KR102502046B1 - Cxcr7 수용체 작동제 (3s,4s)-1-시클로프로필메틸-4-｛[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노｝-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태; 그 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물, 상기 결정질 형태로부터 제조한 약학 조성물, 및 약제로서, 특히 CXCR7 수용체 조절제로서의 그 용도에 관한 것이다.

Description

CXCR7 수용체 작동제 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-｛[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노｝-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태

본 발명은 신규한 결정질 형태 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드 (본원 이하 또한 "화합물" 로서 언급됨):

이의 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물, 이러한 결정질 형태로부터 제조된 약학 조성물, 및 특히 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식거부, 또는 섬유증의 치료를 위한 CXCL11/CXCL12 수용체 CXCR7 의 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 (특히 악성 신경교종, 다형성 교모세포종을 포함하는 뇌종양; 신경모세포종; 췌장선암/췌장관 선암을 포함하는 췌장암; 결장 암종, 간세포 암종, 위암을 포함하는 위장관 암; 카포시 육종; 성인 T-세포 백혈병을 포함한 백혈병; 림프종; 폐암; 유방암; 횡문근 육종; 전립선 암; 식도 편평 세포 암; 구강 편평 세포 암종; 자궁내막 암; 유두상 갑상선 암종을 포함한 갑상선 암종; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종 및 전이성 흑색종을 포함하는 피부암; 방광암; 다발성 골수종; 골육종; 두경부암; 및 신장 투명 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종을 포함하는 신장 암종) 의 치료에서 하나 이상의 치료제 및/또는 방사선 요법 및/또는 표적 요법과 조합된 약제로서의 상기 결정질 형태에 관한 것이다.

케모카인 수용체는 높은 친화력으로 펩티드성 케모카인 리간드에 결합하는 G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 의 군이다. 케모카인 수용체의 주된 기능은 휴식 상태 중에, 뿐만 아니라, 염증 동안에 림프 기관 및 조직에 백혈구 수송을 안내하는 것이지만, 비-조혈 세포 및 이들의 전구 세포에 대한 특정한 케모카인 수용체의 역할이 또한 인정되고 있다.

CXCR7 (별칭 ACKR3, 별칭 RDC1, 별칭 CMKOR1, 별칭 GPR159) 에는 두 가지 알려진 케모카인 리간드가 있다: CXCL12 (별칭 간질 세포-유래 인자 1, SDF-1; 별칭 Pre-B 세포 성장 자극 인자, PBSF) 및 CXCL11 (별칭 l-TAC, 별칭 INF-y-유도성 T 세포 화학-유인물질).

CXCL12, 간질-유래 화학-유인 물질은 면역 감시 및 염증 반응의 조절에 참여한다. CXCL12 는 골수 간질 세포, 내피 세포, 심장, 골격근, 간, 뇌, 신장, 실질 세포에 의해 분비되며, 줄기 세포 증식, 생존, 및 골수에의 조혈/전구 세포의 홈잉 (homing) 에서 필수적인 역할을 한다 (Rankin SM et al.; Immunol let. 2012, 145(1-2):47-54). CXCL12 는 또한 골수 유래 전구 세포를 혈관계 형성의 부위에 동원한다. 또한, 이것은 발암 과정에서 중요한 역할을 한다. CXCL12 는 내피 전구 세포 및 골수 유래 억제제 세포의, 종양 부위, 뿐만 아니라, 다른 골수 유래 세포에의 동원을 촉진시킨다. 또한, CXCL12 는 종양 진행과 관련된 혈관 신생/혈관 형성을 조절하며, 순환하는 종양 세포를 전이 부위에 파종시키는데 중요한 역할을 한다. 이의 화학 주성 기능 외에도, CXCL12 는 종양 세포 증식, 운동성 및 생존을 조절하는 것으로 밝혀졌다 (Kryczek I et al.; Cancer Res. 2005, 65(2):465-72; Teicher BA et al.; Clin Can Res. 2010, 16(11):2927-31; Domanska UM et al.; European J of Cancer. 2013, 49(1):219-30).

CXCR7 외에, CXCL12 는 CXCR4 (별칭 Fusin, 별칭 백혈구-유래 7-막횡단-도메인 수용체; LESTR, 별칭 D2S201E, 별칭 7-막횡단-분절 수용체, 별칭 HM89, 별칭 리포폴리사카라이드-연관 단백질 3; lap3, 별칭 LPS-연관 단백질 3) 에 결합하고 이를 활성화시키는 반면, CXCL11 은 CXCR3 (별칭 GPR9, 별칭 CD183) 에 결합하고 이를 활성화시킨다.

따라서, CXCR7 및 이의 리간드 CXCL12 및 CXCL11 (이하, CXCR7 축이라고 함) 의 상호 작용은 체내의 특정한 위치에, 특히 염증, 면역 손상 및 면역 기능 장애의 부위에 수용체 보유 세포를 인도하는데 관여하며, 또한 조직 손상, 세포 사멸의 유도, 세포 성장 및 혈관 확장증과 관련이 있다. CXCR7 및 이의 리간드는 암, 자가면역 질환, 염증, 감염, 이식 거부, 섬유증 및 신경 변성을 포함하는 다양한 병리학적 상황에서 상향 조절되며, 고도로 발현된다.

암은 전세계의 주요 사망 원인 중 하나이다. 종양은 비정상적으로 증식하는 악성 암 세포 뿐만 아니라, 기능적으로 지원하는 미세 환경으로 구성된다. 이러한 종양 미세 환경은 복잡한 배열의 세포, 세포 외 매트릭스 성분 및 신호 전달 분자로 구성되며, 간질 세포와 종양 세포 사이의 변화된 소통에 의해 확립된다. 종양의 크기가 커짐에 따라, 이들은 혈관 형성 인자 (혈관의 성장 촉진) 와 같이 종양의 성장을 도울 수 있거나, 또는 숙주 면역 반응의 공격을 피하는데 도움을 줄 수 있는 다양한 인자의 생성을 이끌어낸다. CXCL12 는 종양에서 생성되는 혈관 신생 및 면역-조절 인자이다.

본 발명의 결정질 CXCR7 조절제는 단독으로 또는 조합으로, CXCL11/CXCL12 수용체 CXCR7 의 발현이 암에서의 질환 진행과 관련이 있는 암 (특히 췌장암, 췌장 선암종, 유방암, 호르몬 불응성 전립선암, 신장 세포 암종, 자궁 경부암, 자궁 경부 상피내 종양, 유두상 갑상선 암종, 방광암, 유잉 육종, 결장암, 결장직장암, 폐암, 폐 선암종, 비-소세포 폐암, 수막종, MALT 림프종, 피부 편평 세포 암종, 신경 내분비 종양, 비인두 암종, 다형성 신경 교아종, 성상 세포종, 신경 교종, 간세포 암종, 에스트로겐 양성 유방암, 골육종, 담낭암, 신장 종양 및 신장 세포 암종) 에서 유용할 수 있다. CXCR7 은 또한 백혈병, 선암종, 뇌 전이, 다발성 골수종, 두경부암, 원발성 피부 흑색종, 흑색종, 전이성 흑색종, 횡문근육종, 뇌하수체 선종, 구강 편평 세포 암종, 구강 종양, 림프 형질 세포성 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 뇌종양, 식도 편평 상피암, 식도암, 난소 암종, 림프종, 바이러스 유발성 종양, 이비인후과학 신생물, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 갑상선암, 자궁 경부 편평 세포 암종, 자궁 내막암, 신경아세포종, 위장암, 림프 증식성 질환, 유방외 파제트 질환, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 위암, 신경초 종양 및 융모막암종, 악성 흉막 중피종, 신경초종, 수막종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 구강 백반증, 카포시 육종 및 폐포 횡문근육종에서 발현된다 (검토를 위해서는, Sun et al.; Cancer Metastasis Rev. 2010, 29(4), 709-722 를 참고한다).

본 발명의 CXCR7 조절제는, 단독으로, 또는 조합으로, siRNA, shRNA, microRNA, 과발현, CXCR7 녹아웃 동물, CXCR7 작용제 (agonist), CXCR7 길항제 (antagonist), 항체 또는 나노바디를 사용하는 CXCR7 조절이, 실험적인 질환 모델에서 단일 제제로서, 또는 특히 하기를 포함하는 질환에서 세포 독성 요법과 조합하여 종양 성장을 변경시키는 것:간세포 암종 (Xue TC et al.; Exp Ther Med. 2012, 3(1):117-123; Zheng et al.; Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2010, 11;29:31), 카포시 육종 (Raggo C et al.; Cancer Res. 2005, 65(12):5084-95), T 세포 백혈병 (Jin Z et al.; Int J Cancer. 2009, 125(9):2229-35), 림프종 (Burns JM et al.; J Exp Med. 2006, 203(9):2201-13), 폐 암종, 유방암 (Miao Z et al.; PNAS. 2007, 104(40):15735-40), 위암 (De-Min M et al.; World J Surg Oncol. 2016, 14(1):256-266), 횡문근육종 (Grymula K et al.; Int J cancer. 2010, 127(11):2554-68), 전립선암 (Wang J et al.; J Biol Chem. 2008, 283(7):4283-94), 췌장암 (Shakir M et al.; Pancreas. 2015, 44(4):528-34), 식도 편평 상피암 (Zhou SM et al.; Oncol Rep. 2016, 35(6):3453-9), 자궁 내막암 (Long P et al.; Tumour boil. 2016, 37(6):7473-80), 유두상 갑상선 암종 (Zhang H et al.; Tumour boil. 2016, 37(2):2415-23), 구강 편평 세포 암종 (Chen N et al.; Tumour boil. 2016, 37(1):567-75), 폐 전이 (Goguet-Surmenian et al.; Br J Cancer. 2013, 109(6):1579-85), 흑색종 (McConnell AT et al.; Br J Dermatol. 2016, doi: 10.1111/bjd.14720), 방광암 (Liu L et al.; Mol Med Rep. 2013, 8(1):140-6), 다발성 골수종 (Azab AK et al.; Blood. 2014, 124(12):1905-14), 골육종 (Zhang Y et al.; Oncol Rep. 2014, 32(3):965-72), 결장암 (Wang HX et al.; Mol Clin Oncol. 2015, 3(6):1229-1232), 등급 IV 성상 세포종 (Walters MJ et al.; Br J Cancer. 2014, 110(5):1179-88), 두경부암 (Maussang D et al.; J Biol Chem. 2013, 288(41):29562-72), 신경아세포종 (Liberman J et al.; Plos One. 2012, 7(8):e43665) 및 신경 교아종 (Liu Y; Anticancer Res. 2015, 35(1):53-64 ; Walters MJ et al.; Br J Cancer. 2014, 110(5):1179-88; Ebsworth K et al.; J Clin Oncol. 2012, 30(15) e13580); 종양-관련 혈관을 변경시키는 것 (Miao Z et al.; PNAS. 2007, 104(40):15735-40); 및 종양 세포 시딩을 감소시키는 것 (Grymula K et al.; Int J cancer. 2010, 127(11):2554-68) 에 유용할 수 있다.

본 CXCR7 조절제는 단독으로, 또는 조합으로, CXCR7 조절 (예를 들어, siRNA, shRNA, microRNA, 과발현, CXCR7 녹아웃 동물, CXCR7 작용제, CXCR7 길항제, 항체 또는 나노바디를 사용) 이, 백혈구 이동을 조절하는 것 (Berahovich RD et al.; Immunology. 2014, 141(1):111-22) 및 수초/신경 세포 복구를 촉진시키는 것 (Williams JL et al.; J Exp Med. 2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24), 하기 질환: 다발성 경화증 및 자가면역 뇌척수염 (Cruz-Orengo L et al.; J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170; Bao J et al.; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7), 길랑-바레 (Guillain-Barrι) 증후군 또는 자가면역 신경염 (Brunn A et al.; Neuropathol Appl Neurobiol. 2013, 39(7):772-87), 류마티스 관절염 (Watanabe K et al.; Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20), 급성 폐 염증/급성 폐 손상 (Ngamsri KC et al.; J Immunol. 2017, 198(6):2403-2413;Petty JM et al.; J Immunol. 2007, 178(12):8148-57), 천식 (Gasparik V et al.; ACS Med Chem Lett. 2012 Jan 12; 3(1):10-4; Chang HC et al.; Immunology. 2017 DOI: 10.1111/imm.12881) 을 포함하는, 염증성, 자가면역성 및 탈수초성 질환의 실험적 질환 모델에서 유익한 효과를 제공하는 것; 만성 저산소증-유도 폐 고혈압 (Sartina E et al.; Pediatr Res. 2012, 71(6):682-8); 폐 섬유증 (Cao Z et al.; Nat Med. 2016,; 22(2):154-62); 및 죽상경화증 (Zhao D et al.; Biochemistry. 2015, 17; 54(45):6806-14; Ma W. et al.; Biochem Pharmacol. 2014, 1; 89(1):99-108) 을 감소시키는 것을 나타내는 질환에서 유용할 수 있다.

또한, CXCR7 은 심장 줄기 세포 이동 (Chen D et al.; Sci Rep. 2015, 5:16813), 만성 동종이식 혈관병증 (Thomas MN et a.; Transpl Int. 2015, 28(12):1426-35), 염증성 장 질환 (Werner L et al.; Theranostics. 2013, 3(1):40-6), 만성 부비동염 (Patadia M et al.; Am J Rhinol Allergy. 2010, 24(1):11-6), 인간 폐 혈관 질환 (Rafii S et al.; Nat Cell Biol. 2015, 17(2):123-36) 및 중증 자간전증의 발병 (Lu J et al.; Exp Mol Pathol. 2016, 100(1):184-91); 및 신장 허혈/재관류 손상에 대한 중간엽 줄기 세포 기반 요법의 유익한 효과를 향상시키는 것 (Liu H et al.; Plos One. 2012, 7(4):e34608) 및 불안완화-유사 행동을 유도하는 것 (Ikeda Y et al.; Cell. 2013, 5; 155(6):1323-36) 에 관여하는 것으로 제안되었다. 상기 언급된 질환 외에도, CXCR7 조절제는 신장 동종이식 거부, 전신 홍반성 루푸스, 골관절염, 폐혈관 질환, 급성 신부전, 뇌 허혈을 포함한 허혈, 만성 동종 이식 거부, 급성 관상 동맥 증후군, 손상된 중추 신경계; 고지혈증, HSC 이식, 고혈압, 폐 고혈압, 시가 (Shiga)-독소-관련 용혈성 요독 증후군, HIV/AIDS; 간경변, 스트레스-관련 장애, 증식성 당뇨병성 망막증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 혈관 손상, 폐 섬유증, 자궁내막증, 자가면역 갑상선염, 맥락막 신생혈관화-관련 질환, 재생 불량성 빈혈, 쇼그렌 병 및 백반증의 치료에 유용할 수 있다.

기계론적으로, 최근 연구는 CXCL12 경로의 활성화가, (i) 암세포 생존, 침입 및 암 줄기 및/또는 종양-개시 세포 표현형을 직접 촉진함으로써; (ii) "원위 기질" (즉, 골수성 골수-유래 세포) 을 모집하여 면역-억제, 종양 재발 및 전이를 촉진함으로써; 및 (iii) 직접적으로 또는 주변분비 방식으로 혈관신생을 촉진함으로써, 여러 보완적 작용을 통해 기존 요법 및 생물학적 제제 둘 다에 대한 종양 내성의 잠재적 메커니즘이라는 증거 증가를 제공하였다 (Duda DG et al: CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin Cancer Res; 2011, 17(8); 2074-80) 는 최근 암 치료에서 현재 이용가능한 요법에 대한 감작제로서 CXCR7 조절제를 포함한 항-CXCL12 제제의 잠재적 사용을 뒷받침하는 전임상 및 임상 데이터에 대해 논의했음). 또한, 내피 세포 상에서의 CXCR7 발현의 향상은 자가면역 질환에서 염증성 침투에 중요한 것으로 보인다. CXCL12 및 CXCL11 은 염증성 면역 반응의 주요 리간드이다: (i) 세포 이동, 세포 부착 및 세포 생존에 작용함으로써 (Kumar R et al.; Cell Immunol. 2012, 272(2):230-41); (ii) 세포, 즉 대식세포 (Ma W. et al.; Biochem Pharmacol. 2014, 1; 89(1):99-108), CD4+ T 세포 (Zohar Y et al.; J Clin Invest. 2014, 124(5):2009-22), 희소돌기아교세포 선조 (Gottle P et al.; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24) 의 분화, 성숙 및 분극화를 유도함으로써; (iii) 귀소 프로세스에 참여함으로써 (Lewellis SW et al.; J Cell Biol. 2013, 4; 200(3):337-55). 그러므로, CXCR7 의 표적화 및, 따라서 이의 리간드의 수준의 조절은 다양한 자가 면역 및 염증성 질환의 발병에서 결정적인 역할을 할 것이다. Sanchez-Martin et al (Trends Mol Med. 2013, 19(1):12-22) 은 최근에 질환에서 CXCR7 의 조절 장애를 논의하였으며, 이 수용체가 자가면역 질환 및 염증의 치료를 위한 매력적인 치료 표적이라는 사실을 강조하였다.

따라서, 본 발명의 CXCR7 길항제는 단독으로, 또는 하나 이상의 치료제 및/또는 화학요법 및/또는 방사선요법 및/또는 면역 요법과의 조합으로; 특히 화학요법, 방사선요법, EGFR 저해제, 아로마타아제 저해제, 면역요법, 예컨대 특히 PD1 및/또는 PDL1 차단 및/또는 CTLA4 차단, 또는 다른 표적화 요법과의 조합으로; 암, 예컨대 암종; 선암종; 신경내분비 종양; 흑색종 및 전이성 흑색종을 포함하는 피부암; 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암; 전이상 암; 폐 전이; 방광 (urinary bladder) 암을 포함하는 방광암 (bladder cancer); 요로상피 세포 암종; 신장 암종, 예컨대 신장 세포 암종, 전이성 신장 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종; 위장암, 예컨대 대장 암종, 대장결장 선종, 대장결장 선암종, 대장암, 전이성 대장암, 가족성 선종성 용종증 (FAP), 식도암, 구강 평편 세포 암종; 위암, 담낭암, 담관 암종, 간세포 암종; 췌장암, 예컨대 췌장 선암종 또는 췌관 (선)암종; 자궁 내막암; 난소암; 자궁 경부암; 신경 모세포종; 전립선암, 예컨대 거세-내성 전립선암; 뇌종양, 예컨대 뇌 전이, 악성 신경 교종, 다형성 아교모세포종, 수모세포종, 수막종; 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방 암종; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부암; 두경부암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병; 성인 T-세포 백혈병; 갑상선 암종, 예컨대 유두상 갑상선 암종; 융모막 암종; 유잉 (Ewing's) 육종; 골육종; 횡문근 육종; 카포시 (Kaposi's) 육종; 림프종, 예컨대 버킷 (Burkitt's) 림프종, 호지킨 (Hodgkin's) 림프종, 말트 (MALT) 림프종; 일차 안-내 B-세포 림프종, 다발성 골수종 및 바이러스로 유발되는 종양; 및 CXCR7 및/또는 CXCL12 및/또는 CXCR11 매개 전이, 화학주성; 세포 부착, 내피간 이동, 세포 증식 및/또는 생존과 연관된 질환의 방지/예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

특히, 뇌종양, 악성 신경 교종 및 다형성 신경 교아종에서의 CXCR7 의 잠재적인 역할은 문헌으로부터 공지되어 있다. CXCR7 조절제를 포함하는 CXCL12 경로의 조절제는 화학 요법제 또는 방사선 요법과 조합하여, 뇌암을 치료하기 위한 잠재적인 치료제로서 언급되어 왔다. 예를 들어, Hattermann 등 (Cancer research 2010, 70 (8): 3299-3308) 은, "CXCL12 자극이 캄프토테신- 및 테모졸로미드-유도된 세포자멸을 방지하고 CXCR7 길항제가 CXCL12 의 항세포자멸 효과를 감소시키는 것" 을 교시한다. 저자는, "CXCR7 이 성상 세포종/신경 교아종에서의 CXCL12 에 대한 기능적 수용체이며, 약물-유래 세포 사멸에 대한 저항성을 매개한다" 고 결론지었다. 또한, Hattermann et al (Oncol Rep. 2012, 27: 1348-1352) 은, "CXCL12 가 테모졸로미드의 항증식 효과를 배제한다" 는 것을 교시한다. 저자는 또한, 이러한 효과가 CXCR7 특이적 길항제에 의해 거의 완전히 제거될 수 있다는 것을 교시하고 있으며, 이것은 "CXCL12 의 세포 사멸 억제 효과가 주로 CXCR7 을 통해 매개된다는 것을 나타낸다". Ebsworth et al (Neuro Oncol (2013) 15 (suppl 3):iii37-iii61. ET-023) 은, CXCR7 길항제가 신경 교아종의 랫트 모델에서 방사선 요법과 조합하여 투여될 때, 생존을 현저하게 연장시킨다는 것을 교시한다. 이 결과는 방사선요법과 함께 CXCR7 의 생체 내 억제는 교모세포종의 또다른 래트 모델에서 생존 시간의 상당한 연장을 초래한다는 것을 교시한 다른 연구에서 지지된다 (예, Ebsworth K et al.; J Clin Oncol. 2012, 30(15) e13580; Walters MJ et al.; Br J Cancer. 2014, 110(5):1179-88). 추가로, Liu SC 등 (Neuro-Oncology 2014; 16(1): 21-28) 은, 조사후 CXCL12 의 저해가 래트의 자생적 뇌 종양의 종양 재발을 저해하는 것을 교시한다. Liu SC et al (Neuro Oncol. 2013, 16(1):21-8) 은, 또한 조사 후의 뇌 전이 모델에서의 CXCL12 의 저해가 조사 단독과 비교하여, 종양 성장의 현저한 저해 및 수명 연장을 생성한다는 것을 교시한다. Calatozzolo C et al (Cancer Biol Ther. 2011, 11(2), 1-12) 은, 생체 외 실험에서, CXCR7 길항제가 신경 교종 증식의 완전한 저해를 나타냈다는 것을 교시한다.

특히, 췌장 종양에서의 CXCR7 에 대한 역할은 문헌에 기재되어 있다. Shakir et al. (Pancreas. 2015, 44(4):528-34) 은, CXCR4 및 CXCR7 이, CXCL12 와 상호 작용시, 보다 공격적인 행동을 촉진하는 다운스트림 단백질 키나아제를 활성화시킨다는 것을 관찰하였다. 또한, CXCR7 및 CXCl12 의 발현은 종양의 조직학적 등급과 관련이 있다 (Liu Z et al.; World J Surg Oncol. 2014, 12:348). 이들 발견은 Heinrich EL et al. 에 의해 확인되었다 (J Transl Med. 2012, 10:68). 그러므로, CXCR7 조절제는 췌장암의 치료에 유용할 수 있다.

CXCR7 조절제는 또한 유두상 갑상선 암종의 치료에 유용할 수 있다. Liu Z et al. (J Surg Res. 2014, 191(2):379-88) 은, CXCR7 메신저 RNA 및 단백질 수준이 유두상 갑상선 암종에서 현저하게 증가하였으며, 종양 진행과 상관 관계가 있었다는 것을 기술한다. CXCR7 은 증식, 세포 주기, 세포 사멸, 침입, 및 S-G2 상 전이에 관여하는 세포 주기 조절 단백질의 발현을 조절할 수 있다. 유두상 갑상선 암종 세포에서의 CXCR7 의 녹다운은 세포 증식 및 침입을 억제하였고, S 상 정지를 유도하였으며, 세포 사멸을 촉진시켰다. Zhang H et al (Tumor Biol. 2016, 37(2):2415-23) 등은 또한, CXCR7 이 유두상 갑상선 암종 세포의 성장에 영향을 미치고, 아마도 전혈관신생성 VEGF 또는 IL-8 에 의한 혈관 신생 조절을 통해, 유두상 갑상선 암종의 종양 형성에 관여한다는 것을 입증하였다. 갑상선암에서의 CXCR7 축의 발현 및 기능은 Zhu X et al. (Int J Oncol. 2016, 48(6):2321-9) 에 의해 확인되었다

CXCR7 조절제는 또한 폐암의 치료에 유용할 수 있다: 과발현 및 RNA 간섭의 조합을 사용하여, Miao Z et al (PNAS. 2007, 104(40):15735-40) 은, CXCR7 이 유방암 및 폐암 세포로부터 형성되는 종양의 성장을 촉진시키고, 실험적인 폐 전이를 향상시킨다는 것을 확립하였다. Iwakiri S et al. (Iwakiri S et al.; Cancer. 2009, 115(11):2580-93) 은, CXCR7 의 보다 높은 발현이 병리학적 병기 I 비-소세포 폐암의 조기 및 전이 재발과 관련이 있다는 것을 관찰하였다.

CXCR7 조절제는 또한 간세포 암종의 치료에 유용할 수 있다:CXCR7 발현은 간세포 암종 조직에서 증가하는 것으로 보고되었다. CXCR7 발현의 녹다운은 간세포 암종 세포 침입, 부착 및 혈관 신생을 현저하게 저해하였다. 또한, CXCR7 발현의 하향 조절은 간세포 암종의 이종 이식 모델에서 종양 성장의 감소를 유도한다 (Zheng K et al.; J Exp Clin Cancer Res. 2010, 29:31). Monnier J et al. (Eur J Cancer. 2012, 48(1):138-48) 은 또한 408 명의 인간 간세포 암종의 집단에서, CXCR7 이 정상적인 간 대조군과 비교하여 종양에서 현저하게 높았음을 관찰하였다. 인간 간세포 암종 부분에 대한 면역조직화학적 착색은, CXCR7 발현이 암 조직에서 훨씬 높았음을 확인시켜 주었다. 간세포 암종 세포주에서 CXCR7 의 RNAi 를 사용하여, Xue TC 등 (Exp Ther Med. 2012, 3(1):117-123) 은 CXCR7 하향조절이 누드 마우스에서 종양의 성장과 폐 전이 수를 감소시키는 것을 관찰하였다. 또한, 조직 마이크로어레이는, CXCR7 의 높은 발현을 갖는 HCC 가 폐에 전이되기 쉽다는 것을 보여주었다. CXCR7 의 하향조절은, 고도의 전이 잠재력을 갖는 인간 간세포 암종 세포의 성장 및 폐 전이를 저해한다.　

CXCR7 조절제는 또한 전이성 결장암의 치료에 유용할 수 있다: Guillemot et al. (Br J Cancer. 2012, 107(12):1944-9) 은, 결장직장암 세포의 주입 후, CXCR7 길항제로 처리된 마우스가 폐 전이의 현저한 감소를 나타냈음을 관찰하였다. Wang HX et al (Mol Clin Oncol. 2015, 3(6):1229-1232) 은 대장암 표본에서의 CXCR7 발현을 연구하였으며, CXCR7 수준이 정상적인 결장 조직과 비교하여 결장 종양에서 현저하게 높았음을 관찰하였다. 또한, 림프절 전이성 결장 종양은 비-전이성 종양과 비교하여 현저하게 높은 CXCR7 발현을 나타냈다.

CXCR7 은 또한 뇌 전이에서 발현되는 것으로 보고되어 있다 (Salmaggi et al.; Cancer Biol Ther.2009, 8:17, 1-7). 저자는, CXCL12/CXCR4/CXCR7 경로가 전이성 세포의 침입 및 증식에서 이들 분자의 역할을 연구하는 추가의 연구에 대한 흥미로운 표적이 될 수 있다고 결론지었다.

특히, 염증성 탈수초성 질환에 대한 CXCR7 의 영향은 문헌으로부터 공지되어 있다. CXCR7 은 성체 마우스 뇌 전역의 여러 부위에서 발현되며, 이의 발현은 다발성 경화증에 대한 마우스 모델에서 상향 조절된다 (Banisadr G et al.; J Neuroimmune Pharmacol. 2016 Mar; 11(1):26-35). 혈액-뇌 장벽 (BBB) 에서 CXCL12 의 변경된 발현 패턴은 다발성 경화증에 관여하며, 질환의 중증도와 관련이 있다 (McCandless EE et al.; Am J Pathol. 2008, 172(3):799-808). CXCR7 길항 작용은 마우스에서의 실험적인 자가 면역 뇌척수염에서 효과적인 것으로 나타났다. 이러한 최근 연구는 CXCR7 을: (i) BBB 에서 CXCL12 재분배를 통해 혈관주위 공간으로의 백혈구 진입을 촉진하고 (Cruz-Orengo L et al.; J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170; Cruz-Orengo L et al.; J Exp Med. 2011, 14; 208(2):327-39) 인테그린의 CXCR4-매개 활성화를 조절함으로써 (Hartmann TN et al.; J Leukoc Biol. 2008,; 84(4):1130-40) (ii) 소교세포 화학주성 (Bao J et al.; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7) 및 염증성 단핵구에 대한 직접적인 효과에 의해 뇌로의 진입을 용이하게 함으로써 (Douglas SD et al.; J Leukoc Biol. 2017; 102: 11155-1157) (iii) CXCR4-매개 희소돌기아교세포 전구 세포의 성숙을 향상시키는 CXCL12 의 수준 증가를 통한 재수초화를 촉진함으로써 (Williams JL et al.; J Exp Med. 2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24), 보완 메커니즘을 통해 다발성 경화증에서 질병-수정 분자로서 강력하게 암시한다. 최근에, Chu et al (Neuroscientist. 2017, 23(6): 627-648) 은 희소돌기아교세포 전구 세포의 이동, 증식 및 분화를 촉진하는 중심 역할로 인해, 탈수초성 질환에 대해 축 CXCL12/CXCR4/CXCR7 의 표적화의 중요성을 검토하였다. 따라서, CXCR7 길항 작용은 탈수초성 성인 CNS 에서 염증을 치료적으로 예방할 수 있으며, 미엘린 수복을 향상시킬 수 있다.

특히, 류마티스 관절염에서 CXCR7 의 잠재적인 역할은 문헌으로부터 공지되어 있다. CXCR7 은 활막에서의 내피 세포 상에서 발현되는 것으로 보고된다. 또한, CXCL12 및 CXCL11 mRNA 의 증가된 수준은 류마티스 관절염 환자의 활막 조직에서 발견되었다 (Ueno et al.; Rheumatol Int. 2005, 25(5):361-7). CXCL12 는 활막에서의 CD4+ T 세포 및 단핵 세포 축적에 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났다 (Nanki T et al.; J Immunol. 2000, 165(11):6590-8; Blades MC et al.; Arthritis Rheum. 2002 Mar; 46(3):824-36). 또한, CXCL12 는 이의 혈관 신생 촉진 기능, 및 파골 세포 동원 및 분화에 대한 이의 작용을 통해, 류마티스 관절염 과정에 참여한다. 그러므로, CXCR7 조절제를 포함하는 CXCL12 경로의 조절제는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 잠재적인 치료제로서 제안되었다. Villalvilla et al (Expert Opin Ther Targets. 2014, 18(9):1077-87) 은 최근에, 류마티스 관절염 치료에서 항-CXCL12 제제의 잠재적인 사용을 지원하는 전임상 및 임상 데이터를 논의하였다. Watanabe et al (Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20) 은, CXCR7 저해제가 마우스 콜라겐-유래 관절염 모델에서 질환 임상 징후 및 혈관 신생을 예방적으로 및 치료적으로 감소시킨다는 것을 교시한다.

특히, CXCR7 은 여러 염증성 장애에 관여한다. 예를 들어, CXCL12 및 CXCL11 은 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 급성 및 만성 폐 염증 과정에 관여한다 (Petty JM et al.; J Immunol. 2007, 178(12):8148-57; Porter JC et al.; J Immunol. 2008, 180(3):1866-77). CXCL12 는 인간 및 동물 모델 모두에서의 폐에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다 (Phillips RJ et al.; J Clin Invest. 2004, 114(3):438-46). 폐에서의 CXCR7 의 녹다운 및 항-CXCL12 제제는 천식 모델에서 폐 염증 및 기도 과민증을 약화시키는 것으로 나타났다 (Gasparik V et al.; ACS Med Chem Lett. 2012 Jan 12; 3(1):10-4; Lukacs NW et al.; Am J Pathol. 2002, 160(4):1353-60). CXCR7 길항작용 또는 CXCL12 차단은 폐 염증을 감소시켜, 마우스의 급성 폐 손상에서 폐 상피 장벽을 안정화시키는 것으로 나타났다 (Ngamsri KC et al.; J Immunol. 2017, 198(6):2403-2413; Konrad FM et al.; Cell Death Dis. 2017, 8 (5)). Cao et al (Nat Med. 22(2):154-62) 은, 폐 손상 후 CXCR7 조절제가 폐 섬유증의 마우스 모델에서 "폐포 수복을 촉진시키고, 섬유증을 감소시킨다" 는 것을 교시한다. 간 섬유증에서 CXCR7 의 역할은 또한 기술되어 있다 (Ding BS et al.; Nature. 2014, 505(7481):97-102).

CXCL12 및 CXCL11 은 또한 염증성 장 질환에서 상향조절되는 것으로 보고된다 (Koelink PJ et al.; Pharmacol Ther. 2012, 133(1):1-18). CXCR7 은 염증성 장 질환에서 말초 혈액 T 세포에 대해 상향조절되는 것으로 밝혀졌다 (Werner L et al.; J Leukoc Biol. 2011, 90(3):583-90). 저자는 "염증성 장 질환 환자의 말초 혈액에서 CXCR7 의 증가된 발현이 점막 염증의 부위에 T 세포의 증가된 유입을 조성할 수 있다" 고 가설을 세운다 (Werner L et al.; Theranostics. 2013, 3(1):40-6). 염증성 장 질환에 대한 마우스 모델에서, CXCL12 경로의 조절제는 T 세포의 침투를 감소시키고, 조직 손상을 줄일 수 있다 (Mikami S et al.; J Pharmacol Exp Ther. 2008, 327(2):383-92; Xia XM et al.; PLoS One. 2011, 6(11):e27282).

CXCL12 및 CXCL11 의 증가된 수준은 또한 병변 건선 피부에서 발견되었다 (Chen SC et al.; Arch Dermatol Res. 2010, 302(2):113-23; Zgraggen S et al.; PLoS One. 2014, 9(4):e93665). Zgraggen 등은, CXCL12 의 차단이 건선-유형 피부 염증의 2 가지 상이한 모델에서 만성 피부 염증의 진행을 개선시켰다는 것을 교시한다.

전신성 홍반성 루푸스 (SLE) 와 같은 몇가지 다른 자가면역 질환은 SLE B 세포의 손상된 CXCL12-촉진된 이주와 관련이 있는 변경된 CXCR7/CXCR4 발현을 나타낸다 (Biajoux V et al.; J Transl Med. 2012, 18; 10:251). 또한, CXCL12 는 루푸스의 다중 쥣과 모델에서의 신염 신장에서 현저하게 상향 조절되었다. Wang et al. (J Immunol. 2009, 182(7):4448-58) 은, CXCR4 길항제가 질환을 현저하게 개선하고, 생존을 연장시키며, 신염 및 림프구 증식을 감소시키기 때문에, CXCL12 축에 대한 작용이 루푸스에서의 양호한 치료 표적이라는 것을 교시한다.

CXCL12 및 CXCR4 는 자가면역 환자의 갑상선과 동물 모델에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다 (Armengol MP et al.; J Immunol. 2003, 170(12):6320-8). Liu et al. (Mol Med Rep. 2016, 13(4):3604-12) 는 CXCR4 의 차단이 마우스의 자가면역 갑상선염의 심각성을 감소시켜, 림프구 침윤과 자가항체 생산을 감소시킨다고 교시한다.

Virani et al (Virani S et al.; AJRI. 2013, 70:386-397) 은 CXCL12 의 차단이 자궁내막증 병변에서 혈관신생을 제한한다고 교시한다.

CXCR7 조절제의 생물학적 특성은 또한, 비제한적으로, 이의 리간드 CXCL11, CXCL12, BAM22 및 이의 관련 펩티드에 의해 연결 및/또는 제어되는 임의의 생리학적 기능 및/또는 세포 기능을 포함한다. 그러므로, CXCL12 결핍은 암 세포를 생체 내 화학 요법에 민감하게 만들고, CXCL12 치료는 결장 암종 전이를 차단한다 (Duda et al.; Clin. Cancer Res. 2011 17(8) 2074-2080; Naumann et al.; Plos One. 2010, 5(2) e9175). CXCR7 은 또한 CXCL11 (별칭 소 유도성 사이토카인 서브패밀리 b, 멤버 11; scyb11, 별칭 인터페론-감마-유도성 단백질 9; ip9, 별칭 소 유도성 사이토카인 서브패밀리 b, 멤버 9b; scyb9b) 에 대한 수용체이며, 따라서 CXCR7 활성의 조절제가 또한 CXCL11-연관 병리학으로의 표시에 사용될 수 있다 (Rupertus K et al.; Clin Exp Metastasis. 2014, 31(4):447-59; Zohar Y et al.; J Clin Invest. 2014, 124(5):2009-22; Antonelli A et al.; Thyroid. 2013, 23(11):1461-9). CXCR7 은 또한 오피오이드 펩티드 BAM22 및 이의 관련 펩티드 (펩티드 E, 펩티드 BAM12, BAM14, BAM18) 에 대한 수용체로서 기능하며, 따라서 CXCR7 활성의 조절제는 또한 아마도 오피오이드 펩티드 관련 병리학을 갖는 징후에 사용될 수 있다 (Ikeda et al.; Cell. 2013, 155, 1323-1336). CXCR7 은 또한 CXCl11 및 CXCL12 에 대한 스캐빈저 수용체로서 기능하는 것으로 나타났다. 따라서, CXCR7 표적화는 CXCl11 및 CXCL12 국소 농도를 변화시켜, CXCl11 및 CXCL12 농도 구배의 규제 완화를 유도하는 것으로 나타났다.

SMYD 단백질 차단제인 특정한 이속사졸 화합물은 WO 2016/040515 로부터 공지되어 있으며, WO 2016/040515 의 상기 화합물에서, 이속사졸 고리는 본 발명의 페닐 치환기 대신에 특정한 (시클로-)알킬 치환기로 치환되고; 피페리딘 부분은 카르복사미드 치환기를 갖지 않는다. 특정한 피롤 화합물은 WO 2006/087543, WO 2005/026149 및 J. Med. Chem 2014, 57(14), 6060-6082 로부터 항균제로서 공지되어 있다. Factor Xa 저해제로서의 시클릭 디아민은 WO 2005/032490 으로부터 공지되어 있다. WO 2004/050024 는 케모카인 수용체 조절제로서 피롤리딘 화합물을 개시하고 있다.

본 발명은 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 신규한 결정질 형태를 제공하며, 이것은 CXCR7 수용체의 조절제이고, 즉 이들은 CXCR7 수용체 길항제로서 작용하며, CXCL12 수용체 및/또는 CXCL11 수용체의 활성화에 반응하는 질환, 특히 암의 예방 또는 치료에 유용하다.암의 예방 또는 치료에서, 상기 결정질 형태는 또한 하나 이상의 화학요법제 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 요법과 조합으로 사용될 수 있다.

도 1 은 실시예 1 로부터 수득한 바와 같은 결정질 형태 1 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 1 다이어그램으로 측정된 X-선 회절은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (상당한 강도를 갖는 3-40° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 3.6° (53%), 7.2° (31%), 8.2° (68%), 8.7° (46%), 9.1° (6%), 10.8° (50%), 13.9° (9%), 17.0° (26%), 17.5° (12%), 18.3° (100%).
도 2 는 실시예 2 로부터 수득한 바와 같은 결정질 형태 2 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 1 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (상당한 강도를 갖는 3-40° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 6.7° (46%), 8.5° (100%), 10.9° (19%), 13.2° (15%), 14.1° (13%), 14.5° (31%), 16.0° (16%), 17.4° (20%), 18.4° (16%), 20.8° (14%).
도 3 은 실시예 3 로부터 수득한 바와 같은 결정질 형태 3 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 2 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (상당한 강도를 갖는 3-40° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 6.8° (26%), 8.2° (100%), 8.8° (11%), 14.1° (27%), 16.0° (16%), 17.9° (31%), 21.0° (26%), 24.1° (17%).
도 4 은 실시예 4 로부터 수득한 바와 같은 결정질 형태 4 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. 방법 2 로 측정된 X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (상당한 강도를 갖는 3-40° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 6.4° (100%), 8.3° (38%), 8.9° (12%), 13.6° (20%), 14.1° (9%), 15.4° (14%), 16.7° (28%), 18.0° (32%), 23.2° (42%).
의심을 피하기 위해, 상기 열거된 피크는 도 1 내지 4 에 제시된 X-선 분말 회절의 실험적 결과를 기술한 것이다. 상기 피크 리스트와 달리, 단지 특징적 피크의 선택이 각각의 본 발명의 결정질 형태의 화합물의 완전하고 분명한 특성화를 위해 요구되는 것으로 여겨진다.
도 1 내지 도 4 의 X-선 회절 다이어그램에서, 반사각 2세타 (2θ) 는 수평축에서 플롯팅되고, 카운트는 수직축에서 플롯팅된다.

1) 본 발명의 제 1 구현예는 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태에 관한 것으로서:

하기를 특징으로 한다:

a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 3.6°, 8.2°, 및 18.3° (특히 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 및 18.3°; 특히 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 9.1°, 10.8°, 13.9°, 17.0°, 17.5°, 및 18.3°); 또는

b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.7°, 8.5°, 및 10.9° (특히 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 및 14.5°; 특히 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 14.1°, 14.5°, 16.0°, 17.4°, 18.4°, 및 20.8°); 또는

c. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 8.2°, 17.9°, 및 21.0° (특히 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, 및 21.0°; 특히 6.8°, 8.2°, 8.8°, 14.1°, 16.0°, 17.9°, 21.0°, 및 24.1°).

구현예 1) 에 따른 결정질 형태는 유리 염기의 결정질 형태 (즉, 염 형태가 아님) 로의, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드를 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 상기 결정질 형태는 비-배위 및/또는 배위 용매를 포함할 수 있다. 배위 용매는 본 명세서에서 결정질 용매화물에 대한 용어로 이용된다. 마찬가지로, 비-배위 용매는 본원에서 물리흡착된 또는 물리적으로 포착된 용매에 대한 용어로서 사용된다 (정의는 Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates 에 따름). 결정질 형태 1 은 특히 무수물이며, 즉, 이것은 배위수 (coordinated water) 를 포함하지 않지만, 비배위 용매, 예컨대 이소프로판올, 메탄올, 에탄올 및/또는 물을 포함할 수 있다. 결정질 형태 2 는 특히 무수물이며, 즉, 이것은 배위수 (coordinated water) 를 포함하지 않지만, 비배위 용매, 예컨대 이소프로판올, 메탄올, 에탄올 및/또는 물을 포함할 수 있다. 결정형 3 은 특히 2수화물이며, 즉 이것은 약 2 당량의 배위수를 포함하고, 추가의 비배위 용매, 예컨대 물을 포함할 수 있다.

2) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다: 3.6°, 8.2° 및 18.3°; 여기서 상기 결정질 형태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 함: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 및 18.3°.

3) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태: 3.6°, 8.2°, 및 18.3°; 또는 구현예 2) 에 따른 그러한 결정질 형태에 관한 것이다: 여기서 상기 결정질 형태는 특히, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 함: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 9.1°, 10.8°, 13.9°, 17.0°, 17.5°, 및 18.3°.

4) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태: 3.6°, 8.2°, 및 18.3°; 또는 구현예 2) 또는 3) 에 따른 그러한 결정질 형태에 관한 것이다: 이것은 본질적으로 도 1 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.

5) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태: 3.6°, 8.2°, 및 18.3°; 또는 구현예 2) 또는 4) 중 어느 하나에 따른 그러한 결정질 형태에 관한 것이다; 이것은 시차주사 열량측정법 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 방법을 이용함) 에 의해 측정된 바와 같은, 약 259℃ 에서 흡열 용융 사건을 가짐.

6) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태: 3.6°, 8.2°, 및 18.3°; 또는 구현예 2) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 이러한 결정질 형태에 관한 것이다; 여기서 상기 형태는 하기에 의해 수득가능함:

a) 10 mg 의 화합물을 1 mL 의 메탄올과 혼합하거나, 20 mg 의 화합물을 메탄올과 아세토니트릴의 약 3 대 1 혼합물 1 mL 와 혼합하는 단계;

b) 0.1℃/분의 램프로 약 65℃ 로 가열하여 화합물을 용해시키는 단계;

c) 0.1℃/분의 램프를 사용하여 혼합물을 약 20℃ 로 냉각시키는 단계; 및

d) 생성물을 여과 및 건조하는 단계 (예, 실온 및 약 10 mbar 의 감압에서 4 시간 동안).

7) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태: 3.6°, 8.2°, 및 18.3°; 또는 구현예 2) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 이러한 결정질 형태에 관한 것이다; 여기서 상기 결정질 형태는 무수물임 (즉, 이것은 배위수를 함유하지 않음).

8) 또다른 구현예는 하기를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다:

a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 및 14.5°; 또는

b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, 및 21.0°.

9) 또다른 구현예는 하기를 특징으로 하는, 구현예 1) 또는 8) 에 따른 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다:

a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 14.1°, 14.5°, 16.0°, 17.4°, 18.4°, 및 20.8°; 또는

b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.8°, 8.2°, 8.8°, 14.1°, 16.0°, 17.9°, 21.0°, 및 24.1°.

10) 또다른 구현예는 하기를 특징으로 하는, 구현예 1) 또는 8) 에 따른 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다:

a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.7°, 8.5°, 10.9° (특히 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 및 14.5°); 또는 도 2 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보여주는 구현예 9) 에 따른 이러한 결정질 형태; 또는

b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 8.2°, 17.9°, 21.0° (특히 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, 및 21.0°); 또는 도 3 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보여주는 구현예 9) 에 따른 이러한 결정질 형태.

11) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1 에 따른 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 14.5° (특히 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 14.1°, 14.5°, 16.0°, 17.4°, 18.4°, 및 20.8°).

12) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태: 6.7°, 8.5°, 및 10.9°; 또는 구현예 8) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 이러한 결정질 형태에 관한 것이다; 여기서 상기 결정질 형태는 무수물임 (즉, 이것은 배위수를 함유하지 않음).

13) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1 에 따른 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, 21.0° (특히 6.8°, 8.2°, 8.8°, 14.1°, 16.0°, 17.9°, 21.0°, 및 24.1°).

14) 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 화합물의 결정질 형태: 8.2°, 17.9°, 및 21.0°; 또는 구현예 8) 내지 10), 또는 13) 중 어느 하나에 따른 이러한 결정질 형태에 관한 것이다; 여기서 상기 결정질 형태는 2수화물 (즉, 이것은 약 2 당량의 배위수를 함유하고; 여기서 상기 약 2 당량의 배위수는 수분 함량이 약 6.9% 인 (예, GVS/수분 흡착 실험에 의해 결정됨) 화합물의 결정질 형태에 해당하는 것으로 이해된다) 이다.

추가로 개시되는 것은 결정질 형태 4 로의, (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드이고, 이 형태는 특히 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에 피크의 존재를 특징으로 한다: 6.4°, 8.3°, 16.7°, 18.0°, 및 23.2° (특히 6.4°, 8.3°, 8.9°, 13.6°, 14.1°, 15.4°, 16.7°, 18.0°, 및 23.2°); 이는 본질적으로 도 4 에 묘사된 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다. 결정질 형태 4 은 특히 부가적인 배위된 또는 비-배위된 용매, 예컨대 THF 및/또는 물을 포함할 수 있다.

의심의 여지가 없도록, 상기 구현예 중 하나가 "하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크" 를 나타낼 때마다, 상기 X-선 분말 회절 다이어그램이 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되며; 본원에 제공된 바와 같은 2θ 값의 정확도가 +/- 0.1-0.2° 범위에 있다는 것이 이해되어야 한다. 특히, 본 발명 구현예 및 청구범위에서 피크에 대해 굴절각 2세타 (2θ) 를 명시할 때, 주어진 2θ 값은 상기 값 - 0.2° 내지 상기 값 + 0.2° (2θ +/- 0.2°); 바람직하게는 상기 값 - 0.1° 내지 상기 값 + 0.1° (2θ +/- 0.1°) 의 간격으로서 이해될 것이다.

화합물, 고체, 약학 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 고체 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "거울상이성질체적으로 풍부한" 은 본 발명의 맥락상 특히 화합물의 적어도 90, 바람직하게는 적어도 95, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량% 가 하나의 화합물의 거울상이성질체 형태로 존재하는 것을 의미하는 것으로 여겨진다. 화합물이 거울상이성질체적으로 풍부한 절대 (3S,4S)-배치로 존재하는 것으로 여겨진다.

용어 "본질적으로 순수한" 은, 특히 90 이상, 바람직하게는 95 이상, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 화합물의 결정이 본 발명에 따른 결정형, 특히 본 발명의 단일 결정형으로 존재한다고 본 발명의 맥락에서 이해된다.

예를 들어, X-선 분말 회절 다이어그램에서 피크의 존재를 정의하는 경우, 통상의 접근법은 이를 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 의 관점에서 수행하는 것이다. 이 정의에 따르면, 피크가 X-선 분말 회절 다이어그램 내에 존재해야 한다고 진술한 경우에, X-선 분말 회절 다이어그램 내 피크가 x (x는 1보다 큰 수치임) 보다 큰, 대개 2 보다 큰, 특히 3 보다 큰 S/N 비 (S = 신호, N = 노이즈) 를 가짐으로써 정의된다는 것이 이해된다.

결정질 형태가 본질적으로 도 1 내지 4 각각에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다고 언급하는 맥락에서, 용어 "본질적으로" 는 적어도 상기 도면에 도시된 회절도의 주요 피크, 즉 회절도에서 가장 강렬한 피크와 비교되는, 10% 초과, 특히 20% 초과의 상대 강도를 갖는 피크가 존재해야 한다는 것을 의미한다. 하지만, X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절 다이어그램 중의 상대 강도가 바람직한 배향 효과 (orientation effect) 로 인한 강한 강도 변동에 적용될 수 있다는 것을 인지하고 있다.

온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 수치 값 “X” 앞에 놓인 “약” 이라는 용어는 본 출원에서 X - X 의 10% 에서 X + X 의 10% 까지 확장한 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 에서 X + X 의 5% 까지 확장한 간격을 말한다. 온도의 특정한 경우에, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 에서 Y + 10℃ 까지 확장한 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 에서 Y + 5℃ 까지 확장한 간격을 말하고; 특히 Y - 3℃ 에서 Y + 3℃ 까지 확장한 간격을 말한다. 실온은 약 25℃ 의 온도를 나타낸다. 본 출원에서 용어 "n 당량(들)" 이 사용되는 경우 (n 은 숫자임), 이는 본 출원의 범위 내에서, n 은 숫자 n 에 관한 것을 의미하고, 바람직하게는 n 은 정확한 숫자 n 을 의미한다.

단어 "사이" 또는 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점이 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 및 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃) 로 기재되는 경우, 이것은 양 끝점 40℃ 및 80℃ 가 이 범위 내에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 및 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수로서 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4 인 것을 의미한다.

표현 % w/w 는 고려된 조성물의 총 중량에 비한 중량 백분율을 지칭한다. 마찬가지로, 표현 v/v 는 고려된 두 성분의 부피 비를 의미한다. 표현 "vol" 은 중량 (예를 들어 반응물의 kg) 당 부피 (예를 들어 용매의 L) 를 의미한다. 예를 들어 7 vol 은 (반응물의) kg 당 7 리터 (의 용매) 를 의미한다.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정형, 특히 본질적으로 순수한 결정형은 약제로서, 예를 들어 장관내 또는 장관외 투여를 위한 약학 조성물 형태로 사용될 수 있다.

15) 따라서, 또다른 구현예는 약제로서 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정형 고체, 특히 본질적으로 순수한 결정형 고체는 단일 성분으로서 또는 화합물의 기타 결정형 또는 무정형과의 혼합물로서 사용될 수 있다.

약학적 조성물의 제조는 당업자에게 친숙한 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 에 의해 출판됨] 를 참고), 본 발명의 결정질 형태를 임의로 기타 치료적으로 가치 있는 물질과의 조합으로, 적절한, 비독성, 불활성, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 실시될 수 있다.

16) 본 발명의 추가의 구현예는 활성 성분으로서 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

구현예 16) 에 따른 이러한 약학 조성물은 CXCR7 수용체 또는 그의 리간드와 관련된 질환 또는 장애의 방지/예방 또는 치료의 예방 또는 치료에 특히 유용하다.

17) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 14) 에 따른 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물은 정제 형태이다.

18) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 14) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 캡슐 형태이다.

19) 본 발명의 추가의 구현예는 약학 조성물의 제조에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태 [특히, 구현예 2) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 결정질 형태] 에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물이 활성 성분으로서 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함한다.

어떠한 의심의 여지도 피하기 위해, 구현예 19) 는 (예를 들어, 약학제 제조의 순도 요건의 부합을 위해) 화합물의 최종 단리 단계로서 사용되고/적합한 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 결정질 형태 [특히, 구현예 2) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 결정질 형태] 로 칭하지만, 구현예 17) 에 따른 최종 약학 조성물은 상기 결정형을 함유할 수 있거나, 또는 함유하지 않을 수 있다 (예를 들어, 화합물의 원래의 결정형은 제조 과정 동안 추가로 변형되고/되거나 약학적으로 허용가능한 담체 물질(들) 중에 용해되기 때문에; 따라서 최종 약학 조성물에서 화합물은 비결정형, 또다른 결정형, 또는 용해형 등으로 존재할 수 있음).

20) 따라서 본 발명의 추가의 구현예는 활성 성분으로서 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 약학 조성물은 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물 (3S,4S) -1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드 [특히, 구현예 2) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 결정질 형태] 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 사용하여 제조된다.

21) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 20) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 캡슐 형태이다.

22) 본 발명의 추가의 구현예는 CXCR7 수용체 또는 그의 리간드와 관련된 질환 또는 장애의 방지/예방 또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.

23) 본 발명의 추가의 구현예는 CXCR7 수용체 또는 그의 리간드와 관련된 질환 또는 장애의 방지/예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화합물의 결정질 형태는, 특히 CXCR7 수용체의 기능 장애, 또는 CXCR7 을 통해 신호 전달하는 리간드의 기능 장애, 또는 이들의 다른 수용체 (CXCR4 및 CXCR3) 를 통해 신호 전달하는 CXCR7 리간드 (CXCL12 및 CXCL11) 의 기능 장애와 관련된 장애인, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드와 관련된 질환 또는 장애의 방지 / 예방 또는 치료에 유용하다.

CXCR7 수용체 또는 이의 리간드와 관련된 그러한 질환 또는 장애는 특히 하기로 이루어진 군에서 선택된다:

· 암 (특히 악성 신경교종, 다형성 교모세포종을 포함하는 뇌종양; 신경 모세포종; 췌장선암/췌장관 선암을 포함하는 췌장암; 결장 암종, 간세포 암종, 위암을 포함하는 위장관 암; 카포시 육종; 성인 T-세포 백혈병을 포함한 백혈병; 림프종; 폐암; 유방암; 횡문근 육종; 전립선 암; 식도 편평 세포 암; 구강 편평 세포 암종; 자궁내막 암; 유두상 갑상선 암종을 포함한 갑상선 암종; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종 및 전이성 흑색종을 포함하는 피부암; 방광암; 다발성 골수종; 골육종; 두경부암; 및 신장 투명 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종을 포함하는 신장 암종);

· 염증성 질환 (특히, 축농증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상동맥경화증, 심근염, 및 유육종증; 특히 축농증, 천식, 및 죽상동맥경화증);

· 자가면역 질환 (특히 (염증성) 탈수초성 질환; 다발성 경화증 (MS); 길랭 바레 증후군; 류마티스성 관절염 (RA); 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론 병 및 궤양성 대장염 포함); 전신성 홍반성 루푸스 (SLE); 루푸스 신염; 간질성 방광염; 셀리악 병; 자가면역 뇌척수염; 골관절염; 및 I 형 당뇨병; 특히 (염증성) 탈수초성 질환, 다발성 경화증, 길랭 바레 증후군, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염 및 자가면역성 뇌척수염과 같은 염증성 성분을 갖는 자가면역 질환);

· 이식 거부 (특히, 신장 동종이식 거부, 심장 동종이식 거부, 및 조혈 줄기 세포 이식에 의해 일어나는 이식편대숙주 질환); 및

· 섬유증 (특히, 간 섬유증, 간 경변, 폐 섬유증, 특히, 특발성 폐 섬유증).

특히, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드와 관련된 이러한 질환 또는 장애는 암, 자가면역 질환 (특히, 염증성 요소를 갖는 자가면역 질환), 및 섬유증이다.

또한, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드와 관련된 또다른 질환 또는 장애는 CXCR7 및/또는 CXCL12 및/또는 CXCL11 매개된 전이, 화학 주성, 세포 부착, 경피 내피 이동, 세포 증식 및/또는 생존에 관여하는 질환이다.

또한, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드와 관련된 추가 특정 질환 또는 장애는 증식성 당뇨병성 망막증; 웨스트 나일 바이러스 뇌염; 폐 혈관 질환, 급성 신부전, 뇌 허혈을 포함한 허혈, 급성 관상동맥 증후군, 중추 신경계 손상, 고지혈증, 고혈압, 폐 고혈압, 시가-독소-관련 용혈성 요독 증후군, 자간전증, 혈관 손상, HIV / AIDS, 혈관신생, 및 뇌 및 신경 기능장애 (예컨대, 알츠하이머 병의 염증 성분), 스트레스-관련 장애 (예컨대, 불안, 우울증 및 외상 후 스트레스 장애), 및 오피오이드 수용체와 관련된 질환, 자궁내막증, 자가면역 갑상선염, 맥락막 혈관신생-관련 질환, 재생불량성 빈혈, 쇼그렌 병 및 백반증이다. 하위-구현예에 있어서, CXCR7 수용체 또는 이의 리간드와 관련된 이러한 또다른 특정한 질환 또는 장애는 폐 고혈압이다.

용어 "암" 은 모든 종류의 암, 예컨대 암종; 선암; 백혈병; 육종; 림프종; 골수종; 전이성 암; 뇌종양; 신경모세포종; 췌장암; 위장암; 폐암; 유방암; 전립선 암; 자궁내막 암; 피부암; 방광암; 두경부암; 신경내분비 종양; 난소암; 자궁경부암; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부 암; 및 바이러스 유발 종양을 말한다.

특히 이 용어는 뇌 전이, 악성 교종, 다형성 교모세포종, 수모세포종, 수막종을 포함하는 뇌 종양; 신경모세포종; 췌장 선암/췌장 관 선암을 포함하는 췌장암; 결장 암종, 결장직장 선종, 결장직장 선암종, 전이성 결장직장암, 가족성 선종 용종증 (FAP), 위암, 담낭암, 담관암, 간세포 암종을 포함하는 위장 암; 카포시 육종; 급성 골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병을 포함하는 백혈병; 버킷 림프종, 호지킨 림프종, MALT 림프종 및 원발 안구 내 B-세포 림프종을 포함하는 림프종; 비-소세포 폐암을 포함한 폐암; 삼중 음성 유방 암종을 포함한 유방암; 횡문근육종; 거세-저항성 전립선 암을 포함한 전립선 암; 식도 편평 암; (경구) 편평 세포 암종; 자궁내막 암; 유두상 갑상선 암종을 포함한 갑상선 암종; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종 및 전이성 흑색종을 포함하는 피부암; 방광암, 요로상피 세포 암종을 포함하는 방광암; 다발성 골수종; 골육종; 두경부암; 및 신장 세포 암종 신장 투명 세포 암종, 전이성 신장 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종을 포함하는 신장 암종; 뿐만 아니라 신경내분비 종양; 난소암; 자궁경부암; 구강 종양; 비인두 종양; 흉부 암; 융모암종; 유윙 육종; 및 바이러스 유발 종양을 지칭한다.

특히 용어 "암" 은 악성 신경아교종, 특히 다형성 교모세포종, 신경모세포종; 췌장암, 췌장암, 특히 췌장관 선암; 카포시 육종; 성인 T-세포 백혈병, 림프종; 폐암; 유방암; 횡문근육종; 전립선 암; 식도 편평 암; (경구) 편평 세포 암종; 자궁내막 암; 유두상 갑상선 암종; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종; 방광암; 다발성 골수종; 골육종; 위장 암, 특히 결장 암종, 간세포 암종 및 위암; 두경부암; 및 신장 투명 세포 암종을 말한다. 바람직하게는 용어 "암" 은 악성 신경교종, 특히 다형성 교모세포종; 췌장암, 특히 췌장관 선암; 유두상 갑상선 암종; 간세포 암종; 폐암; 유방암; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종; 결장암; 두경부암; 및 신장 투명 세포 암종을 말한다.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화합물의 결정질 형태는 특히 상기에서 정의한 바와 같은 암의 방지 / 예방 또는 치료를 위한 치료제로서 유용할 수 있으며, 이러한 암은 전이성 암 / 전이를 형성하는 암이다.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화합물의 결정질 형태는 특히 암의 방지 / 예방 또는 치료를 위한 치료제로서 유용할 수 있다. 이들은 단일 치료제로서, 또는 하나 이상의 화학요법제 및/또는 방사선요법 및/또는 표적화 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물이 하나 이상의 화학요법제 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 요법과 조합하여 암의 방지/예방 또는 치료에 사용되는 경우, 이러한 암은 특히 악성 신경교종, 특히 다형성 교모세포종; 췌장암, 특히 췌장 관 선암; 유두상 갑상선 암종; 폐 전이; 흑색종; 폐암; 전이성 암; 간세포 암; 유방암; 대장암; 또는 두경부암이다. 이러한 병용 치료는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 물질, 및 하기를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:

· 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화합물의 결정질 형태;

· 및 하나 이상의 세포독성 화학요법제.

따라서, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:

· 약학적으로 허용가능한 담체 물질, 및 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화합물의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물;

· 및 화학요법 및/또는 방사선요법 및/또는 표적 치료법과의 조합으로의, 암 (특히, 악성 뇌교종, 특히 다형성 교아종) 의 예방 또는 치료를 위한 상기 약학 조성물의 사용 방법에 관한 지시사항.

용어 "방사선 요법" 또는 "방사선 치료" 또는 "방사선 종양학" 은, 외부 및 내부 방사선 요법을 포함하는, 암의 방지 (보조 요법) 및/또는 치료에서의 이온화 방사선의 의학적 사용을 의미한다.

용어 "표적화 요법" 은, 특정한 유형의 암 세포 또는 간질 세포에 작용하는 소분자 또는 항체와 같은 하나 이상의 항-신생물제를 이용한 암의 방지/예방 (보조 요법) 및/또는 치료를 의미한다. 일부 표적화 요법은 특정한 효소, 단백질, 또는 암 세포의 성장 및 전파에 관여하는 다른 분자의 작용을 차단한다. 기타 유형의 표적 치료법은 면역계가 암 세포를 살상하는 것을 돕거나 (면역치료법); 또는 독성 물질을 암 세포에 직접 전달하여 이들을 살상한다. 본 발명의 화합물과 조합하기에 특히 적합한 표적화 요법의 예는, 면역 요법, 특히 프로그램된 세포 사멸 수용체 1 (PD-1 수용체) 또는 이의 리간드 PD-L1 을 표적으로 하는 면역 요법이다 (Feig C et al, PNAS 2013).

화학식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 용어 "표적화 요법" 은 특히 하기와 같은 제제를 의미한다:

a) 상피 세포 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제 또는 차단 항체 (예를 들어 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 이코티닙, 라파티닙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙 및 세툭시맙);

b) B-RAF 저해제 (예를 들어 베무라페닙, 소라페닙, 다브라페닙, GDC-0879, PLX-4720, LGX818);

c) 아로마타아제 저해제 (예를 들어 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 보로졸, 포르메스탄, 파드로졸);

d) 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙, MK-3475), 니볼루맙, 피딜리주맙, AMP-514/MED10680 과 같은 항-PD1 항체; 예를 들어 WO2015/033299, WO2015/044900 및 WO2015/034820 에 개시된 화합물과 같은 소분자 항 PD1 제제; 항-PD1L 항체, 예컨대 BMS-936559, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MEDI4736, 아벨루맙 (MSB0010718C); 항-PDL2, 예컨대 AMP224, 항-CTLA-4 항체, 예컨대, 이필리무맙, 트레밀무맙);

e) 백신 접종 접근법 (예를 들어 수지상 세포 백신 접종, 펩티드 또는 단백질 백신 접종 (예를 들어 gp100 펩티드 또는 MAGE-A3 펩티드 이용));

f) 과립구 단핵구 콜로니 자극 인자 (GMCSF) 유전자-형질 감염된 종양 세포 백신 (GVAX) 또는 Fms-관련된 티로신 키나아제 3 (Flt-3) 리간드 유전자-형질 감염된 종양 세포 백신 (FVAX), 또는 톨 유사 수용체 향상된 GM-CSF 종양 기반의 백신 (TEGVAX) 과 같은 면역 조절 인자를 분비하도록 유전자 변형된, 환자 유래된 또는 동종 (비-자가) 의 암 세포의 재-도입;

g) 키메라 항원 수용체 (CAR) 조작된 T-세포 (예를 들어 CTL019) 를 포함하는, T-세포 기반의 입양 면역 요법;

h) 사이토카인 또는 면역사이토카인 기반의 요법 (예를 들어 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨 2, 인터류킨 15);

i) 톨-유사 수용체 (TLR) 작용제 (예를 들어 레시퀴모드, 이미퀴모드, 글루코피라노실 지질 A, CpG 올리고데속시뉴클레오티드);

j) 탈리도미드 유사체 (예를 들어 레날리도미드, 포말리도미드);

k) 인돌레아민-2,3-디옥시게나아제 (IDO) 및/또는 트립토판-2,3-디옥시게나아제 (TDO) 저해제 (예를 들어 NLG919/인독시모드, 1MT (1-메틸트립토판), INCB024360);

l) T-세포 공동 자극 수용체의 활성화제 (예를 들어, 항-림프구 활성화 유전자 3 (LAG-3) 항체 (예컨대, BMS-986016); 항 T 세포 면역글로불린 뮤신-3 (TIM-3) 항체, 항-CD137/4-1BB 항체 (예를 들어, BMS-663513/우렐루맙), 항-킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR), 예를 들어 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015); 항-OX40/CD134 (종양 괴사 인자 수용체 수퍼 패밀리, 멤버 4), 항 OX40-리간드/CD252; 항-글루코코르티코이드-유도 TNFR 패밀리 관련 유전자 (GITR) (예컨대, TRX518), 항-CD40 (TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 5) 항체 (예컨대, CP-870,893); 항-CD40-리간드 항체 (예컨대, BG9588); 항-CD28 항체);

m) 종양 특이적 항원, 뿐만 아니라, T-세포 표면 마커, 예컨대 이중 특이적 항체 또는 항체 단편, 항체 모방 단백질, 예컨대 디자인된 안키린 반복 단백질 (DARPINS), 이중 특이적 T-세포 인게이저 (BITE, 예를 들어 AMG103, AMG330) 를 결합시키는 분자;

n) 콜로니 자극 인자-1 수용체 (CSF-1R) (예를 들어 RG7155 또는 PLX3397) 를 표적으로 하는 항체 또는 소분자량 저해제.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의된 화합물의 결정질 형태와 조합하여 사용되는 경우, 면역 체크포인트 저해제, 예컨대 d) 에서 나열한 것, 및 특히 프로그램된 세포 사멸 수용체 1 (PD-1 수용체) 또는 이의 리간드 PD-L1 을 표적으로 하는 것이 바람직하다.

용어 "화학요법" 은 하나 이상의 세포독성 항-신생물제 ("세포독성 화학요법제") 를 이용한 암의 치료를 의미한다. 화학요법은 종종 다른 암 치료, 예컨대 방사선 요법 또는 수술과 함께 사용된다. 이 용어는 특히, 대부분의 암 세포의 주요 특성 중 하나인 급속하게 분열하는 세포를 죽임으로써 작용하는 통상적인 화학 요법제를 의미한다. 화학요법은 한번에 하나의 약물 (단일-제제 화학요법) 또는 한번에 여러가지 약물 (병용 화학요법 또는 다중 화학요법) 을 사용할 수 있다. 광 노출시에만 세포독성 활성으로 변환하는 약물을 사용하는 화학요법은 광화학요법 또는 광역학 요법이라고 한다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "세포독성 화학요법제" 또는 "화학요법제" 는 세포 자멸 또는 괴사성 세포 사멸을 유도하는 활성 항-신생물제를 의미한다. 화학식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 이 용어는 특히 하기와 같은 통상적인 세포 독성 화학 요법제를 의미한다:

a) 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 부술판, 데카르바진, 테모졸로미드, 티오테파 또는 알트레타민; 특히 테모졸로미드);

b) 백금 약물 (예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴);

c) 항대사 약물 (예를 들어 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 시타라빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드);

d) 항종양 항생제 (예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 악티노마이신-D, 블레오마이신, 미토마이신-C 또는 미톡산트론);

e) 유사분열 저해제 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신 또는 에스타르무스틴); 또는

f) 토포이성질화효소 저해제 (예를 들어, 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 디플로모테칸 또는 엘로모테칸).

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의된 화합물의 결정질 형태와 조합으로 사용되는 경우, 바람직한 세포독성 화학요법제는 상기 언급된 알킬화제 (특히, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 부술판, 데카르바진, 3-메틸-(트리아젠-1-일)이미다졸-4-카르복사미드 (MTIC) 및 그 프로드러그, 예컨대 특히 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민; 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염; 특히 테모졸로미드); 및 유사분열 저해제 (특히, 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에스타르무스틴; 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염; 특히 파클리탁셀) 이다. 화학식 (I) 의 화합물과 조합하여 사용되는 가장 바람직한 세포 독성 화학 요법제는 다형성 신경 교아종의 치료에 통상적으로 사용되는 것, 특히 테모졸로미드이다. 방사선 요법이 마찬가지로 바람직하다.

화학요법은 치유 목적으로 제공될 수 있거나, 또는 생명을 연장시키는 것 또는 증상을 완화시키는 것을 목적으로 할 수 있다.

a) 조합 방식의 화학 요법은 다른 암 치료, 예컨대 방사선 치료 또는 수술과의 약물의 사용이다.

b) 유도 화학요법은 화학요법 약물에 의한 암의 첫번째 치료이다. 이러한 유형의 화학요법은 치유 목적으로 사용된다.

c) 통합 화학요법은 전반적인 무병 기간을 연장시키고, 전반적인 생존율을 향상시키기 위해서, 경감 후에 주어진다. 투여되는 약물은 경감을 달성한 약물과 동일하다.

d) 강화 화학요법은 통합 화학요법과 동일하지만, 유도 화학요법과는 상이한 약물이 사용된다.

e) 병용 화학요법은 여러 개의 상이한 약물로 동시에 환자를 치료하는 것을 포함한다. 약물은 이들의 메커니즘 및 부작용이 상이하다. 가장 큰 이점은, 임의의 하나의 제제에 대한 내성 발생의 기회를 최소화시키는 것이다. 또한, 약물은 종종 낮은 투여량으로 사용되어, 독성을 감소시킬 수 있다.

f) 신보강 화학요법은 수술과 같은 국소 치료 전에 주어지며, 원발성 종양을 줄이도록 고안된다.　이것은 또한 고 위험의 미세전이성 질환을 갖는 암에 대해 주어진다.

g) 보조 화학요법은 국소 치료 (방사선요법 또는 수술) 후에 주어진다. 이것은, 존재하는 암의 증거가 거의 없지만 재발의 위험이 있을 때, 사용될 수 있다. 이것은 또한 신체의 다른 부위로 전파된 임의의 암 세포를 사멸시키는데 유용하다. 이들 미세전이는 보조 화학요법으로 치료할 수 있으며, 이들 전파된 세포에 의한 재발율을 감소시킬 수 있다.

h) 화학요법은 완화를 연장시키기 위한 반복된 낮은 투여량 치료이다.

i) 구제 화학요법 또는 완화 화학요법은 치유 목적이 없지만, 단순히 종양 부하를 감소시키고 기대 수명을 증가시키기 위해서 주어진다. 이러한 처방에 대해, 일반적으로 보다 양호한 독성 프로파일이 기대된다.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의된 화합물의 결정질 형태와 조합되는 경우, 상기 a), b), c), d), e), 및 특히 g) 및/또는 h) 에 나타낸 것과 같은 화학 요법의 방지 또는 치유 형태 (또는 준용:방사선 요법) 가 바람직하다.

투여 형태에 대해서 나타낸 경우에, “동시에”는 본 출원에서, 관련된 투여 형태가 거의 동시의, 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제의 투여에 있다는 것을 의미하고; 동시의 투여는 대상체를 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출시킬 것이라는 것이 이해된다. 동시에 투여되는 경우에, 상기 2 개 이상의 활성 성분은 고정된 용량 조합으로, 또는 등가의 비-고정된 용량 조합으로 (예를 들어, 동일한 투여 경로에 의해 거의 동시에 투여될 2 개 이상의 상이한 약학적 조성물을 이용함으로써), 또는 2 개 이상의 상이한 투여 경로를 이용하여 비-고정된 용량 조합에 의해 투여될 수 있는데; 상기 투여는 대상체를 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 본질적으로 동시에 노출시킨다.

투여 유형을 언급할 때, "고정 투여량 조합" 은, 당해 투여 유형이 2 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 단일 약학적 조성물의 투여로 이루어진다는 것을 본 명세서에서 의미한다.

투여 유형을 나타내는 경우에, “별도로”는 본 출원에서 관련된 투여 유형이 상이한 시점에서의 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제의 투여에 있다는 것을 의미하고; 별도의 투여는 대상체가 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출되는 치료 단계 (예, 적어도 1 시간, 특히 적어도 6 시간, 특히 적어도 12 시간) 로 이어질 것고; 여기서 그러한 "별도의 투여" 는 또한 특정 기간 동안 (예, 적어도 12 시간, 특히 적어도 1 일) 대상체에 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제 중 단 하나에만 노출되는 치료 단계를 포함하는 특정 상황 하에 있을 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 개별적인 투여는 특히, 하나의 활성 성분 및/또는 치료제가 예를 들어 1 일 1 회 주어지고, 다른 활성 성분 및/또는 치료제가 예를 들어 1 일 2 회, 1 일 3 회, 격일로 주어지는 상황을 의미하며, 이러한 투여 유형의 결과로서, 대상은 본질적으로 전체 치료 기간 동안에, 2 종 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출된다. 개별적인 투여는 또한, 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나 이상이 1 일 (예컨대 1 일 1 회 또는 2 회) 투여보다 주기적으로 실질적으로 길게 주어지는 (예를 들어 하나의 활성 성분 및/또는 치료제가 예를 들어 1 일 1 회 또는 2 회 주어지고, 다른 활성 성분 및/또는 치료제가 1 주에 1 회 주어지는) 상황을 의미한다. 예를 들어, 방사선 요법과 조합하여 (주당 또는 격주당) 사용되는 경우, 본 발명의 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의된 화합물의 결정질 형태는 아마도 "개별적으로" 사용될 것이다.

"일정 기간 동안"의 투여란, 본 출원에서, 상이한 시간에서의 2 개 이상의 활성 성분 및/또는 치료제의 후속적인 투여를 의미한다. 이 용어는 특히 활성 성분들 및/또는 치료제들 중 하나의 전체 투여를 완료한 후에, 다른 것 / 다른 것들의 투여의 시작에 따른 투여 방법을 의미한다. 이러한 방식으로, 활성 성분들 및/또는 치료제들 중 하나를 수 개월 동안 투여한 후, 다른 활성 성분 (들) 및/또는 치료제 (들) 을 투여하는 것이 가능하다.

"시간 경과에 따른" 투여는 또한 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의된 화합물의 결정질 형태가 초기 화학요법적 또는 방사선요법적 치료 또는 표적화된 요법 (예를 들어, 유도 화학요법) 의 종료 후에 개시되는 치료에서 사용될 것이고, 임의로는 상기 치료는 추가의/진행중인 화학요법적 또는 방사선요법적 치료 또는 표적화된 요법 치료와 조합될 (예를 들어, 강화 화학요법, 보강 화학요법, 아쥬반트 화학요법, 또는 유지 화학요법; 또는 그 방사선요법적 등가법과 조합될) 것으로서; 이때 상기 추가의/진행중인 화학요법적 또는 방사선요법적 치료 또는 표적화된 요법은 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에서 정의된 화합물의 결정질 형태를 사용하는 치료와 동시에 또는 별개로, 행해질 상황을 포함한다.

자가면역 장애는 (염증성) 탈수초성 질환; 다발성 경화증 (MS); 길랑 바레 증후군; 류마티스 관절염 (RA); 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론병 및 궤양성 대장염 포함); 전신성 홍반성 루푸스 (SLE); 루푸스 신염; 간질성 방광염; 셀릭악 병; 자가면역 뇌척수염; 골관절염; 및 제 1 형 당뇨병을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 추가로, 자가면역성 질환은 건선; 건선성 관절염; 항인지질 증후군; 갑상선염, 예컨대 하시모토 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 중증 근무력증; 포도막염; 상공막염; 공막염; 가와사키병; 포도막-망막염; 후측 포도막염; 베체트병 관련 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 아토피성 질환, 예컨대 비염, 결막염, 피부염; 및 류마티스성 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역성 질환과 같은 장애를 추가로 포함한다. 하위-구현예에 있어서, 자가면역 질환은 특히 염증성 요소를 갖는 자가면역 질환을 의미하며, 특정한 예는 (염증성) 탈수초성 질환, 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론 병 및 궤양성 대장염을 포함), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염 및 자가 면역 뇌척수염이다.

염증성 질환은 특히 만성 비염, 뿐만 아니라, 천식, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 죽상 동맥 경화증, 심근염, 안구 건조증, 유육종증, 염증성 근병증 및 급성 폐 손상을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.

이식 거부는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식된 장기의 거부; 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기된 이식편대숙주 질환; 만성 동종이식 거부 및 만성 동종이식 혈관병을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.

섬유증은 특히 간 섬유증, 간 경변, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 심근 섬유증 및 관절 섬유증을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 결정질 형태는 또한 유효량의 상기 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 종양의 예방 또는 치료 방법에 유용한 것으로서, 이때 상기 유효량은 종양 특성의 변화를 유도하고, 상기 변화는 CXCL11/CXCL12 수용체 경로의 조절로 달성되고; 상기 예방 또는 치료는 종래의 화학요법적 또는 방사선요법적 치료와 조합하여 임의 시행될 수 있다 (상기 경우에, 종양은 특히 악성 뇌교종, 특히 다형성 교아종임). 이러한 조합 치료는 동시에, 개별적으로, 및/또는 일정한 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 결정질 형태는 또한 유효량의 상기 결정질 형태의 투여를 포함하는, 면역 반응의 조절 방법에 유용한 것으로서, 이때 상기 유효량은 염증성 질환을 조절하고, 상기 반응은 CXCL11/CXCL12 수용체 경로에 의해 매개된다.

본 발명은 또한 거울상이성질체적 풍부 형태의 화합물의 제조 방법, 및 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태의 제조 및 특성분석 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기의 실험 파트의 절차에도 기재되어 있다.

실험 절차:

모든 온도는 ℃ 로 표시한다. 상업적으로 입수가능한 출발 물질은 추가 정제 없이 받은 그대로 사용된다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기하에 오븐 건조 유리 기구에서 수행한다. 화합물은 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로, 또는 분취용 HPLC 로 정제한다. 본 발명에서 기술한 화합물은 하기에 나열한 조건을 사용하여, LC-MS 데이터 (체류 시간 t_R 은 min 으로 나타내고; 질량 스펙트럼으로부터 수득되는 분자량은 g/mol 로 나타낸다) 에 의해 특성화된다. 본 발명의 화합물이, 특히 이들의 LC-MS 스펙트럼에서 볼 수 있는, 형태 이성질체의 혼합물로서 나타나는 경우, 가장 풍부한 형태 이성질체의 체류 시간이 주어진다.

NMR 분광법

7400 MHz (¹H) Ultrashield™ Magnet 및 BBO 5 ㎜ 프로브헤드 또는 PAXTI 1 ㎜ 프로브헤드가 장착된 Bruker Avance II 분광계, 또는 DCH 크리오프로브가 장착된 Bruker Avance III HD Ascend 500 MHz (¹H), 자석. 화학적 이동 (δ) 은 NMR 용매의 불완전한 중수소화로부터 유래하는 프로톤 공명에 대한 ppm 단위, 예를 들어, 디메틸술폭시드의 경우 δ(H) 2.49 ppm, 클로로포름의 경우 δ(H) 7.24 ppm 으로 보고된다. 약어 s, d, t, q 및 m 은 일중항, 이중항, 삼중항, 사중항 및 다중항을 의미하고, br 은 넓음을 의미한다. 커플링 상수 J 는 Hz 로 보고된다.

품질 관리 (QC) 분석용 LC-MS:

장비 및 조건:

펌프: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Waters 사의 Acquity UPLC CSH C18 1.7 ㎛ 2.1 × 50 ㎜ 또는 Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 ㎛ 2.1 × 50 ㎜, Acquity UPLC Column Manager 에서 60 ℃ 로 온도 조절됨. 용리액: A1: H2O + 0.05% FA; B1: AcCN + 0.045% FA. 방법: 구배: 2% B → 98% B, 2.0 min 에 걸쳐. 유속: 1.0 mL/min. 검출: UV 214 ㎚ 및 ELSD, 및 MS, tR 은 min (분) 단위로 주어진다.

분석용 LC-MS

장비:

Binary gradient pump Agilent G4220A 또는 질량 분석 검출을 갖는 동급 (단일 사중극자 질량 분석기, Thermo Finnigan MSQPlus 또는 동급)

조건:

방법 A (산성 조건): 컬럼: Zorbax SB-aq (3.5 ㎛, 4.6 × 50 mm); 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]; 구배: 95% B → 5% B, 1.5 min 에 걸쳐 (유속: 4.5 mL/min). 검출: UV/Vis + MS.

분취용 LC-MS

장비:

Binary gradient pump Gilson 333/334 또는 질량 분석 검출을 갖는 동급 (단일 사중극자 질량 분석기, Thermo Finnigan MSQPlus 또는 동급)

조건:

방법 B (염기성 조건): 컬럼: Waters XBridge C18 (10 ㎛, 30 × 75 mm); 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.5% NH₄OH (25% aq.) [용리액 B]; 구배: 95% B → 5% B, 6.5 min 에 걸쳐 (유속: 75 mL/min). 검출: UV/Vis + MS.

키랄 분석용 크로마토그래피

장비:

HPLC: Dionex DAD-3000 UV 검출기를 갖는 Dionex HPG-3200SD 펌프.

SFC : CO₂ 공급: Aurora Fusion A5 Evolution; 펌프: Agilent G4302A; UV 검출기: Agilent G1315C.

조건:

HPLC: 컬럼: ChiralPak AY-H, 5 ㎛, 250 × 4.6 mm 또는 Regis (R,R) Whelk-O1 250 × 4.6 mm, 5 ㎛; 용리액: A: Hept, 0.05% DEA, B: 에탄올, 0.05% DEA, 유속 0.8 내지 1.2 mL/min.

SFC 컬럼: Regis (R,R) Whelk-O1, 4.6 × 250 mm, 5 ㎛; 용리액: A: 60% CO₂, B: 40% DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1

키랄 분취용 크로마토그래피

장비:

HPLC : Dionex DAD-3000 UV 검출기를 갖는 2 Varian SD1 펌프.

SFC: CO₂ 공급: Maximator DLE15-GG-C; 펌프: 2 SSI HF CP 300; UV 검출기: Dionex DAD-3000.

조건:

HPLC: 컬럼: ChiralPak IA, IB, IC, IE 또는 IF, 5 ㎛, 20 × 250mm, 또는 Regis (R,R) Whelk-O1, 21.1 × 250mm, 5 ㎛; 용리액: A (0% ~ 90% Hept) 및 B (10% ~ 100% EtOH, 0.1% DEA) 의 적절한 혼합물, 유속: 16, 23 또는 34 mL/min 의 적절한 유속.

SFC: 컬럼: Regis (R,R) Whelk-O1, 30 × 250 mm, 5 ㎛ 또는 ChiralPak IC, 30 × 250 mm, 5 ㎛; 용리액: A (60% ~ 80% CO₂), 및 B (DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1 의 30% ~ 40%) 의 적절한 혼합물, 유속 160 mL/min.

X-선 분말 회절 분석 (XRPD)

XRPD 방법 1:

X-선 분말 회절 패턴을 CuKα-방사선으로 작동되는 Lynxeye 검출기가 구비된 Bruker D8 Advance X-선 회절계에서 반사 모드 (두 개의 세타/세타와 커플링됨) 에서 수집한다. 전형적으로, X-선 튜브를 40kV/40mA 에서 실행시킨다. 2θ 내의 3 - 50° 의 주사 범위에 걸쳐, 0.02°(2θ) 의 스텝 크기, 76.8 초의 스텝 시간을 적용한다. 발산 (divergence) 슬릿을 고정된 0.3 으로 설정하였다. 0.5 mm 의 깊이를 갖는 규소 단일 결정 샘플 홀더에 분말을 약간 압축하고, 측정 동안 샘플을 그의 고유 면에서 회전시킨다. 회절 데이터를 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 보고하였다. 여기서 제공된 2θ 값의 정확도는, 일반적으로 종래의 기록된 X-선 분말 회절 패턴의 경우와 같이 +/- 0.1-0.2°범위였다.

XRPD 방법 2:

X-선 분말 회절 패턴은 자동화된 XYZ 스테이지, 자동-샘플 포지셔닝을 위한 레이저 비디오 현미경 및 반사 모드에서 CuKa-방사선으로 작동하는 Vantec-500 검출기가 장착된 Bruker D8 GADDS-HTS 회절계에서 수집된다. 전형적으로, X-선 튜브를 40 kV/40 mA 에서 실행시킨다. X-ray 광학 장치는 0.5 mm 의 핀홀 콜리메이터와 결합된 단일 Goebel 다층 거울로 이루어진다. 일반적으로 단일 프레임은 각도계 위치가 4° 에서 theta1 이고 16° 에서 theta2 이고 검출기 거리가 20 cm 로 180 초 동안 기록된다. 프레임은 5-35° 2θ 의 범위로 통합된다. 주변 조건에서 실행된 샘플은 분쇄 없이 받은대로 분말을 사용하여 평판 시편으로 준비된다. 대략 5-10 mg 의 샘플을 유리 슬라이드에 가볍게 눌러 평평한 표면을 수득한다. 샘플은 측정 시간 동안 이동시키지 않는다. 회절 데이터를 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 보고하였다. 여기서 제공된 2θ 값의 정확도는, 일반적으로 종래의 기록된 X-선 분말 회절 패턴의 경우와 같이 +/- 0.1-0.2°범위였다.

중량측정 증기 수착 (Gravimetric vapour sorption) (GVS) 분석

25℃ 에서의 스테핑 모드 (stepping mode) 로 작동하는 멀티 샘플 기구 SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) 상에서, 측정을 수행한다. 샘플을 단계 당 24 시간의 최대 평형 시간을 가진 사전-정의된 습도 프로그램 (40-0-95-0-95-40% RH, 5% DRH 의 단계) 을 시작하기 전, 40% RH 에서 평형을 이루도록 한다. 약 20 내지 30 ㎎ 의 각각의 샘플을 사용한다. European Pharmacopeia Technical Guide (1999, page 86) (예를 들어 약간 수분 수착성: 질량 증가가 2% 미만이면서 0.2% 질량/질량 이상; 수분 수착성: 질량 증가가 15% 미만이면서 2% 질량/질량 이상) 에 따라 수분 수착성 분류를 수행하였다. 제 1 흡착 스캔에서 40% 상대 습도와 80% 상대 습도 간의 질량 변화가 간주된다.

시차 주사 열량측정 (DSC)

DSC 데이터를, 34 개 위치 오토-샘플러가 장착된 Mettler Toledo STARe System (DSC822e 모듈, 세라믹 센서 및 STAR 소프트웨어 version 9.20 을 가진 측정 셀) 에서 수집한다. 기구를 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대해 교정한다. 전형적으로, 자동 피어싱된 알루미늄 팬에서 각 샘플 1-5 mg 을 달리 언급되지 않는한 10℃ min^-1 로 -20℃ 에서 280℃ 로 가열한다. 20 mL min^-1 로의 질소 퍼지를 샘플에 대해 유지시킨다. 피크 온도가 용융점에 대해서 기록된다.

열중량측정 분석 (TGA)

TGA 데이터를 34 포지션 오토-샘플러가 구비된 Mettler Toledo STARe System (TGA851e 모듈 및 STAR 소프트웨어 버젼 9.20) 에서 수집한다. 전형적으로, 자동 피어싱된 알루미늄 팬에서 샘플 약 5 mg 을 달리 언급되지 않는한 10℃ min^-1 로 30℃ 에서 250℃ 로 가열한다. 10 mL min^-1 로의 질소 퍼지를 샘플에 대해 유지시킨다.

약어 (이전 또는 이후에 사용됨):

aq. 수성

Boc 부틸옥시카르보닐

d 일

DCM 디클로로메탄

DEA 디에틸아민

DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 후니그 염기, 에틸-디이소프로필아민

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

Et 에틸

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

FC 플래쉬 크로마토그래피

h 시간(들)

HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

Hept 헵탄

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HV 고진공 조건

LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

mL 밀리리터

min 분

Nr 번호

Ph 페닐

prep. 분취용

rpm 분 당 회전수

RT 실온

s 초

sat. 포화

SFC 초임계 유체 크로마토그래피

tBu tert-부틸 = 삼차 부틸

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

T₃P 프로필포스폰산 무수물

t_R 체류 시간

참조예 1: (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드

4-((S)-1-페닐-에틸아미노)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르

딘-스타크 트랩 및 환류 응축기가 장착된 건조 플라스크에서, 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실산-1-t-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (10 g, 37 mmol) 를 톨루엔 (150 mL) 에 용해시킨다. (S)-(-)-α-메틸벤질아민 (6.71 g, 55.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.36 g, 1.85 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시킨다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO₃ 로 3 회 (3 × 100 mL) 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 생성물을 진한 황색 오일로서 수득한다. LC-MS 방법 A: t_R = 1.01 min; [M+H]⁺ = 375.18 . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.25-7.38 (m, 5 H), 4.63 (m, 1 H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H) 3.46-3.38 (m, 1 H) 3.33-3.26 (m, 1 H), 2.43-35 (m, 1 H), 2.09-1.99 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H) , 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).

(3R,4S)-4-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르

나트륨 보로히드라이드 (1.43 g, 37.85 mmol) 를 N₂ 하에 -15℃ 에서 THF (100 mL) 에 용해한다. TFA (10.7 mL, 0.14 mmol) 를 20 분에 걸쳐 적가한다. 4-((S)-1-페닐-에틸아미노)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (10.5 g, 28 mmol) 를 10 분에 걸쳐 -14 내지 -18℃ 에서 첨가한다. 산출된 혼합물을 0℃ 에서 60 분 동안 교반한다. 얼음물 (100 mL) 을 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한다. 3 M aq. NaOH 용액을 첨가하여, 혼합물이 pH 11 이 되도록 한다. 반응 혼합물을 DCM (2 × 100 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수 (2 × 100 mL) 로 세척하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 오일을, 용리액으로서 헵탄/EtOAc 시스템 (1:0 내지 4:1) 을 사용하는 120 g 의 실리카 겔 상에서의 FC 에 의해 정제하여, 표제 생성물을 황색 오일 (9.5 g) 로서 수득한다. 표제 화합물은 ~10% 의 해당 (3S,4R)-이성질체로 오염된다. LC-MS 방법 A: t_R = 0.71 min; [M+H]⁺ = 377.33 . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.31-7.41 (m, 5 H), 4.14-4.27 (m, 3 H), 4.02 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.74-3.85 (m, 3 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 2.89-2.94 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 1.60-1.65 (m, 1 H), 1.42-1.46 (m, 11 H), 1.28-1.38 (m, 3 H).

(3R,4S)-4-아미노-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르

MeOH (250 mL) 중의 (3R,4S)-4-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (9.6 g, 25.5 mmol) 의 용액을, 활성탄 (1 g) 상의 Pd(OH)₂ 20% 의 현탁액에 N₂ 하에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공하에 농축하여 약간 황색 오일 (5.65 g) 로서 표제 생성물을 수득한다. 표제 화합물은 ~10% 의 해당 (3S,4R)-이성질체를 함유한다. LC-MS 방법 A: t_R = 0.54 min; [M+H]⁺ = 273.26. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.56-4.65 (m, 1 H), 4.40-4.65 (m, 2 H), 4.04-4.30 (m, 3 H), 3.59-3.72 (m, 1 H), 3.01-3.21 (m, 2 H), 2.51-2.68 (m, 2 H), 1.98-2.11 (m, 1 H), 1.73-1.77 (m, 1 H), 1.46 (m, 8 H), 1.26-1.39 (m, 3 H).

(3R,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르

DMF (200 mL) 중의 (3R,4S)-4-아미노-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (12.15 g, 27.2 mmol) 의 용액에, RT 에서 5-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸-3-카르복실산 (6.1 g, 26.3 mmol) 을 첨가한다. 그 후, TEA (15.2 mL, 109 mmol), 이어서 DCM 중의 T3P 50% 용액 (32.4 mL, 54.4 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃ (2 × 100 mL) 으로 2 회 세척한다. 유기 층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 증발시킨다. 미정제 잔류물을, 용리액으로서 헵탄/EtOAc 시스템 (1:0 내지 85:15) 을 사용하는 100 g 의 실리카 겔 상에서의 FC 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (10.25 g) 로서 수득한다; 표제 화합물은 ~ 10% 의 상응하는 (3S,4R)-이성질체를 함유한다; LC-MS 방법 A:t_R = 1.15 min; [M+H]⁺ = 480.1. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96-8.00 (m, 1 H), 7.81-7.89 (m, 1 H), 6.98-7.13 (m, 2 H), 4.54-4.62 (m, 1 H), 4.42-4.52 (m, 1 H), 3.97-4.28 (m, 2 H), 3.14-3.21 (m, 1 H), 2.88-3.08 (m, 2 H), 2.03-2.18 (m, 1 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 1.58 (s, 2 H), 1.48-1.52 (m, 9 H), 1.28-1.37 (m, 3 H).

(3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르

나트륨 에톡시드 (3.225 g, 45 mmol) 를 EtOH (40 mL) 및 EtOAc (20 mL) 의 혼합물 중의 (3R,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (3.6 g, 7.5 mmol) 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 RT 에서 1 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH₄Cl (25 mL) 로 처리한다. DCM (50 mL) 을 첨가한다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM 으로 3x (3 × 50 mL) 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 미정제 잔류물을 염기성 조건 (방법 E) 을 사용하여 prep. LC-MS 에 의해 정제한다. 표제 화합물은 무색 분말 (1.91 g) 로서 수득되고, 이것은 ~10% 의 해당 (3S,4R)-이성질체를 함유한다.

거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물은 컬럼 ChiralPak IC, 5 ㎛, 30 × 250 mm 을 사용하여; 용리액으로서 A (80% CO₂) 및 B (50% DCM, 20% MeOH, 0.1% DEA) 의 혼합물을 사용하고 유속은 160 mL/min 으로, ~10% 의 (3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 함유하는 (3R,4R)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 혼합물의 키랄 분취용 SFC 에 의해 수득된다. 키랄 HPLC: t_R = 3.29 min. LC-MS 방법 A: t_R = 1.06 min; [M+H]⁺ = 480.08 . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.90-8.94 (m, 1 H), 8.04-8.10 (m, 1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.11-7.16 (m, 1 H), 4.23-4.32 (m, 1 H), 4.05-4.13 (m, 1 H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.92-3.97 (m, 1 H), 2.80-3.06 (m, 2 H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 1.77-1.81 (m, 1 H), 1.48-1.58 (m, 1 H), 1.40-1.46 (m, 9 H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).

(3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르

(3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (4.98 g, 10.7 mmol) 를 THF (80 mL) 에 용해시킨다. 그 다음 수성 1 M NaOH 용액 (20 mL, 20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 3 h 동안 교반한다. 반응 혼합물은 2M HCl 수용액 (10 mL) 으로 약 pH = 3 으로 산성화하고, DCM (3 × 50 mL) 으로 3 회 추출한다. 합쳐진 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 분말 (4.56 g) 로서 수득한다; LC-MS 방법 A: t_R = 0.99 min; [M+H]⁺ = 452.33. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.07 (td, J ₁ = 8.6 Hz, J ₂ = 6.4 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.34 (td, J ₁ = 8.5 Hz, J ₂ = 2.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.04-4.17 (m, 1 H), 3.92-3.95 (m, 1 H), 2.79-3.01 (m, 2 H), 2.60 (td, J ₁ = 11.0 Hz, J ₂ = 4.0 Hz, 1 H), 1.75-1.82 (m, 1 H), 1.36-1.54 (m, 10 H).

(3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-3-(1-피리미딘-2-일-시클로프로필카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DMF (15 mL) 중의 (3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (400 mg, 0.88 mmol) 의 용액에, 1-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (171 mg, 0.975 mmol), DIPEA (0.805 mL, 4.61 mmol) 및 HATU (404 mg, 1.06 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT 에서 4 h 동안 교반한다. 휘발성 물질을 증발시키고 미정제 혼합물을 염기성 조건을 갖는 분취용 LC-MS 에 의해 정제하여 (방법 B), 표제 화합물 (419 mg) 을 제공한다; LC-MS 방법 A: t_R = 0.95 min; [M+H]⁺ = 568.97. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.62 (d,　J　= 8.6 Hz, 1 H), 8.53 (d,　J　= 4.8 Hz, 3 H), 8.08 (d,　J　= 6.4 Hz, 1 H), 7.34 (d,　J　= 2.4 Hz, 1 H), 7.19-7.21 (m, 1 H), 7.17 (d,　J　= 3.0 Hz, 1 H), 3.92-4.1 (m, 2 H) 3.63 (m, 1 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.15-3.26 (m, 2 H), 2.75-2.92 (m, 1H), 1.42-154 (m, 4 H), 1.22-1.44 (m, 11 H).

(3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드

(3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-3-(1-피리딘-2-일-시클로프로필카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (419 mg, 0.74 mmol) 를 디옥산 (10 mL) 에 용해시킨다. 디옥산 4 M 중의 HCl (5 mL, 20 mmol) 을 적하한다. 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HV 하에서 건조시켜, 미정제 표제 화합물을 백색 분말 (365 mg) 로서 수득한다. LC-MS 방법 A: t_R = 0.64 min; [M+H]⁺ = 469.17 . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38-9.41 (m, 1 H), 9.27-9.29 (m, 1 H), 9.00 (d,　J　= 8.5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.57 (d,　J　= 4.8 Hz, 2 H), 8.06 (q,　J　= 7.8 Hz, 1 H), 7.59 (t,　J　= 10.5 Hz, 1 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 7.25 (t,　J　= 4.8 Hz, 1 H), 4.27 (d,　J　= 9.8 Hz, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.07-3.20 (m, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 1.86-1.89 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H), 1.37-1.41 (m, 1 H), 1.03-1.11 (m, 2 H).　 　

(3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드

DCM (20 mL) 중의 (3S,4S)-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.396 mmol) 의 현탁액에, RT 에서 시클로프로판카르복스알데히드 (0.03 mL, 0.396 mmol), 이어서 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (221 mg, 1 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃ (50 mL) 로 2 회 처리한다. 유기 상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 증발시킨다. 미정제 혼합물을 염기성 조건 하에 분취용 LC-MS 에 의해 정제하여 (방법 B), 표제 화합물을 무색 고체 (148 mg) 로서 산출한다; 키랄 HPLC: t_R = 2.42 min; LC-MS 방법 A: t_R = 0.69 min; [M+H]⁺ = 523.04. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.08 (dd, J ₁ = 8.2 Hz, J ₂ = 15.7 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.12-7.23 (m, 2 H), 3.95-4.06 (m, 1 H), 3.14 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.99 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.72 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.18-2.27 (m, 2 H), 2.12 (t, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.01 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 1.85 (d, J = 11.0 Hz. 1 H), 1.54-1.66 (m, 1 H), 1.45-1.51 (m, 1 H), 1.31-1.41 (m, 1 H), 1.04-1.16 (m, 2 H), 0.79-0.90 (m, 1 H), 0.49 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 0.10 (d, J = 4.1 Hz, 2 H).

II. 생물학적 검정

시험관 내 검정

CXCR7 수용체에 대한 화합물의 길항제 효과는 하기의 실험 방법에 따라서 결정된다.

이 검정은 invitrogen 으로부터의 Tango CXCR7-bla U2OS 세포주를 사용한다. 이들 세포는 TEV 프로테아제 부위에 연결된 인간 케모카인 수용체 CXCR7 및 Tango GPCR-bla U2OS 모 (parental) 세포주에 안정적으로 통합된 Gal4-VP16 전사 인자를 함유한다. 이러한 모 세포주는 UAS 반응 요소의 제어하에서 베타-아레스틴/TEV 프로테아제 융합 단백질 및 베타-락타마아제 리포터 유전자를 안정적으로 발현한다. 리간드 결합 및 수용체 활성화 시에, 프로테아제-태그된 베타-아레스틴 분자는, 전사 인자에 대한 프로테아제 절단 부위에 의해 C-말단에서 연결되는 CXCR7 에 동원된다. 프로테아제는 CXCR7 로부터 전사 인자를 절단하여, 핵으로 이동시키고, 베타-락타마아제의 발현을 활성화시킨다. FRET-이용 가능 기질은 베타-락타마아제 발현을 검출할 수 있게 한다.

Tango CXCR7-bla U2OS 세포를 0.05% 트립신-EDTA 를 사용하여 배양 접시로부터 분리하고, 성장 배지 (McCoy's 5A 90% (v/v), 투석된 FCS 10% (v/v), 0.1 mM NEAA, 25 mM HEPES (pH 7.3), 1 mM 나트륨 피루베이트, P/S 1% (v/v) 50 ㎍/㎖ 히그로마이신, 100 ㎍/㎖ 게네티신, 200 ㎍/㎖ 제오신) 에 수집하고, 스핀 다운시키고, 검정 배지 (McCoy's 5A 90% (v/v), 투석된 FCS 1% (v/v), 0.1 mM NEAA, 25 mM HEPES (pH 7.3), P/S 1% (v/v)) 에 재현탁시킨다. 웰 당 10,000 세포 (30 ㎕ 중) 를 384 웰 플레이트 (검정색 벽, 투명한 바닥) 에 파종한다. 플레이트를 37℃ / 5% CO₂ 에서 24 시간 동안 인큐베이션한다. 시험 화합물을 DMSO 에 10 mM 로 용해시키고, 투여량 반응 곡선을 위해 최종 농도의 500X 까지 DMSO 에 연속적으로 희석시킨다. 이어서, 화합물을 검정 배지에서 최종 농도의 5X 까지 1:100 으로 희석시킨다. 10 ㎕/웰의 희석된 화합물을 검정 플레이트에 첨가하고 37℃ 에서 15 분 동안 인큐베이션한다. 이후 CXCL12 / SDF1-α 을 최종 농도 (수용체 활성화에 대한 이의 EC80 값) 의 5X 로 검정 배지에서 희석하고 10 ㎕/웰을 검정 플레이트에 첨가한다. 작동제는 수용체의 활성화를 유도하고, 따라서 b-아레스틴 동원에 이르게 한다. 길항제로서 작용하는 화합물은 이러한 활성화를 감소시킨다. 플레이트를 37℃ 에서 22 시간 동안 인큐베이션한다. 10 ㎕/웰의 검출 시약 (LiveBLAzer^TM-FRET B/G (CCF4-AM) 기질) 을 검정 플레이트로 이동시키고, 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 빛으로부터 보호한 채로 인큐베이션한다. 형광 계수가 결정된다 (Scan1: Ex 409/20 nm, Em 460/30 nm, Scan 2: Ex 409/20 nm, Em 530/30 nm). 계산된 방사 비율은 IC₅₀ 결정에 사용된다. 계산된 IC₅₀ 값은 일일 세포 검정 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에게 알려져 있다. 여러번 측정으로부터의 평균 IC₅₀ 값은 기하학적 평균 값으로서 주어진다. 참고예 1 의 화합물은 이 검정에서 3 nM 의 IC₅₀ 을 갖는 것으로 시험되었다.

III. 실시예

실시예 1: 결정질 형태 1 로의, (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드

1 mL 의 MeOH 를 표준 HPLC 바이알에 있는 10 mg 의 화합물 (예를 들어, 참고예 1 에서 수득된 것) 에 첨가하고, 현탁액을 Crystal 16 device (Crystallization Systems, NL) 를 사용하여 500 rpm 에서 자석 막대로 교반하면서 0.1℃/min 의 램프로 65℃ 로 가열하여 용해시킨다. 그 다음 용액을 0.1℃/min 의 램프로 20℃ 로 냉각시킨다. 수득된 고체는 결정질 형태 1 로의 화합물이다.

대안적으로, 1 mL 의 MeOH/MeCN 3/1 을 표준 HPLC 바이알에 있는 20 mg 의 화합물 (예를 들어, 참고예 1 에서 수득된 것) 에 첨가하고, 현탁액을 Crystal 16 device (Crystallization Systems, NL) 를 사용하여 500 rpm 에서 자석 막대로 교반하면서 0.1℃/min 의 램프로 65℃ 로 가열하여 용해시킨다. 그 다음 용액을 0.1℃/min 의 램프로 20℃ 로 냉각시킨다. 수득된 고체는 결정질 형태 1 로의 화합물이다.

실시예 2: 결정질 형태 2 로의, (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드

100 mg 의 형태 1 의 화합물을 1 mL DCM 에 현탁하고 4 mL 유리 바이알에 놓인 자석 교반 막대로 RT 에서 부드럽게 교반한다. 1 주 후, 고체가 단리되고 고체는 결정질 형태 2 로의 화합물이다.

대안적으로, 1 mL 의 MeOH/MeCN 3/1 을 표준 HPLC 바이알에 있는 10 mg 의 화합물 (예를 들어, 참고예 1 에서 수득된 것) 에 첨가하고, 현탁액을 Crystal 16 device (Crystallization Systems, NL) 를 사용하여 500 rpm 에서 자석 막대로 교반하면서 0.1℃/min 의 램프로 40 ℃ 로 가열하여 용해시킨다. 그 다음 용액을 0.1℃/min 의 램프로 20℃ 로 냉각시킨다. 수득된 고체는 결정질 형태 2 로의 화합물이다.

실시예 3: 결정질 형태 3 으로의, (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드

50 mg 의 형태 2 의 화합물을 4 mL 유리 바이알에서 0.4 mL 물에 현탁하고 궤도 셰이커에서 RT 에서 부드럽게 흔들어준다. 1 일 후, 수득된 고체는, 습윤 상태에서 측정되는 경우, 결정질 형태 3 으로의 화합물이다. 결정질 형태 3 은 2수화물이다.

실시예 4: 결정질 형태 4 로의, (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드

10 mg 의 화합물을 4 mL 유리 바이알 중의 3 mL THF 에 용해시키고 주위 조건에서 증발시킨다. 고체의 완전한 증발 후 (3 일 후), 측정된 고체는 결정질 형태 4 로의 화합물이다.

대안적으로, 10 mg 의 형태 2 로의 화합물을 0.02 mL THF/H₂O 9/1 에 현탁하고, 바이알을 RT 에서 닫아 방치한다. 6 일 후, 수득된 고체는 결정질 형태 4 로의 화합물이다.

Claims (17)

1. (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태로서,
   

   

   
   하기를 특징으로 하는 결정질 형태:
   a.X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 및 18.3°; 또는
   b.X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 및 14.5°; 또는
   c.X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, 및 21.0°;
   상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확성은 2θ +/- 0.2° 의 범위임.
2. 제 1 항에 있어서, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에 피크의 존재를 특징으로 하는, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 9.1°, 10.8°, 13.9°, 17.0°, 17.5°, 및 18.3°; 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확성은 2θ +/- 0.2° 의 범위임.
3. 제 1 항에 있어서, 시차 주사 열량계에 의해 측정되는 259℃±3℃ 에서의 흡열 사건을 갖는, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태.
4. 제 1 항에 있어서, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에 피크의 존재를 특징으로 하는, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 및 18.3°, 여기서 상기 결정질 형태는 무수물임.
5. 제 1 항에 있어서, 하기에 의해 수득가능한, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태:
   a) 10 mg 의 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드를 1 mL 의 메탄올과 혼합하는 단계, 또는
   20 mg 의 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드를 메탄올과 아세토니트릴의 3 대 1 혼합물 1 mL 과 혼합하는 단계;
   b) (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드를 0.1℃/min 의 램프로 65℃±3℃로 가열함으로써 용해하는 단계;
   c) 0.1℃/분의 램프를 사용하여 혼합물을 20℃±3℃ 로 냉각시키는 단계; 및
   d) 생성물을 여과 및 건조하는 단계.
6. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태:
   a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 및 14.5°; 또는
   b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, 및 21.0°;
   상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확성은 2θ +/- 0.2° 의 범위임.
7. 제 6 항에 있어서, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에 피크의 존재를 특징으로 하는, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 및 14.5°, 여기서 상기 결정질 형태는 무수물임.
8. 제 6 항에 있어서, 하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에 피크의 존재를 특징으로 하는, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, 및 21.0°, 여기서 상기 결정질 형태는 2수화물임.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태.
10. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암; 염증성 탈수초성 질환, 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 류마티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악 병, 자가면역 뇌척수염, 골관절염, 및 I 형 당뇨병에서 선택되는 자가면역 장애; 축농증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상동맥경화증, 심근염, 및 유육종증에서 선택되는 염증성 질환; 이식 거부; 또는 섬유증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
11. 약학 조성물의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태로서, 상기 약학 조성물이 활성 성분으로서 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 결정질 형태.
12. 암; 염증성 탈수초성 질환, 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 류마티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악 병, 자가면역 뇌척수염, 골관절염, 및 I 형 당뇨병에서 선택되는 자가면역 장애; 축농증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상동맥경화증, 심근염, 및 유육종증에서 선택되는 염증성 질환; 이식 거부; 또는 섬유증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태.
13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 암; 염증성 탈수초성 질환, 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 류마티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악 병, 자가면역 뇌척수염, 골관절염, 및 I 형 당뇨병에서 선택되는 자가면역 장애; 축농증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상동맥경화증, 심근염, 및 유육종증에서 선택되는 염증성 질환; 이식 거부; 또는 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용하기 위한, 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태.
14. 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태를 포함하는, 암; 염증성 탈수초성 질환, 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 류마티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 간질성 방광염, 셀리악 병, 자가면역 뇌척수염, 골관절염, 및 I 형 당뇨병에서 선택되는 자가면역 장애; 축농증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상동맥경화증, 심근염, 및 유육종증에서 선택되는 염증성 질환; 이식 거부; 또는 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
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