-індукованій моделі артриту.

Зокрема, СХСВ7 бере участь у ряді запальних розладів. Наприклад, СХСІ12 та СХСІ 11 залучені у гострі та хронічні запальні процеси легень, наприклад, хронічну обструктивну хворобу легень (Рецу .. М. еї а).; ) Іттипої. 2007, 178(12):8148-57; Ропег .). С. єї аї.; ) Іттипої. 2008, 180(3): 1866-77). Було виявлено, що СХСІ 12 підвищуюче регулюється у легенях як на людських, так і на тваринних моделях (РпПйЙірз В. .. єї а1.; У Сіїп Іпмеві. 2004, 114(3):438-46). Було показано, що нокдаун СХСВ?7 у легенях та анти-СХСІ 12 агенти зменшують запалення легень та гіперактивність дихальних шляхів на моделях астми (Савзрагік У. єї аІ.; АС5 Мей Спет І ей. 2012

Уап 12; 3(1):10-4; Ії иКасе М. МУ. еї а; Ат У Раїпої. 2002, 160(4):1353-60). Було показано, що антагонізм СХСВ7 або блокада СХСІ 12 зменшують запалення легень, стабілізуючи легеневий бо епітеліальний бар'єр при гострому ушкодженні легень у мишей (Мдатвії К. С. єї аї.; ) Іттипо).

2017, 198(6):2403-2413; Копгаай РЕ. М. еї аї!.; Сеї!Ї Оєайй Орів. 2017, 8 (5)). Сао еї а. (Маї Мед. 2016; 22(2):154-62) стверджують, що модулятор СХОВ7 після ушкодження легень "сприяє відновленню альвеол та зменшує фіброз" на мишачій моделі фіброзу легень. Була також описана роль СХСОСВ?7 у фіброзі печінки (Оіпо В. 5. єї а)!.; Майте. 2014, 505(7481):97-102).

Також повідомлялося про підвищену регуляцію СХСІ12 та СХСІ111 при запальних захворюваннях кишечнику (КоеїпКР. У. єї а); Рпнаптасої Тег. 2012, 133(1):1-18). Була виявлена підвищена регуляція СХСВ7 на Т-клітинах периферичної крові при запальних захворюваннях кишечнику (МУєгпег Ї. єї а); У ГешКос Віої. 2011, 90(3):583-90). Автори передбачають, що "підвищена експресія СХОВУ у периферичній крові пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику може сприяти збільшенню притоку Т-клітин у місця запалення слизової оболонки" (МУ/етег ГІ. еї а).; ТПегаповіїс5. 2013, 3З(1):40-6). На мишачих моделях запальних захворювань кишечника, модулятори сигнального шляху СХСІ 12 можуть зменшувати інфільтрацію Т-клітин та зменшувати ушкодження тканин (Мікаті 5. єї а/.; У Рнаптасої Ехр ТНег. 2008, 327(2):383-92;

Хіа Х. М. еї а).; Ріоз Опе. 2011, 6(11):627282).

Підвищені рівні СХСІ 12 та СХСЇ 11 також були виявлені в ураженій псоріазом шкірі (СнНеп 5.

С. еї а).; Агсп ЮОептаю! Вев. 2010, 302(2): 113-233; 7дгаддеп 5 єї аї.; Ріо Опе. 2014, 9(4)е93665). 7дгаддеп та інш. стверджують, що блокада СХСІ 12 покращувала перебіг хронічного запалення шкіри на двох різних моделях псоріазоподібного запалення шкіри.

Деякі інші аутоїмунні розлади, такі як системний червоний вовчак (СЧВ) демонструють змінену експресію СХСН7/СХСНВ4, скорельовану з порушеною СХСІ 12-промотованою міграцією

В-клітин СЧВ (Віа|їсих М. еї аїЇ.; У Тгапеі Мей. 2012, 18; 10:251). Крім того, СХСІ 12 значно підвищуюче регулювався в уражених нефритом нирках на множинних мишачих моделях вовчаку. Мапа еї аї. () Іттипої. 2009, 1 82(7):4448-58) стверджують, що вплив на вісь СХСІ 12 є гарною мішенню для терапевтичного впливу при вовчаку, оскільки антагоніст СХСОВА значно полегшує перебіг захворювання, збільшуючи період виживання та зменшуючи нефрит та лімфопроліферацію.

Була виявлена підвищена регуляція СХСІ 12 та СХСОВА у щитовидних залозах у пацієнтів з аутоїмунними захворюваннями та на тваринних моделях (Аптепоо! М. Р. еї аї.; Іттипої. 2003, 170(12):6320-8). Пи еї аІ. (Моб Мей Вер. 2016, 13(4):3604-12) стверджують, що блокада СХСВА

Зо зменшувала важкість перебігу аутоїмунного тиреоїдиту у мишей, зменшуючи інфільтрацію лімфоцитів та вироблення аутоантитіл.

Мігапі еї аїЇ. (Мігапі 5. єї а); АУВІ. 2013, 70:386-397) стверджують, що блокада СХСЇІ 12 обмежує ангіогенез у ендометріозних ураженнях.

Біологічні властивості модуляторів СХСОНВ7 також включають, але не обмежуються ними, будь-яку фізіологічну функцію та/або клітинну функцію, яка пов'язана та/або контролюється його лігандами СХСІ 11, СХС112, ВАМ22 та його спорідненими пептидами. Отже, вичерпування

СХ 12 сенсибілізує ракові клітини до хіміотерапії іп мімо, та лікування із застосування СХСІ 12 блокує метастазування карциноми товстої кишки (Ода еї а!.; Сііп. Сапсег Вез. 2011 17 (8) 2074- 2080; Майтапп еї аї.; РіоБ5 Опе. 2010 5 (2) е9175). СХСВ7 також є рецептором СХСІ11 (альтернативна назва малий індуцибельний цитокін підродини б, член 11, всурі11; альтернативна назва інтерферон-гамма-індукований білок 9, ір9; альтернативна назва малий індуцибельний цитокін підродини Б, член 9р, 5сурор) та, отже, модулятори дії СХСОВ7 також можуть застосовуватися при симптомах СХСЇІ 11-зв'язаної патології (Вирепив К. еї аї.; Сіїп Ехр

Меїазіавів. 2014 року, 31 (4): 447-59; 7оНаг У. єї аї.; У Сіїп Іпмевзі. 2014 року, 124 (5): 2009-22;

Апіопеїї А. єї аі!.; Тнугоїд. 2013, 23 (11): 1461-93. СХОВ?7 також діє у якості рецептора опіоїдного пептиду ВАМ22 та його споріднених пептидів (пептид Е, пептиди ВАМ 12, ВАМ 14, ВАМ 18) та, з цієї причини, модулятори дії СХСОН7 можливо також можуть застосовуватися при симптомах патологій, пов'язаних з опіоїдними пептидами (ІКкеда еї аї.; Сеїї. 2013, 155, 1323-1336). Також було показано, що СХСНВ7 діє у якості фагоцитарного рецептору СХСІ 11 та СХСОІ 12. Таким чином, було показано, що цілеспрямований вплив на СХСНВ7 змінює СХСІ11 та СХСІ 12 локальну концентрацію, що призводить до дерегуляції градієнтів концентрацій СХСІ 11 та

СХОЇ 12.

Деякі ізоксазольні сполуки, які є блокаторами 5ММУЮО білку, відомі з МО 2016/040515, причому у сполуках МО 2016/040515 ізоксазольне кільце заміщене деякими (цикло-)залкільними замісниками замість даного фенільного замісника; та піперидиновий фрагмент не містить карбоксамідного заміснику. Деякі пірольні сполуки відомі у якості антибактеріальних засобів з

МО 2006/087543, МО 2005/026149 та У. Мед. Спет 2014 року, 57 (14), 6060-6082. Циклічні діаміни як інгібітори фактору Ха відомі з МО 2005/032490. МО 2004/050024 розкриває піролідинові сполуки як модулятори хемокінового рецептору.

Даний винахід забезпечує нові кристалічні форми (1-піримідин-2-іл-дциклопропіл)-аміду (35, 45)-1-циклопропілметил-4-1(15-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3- карбонової кислоти, які є модуляторами рецептору СХСОВ?7, тобто, вони діють як антагоністи рецептору СХОВ7, а також є корисними для попередження або лікування захворювань, які відповідають на активацію рецепторів СХСІ 12 та/або рецепторів СХСІ 11, зокрема, раку. При попередженні або лікуванні ракових захворювань зазначені кристалічні форми також можуть застосовуватися у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/або променевою терапією та/або таргетною терапією.

Опис Фігур

Фігура 1 показує діаграму порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, отриманої у Прикладі 1. Діаграма рентгенівської дифракції, отримана за допомогою методу 1, показує піки, які мають відносну інтенсивність, порівняно з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка виражена у наступних процентних співвідношеннях (відносні інтенсивності піків представлені у дужках) при зазначених кутах заломлення 2тета (представлені вибрані піки з діапазону 3-40" 2тета зі значною інтенсивністю): 3,67 (53 905), 7,27 (31 965), 8,27 (68 95), 8,7" (46 95), 9,17 (6 Фо), 10,87 (50 95), 13,97 (9 95), 17,07 (26 95), 17,57 (12 95), 18,37 (100 Об).

Фігура 2 показує діаграму порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 2, отриманої у Прикладі 2. Діаграма рентгенівської дифракції, отримана за допомогою методу 1, показує піки, які мають відносну інтенсивність, порівняно з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка виражена у наступних процентних співвідношеннях (відносні інтенсивності піків представлені у дужках) при зазначених кутах заломлення 2тета (представлені вибрані піки з діапазону 3-40" 2тета зі значною інтенсивністю): 6,7" (46 905), 8,57 (100 905), 10,97 (19 95), 13,27 (15 95), 14,17 (13 95), 14,57 (31 95), 16,07 (16 95), 17,47 (20 95), 18,47 (16 90), 20,87 (14 Ор).

Фігура З показує діаграму порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 3, отриманої у Прикладі 3. Діаграма рентгенівської дифракції, отримана за допомогою методу 2, показує піки, які мають відносну інтенсивність, порівняно з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка виражена у наступних процентних співвідношеннях (відносні інтенсивності піків представлені у дужках) при зазначених кутах заломлення 2тета (представлені вибрані піки з діапазону 3-40" 2тета зі значною інтенсивністю): 6,87 (26 95), 8,27 (100 95), 8,87 (11 95), 14,17

Зо (27 Фо), 16,07 (16 95), 17,97 (31 Фо), 21,07 (26 95), 24,17 (17 95).

Фігура 4 показує діаграму порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 4, отриманої у Прикладі 4. Діаграма рентгенівської дифракції, отримана за допомогою методу 2, показує піки, які мають відносну інтенсивність, порівняно з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка виражена у наступних процентних співвідношеннях (відносні інтенсивності піків представлені у дужках) при зазначених кутах заломлення 2тета (представлені вибрані піки з діапазону 3-40" 2тета зі значною інтенсивністю): 6,47 (100 95), 8,37 (38 95), 8,97 (12 95), 13,6" (20 95), 14,17 (9 90), 15,47 (14 95), 16,77 (28 95), 18,07 (32 95), 23,27 (42 95).

Для більшої ясності уточнимо, що перераховані вище піки описують експериментальні результати порошкової рентгенівської дифракції, показаної на Фігурі 1 - Фігурі 4. Зрозуміло, що, на відміну від вказаного вище переліку піків, для того щоб у повній мірі та однозначно охарактеризувати СПОЛУКУ у відповідній кристалічній формі у відповідності з даним винаходом потрібен тільки вибір характеристичних піків.

На діаграмах рентгенівської дифракції у відповідності з Фіг. 1 - Фіг 4 кут заломлення 2тета (298) наноситься на горизонтальній осі, а імпульси на вертикальній осі.

Докладний опис винаходу 1) Перший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічних форм СПОЛУКИ (1- піримідин-2-іл-циклопропіл)-аміду (35, 45)-1-циклопропілметил-4-1(15-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти на де ная й ва шт нав ко Я ВЗ Ж

КАКНКЙ Що з й знан 7 В р 5

Б х ї їй Бе її Я й ожеке чі Та які характеризуються:

а. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 3,6", 8,27, та 18,37 (зокрема, 3,6", 7,27, 8,27, 8,7", та 18,37; зокрема, 3,6", 7,27, 8,27, 8,77, 9,17, 10,87, 13,97, 17,07, 17,57 та 18,37); або б. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 6,7", 8,5", та 10,97 (зокрема, 6,7", 8,57, 10,97, 13,2", та 14,57; зокрема, 6,7", 8,5", 19,97, 13,27, 14,17, 14,57, 16,07, 17,47, 18,47 та 29,87); або в. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 8,27, 17,97 та 21,97 (зокрема, 6,87, 8,27, 14,17, 17,9", а також 21,97; зокрема, 6,8", 8,27, 8,87, 14,17, 16,97, 17,97, 21,97 та 24,17).

Зрозуміло, що кристалічні форми у відповідності з варіантом здійснення 1) містять

СПОЛУКУ (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил-4-15-(2,4-дифтор- феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-З-карбонової кислоти у кристалічній формі вільної основи (тобто не у вигляді солі). Більше того, зазначені кристалічні форми можуть містити некоординаційний та/(або координаційний розчинник. Координаційний розчинник у цій заявці використовують як термін для позначення кристалічного сольвату. Подібним чином, некоординаційний розчинник у цій заявці використовують як термін для позначення адсорбованого або фізично захопленого розчиннику (визначення у відповідності з Роїутогрпізт іп Ше Рнаптасешйіїса! Іпдивігу (Ес. А. НініКег, МСН, 2006), Розділ 8: ). 9. Спіевззег: Те Ітропапсе ої Боїмаїе5з). Кристалічна форма 1, зокрема, являє собою ангідрат, тобто вона не містить координаційної води, але може містити некоординаційний розчинник, такий як ізопропанол, метанол, етанол та/або воду. Кристалічна форма 2, зокрема, являє собою ангідрат, тобто вона не містить координаційної води, але може містити некоординаційний розчинник, такий як ізопропанол, метанол, етанол та/або воду. Кристалічна форма 3, зокрема, являє собою дигідрат, тобто вона містить приблизно 2 еквіваленти координаційної води, а також може містити додатковий некоординаційний розчинник, такий як вода. 2) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 3,6", 8,27 та 18,37; причому зазначена кристалічна форма, зокрема, характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 3,6", 7,27, 8,27, 8,77 та 18,37. 3) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 290: 3,6", 8,27 та 18,37; або до такої кристалічної форми у відповідності з варіантом здійснення 2), де зазначена кристалічна форма, зокрема, характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 3,6", 7,27, 8,27, 8,77, 9,17, 10,87, 13,97, 17,07, 17,57 та 18,3". 4) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 3,6", 8,27 та 18,37; або до такої кристалічної форми у відповідності з варіантом здійснення 2) або 3), яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на Фігурі 1. 5) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 3,6", 8,27 та 18,37; або до такої кристалічної форми у відповідності з одним з варіантів здійснення 2) - 4), яка має ендотермічний ефект приблизно при 259 "С, як визначено за допомогою диференційної скануючої калориметрії (наприклад, шляхом застосування методу, описаного у цій заявці). 6) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 3,6", 8,27 та 18,37; або до такої кристалічної форми у відповідності з одним з варіантів здійснення 2) - 5), де зазначену форму можна отримати шляхом: а) змішування 10 мг СПОЛУКИ з 1 мл метанолу, або змішування 20 мг СПОЛУКИ з 1 мл суміші метанолу та ацетонітрилу із співвідношенням приблизно З до 1; б) розчинення СПОЛУКИ шляхом нагрівання приблизно до 65 "С зі швидкістю зміни температури, що становить 0,1 "С/хвил.; в) охолодження суміші приблизно до 20 "С шляхом застосування швидкості зміни температури, що становить 0,1 "С/хвил.; та г) фільтрування та сушки продукту (наприклад, при кімнатній температурі та зниженому тиску, що становить приблизно 10 мбар, протягом 4 годин). 7) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 3,6", 8,27 та 18,37; або до такої кристалічної форми у відповідності з одним з варіантів здійснення 2) - 6), де зазначена кристалічна форма являє собою ангідрат (тобто вона не містить координаційної води). 8) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується: а. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 6,77, 8,57, 10,97, 13,27 та 14,57: або б. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 260: 6,87, 8,27, 14,17, 17,97 та 21,07. 9) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантами здійснення 1) або 8), яка характеризується: а. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 6,7", 8,57, 10,97, 13,27, 14,17, 14,57, 16,07, 17,47, 18,47 та 20,87; або б. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 6,87, 8,27, 8,87, 14,17, 16,07, 17,97, 21,07 та 24,17. 10) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантами здійснення 1) або 8), яка характеризується: а. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 6,77, 8,57, 10,97 (зокрема, 6,77, 8,57, 10,97, 13,27 та 14,57); або до такої кристалічної форми у відповідності з варіантом здійснення 9), яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на Фігурі 2; або б. присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 8,27, 17,97, 21,07 (зокрема, 6,87, 8,27, 14,17, 17,97 та 21,07); або до такої кристалічної форми у відповідності з варіантом здійснення 9), яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на фігурі 3.

Зо 11) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 6,7", 8,57, 10,97, 13,27, 14,57 (зокрема, 6,7", 8,57, 10,97, 13,27, 14,17, 14,57, 16,07, 17,47, 18,47 та 20,87). 12) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 6,7", 8,57 та 10,97; або до такої кристалічної форми у відповідності з одним з варіантів здійснення 8) - 11), де зазначена кристалічна форма являє собою ангідрат (тобто вона не містить координаційної води). 13) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 6,87, 8,27, 14,17, 17,97, 21,07 (зокрема, 6,87, 8,27, 8,87, 14,17, 16,07, 17,97, 21,07 та 24,17). 14) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з варіантом здійснення 1), яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 8,27, 17,97 та 21,07; або до такої кристалічної форми у відповідності з одним з варіантів здійснення 8) - 10), або 13), де зазначена кристалічна форма являє собою дигідрат (тобто вона містить приблизно 2 еквіваленти координаційної води; причому зрозуміло, що зазначені приблизно 2 еквіваленти координаційної води відповідають кристалічній формі СПОЛУКИ, що має вміст води, що становить приблизно 6,9 95 (наприклад, як визначено за допомогою ГОСП /дослідження у відношенні поглинання вологи).

Крім того, розкритий (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил-4-(5- (2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти у кристалічній формі 4, причому зазначена форма, зокрема, характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 6,4", 8,3", 16,7", 18,07 та 23,27 (зокрема, 6,4", 8,3", 8,97, 13,67, 14,17, 15,47, 16,77, 18,07 та 23,27); та яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на Фігурі 4. Кристалічна форма 4, зокрема, може містити додатковий координаційний або некоординаційний розчинник, такий як

ТГФ та/або вода.

Для більшої ясності уточнимо, що кожен раз, коли один з перерахованих вище варіантів здійснення відноситься до "піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлених 28", зазначену діаграму порошкової рентгенівської дифракції отримують за допомогою застосування комбінованого випромінювання Си Каї та Ка2, без видалення Каг; та при цьому необхідно розуміти, що точність значень 28, які наведені у цій заявці, знаходиться у діапазоні, що становить /- 0,1-0,27. Зокрема, при вказівці у варіантах здійснення у відповідності з винаходом та у формулі винаходу кута заломлення 2тета (20) для конкретного піку, наведене значення 29 повинно розумітися як інтервал від зазначеного значення мінус 0,27 до вказаного значення плюс 0,2" (28 ч/- 0,27); та переважно від зазначеного значення мінус 0,1" до вказаного значення плюс 0,17 (29 ж/-0,17.

У разі використання форми множини для сполук, твердих речовин, фармацевтичних композицій, захворювань та подібного, також мається на увазі і одна сполука, тверда речовина або подібне.

Термін "енантіомерно збагачений" у контексті даного винаходу розуміється, зокрема, як такий, який означає, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків за масою СПОЛУКИ присутні у вигляді одного енантіомеру СПОЛУКИ.

Зрозуміло, що СПОЛУКА присутня у енантіомерно збагаченій абсолютній (35, 45)-конфігурації.

Термін "по суті чиста" у контексті даного винаходу розуміється, зокрема, як такий, який означає, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків по масі кристалів сполуки присутні у кристалічній формі у відповідності з даним винаходом, зокрема, у одній кристалічній формі у відповідності з цим винаходом.

Наприклад, при визначенні присутності піку на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції, загальноприйнятий підхід полягає утому, щоб здійснювати це з урахуванням співвідношення

З/М (5 - сигнал, М - шум). У відповідності із зазначеним визначенням, коли стверджується, що на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції присутній пік, тоді зрозуміло, що пік на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції визначається співвідношенням 5/М (5 - сигнал, М - шум), яке більше х (х при цьому являє собою числове значення більше 1), зазвичай більше 2, зокрема, більше 3.

У контексті ствердження, що кристалічна форма по суті показує спектр порошкової

Зо рентгенівської дифракції, як зображено на фіг. 1 - Фіг. 4, відповідно, термін "по суті" означає, що щонайменше повинні бути присутніми основні піки діаграми, які зображені на зазначених

Фігурах, тобто ті піки, які мають відносну інтенсивність, що складає більше 10 95, зокрема, більше 20 95, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі. Проте, фахівець у галузі порошкової рентгенівської дифракції прийде до висновку, що відносні інтенсивності на діаграмах порошкової рентгенівської дифракції можуть піддаватися сильним змінам інтенсивності внаслідок впливів переважної орієнтації.

У цій заявці термін "приблизно", розташований перед числовим значенням "Х", якщо він не застосовується до температур, відноситься до інтервалу, який простягається від Х мінус 10 95 від Х до Х плюс 10 95 від Х, та переважно до інтервалу, який простягається від Х мінус 5 95 від Х до Х плюс 595 від Х. У конкретному ж випадку використання відносно температур, термін "приблизно", розташований перед значенням температури "У", у цій заявці відноситься до інтервалу, який простягається від значення температури М мінус 10"С до М плюс 10с, переважно до інтервалу, який простягається від М мінус 5"С до М плюс 5"С, зокрема до інтервалу, який простягається від У мінус З "С до У плюс З "С. Кімнатна температура означає температуру, що складає приблизно 25 "С. Коли у цій заявці використовують термін п еквівалент(-ів), де п являє собою число, у межах обсягу даної заявки це означає, що п відноситься до приблизного числа п, переважно п відноситься до точного числа п.

У всіх випадках, коли для опису числового діапазону використовують слово "у межах між" або "від - до", необхідно розуміти, що граничні точки вказаного діапазону однозначно включені у цей діапазон. Наприклад: якщо діапазон температур описаний як такий, що знаходиться у межах між 40 "С та 80 "С (або що становить від 40 "С до 80 С), це означає, що граничні точки 40 "С та 80 "С знаходяться у цьому діапазоні; або якщо змінна визначена як така, що являє собою ціле число у межах між 1 та 4 (або від 1 до 4), це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.

Вираз мас. відноситься до відсотків за масою, у порівнянні із загальною масою розглянутої композиції. Подібним чином, вираз об/об відноситься до співвідношення за об'ємом двох компонентів, які розглядаються. Вираз "об." позначає об'єм (у л, наприклад, розчиннику) на масу (у кг, наприклад, реагенту). Наприклад, 7 об. позначає 7 літрів (розчиннику) на кг (реагенту).

Кристалічні форми, зокрема, по суті чисті кристалічні форми СПОЛУКИ у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 14) можуть застосовуватися як лікарські засоби, наприклад у вигляді фармацевтичних композицій для ентерального або парентерального застосування. 15) Інший варіант здійснення, таким чином, відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)-аміду (35, 45)-1-циклопропілметил-4-((5-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 14), призначеної для застосування як лікарський засіб.

Кристалічна тверда речовина, зокрема, по суті чиста кристалічна тверда речовина

СПОЛУКИ у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 14) можуть застосовуватися у якості одного компоненту або у якості суміші з іншими кристалічними формами або суміші з аморфною формою СПОЛУКИ.

Виготовлення фармацевтичних композицій може здійснюватися за способом, відомим для будь-якого фахівця у даній галузі (дивись, наприклад, Ветіпаїоп, Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої

РіПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "РНаптасешіса! Мапиїтасішигіпа" (опубліковано видавництвом ірріпсой УМіПате 5 МУМіИКіпєЇ) шляхом приведення кристалічних форм у відповідності 3 цим винаходом, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову лікарську форму, разом з відповідними, нетоксичними, інертними, фармацевтично прийнятними твердими або рідкими матеріалами носія та, якщо це є бажаним, звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами. 16) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, які містять як діючу речовину кристалічну форму СПОЛУКИ (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)-аміду (35, 45)-1-циклопропілметил-4-1(5-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3- карбонової кислоти у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 14), та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія.

Такі фармацевтичні композиції у відповідності з варіантом здійснення 16) зокрема, є корисними для попередження або лікування або для попередження/профілактики або лікування захворювань або розладів, пов'язаних з рецептором СХСОНВ?7 або його лігандами. 17) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 14), причому зазначена фармацевтична композиція

Зо представлена у вигляді таблетки. 18) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 14), причому зазначена фармацевтична композиція представлена у вигляді капсули. 19) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)-аміду (35, 45)-1-циклопропілметил-4-((5-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти у відповідності з одним з варіанті здійснення 1) - 14) Ізокрема, до кристалічної форми у відповідності з одним з варіанті здійснення 2) - 7))Ї, призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції, причому зазначена фармацевтична композиція містить як діючу речовину СПОЛУКУ - (1- піримідин-2-іл-циклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил-4-1(15-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти, та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія.

Для більшої ясності уточнимо, що варіант здійснення 19) відноситься до кристалічної форми у відповідності з одним з варіанті здійснення 1) - 14) (зокрема, до кристалічної форми у відповідності з одним з варіанті здійснення 2) - 7)), яка є придатною/яку застосовують у якості продукту заключної стадії виділення сполуки (наприклад, для того щоб відповідати вимогам щодо чистоти фармацевтичного виробництва), при тому, що готова фармацевтична композиція у відповідності з варіантом здійснення 17) може містити або може не містити зазначену кристалічну форму (наприклад, внаслідок того, що початкова кристалічна форма сполуки у подальшому трансформується під час процесу виготовлення та/або розчиняється у фармацевтично прийнятному(-их) матеріалі(-ах) носія; таким чином, у готовій фармацевтичній композиції, СПОЛУКА може бути присутньою у некристалічній формі, у інший кристалічній формі, або у розчиненому вигляді, або у подібному). 20) Додатковий варіант здійснення винаходу, таким чином, відноситься до фармацевтичної композиції, що містить як діючу речовину СПОЛУКУ - (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил-4-1(15-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3- карбонової кислоти, причому зазначену фармацевтичну композицію виготовляють шляхом застосування кристалічної форми СПОЛУКИ - (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)-аміду (35, 45)-1- циклопропілметил-4-1(5-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової бо кислоти у відповідності з одним з варіанті здійснення 1) - 14) зокрема, кристалічної форми у відповідності 3 одним з варіанті здійснення 2) - 7) та щонайменше одного фармацевтично прийнятного матеріалу носія. 21) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 20), причому зазначена фармацевтична композиція представлена у вигляді капсули. 22) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ - (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)-аміду (35, 45)-1-циклопропілметил-4-((5-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти у відповідності з одним з варіанті здійснення 1) - 14), призначеної для застосування при попередженні / профілактиці або лікуванні захворювань або розладів, пов'язаних з рецептором СХОВАВ? або його лігандами. 23) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ - (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)-аміду (35, 45)-1-циклопропілметил-4-((5-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти у відповідності з одним з варіанті здійснення 1) - 14), призначеної для застосування при виготовленні лікарського засобу для попередження / профілактики або лікування захворювань або розладів, пов'язаних з рецептором СХОСВ?7 або його лігандами.

Кристалічні форми СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14), є корисними для попередження / профілактики або лікування захворювань або розладів, пов'язаних з рецептором СХСОВ7 або його лігандами, які, зокрема, відносяться до розладів, пов'язаних з дисфункцією рецептору СХОВ7, або з дисфункцією передачі лігандами сигналів через СХСОВ7, або з дисфункцією передачі лігандами СХОВ7 (СХСІ112 та СХСЇІ 11) сигналів через інші їх рецептори (СХСВА та СХСВЗ).

Такі захворювання або розлади, пов'язані з рецептором СХОСМВ7 або його лігандами, зокрема, вибирають з групи, що складається з - раку (зокрема, пухлин головного мозку, які включають злоякісні гліоми, мультиформну гліобластому; нейробластоми; раку підшлункової залози, включаючи аденокарциному підшлункової залози/"аденокарциному протоків підшлункової залози; ракових захворювань шлунково-кишкового тракту, включаючи карциному товстої кишки, гепатоцелюлярну карциному та рак шлунку; саркоми Капоши; лейкозів, включаючи Т-клітинний лейкоз дорослих; лімфоми;

Зо раку легені; раку молочної залози; рабдоміосаркоми; раку передміхурової залози; плоскоклітинного раку стравоходу; плоскоклітинної карциноми порожнини рота; раку ендометрію; карциноми щитовидної залози, включаючи папілярну карциному щитовидної залози; метастатичних ракових захворювань; метастаз у легенях; раку шкіри, включаючи меланому та метастатичну меланому; раку сечового міхура; множинної мієломи; остеосаркоми; раку голови та шиї; а також карцином нирки, включаючи світлоклітинну нирково-клітинну карциному, метастатичну світлоклітинну нирково-клітинну карциному); - запальних захворювань (зокрема, хронічного риносинуситу, астми, хронічної обструктивної хвороби легень, атеросклерозу, міокардиту, та саркоїдозу; зокрема, хронічного риносинуситу, астми, та атеросклерозу); - аутоїмунних розладів (зокрема (запальних) демієлінізуючих захворювань; розсіяного склерозу (РОС); синдрому Гійєна-Барре; ревматоїдного артриту (РА); запальних захворювань кишечника (ЗЗК, зокрема, які включають захворювання Крона та виразковий коліт); системного червоного вовчаку (СЧВ); вовчакового нефриту; інтерстиціального циститу; глютенчутливої целіакії; аутоїмунного енцефаломієліту; остеоартриту; та діабетів | типу; зокрема, аутоїмунних розладів, що мають запальний компонент, таких як (запальні) демієлінізуючі захворювання, розсіяний склероз, синдром Гійєна-Барре, ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечнику, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, та аутоїмунний енцефаломієліт); - відторгнення трансплантату (зокрема, реакції відторгнення ниркового аллотрансплантату, серцевої реакції відторгнення аллотрансплантату, та захворювань трансплантат проти хазяїна, викликані внаслідок трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин); та - фіброзу (зокрема, фіброзу печінки, цирозу печінки, фіброзу легень, зокрема, ідіопатичного фіброзу легень).

Зокрема, такі захворювання або розлади, пов'язані з рецептором СХСНВ7 або його лігандами, являють собою ракові захворювання, аутоїмунні розлади (зокрема, аутоімунні розлади, які мають запальний компонент), а також фіброз.

Крім того, додаткові захворювання або розлади, пов'язані з рецептором СХСОВН7 або його лігандами, являють собою захворювання, пов'язані з опосередкованими СХСВ7 та/або СХСІ 12 талабо СХСІ111 метастазуванням, хемотаксисом, адгезією клітин, трансендотеліальною міграцією, проліферацією та/або збереженням життєздатності клітин.

Крім того, окремі додаткові захворювання або порушення, пов'язані з рецептором СХСН7 або його лігандами, являють собою проліферативну діабетичну ретинопатію; лихоманку

Західного Нілу; захворювання легеневих судин, гостру ниркову недостатність, ішемію, включаючи ішемію головного мозку, гострий коронарний синдром, пошкодження центральної нервової системи, гіперліпідемію, гіпертензію, легеневу гіпертензію, пов'язаний з шига-токсином гемолітичний уремічний синдром, прееклампсію, пошкодження судин, ВІЛ/СНІД, ангіогенез, а також дисфункції головного мозку та нейронів (наприклад, запальні компоненти хвороби

Альцгеймера), викликані стресом розлади (такі як тривожний розлад, депресія, та посттравматичний стресовий розлад), а також захворювання, пов'язані з опіоїдними рецепторами, ендометріоз, аутоїмунний тиреоїдит, захворювання, пов'язані з хороїдальною неоваскуляризацією, апластичну анемію, синдром Шегрена та вітиліго. У окремому підваріанті здійснення, таке окреме додаткове захворювання або розлад пов'язані з рецептором СХСВ7 або його лігандами та являє собою легеневу гіпертензію.

Термін "рак" відноситься до всіх видів ракових захворювань, таких як карциноми; аденокарциноми; лейкози; саркоми; лімфоми; мієлома; метастатичні ракові захворювання; пухлини головного мозку; нейробластоми; ракові захворювання підшлункової залози; ракові захворювання шлунково-кишкового тракту; ракові захворювання легень; ракові захворювання молочної залози; ракові захворювання передміхурової залози; ракові захворювання ендометрію; ракові захворювання шкіри; ракові захворювання сечового міхура; ракові захворювання голови та шиї; нейроендокринні пухлини; ракові захворювання яєчників; ракові захворювання шийки матки; пухлини порожнини рота; назофарингеальні пухлини; торакальні ракові захворювання; а також пухлини, що індукуються вірусом.

Зокрема, термін відноситься до пухлин головного мозку, включаючи метастази у головному мозку, злоякісні гліоми, мультиформну гліобластому, медуллобластому, менінгіоми; нейробластоми; раку підшлункової залози, включаючи аденокарциному підшлункової залози/аденокарциному протоків підшлункової залози; ракових захворювань шлунково- кишкового тракту, включаючи карциному товстої кишки, аденому товстої та прямої кишки, аденокарциному товстої та прямої кишки, метастатичний рак товстої та прямої кишки, сімейний аденоматозний поліпоз (САП), рак шлунку, рак жовчного міхура, холангіокарциному,

Зо гепатоцелюлярну карциному; саркоми Капоши; лейкозів, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз,

Т-клітинний лейкоз дорослих; лімфом, включаючи лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, МА! Т- лімфому, та первинну інтраокулярну В-клітинну лімфому; раку легень, включаючи недрібноклітинний рак легень; раку молочної залози, включаючи тричі негативну карциному молочної залози; рабдоміосаркоми; раку передміхурової залози, включаючи стійкий до кастрації рак передміхурової залози; плоскоклітинного раку стравоходу; плоскоклітинної карциноми (порожнини рота); раку ендометрію; карциноми щитовидної залози, включаючи папілярну карциному щитовидної залози; метастатичних ракових захворювань; метастазів у легенях; раку шкіри, включаючи меланому та метастатичну меланому; раку сечового міхура, включаючи онкомаркер раку сечового міхура, уротеліальноклітинну карциному; множинних мієлом; остеосаркоми; раку голови та шиї; та карцином нирки, включаючи нирково-клітинну карциному, світлоклітинну нирково-клітинну карциному, метастатичну нирково-клітинну карциному, метастатичну свілоклітинну нирково-клітинну карциному; а також до нейроендокринних пухлин; раку яєчників; раку шийки матки; пухлин порожнини рота; назофарингеальних пухлин; торакального раку; хоріокарциноми; саркоми Юінга; та до пухлин, що індукуються вірусом.

Зокрема, термін "рак" відноситься до злоякісної гліоми, зокрема, до мультиформної гліобластоми, нейробластоми; до ракових захворювань підшлункової залози, зокрема, аденокарциноми протоків підшлункової залози; до саркоми Капоши; Т-клітинного лейкозу дорослих, лімфоми; раку легені; раку молочної залози; рабдоміосаркоми; раку передміхурової залози; плоскоклітинного раку стравоходу; плоскоклітинної карциноми (порожнини рота); раку ендометрію; папілярної карциноми щитовидної залози; метастатичного раку; метастазів у легенях; меланоми; раку сечового міхура; множинних мієлом; остеосаркоми; ракових захворювань шлунково-кишкового тракту, зокрема, до карциноми товстої кишки, гепатоцелюлярної карциноми та раку шлунку; до раку голови та шиї; а також до світлоклітинної нирково-клітинної карциноми. Переважно термін "рак" відноситься до злоякісної гліоми, зокрема, до мультиформної гліобластоми; до ракових захворювань підшлункової залози, зокрема, до аденокарциноми протоків підшлункової залози; до папілярної карциноми щитовидної залози; гепатоцелюлярної карциноми; раку легені; раку молочної залози; метастатичних ракових захворювань; метастазів у легені; меланоми; карциноми товстої кишки; раку голови та шиї; а також до світлоклітинної нирково-клітинної карциноми.

Кристалічні форми СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14), зокрема, можуть бути корисними як терапевтичні засоби для попередження / профілактики або лікування раку, який визначений вище, причому зазначений рак являє собою метастатичний рак / рак, що утворює метастази.

Кристалічні форми СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14), зокрема, можуть бути корисними як терапевтичні засоби для попередження / профілактики або лікування раку. При цьому вони можуть застосовуватися як єдиний терапевтичний засіб або у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/або променевою терапією та/або таргетною терапією. У окремому підваріанті здійснення, коли сполуку формули (1) застосовують для попередження / профілактики або лікування раку, у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/(або променевою терапією та/або таргетною терапією, такою рак являє собою, зокрема, злоякісну гліому, зокрема, мультиформну гліобластому; рак підшлункової залози, зокрема, аденокарциному протоків підшлункової залози; папілярну карциному щитовидної залози; метастази у легенях; меланому; рак легені; метастатичні ракові захворювання; гепатоцелюлярну карциному; рак молочної залози; рак товстої та прямої кишки; або рак голови та шиї. Таке комбіноване лікування може здійснюватися одночасно, окремо, або впродовж певного періоду часу.

Таким чином, винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять фармацевтично прийнятний матеріал носія, та - кристалічну форму СПОЛУКИ, яка визначена у одному з варіантів здійснення 1) - 14); - та один або декілька цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів. Винахід, таким чином, додатково відноситься до набору, який включає - фармацевтичну композицію, при цьому зазначена композиція містить фармацевтично прийнятний матеріал носія, та кристалічні форми СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14); - та інструкції щодо застосування зазначеної фармацевтичної композиції для попередження або лікування раку (зокрема, злоякісної гліоми, зокрема, мультиформної гліобластоми), у комбінації з хіміотерапією та/або променевою терапією та/або таргетною терапією.

Терміни "променева терапія" або "радіаційна терапія" або "онкорадіологія" відносяться до

Зо медичного застосування іонізуючого випромінювання для попередження (ад'ювантна терапія) та/або лікування раку, включаючи зовнішню та внутрішню променеву терапію.

Термін "таргетна терапія" відноситься до попередження/профілактики (ад'ювантна терапія) та/або лікування раку одним або декількома протипухлинними засобами, такими як невеликі молекули або антитіла, які діють на певні типи ракових клітин або стромальних клітин. Деякі види таргетної терапії блокують дію певних ферментів, білків, або інших молекул, які беруть участь у зростанні та поширенні ракових клітин. Інші види таргетної терапії допомагають імунній системі знищувати ракові клітини (імунотерапія); або доставляти токсичні речовини безпосередньо у ракові клітини та знищувати їх. Прикладом таргетної терапії, яка, зокрема, є підходящою для комбінування зі сполуками у відповідності 3 цим винаходом, є імунотерапія, зокрема, імунотерапія, яка цілеспрямовано впливає на рецептор 1 програмованої клітинної смерті (рецептор РО-1) або на його ліганд РО-І1 1 (Ееїд С. еї аІ., РМАБ 2013).

У випадку її застосування у комбінації зі сполуками формули (І), термін "таргетна терапія", зокрема, відноситься до застосування таких агентів, як: а) Інгібітори рецепторів епідермального фактору росту (РЕФР) або блокуючі антитіла (наприклад, Гефітиніб, Ерлотиніб, Афатиніб, Ікотиніб, Лапатиніб, Панітумумаб, Залутумумаб,

Німотузумаб, Матузумаб та Цетуксимаб); б) Інгібітори В-ВАЕ (наприклад, Вемурафеніб, Сорафеніб, Дабрафеніб, СОС-0879, РІХ- 4720, 1 аХх818); в) Інгібітори ароматази (наприклад, Екземестан, Летрозол, Анастрозол, Ворозол,

Форместан, Фадрозол); г) Інгібітори контрольних точок імунної відповіді (наприклад, анти-РО1-антитіла, такі як

Пембролізумаб (Ламбролізумаб, МК-3475), Ніволумаб, Підилізумаб, АМР-514/МЕО10680; низькомолекулярні анти-РО1 речовини, такі як наприклад, сполуки, розкриті у МО 2015/033299,

МО 2015/044900 та МО 2015/034820; анти-РОТІЇ антитіла, такі як ВМ5-936559, атезолізумаб (МРОЇІ 3280А), МЕ0І4736, авелумаб (М580010718С); анти-РОІ 2 антитіла, такі як АМР224, анти-

СТІ А-4 антитіла, такі як іпілімумаб, тремілмумаб); д) засоби вакцинації (наприклад, вакцинація дендритними клітинами, вакцинація пептидами або білками (наприклад, пептидом ар100 або пептидом МАСЕ-АЗ); е) Зворотне введення отриманих від пацієнта або аллогенних (не своїх) ракових клітин, бо генетично модифікованих для секреції імуномоделюючих факторів, таких як ген-трансфікована пухлиноклітинна вакцина, яка секретує гранулоцитарно-макрофагеальний колонієстимулюючий фактор (БМ-С5Е) (вакцина СМАХ), або ген-трансфікована пухлиноклітинна вакцина, яка секретує ліганд Ет5-подібної тирозинкінази З (РІЇ-3) (вакцина ЕМАХ), або посилююча ТоїІ-подібні рецептори вакцина на основі пухлинних клітин, які секретують СІМ-С5Е (вакцина ТЕСМАХ); є) Адоптивні імунопрепарати на основі Т-клітин, які включають модифіковані Т-клітини з химерним антигенним рецептором (САР) (наприклад, СТІ 019); ж) Терапія на основі цитокінів або імуноцитокінів (наприклад, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гамма, інтерлейкін 2, інтерлейкін 15); 3) Агоністи ТоЇ-подібних рецепторів (ТА) (наприклад, резиквімод, іміквімод, глюкопіранозил-ліпід А, Сріз-олігодезоксинуклеотиди); ї) Аналоги талідоміду (наприклад, Леналідомід, Помалідомід); ї) Інгібітори індоламін-2,3-діоксигенази (І0О) та/або інгібітори триптофан-2,З-діоксигенази (Т0О) (наприклад, МІ 4919/ндоксимод, 1МТ (1-метилтриптофан), ІМСВО24360); к) Активатори костимулюючих рецепторів Т-клітин (наприклад, антитіла проти гену активації лімфоцитів З (І АСі-3) (такі як ВМ5-986016); антитіла проти Т-клітинного імуноглобуліну та білку муцина-3 (ТІМ-3), антитіла проти СО137/4-188 (наприклад, ВМ5-663513/урелумаб), антитіла до імуноглобуліноподібних рецепторів (КІВ) клітин-кілерів, наприклад, Лірилумаб (ІРН2102/ВМ5- 986015); антитіла проти ОХ40/С20134 (надсімейство рецепторів фактору некрозу пухлини, член 4), антитіла проти ОХ40-ліганду/СО252; антитіла проти сімейного гену глюкокортикоїд- індукованого РФНО (рецептору фактору некрозу пухлини) (СІТА) (такі як ТАХ518), антитіла проти СО40 (член 5 надсімейства рецептору ФНО (фактору некрозу пухлини)) (такі як СР-870 893); антитіла проти СО40-ліганду (такі як ВЕ9588); антитіла проти СО28); л) Молекули, що зв'язують пухлиноспецифічний антиген, а також маркери поверхні Т-клітин, такі як біспецифічні антитіла або фрагменти антитіл, білки-міметики антитіл, такі як спеціалізовані білки з анкіриновим повтором (ОАВРІМ5), приваблюючий Т-клітини біспецифічний активатор (ВІТЕ, наприклад, АМС103, АМОЗЗ30); м) Антитіла або низькомолекулярні інгібітори, націлені на рецептор колонієстимулюючого фактору-1 (С5Е-18) (наприклад, НИ7155 або РІ Х3397).

У випадку їх застосування у комбінації з кристалічними формами СПОЛУКИ, які визначені у

Зо одному з варіантів здійснення 1) - 14), кращими є інгібітори контрольних точок імунної відповіді, такі як ті, які перераховані у пункті г), а також зокрема, ті, які націлені на рецептор 1 програмованої клітинної смерті (рецептор РО-1) або на його ліганд РО-Ї 1.

Термін "хіміотерапія" відноситься до лікування раку із застосуванням одного або декількох цитотоксичних протипухлинних засобів ("цитотоксичні хіміотерапевтичні засоби"). Хіміотерапію часто застосовують у поєднанні з іншими видами лікування раку, такими як радіаційна терапія або хірургічне втручання. Термін, зокрема, відноситься до традиційних хіміотерапевтичних засобів, які діють за допомогою знищення клітин, які швидко діляться, що є однією з основних властивостей більшості ракових клітин. Під час хіміотерапії може застосовуватися один лікарський засіб за один прийом (однокомпонентна хіміотерапія) або декілька лікарських засобів у один і той самий час (комбінована хіміотерапія або багатокомпонентна хіміотерапія).

Хіміотерапію із застосуванням лікарських засобів, які починають проявляти цитотоксичну дію тільки під впливом світла, називають фотохіміотерапією або фотодинамічною терапією.

Термін "цитотоксичний хіміотерапевтичний засіб" або "хіміотерапевтичний засіб", як його використовують у цій заявці, відноситься до активного протипухлинного засобу, який викликає апоптоз або загибель некротичних клітин. У разі його застосування у комбінації зі сполукою формули (І), термін зокрема, відноситься до традиційних цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів, таких як: а) алкілуючі речовини (наприклад, мехлоретамін, хлорамбуцил, циклофосфамід, іфосфамід, стрепозоцин, кармустин, ломустин, мелфалан, бусульфан, дакарбазин, темозоломід, тіотепа або алтретамін; зокрема, темозоломід); б) лікарські засоби на основі платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин); в) антиметаболітні лікарські засоби (наприклад, 5-фторурацил, капецитабін, 6- меркаптопурин, метотрексат, гемцитабін, цитарабін, рлударабін або пеметрексед); г) протипухлинні антибіотики (наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, актиноміцин-О, блеоміцин, мітоміцин-С або мітоксанрон); д) інгібітори мітозу (наприклад, паклітаксел, доцетаксел, іксабепілон, вінбластин, вінкристин, винорелбін, виндезин або естрамустин); або е) інгібітори топоіїзомерази (наприклад, етопозид, теніпозид, топотекан, іринотекан, 60 дифломотекан або етомотекан).

У випадку їх застосування у комбінації з кристалічними формами СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14), кращими цитотоксичними хіміотерапевтичними засобами є згадані вище алкілуючі речовини (зокрема, мехлоретамін, хлорамбуцил, циклофосфамід, іфосфамід, стрепозоцин, кармустин, ломустин, мелфалан, бусульфан, дакарбазин, 3-метил- (триазен-1-іллімідазол-4-карбоксамід (МТІС) та їх проліки, такі зокрема, як темозоломід, тіотепа, алтретамін; або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук; зокрема, темозоломіду); а також інгібітори мітозу (зокрема, паклітаксел, доцетаксел, іксабепілон, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, віндезин, естрамустин; або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук; зокрема, паклітакселу). Найбільш кращими цитотоксичними хіміотерапевтичними засобами, що належить застосовувати у комбінації зі сполуками формули (І), є засоби, які звичайно застосовують при лікуванні мультиформної гліобластоми, зокрема, темозоломід. У рівному ступені кращою є променева терапія.

Хіміотерапія може проводитися з лікувальною метою, або вона може бути направлена на продовження життя або на пом'якшення симптомів. а) Хіміотерапія комбінованого типу являє собою застосування лікарських засобів поряд з іншими методами лікування раку, такими як радіаційна терапія або хірургічне втручання. б) Індукційна хіміотерапія являє собою терапію першої лінії для лікування раку із застосуванням хіміотерапевтичного лікарського засобу. Зазначений тип хіміотерапії застосовують для лікувальної мети. в) Консолідуюча хіміотерапія являє собою терапію, яку проводять після ремісії для продовження загального часу без рецидивів хвороби та для поліпшення загального виживання.

Лікарський засіб, що при цьому застосовують, є таким же, як і лікарський засіб, за допомогою якого досягли ремісії. г) Інтенсифікована хіміотерапія є ідентичною консолідуючій хіміотерапії, але при цьому застосовують лікарський засіб, відмінний від того, який застосовували у індукційній хіміотерапії. д) Комбінована хіміотерапія включає лікування пацієнта декількома різними лікарськими засобами одночасно. Лікарські засоби розрізняються за своїми механізмами дії та побічними ефектами. Найбільшою перевагою є мінімізація шансів розвитку стійкості до одного з агентів.

Також, часто лікарські засоби можуть застосовуватися у більш низьких дозах, що зменшує

Зо токсичність. е) Неоад'ювантну хіміотерапію проводять до локальної терапії, такої як хірургічне втручання, та вона призначена для скорочення у об'ємі первинної пухлини. Її також проводять у відношенні ракових захворювань з високим ризиком мікрометастатичного захворювання. є) Ад'ювантну хіміотерапію проводять після локальної терапії (променева терапія або хірургічне втручання). Вона може застосовуватися, коли є невеликий доказ наявності раку, але при цьому існує ризик рецидиву. Вона також корисна для знищення будь-яких ракових клітин, які поширилися на інші частини тіла. Зазначені мікрометастази можна лікувати ад'ювантною хіміотерапією, та при цьому вона може знижувати частоту рецидивів, які викликаються цими дисемінованими клітинами.

Ж) Підтримуюча хіміотерапія являє собою повторну терапію із застосуванням низьких доз для продовження періоду ремісії. 3) Резервну хіміотерапію або паліативну хіміотерапію проводять без лікувальної мети, а просто для зменшення пухлинного впливу та для збільшення тривалості життя. Для зазначених режимів, зазвичай очікується кращий профіль токсичності.

У разі комбінування з кристалічними формами СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14), профілактичні або лікувальні види хіміотерапії (або тиїаїйв тишапаїв: променевої терапії), такі як види, перелічені вище у пунктах а), б) в), г), д), а також, зокрема в пунктах є) та/або ж), є кращими.

У цій заявці термін "одночасно", коли він відноситься до типу застосування, означає те, що тип застосування, що розглядається, полягає у застосуванні двох або більшої кількості діючих речовин та/або терапій приблизно у один і той самий час; при цьому зрозуміло, що одночасне застосування у результаті призводить до того, що суб'єкт піддається впливу двох або більшої кількості діючих речовин та/або терапій у один і той самий час. При одночасному застосуванні, зазначені дві або більша кількість діючих речовин можуть застосовуватися у фіксованій комбінації, або у еквівалентній нефіксованій комбінації (наприклад, за допомогою застосування двох або більшої кількості різних фармацевтичних композицій, які підлягають введенню за допомогою такого ж шляху введення приблизно у один і той самий час), або ж за допомогою нефіксованої комбінації, використовуючи два або більше різних шляхів введення; причому вказане призводить до того, що суб'єкт піддається впливу двох або більшої кількості діючих бо речовин та/або терапій одночасно.

У цій заявці термін "фіксована комбінація", коли відноситься до типу застосування, означає те, що тип застосування, який розглядається, полягає у застосуванні однієї фармацевтичної композиції, яка при цьому містить дві або більшу кількість діючих речовин.

У цій заявці термін "окремо", коли відноситься типу застосування, означає те, що тип застосування, який розглядається, полягає у застосуванні двох або більшої кількості діючих речовин та/або терапій на різні моменти часу; причому зрозуміло, що окреме застосування у підсумку призводить до отримання фази лікування (наприклад, що становить щонайменше 1 годину, зокрема, щонайменше 6 годин, зокрема, щонайменше 12 годин), де суб'єкт при цьому піддається впливу двох або більшої кількості діючих речовин та/або терапій у один і той самий час; причому таке "окреме застосування" може у деяких випадках також включати фазу лікування, де протягом деякого періоду часу (наприклад, протягом щонайменше 12 годин, зокрема, щонайменше протягом одного дня) суб'єкт піддається впливу тільки однієї з двох або більшої кількості діючих речовин та/або терапій. Таким чином, окреме застосування, зокрема відноситься до ситуацій, де одну діючу речовину приймають та/або терапію проводять, наприклад, один раз на день, а інші, наприклад, два рази на день, три рази на день, раз на два дні, причому внаслідок такого типу застосування суб'єкт піддається впливу двох або більшої кількості діючих речовин та/або терапій у один і той самий час по суті протягом усього періоду лікування. Окреме застосування також відноситься до ситуацій, де щонайменше одну з діючих речовин та/або терапій застосовують з періодичністю, значно довше, ніж щодня (наприклад, один раз або два рази на день), (наприклад, де одну діючу речовину застосовують та/або лікування проводять, наприклад, один раз або два рази на день, а інші при цьому застосовують один раз на тиждень). Наприклад, у разі застосування у комбінації з (наприклад, щотижневою або двотижневою) променевою терапією, дані кристалічні форми СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14), можливо будуть застосовуватися "окремо".

Під застосування "протягом певного періоду часу" у цій заявці мається на увазі послідовне застосування двох або більшої кількості діючих речовин та/або терапій у різний час. Зокрема, термін відноситься до способу застосування, у відповідності з яким повне застосування однієї з діючих речовин та/або терапій завершують до початку застосування іншої/нших. Таким чином, є можливим застосовувати одну з діючих речовин та/або терапій протягом декількох місяців до

Зо застосування іншої(-их) діючої(-их) речовини(речовин) та/або терапії(-ий).

Застосування "протягом певного періоду часу" також включає ситуації, де кристалічні форми

СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів Здійснення 1) - 14, будуть застосовуватися при терапії, яка починається після завершення проведення початкової хіміотерапії або радіотерапії або таргетної терапії (наприклад, індукційної хіміотерапії), при цьому необов'язково зазначена

З5 терапія буде комбінуватися з подальшою/поточною хіміотерапією або радіотерапією або таргетною терапією (наприклад, у комбінації з консолідуючою хіміотерапією, інтенсифікованою хіміотерапією, ад'ювантною хіміотерапією, або підтримуючою хіміотерапією; або їх радіотерапевтичними еквівалентами); при цьому така подальша/поточна хіміотерапія або радіотерапія або таргетна терапія буде проводитися одночасно або окремо з терапією, яка застосовує кристалічні форми СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів Здійснення 1) - 14).

Аутоїмунні розлади можуть бути визначені як такі, які включають (запальні) демієлінізуючі захворювання; розсіяній склероз, (РОС); синдром Гієна-Барре; ревматоїдний артрит (РА); запальне захворювання кишечнику (ЗЗ3К, зокрема, включаючи захворювання Крона та виразковий коліт); системний червоний вовчак (СЧВ); вовчаковий нефрит; інтерстиціальний цистит; глютенчутливу целіакію; аутоїмунний енцефаломієліт; остеоартрит; а також діабет типу. Крім того, аутоїмунні захворювання також включаються такі порушення, як псоріаз; псоріатичний артрит; антифосфоліпідний синдром; тиреоїдит, такий як тиреоїдит Хашимото; лімфоцитарний тиреоїдит; міастенію адгаміб; увеїт; епісклерит; склерит; синдром Кавасакі; увеоретиніт; задній увеїт; увеїт, пов'язаний з хворобою Бехчета; увеоменінгеальний синдром; алергічний енцефаломієліт; атопічні захворювання, такі як риніт, кон'юнктивіт, дерматит; а також проявлені після інфекції аутоїмунні захворювання, включаючи ревматичну лихоманку та проявлений після інфекції гломерулонефрит. У окремому підваріанті здійснення, аутоімунні розлади, зокрема, відносяться до аутоїмунних порушень, які мають запальний компонент, окремими прикладами яких є (запальні) демієлінізуючі захворювання, розсіяній склероз, (РО), синдром Гієна-Барре, ревматоїдний артрит (РА), запальне захворювання кишечнику (ЗЗК, в тому числі включаючи захворювання Крона та виразковий коліт), системний червоний вовчак (СЧВ), вовчаковий нефрит, та аутоїмунний енцефаломієліт.

Запальні захворювання можуть бути визначені як такі, які зокрема включаються хронічний ринусит, а також астму, хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), атеросклероз,

міокардит, захворювання сухих очей, саркоїдоз, запальні міопатії, а також гостре пошкодження легенів.

Відторгнення трансплантату може бути визначене як таке, яке включає реакцію відторгнення трансплантованих органів, таких як нирка, печінка, серце, легеня, підшлункова залоза, рогова оболонка ока та шкіра; захворювання трансплантат проти хазяїна, викликані внаслідок трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин; хронічну реакцію відторгнення алотрансплантату та хронічну васкулопатію аллотрансплантату.

Фіброз може бути визначений як такий, який зокрема, включає фіброз печінки, цироз печінки, фіброз легенів, ідіопатичний фіброз легенів, нирковий фіброз, ендоміокардіальний фіброз, а також артрофіброз.

Кристалічні форми СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14), є також корисними для застосування у способі профілактики або лікування пухлини, який включає застосування ефективної кількості зазначеної кристалічної форми, причому вказана ефективна кількість призводить до зміни якості пухлини, та причому зазначену зміну отримують у результаті модуляції сигнального шляху рецептору СХСІ11/6ХС112; при цьому така профілактика або лікування може необов'язково здійснюватися у комбінації з традиційним хіміотерапевтичним або радіотерапевтичним лікуванням (де у зазначеному випадку пухлина являє собою, зокрема, злоякісну гліому, зокрема, мультиформну гліобластому). Таке комбіноване лікування може здійснюватися одночасно, окремо, та/або протягом певного періоду часу.

Кристалічні форми СПОЛУКИ, які визначені у одному з варіантів здійснення 1) - 14), є також корисними для застосування у способі модуляції імунної відповіді, яка включає застосування ефективної кількості зазначеної кристалічної форми, причому вказана ефективна кількість модулює запальне захворювання, та при цьому зазначена відповідь опосередковується сигнальним шляхом рецептору СХСЇІ 11/СХСІ 12.

Даний винахід також відноситься до способу одержання СПОЛУКИ у енантіомерно збагаченій формі, та до способів одержання та визначення характеристик кристалічних форм сполуки у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 14). Зазначені способи описані у процедурах викладеної нижче експериментальної частини.

Зо Експериментальні процедури:

Усі температури вказані у"С. Комерційно доступні вихідні матеріали застосовують у отриманому вигляді без подальшого очищення. Якщо не вказано інше, всі реакції проводять у висушеному у сушильній печі лабораторному посуді у атмосфері азоту або аргону. Сполуки очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі або за допомогою препаративної ВЕРХ. Сполуки, описані у винаході, характеризувалися даними РХ-МС (час утримування ін представлено у хвил.; молекулярна маса, отримана на підставі мас-спектру, представлена у г/моль), застосовуючи умови, перераховані нижче. У випадках, коли сполуки у відповідності 3 цим винаходом з'являються у вигляді суміші конформаційних ізомерів, які, зокрема, є видимими на спектрах РХ-МС, представлений час утримування найбільш поширеного конформеру.

ЯМР-спектроскопія

Спектрометр ВгикКег Амапсе ІІ, оснащений (СН) Шпгавнівід м Мадпеї з робочою частотою 400

МГЦ та датчиком ВВО 5 мм або датчиком РАХТІ 1 мм, або ВгикКег Амапсе І НО Азсепа з частотою 500 МГц (Н), магніт оснащений ЮСН-кріодатчиком. Хімічні зсуви (5) представлені у мільйонних частках (м.ч.) відносно протонних резонансів, отримані у результаті неповного дейтерування розчиннику ЯМР, наприклад, для диметилсульфоксиду б(Н) складає 2,49 м.ч., для хлороформу б(Н) 7,24 м.ч. Скорочення с, д, т, кв та м відносяться до синглету, дублету, триплету, квартету, мультиплету та уш до уширеного, відповідно. Константи взаємодії / представлені у Гц.

Аналітична РХ-МС для контролю якості (05):

Обладнання та умови:

Насос: УУаїєте Асдийу Віпагу, боїмепі Мападег, МО: М/аїєтє 50 Оеївесюг, БА (діодно- матричний детектор): Асдийу ШРІС РОСА Оеєївсю!, Б/50 (випарювальний детектор світлорозсіювання): Асдийу ОРІ С ЕІ 50. Колонки: Асдийу ОРІ С СН С18 1,7 тКт 2,1 х 50 мм або Асдийу ОРІ С Н5Б5 ТЗ С18 1,8 мкм 2,1 х 50 мм від компанії У/аіег5, термостатовані у Асдийу

ОРІ С Соїштп Мападег" при температурі 60 "С. Елюенти: АЇ: Н2О ж 0,05 95 ЕА; Б1: АсСМ--0,045 95

ЕА. Метод: Градієнт: 2 95 Б 98 95 Б протягом 2,0 хвил. Лінійна швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.

Детектування: УФ 214 нм та ЕЇ 50, та МС, ів представлені у хвил.

Аналітична РХ-МС 60 Обладнання:

Бінарний градієнтний насос Адієпі сй4220А або еквівалентний з мас-спектрометричним виявленням (одноквадрупольний мас-аналізатор, ТПепто Ріппідап МБОРІи5 або еквівалентний).

Умови:

Метод А (кисле середовище): Колонка: 7оїрах 5В-ад (3,5 мкм, 4,6 х 50 мм); умови: МесмМ

І(еєлюент АЇ; вода ж 0,04 96 ТФОК Гелюент БІ; градієнт: 9595 Б -з 595 Б протягом 1,5 хвил. (лінійна швидкість потоку: 4,5 мл/хвил.). Детектування: УФ та видима область спектру - МС.

Препаративна РХ-МС

Обладнання:

Бінарний градієнтний насос Сізоп 333/334 або еквівалент з мас-спектрометричним виявленням (одноквадрупольний мас-аналізатор, ТПепто Ріппідап МБОРІи5 або еквівалентний).

Умови:

Метод Б (лужне середовище): Колонка: У/аїєг5 ХВгідде С18 (10 мкм, 30 х 75 мм); умови:

Месм (елюент А); вода ж 0,5 95 МНАОН (25 95 водн.) |елюент БІ; градієнт: 9595 Б -» 595 Б, протягом 6,5 хвил. (лінійна швидкість потоку: 75 мл/хвил.). Детектування: УФ та видима область спектру - МС.

Хіральна аналітична хроматографія

Обладнання:

ВЕРХ: насос біопех НРО-320050 з УФ-детектором біопех ОАЮО-3000.

НКФХ (надкритична флюїдна хроматографія): подача СО»: Ашога Ривіоп А5 Емоїшіоп; насос:

Адіепі С4302А; УФ-детектор: Адіїєпі 13150.

Умови:

ВЕРХ: Колонки: СпігаІРак АМ-Н, 5 мкм, 250 х 4,6 мм або Редіз (В, В) МУнеїк-О1 250 х 4,6 мм, 5 мкм; елюент: А: Гепт, 0,05 95 ДЕА, Б: етанол, 0,05 95 ДЕА, лінійна швидкість потоку 0,8-1,2 мл/хвил.

НКФХ Колонка: Недів (В, А) МУ/неїІКк-О1, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; елюент: А: 60 95 СО», Б: 40 95

ДХМ/ЕЮНІ/ДЕА 50:50:0,1

Хіральна препаративна хроматографія

Обладнання:

ВЕРХ: насос 2 Магіап 501 з УФ-детектором біопех ПОАЮО-3000.

Ко) СФХ: подача СО»: Махітаїйог БІ Е15-40-С; насоси: 2 55І НЕ СР 300; УФ-детектор: біопех рдор-3000.

Умови:

ВЕРХ: Колонки: СпікаІРак 1А, ІВ, ІС, ІЕ, або ІР, 5 мкм, 20 х 250 мм, або Редіз (В, В) М/неїк-О1, 21,1 х 250 мм, 5 мкм; елюент: підходяща суміш А (0 95 - 90 95 Гепт) та Б (10 б» - 100 95 ЕЮН, 0,1 95 ДЕА), лінійна швидкість потоку: підходяща лінійна швидкість потоку, що становить 16, 23 або 34 мл/хвил.

НКФХ: Колонки: Ведіз (В, А) МУнеїк-О1, 30 х 250 мм, 5 мкм або СнігаІРак ІС, 30 х 250 мм, 5 мкм; елюент: підходяща суміш А (60 95 - 80 965 СОзг) та Б (30 95 - 40 95 ДХМ/ЕІЮН/ДЕА 50:50:01), лінійна швидкість потоку 160 мл/хвил.

Метод порошкової рентгенівської дифракції (ПРД)

Метод ПРД 1:

Спектри порошкової рентгенівської дифракції отримували на рентгенівському дифрактометрі ВгиКкег 08 Аймапсє, обладнаному детектором іупхеує, що працює з використанням СиКа-випромінювання у режимі відбиття (пов'язані два Тета/Гета). Зазвичай, параметри електроживлення рентгенівської трубки становили 40 кВ/40 мА. Застосовували величину кроку 0,027 (28) та тривалість кроку, що складає 76,8 сек, у межах діапазону розгортки 3-50" для 290. Щілину розходження встановлювали на фіксоване значення 0,3. Порошок злегка спресовували у монокристалічний кремнієвий тримач для зразків глибиною 0,5 мм, та зразки оберталися у своїй площині під час вимірювання. Дифракційні дані отримані шляхом

БО застосування комбінованого випромінювання Си Коаї та Ка2, без видалення Ка2. Точність значень 26, як представлено у цій заявці, знаходиться у діапазоні, що становить ж/- 0,1-0,2"7, як це зазвичай має місце для традиційно реєстрованих спектрів порошкової рентгенівської дифракції.

Метод ПРД2

Спектр порошкової рентгенівської дифракції отримували на дифрактометрі Вгикег 08

СА0ОБ-НТ5, обладнаному автоматизованою ХМУ2-стадією, лазерним відеомікроскопом для автоматичного розташування зразку та детектором Мапіес-500, що працює з використанням

СиКа-випромінювання у режимі відбиття. Зазвичай, параметри електроживлення рентгенівської трубки становили 40 кВ/40 мА. Рентгенівська оптика складається з одного багатошарового 60 дзеркала Собеї, пов'язаного з коліматором з точковими отворами 0,5 мм. Як правило, один кадр записується протягом 180 секунд з положеннями гоніометра тета 1 на 4" та тета 2 на 16" та відстанню від детектора до зразку, що становить 20 см. Кадр вбудовується у діапазон 5-35" 28.

Зразки, які хроматографуються в умовах навколишнього середовища, готуються у вигляді пласких пластинок, з використанням порошку у тому вигляді, як він був отриманий, без подрібнення. Приблизно 5-10 мг зразку злегка спресовують на предметному склі для одержання пласкої поверхні. Зразок не переміщують протягом усього часу вимірювання. Дані дифракції отримують шляхом застосування комбінованого Си Ка! та Ка2 випромінювання, без видалення

Каг2. Точність значень 26, які наведені у цій заявці, знаходиться у діапазоні, який становить ж/- 0,1-0,27, як це зазвичай має місце для традиційно реєстрованих спектрів порошкової рентгенівської дифракції.

Аналіз гравіметричної сорбції парів (ГСП)

Дослідження проводили на приладі з декількома зразками 5РБ-100п (компанія Ргоіекі

Мезз5ієсппіК, Ульм, Німеччина), що працює у покроковому режимі при температурі 25 "С. Зразку давали врівноважитися при 4095 ВВ перед початком попередньо заданої програми зміни (застосовували 40-0-95-0-95-40 95 ВВ, з кроком АВВ 5595 та з максимальним часом врівноваження, що становить 24 години на крок). При цьому застосовували приблизно 20-30 мг кожного зразку. Класифікацію гігроскопічності проводили у відповідності з Технічною настановою до Європейської Фармакопеї (1999 р. сторінка 86), наприклад, злегка гігроскопічний: підвищення маси становить менше 295 та дорівнює або перевищує 0,295 мабс/мас; гігроскопічний: підвищення маси становить менше 1595 та дорівнює або перевищує 2 95 мас/мас. Враховується зміна маси у межах між 40 95 відносної вологості та 80 95 відносної вологості у першому дослідженні адсорбції.

Диференційна скануюча калориметрія (ДСК)

Дані ДСК отримували на системі Менцег Тоієдо 5ТАНе бувієт (модуль 0508226, вимірювальна комірка з керамічним датчиком, та програмне забезпечення 5ТАВ версії 9.20), обладнаної 34-позиційним автоматичним пробовідбірником. Прилад калібрували за енергією та температурою шляхом застосування сертифікованого індію. Зазвичай 1-5 мг кожного зразку, у автоматично перфорованому алюмінієвому тиглі, нагрівали зі швидкістю 10 "С хвил.", якщо не вказано інше, від -20 "С до 280 "С. При цьому над зразком підтримували продування азотом зі

Зо швидкістю 20 мл хвил.". Для точок плавлення наведені пікові температури.

Термогравіметричний аналіз (ТГА)

Дані ТГА отримували на системі Мешег Тоїедо ЗТАНе бувієт (модуль ТОА85іє та програмне забезпечення ТАН версії 9.20), оснащеній 34-позиційним автоматичним пробовідбірником. Звичайно, приблизно 5 мг зразку, у автоматично перфорованому алюмінієвому тиглі, нагрівали зі швидкістю 10 "С хвил.", якщо не вказано інше, від 30 "С до 250 "С. При цьому над зразком підтримували продувку азотом зі швидкістю 10 мл хвил..

Скорочення (які використовуються вище або нижче): до Їдні///////11111111111111111111111111111111111111111С 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійгексафторфосфат

Мб 7771 Фномер////////11111111111111111111111111111111111111111 преп. 0000 ф|препаративна.////77777111111111111111ссСсСсС

Реферативний Приклад 1: (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил- 4-Щ15-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбонілі-аміно)-піперидин-3-капбонової кислоти складний 1-трет-бутиловий ефір, З-етиловий ефір 4-((5)-1-феніл-етиламіно)-5,6-дигідро- 2Н-піридин-1,3-дикарбонової кислоти

У сухій колбі, оснащеній уловлювачем Діна-Старка та зворотним холодильником, розчиняли у толуолі (150 мл) складний 1-і-бутиловий ефір-З-етиловий ефір 4-оксопіперидин-1,3- дикарбонової кислоти (10 г, 37 ммоль). Додавали (5)-(-)-л-метилбензиламін (6,71 г, 55,4 ммоль) та моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,36 г, 1,85 ммоль), та суміш нагрівали до появи конденсату протягом З год. Потім суміш охолоджували до КТ, промивали тричі водн. насич.

Мансо:з (3 х 100 мл) та сушили над М950», фільтрували та упарювали при зниженому тиску до одержання продукту у вигляді густого жовтого масла. Метод А РХ-МС: ін-1,01 хвил.; І МАНІ - 375,18, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 6: 9,28 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 5Н), 4,63 (м, 1Н), 4,19 (кв, 15. у7 Гу, 2Н), 4,07 (с, 2Н) 3,46-3,38 (м, 1Н) 3,33-3,26 (м, 1Н), 2,43-35 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,50 (д, 9-7,4 Гц, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 1,29 (т, 9-7,0 Гц, ЗН).

Складний 1-трет-бутиловий ефір. З-етиловий ефір (ЗА, 45)-4-((5)-1-феніл-етиламіно)- піперидин-1,3-дикарбонової кислоти

Борогідрид натрію (1,43 г, 37,85 ммоль) розчиняли у ТГФ (100 мл) при температурі -157С у атмосфері Мао. ТФОК (10,7 мл, 0,14 ммоль) додавали краплю за краплею протягом 20 хвил.

Складний 1-трет-бутиловий ефір, З-етиловий ефір 4-((5)-1-феніл-етиламіно)-5,6-дигідро-2Н-

піридин-1,3-дикарбонової кислоти (10,5 г, 28 ммоль) додавали протягом 10 хвил. при температурі від -14 до 18"С. Отриману суміш перемішували протягом 60 хвил. при 0 с.

Обережно додавали льодяну воду (100 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвил. при КТ. Для доведення суміші до рН 11 додавали З М водн. розчину МаОнН. Реакційну суміш екстрагували ДХМ (2 х 100 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 100 мл), сушили над М9505 та розчинник випарювали при зниженому тиску. Отримане масло очищали шляхом ФХ на 120 г силікагелю, використовуючи систему гептан/ ЕІЮАс (1:0- 41) як елюент, у результаті чого отримували зазначений у заголовку продукт у вигляді жовтуватого масла (9,5 г). Зазначена у заголовку сполука забруднена «10 95 відповідного (35, 4В)-їзомеру. Метод А РХ-МС: ін-0,71 хвил.; МАНІ: - 377,33, "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6: 7,31- 7,А1 (м, 5Н), 4,14-4,27 (м, ЗН), 4,02 (кв, У-6,6 Гц, 1Н), 3,74-3,85 (м, ЗН), 3,00-3,10 (м, 2Н), 2,89- 2,94 (м, 2Н), 1,88 (м, 1Н), 1,60-1,65 (м, 1Н), 1,42-1,46 (м, 11Н), 1,28-1,38 (м, ЗН).

Складний 1-трет-бутиловий ефір. З-етиловий ефір (ЗА, 45)-4-аміно-піперидин-1,3- дикарбонової кислоти

Розчин складного 1-трет-бутилового ефіру, З-етилового ефіру (ЗВ, 45)-4-((5)-1-феніл- етиламіно)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти (9,6 г, 25,5 ммоль) у МеОнН (250 мл) додавали до 20 Фо-ої суспензії РЯА(ОН)» на активованому вугіллі (1 г) у атмосфері Но. Суміш перемішували протягом 18 год. при КТ. Суспензію фільтрували через целіт, та фільтрат упарювали у вакуумі до одержання зазначеного у заголовку продукту у вигляді злегка жовтого масла (5,65 г).

Зазначена у заголовку сполука містить «10 95 відповідного (35, 4В)-ізомеру. Метод А РХ-МС: їн-0,54 хвил.; (МАНІ - 273,26, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,40-4,65 (м, 2Н), 4,04-4,30 (м, ЗН), 3,59-3,72 (м, 1Н), 3,01-3,21 (м, 2Н), 2,51-2,68 (м, 2Н), 1,98-2,11 (м, 1Н), 1,73- 1,77 (м, 1Н), 1,46 (м, 8Н), 1,26-1,39 (м, ЗН).

Складний 1-трет-бутиловий ефір, З-етиловий ефір (ЗА, 45)-4-15-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти

До розчину складного 1-трет-бутилового ефіру, З-етилового ефіру (ЗВ, 45)-4-аміно- піперидин-1,3-дикарбонової кислоти (12,15 г, 27,2 ммоль) у ДХМ (200 мл) при КТ додавали 5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбонову кислоту (6,1 г, 26,3 ммоль). Потім додавали ТЕА (15,2 мл, 109 ммоль), потім 50 95-й ТзР у ДХМ (32,4 мл, 54,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували

Зо протягом 24 год. при КТ. Реакційну суміш два рази промивали водн. насич. МаНСОз (2 х 100 мл). Органічний шар сушили над Муд50О» та упарювали. Сирий залишок очищали шляхом ФХ на 100 г силікагелю, використовуючи як елюент систему гептан/ЕюЮАс (1:0-85:15), до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку (10,25 г); Зазначена у заголовку сполука містить «10 95 відповідного (35, 4В)-ізомеру; метод А РХ-МС: ів-1,15 хвил.; МАНІ: - 480,1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) 6: 7,96-8,00 (м, 1Н), 7,81-7,89 (м, 1Н), 6,98-7,13 (м, 2Н), 4,54-4,62 (м, 1Н), 4,42-4,52 (м, 1Н), 3,97-4,28 (м, 2Н), 3,14-3,21 (м, 1Н), 2,88-3,08 (м, 2Н), 2,03-2,18 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,58 (с, 2Н), 1,48-1,52 (м, 9Н), 1,28-1,37 (м, ЗН).

Складний 1-трет-бутиловий ефір, З-етиловий ефір (35, 45)-4-15-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти

Етоксид натрію (3,225 г, 45 ммоль) додавали до розчину складного 1-трет-бутилового ефіру, З-етилового ефіру (ЗВ, 45)-4-15-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)- піперидин-1,3-дикарбонової кислоти (3,6 г, 7,5 ммоль) у суміші ЕН (40 мл) та ЕЮАсС (20 мл).

Суміш перемішували при КТ протягом 1 дня. Реакційну суміш обробляли водн. насич. МНАСІ (25 мл). Додавали ДХМ (50 мл). Органічну фазу відділяли, та водн. шар тричі екстрагували, використовуючи ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О5», фільтрували та упарювали. Сирий залишок очищали шляхом преп. РХ-МС з лужним середовищем (метод Б).

Зазначену у заголовку сполуку отримували у вигляді безбарвного порошку (1,91 г), причому вона містила «10 95 відповідного (35, 4В)- ізомеру.

Енантіомерно чисту зазначену у заголовку сполуку отримували шляхом хіральної препаративної НКФХ суміші складного 1-трет-бутилового ефіру, З-етилового ефіру (35, 45)-4-

Ц5-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти, що містить «1095 складного 1-трет-бутилового ефіру, З-етилового ефіру (ЗА, 4Н)-4-Ц5-(2,4- дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти, застосовуючи колонку Спіга!Рак ІС, 5 мкм, 30 х 250 мм; застосовуючи як елюент суміш А (80 95 СО») та Б (5095 ДХМ, 20 956 Меон, 0,1 95 ДЕА) та лінійну швидкість потоку, що становить 160 мл/хвил.

Хіральна ВЕРХ: ін-3,29 хвил. метод А ВЕРХ-МС: ів-1,06 хвил; (МАНІ - 480,08, "Н ЯМР (400

МГц, СОСІ») 6: 8,90-8,94 (м, 1Н), 8,04-8,10 (м, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 4,23-4,32 (м, 1Н), 4,05-4,13 (м, 1Н), 4,03 (кв, У-7,1 Гц, 2 Н), 3,92-3,97 (м, 1Н), 2,80-3,06 (м, 2Н), 2,61-2,69 (м, 1Н), 1,77-1,81 (м, 1Н), 1,48-1,58 (м, 1Н), 1,40-1,46 (м, 9Н), 1,08 (т, 9-71 Гц, 60 ЗН).

Складний 1-трет-бутиловий ефір (35, 45)-4-Ц5-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-З-карбоніл|- аміно)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти

Складний 1-трет-бутиловий ефір, З-етиловий ефір (35, 45)-4-15-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти (4,98 г, 10,7 ммоль) розчиняли у ТГФ (80 мл). Потім до суміші додавали водн. 1 М розчин Маон (20 мл, 20 ммоль), та суміш перемішували при КТ протягом З год. Реакційну суміш підкисляли приблизно до рН - 3, використовуючи водн. 2 М розчин НС (10 мл) та екстрагували тричі з використанням ДХМ (З х 50 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Мд5О», фільтрували та упарювали. Зазначену у заголовку сполуку отримували у вигляді білого порошку (4,56 г); метод А РХ-МС: ін-0,99 хвил.;

ІМяАНІ - 452,33. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6: 12,51 (с, 1Н), 8,90 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,07 (тд, 9-8,6 Гу, У2-6,4 Гу, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,34 (тд, У-8,5 Гц, да-2,2 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,04-4,17 (м, 1Н), 3,92-3,95 (м, 1Н), 2,79-3,01 (м, 2Н), 2,60 (тд, уУ1-11,0 Гц, да-4,0 Гц, 1Н), 1,75-1,82 (м, 1Н), 1,36-1,54 (м, ТОН).

Складний трет-бутиловий ефір (35, 45)-4-Ц5-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-З-карбоніл|- аміно)-3-(1-піримідин-2-іл-диклопропілкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти

До розчину складного 1-трет-бутилового ефіру (35, 45)-4-15-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-

З-карбоніл|-аміно)-піперидин-1,3-дикарбонової кислоти (400 мг, 0,88 ммоль) у ДМФА (15 мл) додавали 1-(піримідин-2-іл)уциклопропан-1-амінгідрохлорид (171 мг, 0,975 ммоль), ДІПЕА (0,805 мл, 4,61 ммоль) та НАТИи (404 мг, 1,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 4 год. Леткі компоненти випарювалися, та сиру суміш очищали шляхом преп. РХ-МС з використанням лужного середовища (Метод Б), у результаті чого отримували зазначену у заголовку сполуку (419 мг); метод А РХ-МС: ін-0,95 хвил; |МаАНІ - 568,97, "Н ЯМР (500 МГц, дмМсо-аб6) 6: 8,62 (д, 9У-8,6 Гц, 1 Н), 8,53 (д, 9-48 Гц, ЗН), 8,08 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,19-7,21 (м, 1Н), 7,17 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 3,92-4 1 (м, 2Н) 3,63 (м, 1Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,15- 3,26 (м, 2Н), 2,75-2,92 (м, 1Н), 1,42-154 (м, 4Н), 1,22-1,44 (м, 11Н). (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)-амід гідрохлорид (35, 45)-4-15-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-

З-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір (35, 45)-4-Ц5-(2,4-дифтор-феніл)-ізоксазол-З-карбоніл|- аміно)-3-(1-піримідин-2-іл-диклопропілкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти (419 мг, 0,74

Зо ммоль) розчиняли у діоксані (10 мл). Краплю за краплею додавали 4 М НС у діоксані (5 мл, 20 ммоль). Суміш перемішували при КТ протягом 1 год. Розчинники випарювали, та залишок сушили у НМ для одержання зазначеної у заголовку неочищеної сполуки у вигляді білого порошку (365 мг). Метод А РХ-МС: ів-0,64 хвил.; МАНІ: - 469,17. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б: 9,38-9,41 (м, 1Н), 9,27-9,29 (м, 1Н), 9,00 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,57 (д, 9-48 Гц, 2Н), 8,06 (кв, 9У-7,68 Гу, 1Н), 7,59 (т, 9-10,5 Гц, 1Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,25 (т, У-4,8 Гц, 1Н), 4,27 (д, у-9,8 Гц, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 3,07-3,20 (м, ЗН), 2,03 (м, 1Н), 1,86-1,89 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н), 1,37-1,41 (м, 1Н), 1,03-1,11 (м, 2Н). (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил-4-/(5-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти

До суспензії гідрохлориду складного метилового ефіру (35, 45)-4-Ц5-(2,4-дифтор-феніл)- ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-3-карбонової кислоти (200 мг, 0,396 ммоль) у ДХМ (20 мл) при КТ додавали циклопропанкарбоксальдегід (0,03 мл, 0,396 ммоль), потім ДІПЕА (0,2 мл, 1,2 ммоль) та триацетоксиборогідрид натрію (221 мг, 1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при КТ. Реакційну суміш двічі обробляли водн. насич. МанНсСоОз (50 мл). Органічну фазу сушили над Мд5бО» та упарювали. Сирий залишок очищали шляхом преп. РХ-МС у лужному середовищі (метод Б) до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (148 мг); Хіральна ВЕРХ: ів-2,42 хвил.; метод А РХ-МС: ін-0,69 хвил.; МАНІ - 523,04, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6: 8,57 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,51 (д, У-4,7 Гу, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,08 (дд, У1-8,2 Гц, да-15,7 Гу, 1Н), 7,59 (т, 0 9У-9,8 Гу, 1Н), 7,34 (т, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,12-7,23 (м, 2Н), 3,95-4,06 (м, 1Н), 3,14 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 2,99 (д, У-10,3 Гу, 1Н), 2,72 (т, У-9,3 Гц, 1Н), 2,18-2,27 (м, 2Н), 2,12 (т, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,01 (ї, 9У-11,5 Гц, 1Н), 1,85 (д, 9-11,0 Гц, 1Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 1,45-1,51 (м, 1Н), 1,31-1,41 (м, 1Н), 1,04- 1,16 (м, 2Н), 0,79-0,90 (д, 1Н), 0,49 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 0,10 (д, 9-41 Гц, 2Н).

І. Кількісні визначення біологічної активності

Дослідження іп міо

Антагоністичну дію СПОЛУКИ на рецептор СХОВ7 визначали у відповідності з наступним експериментальним методом.

У дослідженні застосовували клітинну лінію Тапдо СХСА7-ріа 0205 від корпорації іпийгодеп.

Зазначені клітини містять людський хемокіновий рецептор СХОВ?7, зв'язаний з сайтом протеази бо ТЕМ та транскрипційним фактором СаіІ4-УР16, стабільно інтегрованим у вихідну клітинну лінію

Тапдо СХСОСВ7-Біа 0205. Зазначена вихідна клітинна лінія стабільно експресує злитий білок бета-аррестину/протеази ТЕМ та репортерного гену бета-лактамази під контролем елемента відповіді ША. Після зв'язування ліганду та активації рецептору мічена протеазою молекула бета-аррестину рекрутується у СХОСВ7, який зв'язаний на С-кінці сайтом розщеплення протеазою з транскрипційним фактором. Протеаза відщеплює транскрипційний фактор від

СХОСВ7, який транслокується у ядро та активує експресію бета-лактамази. Субстрат з підтримкою ЕВЕТ (резонансний перенос енергії флуоресценції) дозволяє визначати експресію бета-лактамази.

Клітини Тапдо СХСОН7-ріа 0205 відділяли від культуральних чашок з 0,05 95 трипсину-ЕДТА та збирали у поживне середовище (середовище Мак-Коя 5А 90 95 (об/об), діалізована ЕС5 10 95 (об/0б6), 0,1 мМ МЕАА, 25 мМ НЕРЕЗ (рН 7,3), 1 мм пірувату натрію, Р/5 1 95 (06/06) 50 мкг/мл гігроміцину, 100 мкг/мл генетицину, 200 мкг/мл зеоцину), центрифугували та ресуспендували у середовищі для кількісного визначення (середовище Мак-Коя 5А 90 95 (об/об), діалізована ЕС5 10 95 (06/06), 0,1 мМ МЕАА, 25 мМ НЕРЕЗ (рН 7,3), 1 мм пірувату натрію, Р/5 1 95 (о0б/о06)). 10 000 клітин на лунку (об'ємом 30 мкл) висівали у 384-лунковий планшет (з чорними стінками та прозорим дном). Планшет інкубували при 37 "С / 595 СО» впродовж 24 годин. Досліджувані сполуки розчиняли до 10 мМ у ДМСО та серійно розводили у ДМСО до кінцевої концентрації

Б500Х, для одержання кривих залежності доза-ефект. Потім сполуки розводили 1:100 у середовищі для кількісного визначення до кінцевої концентрації 5Х. 10 мкл/лунку розбавлених сполук додавали у планшет для аналізу та інкубували протягом 15 хвилин при 37 "С. Після цього СХСІ12/50Е1-4 розводили у середовищі для кількісного визначення до кінцевої концентрації 5Х (його значення ЕС80 для активації рецептору), та додавали 10 мкл/лунку у планшети для аналізу. Агоніст приводить до активації рецептору та, отже, до рекрутингу р- аррестину. Сполуки, що діють як антагоністи, зменшують зазначену активацію. Планшет інкубували впродовж 22 год. при 37 "С. 10 мкл/лунку реагенту для виявлення (субстрат

ПмевВі Агегм-ЕВЕТ В/с (ССЕ4-АМ)) переносили на планшет для аналізу, та планшет інкубували впродовж 2 годин при кімнатній температурі у захищеному від світла місці. Підраховували флуоресцентні показники (5сап 1: Ех 409/20 нм, Ет 460/30 нм, 5сап 2: Ех 409/20 нм, Ет 530/30 нм). Розрахований коефіцієнт випромінювання застосовують для визначення значення ІСбво.

Вирахувані значення ІСзо можуть відхилятися від середнього значення, в залежності від виконання поточного клітинного дослідження. Відхилення зазначеного типу відомі спеціалістам у даній галузі. Середні значення ІСзо від декількох вимірювань представлені у вигляді середньогеометричних значень. У цьому дослідженні було встановлено, що сполука

Реферативного Прикладу має значення ІСво, що становить З нМ.

І. Приклади

Приклад 1: (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил-4-1(5-(2,4- дифтор-феніл)-ізоксазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-З-карбонової кислоти у кристалічній формі 1 1 мл МеонН додавали до 10 мг СПОЛУКИ (наприклад, отриманої у Реферативному Прикладі 1), у стандартну посудину, яка використовується у ВЕРХ, суспензію розчиняли шляхом нагрівання до 65"С зі швидкістю зміни температури, що становить 0,1 "С/хвил, при перемішуванні із застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об/хвил., використовуючи пристрій Стувіа! 16 (СтувіанПі2айоп Зувівет5, МІ). Розчин потім охолоджували до 20 "С зі швидкістю зміни температури, що становить 0,1 "С/хвил. Отримана тверда речовина являє собою СПОЛУКУ у кристалічній формі 1.

Альтернативно, до 20 мг СПОЛУКИ (наприклад, отриманої у Реферативному Прикладі 1) додавали 1 мл МеОнН/Месм у співвідношенні 3/1, у стандартну посудину, яка використовується у ВЕРХ, суспензію розчиняли шляхом нагрівання до 65 "С зі швидкістю зміни температури, що становить 0,1 "С/хвил., при перемішуванні із застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об/хвил., використовуючи пристрій Стувіа! 16 (Стгузіайігайоп бувієт5, МІ). Розчин потім охолоджували до 20 "С зі швидкістю зміни температури, що становить 0,1 "С/хвил. Отримана тверда речовина являє собою СПОЛУКУ у кристалічній формі 1.

Тт (максимальне значення, ДСК у о перфорованому 2597с тиглі, 10 "С/хвил.)

Приклад 2: (1-піримідин-2-іл-дциклонропіл)-амід (35, 45)-1-циклопронілметил-4-1(5-(2,4- дифтор-феніл)-ізокеазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-З-карбонової кислоти у кристалічній формі 2 100 мг СПОЛУКИ у вигляді Форми 1 суспендували у 1 мл ДХМ та акуратно перемішували при КТ з використанням магнітного перемішуючого стрижня, поміщеного у скляну посудину об'ємом 4 мл. Через 1 тиждень, тверду речовину виділяли, та отримана тверда речовина являє собою СПОЛУКУ у кристалічній формі 2.

Альтернативно, до 10 мг СПОЛУКИ (наприклад, отриманої у Реферативному Прикладі 1) додавали 1 мл МеоОн/Месм у співвідношенні 3/1, у стандартну посудину, що використовують у

ВЕРХ, суспензію розчиняли шляхом нагрівання до 40 "С зі швидкістю зміни температури, що становить 0,1 "С/хвил., при перемішуванні із застосуванням магнітної мішалки зі швидкістю 500 об/хвил., використовуючи пристрій Стувіа! 16 (Стгузіайігайоп бувієт5, МІ). Розчин потім охолоджують до 20 "С зі швидкістю зміни температури, що становить 0,1 "С/хвил. Отримана тверда речовина являє собою СПОЛУКУ у кристалічній формі 2.

Метод ПРД 1 Форма 2, Фігура 2

Поглинання вологи Поглинання 6,9 36 при

ВВ 95 95

Приклад 3: (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил-4-1(5-(2,4- дифтор-феніл)-ізокеазол-3-карбоніл|-аміно)-піперидин-З-карбонової кислоти у кристалічній формі З 50 мг СПОЛУКИ у вигляді Форми 2 суспендували у 0,4 мл води у скляній посудині об'ємом 4 мл, та акуратно струшували при КТ на орбітальному струшувачі. Через 1 день, отримана тверда речовина, коли її досліджують у вологому стані, є СПОЛУКОЮ у кристалічній формі 3.

Кристалічна форма З являє собою дигідрат.

Метод ПРД2 | Форма 3, Фігура З

Приклад 4: (1-ніримідин-2-іл-дциклопропіл)-амід (35, 45)-1-циклопропілметил-4-/(5-(2,4- дифтор-феніл)-ізокеазол-3-карбонілі -аміно)-пінеридин-З-карбонової кислоти у кристалічній формі 4

Зо 10 мг СПОЛУКИ розчиняли у З мл ТГФ у скляній посудині об'ємом 4 мл, та залишали її випаровуватися в умовах навколишнього середовища. Після повного випаровування (через З дні), досліджувана тверда речовина являла собою СПОЛУКУ у кристалічній формі 4.

Альтернативно, 10 мг СПОЛУКИ у вигляді Форми 2 суспендували у 0,02 мл ТГФ/Н2О у співвідношенні 9/1, та посудину залишали закритою при КТ. Через 6 днів отримана тверда речовина являла собою СПОЛУКУ у кристалічній формі 4.

Метод ПРД2 | Форма, Фігура 4

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)ламіду (35,45)-1-циклопропілметил-4-(5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|аміно)піперидин-3-карбонової кислоти ві (8) п Е су ша М- мо небо о С 5 І -ф яка характеризується:

а) присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 3,6", 8,27 та 18,37: або б) присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 6,77, 8,57 та 10,97: або в) присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 8,27, 17,97 та 21,07: де зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана шляхом застосування комбінованого випромінювання СиКої та Ко2, без видалення Ког2; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні, який складає 29 -/-0,27.

2. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)ламіду (35,45)-1-циклопропілметил-4-((5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|аміно)піперидин-З-карбонової кислоти за п. 1, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 2090: 3,6", 7,27, 8,27, 8,7" та 18,37; де зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана шляхом застосування комбінованого випромінювання СиКоа1 та Ког, без видалення Ко; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні, який складає 29 -/- 0,27.

З. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-|5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|аміно)піперидин-З-карбонової кислоти за п. 1, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 3,6", 7,27, 8,27, 8,77, 9,17, 10,87, 13,97, 17,07, 17,57 та 18,3", де зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана шляхом застосування комбінованого випромінювання СиКої та Ко2, без видалення Ког2; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні, що становить 29 -/-0,27.

4. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)ламіду (35,45)-1-циклопропілметил-4-((5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти за п. 2 або 3, яка, по суті, показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на фігурі 1.

5. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-|5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 2-4, яка має ендотермічну подію при 2592410 "С, як визначено за допомогою диференційної Зо скануючої калориметрії.

6. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)ламіду (35,45)-1-циклопропілметил-4-((5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 2-5, де зазначена кристалічна форма являє собою ангідрат.

7. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-|5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 2-6, яку можна отримати шляхом: а) змішування 10 мг (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-115-(2,4- дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|Іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти з 1 мл метанолу, або змішування 20 мг (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)уаміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-((5-(2,4- дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|аміно)піперидин-З-карбонової кислоти з 1мл суміші метанолу та ацетонітрилу із співвідношенням З до 1; б) розчинення (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-(5-(2,4- дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|аміно)піперидин-3-карбонової кислоти шляхом нагрівання до 65:-10 "С зі швидкістю зміни температури, що складає 0,1 "С/хв.; в) охолодження суміші до 20-10 "С шляхом застосування швидкості зміни температури, що складає 0,1 "С/хв.; та г) фільтрування та сушіння продукту.

8. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-(5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|аміно)піперидин-З-карбонової кислоти за п. 1, яка характеризується: а) присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 6,77, 8,57, 10,97, 13,27 та 14,57: або б) присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 6,87, 8,27, 14,17, 17,97 та 21,07; де зазначена діаграма порошкової рентгенівської дифракції отримана шляхом застосування комбінованого випромінювання СиКої та Ко2, без видалення Ког2; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні, який складає 29 -/-0,27.

9. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-(5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|аміно)піперидин-З-карбонової кислоти за п. 8, яка характеризується: а) присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 6,7", 8,57, 10,97, 13,27 та 14,5", яка, по суті, показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на Фігурі 2; або б) присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 6,87, 8,27, 14,17, 17,97 та 21,0", яка, по суті, показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на Фігурі 3.

10. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)ламіду (35,45)-1-циклопропілметил-4-Ц5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|аміно)піперидин-3-карбонової кислоти за п. 8 або 9, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 6,7", 8,57, 10,97, 13,27 та 14,5", де зазначена кристалічна форма являє собою ангідрат.

11. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)ламіду (35,45)-1-циклопропілметил-4-Ц5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти за п. 8 або 9, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 20: 6,87, 8,27, 14,17, 17,97 та 21,0", де зазначена кристалічна форма являє собою дигідрат.

12. Кристалічна форма (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)ламіду (35,45)-1-циклопропілметил-4-Ц5- (2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 1-11, призначена для застосування як лікарського засобу.

13. Фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину кристалічну форму сполуки (1- піримідин-2-іл-циклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4-115-(2,4-дифторфеніл)ізоксазол- З-карбоніл|іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 1-11 та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.

14. Кристалічна форма сполуки (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)аміду (35,45)-1- циклопропілметил-4-1(5-(2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-З-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 1-11, призначена для застосування при виготовленні Зо фармацевтичної композиції де зазначена фармацевтична композиція містить як діючу речовину сполуку (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)амід (35,45)-1-циклопропілметил-4-/(5-(2,4- дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|Іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія.

15. Кристалічна форма сполуки (1-піримідин-2-іл-циклопропіл)аміду (35,45)-1- циклопропілметил-4-1(5-(2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-З-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 1-11, призначена для застосування при попередженні або лікуванні раку, аутоїмунних розладів, запальних захворювань, відторгнення трансплантату або фіброзу.

16. Застосування кристалічної форми сполуки (1-піримідин-2-іл-дциклопропіл)ламіду (35,45)-1- циклопропілметил-4-1(5-(2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-З-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 1-11 для виготовлення лікарського засобу для попередження або лікування раку, аутоїмунних розладів, запальних захворювань, відторгнення трансплантату або фіброзу.

17. Спосіб профілактики або лікування раку, аутоїмунних розладів, запальних захворювань, відторгнення трансплантату або фіброзу, який включає введення пацієнту ефективної кількості кристалічної форми сполуки (1-піримідин-2-іл-диклопропіл)аміду (35,45)-1-циклопропілметил-4- Ц5-(2,4-дифторфеніл)ізоксазол-3-карбоніл|іаміно)піперидин-3-карбонової кислоти за будь-яким з пп. 1-11.

зво - ! Ше» сторо 15093 ово - : о вов - ЛІ І : Е! в 13 18 23 28 за

ФІГ. Бо - саово зов. зво 4 ! гово зов. Свою ! оо дл и ЛИ лення М я УПА М М Мао пані з 8 13 18 23 28 38.

ФІГ.2 С воо вдо - ство - С воо БО - саво зво - сгво сто - і 3 8 13 ів 23 28 з3

ФІГ. 3

1000 . вас ОО 480 200 | й З В 13 18 23 28 зв

ФІГ.4 0 КомпютернаверсткаЛ.Бурлак.їд 00000001 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601 Зо