KR20170047397A - 치환된 피페리딘 화합물 - Google Patents

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KR20170047397A
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앤드류 시몬 벨
리처드 치스워스
메간 알렌 클루난 폴리
케빈 웨인 쿤츠
제임스 에드워드 존 밀스
마이클 존 뭉크호프
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에피자임, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 치환된 피페리딘 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 또는 SMYD2의 차단(blockade)에 반응을 보이는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히, 암을 치료하는 데 유용하다:
[화학식 I]
Figure pct00455

상기 식에서, R1,B,X,및 Z는 명세서에 기술된 바와 같이 정의된다.

Description

치환된 피페리딘 화합물 {SUBSTITUTED PIPERIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 SMYD 단백질 억제제, 예를 들어, SMYD3 억제제 및 SMYD2 억제제로서의 치환된 피페리딘, 및 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 억제가 이득을 제공하는 질환 및 질병을 치료하는 치료 방법을 제공한다.
유전자 발현의 후성 조절(epigenetic regulation)은 단백질 생산 및 세포 분화의 중요한 생물학적 결정인자이고, 다수의 인간 질병에서 상당한 병원성 역할을 한다. 후성 조절은 이의 뉴클레오티드 서열을 변경하지 않으면서 유전자 물질의 유전적 변화(heritable modification)를 수반한다. 통상적으로, 후성 조절은 염색질(chromatin)의 전사적 활성 상태와 전사적 불활성 상태 간의 배좌 전이(conformational transition)를 조절하는 DNA 및 단백질(예를 들어, 히스톤)의 선택적 및 가역적 변이(예를 들어, 메틸화)에 의해 매개된다. 이러한 공유 변이(covalent modification)는 메틸 트랜스퍼라아제와 같은 효소(예를 들어, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2)에 의해 조절될 수 있으며, 이들 중 다수는 증식성 장애(proliferative disorder)와 같은 인간 질병을 야기시킬 수 있는 유전적 변화(genetic alteration)와 관련되어 있다. 이에 따라, SMYD3 및 SMYD2와 같은 SMYD 단백질의 활성을 억제할 수 있는 소분자의 개발이 요구되고 있다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나에 의해 표현된 치환된 피페리딘 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제공하며, 이는 본원에서 총괄적으로, "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 또는 SMYD2, 또는 둘 모두를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 또는 SMYD2, 또는 둘 모두의 억제에 반응을 보이는, 질병, 장애, 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 SMYD3의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 SMYD2의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 SMYD 단백질의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 또는 SMYD2, 또는 둘 모두의 억제에 반응을 보이는 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제 조성물을 제공하며, 여기서, 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 혼합물 중의 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 암, 예를 들어, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 간암, 두경부암, 피부암, 췌장암, 난소암, 식도암, 폐암, 및 전립선암을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가적인 구현예들 및 장점들은 하기 설명에서 일부 기술될 것이고, 설명으로부터 유추되거나, 본 발명의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 구현예들 및 장점들은 특히 첨부된 청구항들에서 언급된 구성요소(element)들 및 조합들에 의해 실현되고 달성될 것이다.
상기 개요 및 하기 상세한 설명 둘 모두가 단지 예시적이고 설명하기 위한 것으로서, 청구된 바와 같이 본 발명을 한정하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 일 양태는 SMYD 단백질의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 기반으로 한 것이다. 이러한 성질을 고려하여, 본 발명의 화합물은 SMYD 단백질의 억제에 반응을 보이는, 질병, 장애 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 유용하다.
본 발명의 일 양태는 SMYD3의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 기반으로 한 것이다. 이러한 성질을 고려하여, 본 발명의 화합물은 SMYD3의 억제에 반응을 보이는, 질병, 장애, 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 유용하다.
본 발명의 일 양태는 SMYD2의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 기반으로 한 것이다. 이러한 성질을 고려하여, 본 발명의 화합물은 SMYD2의 억제에 반응을 보이는, 질병, 장애, 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
B는
Figure pct00002
이며;
X는 -S(=O)2-,-S(=O)2N(R7)-,-S(=O)2C(R8)(H)-,-C(=O)-,-C(=O)N(R7)-,-C(=O)O-,-C(=O)C(R8)(H)-,및 -S(=O)2N(R7)C(=O)N(R11)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; X는 부재이며(즉, Z는 질소 원자와 함께 결합을 형성함);
여기서, -S(=O)2N(R7)-,-S(=O)2C(R8)(H)-,또는 -S(=O)2N(R7)C(=O)N(R11)-의 황 원자는 B의 질소 원자에 결합되며, -C(=O)N(R7)-또는 -C(=O)O-의 탄소 원자는 B의 질소 원자에 결합되며, -C(=O)C(R8)(H)-의 카보닐 탄소 원자는 B의 질소 원자에 결합되며;
Z는 수소, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, (아미노)(히드록시)알킬, (아미노)(아릴)알킬, (히드록시)(아릴)알킬, (아르알킬아미노)알킬, [(시클로알킬)알킬아미노]알킬, [(헤테로시클로)알킬아미노]알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R2a및 R2b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R3a및 R3b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4a및 R4b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R3a,R3b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R5a및 R5b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R2a및 R5a는 함께 결합되어 C1- 4브릿지(bridge)를 형성하며; R2b,R3a,R3b,R4a,R4b,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R3a및 R4a는 함께 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하며; R2a,R2b,R3b,R4a,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R2a및 R4a는 함께 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하며; R2b,R3a,R3b,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R3a및 R5a는 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하며; R2a,R2b,R3b,R4a,R4b,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8은 수소, C1- 4알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 히드록시알킬, 및 -N(R9)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R10은 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, 및 (디알킬아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R11은 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 에틸 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 부재일 때, Z가 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, (아미노)(히드록시)알킬, (아미노)(아릴)알킬, (히드록시)(아릴)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00003
이며, R6이 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, R6은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R6은 수소이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00004
이며, R2a가 할로, C1-6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00005
다른 구현예에서, R2a는 메틸, 에틸, 페닐, -CF3,-CO2Et,및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R2a는 -CH2Ph이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00006
이며, R3a가 할로, C1-6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00007
다른 구현예에서, R3a는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 페닐, 및 -CH2Ph로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R3a는 -CH2Ph이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00008
이며, R2a및 R2b가 각각 독립적으로 할로 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2a및 R2b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2a및 R2b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-6시클로알킬을 형성한다:
Figure pct00009
다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2a및 R2b는 각각 독립적으로 할로 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
다른 구현예에서, R2a및 R2b는 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00012
이며, R3a및 R3b가 각각 독립적으로 할로 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3a및 R3b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, B는 하기 기들의 군으로부터 선택되며, R3a및 R3b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-6시클로알킬을 형성한다:
Figure pct00013
다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3a및 R3b는 각각 독립적으로 할로 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
다른 구현예에서, R3a및 R3b는 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00016
이며, R3a및 R5a가 각각 독립적으로 C1- 6알킬이거나, R3a및 R5a가 함께 결합하여 C1- 4브릿지를 형성하며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
다른 구현예에서, R3a및 R5a는 각각 독립적으로 C1- 4알킬이다. 다른 구현예에서, R3a및 R5a는 각각 메틸 또는 에틸이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00018
이며, 및 R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00019
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00020
이며, R2a및 R3a가 각각 독립적으로 C1- 6알킬이며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, B는 하기 기이다:
Figure pct00021
다른 구현예에서, R2a및 R3a는 각각 독립적으로 C1- 4알킬이다. 다른 구현예에서, R2a및 R3a는 각각 메틸 또는 에틸이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00022
이며, R3a및 R4a가 각각 독립적으로 C1- 6알킬이거나, R3a및 R4a가 함께 결합하여 C1- 4브릿지를 형성하며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, B는 하기 기이다:
Figure pct00023
다른 구현예에서, R3a및 R4a는 각각 독립적으로 C1- 4알킬이다. 다른 구현예에서, R3a및 R4a는 각각 메틸 또는 에틸이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
Figure pct00024
다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00025
다른 구현예에서, B는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00026
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B가
Figure pct00027
이며, R2a및 R5a가 각각 독립적으로 C1- 6알킬 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2a및 R5a가 함께 결합하여 C1- 4브릿지를 형성하며, R1,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, B는 하기 기이다:
Figure pct00028
다른 구현예에서, R2a및 R5a는 각각 독립적으로 C1- 4알킬 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R2a및 R5a는 각각 독립적으로 메틸 및 -CO2Me로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 -S(=O)2-이며, R1,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 -C(=O)-이며, R1,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 부재이며, R1,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 -S(=O)2N(H)-이며, R1,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 -C(=O)N(H)-이며, R1,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 -C(=O)O-이며, R1,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 -S(=O)2CH2-이며, R1,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 -C(=O)CH2-이며, R1,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며, R8이 C1- 4알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 히드록시알킬, 및 -N(R9)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1,R9,R10,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
Figure pct00029
다른 구현예에서, R8은 -NH2,-CH2NH2,및 -N(H)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며, R8이 C1- 4알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 히드록시알킬, 및 -N(R9)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1,R9,R10,B,및 Z가 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
Figure pct00030
다른 구현예에서, R8은 -NH2,-CH2NH2,및 -N(H)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 II]
Figure pct00031
상기 식에서,
R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, C3-12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2a및 R2b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R3a및 R3b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R4a및 R4b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R3a,R3b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R5a및 R5b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2a및 R5a는 함께 결합하여 C1- 4브릿지를 형성하며; R2b,R3a,R3b,R4a,R4b,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R3a및 R4a는 함께 결합하여 C1- 4브릿지를 형성하며; R2a,R2b,R3b,R4a,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2a및 R4a는 함께 결합하여 C1- 4브릿지를 형성하며; R2b,R3a,R3b,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R3a및 R5a는 결합하여 C1- 4브릿지를 형성하며; R2a,R2b,R3b,R4a,R4b,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단, a) R2a,R3a,R4a,및 R5a중 하나 이상은 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, b) R6은 C1- 4알킬이며;
R1,X,및 Z는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 부재일 때, Z가 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, (아미노)(히드록시)알킬, (아미노)(아릴)알킬, (히드록시)(아릴)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 II를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은
R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2a및 R2b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R3a및 R3b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R4a,R4b,R5a,및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R4a및 R4b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R3a,R3b,R5a,및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R5a및 R5b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1,R6,X,및 Z가 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같은, 화학식 II를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 III]
Figure pct00032
상기 식에서, Z 및 R1은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, Z는 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 IV]
Figure pct00033
상기 식에서, Z 및 R1은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, Z는 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 V]
Figure pct00034
상기 식에서, Z 및 R1은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, Z는 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 및 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 V를 갖는 화합물이 다양한 방식으로, 예를 들어, 하기와 같이 그려질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다:
Figure pct00035
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 VI]
Figure pct00036
상기 식에서, Z 및 R1은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, Z는 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 및 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 VI을 갖는 화합물이 다양한 방식으로, 예를 들어, 하기와 같이 그려질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다:
Figure pct00037
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 VII]
Figure pct00038
상기 식에서, Z 및 R1은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, Z는 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 및 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00039
상기 식에서, Z 및 R1은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, Z는 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 및 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 IX]
Figure pct00040
상기 식에서, Z 및 R1은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 X을 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
[화학식 X]
Figure pct00041
상기 식에서, Z 및 R1은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 에틸인, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 에틸이며, Z가 (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬-치환된 페닐, 아미노-치환된 피페리딘, 알킬아미노-치환된 피페리딘, 디알킬아미노-치환된 피페리딘, 및 아미노-치환된 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 n-프로필인, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 n-프로필이며, Z가 (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬-치환된 페닐, 아미노-치환된 피페리딘, 알킬아미노-치환된 피페리딘, 디알킬아미노-치환된 피페리딘, 및 아미노-치환된 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 이소프로필인, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 이소프로필이며, Z가 (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬-치환된 페닐, 아미노-치환된 피페리딘, 알킬아미노-치환된 피페리딘, 디알킬아미노-치환된 피페리딘, 및 아미노-치환된 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 이소부틸인, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 이소부틸이며, Z가 (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬-치환된 페닐, 아미노-치환된 피페리딘, 알킬아미노-치환된 피페리딘, 디알킬아미노-치환된 피페리딘, 및 아미노-치환된 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 시클로프로필인, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 시클로프로필이며, Z가 (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬-치환된 페닐, 아미노-치환된 피페리딘, 알킬아미노-치환된 피페리딘, 디알킬아미노-치환된 피페리딘, 및 아미노-치환된 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 (헤테로시클로)알킬인, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가
Figure pct00042
의 구조를 갖는 (헤테로시클로)알킬이며, R12가 수소, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다. 다른 구현예에서, R12는 수소, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알킬, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
Figure pct00043
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 시클로프로필이며, Z가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 내지 화학식 X 중 임의 하나를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이다:
Figure pct00044
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1의 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 또는 이의 상이한 약제학적으로 허용되는 염이다. 표 1의 화합물들의 화학명들은 표 1A에 제공된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 2의 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 또는 이의 상이한 약제학적으로 허용되는 염이다. 표 2의 화합물들의 화학명들은 표 2A에 제공된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 3의 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 또는 이의 상이한 약제학적으로 허용되는 염이다. 표 3의 화합물들의 화학명들은 표 3A에 제공된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1 및 표 2의 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 또는 이의 상이한 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1, 표 2 및 표 3의 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 또는 이의 상이한 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1, 표 1A, 표 2, 표 2A, 표 3, 및 표 3A, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물, 또는 이의 상이한 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-((1R,3R,5S)-8-(((1r,4R)-4-아미노시클로헥실)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
N-((2S,4S)-1-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
N-((2S,4S)-1-((4-(2-아미노프로판-2-일)페닐)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S)-8-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(((1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일)메틸)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드; 및
N-((1R,3r,5S)-8-((4-(2-아미노프로판-2-일)페닐)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-((1R,3R,5S)-8-(((1r,4R)-4-아미노시클로헥실)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
N-((2S,4S)-1-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
N-((2S,4S)-1-((4-(2-아미노프로판-2-일)페닐)설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
N-((1R,3r,5S)-8-((4-아미노피페리딘-1-일)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드; 및
5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드.
본 발명의 화합물이 특정 구현예에서, 유리 염기, 다양한 염, 및 수화물 형태이고, 표 1, 표 2, 또는 표 3에 나열된 특정 염들로 제한되지 않는 것으로 인식될 것이다.
Figure pct00045
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[표 1a]
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Figure pct00199
Figure pct00200
*IC50 값은 n=1 내지 n=50의 평균이다.
[표 2a]
Figure pct00201
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Figure pct00221
*IC50 값은 n=1 내지 n=50의 평균이다.
[표 3a]
Figure pct00222
Figure pct00223
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Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
*IC50 값은 n=1 내지 n=50의 평균이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 내지 화학식 X를 갖는 화합물이며, 단, 화합물은 하기 화합물은 아니다:
Figure pct00243
Figure pct00244
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물들 중 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00245
Figure pct00246
일부 구현예에서, 본 발명은 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 또는 SMYD2, 또는 둘 모두의 억제를 필요로 하는 피검체에 유효량의 하기 화합물들 중 적어도 하나를 투여하는 것을 포함하는, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 또는 SMYD2, 또는 둘 모두를 억제하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00247
Figure pct00248
정의
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1- 12알킬) 또는 명시된 탄소 원자의 수(즉, C1알킬, 예를 들어, 메틸, C2알킬, 예를 들어, 에틸, C3알킬, 예를 들어, 프로필 또는 이소프로필, 등)을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬 기는 직쇄 C1- 10알킬 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 분지쇄 C3- 10알킬 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 직쇄 C1- 6알킬 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 분지쇄 C3- 6알킬 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 직쇄 C1- 4알킬 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 분지쇄 C3- 4알킬 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄 C3- 4알킬 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 일부 또는 전부 중수소화되며, 즉, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자들은 중수소 원자로 대체된다. 비-제한적으로 예시적인 C1- 10알킬 기는 메틸(-CD3을 포함함), 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함한다. 비-제한적으로 예시적인 C1- 4알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 및 이소-부틸을 포함한다. 비-제한적으로 예시적인 C1-4기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 3차-부틸을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이 비치환되거나 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 알콕시카보닐, 및 카복시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 것을 의미한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 두 개의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 알킬은 하나의 치환체로 치환된다. 비-제한적으로 예시적인 선택적으로 치환된 알킬 기는 -CH2CH2NO2,-CH2CH2CO2H,-CH2CH2SO2CH3,-CH2CH2COPh,및 -CH2C6H11을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C3- 12시클로알킬) 또는 명시된 탄소의 수를 갖는 1개 내지 3개의 고리를 함유한 포화된 및 일부 불포화된 (1개 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 환형 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 구현예에서, 시클로알킬 기는 두 개의 고리를 갖는다. 일 구현예에서, 시클로알킬 기는 하나의 고리를 갖는다. 다른 구현예에서, 시클로알킬 기는 C3- 8시클로알킬 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 시클로알킬 기는 C3- 6시클로알킬 기로부터 선택된다. 비-제한적으로 예시적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 시클로헥세닐, 및 스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 시클로알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬아미노, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알킬은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알킬은 2개의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알킬은 1개의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알킬은 적어도 하나의 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 기로 치환된다. 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아미노-치환된 시클로알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 시클로알킬이 적어도 하나의 아미노 기로 치환되는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 아미노-치환된 시클로알킬은 아미노-치환된 시클로헥실 기이다. 비-제한적으로 예시적인 선택적으로 치환된 시클로알킬 기는 하기 기들을 포함한다:
Figure pct00249
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 상기에서 정의된 바와 같은 일부 불포화된 시클로알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 시클로알케닐은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 다른 구현예에서, 시클로알케닐 기는 C4- 8시클로알케닐 기로부터 선택된다. 예시적인 시클로알케닐 기는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 시클로알케닐"은 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알케닐이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로알킬, 할로알킬, 모노히드록시알킬, 디히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알케닐은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 모노히드록시알킬, 디히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알케닐은 2개의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알케닐은 1개의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, 시클로알케닐은 비치환된다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐 기는 C2- 6알케닐 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알케닐 기는 C2- 4알케닐 기로부터 선택된다. 비-제한적으로 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 2차-부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 알케닐"은 상기에서 정의된 바와 같은 알케닐이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐"은 1개 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알키닐은 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 일 구현예에서, 알키닐 기는 C2- 6알키닐 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알키닐 기는 C2- 4알키닐 기로부터 선택된다. 비-제한적으로 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐 기를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 알키닐"은 상기에서 정의된 바와 같은 알키닐이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬 기는 1개, 2개, 또는 3개의 불소 및/또는 염소 원자에 의해 치환된다. 다른 구현예에서, 할로알킬 기는 C1-4할로알킬 기로부터 선택된다. 비-제한적으로 예시적인 할로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 트리클로로메틸 기를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬 기는 1개, 2개 또는 3개의 불소 원자에 의해 치환된다. 다른 구현예에서, 플루오로알킬 기는 C1- 4플루오로알킬 기로부터 선택된다. 비-제한적으로 예시적인 플루오로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 및 4,4,4-트리플루오로부틸을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상, 예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 히드록시알킬 기는 즉, 1개의 히드록시 기로 치환된, 모노히드록시알킬 기이다. 다른 구현예에서, 히드록시알킬 기는 즉, 2개의 히드록시 기로 치환된, 디히드록시알킬 기이다. 다른 구현예에서, 히드록시알킬 기는 C1-4히드록시알킬 기로부터 선택된다. 비-제한적으로 예시적인 히드록시알킬 기는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸 기, 예를 들어, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 및 1,3-디히드록시프로프-2-일을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 알키닐을 지칭한다. 일 구현예에서, 알콕시 기는 C1- 4알콕시 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 알콕시 기는 말단 산소 원자에 부착된 C1- 4알킬, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 3차-부톡시로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬티오"는 선택적으로 치환된 알킬 기에 의해 치환된 황 원자를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬티오 기는 C1- 4알킬티오 기로부터 선택된다. 비-제한적으로 예시적인 알킬티오 기는 -SCH3,및 -SCH2CH3을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 이소-프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 부톡시메틸, 3차-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, 2차-부톡시메틸, 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬을 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 할로알콕시 기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 및 O, N, 또는 S로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 2개의 헤테로원자를 함유한 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서, 1) 질소 원자(들) 및 황 원자(들)는 선택적으로 산화될 수 있고/거나, 2) 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자는 헤테로알킬 기의 임의 내부 위치에 또는 헤테로알킬 기가 분자의 잔부에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 일 구현예에서, 헤테로알킬 기는 2개의 산소 원자를 함유한다. 일 구현예에서, 헤테로알킬은 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유한다. 일 구현예에서, 헤테로알킬은 2개의 질소 원자를 함유한다. 비-제한적으로 예시적인 헤테로알킬 기는 -CH2OCH2CH2OCH3,-OCH2CH2OCH2CH2OCH3,-CH2NHCH2CH2OCH2,-OCH2CH2NH2,-NHCH2CH2N(H)CH3,-CH2CH2CH2N(H)CH2CH2NH2,-CH2CH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3,-NHCH2CH2OCH3,-N(CH3)CH2CH2CH2OCH3,및 -OCH2CH2OCH3을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계(즉, C6-14아릴)를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 아릴 기는 페닐("Ph"로 약칭됨), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐에닐, 및 플루오레닐 기를 포함한다. 일 구현예에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택된다. 일 구현예에서, 아릴 기는 페닐이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 아릴"은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1- 4할로알콕시)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R43)(R44),및 -N(H)C(=O)-R45로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환되는 것을 의미하며, 여기서, R43은 수소 또는 C1- 4알킬이며; R44는 알콕시알킬, (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, 또는 (디알킬아미노)알킬이며; R45는 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 아릴은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1- 4할로알콕시)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R43)(R44),및 -N(H)C(=O)-R45로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 4개의 치환체를 갖는다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 3개의 치환체를 갖는다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 2개의 치환체를 갖는다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 1개의 치환체를 갖는다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 페닐은 적어도 하나의 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, 또는 (디알킬아미노)알킬 치환체를 갖는다. 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(아미노)알킬-치환된 페닐"은 상기에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 페닐이 적어도 하나의 (아미노)알킬 기로 치환되는 것을 의미한다. 비-제한적으로 예시적인 치환된 아릴 기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-페닐프로판-2-아민,
Figure pct00250
를 포함한다. 용어 선택적으로 치환된 아릴은 융합된 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 융합된 선택적으로 치환된 헤테로시클로 고리를 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예에는
Figure pct00251
를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 아릴을 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 아릴옥시 기는 PhO-이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 지칭한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아르알킬옥시" 또는 "아릴알킬옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 아르알킬 기를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 아르알킬옥시 기는 PhCH2O-이다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 5개 내지 14개의 고리 원자(즉, 5원 내지 14원 헤테로아릴) 및 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5개의 고리 원자, 예를 들어, 티에닐, 4개의 탄소 원자 및 1개의 황 원자를 갖는 5원 헤테로아릴을 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 6개의 고리 원자, 예를 들어, 피리딜, 5개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴을 갖는다. 비-제한적으로 예시적인 헤테로아릴 기는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 및 페녹사지닐을 포함한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 티에닐(예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴(예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴(예를 들어, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴(예를 들어, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜(예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일), 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴(예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴(예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 및 옥사졸-5-일) 및 이속사졸릴(예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 및 이속사졸-5-일)로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 가능한 N-옥사이드를 포함하는 것을 의미한다. 예시적인 N-옥사이드는 피리딜 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R43)(R44),또는 -N(H)C(=O)-R45로부터 독립적으로 선택된, 1개 내지 4개의 치환체, 예를 들어, 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는 것을 의미하며, 여기서, R43은 수소 또는 C1- 4알킬이며; R44는 알콕시알킬, (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, 또는 (디알킬아미노)알킬이며; R45는 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R43)(R44),또는 -N(H)C(=O)-R45로부터 독립적으로 선택된, 1개 내지 4개의 치환체, 예를 들어, 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환체를 갖는다. 일 구현예에서, 치환체는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, -N(R43)(R44),또는 -N(H)C(=O)-R45이다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환되는은 선택적으로 치환된 피리딜, 즉, 2-, 3-, 또는 4-피리딜이다. 임의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로"는 3개 내지 14개의 고리원(즉, 3원 내지 14원 헤테로시클로) 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유한 포화된 및 일부 불포화된(예를 들어, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 기를 지칭한다. 각 헤테로원자는 독립적으로, 산소, 설폭사이드 및 설폰을 포함하는 황, 및/또는 사차화될 수 있는 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "헤테로시클로"는 시클릭 우레이도 기, 예를 들어, 이미다졸리디닐-2-온, 시클릭 아미드 기, 예를 들어, β-락탐, γ-락탐, δ-락탐 및 ε-락탐, 및 시클릭 카바메이트 기, 예를 들어, 옥사졸리디닐-2-온과 같은 기를 포함하는 것을 의미한다. 용어 "헤테로시클로"는 또한, 융합된 선택적으로 치환된 아릴 기, 예를 들어, 인돌리닐, 인돌리닐-2-온, 벤조[d]옥사졸릴-2(3H)-온을 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 헤테로시클로 기는 1개의 고리 및 1개 또는 2개의 산소 및/또는 질소 원자를 함유한 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 시클릭 기로부터 선택된다. 일 구현예에서, 헤테로시클로 기는 1개의 고리 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 5원 또는 6원 시클릭 기로부터 선택된다. 일 구현예에서, 헤테로시클로 기는 2개의 고리 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유한 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원 시클릭 기로부터 선택된다. 헤테로시클로는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 선택적으로 연결될 수 있다. 비-제한적으로 예시적인 헤테로시클로 기는 2-옥소피롤리딘-3-일, 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(노르트로판), 6-아자스피로[2.5]옥탄, 6-아자스피로[3.4]옥탄, 인돌리닐, 인돌리닐-2-온, 1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 헤테로시클로"는 비치환되거나 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬아미노, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 치환은 임의 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 일어날 수 있고, 스피로사이클을 형성할 수 있다. 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로시클로는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 헤테로시클로는 적어도 하나의 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 기로 치환된다. 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아미노-치환된 헤테로시클로"는 상기에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로시클로가 적어도 하나의 아미노 기로 치환된다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬아미노-치환된 헤테로시클로"는 상기에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 헤테로시클로가 적어도 하나의 알킬아미노 기로 치환되는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 아미노-치환된 또는 알킬아미노-치환된 헤테로시클로는 아미노-치환된 또는 알킬아미노-치환된 피페리딘이다. 비-제한적으로 예시적인 선택적으로 치환된 헤테로시클로 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00252
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 -NHR22를 지칭하며, 여기서, R22는 C1- 6알킬이다. 일 구현예에서, R22는 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 알킬아미노 기는 -N(H)CH3및 -N(H)CH2CH3을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 -NR23aR23b를 지칭하며, 여기서, R23a및 R23b는 각각 독립적으로 C1- 6알킬이다. 일 구현예에서, R23a및 R23b는 각각 독립적으로 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 디알킬아미노 기는 -N(CH3)2및 -N(CH3)CH2CH(CH3)2를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "히드록시알킬아미노"는 -NHR24를 지칭하며, 여기서, R24는 히드록시알킬이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알킬아미노"는 -NR25aR25b를 지칭하며, 여기서, R25a는 선택적으로 치환된 시클로알킬이며, R25b는 수소 또는 C1- 4알킬이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아르알킬아미노"는 -NR26aR26b을 지칭하며, 여기서, R26a는 아르알킬이며, R26b는 수소 또는 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 아르알킬아미노 기는 -N(H)CH2Ph,-N(H)CHPh2,및 -N(CH3)CH2Ph를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(시클로알킬)알킬아미노"는 -NR26cR26d를 지칭하며, 여기서, R26c는 (시클로알킬)알킬이며, R26d는 수소 또는 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (시클로알킬)알킬아미노 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00253
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(헤테로시클로)알킬아미노"는 -NR26eR26f를 지칭하며, 여기서, R26e는 (헤테로시클로)알킬이며, R26f는 수소 또는 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (헤테로시클로)알킬아미노 기는 하기를 포함한다:
Figure pct00254
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(아미노)알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (아미노)알킬 기는 -CH2NH2,-C(CH3)NH2,-C(NH2)(H)CH3,-CH2CH2NH2,-CH2C(NH2)(H)CH3,-CH2CH2CH2NH2,-CH2CH2CH2CH2NH2,및 -CH2C(CH3)2CH2NH2를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(알킬아미노)알킬"은 알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (알킬아미노)알킬 기는 -CH2CH2N(H)CH3이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(디알킬아미노)알킬"은 디알킬아미노 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (디알킬아미노)알킬 기는 -CH2CH2N(CH3)2이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(시클로알킬아미노)알킬"은 시클로알킬아미노 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (시클로알킬아미노)알킬 기는 -CH2N(H)시클로프로필, -CH2N(H)시클로부틸, 및 -CH2N(H)시클로헥실을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "[(시클로알킬)알킬아미노]알킬"은 (시클로알킬)알킬아미노 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 ([(시클로알킬)알킬아미노]알킬 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00255
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "[(헤테로시클로)알킬아미노]알킬"은 (헤테로시클로)알킬아미노 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 ([(헤테로시클로)알킬아미노]알킬 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00256
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(아르알킬아미노)알킬"은 아르알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (아르알킬아미노)알킬 기는 -CH2CH2CH2N(H)CH2Ph및 -CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(시아노)알킬"은 하나 이상의 시아노, 예를 들어, -CN 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (시아노)알킬 기는 -CH2CH2CN,-CH2CH2CH2CN,및 -CH2CH2CH2CH2CN을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(아미노)(히드록시)알킬"은 하나의 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 기 및 하나의 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 6알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (아미노)(히드록시)알킬 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00257
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(아미노)(아릴)알킬"은 하나의 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 기 및 하나의 선택적으로 치환된 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 6알킬이다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 아릴 기는 선택적으로 치환된 페닐이다. 비-제한적으로 예시적인 (아미노)(아릴)알킬 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00258
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(시클로알킬)알킬"은 하나의 선택적으로 치환된 시클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 4알킬이다. 일 구현예에서, 시클로알킬은 C3- 6시클로알킬이다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 시클로알킬 기는 아미노 또는 (아미노)알킬 기로 치환된다. 비-제한적으로 예시적인 (시클로알킬)알킬 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00259
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(히드록시)(아릴)알킬"은 하나의 히드록시 기 및 하나의 선택적으로 치환된 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1- 6알킬이다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 아릴 기는 선택적으로 치환된 페닐이다. 비-제한적으로 예시적인 (히드록시)(아릴)알킬 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00260
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "카복사미도"는 화학식 -C(=O)NR26aR26b의 라디칼을 지칭하며, 여기서, R26a및 R26b는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나, R26a및 R26b는 여기에 부착된 질소와 함께 결합하여 3원 내지 8원 헤테로시클로 기를 형성한다. 일 구현예에서, R26a및 R26b는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 카복사미도 기는 -CONH2,-CON(H)CH3,CON(CH3)2,및 -CON(H)Ph를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(카복사미도)알킬"은 카복사미도 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 (카복사미도)알킬 기는 -CH2CONH2,-C(H)CH3-CONH2,및 -CH2CON(H)CH3을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "설폰아미도"는 화학식 -SO2NR27aR27b의 라디칼을 지칭하며, 여기서, R27a및 R27b는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, R27a및 R27b는 여기에 부착된 질소와 함께 결합하여 3원 내지 8원 헤테로시클로 기를 형성한다. 비-제한적으로 예시적인 설폰아미도 기는 -SO2NH2,-SO2N(H)CH3,및 -SO2N(H)Ph를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬카보닐"은 알킬 기에 의해 치환된, 카보닐 기, 즉, -C(=O)-를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 알킬카보닐 기는 -COCH3이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴카보닐"은 선택적으로 치환된 아릴 기에 의해 치환된, 카보닐 기, 즉, -C(=O)-를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 아릴카보닐 기는 -COPh이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 임의 상기 언급된 선택적으로 치환된 알킬 기에 의해 치환된 설포닐 기, 즉, -SO2-를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 알킬설포닐 기는 -SO2CH3이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴설포닐"은 임의 상기 언급된 선택적으로 치환된 아릴 기에 의해 치환된, 설포닐 기, 즉, -SO2-를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 아릴설포닐 기는 -SO2Ph이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "머캅토알킬"은 -SH 기에 의해 치환된 임의 상술된 알킬 기를 지칭한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "카복시"는 화학식 -COOH의 라디칼을 지칭한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "카복시알킬"은 -COOH로 치환된 임의 상술된 알킬 기를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 카복시알킬 기는 -CH2CO2H이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알콕시카보닐"은 알콕시 기에 의해 치환된, 카보닐 기, 즉, -C(=O)-를 지칭한다. 일 구현예에서, 알콕시 기는 C1- 4알콕시이다. 비-제한적으로 예시적인 알콕시카보닐 기는 -CO2Me및 -CO2Et이다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 선택적으로 치환된 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 아르알킬 기는 하나의 선택적으로 치환된 아릴 기로 치환된 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 아르알킬 기는 벤질, 펜에틸, CHPh2,-CH2(4-OH-Ph),및 -CH(4-F-Ph)2를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "우레이도"는 화학식 -NR30a-C(=O)-NR30bR30c의 라디칼을 지칭하며, 여기서, R30a는 수소, 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이며, R30b및 R30c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, R30b및 R30c는 여기에 부착된 질소와 함께 결합하여 4원 내지 8원 헤테로시클로 기를 형성한다. 비-제한적으로 예시적인 우레이도 기는 -NH-C(C=O)-NH2및 -NH-C(C=O)-NHCH3을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "구아니디노"는 화학식 -NR28a-C(=NR29)-NR28bR28c의 라디칼을 지칭하며, 여기서, R28a,R28b,및 R28c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이며, R29는 수소, 알킬, 시아노, 알킬설포닐, 알킬카보닐, 카복사미도, 또는 설폰아미도이다. 비-제한적으로 예시적인 구아니디노 기는 -NH-C(C=NH)-NH2,-NH-C(C=NCN)-NH2,및 -NH-C(C=NH)-NHCH3을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(헤테로시클로)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 선택적으로 치환된 헤테로시클로 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, (헤테로시클로)알킬은 하나의 선택적으로 치환된 헤테로시클로 기로 치환된 C1- 4알킬이다. 헤테로시클로는 탄소 또는 질소 원자를 통해 알킬 기에 연결될 수 있다. 비-제한적으로 예시적인 (헤테로시클로)알킬 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00261
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "(헤테로아릴)알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, (헤테로아릴)알킬 기는 하나의 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기로 치환된 C1- 4알킬이다. 비-제한적으로 예시적인 (헤테로아릴)알킬 기는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00262
본 발명의 목적을 위하여, 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬카보닐아미노"는 아미노에 부착된 알킬카보닐 기를 지칭한다. 비-제한적으로 예시적인 알킬카보닐아미노 기는 -NHCOCH3이다.
본 발명의 목적을 위하여, "C1- 4브릿지"는 아자비시클로 기를 형성하기 위해 피페리딘의 두 개의 탄소 원자를 결합시키는 -CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-,또는 -(CH2)4-기를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I에서, B의 R3a및 R4a는 6-아자비시클로[3.1.1]헵탄, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 9-아자비시클로[3.3.1]노난, 또는 10-아자비시클로[4.3.1]데칸 기를 형성하기 위해 결합될 수 있다. C1- 4브릿지의 각 메틸렌 단위는 C1- 4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소로-표지된(즉, 방사성표지된) 임의 본 발명의 화합물을 포함한다. 기술된 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H(또는 중수소(D)), 3H,11C,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F,및 36Cl, 예를 들어, 3H,11C,및 14C를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 내의 위치에서 실질적으로 모든 원자들이 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 조성물이 제공된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 내의 위치에서의 원자들 중 일부가 대체된 조성물이 제공되며, 즉, 본 발명의 화합물은 소정 위치에서 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자가 풍부해진다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 형성시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 형태, 뿐만 아니라, 이의 라세믹 형태 및 분리된 형태, 및 이들의 혼합물의 사용을 포함하는 것을 의미한다. 개개 거울상 이성질체는 본 발명을 고려하여, 당해 분야에 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 그리고, 달리 명시하지 않는 경우에, 이러한 것이 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 모든 토토머(tautomer)는 또한, 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 공간에 이의 원자의 배향(orientation)에 있어서 단지 상이한 개개 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 이는 거울상 이성질체, 및 서로 거울 상(mirror image)이 아닌 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심" 또는 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상 이성질체" 및 "거울상 이성질성(enantiomeric)"은 이의 거울 상 상에 겹쳐지지 못하고, 이에 따라 거울상 이성질체가 한 방향에서 편광면을 회전시키고 이의 거울 상 화합물이 반대 방향으로 편광면을 회전시키는 광학적으로 활성인 분자를 지칭한다.
용어 "라세믹"은 동일한 부분의 거울상 이성질체들의 혼합물을 지칭하는 것으로, 그러한 혼합물은 광학적으로 비활성적이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 라세믹이다.
용어 "절대 배열(absolute configuration)"은 키랄 분자체(또는 기)의 원자의 공간적 배열 및 이의 입체화학적 설명, 예를 들어, R 또는 S를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학적 용어 및 관습(convention)은 달리 지시하지 않는 한, 문헌[Pure & Appl . Chem 68:2193 (1996)]에 기술된 것과 일치하도록 의도된다.
용어 "거울상 이성질체 과량(enantiomeric excess)" 또는 "ee"는 다른 것과 비교하여 하나의 거울상 이성질체가 얼마나 많이 있는 지에 대한 척도를 지칭한다. R 거울상 이성질체와 S 거울상 이성질체의 혼합물에 대하여, 거울상 이성질체 과량 백분율(percent enantiomeric excess)은 │R - S│*100으로서 정의되며, 여기서, R 및 S는 혼합물 중 거울상 이성질체의 개개 몰 또는 중량분율이며, R + S는 1이다. 키랄 물질의 광학적 회전의 지식에 따라, 거울상 이성질체 과량 백분율은 ([α]obs/[α]max)*100이며, 여기서, [α]obs는 거울상 이성질체들의 혼합물의 광학적 회전이며, [α]max는 순수한 거울상 이성질체의 광학적 회전이다. 거울상 이성질체 과량의 결정은 NMR 분광학, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 또는 광학 편광법을 포함하는 다양한 분석 기술들을 이용하여 가능하다.
용어 "거울상 이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure)" 또는 "에난티오머퓨어(enantiopure)"는 (검출 한계 내에서) 모든 분자가 동일한 키랄성 의미를 갖는 키랄 물질의 샘플을 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하다.
용어 "거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched)" 또는 "에난티오머엔리치드(enantioenriched)"는 거울상 이성질체 비가 50:50 보다 큰 키랄 물질의 샘플을 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체적으로 풍부하며, 예를 들어, 거울상 이성질체 비는 약 60:40 또는 그 초과, 약 70:30 또는 그 초과, 약 80:20 또는 그 초과, 90:10 또는 그 초과, 약 95:5 또는 그 초과, 약 98:2 또는 그 초과, 또는 약 99:1 또는 그 초과이다. 거울상 이성질체적으로 풍부한 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수할 수 있다.
단수 용어는 하나 이상을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 기술된 숫자 ± 10%를 포함한다. 이에 따라, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본 발명은 비-독성의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본 발명의 화합물의 염의 제조 및 사용을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부가염의 예는 무기산 부가염 및 유기산 부가염 및 염기성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 금속 염, 예를 들어, 소듐 염, 칼륨 염, 세슘 염, 등; 알칼리 토금속, 예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염, 등; 유기 아민 염, 예를 들어, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, 등; 무기산 염, 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 등; 유기산 염, 예를 들어, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트, 등; 설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 등; 및 아미노산 염, 예를 들어, 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 예를 들어, 타겟 환자(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간)에서 생리학적으로 용인되는 본 발명의 화합물의 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득된 임의 염을 지칭한다.
산 부가염은 본 발명의 특정 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 비-독성 산, 예를 들어, 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산, 등과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 발명의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기, 예를 들어, 소듐 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 콜린 히드록사이드, 소듐 카보네이트, 등의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 용매화물의 제조 및 사용을 포함한다. 용매화물은 통상적으로, 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 상당히 변경시키지 않으며, 그 자체는 약리학적 균등물로서 기능할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물의 조합(combination), 물리적 회합(physical association) 및/또는 용매화, 예를 들어, 이용매화물, 일용매화물 또는 반용매화물이며, 여기서, 용매 분자 대 본 발명의 화합물의 비는 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고형물의 결정 격자에 도입될 때, 분리될 수 있다. 이에 따라, "용매화물"은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 등을 갖는 용매화된 형태로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 본 발명의 화합물의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 하나의 타입은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 하위 그룹에 관한 것이다. 용매화물은 통상적으로, 약리학적 균등물로서 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당해 분야에 공지되어 있으며[예를 들어, 문헌[M. Caira et al, J. Pharmaceut . Sci ., 93(3):601-611 (2004)] 참조], 이러한 문헌에는 에틸 아세테이트 및 물을 갖는 플루코나졸의 용매화물의 제조가 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물, 등의 유사한 제조는 문헌[E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm . Sci . Tech., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al., Chem . Commun . 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 용매화물을 제조하는 통상적인, 비-제한적인 공정은 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 요망되는 용매(유기, 물, 또는 이들의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 이후에 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시키고, 공지된 방법, 예를 들어, 여과에 의해 결정을 분리시키는 것을 포함할 것이다. 분석 기술, 예를 들어, 적외선 분광법은 용매화물의 결정 중에 용매의 존재를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 억제제이기 때문에, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2에 의해 매개된 여러 질병, 질환 또는 장애는 이러한 화합물을 사용함으로써 치료될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 일반적으로, 동물에 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 장애로 고통당하거나 장애로 고통 당할 위험이 있는 동물에서, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 억제에 반응하는 질병, 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 동물에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SMYD 단백질의 억제를 필요로 하는 동물에서 SMYD 단백질을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 동물에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SMYD3의 억제를 필요로 하는 동물에서 SMYD3을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 동물에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SMYD2의 억제를 필요로 하는 동물에서 SMYD2를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질병 또는 질환, 및/또는 이와 관련된 증상을 제거하거나, 감소시키거나, 완화시키는 것을 지칭한다. 배제하는 것은 아니지만, 질병 또는 질환을 치료하는 것은 질병, 질환, 또는 이와 관련된 증상들이 완전히 제거되는 것을 요구하는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 "예방적 치료(prophylactic treatment)"를 포함할 수 있는데, 이는 질병 또는 질환 또는 질병 또는 질환의 재발을 다시 발달시키지 않지만, 그의 위험이 있거나 다시 발달하기 쉬운 피검체에서, 질병 또는 질환의 재발달 또는 이전에 조절된 질병 또는 질환의 재발의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료하다" 및 동의어들은 이러한 치료를 필요로 하는 개체에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 고려한다.
본 발명의 의미 내에서, "치료"는 또한, 재발 예방 또는 단계 예방(phase prophylaxis), 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 이상(malfunction)의 치료를 포함한다. 치료는 예를 들어, 증상을 억제하기 위해 징후에 관하여 맞추어질 수 있다. 이는 짧은 시간에 걸쳐 달성될 수 있거나, 중간 정도의 기간에 걸쳐 맞춰질 수 있거나, 예를 들어, 유지 치료(maintenance therapy)의 맥락 내에서, 장기 치료일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효 용량"은 본 발명의 방법에 의해 투여될 때, 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 개체에 고려되는 질환 또는 질병의 치료를 위한 활성 성분(들)을 효과적으로 전달하기에 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 증식 장애의 경우에, 치료학적 유효량의 제제는 원치 않는 세포 증식을 감소시키고/거나(즉, 어느 정도 지연시키고 바람직하게 중지시키고); 암 세포의 수를 감소시키고/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 말초 기관에 암 세포 침입을 억제하고/거나(즉, 어느 정도 지연시키고 바람직하게 중지시키고); 종양 전이를 억제하고/거나(즉, 어느 정도 지연시키고 바람직하게 중지시키고); 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고/거나; 타겟 세포에서 단백질 메틸화를 조절하고/거나; 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 없앨 수 있다. 투여된 화합물 또는 조성물이 성장을 방지하고/거나 현존하는 암 세포를 사멸시킬 정도까지, 이는 세포성장억지제(cytostatic) 및/또는 세포독성제(cytotoxic)일 수 있다.
용어 "용기(container)"는 제약품을 저장, 운송, 분배 및/또는 조작하기 위해 적합한 임의 그릇(receptacle) 또는 이를 위한 뚜껑을 의미한다.
용어 "삽입물(insert)"은 제품의 사용과 관련하여 의사, 약사 및 환자가 정보에 입각하여 결정하기 위해 요구되는 안전성 및 효능 데이타와 함께, 제품을 투여하는 방법의 설명을 제공하는 제약품을 동반하는 정보를 의미한다. 패키지 삽입물은 일반적으로, 제약품용 "라벨"로서 여겨진다.
용어 "질병" 또는 "질환" 또는 "장애"는 원칙적으로 병리학적 질환 또는 기능인 것으로 여겨지고, 특정 징후, 증상, 및/또는 이상의 형태로 나타날 수 있는 장애(disturbance) 및/또는 이상(anomaly)을 나타낸다. 하기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2를 억제하고, 질병 및 질환, 예를 들어, 증식성 질병을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 여기서, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 억제는 이득(benefit)을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 "SMYD 단백질 매개 장애"(예를 들어, SMYD3-매개 장애 또는 SMYD2 매개된 장애)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. SMYD 단백질 매개 장애는 SMYD 단백질이 역할을 하는 것으로 알려진 임의 병리학적 질환이다. 일부 구현예에서, SMYD-매개 장애는 증식성 질병이다.
일부 구현예에서, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2를 억제하는 것은 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 하나 이상의 활성들 중 활성의 억제이다. 일부 구현예에서, SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 활성은 타겟 단백질(예를 들어, 히스톤)에 메틸 기를 전달하는 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 능력이다. 하나 이상의 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 활성이 시험관내 또는 생체내에서 억제될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 하나 이상의 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2의 활성 억제의 예시적인 수준은 적어도 10% 억제, 적어도 20% 억제, 적어도 30% 억제, 적어도 40% 억제, 적어도 50% 억제, 적어도 60% 억제, 적어도 70% 억제, 적어도 80% 억제, 적어도 90% 억제, 및 최대 100% 억제를 포함한다.
라이신 메틸트랜스퍼라아제(KMT)의 SMYD(SET 및 MYND 도메인) 패밀리는 유전자 발현 조절 및 DNA 손상 반응을 포함하는 다양한 세포 과정에서 중추적인 역할을 한다. 인간 SMYD 단백질의 패밀리는 SMYD1, SMYD2, SMYD3, SMYD4 및 SMYD5로 이루어진다. SMYD1, SMYD2, 및 SMYD3은 높은 정도의 서열 상동성을 공유하며, SMYD5를 제외하고, 인간 SMYD 단백질은 적어도 하나의 C-말단 테트라트리코 펩티드 리피트(tetratrico peptide repeat; TPR) 도메인을 번식시킨다[예를 들어, 문헌 [Abu-Farha et al. J Mol Cell Biol (2011) 3 (5) 301-308] 참조]. SMYD 단백질은 다양한 암에 관련되는 것으로 확인되었다[예를 들어, 문헌 [Hamamoto et al. Nat Cell. Biol . 2004, 6: 731-740, Hu et al. Canncer Research 2009, 4067-4072, 및 Komatsu et al. Carcinogenesis 2009, 301139-1146.] 참조].
SMYD3은 다수의 상이한 암에서 높은 수준으로 발현되는 것으로 확인된 단백질 메틸트랜스퍼라아제이다[Hamamoto, R., et al., Nat. Cell Biol ., 6(8):731-40 (2004)]. SMYD3은 유방암, 간암, 전립선암 및 폐암 세포주의 생존을 위해 중요한 유전자 전사 및 신호 전달 경로의 조절에서 역할을 하는 것으로 보인다[Hamamoto, R., et al., Nat. Cell Biol ., 6(8):731-40 (2004); Hamamoto, R., et al., Cancer Sci ., 97(2):113-8 (2006); Van Aller, G.S., et al., Epigenetics, 7(4):340-3 (2012); Liu, C., et al., J. Natl. Cancer Inst ., 105(22):1719-28 (2013); Mazur, P.K., et al., Nature, 510(7504):283-7 (2014)].
SMYD3의 유전학적 녹다운(genetic knockdown)은 다양한 암 세포주의 증식의 감소를 야기시킨다[Hamamoto, R., et al., Nat. Cell Biol ., 6(8):731-40 (2004); Hamamoto, R., et al., Cancer Sci ., 97(2):113-8 (2006); Van Aller, G.S., et al., Epigenetics, 7(4):340-3 (2012); Liu, C., et al., J. Natl. Cancer Inst ., 105(22):1719-28 (2013); Mazur, P.K., et al., Nature, 510(7504):283-7 (2014)]. RNAi-기반 기술을 이용하는 여러 연구들에서는, 간세포 암종 세포주에서 SMYD3의 제거(ablation)가 세포 생존능력(cell viability)을 크게 감소시키며 이의 전-생존 역할(pro-survival role)이 이의 촉매 활성에 의존적인 것을 나타내고 있다[Hamamoto, R., et al., Nat. Cell Biol ., 6(8):731 40 (2004); Van Aller, G.S., et al., Epigenetics, 7(4):340-3 (2012)]. 또한, SMYD3은 마우스 모델에서 췌장 선암종 및 폐 선암종 둘 모두에 대한 KRAS, 종양 유전자에서의 기능 돌연변이의 증가로부터 야기되는 변형의 중요한 매개체인 것으로 나타났다. SMYD3에 대한 KRAS의 의존성은 또한, 이의 촉매 활성에 의존적인 것으로 나타났다[Mazur, P.K., et al., Nature, 510(7504):283-7 (2014)]. SMYD3 기능은 또한, 대장암과 관련되어 있으며, SMYD3의 RNAi 매개된 녹다운은 대장 세포 증식을 손상시키는 것으로 나타났다[Peserico et al., Cell Physiol. 2015 Feb 28. doi: 10.1002/jcp.24975. [Epub ahead of print]].
또한, SMYD3 기능은 또한, 면역학 및 발달(development)에서 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들어, de Almeida는, SMYD3이 유도 가능한 조절 T 세포(iTreg) 세포의 발생에서 역할을 한다고 보고하였다. 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus; RSV) 감염증의 마우스 모델, iTreg 세포가 폐 질환 발생(lung pathogenesis)을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 모델에서, SMYD3-/- 마우스는 폐 내에서 전염증성 반응을 향상시키고 발병을 악화시키는 것과 관련된 RSV-유도 질병의 악화를 나타내었다[de Almeida et al. Mucosal Immunol . 2015 Feb 11. doi: 10.1038/mi.2015.4. [Epub ahead of print]]. 또한, 발달과 관련하여, Proserpio 등은 골격 근위축증의 조절에서 SMYD3의 중요성을 나타내었으며[Proserpio et al. Genes Dev. 2013 Jun 1;27(11):1299-312], Fujii 등은 심장 및 골격근 발달에서 SMYD3의 역할을 설명하였다[Fujii et al. PLoS One. 2011;6(8):e23491].
SMYD2(SET 및 MYND 도메인-함유 단백질 2)는 기질 단백질 상에 메틸 기의 부위-특이적 전달을 촉매화하는 SET 도메인 함유 단백질의 하위-패밀리(sub-family)의 일원인 단백질로서 최초로 특징되었다. SMYD2는 초기에, 히스톤 H3(H3K36) 상에서 라이신 36에 대한 메틸트렌스퍼라아제 활성을 갖는 것을 나타내었지만, 이후에, 히스톤 및 비-히스톤 메틸트렌스퍼라아제 활성 둘 모두를 갖는 것을 나타내었다.
SMYD2는 다발성 암(multiple cancer)의 발병에 연루되어 있다. 이는 유방, 자궁경부, 결장, 신장, 간, 두경부, 피부, 췌장, 난소, 식도 및 전립선의 종양, 뿐만 아니라, 혈액암, 예를 들어, AML, B- 및 T-ALL, CLL 및 MCL에서, 매칭된 정상 샘플과 비교하여 과-발현되는 것으로 나타났는데, 이는 이러한 암의 생물학에서 SMYD2에 대한 역할을 시사하는 것이다. 보다 상세하게, SMYD2의 유전적 녹-다운(genetic knock-down)을 이용하는 연구에서는 식도 편평 상피 암종(ESCC), 방광 암종 및 자궁경부 종양 세포주에서 항증식 효과를 나타내었다[예를 들어, 문헌 [Komatsu et al., Carcinogenesis 2009, 30, 1139, 및 Cho et al., Neoplasia. 2012 Jun;14(6):476-86] 참조]. 또한, SMYD2의 높은 발현은 ESCC 및 소아 ALL 둘 모두에서 불량한 예후 인자인 것으로 나타났다[예를 들어, 문헌 [Komatsu et al. Br J Cancer. 2015 Jan 20;112(2):357-64, 및 Sakamoto et al., Leuk Res. 2014 Apr;38(4):496-502] 참조]. 최근에, Nguyen 등은, SMYD2의 소분자 억제제(LLY-507)가 용량-의존 방식으로 여러 식도 세포주, 간 세포주 및 유방암 세포주의 증식을 억제하였음을 나타내고 있다[Nguyen et al. J Biol Chem. 2015 Mar 30. pii: jbc.M114.626861. [Epub ahead of print]]
SMYD2는 또한, 면역학에 연루되어 있다. 예를 들어, Xu 등은 SMYD2가 인터루킨-6 및 TNF-알파 생산을 억제함으로써 대식세포 활성화의 음성 조절제(negative regulator)임을 나타내었다[Xu et al., J Biol Chem. 2015 Feb 27;290(9):5414-23].
일 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 메카니즘으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 SMYD 단백질, 예를 들어, SMYD3 및 SMYD2를 억제함으로써 암을 치료할 수 있다. 치료 가능한 암의 예는 부신암, 세엽세포 암종, 청신경집종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거대핵모세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 선암종, 선낭암종, 선종, 샘종모양 치원성 종양(adenomatoid odontogenic tumor), 선편평세포 암종(adenosquamous carcinoma), 지방 조직 신생물(adipose tissue neoplasm), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 성인 T 세포 백혈병/림프종(adult T cell leukemia/lymphoma), 공격성 NK-세포 백혈병(aggressive NK-cell leukemia), AIDS-관련 림프종(AIDS-related lymphoma), 포상횡문근육종(alveolar rhabdomyosarcoma), 포상연부육종(alveolar soft part sarcoma), 사기질모세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관 육종, 성상 세포종, 비전형 기형종 간상소체 종양, B-세포 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색종, 버키트 림프종, 유방암, 뇌종양, 암종, 전암상태, 암육종, 연골 종양, 시멘트질종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락망막 유두종, 신장의 투명세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 대장암, 데고스 질병, 결합조직성 소원형세포 종양, 광범위 큰 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 태생성 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽굴종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유 육종, 여포성 림프종, 소낭 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 생식세포 종양, 임신융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골이 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형 아교모세포종, 신경교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 생식샘모세포종, 과립막세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액성 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성흑색점, 치사 중간선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프혈관 육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포성 백혈병, 종격동의 생식세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 속질모세포종, 흑색종, 수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액 종양, 다발성 골수종, 근조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지성상 세포종, 핍지신경교종, 종양세포종, 광신경 엽초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두 갑상선암, 부신경절종, 솔방울샘모세포종, 솔방울세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구 T-림프모세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복강거짓점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막아종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르토리 세포 종양, 성기삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 블루 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비성의 주변영역 림프종, 편평 상피 암종, 활막 육종, 세자리 질병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막암, 비뇨생식기암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름즈 종양을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, 암은 유방암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 간암, 두경부암, 피부암, 췌장암, 난소암, 식도암, 또는 전립선암이다.
다른 구현예에서, 암은 혈액암(hematologic malignancy), 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), B- 및 T-급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 또는 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL)이다.
다른 구현예에서, 암은 식도 편평 상피 암종(ESCC), 방광 암종, 또는 자궁경부 암종이다.
다른 구현예에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 혼합된 계통 백혈병(mixed lineage leukemia; MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 다른 구현예에서, 암은 NUT-정중선 암종이다. 다른 구현예에서, 암은 다발성 골수종이다. 다른 구현예에서, 암은 폐암, 예를 들어, 소세포 폐암(SCLC)이다. 다른 구현예에서, 암은 신경모세포종이다. 다른 구현예에서, 암은 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma)이다. 다른 구현예에서, 암은 자궁경부암이다. 다른 구현예에서, 암은 식도암이다. 다른 구현예에서, 암은 난소암이다. 다른 구현예에서, 암은 대장암(colorectal cancer)이다. 다른 구현예에서, 암은 전립선암이다. 다른 구현예에서, 암은 유방암이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상술된 암들에서 생체 내에서의 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 아폽토시스를 조절하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의 다른 성분이 존재하지 않는 원료 화학물질(raw chemical)의 형태로 포유동물에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 화합물을 함유한 약제 조성물의 일부로서 포유동물에 투여될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 임의의 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기술되어 있다.
본 발명의 범위 내의 약제 조성물은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합한 모든 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 조성물에 이의 의도된 치료 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 존재한다. 개체 필요성이 달라질 수 있지만, 각 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 당해 분야의 기술 내인 것이다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 포유동물, 예를 들어, 인간에게, 경구적으로, 포유동물의 체중 1 kg 당 약 0.0025 내지 약 1500 mg, 또는 특정 장애를 치료하기 위해 일일 당 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 균등량의 용량으로 투여될 수 있다. 포유동물에 투여되는 본 발명의 화합물의 유용한 경구 용량은 포유동물의 체중 1 kg 당 약 0.0025 내지 약 50 mg이거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 균등량이다. 근육내 주사를 위하여, 용량은 통상적으로 경구 용량의 대략 절반이다.
단위 경구 용량은 약 0.01 mg 내지 약 1 g의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 250 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 0.01 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 예를 들어, 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서, 매일 1회 이상 투여될 수 있으며, 각각은 약 0.01 mg 내지 약 1 g의 화합물, 또는 균등량의 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유한다.
본 발명의 약제 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의 환자에 투여될 수 있다. 이러한 환자들 중에서 가장 중요한 것은 포유동물, 예를 들어, 인간 및 반려동물이지만, 본 발명은 이러한 것으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 일 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 발명의 약제 조성물은 이의 의도된 목적을 달성하는 임의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 경피, 비내, 점막경우, 직장, 질내 또는 협측 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 이루어질 수 있다. 투여되는 투여량 및 투여 경로는 특정 피검체의 환경에 따라 그리고, 수용체의 연령, 성별, 건강, 및 체중, 치료될 질환 또는 장애, 병행 치료의 부류, 임의의 경우, 치료 횟수, 및 요망되는 효과의 특성과 같은 인자를 고려하여 달라질 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제 조성물은 경구적으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약제 조성물은 경구적으로 투여될 수 있고, 정제, 당의정, 캡슐 또는 경구 액체 제제로 제형화된다. 일 구현예에서, 경구 제형은 본 발명의 화합물을 포함하는 압출된 다중미립자를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 약제 조성물은 직장으로 투여될 수 있고, 좌제에 제형화된다.
대안적으로, 본 발명의 약제 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제 조성물은 경피로 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제 조성물은 흡입에 의해 또는 비내 또는 점막경유 투여에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제 조성물은 질내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 약 0.01 내지 99 중량%, 예를 들어, 약 0.25 내지 75 중량%의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 약 1 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 또는 약 75 중량%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해, 압출, 또는 동결건조 공정에 의해 본 발명을 고려하여 공지된 방식으로 제조된다. 이에 따라, 경구 사용을 위한 약제 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 선택적으로, 요망되거나 필요한 경우에, 적합한 보조제를 첨가한 후에, 얻어진 혼합물을 그라인딩하고 과립들의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 충전제, 예를 들어, 사카라이드(예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨), 셀룰로오스 제조물, 칼슘 포스페이트(예를 들어, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트), 뿐만 아니라, 결합제, 예를 들어, 전분 페이스트(예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 또는 감자 전분을 사용함), 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 요망되는 경우에, 하나 이상의 붕해제, 예를 들어, 상술된 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 소듐 알기네이트가 첨가될 수 있다.
보조제에는 통상적으로 흐름-조절제 및 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당의정 코어에는 위액에 내성적인 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 진한 사카라이드 용액이 사용될 수 있으며, 이는 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티탄 디옥사이드, 라커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 위액에 내성적인 코팅을 형성시키기 위해, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제조물의 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료가 예를 들어, 식별(identification)을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제의 예는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐(push-fit capsule), 또는 젤라틴으로 제조된 연질의 시일링된 캡슐(soft, sealed capsule) 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 과립 형태의 화합물을 함유할 수 있으며, 이는 락토오스, 결합제, 예를 들어, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로, 안정화제와 같은 충전제와 혼합될 수 있는 과립 형태, 또는 압출된 다중미립자 형태의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게, 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일 또는 액체 파라핀 중에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장 투여를 위한 가능한 약제학적 제제는 예를 들어, 좌제 베이스와 하나 이상의 활성 화합물의 조합으로 이루어진 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 베이스는 다른 것들 중에서 천연 및 합성 트리글리세라이드, 및 파라핀 탄화수소를 포함한다. 또한, 베이스 물질, 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소와 활성 화합물의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것이 가능하다.
비경구 투여를 위한 적합한 제형은 예를 들어, 수용성 염, 알칼리성 용액, 또는 산성 용액과 같은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 대안적으로, 활성 화합물의 현탁액은 오일성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 현탁액을 위한 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일(예를 들어, 세사미 오일), 합성 지방산 에스테르(예를 들어, 에틸 올레에이트), 트리글리세라이드, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400)을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 예를 들어, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하는, 현탁액의 점도를 증가시키기 위한 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 안정화제를 선택적으로 함유할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 실행하기 위한 이의 용도를 촉진시키는 방식으로 패키징된 본 발명의 화합물(또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 본 발명의 방법을 실행하기 위한 화합물 또는 조성물의 용도를 기술한, 용기에 부착되거나 키트에 포함된 라벨과 함께, 밀봉된 병 또는 그릇과 같은 용기에 패키징된 본 발명의 화합물(또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투약 형태로 패키징된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하는 데 적합한 디바이스를 추가로 포함할 수 있다.
화합물의 일반 합성
본 발명의 화합물은 본 명세서를 고려하여 당업자에게 공지된 방법들을 이용하여 또는 하기 일반식에 기술된 예시적인 방법들에 의해 제조된다. 일반식에서, 화학식 A 내지 화학식 D의 R1,R2a,R3b,R3b,R4a,R5a,및 Z는, 달리 명시하지않는한, 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 임의 일반식에서, 합성에서, 예를 들어, Z가 (아미노)알킬 또는 보호를 필요로 할 수 있는 기일 수 있는 임의 다른 기일 때, 또는 R8이 아미노, (아미노)알킬, 또는 보호를 필요로 할 수 있는 임의 다른 기일 때, 적합한 보호가 이용될 수 있다[문헌 [Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007] 참조].
일반식 1
Figure pct00263
화합물 A는 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 DMF 중에서 적합한 염기, 예를 들어, TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 적합한 설포닐 클로라이드(Z-SO2Cl)와의 커플링(coupling)에 의해 화합물 B(즉, R2b,R3b,R4b,R5b,및 R6이 각각 수소이며, X가 -S(=O)2-인 화학식 I을 갖는 화합물)로 전환된다.
일반식 2
Figure pct00264
화합물 A는 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 DMF 중에서 적합한 염기, 예를 들어, TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 적합한 산 클로라이드(Z-COCl)와의 커플링에 의해, 또는 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 DMF 중에서 적합한 커플링 시약, 예를 들어, HATU 및 적합한 염기, 예를 들어, TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 적합한 카복실산(Z-CO2H)와의 커플링에 의해 화합물 C(즉, R2b,R3b,R4b,R5b,및 R6은 각각 수소이며, X는 -C(=O)-인 화학식 I을 갖는 화합물)로 전환된다.
일반식 3
Figure pct00265
화합물 A는 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 DMF 중에서 적합한 커플링 시약, 예를 들어, HATU 및 적합한 염기, 예를 들어, TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 적합한 카복실산(Z-C(H)R8-CO2H)과의 커플링에 의해 화합물 D(즉, R2b,R3b,R4b,R5b,및 R6은 각각 수소이며, X는 -C(=O)C(R8)(H)-인 화학식 I을 갖는 화합물)로 전환된다.
실시예
일반 합성 방법
표 1 내지 표 3의 화합물들을 제조하고 특징분석하기 위한 일반 방법 및 실험 절차들은 상기 일반식들 및 하기 실시예에 기술되어 있다. 필요한 경우에, 반응들을 통상적인 핫플레이트 기구 또는 가열 맨틀 또는 마이크로파 조사 장치를 이용하여 가열하였다. 개방된 용기 또는 폐쇄된 용기 중 어느 하나에서 대기압 또는 상승된 압력 하에서 교반하면서 또는 교반 없이 반응을 수행하였다. 반응 진행을 하기에 기술되는 기기(instrumentation) 및 방법들을 이용하여 TLC, HPLC, UPLC, 또는 LCMS와 같은 통상적인 기술들을 이용하여 모니터링하였다. 반응들을 켄칭시키고, 미정제 화합물들을 제공되는 특정 실시예에 기술된 바와 같은 통상적인 방법들을 이용하여 분리하였다. 회전식 증발기 또는 원심 증발기 중 어느 하나를 이용하여 대기압 또는 감압 하에서 가열하면서 또는 가열 없이 용매 제거를 수행하였다.
화합물 정제를 필요한 경우에, 정상 HPLC 또는 역상 HPLC 또는 플래시 컬럼(flash column) 또는 Prep-TLC 플레이트(plate) 중 어느 하나를 이용하여 산성 조건, 중성 조건 또는 염기성 조건 하에서 조제용 크로마토그래피(preparative chromatography)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다양한 전통적인 방법들을 이용하여 수행하였다. 화합물 순도 및 질량 확인(mass confirmation)을 표준 HPLC 및/또는 UPLC 및/또는 MS 분광계 및/또는 LCMS 및/또는 GC 장치(즉, 하기 기기를 포함하지만, 이로 제한되지 않음: ZQ 검출기 및 ESI 소스와 연결된 2996 PDA 검출기를 구비한 Waters Alliance 2695; Shimadzu LDMS-2020; SQ 검출기 및 ESI 소스와 연결된 PDA 검출기를 구비한 Waters Acquity H Class; PDA 검출기를 구비한 Agilent 1100 Series; 2998 PDA 검출기를 구비한 Waters Alliance 2695; ESI 소스를 구비한 AB SCIEX API 2000; Agilent 7890 GC)를 이용하여 수행하였다. 예시된 화합물들을 MeOH 또는 MeCN 중 어느 하나 중에 대략 1 mg/mL의 농도로 용해시키고, 하기 표에 제공된 방법들을 이용하여 적절한 LCMS 시스템에 0.5 내지 10 ㎕의 주입에 의해 분석하였다. 각 경우에, 유량은 1 mL/분이다. LCMS 데이타는 표 1A, 표 2A 및 표 3A에 제시되어 있다.
Figure pct00266
화합물 구조 확인을 필요한 경우에 수행되는 nOe's를 구비한 표준 300 또는 400 MHz NMR 분광계를 이용하여 수행하였다.
하기 약어들이 본원에서 사용된다:
Figure pct00267
실시예 1
5-시클로프로필이속사졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00268
단계 1: 에틸 4-시클로프로필-2,4-디옥소부타노에이트의 합성
Figure pct00269
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지되는 10-L 3구 둥근 바닥 플라스크에, Na(164 g, 1.20 당량)를 에탄올(5 L)에 조금씩 첨가하였다. (CO2Et)2(869g,1.00당량) 및 1-시클로프로필에탄-1-온(500 g, 5.94 mol, 1.00 당량)의 용액을 0 내지 20℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 80℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 15 L의 H2O로 희석시켰다. pH를 염산(12 N)으로 2로 조정하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하고, NaHCO3(sat.aq.)으로 세척하였다. 추출물을 진공 하에 농축하여 820 g(미정제물)의 에틸 4-시클로프로필-2,4-디옥소부타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다. TLC(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5): Rf = 0.5.
단계 2: 에틸 5-시클로프로필이속사졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00270
10 L 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(1.1 L) 중 에틸 4-시클로프로필-2,4-디옥소부타노에이트(177 g) 및 NH2OH-HCl(200g)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 추가 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)로 정제하였다. 이는 143 g(2 단계 수율은 66.3%임)의 에틸 5-시클로프로필이속사졸-3-카복실레이트를 황색 오일로서 형성시켰다. TLC(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5): Rf = 0.2.
단계 3: 5-시클로프로필이속사졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00271
10 L 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 5-시클로프로필이속사졸-3-카복실레이트(280 g, 1.55 mol, 1.00 당량) 및 수(4 L) 중 소듐 히드록사이드(74.3 g, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수용액의 pH 값을 염산(12 N)으로 2 내지 3으로 조정하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 이는 220 g(93%)의 5-시클로프로필이속사졸-3-카복실산을 오프-화이트(off-white) 고체로서 형성하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.99분, m/z= 153.9 [M+H]+.1H-NMR(300MHzCDCl3):8.42(brs,1H),6.37(s,1H),2.16-2.05(m,1H),1.29-1.12(m,2H),1.12-0.99(m,2H)ppm.
실시예 2
5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 및 5-시클로프로필-N-((2S,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00272
단계 1: (2S)-3차-부틸 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00273
10 L 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(5 L), HCOONH4(190g,3.01mol,37.80당량), 아세트산(5 g, 83.26 mmol, 1.04 당량) 및 3차-부틸 (2S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(17 g, 79.71 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이후에, NaBH3CN(10g,159.13mmol,2.00당량)을 배치식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3×500 mL의 염수(sat.)로 세척하였다. 이는 15.5 g(91%)의 3차-부틸 (2S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 오프-화이트 오일로서 형성하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.21분, m/z=215.1 [M+H]+.
단계 2: (2S)-3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00274
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지되는 1 L 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(500 mL), HOBT(15 g, 111.01 mmol, 1.53 당량), EDCI(20 g, 104.33 mmol, 1.44 당량), 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(13.3 g, 86.85 mmol, 1.20 당량) 및 3차-부틸 (2S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(15.5 g, 72.33 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이후에, 트리에틸아민(36 g, 355.77 mmol, 4.92 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×500 mL의 물로 세척하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 정제하였다. 이는 14 g(55%)의 3차-부틸 (2S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 형성하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=2.05분, m/z=350.2 [M+H]+.
단계 3: 3차-부틸 (2S,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 및 3차-부틸 (2S,4R)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00275
미정제 생성물을 키랄-HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 컬럼명: CHIRALPAK AD-H, 4.6*150 mm, 5 um, 보조용매: EtOH(0.1%DEA), %보조-용매: 헥산, 25.000, 검출기: 220 nm. 얻어진 용액을 진공 하에 농축하였다. 이는 9.8 g(70%)의 3차-부틸 (2S,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 형성하였다. 1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.54-8.52(m,1H),6.47(s,1H),3.94-3.87(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.20-2.16(m,1H),1.80-1.63(m,4H),1.39(s,9H),1.16-1.15(m,3H),1.10-1.06(m,2H),0.93-0.89(m,2H)ppm.그리고, 3.3 g(24%)의 3차-부틸 (2S,4R)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고형물로서 형성하였다. 1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.54-8.52(m,1H),6.46(s,1H),4.54-4.30(m,1H),4.28-4.04(m,1H),4.00-3.68(m,1H),3.10-2.70(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.63-1.59(m,2H),1.39-1.35(m,10H),1.13-1.08(m,5H),1.00-0.82(m,2H)ppm.
단계 4: 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 및 5-시클로프로필-N-((2S,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00276
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(100 mL), 3차-부틸 (2S,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(9.8 g, 28.05 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 상기에 염화수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 8.6 g의 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 형성하였다. 1HNMR(400MHz,MeOD):δ6.40(s,1H),4.24-4.10(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.24-2.15(m,3H),1.82-1.77(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.93-1.37(m,3H),1.21-1.13(m,2H),1.00-0.96(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.13분, m/z=250.1 [M-HCl+H]+.
Figure pct00277
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(50 mL), 3차-부틸 (2S,4R)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(3.3 g, 9.44 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 상기에 염화수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 3 g(미정제물)의 5-시클로프로필-N-[(2S,4R)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 옅은 황색 고체로서 형성하였다. 1HNMR(400MHz,MeOD):δ6.41(s,1H),4.36-4.34(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.40-3.35(m,2H),2.21-2.03(m,4H),1.90-1.82(m,1H),1.39-1.37(m,3H),1.18-1.14(m,2H),1.00-0.96(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.03분, m/z=250.1[M-HCl+H]+.
실시예 3
5-시클로프로필-N-((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 및 5-시클로프로필-N-((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00278
단계 1: (2R)-3차-부틸 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00279
5000 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 (2R)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(8.53 g, 40.00 mmol, 1.00 당량), HCOONH4(100.8g,1.60mol,39.97당량), 메탄올(4 L) 및 아세트산(2.4 g, 39.97 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이후에, NaBH3CN(5.04g,80.00mmol,2.00당량)을 배치식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 200 mL의 염수(sat.)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3×100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 얻어진 혼합물을 3×100 mL의 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 이는 10.5 g(98%)의 3차-부틸 (2R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 형성하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.06분, m/z=159.0 [M-56+H]+.
단계 2: (2R,4R)-3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 및 (2R,4S)-3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00280
500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(6.12 g, 39.96 mmol, 1.00 당량), 3차-부틸 (2R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(8.57 g, 39.99 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(300 g), TEA(12.12 g, 120.00 mmol, 3.00 당량) 및 HATU(22.8 g, 60.00 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이후에, 얻어진 혼합물을 2×100 mL의 Na2CO3(1M,aq.)로 세척하였다. 이후에, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(C18 gel, CH3CN/H2O=1:1)에 의해 정제하여 10.8 g 부분입체이성질체 3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이후에, 정제된 생성물을 하기 조건을 갖는 Prep-SFC(prep SFC 350)에 의해 분리하였다: 컬럼, CHIRALPAK AD-H SFC, 5×25 cm, 5 ㎛; 이동상, CO2(50%),메탄올(50%); 검출기, uv 220 nm. 이는 7.48 g(54%)의 3차-부틸 (2R,4R)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 형성하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):6.86(d,J=6.9Hz,1H),6.33(s,1H),4.30-4.15(m,2H),3.93-3.80(m,1H),3.22-3.07(m,1H),2.20-1.90(m,3H),1.79-1.65(m,2H),1.46(s,9H),1.26(d,J=6.9Hz,3H),1.17-1.06(m,2H),1.06-0.94(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.46분, m/z=372.2 [M+H]+.그리고, 2.52 g(18%)의 3차-부틸 (2R,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고형물로서 형성하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.55(d,J=8.1Hz,1H),6.33(s,1H),4.63-4.39(m,1H),4.39-4.15(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.0-2.85(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.92-1.78(m,1H),1.65-1.50(m,1H),1.46(s,9H),1.42-1.26(m,1H),1.23(d,J=6.9Hz,3H),1.17-1.06(m,2H),1.06-0.94(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.46분, m/z=372.2 [M+H]+.
단계 3: 5-시클로프로필-N-((2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00281
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 (2R,4R)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(7.48 g, 21.41 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(50 mL)을 넣었다. 이후에, 염화수소를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 6.03 g(99%)의 5-시클로프로필-N-[(2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 형성하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=0.58분, m/z=250.0 [M+H]+.
단계 4: 5-시클로프로필-N-((2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00282
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 (2R,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(2.52 g, 7.21 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(15 mL)을 넣었다. 이후에, 염화수소를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 2.0 g(97%)의 5-시클로프로필-N-[(2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 옅은 황색 고형물로서 형성하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.12분, m/z=250.0 [M+H]+.
실시예 4
N-((2S,4S)-2-벤질피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 염의 합성
Figure pct00283
단계 1: 3차-부틸 4-아미노-2-벤질피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00284
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 5 L 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 2-벤질-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 17.28 mmol, 1.00 당량), 메탄올(4 L), 아세트산(2.076 g, 34.57 mmol, 2.00 당량) 및 HCOONH4(43.599g)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, NaBH3CN(2.180g,34.69mmol,2.01당량)을 배치식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 200 mL의 EA로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 4×100 mL의 염수(sat.)로 세척하였다. 유기상을 모으고, 진공 하에 농축하였다. 고형물을 오븐에서 감압 하에서 건조시켰다. 이는 5 g(100%)의 3차-부틸 4-아미노-2-벤질피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 C, ESI): RT =0.89분, m/z=235.0 [M-56+H]+.
단계 2: (2R,4R)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00285
(2S,4S)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00286
(2S,4R)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00287
(2R,4S)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00288
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 4-아미노-2-벤질피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 17.22 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(100 mL), TEA(8.707 g, 86.05 mmol, 5.00 당량), 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(3.957 g, 25.84 mmol, 1.50 당량), HATU(19.655 g, 51.69 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 200 mL의 EA로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×200 mL의 염수(sat.)로 세척하였다. 유기상을 모으고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 모은 분획들을 합하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 2.9 g을 조건(컬럼, Chiralpak AD-H, 5×25 cm, 5 ㎛; 이동상, CO2(70%),IPA(30%)및 DCM/MeOH=1/3:100; 검출기, uv 210 nm)과 함께 Prep-SFC(prep SFC 350-2)에 의해 정제하여, 두 개의 분획, 즉, 제1 피크 - 시스 거울상 이성질체 1.7 g, 제2 피크 - 트랜스 거울상 이성질체 0.6 g을 수득하였다.
이러한 생성물들을 SFC에 의해 추가로 정제하였다. 시스 혼합물을 하기 조건들과 함께 Prep-SFC(prep SFC 350-2)에 의해 정제하였다: 컬럼, Chiralpak AS-H, 5×25 cm, 5 ㎛; 이동상, CO2(70%),IPA(30%)및 MeOH(50%); 검출기, uv 210 nm. 이는 820 mg의 (2R,4R)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 870 mg의 (2S,4S)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. (2R,4R)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트: 1H-NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.26-7.17(m,5H),6.88(d,J=6.9Hz,1H),6.32(d,J=0.6Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.18-2.99(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.37(d,J=2.7Hz,9H),1.18-1.09(m,2H),1.02-0.92(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT =1.59분, m/z=326.0 [M-Boc+H]+.(2S,4S)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트: 1H-NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.26-7.17(m,5H),6.88(d,J=6.9Hz,1H),6.32(d,J=0.6Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.18-2.99(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.37(d,J=2.7Hz,9H),1.18-1.09(m,2H),1.02-0.92(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT =1.59분, m/z= 326.0 [M-Boc+H]+.
트랜스 혼합물을 하기 조건들과 함께 Prep-SFC(prep SFC 350)에 의해 정제하였다: 컬럼, Phenomenex Lux 5u Cellulose-4250×50mm00 g-4491-V0-AX664184-1; 이동상, CO2(50%)및 MeOH(50%), 검출기, uv 220 nm. 이는 250 mg의 (2S,4R)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 260 mg의 (2R,4S)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. (2S,4R)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트: 1H-NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.26-7.17(m,5H),6.88(d,J=6.9Hz,1H),6.32(s,1H),4.81-3.91(m,3H),3.08(t,J=13.5Hz,1H),2.96-2.81(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.95(d,J=10.5Hz,1H),1.52-1.22(m,11H),1.15-1.05(m,2H),1.02-0.92(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.58분, m/z= 448.0 [M+Na]+.(2R,4S)-3차-부틸 2-벤질-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트: 1H-NMR(300MHz,CD3Cl)δ:7.26-7.17(m,5H),6.88(d,J=6.9Hz,1H),6.32(s,1H),4.81-3.91(m,3H),3.08(t,J=13.5Hz,1H),2.96-2.81(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.95(d,J=10.5Hz,1H),1.52-1.22(m,11H),1.15-1.05(m,2H),1.02-0.92(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.58분, m/z= 448.0 [M+Na]+.
단계 3: N-((2R,4R)-2-벤질피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00289
N-((2S,4S)-2-벤질피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00290
N-((2S,4R)-2-벤질피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00291
; 및
N-((2R,4S)-2-벤질피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00292
질소 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 (2R,4R)-2-벤질-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-카복실레이트(820 mg, 1.93 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(20 mL)을 넣었다. 이후에, 염화수소를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 670 mg(96%)의 N-[(2R,4R)-2-벤질피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.11분, m/z= 326.0 [M+H]+.
질소 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 (2S,4S)-2-벤질-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-카복실레이트(870 mg, 2.05 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(20 mL)을 넣었다. 이후에, 염화수소를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 710 mg(96%)의 N-[(2S,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.10분, m/z= 326.0 [M+H]+.
질소 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 (2S,4R)-2-벤질-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-카복실레이트(250 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(10 mL)에 넣었다. 이후에, 염화수소를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 190 mg(91%)의 N-[(2S,4R)-2-벤질피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.11분, m/z= 326.0 [M+H]+.
질소 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 (2R,4S)-2-벤질-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-카복실레이트(260 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(10 mL)을 넣었다. 이후에, 염화수소를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 200 mg(91%)의 N-[(2R,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.11분, m/z= 326.0 [M+H]+.
실시예 5
N-((1R,3s,5S)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00293
; 및
N-((1R,3r,5S)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00294
단계 1: (1R,5S,E)-3차-부틸 3-(히드록시이미노)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트의 합성
Figure pct00295
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 2000 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 에탄올(500 mL) 중 (1R,5S)-3차-부틸 3-옥소-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(25 g, 104.03 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이후에, 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드(14.5 g, 208.66 mmol, 2.01 당량)를 첨가하였다. 여기에 실온에서 교반하면서 수(250 mL) 중 소듐 히드록사이드(8.4 g, 210.00 mmol, 2.02 당량)의 용액을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 95℃에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 250 mL의 H2O로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3×250 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 얻어진 용액을 진공 하에 농축하였다. 이는 26 g(98%)의 (1R,5S,E)-3차-부틸 3-(히드록시이미노)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(300MHz,DMSO)δ:10.40(s,1H),4.29(s,2H),3.04(d,1H),2.44-2.27(m,2H),1.99(d,1H),1.79-1.58(m,5H),1.49-1.45(m,1H),1.41(s,9H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.76분, m/z=240.0 [M-15+H]+.
단계 2: (1R,3s,5S)-3차-부틸 3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 및 (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트의 합성
Figure pct00296
5000 mL 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 메탄올(4500 mL) 중 (1R,5S,E)-3차-부틸 3-(히드록시이미노)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(26 g, 101.83 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이후에, 실온에서 라니-Ni(13 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 플러싱하고, 이후에, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소의 대기(2 atm 압력으로 유지됨) 하, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 21.2 g(86%)의 (1R,3s,5S)-3차-부틸 3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 및 (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.55-4.21(m,2H),3.66-3.58(m,0.27H),2.73-2.62(m,0.73H),2.31-2.18(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.89-1.75(m,3H),1.70-1.52(m,3H),1.52-1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.45-1.35(m,1.5H),1.21-1.09(m,1.5H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.28분, m/z=282.0 [M+H+CH3CN]+.
단계 3: (1R,3s,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 및 (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트의 합성
Figure pct00297
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 (1R,3s,5S)-3차-부틸 3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 및 (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-아미노-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(20.5 g, 84.94 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(410 mL), 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(19.6 g, 127.99 mmol, 1.51 당량), EDCI(32.6 g, 170.06 mmol, 2.00 당량), HOBT(17.3 g, 128.03 mmol, 1.51 당량), TEA(43.1 g, 425.93 mmol, 5.01 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 400 mL의 DCM로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 2×400 mL의 H2O로 세척하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올(20:1)로 정제하였다. 이는 30.3 g(95%)의 (1R,3s,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 및 (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:6.40(d,1H),5.01-4.90(m,0.33H),4.55-4.29(m,2H),3.92-3.78(m,0.67H),2.37-2.21(m,1.4H),2.21-1.99(m,2.6H),1.95-1.70(m,2H),1.68-1.54(m,5H),1.50(s,9H),1.20-1.10(m,2H),1.01-0.91(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=2.22분, m/z=361.0 [M-15+H]+.
단계 4: (1R,3s,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 및 (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트의 합성
Figure pct00298
부분입체이성질체들(30 g)의 혼합물을 하기 조건을 갖는 prep-SFC에 의해 정제하였다: 컬럼: Phenomenex Lux 5u Cellulose-35×25 cm, 5 um 키랄-P(Lux-3)001608862-1; 검출기: UV 220 nm; 이동상: CO2(70%),MeOH(30%).얻어진 용액을 진공 하에 농축하였다. 이는 20.6 g(95%)의 (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:6.35(s,1H),4.47(d,2H),3.90-3.75(m,1H),2.35-2.23(m,2H),2.21-2.02(m,2H),1.69-1.52(m,7H),1.50(s,9H),1.18-1.10(m,2H),0.98-0.90(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=2.20분, m/z=320.0 [M-56+H]+.그리고, 8.0 g(86%)의 (1R,3s,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:6.36(s,1H),5.02-4.91(m,1H),4.34(s,2H),2.22-2.10(m,1H),2.09-1.97(m,3H),1.93-1.64(m,7H),1.48(s,9H),1.18-1.10(m,2H),0.98-0.90(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=2.19분, m/z=320.0 [M-56+H]+.
단계 5: N-((1R,3r,5S)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00299
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(20.6 g, 54.72 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(150 mL)을 넣었다. 상기에 염화수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 400 mL의 H2O로 희석시켰다. 용액의 pH 값을 칼륨 카보네이트로 9까지 조정하였다. 얻어진 용액을 3×250 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 이는 14.2 g(94%)의 N-((1R,3r,5S)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:6.38(s,1H),4.29-4.20(m,1H),3.36(d,2H),2.28-2.11(m,3H),2.10-2.00(m,1H),1.79-1.69(m,2H),1.58-1.37(m,5H),1.19-1.11(m,2H),0.98-0.92(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.23분, m/z=317.0 [M+H+CH3CN]+
단계 6: N-((1R,3s,5S)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00300
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, (1R,3s,5S)-3차-부틸 3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(8.0 g, 21.25 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(100 mL)을 넣었다. 상기에 염화수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 300 mL의 H2O로 희석시켰다. 용액의 pH 값을 칼륨 카보네이트로 9까지 조정하였다. 얻어진 용액을 3×100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 이는 5.5 g(94%)의 N-((1R,3s,5S)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:6.38(s,1H),4.89-4.80(m,1H),3.22(s,2H),2.21-2.13(m,1H),2.09-1.88(m,5H),1.85-1.70(m,5H),1.19-1.11(m,2H),0.98-0.92(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.20분, m/z=276.0 [M+H]+.
실시예 6
N-((1R,3r,5S)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00301
; 및
N-((1R,3s,5S)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00302
단계 1: 3차-부틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00303
2000 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, HCOONH4(42g,666.03mmol,30.00당량), 아세트산(1.3 g, 21.65 mmol, 1.00 당량) 및 메탄올(1.5 L)을 넣었다. 이후에, NaBH3CN(2.8g,44.56mmol,2.00당량)을 배치식으로 첨가하였다. 이후에, 25℃에서 교반하면서 메탄올(100 mL) 중 3차-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(5 g, 22.19 mmol, 1.00 당량)의 용액을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 200 mL의 H2O로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3×200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 얻어진 혼합물을 1×200 mL의 염수(sat.)로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔부를 디클로로메탄/메탄올(9:1)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 4.8 g(90%)의 3차-부틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=0.97분, m/z=227.0 [M+H]+.
단계 2: 3차-부틸 (1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 및 3차-부틸 (1R,3s,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00304
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(4 g, 17.67 mmol, 1.00 당량), 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(2.7 g, 17.63 mmol, 1.00 당량), HATU(10 g, 26.30 mmol, 1.50 당량), DIEA(5.7 g, 44.10 mmol, 2.50 당량), DMF(100 mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 100 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 얻어진 용액을 3×100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 얻어진 혼합물을 1×100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)로 정제하였다. 생성물(4.0 g)을 하기 조건과 함께 Prep-SFC(prep SFC 350)에 의해 추가로 정제하였다: 컬럼, Phenomenex Lux 5u Cellulose-3, 5×25 cm, 5 ㎛; 이동상, CO2(80%),메탄올(20%); 검출기, UV 220 nm. 이는 800 mg(13%)의 3차-부틸 (1R,3s,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.53(d,J=8.0Hz,1H),6.33(s,1H),4.41-4.58(m,1H),4.24-4.32(m,2H),1.95-2.11(m,5H),1.80-1.84(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.50(s,9H),1.16-1.28(m,2H),0.95-1.06(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=2.33분, m/z=362.0 [M+H]+그리고 1.4 g(22%)의 3차-부틸 (1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.21-7.23(d,J=7.6Hz,1H),6.34(s,1H),4.27-4.33(m,3H),2.25-2.31(m,2H),2.07-2.14(m,3H),1.91-1.95(m,2H),1.76-1.80(m,2H),1.49(s,9H),1.16-1.28(m,2H),0.95-1.06(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=2.43분, m/z=362.0 [M+H]+.
단계 3: N-((1R,3r,5S)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 및 N-((1R,3s,5S)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00305
두 개의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 3차-부틸 (1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(600 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량) 및 3차-부틸 (1R,3s,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(600 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량)를 별도로 넣었다. 이후에 각 플라스크에 10 mL의 1,4-디옥산을 첨가하였다. 이후에, 염화수소를 두 개의 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 480 mg(97%)의 N-((1R,3r,5S)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=0.97분, m/z=262.0 [M+H]+그리고, 480 mg(97%)의 N-((1R,3s,5S)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=0.95분, m/z=262.0 [M+H]+.
실시예 7
N-[1-[(2S)-3-아미노-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]프로파노일]피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 염(화합물 번호 121)의 합성
Figure pct00306
단계 1: 에틸 (2E)-2-시아노-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-에노에이트의 합성
Figure pct00307
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-히드록시벤즈알데히드(6 g, 49.13 mmol, 1.00 당량) 및 에탄올(200 mL)을 넣었다. 이후에, 에틸 2-시아노아세테이트(6.7 g, 59.23 mmol, 1.21 당량) 및 피페리딘(2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 정제하였다. 이는 8.5 g(80%)의 에틸 (2E)-2-시아노-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-에노에이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),6.11(brs,1H),4.41-4.31(m,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.34분, m/z=217.9 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[(4-히드록시페닐)메틸] 프로파노에이트의 합성
Figure pct00308
500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 (2E)-2-시아노-3-(4-히드록시페닐)프로프-2-에노에이트(8.5 g, 39.13 mmol, 1.00 당량), 메탄올(200 mL) 및 디-3차-부틸 디카보네이트(9.4 g, 43.07 mmol, 1.10 당량)를 넣었다. 이후에, 라니-Ni(3 g)을 배치식으로 첨가하였다. 이후에, H2를 혼합물에 도입하고, 2 atm 압력에서 유지시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 정제하였다. 이는 12 g(95%)의 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[(4-히드록시페닐)메틸]프로파노에이트를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 C, ESI): RT=0.95분, m/z=324.2 [M+H]+.
단계 3: 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[(4-히드록시-3-요오도페닐)메틸]프로파노에이트의 합성
Figure pct00309
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[(4-히드록시페닐)메틸]프로파노에이트(5 g, 15.46 mmol, 1.00 당량), TsOH(266 mg, 1.54 mmol, 0.10 당량) 및 디클로로메탄(80 mL)을 넣었다. 이후에, NIS(3.48 g, 15.47 mmol, 1.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 정제하였다. 이는 4.2 g(60%)의 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[(4-히드록시-3-요오도페닐)메틸]프로파노에이트를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.89(d,J=9.6Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.32-3.24(m,2H),2.84-2.72(m,3H),1.43(s,9H),1.19(t,J=6.9Hz,3H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.70분, m/z=349.9 [M-Boc+H]+.
단계 4: 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로프-1-엔-2-일)페닐]메틸]프로파노에이트의 합성
Figure pct00310
질소 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[(4-히드록시-3-요오도페닐)메틸]프로파노에이트(4 g, 8.90 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.8 g, 10.71 mmol, 1.20 당량), Pd(dppf)Cl2(650mg),Cs2CO3(8.7g,26.62mmol,2.99당량), 및 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 용액을 40 mL의 NH4Cl(sat.aq.)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 4×40 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기층들을 합하였다. 얻어진 혼합물을 4×50 mL의 NH4Cl(sat.aq.)로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 정제하였다. 이는 1 g(31%)의 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로프-1-엔-2-일)페닐]메틸]프로파노에이트를 옅은 갈새 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.74분, m/z=264.0 [M-Boc+H]+.
단계 5: 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-일)페닐]메틸]프로파노에이트의 합성
Figure pct00311
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로프-1-엔-2-일)페닐]메틸]프로파노에이트(1.3 g, 3.58 mmol, 1.00 당량), 에틸 아세테이트(40 mL) 및 10% 팔라듐 카본(0.7 g)을 넣었다. 이후에, H2를 혼합물에 도입하고, 2 atm 압력에서 유지시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 1.0 g(76%)의 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]프로파노에이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=1.57분, m/z=366.0 [M+H]+.
단계 6: 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]프로판산의 합성
Figure pct00312
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]프로파노에이트(1 g, 2.74 mmol, 1.00 당량), 에탄올(40 mL), 물(0.5 mL), 소듐 히드록사이드(0.45 g)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 용액의 pH 수치를 염산(12 N)으로 4로 조정하였다. 얻어진 용액을 5×30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 이는 0.6 g(65%)의 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]프로판산을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.56분, m/z=360.1 [M+Na]+.
단계 7: 3차-부틸 N-[3-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]-3-옥소프로필]카바메이트의 합성
Figure pct00313
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[[(3차-부톡시)카보닐]아미노]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]프로판산(600 mg, 1.78 mmol, 1.00 당량), 5-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(750 mg, 2.76 mmol, 1.55 당량), EDCI(0.85 g), HOBT(0.6 g) 및 디클로로메탄(60 mL)을 넣었다. 이후에, TEA(0.9 g)를 0℃에서 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 정제하였다. 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC(2#-Waters 2767-2(HPLC-08))에 의해 추가로 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep 페닐, 5 ㎛, 19×150 mm; 이동상, 50 mmol 암모늄 비카보네이트 및 아세토니트릴을 함유한 물(10.0% 아세토니트릴, 2분에 33.0%로, 8분에 53.0%로, 1분에 100.0%로, 1분에 10.0%로); 검출기, UV 254 nm. 이는 650 mg(66%)의 3차-부틸 N-[3-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]-3-옥소프로필]카바메이트를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.69분, m/z=455.2 [M-Boc+H]+.
단계 8: 3차-부틸 N-[(2S)-3-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]-3-옥소프로필]카바메이트의 합성
Figure pct00314
3차-부틸 N-[3-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]-3-옥소프로필]카바메이트(600 mg, 1.08 mmol, 1.00 당량)를 하기 조건과 함께 키랄-HPLC에 의해 분리하였다: (Chiral-p(Lux-4)003667995-2): 컬럼, Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，AXIA Packed 250×21.2 mm, 5 ㎛, 이동상, 상 A: Hex-HPLC 및 상 B: EtOH-HPLC 구배; 검출기, uv 254/220 nm. 이는 256 mg(43%)의 3차-부틸 N-[(2S)-3-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]-3-옥소프로필]카바메이트를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.68분, m/z=455.3 [M-Boc+H]+.
단계 9: N-[1-[(2S)-3-아미노-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸] 프로파노일]피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 염의 합성
Figure pct00315
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 N-[(2S)-3-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]-3-옥소프로필]카바메이트(256 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(20 mL)을 넣었다. 이후에, 염화수소를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 여액을 진공 하에 농축하였다. 이는 152.2 mg(67%)의 N-[1-[(2S)-3-아미노-2-[[4-히드록시-3-(프로판-2-일)페닐]메틸]프로파노일]피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ6.99(dd,J=20.4및 2.1 Hz, 1H), 6.86-6.81(m, 1H), 6.73-6.69(m, 1H), 6.36(d, J=0.6 Hz, 1H), 4.60-4.37(m, 1H), 4.05-3.88(m, 1H), 3.87-3.63(m, 1H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.30-2.98(m, 3.5H), 2.88-2.72(m, 3H), 2.62-2.45(m, 0.5H), 2.21-2.11(m, 1H), 1.96-1.62(m, 2H), 1.62-1.42(m, 1H), 1.40-1.24(m, 0.5H), 1.23-1.18(m, 6H), 1.18-1.09(m, 2H), 1.02-0.90(m, 2H), 0.78-0.60(m, 0.5H) ppm. LCMS(방법 D, ESI): RT=1.96분, m/z=455.1 [M+H]+.ee=100%.
실시예 8
N-((2R,4S,5R)-1-((1r,4R)-4-아미노시클로헥산카보닐)-2,5-디메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 420)의 합성
Figure pct00316
단계 1: 3차-부틸 2,5-디메틸피리딘-4-일카바메이트의 합성
Figure pct00317
질소의 불활성 대기가 퍼징되고 이로 유지되는 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 테트라히드로푸란(10 mL) 중 2,5-디메틸피리딘-4-아민(488 mg, 3.99 mmol, 1.00 당량)의 용액, 디-3차-부틸 디카보네이트(959.2 mg, 4.40 mmol, 1.10 당량)를 넣었다. 이후에 0℃에서 교반하면서 LiHMDS((7.98mL, 7.98 mmol, 2.00 당량, THF 용액 중 1M)를 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 50 mL의 NH4Cl(sat.aq.)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 3×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 정제하였다. 이는 740 mg(83%)의 3차-부틸 2,5-디메틸피리딘-4-일카바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 C, ESI): RT=0.83분, m/z=223.0 [M+H]+.
단계 2: 3차-부틸 2,5-디메틸피페리딘-4-일카바메이트의 합성
Figure pct00318
30 mL 고압 탱크 반응기(70 atm)에, 에탄올(25 mL) 중 3차-부틸 N-(2,5-디메틸피리딘-4-일)카바메이트(1.11 g, 4.99 mmol, 1.00 당량)의 용액, 및 5% Rh/Al2O3을 넣었다. 이후에, 수소를 혼합물에 도입하고, 70 atm에서 유지시켰다. 얻어진 용액을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 고형물을 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 440 mg의 3차-부틸 2,5-디메틸피페리딘-4-일카바메이트를 검정색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.12분, m/z=229.0 [M+H]+.
단계 3: 3차-부틸 1-((1R,4R)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥산카보닐)-2,5-디메틸피페리딘-4-일카바메이트의 합성
Figure pct00319
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 N-(2,5-디메틸피페리딘-4-일)카바메이트(183.7 mg, 0.80 mmol, 1.10 당량), (1R,4R)-4-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로헥산-1-카복실산(200 mg, 0.73 mmol, 1.00 당량), HATU(334 mg, 0.88 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 이후에 교반하면서 TEA(370 mg, 3.66 mmol, 5.00 당량)를 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×30 mL의 염수(sat. aq.)로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올(100:1)으로 정제하였다. 이는 700 mg의 3차-부틸 1-((1R,4R)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥산카보닐)-2,5-디메틸피페리딘-4-일카바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=0.91분, m/z=484.0 [M+H]+.
단계 4: 2-((1R,4R)-4-(4-아미노-2,5-디메틸피페리딘-1-카보닐)시클로헥실) 이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00320
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(30 mL) 중 3차-부틸 N-(2,5-디메틸-1-[[(1R,4R)-4-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로헥실]카보닐]피페리딘-4-일)카바메이트(700 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 상기에 염화수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 490 mg의 2-((1R,4R)-4-(4-아미노-2,5-디메틸피페리딘-1-카보닐)시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 C, ESI): RT=1.11분, m/z=384.0[M+H]+.
단계 5: 5-시클로프로필-N-(1-((1R,4R)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로헥산카보닐)-2,5-디메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00321
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-[(1R,4R)-4-[(4-아미노-2,5-디메틸피페리딘-1-일)카보닐]시클로헥실]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온(838 mg, 2.19 mmol, 1.10 당량), 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(306 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량), HATU(912 mg, 2.40 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 이후에, 교반하면서 트리에틸아민(1 g, 9.88 mmol, 5.00 당량)을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 용액을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×30 mL의 염수(sat.)로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 정제하였다. 이는 500 mg의 5-시클로프로필-N-(2,5-디메틸-1-[[(1R,4R)-4-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로헥실]카보닐]피페리딘-4-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 C, ESI): RT=0.99분, m/z=519.0[M+H]+
단계 6: N-(1-((1R,4R)-4-아미노시클로헥산카보닐)-2,5-디메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00322
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-(2,5-디메틸-1-[[(1R,4R)-4-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로헥실]카보닐]피페리딘-4-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드(518 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), 물(1 mL) 및 프로판-2-올(6 mL)을 넣었다. 이후에, NaBH4(380mg,10.05mmol,10.00당량)를 배치식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 교반하면서 아세트산(0.2 mL, 0.10 당량)을 점적방식으로 첨가하였다. 온도를 오일 베쓰에서 80℃에서 유지시키면서 2시간 동안 교반하면서 얻어진 용액을 반응시켰다. 이후에, 반응 시스템을 냉각시켰다. 용액의 pH 수치를 소듐 카보네이트(50%, aq.)로 8까지 조정하였다. 얻어진 용액을 3×15 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올(100:1)으로 정제하였다. 이는 72.9 mg(19%)의 5-시클로프로필-N-(2,5-디메틸-1-[[(1R,4R)-4-아미노시클로헥실]카보닐]피페리딘-4-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.40(s,1H),4.89-3.70(m,3H),3.32-2.68(m,3H),2.27-2.09(m,4H),1.95-1.90(m,4H),1.68-1.47(m,4H),1.34-1.11(m,5H),0.92-1.01(m,5H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.32분, m/z=389.0[M+H]+.
단계 7: N-((2R,4S,5R)-1-((1r,4R)-4-아미노시클로헥산카보닐)-2,5-디메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00323
미정제 생성물을 하기 조건과 함께 키랄-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, SHIMADZU-PDA(LC-08); 이동상, Hex(0.2% IPA): EtOH=70:30; 검출기, UV 254/220 nm. 이는 9.6 mg(24%)의 (2S,4R,5S)-벤질 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2,5-디메틸피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하고, 9.3 mg(23%)의 (2R,4S,5R)-벤질 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2,5-디메틸피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.30(s,1H),4.76-3.60(m,3H),3.10-2.90(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.61-2.45(m,1H),2.10-2.03(m,2H),1.93-1.73(m,6H),1.57-1.31(m,2H),1.31-1.02(m,7H),0.89-0.84(m,5H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.31분, m/z=389.0[M+H]+.
실시예 9
N-((3S,4R)-1-(3-아미노프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 386)의 합성
Figure pct00324
단계 1: 3차-부틸 4-아미노-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00325
4 L 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(3 L), 포름산(0.5 mL), HCOONH4(84g,1.33mol,40.00당량) 및 3차-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(7 g, 32.82 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이후에, NaBH3CN(4.1g,2.00당량)을 배치식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 수치를 소듐 카보네이트(수 중 5 M)로 9까지 조정하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 50 mL의 H2O로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 이는 7.0 g(99% 미정제물)의 3차-부틸 4-아미노-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(300MHz,DMSO):6.39(brs,2H),3.95-3.75(m,1.5H),3.70-3.60(m,0.5H),3.35-3.25(brs,0.5H),3.05-2.95(m,0.5H),2.90-2.63(m,1.5H),2.45-2.25(brs,0.5H),2.10-2.00(brs,0.5H),1.95-1.85(m,0.5H),1.65-1.45(m,1.5H),1.35-1.25(m,0.5H),1.38(s,9H),1.20-1.10(m,3H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.02분, m/z=215.0 [M+H]+.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00326
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 4-아미노-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(7 g, 32.66 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(100 mL), 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(6.5 g, 42.45 mmol, 1.30 당량), HATU(25.1 g, 104.13 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 이후에, TEA(16.7 g, 165.04 mmol, 5.00 당량)를 혼합물에 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 50 mL의 H2O로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 얻어진 혼합물을 3×150 mL의 염수(sat.)로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)로 정제하였다. 이는 6 g(52%)의 3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD):6.38(s,1H),4.30-4.20(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.52(s,9H),1.20-1.16(m,2H),1.05-0.85(m,5H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.47분, m/z=294.0 [M+H-56]+.
단계 3: (3S,4R)-3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00327
1.5 g의 3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 하기 조건과 함께 키랄-Prep-SFC에 의해 정제하였다: 컬럼: CHIRALCEL OJ-3(0.46×15 cm, 3 um); 이동상, Hex:EtOH=90:10; 검출기, 254 nm. 이는 240 mg(16%)의 (3S,4R)-3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD):6.40(s,1H),4.25-4.22(m,1H),4.00-3.88(brs,1H),3.77-3.55(brs,1H),3.24-3.23(m,2H),2.20-2.15(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.67-1.64(m,1H),1.48(s,9H),1.17-1.16(m,2H),1.05-0.98(m,5H)ppm.
단계 4: 5-시클로프로필-N-((3S,4R)-3-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00328
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, (3S,4R)-3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(240 mg, 0.688 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(30 mL)을 넣었다. 상기에 염화수소를 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 10 mL의 물로 희석시켰다. 용액의 pH 수치를 소듐 카보네이트(수 중 5 M)로 9까지 조정하였다. 얻어진 용액을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 이는 150 mg(71%)의 5-시클로프로필-N-[(3S,4R)-3-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD):6.40(s,1H),4.28-4.26(m,1H),3.05-2.90(brs,1H),2.90-2.70(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.90-1.70(m,2H),1.20-1.10(m,2H),1.05-0.95(m,5H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=0.97분, m/z=250.0 [M+H].
단계 5: 5-시클로프로필-N-((3S,4R)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00329
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-((3S,4R)-3-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드(150 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL) 및 TEA(180 mg, 3.00 당량)를 넣었다. 이후에, 3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)프로판-1-설포닐 클로라이드(207 mg, 0.72 mmol, 1.30 당량)를 혼합물에 -20℃에서 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -20℃에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 혼합물을 3×10 mL의 EA로 분쇄하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이는 300 mg(100%)의 5-시클로프로필-N-[(3S,4R)-1-[[3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로판]설포닐]-3-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.40분, m/z=501.0 [M+H].
단계 6: N-((3S,4R)-1-(3-아미노프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00330
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-[(3S,4R)-1-[[3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로판]설포닐]-3-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(300 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10 mL) 및 히드라진 수화물(1 mL, 수 중 80%)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼: X bridge C18, 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/NH4HCO310mmol,이동상 B: ACN; 유량: 30 mL/분; 구배: 10분에 30% B에서 85% B까지; 검출기, 254 nm. 이는 66.4 mg(30%)의 N-[(3R,4S)-1-[(3-아미노프로판)설포닐]-3-메틸피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:6.40(s,1H),4.24-4.20(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.50-3.32(m,1H),3.25-3.08(m,4H),2.85-2.75(m,2H),2.30-2.14(m,2H),2.00-1.89(m,3H),1.80-1.70(m,1H),1.20-1.15(m,2H),1.10-0.95(m,5H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=2.11분, m/z=371.0 [M+H]+.
실시예 10
N-[9-[(3-아미노프로판)설포닐]-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 염(화합물 번호 181)의 합성
Figure pct00331
단계 1: 5-시클로프로필-N-(9-[[3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로판]설포닐]-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00332
아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, N-[9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드(250 mg, 0.91 mmol, 1.00 당량), 테트라히드로푸란(20 mL)을 넣고, 용액을 -30℃까지 냉각시키고, 이후에, LiHMDS(3 mL)를 첨가하고, -30℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란(3 mL) 중 3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로판-1-설포닐 클로라이드(340 mg, 1.18 mmol, 1.30 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 용액을 10 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 고형물을 여과하였다. 얻어진 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 정제하였다. 이는 200 mg(42%)의 5-시클로프로필-N-(9-[[3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로판]설포닐]-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(d,J=8.0Hz,1H),7.89-7.82(m,4H),6.47(s,1H),4.78-4.77(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),3.20(t,J=7.2Hz,2H),2.20-2.16(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.87-1.81(m,7H),1.68(d,J=8.4Hz,3H),1.13-1.06(m,2H),0.93-0.89(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.48분, m/z=527.1 [M+H]+.
단계 2: N-[9-[(3-아미노프로판)설포닐]-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드 염의 합성
Figure pct00333
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-(9-[[3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로판]설포닐]-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드(200 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), 메탄올(30 mL) 및 히드라진 수화물(4 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트로 정제하였다. 미정제 생성물(200 mg)을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC에 의해 추가로 정제하였다: 컬럼, X bridge C18, 19×150 mm, 5 um; 이동상, 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 검출기, 254 nm. 이는 118.7 mg(72%)의 N-[9-[(3-아미노프로판)설포닐]-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ6.40(s,1H),5.04-4.89(m,1H),4.14(brs,2H),3.24(t,J=7.5Hz,2H),3.13(t,J=7.8Hz,2H),2.20-1.77(m,13H),1.17-1.12(m,2H),0.99-0.94(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.35분, m/z=397.0 [M+H]+.
실시예 11
5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-설포닐)피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(화합물 번호 279)의 합성
Figure pct00334
50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(200 mg, 0.70 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL) 및 TEA(353 mg, 3.49 mmol, 4.98 당량)를 넣었다. 이후에, -20℃에서 4-메틸피페라진-1-설포닐 클로라이드(166 mg, 0.84 mmol, 1.19 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 얻어진 혼합물을 2×5 mL의 H2O로 세척하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올(20:1)로 정제하였다. 이는 136.3 mg(47%)의 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-설포닐)피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:6.37(s,1H),4.14-4.11(m,1H),3.76-3.63(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.21(t,4H),2.51(t,4H),2.32(s,3H),2.19-2.13(m,1H),2.01-1.95(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.41(d,3H),1.17-1.10(m,2H),0.99-0.94(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.74분, m/z=412.0 [M+H]+.
실시예 12
N-((2S,4S)-2-벤질-1-(2-(피페리딘-4-일)아세틸)피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(화합물 번호 348)의 합성
Figure pct00335
단계 1: 3차-부틸 4-[2-[(2S,4S)-2-벤질-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸]피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00336
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[(2S,4S)-2-벤질피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드(100 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(50 mL), HATU(353 mg, 0.93 mmol, 3.02 당량), TEA(157 mg, 1.55 mmol, 5.05 당량), 2-[1-[(3차-부톡시)카보닐]피페리딘-4-일]아세트산(75 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 정제하였다. 이는 130 mg(77%)의 3차-부틸 4-[2-[(2S,4S)-2-벤질-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸]피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI) : RT=1.13분. m/z= 451.0 [M-Boc]+.
단계 2: N-((2S,4S)-2-벤질-1-(2-(피페리딘-4-일)아세틸)피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00337
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 4-[2-[(2S,4S)-2-벤질-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸]피페리딘-1-카복실레이트(130 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량) 및 1,4-디옥산(20 mL)을 넣었다. 이후에, 염화수소를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 64.0 mg(56%)의 N-[(2S,4S)-2-벤질-1-[2-(피페리딘-4-일)아세틸]피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,D2O):δ:7.22-7.06(m,5H),6.30(s,1H),4.70(s,0.5H),4.38-4.30(m,0.5H),4.30-4.15(m,0.5H),4.15-3.95(m,1H),3.75-3.65(m,0.5H),3.65-3.45(m,0.5H),3.30-3.01(m,3H),3.01-2.90(m,0.5H),2.90-2.70(m,3H),2.45-2.35(m,0.5H),2.20-2.01(m,2H),2.01-1.81(m,4H),1.81-1.65(m,1.5H),1.65-1.51(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.41-1.39(m,1.5H),1.10-1.01(m,2H),0.98-0.83(m,2.5H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.98분. m/z= 451.0 [M-HCl]+.
실시예 13
N-((1S,3r,5R)-8-(3-아미노프로필설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 485)의 합성
Figure pct00338
단계 1: N-((1R,3r,5S)-8-(3-클로로프로필설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00339
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[(1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드(200 mg, 0.62 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(5 ml), TEA(189 mg, 1.87 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 이후에, 0℃에서 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(143 mg, 0.81 mmol, 1.30 당량)를 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 정제하였다. 이는 240 mg(96%)의 N-[(1R,3r5S)-8-[(3-클로로프로판)설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=0.97분, m/z=402.0 [M+H]+.
단계 2: 5-시클로프로필-N-((1S,3r,5R)-8-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00340
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[(1R,3S,5S)-8-[(3-클로로프로판)설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드(100 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 mL), 2-포타시오-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온(92 mg, 0.50 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 얻어진 혼합물을 3×70 mL의 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이는 120 mg(94%)의 5-시클로프로필-N-[(1R,3r,5S)-8-[[3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로판]설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=0.98분, m/z=513.0 [M+H]+.
단계 3: N-((1S,3r,5R)-8-(3-아미노프로필설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00341
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-[(1R,3r,5S)-8-[[3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)프로판]설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(120 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량) 및 N2H4.H2O(0.2mL),메탄올(7 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 이후에, 50 ml 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 고형물을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC(1#-Waters 2767-1)에 의해 정제하였다: 컬럼, X-Bridge Prep 페닐 5um, 19×150mmh Prep C012(T)186003581138241113.01; 이동상, 상 A: 0.5% NH4HCO3을 함유한 물, 상 B:CH3CN.0.5%NH4HCO3및 CH3CN을 함유한 물(12분에 30% CH3CN에서 60%로, 1분간 95% 유지, 1분에 30%로); 검출기, uv 254 nm. 이는 50.7 mg(57%)의 N-[(1R,3r,5S)-8-[(3-아미노프로판)설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD):6.28(s,1H),4.13(s,2H),4.07-4.04(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.21-2.15(m,2H),2.08-1.80(m,9H),1.06-1.01(m,2H),0.89-0.85(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.30분, m/z=383.0 [M+H]+
실시예 14
5-시클로프로필-N-((1R,3s,5S)-8-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 436)의 합성
Figure pct00342
단계 1: 5-시클로프로필-N-((1R,3s,5S)-8-(비닐설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00343
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[(1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(100 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), TEA(102 mg, 1.01 mmol, 3.00 당량), 디클로로메탄(5 mL)을 넣었다. 이후에, 0℃에서 에텐설포닐 클로라이드(61 mg, 0.48 mmol, 1.30 당량)를 점적방식으로 첨가하였다. 이후에, 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)로 정제하였다. 이는 100 mg(85%)의 5-시클로프로필-N-[(1R,3s,5S)-8-(에텐설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=0.59분, m/z=383.1 [M+Na]+.
단계 2: 5-시클로프로필-N-((1R,3s,5S)-8-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00344
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-[(1R,3s,5S)-8-(에텐설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(90 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), 에탄올(10 mL), 및 피롤리딘(0.2 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(89 mg)을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC(1#-Waters 2767-1)에 의해 정제하였다: 컬럼, X-bridge Prep 페닐 5um, 19×150mmh Prep C012(T)186003581138241113.01; 이동상, 상 A: 0.5% NH4HCO3을 함유한 물, 상 B: CH3CN.0.5%NH4HCO3및 CH3CN을 함유한 물(13분 간에 80% CH3CN에서 95%로, 1분 간 95% 유지, 1분에 80%로); 검출기, uv 254 nm. 이는 60.3 mg(56%)의 5-시클로프로필-N-[(1R,3s,5S)-8-[[2-(피롤리딘-1-일)에탄]설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.27(s,1H),4.21-4.11(m,2H),4.02-4.08(m,1H),3.22-3.18(m,2H),2.84-2.79(m,2H),2.52-2.49(m,4H),2.19-2.14(m,2H),2.08-1.72(m,11H),1.06-1.01(m,2H),0.89-0.85(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.36분, m/z=423 [M+H]+.
실시예 15
N-((2S,4S)-1-(3-(벤질아미노)프로필설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 500)의 합성
Figure pct00345
단계 1: (2S)-3차-부틸 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00346
10 L 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(5 L), HCOONH4(190g,3.01mol,37.80당량), 아세트산(5 g, 83.26 mmol, 1.04 당량) 및 3차-부틸 (2S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(17 g, 79.71 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이후에, NaBH3CN(10g,159.13mmol,2.00당량)을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×500 mL의 염수(sat.)로 세척하였다. 얻어진 유기상을 진공 하에 농축하였다. 이는 15.5 g(91%)의 3차-부틸 (2S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 오프-화이트 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.21분, m/z=215.1 [M+H]+
단계 2: (2S)-3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00347
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지되는 1 L 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(500 mL), HOBT(15 g, 111.01 mmol, 1.53 당량), EDCI(20 g, 104.33 mmol, 1.44 당량), 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(13.3 g, 86.85 mmol, 1.20 당량) 및 3차-부틸 (2S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(15.5 g, 72.33 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이후에, 트리에틸아민(36 g, 355.77 mmol, 4.92 당량)을 점적 방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×500 mL의 물로 세척하였다. 얻어진 유기상을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 정제하였다. 이는 14 g(55%)의 3차-부틸 (2S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT=2.05분, m/z=350.2 [M+H]+.
단계 3: (2S,4S)-3차-부틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00348
부분입체이성질체 생성물을 하기 조건과 함께 키랄-HPLC에 의해 추가로 정제하였다: 컬럼명: CHIRALPAK AD-H, 4.6×150mm, 5um, 보조용매: EtOH(0.1%DEA), % 보조용매: 헥산, 25.000, 검출기: 220 nm. 얻어진 용액을 진공 하에 농축하였다. 이는 9.8 g(70%)의 3차-부틸 (2S,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.54-8.52(m,1H),6.47(s,1H),3.94-3.87(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.20-2.16(m,1H),1.80-1.63(m,4H),1.39(s,9H),1.16-1.15(m,3H),1.10-1.06(m,2H),0.93-0.89(m,2H)ppm.그리고, 3.3 g(24%)의 3차-부틸 (2S,4R)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.54-8.52(m,1H),6.46(s,1H),4.54-4.30(m,1H),4.28-4.04(m,1H),4.00-3.68(m,1H),3.10-2.70(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.63-1.59(m,2H),1.39-1.35(m,10H),1.13-1.08(m,5H),1.00-0.82(m,2H)ppm.
단계 4: 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00349
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(100 mL) 및 3차-부틸 (2S,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(9.8 g, 28.05 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 상기에 염화수소(가스)를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 8.6 g의 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,MeOD):δ6.40(s,1H),4.24-4.10(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.24-2.15(m,3H),1.82-1.77(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.93-1.37(m,3H),1.21-1.13(m,2H),1.00-0.96(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.13분, m/z=250.1 [M-HCl+H]+.
단계 5: N-((2S,4S)-1-(3-클로로프로필설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00350
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(5 mL), 트리에틸아민(121 mg, 1.20 mmol, 2.98 당량) 및 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(100 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이후에, 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(106 mg, 0.60 mmol, 1.49 당량)를 0℃에서 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 정제하였다. 이는 85 mg(54%)의 N-[(2S,4S)-1-[(3-클로로프로판)설포닐]-2-메틸피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD):δ6.38(s,1H),4.13-4.01(m,1H),3.80-3.72(m,3H)，3.66-3.65(m, 1H)，3.26-3.19(m, 3H), 2.19-2.00(m, 3H)，2.04-1.98(m, 2H)，1.77-1.70(m, 2H), 1.43(d, J=6.8Hz, 3H), 1.00-0.97(m, 2H), 1.16-1.12(m, 2H)ppm. LCMS(방법 A, ESI): RT=1.37분, m/z=390.0 [M+H]+.
단계 6: N-((2S,4S)-1-(3-(벤질아미노)프로필설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00351
10 mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-디옥산(3 mL), N-[(2S,4S)-1-[(3-클로로프로판)설포닐]-2-메틸피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드(84 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량), 및 페닐메탄아민(274 mg, 2.56 mmol, 11.87 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 정제하였다. 이는 30.1 mg(30%)의 N-[(2S,4S)-1-[[3-(벤질아미노)프로판]설포닐]-2-메틸피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.37-7.29(m,5H),6.38(s,1H),4.13-4.01(m,1H),3.82(s,2H),3.80-3.78(m,1H),3.62(d,J=3.2Hz,1H),3.18-3.11(m,3H),2.78(t,J=3.2Hz,2H),2.18-2.16(m,1H),2.04-1.97(m,4H),1.77-1.70(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,3H),1.00-0.97(m,2H),1.16-1.12(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.48분, m/z=461.3 [M+H]+.
실시예 16
5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-(6-(2-모르폴리노에틸아미노) 피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 디히드로클로라이드(화합물 번호 458)의 합성
Figure pct00352
단계 1: N-((2S,4S)-1-(6-클로로피리딘-3-일설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00353
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(200 mg, 0.69 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이후에, 트리에틸아민(210 mg, 2.09 mmol, 3.00 당량)을 점적방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이후에, 6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(220 mg, 1.04 mmol, 1.50 당량)를 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(3×10 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이는 296 mg(97%)의 N-((2S,4S)-1-(6-클로로피리딘-3-일설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT=1.47분, m/z=425 [M+H]+.
단계 2: 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-(6-(2-모르폴리노에틸아미노) 피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00354
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((2S,4S)-1-(6-클로로피리딘-3-일설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(296 mg, 0.69 mmol, 1.00 당량), 2-모르폴리노에탄아민(226 mg, 1.74 mmol, 2.4 당량) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 pre-HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼: X Select C18, 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN; 유량: 30 mL/분; 구배: 11.5분 간 5% B에서 45% B까지; 254 nm. 이러한 얻어진 용리액을 염산(6 N)에 의해 산성화시키고, 농축하여, 102.80 mg(28%)의 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-(6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-3-일설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드 디히드로클로라이드를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,D2O):δ8.44(s,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.14-3.08(m,16H),2.12-2.08(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.64-1.79(m,2H),1.26-1.24(d,J=6.0Hz,3H),1.08-1.05(m,2H),0.99-0.74(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=2.37분, m/z=519.0 [M+H]+.
실시예 17
5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-((피페리딘-4-일메틸)설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 417) 및 5-시클로프로필-N-((2R,4R)-2-메틸-1-((피페리딘-4-일메틸)설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 418)의 합성
Figure pct00355
단계 1: 3차-부틸 4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00356
DMF(25 ml) 중 시스 3차-부틸 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 4.67 mmol) 및 DIPEA(2.44 ml, 14 mmol)의 용액에 5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복실산(0.86 g, 5.6 mmol)을 첨가하고 이후에 HATU(2.31 g, 6.07 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하였다. 약 1시간 후 LCMS 분석에서는 미량의 SM 및 주로 생성물(72%, 1.33분, MNa+.=371.95)을 나타내었다. 반응을 물(100 ml)에 붓고, 생성물을 EtOAc(3×50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(2×50 ml), 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 적색의 오일상 잔부를 5 내지 50%의 헵탄 중 EtOAc의 구배로 용리하면서, SiO2(100g)상의 Isolera에 의해 정제하여 1.55 g(95%)의 아미드를 호박색 점성물로서 수득하였다. TLC(Hept 중 25% EtOAc), rf: 0.30. 1HNMR(500MHz,클로로포름-d) δ 6.85(d, J=6.8 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 4.21(hept, J=6.8, 6.1 Hz, 2H), 3.85(ddd, J=14.0, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 3.13(ddd, J=14.3, 11.9, 3.9 Hz, 1H), 2.06(ddd, J=8.4, 4.9, 3.4 Hz, 1H), 2.02-1.91(m, 2H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.25(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.13-1.08(m, 2H), 1.00-0.94(m, 2H). LCMS 분석(METCR1673 Generic 2분), 100%, 1.33분, [MNa]+.=372.00.
단계 2: 5-시클로프로필-N-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00357
DCM(50 ml) 중 3차-부틸 4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.55 g, 4.44 mmol)의 용액을 실온에서 약 4시간 동안 디옥산(15 ml) 중 4M HCl로 처리하였다. LCMS 분석에서는 완전한 반응을 나타내었다. 용매를 건조상태까지 증발시켜 1.12 g(88%)의 HCl 염으로서의 아민을 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(250MHz,메탄올-d4)δ6.38(s,1H),4.17(tt,J=11.9,4.1Hz,1H),3.53-3.34(m,2H),3.14(td,J=13.3,3.1Hz,1H),2.28-2.08(m,3H),1.94-1.52(m,2H),1.37(d,J=6.5Hz,3H),1.20-1.09(m,2H),1.00-0.91(m,2H).LCMS분석(METCR1673 Generic 2분), 100%, 약 0.45분, [MH-HCl]+.=250.00.
단계 3: 벤질 4-([4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-일]설포닐메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00358
DCM(40 ml) 중 5-시클로프로필-N-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(920 mg, 3.22 mmol)의 용액에 DIPEA(3.37 ml, 19.3 mmol)를 첨가하고, 이후에 벤질 4-[(클로로설포닐)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(1175 mg, 3.54 mmol)를 DCM(10 ml) 중 용액으로서 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응을 DCM(100 ml)으로 희석시키고, 물(50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 합한 유기층들을 EtOAc(2×25 ml)로 역-추출하였다. 합한 유기층들을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 SiO2(100g)상의 Isolera에 의해 정제하고, 건조물 로딩하고, 12 내지 100%의 헵탄 중 EtOAc의 구배로 용리시키고, 이후에, 0 내지 20%의 EtOAc 중 MeOH의 구배로 용리시켜 0.92 g(47%)의 설폰아미드를 백색 고형물로서 수득하였다. TLC(DCM 중 2.5% MeOH), rf: 0.30. 1HNMR(500MHz,클로로포름-d) δ 7.40-7.28(m, 5H), 6.77(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.20(ddt, J=16.0, 7.7, 4.5 Hz, 3H), 3.76-3.63(m, 2H), 3.21(ddd, J=13.5, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.83(hept, J=6.4 Hz, 4H), 2.24-1.90(m, 6H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.44(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.33-1.22(m, 2H), 1.16-1.09(m, 2H), 1.01-0.96(m, 2H). LCMS 분석 (METCR1673 Generic 2분), 100%, 1.38분, [MH]+.=545.00.
단계 4: 5-시클로프로필-N-[2-메틸-1-(피페리딘-4-일메탄설포닐) 피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00359
MeCN(50 ml) 및 DCM(5 ml) 중 벤질 4-([4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-일]설포닐메틸)피페리딘-1-카복실레이트(90%, 917 mg, 1.52 mmol)의 용액에 실온에서 1시간 동안 TMS-I(647 ㎕, 4.55 mmol)를 첨가하였다. 이후에, 용액을 50 ml의, MeOH 중 0.5 M HCl 상에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 약 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔부를 MeOH(15×10 ml)로 용리시키고 이후에 MeOH 중 7N NH3로 용리시키면서 Isolute SCX-2(10 g 카트리지)에 의해 정제하여 636 mg(96%)의 5-시클로프로필-N-(2-메틸-1-((피페리딘-4-일메틸)설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(500MHz,클로로포름-d) δ 6.79(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.20(ddq, J=12.0, 7.7, 4.6 Hz, 1H), 3.74-3.64(m, 2H), 3.21(ddd, J=13.4, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.09(d, J=12.3 Hz, 2H), 2.83(h, J=6.9, 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.63(m, 2H), 2.06(dddt, J=17.4, 13.0, 8.2, 5.1 Hz, 4H), 1.94(d, J=12.5 Hz, 2H), 1.73(dt, J=13.7, 6.3 Hz, 5H), 1.45(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.37-1.26(m, 2H), 1.14-1.09(m, 2H), 1.00-0.96(m, 2H). LCMS 분석 (METCR1673 Generic 2분), 94%, 0.90분, [MH]+=411.00.
단계 5: 5-시클로프로필-N-[2-메틸-1-(피페리딘-4-일메탄설포닐)피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드의 키랄 분리
Figure pct00360
시스 이성질체의 5-시클로프로필-N-(2-메틸-1-((피페리딘-4-일메틸)설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드(94%, 636 mg, 1.46 mmol)의 라세믹 혼합물을 하기 조건을 이용한 키랄 분리에 의해 정제하였다: 15 mL/분에서 Chiralpak AD-H 25 cm 컬럼으로 25% 메탄올 + 0.1% DEA: 80% CO2.254mg(43%)의 라세믹 혼합물을 회수하였다. 3.21분의 키랄 컬럼 상에서의 체류 시간을 갖는 118 mg(20%)의 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-((피페리딘-4-일메틸)설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드(임의적으로, (S,S)-이성질체로서 지정됨)를 100% ee로 단리하였다. 1HNMR(500MHz,메탄올-d4)δ6.36(s,1H),4.10(tt,J=9.1,4.6Hz,1H),3.77(ddd,J=13.4,6.7,4.0Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),3.15(ddd,J=13.2,8.5,3.7Hz,1H),3.07-3.02(m,2H),3.01-2.93(m,2H),2.63(td,J=12.5,2.7Hz,2H),2.15(tt,J=8.5,5.0Hz,1H),2.12-1.90(m,5H),1.77-1.67(m,2H),1.41(d,J=6.7Hz,3H),1.33(qd,J=12.0,3.6Hz,2H),1.16-1.10(m,2H),0.98-0.94(m,2H).LCMS분석 (METCR1416 Hi res 7분), 100%, 2.74분, [MH]+.=411.00.4.77분의 키랄 컬럼 상의 체류 시간을 갖는 119 mg(19%)의 5-시클로프로필-N-((2R,4R)-2-메틸-1-((피페리딘-4-일메틸)설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드(임의적으로, (R,R)-이성질체로서 지정됨)을 96% ee로 단리하였다. 1HNMR(500MHz,메탄올-d4)δ6.36(s,1H),4.10(tt,J=9.1,4.6Hz,1H),3.77(ddd,J=13.4,6.7,4.0Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),3.15(ddd,J=13.0,8.5,3.7Hz,1H),3.04(d,J=12.7Hz,2H),3.02-2.93(m,2H),2.64(td,J=12.5,2.6Hz,2H),2.15(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),2.12-1.91(m,5H),1.77-1.67(m,2H),1.41(d,J=6.7Hz,3H),1.33(qd,J=12.0,3.1Hz,2H),1.15-1.11(m,2H),0.98-0.94(m,2H).LCMS분석 (METCR1416 Hi res 7분), 100%, 2.74분, [MH]+.=410.95.
실시예 18
5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(피페리딘-4-일메틸설포닐)-8-아자-비시클로 [3.2.1] 옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 543)의 합성
Figure pct00361
단계 1: 벤질 4-(((1S,3r,5R)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00362
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((1S,3R,5R)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(80 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(5 mL), TEA(81 mg, 0.80 mmol, 3.00 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘(33 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)에 넣었다. 이후에, 0℃에서 벤질 4-[(클로로설포닐)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(140 mg, 0.42 mmol, 1.50 당량)를 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물/얼음(20 mL)으로 켄칭시키고, EA(20 ml, 3 회)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 이후에, Na2SO4상에서 건조시켰다. 증발 후에, 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:3)로 크로마토그래피하였다. 이는 70 mg(47%)의 벤질 4-(((1S, 3R, 5R)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.09분, m/z= 557.0 [M+H]+.
단계 2: 5-시클로프로필-N-((1R,3rR,5S)-8-(피페리딘-4-일메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00363
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 4-(((1S,R,5R)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)메틸) 피페리딘-1-카복실레이트(70 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량) 및 염산(12 N, 3 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔부를 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(32.9 mg)을 하기 조건과 함께 Flash-Prep-HPLC(IntelFlash-1)에 의해 정제하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상: (상 A: H2O중 0.5% NH4HCO3,상 B: CH3CN)15분 내에 B/A=5%에서 B/A=80%까지 증가됨; 검출기, UV 254 nm. 이는 14.4 mg(27%)의 5-시클로프로필-N-((1S,3R,5R)-8-(피페리딘-4-일메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.48(s,1H),4.56(s,2H),4.20-4.16(m,1H),3.34-3.02(m,4H),2.66-2.59(m,2H),2.31-1.92(m,12H),1.34-1.30(m,2H),1.18-1.13(m,2H),1.01-0.97(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.36분, m/z= 423.3 [M+H]+.
실시예 19
N-((2S,4S)-1-(4-아미노피페리딘-1-일설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 트리플루오로아세트산(화합물 번호 529)의 합성
Figure pct00364
단계 1: 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐 클로라이드의 합성
Figure pct00365
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(30 mL) 및 설퍼릴 클로라이드(5.1 g, 37.79 mmol, 1.08 당량)를 넣었다. 이후에, -78℃에서 교반하면서 디클로로메탄(10 mL) 중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(5 g, 34.92 mmol, 1.00 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(4.27 g, 34.95 mmol, 1.00 당량)의 용액을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 크로마토그래피하였다. 이는 4.2 g(50%)의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐 클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.02(s,4H),3.51(s,4H),1.94-1.91(m,4H)ppm.
단계 2: 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-1-[1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐]-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00366
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(15 mL), 트리에틸아민(500 mg, 4.94 mmol, 4.71 당량), 및 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(300 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이후에, -78℃에서 교반하면서, 디클로로메탄(5 mL) 중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐 클로라이드(700 mg, 2.90 mmol, 2.76 당량)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(sat. aq., 3×10 mL)로 세척하고, 유기층을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:7)로 크로마토그래피하였다. 이는 300 mg(63%)의 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-1-[1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐]-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.82(d,J=7.2Hz,1H),6.34(s,1H),4.24-4.22(m,1H),3.98(s,4H),3.73-3.70(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.35-3.27(m,5H),2.11-2.00(m,3H),1.80-1.73(m,6H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.16-1.12(m,2H),1.02-0.98(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT =1.91분, m/z= 455.5 [M+H]+.
단계 3: 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-(4-옥소피페리딘-1-일설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00367
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL), 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-1-[1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐]-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(300 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량) 및 염산(2 N, 5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 수치를 Na2CO3(sat.aq.)으로 8까지 조정하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 혼합물을 10 mL의 DCM으로 희석시켰다. 고형물을 여과하여 250 mg(92%)의 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸-1-(4-옥소피페리딘-1-설포닐)피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.83(d,J=6.38Hz,1H),6.34(s,1H),4.26-4.24(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.59-3.56(m,4H),3.34-3.32(m,1H),2.60-2.56(m,4H),2.11-2.04(m,3H),1.82-1.76(m,2H),1.48(d,J=6.8Hz,3H),1.15-1.12(m,2H),1.02-1.00(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT =1.32분, m/z= 411.2 [M+H]+.
단계 4: N-((2S,4S)-1-(4-아미노피페리딘-1-일설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 트리플루오로아세트산의 합성
Figure pct00368
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(100 mL), 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸-1-(4-옥소피페리딘-1-설포닐)피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(60 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량), 및 암모늄 포르메이트(500 mg, 7.93 mmol, 54.25 당량)를 넣었다. 이후에, NaBH3CN(30mg,0.48mmol,3.27당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔부를 20 mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 염수(sat. aq., 2×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축하고, 미정제 생성물을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC(1#-Pre-HPLC-005(Waters))에 의해 정제하였다: 컬럼, Atlantis Prep OBD T3 컬럼, 19×150 mm, 5 ㎛,; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 함유한 물(10분 간 3.0%로, 1분에 100.0%로, 1분간 100.0%로 유지); 검출기, UV 254 nm. 이는 26.4 mg(34%)의 N-[(2S,4S)-1-(4-아미노피페리딘-1-설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:6.38(s,1H),4.13-4.05(m,1H),3.80-3.77(m,3H),3.76-3.74(m,1H),3.33-3.23(m,2H),2.93(t,J=12.4Hz,2H),2.19-2.15(m,1H),2.07-1.95(m,4H),1.82-1.67(m,4H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.18-1.13(m,2H),1.00-0.97(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT =1.71분, m/z= 412.5 [M-TFA+H]+.
실시예 20
N-((2S,4S)-1-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 541)의 합성
Figure pct00369
단계 1: N-((2S,4S)-1-(4-브로모페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00370
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(1 g, 3.50 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(10 mL)을 넣었다. 이후에 0℃에서 교반하면서 TEA(1.1 g, 10.87 mmol, 3.11 당량)를 점적방식으로 첨가하였다. 여기에 0℃에서 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(900 mg, 3.52 mmol, 1.01 당량)을 여러 배치로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 H2O로 희석시키고, 3×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10-1:2)로 크로마토그래피하였다. 이는 1.6 g(98%)의 N-((2S,4S)-1-(4-브로모페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.64(m,4H),6.75(d,J=6.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.17-4.03(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.67-3.53(m,1H),3.30-3.18(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.82-1.66(m,2H),1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.19-1.09(m,2H),1.03-0.95(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.54분, m/z=468.0 [M+H]+.
단계 2: 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00371
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((2S,4S)-1-(4-브로모페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(1 g, 2.14 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(160mg,0.22mmol,0.10당량), K2CO3(880mg,6.32mmol,2.96당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(540 mg, 3.21 mmol, 1.51 당량), 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 H2O로 희석시키고, 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10-1:2)로 크로마토그래피하였다. 이는 480 mg(52%)의 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),6.73(d,J=6.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.48(s,1H),5.24(s,1H),4.17-3.98(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.61-3.47(m,1H),3.28-3.12(m,1H),2.18(s,3H),2.11-1.92(m,3H),1.79-1.60(m,2H),1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.16-1.05(m,2H),1.02-0.91(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.61분, m/z=430.0 [M+H]+.
단계 3: N-((2S,4S)-1-(4-(2-(2-클로로아세트아미도)프로판-2-일)페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00372
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-((2S,4S)-2-메틸-1-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드(480 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량), 2-클로로아세토니트릴(1.67 g, 22.12 mmol, 19.79 당량), 및 아세트산(28 mL)을 넣었다. 0℃까지 냉각시킨 후에, 황산(98%, 7 mL)을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 희석시키고, 용액의 pH를 소듐 카보네이트(sat. aq.)로 7까지 조정하였다. 얻어진 용액을 3×50 mL의 디클로로메탄을 추출하고, 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄/메탄올(20:1)로 크로마토그래피하였다. 이는 580 mg(99%)의 N-((2S,4S)-1-(4-(2-(2-클로로아세트아미도)프로판-2-일)페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.78(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),6.34(s,1H),4.09-3.99(m,3H),3.95-3.80(m,2H),3.17-3.00(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.03-1.79(m,2H),1.77-1.56(m,8H),1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.19-1.09(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=0.97분, m/z=523.0 [M+H]+.
단계 4: N-((2S,4S)-1-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00373
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((2S,4S)-1-(4-(2-(2-클로로아세트아미도)프로판-2-일)페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(150 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), 아세트산(0.3 mL), 에탄올(1.5 mL) 및 티오우레아(26 mg, 0.34 mmol, 1.19 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔부를 10 mL의 H2O로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3×5 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하였다. 합한 추출물들을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물(98 mg)을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼: X Bridge C18, 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/10 mmol/L NH4HCO3,이동상 B: MeOH; 유량: 30 mL/분; 구배: 06분간 45% B에서 75% B까지; 254 nm. 100 mL 생성물을 수득하였다. 이는 24 mg(19%)의 N-((2S,4S)-1-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.85-7.71(m,4H),6.35(s,1H),3.92-3.80(m,2H),3.41-3.33(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.54(s,6H),1.34(d,J=6.4Hz,3H),1.19-1.09(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm.LCMS(방법 B, ESI): RT=1.71분, m/z=447.0 [M+H]+.
실시예 21
5-시클로프로필-N-[(1R,3r,5S)-8-([[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]메탄]설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(화합물 번호 528)의 합성
Figure pct00374
질소의 불활성 대기가 퍼징되고 이로 유지되는 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-[(1R,3R,5S)-8-[(피페리딘-4-일메탄)설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드(68 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), 메탄올(2 mL), 및 4,4,4-트리플루오로부타날(41 mg, 0.33 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이후에, NaBH3CN(51mg,5.00당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 포화 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 모으고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC(Prep-HPLC-019)에 의해 정제하였다: 컬럼, Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 19×100 mm, 5 ㎛, 13 nm; 이동상, 10 mmol NH4HCO3및 MeCN을 함유한 물(6분간 30.0% MeCN에서 60.0%로); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 23.6 mg(28%)의 5-시클로프로필-N-[(1R,3R,5S)-8-([[1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페리딘-4-일]메탄]설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CD3OD):6.39(s,1H),4.25(s,2H),4.17(t,J=6.8Hz,1H),3.07(d,J=5.6Hz,2H),2.96(d,J=11.6Hz,2H),2.43(t,J=7.6Hz,2H),2.31-1.97(m,16H),1.81-1.74(m,2H),1.46(q,J=12.4Hz,2H),1.18-1.13(m,2H),1.00-0.95(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.52분, m/z= 533.4 [M+H]+.
실시예 22
N-((2S,4S)-1-(3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 555)의 합성
Figure pct00375
단계 1: (2S,4S)-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2-메틸피페리딘-1-설포닐 클로라이드의 합성
Figure pct00376
질소의 불활성 대기가 퍼징되고 이로 유지되는 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, -70℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 설푸릴 클로라이드(242 mg, 1.79 mmol, 1.50 당량)의 용액을 넣었다. 여기에 -70℃에서 교반하면서 디클로로메탄(5 mL) 중 DIEA (621 mg, 4.81 mmol, 4.00 당량) 및 5-시클로프로필-N-(3-메틸피페라진-1-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드(300 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량)의 용액을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 드라이 아이스 베쓰에서 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 진공 하에 농축하였다. 이는 350 mg(84%)의 4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페라진-1-설포닐 클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT = 0.98분, m/z= 348 [M+H]+.
단계 2: 3차-부틸 8-((2S,4S)-4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-2-메틸피페리딘-1-일설포닐)-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00377
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(366.6 mg, 1.73 mmol, 1.50 당량), 디클로로메탄(20 mL), DIEA(298 mg, 2.31 mmol, 2.00 당량), 및 4-디메틸아미노피리딘(14 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 여기에 질소 하, 0℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중 (2S,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-설포닐 클로라이드(400 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량)의 용액을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후에, 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10-1/5)로 크로마토그래피하였다. 이는 550 mg(91%)의 3차-부틸 8-[(2S,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-설포닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 D, ESI): RT = 1.26분, m/z= 524.3 [M+H]+.
단계 3: 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-1-[3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐]-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00378
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 8-[(2S,4S)-4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-2-메틸피페리딘-1-설포닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(550 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL) 및 트리플루오로아세트산(4 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, Sunfire C18 19×150, 이동상, CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)=20%-55%,20분, 검출기 UV 254 nm. 이는 355.4 mg(80%)의 5-시클로프로필-N-[(2S,4S)-1-[3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐]-2-메틸피페리딘-4-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.90-6.71(m,1H),6.32(s,1H),4.28-4.15(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.50(m,3H),3.4-3.28(m,2H),3.27-3.15(m,1H),3.10-3.00(m,2H),2.20-2.00(m,4H),1.89-1.69(m,6H),1.50-1.39(m,3H),1.20-1.06(m,2H),1.05-0.90(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.73분, m/z=424.0 [M+H]+.
실시예 23
N-((1R,3R,5S)-8-((1r,4R)-4-아미노시클로헥실설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(화합물 번호 539)의 합성
Figure pct00379
단계 1: 5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(4-옥소시클로헥실설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00380
2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(800 mL) 중 N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(20 g, 67.16 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이후에, DIEA(43 g, 332.71 mmol, 5.00 당량)를 첨가하고, 이후에, 5.5시간에 걸쳐 4-옥소시클로헥산-1-설포닐 클로라이드(14.45 g, 73.48 mmol, 1.10 당량)를 조금씩 첨가하였다(각 부분에 대해 0.1 당량). 얻어진 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산(1 N, 200 mL)으로 세척하였다. 이후에, 유기상을 각각 NaHCO3(sat.200mL)및 염수(sat. 200 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이는 19 g(64%)의 5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(4-옥소시클로헥실설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14(d,J=9Hz,1H),6.34(s,1H),4.37-4.25(m,3H),3.36-3.27(m,1H),2.65-2.15(m,10H),2.13-1.9(m,7H),1.20-1.10(m,2H),1.05-0.90(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT = 0.88분, m/z=422.2 [M+H]+.
단계 2: N-((1R,3R,5S)-8-(((1r,4R)-4-아미노시클로헥실)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00381
5 L 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(3 L) 중 5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(4-옥소시클로헥실설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드(3 g, 7.12 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이후에, HCOONH4(17.6g,279.12mmol,40.00당량) 및 아세트산(852 mg, 14.19 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH3CN(895mg,14.24mmol,2.00당량)을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 고형물을 에틸 아세테이트(100 mL×5)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 농축시키고, 잔부를 플래시 크로마토그래피(DCE:MeOH=10:1)에 의해 정제하였다. 미정제 생성물을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC에 의해 추가로 정제하였다: 컬럼, X Bridge C18, 19×150 mm, 5 um; 이동상, 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 검출기, 254 nm. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 농축시켰다. 이후에, 이러한 것을 염산(12 N, 1 mL)으로 처리하고, 진공 하에서 다시 농축시켰다. 이는 1.0 g(31%)의 N-((1R,3R,5S)-8-((1r,4R)-4-아미노시클로헥실설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,D2O):δ6.29(s,1H),4.21-4.00(m,3H),3.28-3.10(m,2H),2.30-2.05(m,7H),2.05-1.87(m,6H),1.65-1.35(m,4H),1.12-1.00(m,2H),0.95-0.84(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT = 0.89분, m/z=423.1 [M+H]+.
실시예 24
N-((1R,3r,5S)-8-(4-아미노피페리딘-1-일설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(화합물 번호 532)의 합성
Figure pct00382
단계 1: 3차-부틸 1-((1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)피페리딘-4-일카바메이트의 합성
Figure pct00383
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 N-(피페리딘-4-일)카바메이트(1.2 g, 5.99 mmol, 4.00 당량), 디클로로메탄(20 mL), 및 DIEA(2.2 g, 17.02 mmol, 10.00 당량)를 넣었다. 30분 동안 교반한 후에, (1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐 클로라이드(600 mg, 1.67 mmol, 1.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)에 의해 희석시키고, 물(10 mL×3)에 의해 세척하였다. 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)으로 크로마토그래피하였다. 이는 620 mg(71%)의 3차-부틸 1-((1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)피페리딘-4-일카바메이트를 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J=7.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.50-4.45(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.75-3.50(m,3H),2.90-2.80(m,2H),2.35-2.22(m,4H),2.15-1.89(m,7H),1.55-1.43(m,11H),1.18-1.12(m,2H),1.04-0.96(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.45분, m/z=546.0 [M+23]+.
단계 2: N-((1R,3r,5S)-8-(4-아미노피페리딘-1-일설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00384
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 N-[1-[(1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐]피페리딘-4-일]카바메이트(600 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(20 mL)을 넣었다. 이후에, 염화수소(가스)를 혼합물에 도입하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이는 420 mg(87%)의 N-((1R,3r,5S)-8-(4-아미노피페리딘-1-일설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,D2O):δ6.31(s,1H),4.09(s,3H),3.76(d,J=9Hz,2H),3.39-3.26(m,1H),2.97-2.84(m,2H),2.30-1.90(m,11H),1.74-1.56(m,2H),1.15-1.02(m,2H),0.96-0.86(m,2H)ppm.LCMS(방법 B, ESI): RT=1.50분, m/z=423.9 [M+H]+.
실시예 25
N-((1R,3r,5S)-8-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 번호 559)의 합성
Figure pct00385
단계 1: (1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐 클로라이드의 합성
Figure pct00386
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 설푸릴 클로라이드(451 mg, 3.34 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. -78℃에서, 디클로로메탄(50 mL) 중 N-[(1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(1 g, 3.36 mmol, 1.00 당량)를 함유한 DIEA(870 mg, 6.73 mmol, 2.00 당량)를 5분간 -78℃에서(액체 질소 배쓰에서) 상기 용액에 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 40 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 50 mL의 묽은 염산(1 N)으로 세척하였다. 이후에, 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이는 1 g(83%)의 (1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐 클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ6.36(s,1H),4.45(s,2H),4.17(t,J=12Hz,1H),2.50-2.02(m,9H),1.17-1.09(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.45분, m/z=360.0 [M+H]+.
단계 2: 3차-부틸 2-[(1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00387
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 히드로클로라이드(876 mg, 3.33 mmol, 4.14 당량), DIEA(1.07 mg, 0.01 mmol, 0.01 당량), 및 디클로로메탄(5 mL)을 넣었다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, (1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐 클로라이드(290 mg, 0.81 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(10 mL×3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)으로 크로마토그래피하였다. 이는 355 mg(75%)의 3차-부틸 2-[(1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(d,1H),6.32(s,1H),4.35-4.15(m,3H),3.60(s,4H),3.35(t,J=12Hz,4H),2.35-1.85(m,9H),1.74(t,J=12Hz,4H),1.45(s,9H),1.17-1.08(m,2H),1.03-0.96(m,2H)ppm.LCMS(방법 B, ESI): RT = 1.52분, m/z= 450.2 [M-100]+.
단계 3: 5-시클로프로필-N-[(1R,3r,5S)-8-[2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트의 합성
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 3차-부틸 2-[(1R,3r,5S)-3-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(50 mg, 0.09 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL) 및 트리플루오로아세트산(2.5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼: X Bridge C18, 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분간 30% B에서 70% B까지; 254 nm. 이는 36.5 mg(83%)의 5-시클로프로필-N-[(1R,3r,5S)-8-[2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드 트리플루오로아세테이트를 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,D2O):δ6.28(s,1H),4.08(s,3H),3.66(s,4H),3.15-3.05(m,4H),2.24-1.86(m,13H),1.08-099(m,2H),0.92-0.84(m,2H)ppm.LCMS(방법 B, ESI): RT=1.67분, m/z=450.0 [M+H]+.
실시예 26
5-에틸-N-((1R,3r,5S)-8-(피페리딘-4-일메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 562)의 합성
Figure pct00389
단계 1: 에틸 5-에틸이속사졸-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00390
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2,4-디옥소헥사노에이트(10 g, 69.36 mmol, 1.00 당량), 에탄올(100 mL), 및 NH2OH-HCl(4.95g,70.23mmol,1.2당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 베쓰에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔부를 50 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 2×20 mL의 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이는 10 g(46%)의 에틸 5-에틸-1,2-옥사졸-3-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.37분, m/z=170.0 [M+H]+.
단계 2: 5-에틸이속사졸-3-카복실산의 합성
Figure pct00391
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 5-에틸-1,2-옥사졸-3-카복실레이트(5 g, 29.55 mmol, 1.00 당량), 에탄올(50 mL), 및 소듐 히드록사이드(2.4 g, 60.00 mmol, 2.03 당량)를 넣었다. 이후에, 10분에 걸쳐 교반하면서 물(8 mL)을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 수치를 염산(6 N)으로 4까지 조정하였다. 얻어진 용액을 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 3 g(72%)의 5-에틸-1,2-옥사졸-3-카복실산을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,DMSO):δ13.8(s,1H),6.58(s,1H),2.85(q,J1=7.5Hz,2H),1.32(t,J=7.5Hz,3H)ppm.LCMS(방법 C, ESI): RT = 2.60분, m/z= 142.0411.0 [M+H]+.
단계 3: (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-(5-에틸이속사졸-3-카복사미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 합성
Figure pct00392
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(300 mg, 1.33 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(13 mL), 5-에틸-1,2-옥사졸-3-카복실산(480 mg, 3.40 mmol, 1.10 당량), 1-히드록시벤조트리졸(431 mg, 3.19 mmol, 1.50 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(1.2 g, 6.26 mmol, 3.00 당량) 및 트리에틸아민(860 mg, 8.50 mmol, 4.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2×30 mL의 H2O로 세척하였다. 수층들을 2×30 mL의 디클로로메탄으로 역추출하고, 유기층들을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(6:1)로 크로마토그래피하였다. 이는 350 mg(76%)의 (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-(5-에틸이속사졸-3-카복사미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 C, ESI): RT = 0.93분, m/z= 350.0 [M+H]+.
단계 4: N-((1R,3r,5S)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-에틸이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00393
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, (1R,3r,5S)-3차-부틸 3-(5-에틸이속사졸-3-카복사미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(350 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄(30 mL)을 넣었다. 상기에 염화수소(가스)를 도입하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 300 mg(HCl 염)의 N-[(1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-에틸-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 0.97분, m/z= 250.0 [M+H]+.
단계 5: 벤질 4-(((1R,3r,5S)-3-(5-에틸이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00394
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 이로 유지된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[(1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-에틸-1,2-옥사졸-3-카복사미드(100 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), 및 테트라히드로푸란(5 mL)을 넣었다. 이후에, -70℃에서 교반하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 N, 1.5 mL)를 점적방식으로 첨가하였다. 여기에 -70℃에서 여러 부분으로 벤질 4-[(클로로설포닐)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.60 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 드라이 아이스 베쓰에서 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2×15 mL의 H2O로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:3)로 크로마토그래피하였다. 이는 140 mg(64%)의 벤질 4-[[(1R,3r,5S)-3-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐]메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 C, ESI): RT = 1.53분, m/z= 545.0 [M+H]+.
단계 6: 5-에틸-N-((1R,3r,5S)-8-(피페리딘-4-일메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00395
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 4-[[(1R,3r,5S)-3-(5-에틸-1,2-옥사졸-3-아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-설포닐]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량) 및 염산(12 N, 20 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(120 mg)을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC(Prep-HPLC-025)에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 5 um, 19×150 mm; 이동상, 10 mmol NH4HCO3및 MeCN을 함유한 물(10분간 20.0% MeCN에서 75.0%로, 1분에 95.0%로, 1분간 95.0% 유지, 2분에 20.0%로); 검출기, UV 254/220 nm. 이는 34.8 mg(38%)의 5-에틸-N-[(1R,3r,5S)-8-[(피페리딘-4-일메탄)설포닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,2-옥사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ6.47(s,1H),4.26(d,J=23.0Hz,2H),4.16(d,J=6.4Hz,1H),3.14-3.06(m,4H),2.89(q,J1=7.6Hz,J2=15.2Hz,2H),2.76(q,J1=10.8Hz,J2=12.8Hz,2H),2.32-2.26(m,2H),2.10-1.91(m,9H),1.44-1.38(m,5H)ppm.LCMS(방법 C, ESI): RT = 2.60분, m/z= 411.0 [M+H]+.
실시예 27
N-((1R,3r,5S)-8-((1s,4S)-4-아미노시클로헥실설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(화합물 번호 540)의 합성
Figure pct00396
5 L 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(3 L) 중 5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-((4-옥소시클로헥실)설포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드(3 g, 7.12 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이후에, HCOONH4(17.6g,279.12mmol,40.00당량) 및 아세트산(852 mg, 14.19 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후에, NaBH3CN(895mg,14.24mmol,2.00당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 고형물을 에틸 아세테이트(100 mL×5)로 추출하였다. 합한 유기층들을 농축시키고, 잔부를 플래시 크로마토그래피(DCE:MeOH = 10:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC에 의해 추가로 정제하였다: 컬럼, X Bridge C18, 19×150 mm, 5 um ; 이동상, 이동상 A:물/0.05% TFA, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 검출기, 254 nm. 생성물을 함유한 분획들을 합하고, 농축시키고, 이후에, 염산(12 N, 0.5 mL)으로 산성화시키고, 다시 진공 하에서 농축하였다. 이는 200 mg의 N-((1R,3R,5S)-8-((1s,4S)-4-아미노시클로헥실설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,D2O):δ6.25(s,1H),4.15(s,2H),4.10-4.00(m,1H),3.42-3.25(m,2H),2.25-1.75(m,17H),1.09-1.00(m,2H),0.92-0.81(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.69분, m/z= 445.2 [M+23]+.
실시예 28
N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 766)의 합성
Figure pct00397
단계 1: N-((1R,3r,5S)-8-(4-브로모페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00398
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((1R,3r,5S)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(500 mg, 1.68 mmol, 1.00 당량), 및 디클로로메탄(10 mL)을 넣었다. 이후에, 0℃에서 교반하면서 TEA(510 mg, 5.04 mmol, 3.00 당량)를 점적방식으로 첨가하였다. 여기에, 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(470 mg, 1.84 mmol, 1.10 당량)를 0℃에서 여러 배치로 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 3×5 mL의 H2O로 세척하였다. 유기상을 모으고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 크로마토그래피하였다. 이는 742 mg(92%)의 N-((1R,3r,5S)-8-(4-브로모페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78-7.70(m,2H),7.69-7.60(m,2H),7.04(br,1H),6.30(s,1H),4.28(brs,3H),2.39-2.25(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.97-1.72(m,6H),1.18-1.07(m,2H),1.00-0.92(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.57분, m/z=480.0 [M+H]+.
단계 2: 5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00399
질소의 불활성 대기가 퍼징되고 이로 유지되는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((1R,3r,5S)-8-(4-브로모페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(642 mg, 1.34 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(293 mg, 1.74 mmol, 1.30 당량), Pd(dppf)Cl2(98mg,0.13mmol,0.10당량), 칼륨 카보네이트(555 mg, 4.02 mmol, 3.00 당량), 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(1.5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 얻어진 용액을 25 mL의 H2O로 희석시키고, 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 크로마토그래피하였다. 이는 544 mg(92%)의 5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.05(br,1H),6.30(s,1H),5.48(s,1H),5.24(s,1H),4.29(brs,3H),2.41-2.26(m,2H),2.17(s,3H),2.11-2.00(m,1H),1.97-1.70(m,6H),1.16-1.05(m,2H),1.01-0.92(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT = 1.59분, m/z= 442.0 [M+H]+.
단계 3: N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-(2-클로로아세트아미도)프로판-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00400
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-((1R,3r,5S)-8-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드(544 mg, 1.23 mmol, 1.00 당량), AcOH(39 mL), 2-클로로아세토니트릴(1.85 g, 24.50 mmol, 19.89 당량)을 넣었다. 이후에, 0℃에서 교반하면서 황산(98%, 9.7 mL)을 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 얼음-물로 희석시켰다. 용액의 pH를 소듐 카보네이트(sat. aq.)로 7까지 조정하였다. 얻어진 용액을 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축 후에, 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 크로마토그래피하였다. 이는 505 mg(77%)의 N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-(2-클로로아세트아미도)프로판-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.05(br,1H),6.85(brs,1H),6.30(s,1H),4.27(brs,3H),3.98(s,2H),2.40-2.26(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.95-1.76(m,6H),1.75(s,6H),1.15-1.05(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT = 1.07분, m/z= 535.0 [M+H]+.
단계 4: N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00401
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-(2-클로로아세트아미도)프로판-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드(593 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량), 에탄올(6.0 mL), 및 티오우레아(101 mg, 1.33 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 이후에, 교반하면서 AcOH(1.2 mL)를 점적방식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 10 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2×5 mL의 H2O로 세척하였다. 농축하여 465 mg(91%)의 N-((1S,3r,5R)-8-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건과 함께 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼: X Bridge C18, 19×150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/10 mmol/L NH4HCO3,이동상 B: MeOH; 유량: 30 mL/분; 구배: 06분 간 45% B에서 75% B까지, 254 nm. 120 mL의 생성물을 함유한 분획들을 수득하여, 18.4 mg의 N-((1R,3r,5S)-8-(4-(2-아미노프로판-2-일)페닐설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),6.35(s,1H),4.27(brs,2H),4.20-4.10(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.00(d,J=14.4Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.54(s,6H),1.18-1.10(m,2H),1.00-0.91(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.77분, m/z= 481.0 [M+Na]+.
실시예 29
5-시클로프로필-N-((1S,3r,5R)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드(화합물 번호 770)의 합성
Figure pct00402
단계 1: 벤질 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00403
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(100 g, 401.11 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(300 mL), 트리에틸아민(121 g, 1.20 mol, 3.00 당량)을 넣었다. 이후에, 0℃에서 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드(91.6 g, 799.64 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 2×500 mL의 H2O로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 적용하였다. 이는 116 g(88%)의 벤질 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.29(m,5H),5.07(s,2H),4.08-4.01(m,4H),3.17(s,3H),2.90-2.70(m,2H),1.99-1.86(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.20-1.15(m,2H)ppm.LCMS(방법 D, ESI): RT=1.46분, m/z=328.0 [M+H]+.
단계 2: 벤질 4-(아세틸티오메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00404
2000 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 4-[(메탄설포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(116 g, 354.31 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴 (1000 mL), 1-(포타시오설파닐)에탄-1-온(190 g, 1.66 mol, 5.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 베쓰에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 2×500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이는 105 g(96%)의 벤질 4-(아세틸티오메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 적색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.29(m,5H),5.12(s,2H),4.20-4.13(m,2H),2.83-2.70(m,4H),2.34(s,3H),1.78-1.70(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.28-1.22(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.53분, m/z=308.0 [M+H]+
단계 3: 벤질 4-(클로로설포닐메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00405
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 4-[(아세틸설파닐)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(105 g, 341.57 mmol, 1.00 당량), 아세트산(500 mL), 물(250 mL)을 넣었다. 이후에, 0℃에서 여러 배치로 N-클로로숙신이미드(160 g, 1.20 mol, 3.50 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 2×500 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)로 적용하였다. 이는 95 g(84%)의 벤질 4-(클로로설포닐메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41-7.28(m,5H),5.12(s,2H),4.24-4.08(m,2H),3.65(d,J=6.3Hz,2H),2.89-2.73(m,3H),2.43-2.31(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.43-1.21(m,2H)ppm.LCMS(방법 A, ESI): RT=1.48분, m/z=332.0 [M+H]+.
단계 4: 벤질 4-(((1S,3r,5R)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00406
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에, N-((1S,3r,5R)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(28.4 g, 95.37 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(500 mL), 트리에틸아민(100 g, 988.24 mmol, 10.00 당량)을 넣었다. 이후에, -70℃에서 여러 배치로 벤질 4-[(클로로설포닐)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(35 g, 105.48 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 2×300 mL의 H2O로 세척하였다. 유기상을 수집하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 상에 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 적용하였다. 이는 34 g(64%)의 벤질 4-(((1S,3r,5R)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.26(m,5H),7.10(d,J=7.2Hz,1H),6.32(s,1H),5.12(s,2H),4.31-4.16(m,5H),2.92-2.84(m,4H),2.31-1.92(m,12H),1.31-1.24(m,2H),1.14-1.09(m,2H),1.01-0.97(m,2H)ppm.LCMS(방법 B, ESI): RT=1.59분, m/z=557.0[M+H]+.
단계 5: 5-시클로프로필-N-((1S,3r,5R)-8-(피페리딘-4-일메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00407
1000 mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 4-(((1S,3r,5R)-3-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(48 g, 86.23 mmol, 1.00 당량), 염산(12 N, 500 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 39 g(99%)의 5-시클로프로필-N-((1S,3r,5R)-8-(피페리딘-4-일메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT= 0.99분, m/z=423.0[M+H]+
단계 6: 5-시클로프로필-N-((1S,3r,5R)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00408
2000 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시클로프로필-N-((1S,3r,5R)-8-(피페리딘-4-일메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드 히드로클로라이드(42 g, 91.50 mmol, 1.00 당량), 메탄올(800 mL), 포름알데히드(40 mL), 아세트산(8 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에 0℃에서 여러 배치로 소듐 시아노보로히드라이드(11 g, 175.05 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 용액의 pH 수치를 소듐 히드록사이드(1 N)로 10까지 조정하였다. 얻어진 용액을 2×500 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층들을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 38.9 g(98%)의 5-시클로프로필-N-((1S,3r,5R)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸설포닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이속사졸-3-카복사미드를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ6.41(s,1H),4.28-4.18(m,3H),3.10(d,J=6.0Hz,2H),2.94(d,J=12.0Hz,2H),2.34-1.95(m,17H),1.60-1.40(m,2H),1.21-1.15(m,2H),1.05-0.98(m,2H)ppm.LCMS(방법 B, ESI): RT=1.64분, m/z=437.1[M+H]+.
실시예 30
SMYD3 생화학적 검정
일반적인 물질
S-아데노실메티오닌(SAM), S-아데노실호모시스테인(SAH), Tris, Tween20, 디메틸설폭사이드(DMSO), 소 피부 젤라틴(BSG), 및 트리스(2-카복시에틸)포스핀 히드로클로라이드 용액(TCEP)을 Sigma-Aldrich로부터 가능한 한 가장 높은 수준의 순도로 구매하였다. 3H-SAM을 American Radiolabeled Chemicals로부터 80 Ci/mmol의 비방사능(specific activity)을 갖는 것으로 구매하였다. 384-웰 불투명한 백색 OptiPlates 및 SPA 비드(Perkin Elmer, catalog # RPNQ0013)를 PerkinElmer로부터 구매하였다.
기질
기준 서열 AAF63496.3에 해당하는 N-말단 GST-태그화된 MEKK2(MAP3K2) 단백질을 Life Technologies(catalog # PV4010)로부터 구매하였다. 이러한 단백질을 하이 파이브 곤충 세포(High Five insect cell)에서 발현시켰고, >85% 순도까지 정제하였다. 단백질 동정을 단백질 가수분해 소화(proteolytic digestion) 후에 MS/MS 분석에 의해 확인하였다. 사용된 단백질 서열은 하기와 같다:
MAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGTMDDQQALNSIMQDLAVLHKASRPALSLQETRKAKSSSPKKQNDVRVKFEHRGEKRILQFPRPVKLEDLRSKAKIAFGQSMDLHYTNNELVIPLTTQDDLDKALELLDRSIHMKSLKILLVINGSTQATNLEPLPSLEDLDNTVFGAERKKRLSIIGPTSRDRSSPPPGYIPDELHQVARNGSFTSINSEGEFIPESMEQMLDPLSLSSPENSGSGSCPSLDSPLDGESYPKSRMPRAQSYPDNHQEFSDYDNPIFEKFGKGGTYPRRYHVSYHHQEYNDGRKTFPRARRTQGNQLTSPVSFSPTDHSLSTSSGSSIFTPEYDDSRIRRRGSDIDNPTLTVMDISPPSRSPRAPTNWRLGKLLGQGAFGRVYLCYDVDTGRELAVKQVQFDPDSPETSKEVNALECEIQLLKNLLHERIVQYYGCLRDPQEKTLSIFMEYMPGGSIKDQLKAYGALTENVTRKYTRQILEGVHYLHSNMIVHRDIKGANILRDSTGNVKLGDFGASKRLQTICLSGTGMKSVTGTPYWMSPEVISGQGYGRKADIWSVACTVVEMLTEKPPWAEFEAMAAIFKIATQPTNPKLPPHVSDYTRDFLKRIFVEAKLRPSADELLRHMFVHYH.(SEQ ID No. 1).
분자 생물학
전장 인간 SMYD3 아형 1(BAB86333)을 His6 태그 및 TEV 및 SUMO 분열 부위를 함유한 변형된 pET21b 플라스마에 삽입하였다. SMYD3의 두 개의 공통 변종이 집단(population)에 존재하기 때문에, 부위 지향된 돌연변이유발을 후속하여 아미노산 13을 아스파라긴에서 라이신으로 변경시키기 위해 수행하여, 플라스미드 pEPZ533을 형성하였다. 13번 위치에서의 라이신은 더욱 통상적으로 발생하는 서열과 일치한다(NP_001161212).
단백질 발현
경쟁 세포와 플라스미드 DNA를 혼합하고 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이후에 42℃에서 1분 동안 열 충격시키고, 얼음 상에서 2분 동안 냉각시킴으로써 E. coli(BL21 코돈플러스(codonplus) RIL 균주, Stratagene)를 플라스미드 pEPZ553으로 변형시켰다. 변형된 세포를 37℃에서 밤새 100 ㎍/mL 암피실린 및 17 ㎍/mL 클로람페니콜을 갖는 LB 아가 상에서 성장시키고 선택하였다. 단일 클론을 사용하여 100 ㎍/mL 암피실린 및 17 ㎍/mL 클로람페니콜을 200 mL의 LB 배지에 접종하고, 오비탈 쉐이커 상에서 180 rpm에서 37℃에서 인큐베이션하였다. log 성장 직후에, 배양물을 2 L의 LB 배지에 1:100으로 희석시키고, OD600이 약 0.3일 때까지 성장시키고, 그 후에, 배양물을 15℃ 및 160 rpm에서 인큐베이션하였다. OD600이 약 0.4에 도달한 직후에, IPTG를 0.1 mM의 최종 농도까지 첨가하고, 세포를 15℃ 및 160 rpm에서 밤새 성장시켰다. 세포를 4℃에서 4분 동안 8000 rpm에서의 원심분리에 의해 수확하고, 정제를 위해 -80℃에서 저장하였다.
단백질 정제
발현된 전장 인간 His-태그된 SMYD3 단백질을 완충제 A(25 mM Tris, 200 mM NaCl, 5% 글리세롤, 5 mM β-머캅토에탄올, pH 7.8)로 수지를 평형상태로 만든 후에 니켈 친화력 크로마토그래피에 의해 세포 페이스트로부터 정제하였다. 컬럼을 완충제 B(완충제 A + 20 mM 이미다졸)로 세척하고, His-태그된 SMYD3을 완충제 C(완충제 A + 300 mM 이미다졸)로 용리시켰다. His 태그, TEV 및 SUMO 분열 부위를 제거하여 1:200(ULP1:SMYD3)의 비로 ULP1 단백질을 첨가함으로써 정상(native) SMYD3를 발생시켰다. 이미다졸을 완충제 A에서 밤새 투석에 의해 제거하였다. 투석된 용액을 제2 니켈 컬럼에 적용하고, 정상 SMYD3 단백질을 컬럼 플로우-쓰루(flow-through)로부터 수집하였다. 플로우-쓰루를 완충제 D(25 mM Tris, 5% 글리세롤, 5 mM β-머캅토에탄올, 50 mM NaCl, pH 7.8)에서 투석하고, ULP1을 Q 세파로오스 고속 흐름 컬럼을 이용하여 제거하였다. SMYD3을 완충제 A에서 용리시키고, 완충제 A로 평형상태가 된 S200 크기-배제 컬럼을 이용하여 추가로 정제하였다. SMYD3을 89%의 최종 순도와 함께 2 mg/mL까지 농축시켰다.
예측된 번역:
SMYD3 (Q9H7B4)
MEPLKVEKFATAKRGNGLRAVTPLRPGELLFRSDPLAYTVCKGSRGVVCDRCLLGKEKLMRCSQCRVAKYCSAKCQKKAWPDHKRECKCLKSCKPRYPPDSVRLLGRVVFKLMDGAPSESEKLYSFYDLESNINKLTEDKKEGLRQLVMTFQHFMREEIQDASQLPPAFDLFEAFAKVICNSFTICNAEMQEVGVGLYPSISLLNHSCDPNCSIVFNGPHLLLRAVRDIEVGEELTICYLDMLMTSEERRKQLRDQYCFECDCFRCQTQDKDADMLTGDEQVWKEVQESLKKIEELKAHWKWEQVLAMCQAIISSNSERLPDINIYQLKVLDCAMDACINLGLLEEALFYGTRTMEPYRIFFPGSHPVRGVQVMKVGKLQLHQGMFPQAMKNLRLAFDIMRVTHGREHSLIEDLILLLEECDANIRAS. (SEQ ID No. 2).
MEKK2 단백질 기질 상에서 SMYD3 효소 검정을 위한 일반적인 절차
모든 검정을 사용일에 제조된, 25 mM Tris-Cl pH 8.0, 1 mM TCEP, 0.005% BSG, 및 0.005% Tween 20으로 이루어진 완충제에서 수행하였다. 100% DMSO(1 ㎕) 중의 화합물을 384-채널 헤드(Agilent Technologies)가 갖추어진 Bravo 자동화 액체 조작 플랫폼을 이용하여 384-웰 백색의 불투명한 OptiPlate에 스폿팅하였다. DMSO(1 ㎕)를 최대 신호 대조를 위해 컬럼 11, 컬럼 12, 컬럼 23, 컬럼 24, A행 내지 H행에 첨가하고, 1 ㎕의 SAH, 공지된 생성물 및 SMYD3의 억제제를 최소 신호 대조를 위해 컬럼 11, 컬럼 12, 컬럼 23, 컬럼 24, I행 내지 P행에 첨가하였다. SMYD3 효소를 함유한 칵테일(40 ㎕)을 Multidrop Combi(Thermo-Fisher)에 의해 첨가하였다. 화합물들을 실온에서 30분 동안 SMYD3과 함께 인큐베이션하고, 이후에, SAM 및 MEKK2를 함유한 칵테일(10 ㎕)을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 부피=51 ㎕). 성분들의 최종 농도는 하기와 같다: SMYD3은 0.4 nM이며, 3H-SAM은 8 nM이며, MEKK2는 12 nM이며, 최소 신호 대조 웰에서 SAH는 1 mM이며, DMSO 농도는 2%이다. 비-방사선표지된 SAM(10 ㎕)을 100 uM의 최종 농도까지 첨가함으로써 검정을 정지시키고, 이는 3H-SAM을 MEKK2에 이의 도입이 더 이상 검출 가능하지 않은 수준까지 희석시킨다. 방사선표지된 MEKK2를 섬광 근접 검정(scintillation proximity assay; SPA)을 이용하여 검출하였다. 10 ㎕의 0.5 M 시트르산 중 10 mg/mL SPA 비드의 용액을 첨가하고, 플레이트를 600 rpm에서 1분 동안 원심분리하여 방사선표지된 MEKK2를 SPA 비드 상에 침전시켰다. 플레이트를 이후에, PerkinElmer TopCount 플레이트 판독기에서 판독하여 분당 붕해(dpm)로서 또는 대안적으로 분당 카운트(cpm)로서 지칭되는 3H-표지된 MEKK2의 양을 측정하였다.
억제율(%) 계산
Figure pct00409
상기 식에서, dpm은 분당 붕해이며, cmpd는 검정 웰에서의 신호이며, min 및 max는 각각 최소 신호 대조 및 최대 신호 대조이다.
4-파라미터 IC50 피트(fit)
Figure pct00410
상기 식에서, 상단(top) 및 하단(bottom)은 대개 플로팅(float)될 수 있지만, 3-파라미터 피트에서 각각 100 또는 0에서 고정될 수 있다. Hill 계수는 대개 플로팅될 수 있지만, 또한 3-파라미터 피트에서 1로 고정될 수 있다. Y는 억제율이며, X는 화합물 농도이다.
본 발명의 예시적인 화합물들에 대한 SMYD3 생화학적 검정은 표 1A, 표 2A 및 표 3A에서 컬럼 표제 "SMYD3Biochem IC50(μM)"으로 제시된다.
실시예 31
SMYD3 세포 검정
트리메틸-MEKK2-인-세포-웨스턴 검정
293T/17 부착 세포를 ATCC(American Type Culture Collection, (Manassas, VA, USA.))에서 구매하였다. MEM/글루타맥스 배지, Optimem 저혈청 배지, 페니실린 스트렙토마이신, 0.05% 트립신 및 1× D-PBS를 Life Technologies(Grand Island, NY, USA.)로부터 구매하였다. PBS 10×를 Ambion, Life Technologies(Grand Island, New York, USA.)로부터 구매하였다. Tween 20(PBST (10x))을 함유한 PBS를 KPL(Gaithersburg, Maryland, USA.)로부터 구매하였다. Tet System FBS 승인 FBS US 소스를 Clontech(Mountain View, California, USA)에서 구매하였다. Odyssey 블로킹 완충제, 800CW 염소 항-토끼 IgG (H+L) 항체, 680CW 염소 항-마우스 IgG (H+L) 및 Licor Odyssey 적외선 스캐너를 Licor Biosciences(Lincoln, NE, USA.)로부터 구매하였다. 트리-메틸-라이신[A260] MEKK2 항체, MEKK2 및 SMYD3 플라스미드는 Epizyme에서 제조된 것이다. 항-플래그(anti-flag) 모노클로날 마우스 항체를 Sigma(St. Louis, MO, USA.)로부터 구매하였다. 메탄올을 VWR(Franklin, MA, USA.)로부터 구매하였다. 10% Tween 20을 KPL, Inc.(Gaithersburg, Maryland, USA.)로부터 구매하였다. Fugene을 Promega(Madison, WI, USA.)로부터 구매하였다. Biotek ELx405를 BioTek(Winooski, Vermont, USA.)로부터 구매하였다. 멀티드롭 콤비(multidrop combi)를 Thermo Scientific(Waltham, Massachusetts, USA.)으로부터 구매하였다.
293T/17 부착 세포를 성장 배지(10% v/v Tet System FBS가 보충된 MEM/Glutamax 배지)에서 유지시키고, 5% CO2하, 37℃에서 배양하였다.
세포 처리, 트리메틸-라이신-MEKK2 및 MEKK2의 검출을 위한 인-세포-웨스턴(In Cell Western; ICW)
293T/17 세포를 검정 배지에서 T150 플라스크 당 30 mL 배지 중 1 cm2당 33,333개의 세포의 농도로 시딩하고, 5% CO2하, 37℃에서 인큐베이션하였다. 먼저 멸균 에펜도르프(sterile Eppendorf)에서 1350 ㎕ Opti-MEM을 Fugene(81 ㎕)과 혼합함으로써 세포에 전달하기 위한 플라스미드를 제조하고, 실온(RT)에서 5분 동안 인큐베이션하였다. C-3XFlag를 갖는 MEKK2 플래그(13.6 ㎍/T150) MEKK2 p3XFlag-CMV-14 및 C-3XFlag 플라스미드를 갖지 않은 SMYD3(0.151 ㎍/T150) SMYD3 p3XFlag-CMV-14를 1.7 mL 멸균 마이크로원심분리관에 분취하였다. MEKK2 및 SMYD3에 대한 유전자 ID는 각각 NM_006609.3 및 Q9H7B4이다. 전체 부피의 Opti-MEM/Fugene 혼합물을 이후에 DNA 플라스미드를 함유한 마이크로원심분리관에 첨가하고, 혼합하고, 이후에 RT에서 ×15분 동안 인큐베이션하였다. 293T/17 세포 상의 배지를 새로 교체하고, DNA/Fugene 복합물을 각 플라스크에 무균적으로 첨가하고, 약하게 흔들어주고, 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 이후에 제거하고, 세포를 플라스크에서 PBS로 1회 세척하였다. 트립신 0.05%(3 mL)을 첨가하고, 세포를 3분 동안 인큐베이션하였다. 실온 MEM+10% Tet system FBS를 첨가하고, 세포를 약하게 혼합하고, Vi-cell을 이용하여 계수하였다. 세포를 DMSO 중에 희석된 시험 제제를 함유한 384 웰 검정색/투명 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트에 50 ㎕ MEM/10%Tet FBS/Pen/Strep 중 100,000개 세포/mL로 시딩하였다. 시험 화합물의 최종 상한 농도는 40 μM이었다. DMSO의 전체 농도는 0.2%(v/v)를 초과하지 않았다. 플레이트를 저 기류 영역에서 RT에서 ×30분 동안 인큐베이션하고, 이후에, 5% CO2하, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 10분 동안 얼음 냉각된(-20℃) 메탄올(90 ㎕/웰)로의 고정화(fixation) 및 투과화 이전에 검정 플레이트의 모든 웰로부터 흡입하였다. 플레이트를 BioTek ELx405 상에서 PBS로 3회 린싱하였다. PBS를 최종 흡입으로 제거하고, Odyssey 블로킹 완충제(50 ㎕/웰)을 각 웰에 첨가하고, RT에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1차 항체 용액을 제조하고(1:600 희석의 항-트리메틸 MEKK2 + 용리제(Odyssey 블로킹 완충제 + 0.1% Tween 20) 중 1:10,000 희석의 마우스 항-플래그 항체), 20 ㎕/웰을 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi)를 이용하여 분배하였다. 검정 플레이트를 이후에, 호일로 시일링하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 Biotek ELx405 상에서 PBS Tween(1×)로 5회 세척하고, 과량의 시약을 제거하기 위해 페이퍼 타월 상에 블롯팅하였다. 검출 항체 용액(희석제(Odyssey 블로킹 완충제 + 0.1% Tween 20) 중에 1:400으로 희석된 IRDye 800 CW 염소 항-토끼 IgG + 희석제(Odyssey 블로킹 완충제 + 0.1% Tween 20) 중에 1:500으로 희석된 IRDye 680CW 염소 항-마우스 IgG)을 첨가하고(20 ㎕/웰), 어두운 곳에서 RT에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 이후에, ELx405 상에서 PBS T(1×)로 4회 세척하였다. 물로의 최종 린스를 수행하였다(115 ㎕/웰 × ELx405 상에서 3회 세척). 이후에, 플레이트를 과량의 시약을 제거하기 위해 200 x g에서, 페이퍼 타월 상에서 상측면이 아래로 향하도록 하여 원심분리하였다. 플레이트를 어두운 곳에서 1시간 동안 건조시켰다. Odyssey Imager를 이용하여 84 ㎛의 해상도, 중간 품질, 초점 오프셋(focus offset) 4.0, MEKK2 플래그 신호를 측정하기 위한 700 채널 세기=3.5, 각 웰의 트리메틸-MEKK2 신호를 측정하기 위한 800 채널 세기=5에서 700 파장 및 800 파장의 적분 강도를 측정하였다.
계산:
먼저, 각 웰에 대한 비율을 하기 수학식에 의해 결정하였다:
Figure pct00411
각 플레이트는 단지 DMSO 처리(최소 억제)의 14개의 대조 웰, 뿐만 아니라 최대 억제(백그라운드)를 위한 14개의 대조 웰을 포함하였다. 각 대조 타입에 대한 비율 수치의 평균을 계산하고 이를 사용하여 플레이트에서 각 시험 웰에 대한 억제율을 결정하였다. 기준 화합물을 40 μM에서 시작하여, 총 9개의 시험 농도를 위해 DMSO 중에서 2배씩 순차적으로 희석시켰다. 억제율을 계산하였다(하기).
Figure pct00412
화합물 농도 당 트리플리케이트(triplicate) 웰을 이용하여 IC50및 용량 반응 관계를 계산하기 위해 비-선형 회귀 곡선을 형성시켰다.
대표적인 본 발명의 화합물에 대한 SMYD3 세포 검정 데이터는 표 1A, 표 2A, 및 표 3A에서 "SMYD3 세포 IC50(μM)"로 표지된 컬럼에 제시되어 있다.
실시예 32
SMYD2 검정
일반적인 물질
S-아데노실메티오닌(SAM), S-아데노실호모시스테인(SAH), 바이신(bicine), Tween20, 디메틸설폭사이드(DMSO), 소 피부 젤라틴(BSG), 및 트리스(2-카복시에틸)포스핀 히드로클로라이드(TCEP)를 가능한 한 가장 높은 수준의 순도로 Sigma-Aldrich로부터 구매하였다. 3H-SAM을 80 Ci/mmol의 비방사능(specific activity)을 갖는 것으로 American Radiolabeled Chemicals로부터 구매하였다. 384-웰 스트렙타비딘 Flashplate를 PerkinElmer로부터 구매하였다.
기질
21stCenturyBiochemicals에 의한 N-말단 링커-친화력 태그 모티프 및 C-말단 아미드 캡을 갖는 펩티드를 합성하였다. 펩티드를 95% 초과의 순도까지 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제하고, 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS)에 의해 확인하였다. 서열은 ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSA(K-Biot)-아미드(SEQ ID NO:3)이다.
생화학적 효소 활성 검정을 위한 재조합 SMYD2 효소의 생산
전장 SMYD2(NP_064582.2)를 TEV 프로테아제 분열 부위에 의해 선행된, N-말단 His6 태그 및 FLAG 태그를 갖는 pFastbac-Htb-lic 벡터에 클로닝하였다. 단백질을 Sf9 곤충 세포에서 발현시켰다. 세포를 용해 완충제(25 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 200 mM NaCl, 5% 글리세롤, 및 5 mM β-ME) 중에 재현탁시키고, 초음파처리에 의해 용해하였다. 단백질을 Ni-NTA(Qiagen)에 의해 정제하고, 이후에 His6 태그를 제거하기 위한 TEV 분열, 감법 Ni-NTA(subtractive Ni-NTA)(Qiagen), 및 S200 컬럼(GE Healthcare)을 이용한 겔투과 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 단백질을 20 mM Tris-HCl, pH 8.0, 100 mM NaCl, 및 1 mM TCEP 중에서 저장하였다.
펩티드 기질에 대한 SMYD2 효소 검정을 위한 일반적인 절차
모든 검정을 사용하는 날에 제조된, 20 mM 바이신(pH=7.6), 1 mM TCEP, 0.005% 소 피부 젤라틴, 및 0.002% Tween20으로 이루어진 완충제에서 수행하였다. 100% DMSO(1 ㎕) 중의 화합물을 384-채널 헤드가 외부장착된 Platemate Plus(Thermo Scientific)를 이용하여 폴리프로필렌 384-웰 V-바닥 플레이트(Greiner)에 스폿팅하였다. DMSO(1 ㎕)를 최대 신호 대조를 위한 컬럼 11, 컬럼 12, 컬럼 23, 컬럼 24, A행 내지 H행에 첨가하고, 1 ㎕의 SAH, 공지된 생성물 및 SMYD2의 억제제를 최소 신호 대조를 위한 컬럼 11, 컬럼 12, 컬럼 23, 컬럼 24, I행 내지 P행에 첨가하였다. SMYD2 효소를 함유한 칵테일(40 ㎕)을 멀티드롭 콤비(Thermo-Fisher)에 의해 첨가하였다. 화합물을 실온에서 30분 동안 SMYD2와 함께 인큐베이션하고, 이후에, 3H-SAM및 펩티드를 함유한 칵테일(10 ㎕)을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 부피 = 51 ㎕). 성분들의 최종 농도는 하기와 같다: SMYD2는 1.5 nM이며, 3H-SAM은 10 nM이며, 펩티드는 60 nM이며, 최소 신호 대조 웰에서 SAH는 1000 uM이며, DMSO 농도는 2%이었다. 비-방사성 SAM(10 ㎕)을 600 uM의 최종 농도까지 첨가하여 검정을 정지시키고, 이를 3H-SAM를 펩티드 기질로의 이의 도입이 더 이상 검출되지 않는 수준까지 희석시켰다. 이후에, 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에서의 50 ㎕의 반응물을 384-웰 Flashplate로 옮기고, 바이오티닐화된 펩티드를 적어도 1시간 동안 스트렙타비딘 표면에 결합시키고, 이후에, Biotek ELx405 플레이트 세척기에서 0.1% Tween20으로 3회 세척하였다. 이후에, 플레이트를 PerkinElmer TopCount 플레이트 판독기에서 판독하여 Flashplate 표면에 결합된 3H-표지된 펩티드의 양을 측정하였고, 이는 분당 분해(dpm)로서 측정되거나 대안적으로, 분당 카운트(cpm)으로서 지칭된다.
억제율 계산
Figure pct00413
상기 식에서, dpm은 분당 붕해이며, cmpd는 검정 웰에서의 신호이며, min 및 max는 각각 최소 신호 대조 및 최대 신호 대조이다.
4-파라미터 IC50 피트(fit)
Figure pct00414
상기 식에서, 상단 및 하단은 대개 플로팅(float)될 수 있지만, 3-파라미터 피트에서 각각 100 또는 0에서 고정될 수 있다. Hill 계수는 대개 플로팅될 수 있지만, 또한 3-파라미터 피트에서 1로 고정될 수 있다. I는 화합물 농도이다.
본 발명을 충분히 기술하였는 바, 본 발명이 본 발명의 범위 또는 임의 이들의 구현예들에 영향을 미치지 않으면서, 넓고 균등한 범위의 조건, 배합, 및 다른 파라미터들 내에서 수행될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 발명의 다른 구현예들은 본원에 기술된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백하게 될 것이다. 명세서 및 실시예가 단지 예시적인 것으로서 여겨지는 것으로 의도되며, 본 발명의 실제 범위 및 사상은 하기 청구항들에 의해 지시된다.
본원에 인용된 모든 특허 및 공개문 전문은 본원에 참조로써 완전히 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> EPIZYME, INC. <120> SUBSTITUTED PIPERIDINE COMPOUNDS <130> IPA170216-US <140> PCT/US2015/049235 <141> 2015-09-09 <150> 62/048,771 <151> 2014-09-10 <150> 62/078,845 <151> 2014-11-12 <150> 62/146,790 <151> 2015-04-13 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 855 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> protein <400> 1 Met Ala Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45 Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60 Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80 Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95 Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110 Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125 Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140 Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160 Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175 Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190 Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205 Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg 210 215 220 His Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Thr Met Asp Asp Gln 225 230 235 240 Gln Ala Leu Asn Ser Ile Met Gln Asp Leu Ala Val Leu His Lys Ala 245 250 255 Ser Arg Pro Ala Leu Ser Leu Gln Glu Thr Arg Lys Ala Lys Ser Ser 260 265 270 Ser Pro Lys Lys Gln Asn Asp Val Arg Val Lys Phe Glu His Arg Gly 275 280 285 Glu Lys Arg Ile Leu Gln Phe Pro Arg Pro Val Lys Leu Glu Asp Leu 290 295 300 Arg Ser Lys Ala Lys Ile Ala Phe Gly Gln Ser Met Asp Leu His Tyr 305 310 315 320 Thr Asn Asn Glu Leu Val Ile Pro Leu Thr Thr Gln Asp Asp Leu Asp 325 330 335 Lys Ala Leu Glu Leu Leu Asp Arg Ser Ile His Met Lys Ser Leu Lys 340 345 350 Ile Leu Leu Val Ile Asn Gly Ser Thr Gln Ala Thr Asn Leu Glu Pro 355 360 365 Leu Pro Ser Leu Glu Asp Leu Asp Asn Thr Val Phe Gly Ala Glu Arg 370 375 380 Lys Lys Arg Leu Ser Ile Ile Gly Pro Thr Ser Arg Asp Arg Ser Ser 385 390 395 400 Pro Pro Pro Gly Tyr Ile Pro Asp Glu Leu His Gln Val Ala Arg Asn 405 410 415 Gly Ser Phe Thr Ser Ile Asn Ser Glu Gly Glu Phe Ile Pro Glu Ser 420 425 430 Met Glu Gln Met Leu Asp Pro Leu Ser Leu Ser Ser Pro Glu Asn Ser 435 440 445 Gly Ser Gly Ser Cys Pro Ser Leu Asp Ser Pro Leu Asp Gly Glu Ser 450 455 460 Tyr Pro Lys Ser Arg Met Pro Arg Ala Gln Ser Tyr Pro Asp Asn His 465 470 475 480 Gln Glu Phe Ser Asp Tyr Asp Asn Pro Ile Phe Glu Lys Phe Gly Lys 485 490 495 Gly Gly Thr Tyr Pro Arg Arg Tyr His Val Ser Tyr His His Gln Glu 500 505 510 Tyr Asn Asp Gly Arg Lys Thr Phe Pro Arg Ala Arg Arg Thr Gln Gly 515 520 525 Asn Gln Leu Thr Ser Pro Val Ser Phe Ser Pro Thr Asp His Ser Leu 530 535 540 Ser Thr Ser Ser Gly Ser Ser Ile Phe Thr Pro Glu Tyr Asp Asp Ser 545 550 555 560 Arg Ile Arg Arg Arg Gly Ser Asp Ile Asp Asn Pro Thr Leu Thr Val 565 570 575 Met Asp Ile Ser Pro Pro Ser Arg Ser Pro Arg Ala Pro Thr Asn Trp 580 585 590 Arg Leu Gly Lys Leu Leu Gly Gln Gly Ala Phe Gly Arg Val Tyr Leu 595 600 605 Cys Tyr Asp Val Asp Thr Gly Arg Glu Leu Ala Val Lys Gln Val Gln 610 615 620 Phe Asp Pro Asp Ser Pro Glu Thr Ser Lys Glu Val Asn Ala Leu Glu 625 630 635 640 Cys Glu Ile Gln Leu Leu Lys Asn Leu Leu His Glu Arg Ile Val Gln 645 650 655 Tyr Tyr Gly Cys Leu Arg Asp Pro Gln Glu Lys Thr Leu Ser Ile Phe 660 665 670 Met Glu Tyr Met Pro Gly Gly Ser Ile Lys Asp Gln Leu Lys Ala Tyr 675 680 685 Gly Ala Leu Thr Glu Asn Val Thr Arg Lys Tyr Thr Arg Gln Ile Leu 690 695 700 Glu Gly Val His Tyr Leu His Ser Asn Met Ile Val His Arg Asp Ile 705 710 715 720 Lys Gly Ala Asn Ile Leu Arg Asp Ser Thr Gly Asn Val Lys Leu Gly 725 730 735 Asp Phe Gly Ala Ser Lys Arg Leu Gln Thr Ile Cys Leu Ser Gly Thr 740 745 750 Gly Met Lys Ser Val Thr Gly Thr Pro Tyr Trp Met Ser Pro Glu Val 755 760 765 Ile Ser Gly Gln Gly Tyr Gly Arg Lys Ala Asp Ile Trp Ser Val Ala 770 775 780 Cys Thr Val Val Glu Met Leu Thr Glu Lys Pro Pro Trp Ala Glu Phe 785 790 795 800 Glu Ala Met Ala Ala Ile Phe Lys Ile Ala Thr Gln Pro Thr Asn Pro 805 810 815 Lys Leu Pro Pro His Val Ser Asp Tyr Thr Arg Asp Phe Leu Lys Arg 820 825 830 Ile Phe Val Glu Ala Lys Leu Arg Pro Ser Ala Asp Glu Leu Leu Arg 835 840 845 His Met Phe Val His Tyr His 850 855 <210> 2 <211> 428 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> protein <400> 2 Met Glu Pro Leu Lys Val Glu Lys Phe Ala Thr Ala Lys Arg Gly Asn 1 5 10 15 Gly Leu Arg Ala Val Thr Pro Leu Arg Pro Gly Glu Leu Leu Phe Arg 20 25 30 Ser Asp Pro Leu Ala Tyr Thr Val Cys Lys Gly Ser Arg Gly Val Val 35 40 45 Cys Asp Arg Cys Leu Leu Gly Lys Glu Lys Leu Met Arg Cys Ser Gln 50 55 60 Cys Arg Val Ala Lys Tyr Cys Ser Ala Lys Cys Gln Lys Lys Ala Trp 65 70 75 80 Pro Asp His Lys Arg Glu Cys Lys Cys Leu Lys Ser Cys Lys Pro Arg 85 90 95 Tyr Pro Pro Asp Ser Val Arg Leu Leu Gly Arg Val Val Phe Lys Leu 100 105 110 Met Asp Gly Ala Pro Ser Glu Ser Glu Lys Leu Tyr Ser Phe Tyr Asp 115 120 125 Leu Glu Ser Asn Ile Asn Lys Leu Thr Glu Asp Lys Lys Glu Gly Leu 130 135 140 Arg Gln Leu Val Met Thr Phe Gln His Phe Met Arg Glu Glu Ile Gln 145 150 155 160 Asp Ala Ser Gln Leu Pro Pro Ala Phe Asp Leu Phe Glu Ala Phe Ala 165 170 175 Lys Val Ile Cys Asn Ser Phe Thr Ile Cys Asn Ala Glu Met Gln Glu 180 185 190 Val Gly Val Gly Leu Tyr Pro Ser Ile Ser Leu Leu Asn His Ser Cys 195 200 205 Asp Pro Asn Cys Ser Ile Val Phe Asn Gly Pro His Leu Leu Leu Arg 210 215 220 Ala Val Arg Asp Ile Glu Val Gly Glu Glu Leu Thr Ile Cys Tyr Leu 225 230 235 240 Asp Met Leu Met Thr Ser Glu Glu Arg Arg Lys Gln Leu Arg Asp Gln 245 250 255 Tyr Cys Phe Glu Cys Asp Cys Phe Arg Cys Gln Thr Gln Asp Lys Asp 260 265 270 Ala Asp Met Leu Thr Gly Asp Glu Gln Val Trp Lys Glu Val Gln Glu 275 280 285 Ser Leu Lys Lys Ile Glu Glu Leu Lys Ala His Trp Lys Trp Glu Gln 290 295 300 Val Leu Ala Met Cys Gln Ala Ile Ile Ser Ser Asn Ser Glu Arg Leu 305 310 315 320 Pro Asp Ile Asn Ile Tyr Gln Leu Lys Val Leu Asp Cys Ala Met Asp 325 330 335 Ala Cys Ile Asn Leu Gly Leu Leu Glu Glu Ala Leu Phe Tyr Gly Thr 340 345 350 Arg Thr Met Glu Pro Tyr Arg Ile Phe Phe Pro Gly Ser His Pro Val 355 360 365 Arg Gly Val Gln Val Met Lys Val Gly Lys Leu Gln Leu His Gln Gly 370 375 380 Met Phe Pro Gln Ala Met Lys Asn Leu Arg Leu Ala Phe Asp Ile Met 385 390 395 400 Arg Val Thr His Gly Arg Glu His Ser Leu Ile Glu Asp Leu Ile Leu 405 410 415 Leu Leu Glu Glu Cys Asp Ala Asn Ile Arg Ala Ser 420 425 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> protein <220> <221> MISC_FEATURE <223> C-terminal amide cap <400> 3 Ala Arg Thr Lys Gln Thr Ala Arg Lys Ser Thr Gly Gly Lys Ala Pro 1 5 10 15 Arg Lys Gln Leu Ala Thr Lys Ala Ala Arg Lys Ser Ala 20 25

Claims (85)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00415

    (상기 식에서,
    B는
    Figure pct00416
    이며;
    X는 -S(=O)2-,S(=O)2N(R7)-,-S(=O)2C(R8)(H)-,-C(=O)-,-C(=O)N(R7)-,-C(=O)O-,-C(=O)C(R8)(H)-,및 -S(=O)2N(R7)C(=O)N(R11)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; X는 부재이며;
    여기서, -S(=O)2N(R7)-,-S(=O)2C(R8)(H)-,또는 -S(=O)2N(R7)C(=O)N(R11)-의 황 원자는 B의 질소 원자에 결합되며, -C(=O)N(R7)-또는 -C(=O)O-의 탄소 원자는 B의 질소 원자에 결합되며, -C(=O)C(R8)(H)-의 카보닐 탄소 원자는 B의 질소 원자에 결합되며;
    Z는 수소, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, (아미노)(히드록시)알킬, (아미노)(아릴)알킬, (히드록시)(아릴)알킬, (아르알킬아미노)알킬, [(시클로알킬)알킬아미노]알킬, [(헤테로시클로)알킬아미노]알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2a및 R2b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R3a및 R3b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R4a,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R4a및 R4b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R3a,R3b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R5a및 R5b는 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며; R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2a및 R5a는 함께 결합되어 C1- 4브릿지(bridge)를 형성하며; R2b,R3a,R3b,R4a,R4b,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R3a및 R4a는 함께 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하며; R2a,R2b,R3b,R4a,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2a및 R4a는 함께 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하며; R2b,R3a,R3b,R4b,R5a,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R3a및 R5a는 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하며; R2a,R2b,R3b,R4a,R4b,및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8은 수소, C1- 4알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 히드록시알킬, 및 -N(R9)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R10은 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    단, 상기 화학식 I을 갖는 화합물은:
    5-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드;
    N-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
    N-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
    5-시클로프로필-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드;
    N-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
    5-시클로프로필-N-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드;
    N-(1-벤조일피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
    에틸 4-(5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미도)피페리딘-1-카복실레이트;
    5-시클로프로필-N-(1-(푸란-3-카보닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드;
    5-시클로프로필-N-(1-((4-메톡시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드;
    5-시클로프로필-N-(1-토실피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드;
    5-시클로프로필-N-(1-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드;
    N-(1-((4-아세트아미도페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-5-시클로프로필이속사졸-3-카복사미드;
    5-시클로프로필-N-(1-(4-이소프로필-5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드;
    N-(1-(7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-에틸이속사졸-3-카복사미드; 또는
    5-에틸-N-(1-(4-이소프로필-5-(피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)이속사졸-3-카복사미드가 아님).
  2. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00417
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제2항에 있어서, R6이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제3항에 있어서, R6이 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00418
    이며;
    R2a가 할로, C1- 6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제5항에 있어서, B가
    Figure pct00419
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R2a가 메틸, 에틸, 페닐, -CH2Ph,-CF3,-CO2Et,및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00420
    이며;
    R3a가 할로, C1- 6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 제8항에 있어서, B가
    Figure pct00421
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R3a가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3차-부틸, 페닐, 및 -CH2Ph로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  11. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00422
    이며;
    R2a및 R2b가 각각 독립적으로 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2a및 R2b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  12. 제11항에 있어서, B가
    Figure pct00423
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2a및 R2b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, B가
    Figure pct00424
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  14. 제11항에 있어서, B가
    Figure pct00425
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R2a및 R2b가 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  15. 제11항 또는 제14항에 있어서, R2a및 R2b가 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  16. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00426
    이며;
    R3a및 R3b가 각각 독립적으로 할로 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R3a및 R3b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  17. 제16항에 있어서, B가
    Figure pct00427
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3a및 R3b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, B가
    Figure pct00428
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  19. 제16항에 있어서, B가
    Figure pct00429
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3a및 R3b가 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  20. 제16항 또는 제19항에 있어서, R3a및 R3b가 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  21. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00430
    이며;
    R3a및 R5a가 각각 독립적으로 C1- 6알킬이거나;
    R3a및 R5a가 함께 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  22. 제21항에 있어서, B가
    Figure pct00431
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  23. 제22항에 있어서, R3a및 R5a가 각각 독립적으로 C1- 4알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  24. 제23항에 있어서, R3a및 R5a가 각각 메틸 또는 에틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  25. 제21항에 있어서, B가
    Figure pct00432
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  26. 제25항에 있어서, B가
    Figure pct00433
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  27. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00434
    이며, 여기서 R2a및 R3a가 각각 독립적으로 C1- 6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  28. 제27항에 있어서, B가
    Figure pct00435
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  29. 제28항에 있어서, R2a및 R3a가 각각 독립적으로 C1- 4알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  30. 제29항에 있어서, R2a및 R3a가 각각 메틸 또는 에틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  31. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00436
    이며, 여기서, R3a및 R4a가 각각 독립적으로 C1- 6알킬이거나, R3a및 R4a가 함께 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  32. 제31항에 있어서, B가
    Figure pct00437
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  33. 제32항에 있어서, R3a및 R4a가 각각 독립적으로 C1- 4알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  34. 제33항에 있어서, R3a및 R4a가 각각 메틸 또는 에틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  35. 제34항에 있어서, B가
    Figure pct00438
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  36. 제35항에 있어서, B가
    Figure pct00439
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  37. 제35항에 있어서, B가
    Figure pct00440
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  38. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00441
    이며, 여기서, R2a및 R5a가 각각 독립적으로 C1- 6알킬 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2a및 R5a가 함께 결합되어 C1- 4브릿지를 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  39. 제38항에 있어서, B가
    Figure pct00442
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  40. 제39항에 있어서, R2a및 R5a가 각각 독립적으로 C1- 4알킬 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  41. 제40항에 있어서, R2a및 R5a가 각각 독립적으로 메틸 및 -CO2Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -S(=O)2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(=O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  44. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가 부재인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  45. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -S(=O)2N(H)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  46. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(=O)N(H)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  47. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(=O)O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  48. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -S(=O)2CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  49. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(=O)CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  50. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct00443
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8이 C1- 4알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 히드록시알킬, 및 -N(R9)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  51. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct00444
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8이 C1- 4알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 히드록시알킬, 및 -N(R9)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, R8이 -NH2,-CH2NH2,및 -N(H)C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로, 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3- 12시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  54. 제1항에 있어서, R2a,R3a,R4a,및 R5a중 하나 이상이 독립적으로 할로, C1- 6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  55. 제1항에 있어서, R6이 C1-4알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  56. 제1항에 있어서,
    R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 할로, C1- 6알킬, C3- 12시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 아르알킬, 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2a및 R2b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며, R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R3a및 R3b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며, R2a,R2b,R4a,R4b,R5a,및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R4a및 R4b가 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며, R2a,R2b,R3a,R3b,R5a,및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R5a및 R5b가 이에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 C3- 6시클로알킬을 형성하며, R2a,R2b,R3a,R3b,R4a,및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  57. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 III]
    Figure pct00445
  58. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00446
  59. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 V]
    Figure pct00447
  60. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00448
  61. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VII을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00449
  62. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00450
  63. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IX를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 IX]
    Figure pct00451
  64. 제1항에 있어서, 하기 화학식 X를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 X]
    Figure pct00452
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  66. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로프로필인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 선택적으로 치환된 C6- 14아릴, 및 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  68. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬-치환된 페닐, 아미노-치환된 피페리딘, 알킬아미노-치환된 피페리딘, 디알킬아미노-치환된 피페리딘, 및 아미노-치환된 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 (헤테로시클로)알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  70. 제69항에 있어서,
    상기 (헤테로시클로)알킬이
    Figure pct00453
    이며;
    R12가 수소, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복사미도)알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  71. 제70항에 있어서, R12가 수소, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알킬, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 히드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  72. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure pct00454
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  73. 제1항에 있어서, 명세서의 표 1, 표 1A, 표 2, 표 2A, 표 3, 또는 표 3A에 제공된 화합물들 중 임의 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  75. 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자가 암을 지니는, 환자를 치료하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 암이 부신암, 세엽세포 암종, 청신경집종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거대핵모세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 선암종, 선낭암종, 선종, 샘종모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상횡문근육종, 포상연부육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관 육종, 성상 세포종, 비전형 기형종 간상소체 종양, B-세포 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색종, 버키트 림프종, 유방암, 뇌종양, 암종, 전암상태, 암육종, 연골 종양, 시멘트질종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락망막 유두종, 신장의 투명세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 대장암, 데고스 질병(Degos disease), 결합조직성 소원형세포 종양, 광범위 큰 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 태생성 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽굴종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유 육종, 여포성 림프종, 소낭 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 생식세포 종양, 임신융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골이 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형 아교모세포종, 신경교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 생식샘모세포종, 과립막세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액성 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성흑색점, 치사 중간선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프혈관 육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포성 백혈병, 종격동의 생식세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 속질모세포종, 흑색종, 수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액 종양, 다발성 골수종, 근조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지성상 세포종, 핍지신경교종, 종양세포종, 광신경 엽초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두 갑상선암, 부신경절종, 솔방울샘모세포종, 솔방울세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구 T-림프모세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복강거짓점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막아종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 전환(Richter's transformation), 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르토리 세포 종양, 성기삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 블루 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비성의 주변영역 림프종, 편평 상피 암종, 활막 육종, 세자리 질병(Sezary's disease), 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막암, 비뇨생식기암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름즈 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  77. 제74항에 있어서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 암이 부신암, 세엽세포 암종, 청신경집종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거대핵모세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 선암종, 선낭암종, 선종, 샘종모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상횡문근육종, 포상연부육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관 육종, 성상 세포종, 비전형 기형종 간상소체 종양, B-세포 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색종, 버키트 림프종, 유방암, 뇌종양, 암종, 전암상태, 암육종, 연골 종양, 시멘트질종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락망막 유두종, 신장의 투명세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 대장암, 데고스 질병, 결합조직성 소원형세포 종양, 광범위 큰 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 태생성 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽굴종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유 육종, 여포성 림프종, 소낭 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 생식세포 종양, 임신융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골이 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형 아교모세포종, 신경교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 생식샘모세포종, 과립막세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액성 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성흑색점, 치사 중간선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프혈관 육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포성 백혈병, 종격동의 생식세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 속질모세포종, 흑색종, 수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액 종양, 다발성 골수종, 근조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지성상 세포종, 핍지신경교종, 종양세포종, 광신경 엽초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두 갑상선암, 부신경절종, 솔방울샘모세포종, 솔방울세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구 T-림프모세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복강거짓점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막아종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르토리 세포 종양, 성기삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 블루 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비성의 주변영역 림프종, 편평 상피 암종, 활막 육종, 세자리 질병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막암, 비뇨생식기암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름즈 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  79. 암의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  80. 제79항에 있어서, 암이 부신암, 세엽세포 암종, 청신경집종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거대핵모세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 선암종, 선낭암종, 선종, 샘종모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상횡문근육종, 포상연부육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관 육종, 성상 세포종, 비전형 기형종 간상소체 종양, B-세포 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색종, 버키트 림프종, 유방암, 뇌종양, 암종, 전암상태, 암육종, 연골 종양, 시멘트질종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락망막 유두종, 신장의 투명세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 대장암, 데고스 질병, 결합조직성 소원형세포 종양, 광범위 큰 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 태생성 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽굴종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유 육종, 여포성 림프종, 소낭 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 생식세포 종양, 임신융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골이 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형 아교모세포종, 신경교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 생식샘모세포종, 과립막세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액성 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성흑색점, 치사 중간선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프혈관 육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포성 백혈병, 종격동의 생식세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 속질모세포종, 흑색종, 수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액 종양, 다발성 골수종, 근조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지성상 세포종, 핍지신경교종, 종양세포종, 광신경 엽초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두 갑상선암, 부신경절종, 솔방울샘모세포종, 솔방울세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구 T-림프모세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복강거짓점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막아종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르토리 세포 종양, 성기삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 블루 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비성의 주변영역 림프종, 편평 상피 암종, 활막 육종, 세자리 질병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막암, 비뇨생식기암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름즈 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  81. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 용도.
  82. 제81항에 있어서, 암이 부신암, 세엽세포 암종, 청신경집종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거대핵모세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 선암종, 선낭암종, 선종, 샘종모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상횡문근육종, 포상연부육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관 육종, 성상 세포종, 비전형 기형종 간상소체 종양, B-세포 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색종, 버키트 림프종, 유방암, 뇌종양, 암종, 전암상태, 암육종, 연골 종양, 시멘트질종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락망막 유두종, 신장의 투명세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 대장암, 데고스 질병, 결합조직성 소원형세포 종양, 광범위 큰 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 태생성 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽굴종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유 육종, 여포성 림프종, 소낭 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 생식세포 종양, 임신융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골이 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형 아교모세포종, 신경교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 생식샘모세포종, 과립막세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액성 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성흑색점, 치사 중간선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프혈관 육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포성 백혈병, 종격동의 생식세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 속질모세포종, 흑색종, 수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액 종양, 다발성 골수종, 근조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지성상 세포종, 핍지신경교종, 종양세포종, 광신경 엽초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두 갑상선암, 부신경절종, 솔방울샘모세포종, 솔방울세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구 T-림프모세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복강거짓점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막아종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르토리 세포 종양, 성기삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 블루 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비성의 주변영역 림프종, 편평 상피 암종, 활막 육종, 세자리 질병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막암, 비뇨생식기암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름즈 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  83. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 및 암을 지닌 환자에게 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여하기 위한 설명서(instruction)를 포함하는 키트.
  84. 제83항에 있어서, 암이 부신암, 세엽세포 암종, 청신경집종, 말단 흑자 흑색종, 선단 한선종, 급성 호산성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거대핵모세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 선암종, 선낭암종, 선종, 샘종모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 포상횡문근육종, 포상연부육종, 사기질모세포 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모구 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관 육종, 성상 세포종, 비전형 기형종 간상소체 종양, B-세포 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색종, 버키트 림프종, 유방암, 뇌종양, 암종, 전암상태, 암육종, 연골 종양, 시멘트질종, 골수성 육종, 연골종, 척색종, 융모암종, 맥락망막 유두종, 신장의 투명세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 대장암, 데고스 질병, 결합조직성 소원형세포 종양, 광범위 큰 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 태생성 암종, 내분비샘 신생물, 내배엽굴종양, 장질환-관련 T-세포 림프종, 식도암, 태아내 태아, 섬유종, 섬유 육종, 여포성 림프종, 소낭 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 생식세포 종양, 임신융모암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골이 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형 아교모세포종, 신경교종, 대뇌신경아교종증, 글루카곤종, 생식샘모세포종, 과립막세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액성 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침윤성 소엽 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성흑색점, 치사 중간선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프혈관 육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유조직구종, 악성 말초신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만세포성 백혈병, 종격동의 생식세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 속질모세포종, 흑색종, 수막종, 머켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피세포 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액 종양, 다발성 골수종, 근조직 신생물, 균상식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지성상 세포종, 핍지신경교종, 종양세포종, 광신경 엽초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 판코스트 종양, 유두 갑상선암, 부신경절종, 솔방울샘모세포종, 솔방울세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구 T-림프모세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복강거짓점액종, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막아종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 전환, 직장암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르토리 세포 종양, 성기삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 작은 블루 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 매연성 사마귀, 척추 종양, 비성의 주변영역 림프종, 편평 상피 암종, 활막 육종, 세자리 질병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막암, 비뇨생식기암, 요로상피세포 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀모양 암종, 시로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름즈 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  85. SMYD 단백질 매개 장애(SMYD protein mediated disorder)의 치료를 필요로 하는 피검체에 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 SMYD 단백질 매개 장애를 치료하기 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 SMYD 단백질 매개 장애를 치료하는 방법.
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