ES2596369T3

ES2596369T3 - Antibióticos N-heterotricíclicos

Info

Publication number: ES2596369T3
Application number: ES12728438.8T
Authority: ES
Inventors: Bérangère GAUCHER; Franck Hubert Danel; Tong Xie; Lin Xu
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 2011-06-17
Filing date: 2012-06-11
Publication date: 2017-01-09
Anticipated expiration: 2032-06-11
Also published as: CA2838036A1; US20140235855A1; CN103635474B; US9321788B2; JP2014517019A; EP2721034A1; WO2012171860A1; EP2721034B1; CN103635474A

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que A1 representa -O-, -S- o -CH2-; A2 representa -CH2- u -O-; A3 representa cicloalquileno C3-C8; heterociclodiilo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros con 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno u oxígeno, estando dicho grupo A3 sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de los otros de átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, grupos carboxi, alquilo, alcoxi o mono- o di(alquil C1-C4)amino, OH, >=O, SH, >=S, NH2, >=NH, ciano, NO2, alcoxicarbonilo C1-C4, morfolinocarbonilo e hidroxialquilo C1-C4; A4 representa -C(>=O)-; G representa un grupo arilo o heteroarilo al que pueden condensarse adicionalmente anillos cicloalcano y/o heterocicloalcano, en la que los grupos arilo contienen uno o más anillos y de 6 a 14 átomos de carbono, los grupos heteroarilo contienen uno o más anillos y de 5 a 14 átomos en el anillo que contienen uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo, los grupos cicloalcano son grupos cíclicos saturados o parcialmente insaturados que contienen uno o más anillos y de 3 a 14 átomos de carbono y los grupos heterocicloalcano son grupos cíclicos saturados o parcialmente insaturados que contienen uno o más anillos y de 3 a 14 átomos de carbono, en la que uno o más átomos de carbono en el anillo están remplazados cada uno independientemente de los otros por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y dichos grupos arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de los otros de átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, grupos carboxi, alquilo, alcoxi o mono- o di(alquil C1-C4)amino, OH, SH, NH2, ciano y NO2 y en el caso de grupos heteroarilo además grupos heteroarilo sin sustituir y dichos grupos cicloalcano o heterocicloalcano están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente de los otros de átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, grupos carboxi, alquilo, alcoxi o mono- o di(alquil C1-C4)amino, OH, >=O, SH, >=S, NH2, >=NH ciano y NO2; X1 representa un átomo de nitrógeno o CR1; R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; m es 0 o 1; n es 1; el grupo -(CH2)n- está sin sustituir; y p es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Son particularmente preferidas combinaciones de una o más de las características mencionadas anteriormente, 5 cuando m es 1, especialmente cuando además p es 0.

Un ejemplo preferido específico de estas combinaciones de características son aquellas donde X1 en la fórmula I es, demás, nitrógeno. Otro ejemplo preferido son dichas combinaciones donde X1 es CH.

10 Las preferencias mencionadas anteriormente pueden combinarse también, por supuesto, de cualquier modo posible y todas estas combinaciones binarias o múltiples se consideran realizaciones específicas de la presente invención, incluso si no se mencionan específicamente.

Los efectos secundarios cardiovasculares son un problema frecuentemente encontrado en el desarrollo de fármacos

15 y también para fármacos comercializados. En muchos casos, estos efectos se deben a una prolongación inducida por el compuesto del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG), que está asociado con arritmia potencialmente mortal o "torsades de pointes". Varios agentes anti-infecciosos como macrólidos, cetólidos y fluoroquinolonas se han asociado con prolongación de QT.

20 El intervalo QT es una medida de la duración de la despolarización y repolarización ventricular, que implica varios canales y transportadores de iones de membrana. En muchos casos, la inhibición del rectificador retardado de la corriente de K+ (IKr), que implica el canal de potasio del gen humano relacionado con éter-a-go-go (hERG), se ha ligado a la prolongación de QT inducida por fármaco. La inhibición del canal hERG se usa, por lo tanto, para predecir el riesgo de prolongación de QT inducida por el compuesto. Los compuestos de fórmula I tienen propiedades

25 favorables de inhibición del canal hERG.

Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I son sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o sales de ácidos orgánicos, tales como ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido láctico, ácido acético, ácido

30 trifluoroacético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido salicílico. Ejemplos adicionales de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I son sales de metales alcalinos y metales alcalino-térreos tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, sales de amonio o sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, sales de metilamina, dimetilamina, trietilamina, piperidina, etilendiamina, lisina, hidróxido de colina, meglumina, morfolina o arginina.

35 Los compuestos de fórmula I también pueden solvatarse, especialmente hidratarse. La solvatación e hidratación puede tener lugar, por ejemplo, durante el proceso de preparación. Se consideran que los compuestos de acuerdo con la invención, por lo tanto, incluyen hidratos y solvatos.

40 Los compuestos de acuerdo con la presente invención, sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse, por ejemplo, por uno de los procesos (a), (b), (c), (d) o (e) descritos a continuación; seguido, si fuera necesario, por:

retirada de cualquier grupo protector;

45 formación de una sal farmacéuticamente aceptable; o formación de un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable.

Proceso (a):

50 En esta variante del proceso se prepara un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II

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con un compuesto de fórmula III

G-L0 (III)

5 en cuyas fórmulas X1, R2, A1, A2, A3, G, m, n y p son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y L0 se selecciona de -COOH y -COCl.

10 En ciertos casos, L0 puede requerir activación apropiada para permitir la reacción de compuestos de las fórmulas II y III como se describe en mayor detalle a continuación.

Proceso (b):

15 Esta variante del proceso también puede usarse para la fabricación de compuestos de fórmula I definidos anteriormente.

En este proceso un compuesto de fórmula IV

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se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V

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para generar un compuesto de fórmula VI

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30 en cuyas fórmulas X1, A1, A2, m y p son como en la fórmula I, L1 se selecciona de -CH2Y o -CHO,

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para generar un compuesto de fórmula IX

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en cuyas fórmulas

X1, A3 y p son como en la fórmula I,

L1 es nitro o N(H)E, 10 E es un grupo protector de amino PG1 o un grupo de fórmula -A4-G, en la que

A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I,

Y es una sal fosfonio o un fosfonato,

PG2 es un grupo protector de fenol (tal como bencilo, alilo, tetrahidropiranilo, terc-butil dimetilsililo).

15 El compuesto de fórmula IX se convierte adicionalmente en un compuesto de fórmula XI

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en la que X1, PG2, A3, L1 y p son como se han definido anteriormente. Dicho compuesto de fórmula XI después se transforma y se cicla para generar un compuesto de fórmula XIII

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25 en la que X1, A3, L1 y p son como se han definido anteriormente. El compuesto de fórmula XIII finalmente se transforma y se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III G-L0 (III)

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Esquema 4

En el esquema 4, todos los símbolos son como se han definido anteriormente.

El acoplamiento de los compuestos de las fórmulas generales XV y XVI permite la generación de compuestos de fórmula XVII. La reacción tiene lugar en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y una base como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. El acoplamiento se realiza a una temperatura entre -20ºC y 100ºC, en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico seco como diclorometano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida.

Los ésteres de fórmula XVII se reducen adicionalmente para generar compuestos de fórmula XVIII. La reducción se realiza con un agente reductor como agente reductor de hidruro de boro o aluminio tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro sódico en un disolvente tal como tetrahidrofurano entre -20ºC y 80ºC. Como alternativa, la función éster se hidroliza en su correspondiente ácido usando un hidróxido alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio en agua o en una mezcla de agua con disolventes orgánicos próticos o apróticos polares tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol entre -10ºC y 80ºC. El ácido carboxílico resultante se reduce adicionalmente en el correspondiente alcohol usando un derivado de borano tal como complejo de borano-tetrahidrofurano en un disolvente tal como tetrahidrofurano entre -10ºC y 80ºC.

Los compuestos de fórmula XIX pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula XVIII mediante un acoplamiento de Mitsunobu siguiendo métodos previamente descritos para la preparación de compuestos de fórmula

XIII.

En el esquema 4, para todas las demás etapas pueden seguirse los métodos descritos anteriormente para los esquemas 1 y 2 para la preparación de compuestos de fórmula I-4.

Como alternativa y como en el caso de los esquemas 1 y 2, el grupo protector PG1 o el grupo nitro de los compuestos de fórmula XVII puede retirarse o reducirse, respectivamente, de acuerdo con los métodos descritos anteriormente y los productos de esta reacción después pueden hacerse reaccionar con uno de los compuestos de fórmula III como se define anteriormente. Posteriormente, estos intermedios se convierten en compuestos de fórmula I-4 siguiendo los métodos descritos anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmulas XVIII y XIX.

Salvo que se indique de otro modo, los compuestos de partida necesarios de fórmula IV, VII, XV y XXI se preparan siguiendo o adaptando procedimientos descritos en la bibliografía científica, tal como J. Org. Chem., 1953, 18(5), pág. 552; J. Med. Chem., 1988, 31(3), pág. 688; Synthesis, 2004, 1, pág. 121; Organic Synthesis Coll., 1960, vol. 40, pág. 54; pub. PCT n.º WO93/20055, WO2005/004808.

Salvo que se indique de otro modo, los derivados de partida necesarios de fórmula V, VIII y XVI están disponibles en el mercado o se preparan siguiendo o adaptando procedimientos sintéticos descritos en la bibliografía científica, tal como J. Med. Chem., 2007, 50(15), pág. 3561; pub. PCT n.º WO2009/012647, WO2008/003690, WO2005/077932, US2005/0101644.

Salvo que se indique de otro modo, los compuestos de fórmula III-1, III-2 y III-3 están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos descritos en la bibliografía de patentes, tal como pub. PCT n.º WO2007/093507, WO2007/052843, WO2006/105289, WO2006/038734, WO2006/021448, WO2004/058144, WO2004/002992, WO2002/034754.

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, puede obtenerse realizando uno de los procedimientos anteriores usando un enantiómero o diastereómero puro como material de partida, o por resolución de una mezcla de los enantiómeros o diastereómeros del producto final o intermedio usando un procedimiento convencional. La resolución de enantiómeros puede conseguirse por cromatografía sobre una fase estacionaria quiral, tal como columna REGIS PIRKLE COVALENT (R-R) WHELK-02, 10 µm, 100 Å, 250 x 21,1 mm. Como alternativa, la resolución de estereoisómeros puede obtenerse por preparación y cristalización selectiva de una sal diastereomérica de un intermedio quiral o producto quiral con un ácido quiral, tal como ácido canforsulfónico. Como alternativa, puede emplearse un método de síntesis estereoselectiva, por ejemplo, usando una variante quiral de un grupo protector, un catalizador quiral o un reactivo quiral cuando sea apropiado en la secuencia de reacción.

También pueden usarse técnicas enzimáticas para la preparación de compuestos y/o intermedios ópticamente activos.

Aspectos adicionales de la invención incluyen

●: composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable;

●: los compuestos de fórmula I o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso como medicamento, en particular un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas; y

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● el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por bacterias.

Todos los compuestos enumerados mostrados en la tabla 1 a continuación son particularmente ventajosos para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus y/o Staphylococcus epidermidis y muestran una MIC ≤ 8 mg/l para al menos una de las cepas.

Los compuestos de número 1-7, 10, 12, 14-16, 19, 23, 24, 27-34, 36-45, 47, 49-56, 58-61, 64, 66, 68-71, 73-75 mostrados en la tabla 1 a continuación son particularmente ventajosos para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus y/o Staphylococcus epidermidis y/o Streptococcus pneumoniae y muestran una MIC para dichas cepas de, generalmente, ≤ 8 mg/l.

Los compuestos de número 1-4, 6, 12, 24; 29, 30, 32, 38, 66 mostrados en la tabla 1 a continuación son particularmente ventajosos para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus y/o Staphylococcus epidermidis y/o Streptococcus pneumoniae y/o Escherichia coli y muestran una MIC para dichas cepas de, generalmente, ≤ 8 mg/l.

En general, los compuestos de fórmula I se administran individualmente o, opcionalmente, también en combinación con otro agente terapéutico deseado, usando los métodos conocidos y aceptables. Dichos agentes terapéuticamente útiles pueden administrarse, por ejemplo, por una de las siguientes vías: vía oral, por ejemplo, en forma de grageas, comprimidos recubiertos, píldoras, sustancias semisólidas, cápsulas blandas o duras, soluciones, emulsiones o suspensiones; vía parenteral, por ejemplo, en forma de una solución inyectable; vía rectal en forma de supositorios; por inhalación, por ejemplo, en forma de una formulación en polvo o una pulverización; vía transdérmica o vía intranasal.

Para la preparación de dichos comprimidos, píldoras, sustancias semisólidas, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina, el producto terapéuticamente utilizable puede mezclarse con sustancias de vehículo farmacéutico farmacológicamente inertes, inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, con lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sílice, almidón o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo, leche desnatada en polvo y similares. Para la preparación de cápsulas blandas, pueden usarse sustancias de vehículo farmacéutico tales como, por ejemplo, aceites vegetales, aceites del petróleo, animales o sintéticos, cera, grasa y polioles.

Para la preparación de soluciones líquidas y jarabes, pueden usarse sustancias de vehículo farmacéutico tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, solución salina acuosa, solución acuosa de dextrosa, polioles, glicerol, aceites vegetales, aceites del petróleo y animales o sintéticos.

Para supositorios, pueden usarse sustancias de vehículo farmacéutico tales como, por ejemplo, aceites vegetales, aceites del petróleo, animales o sintéticos, cera, grasa y polioles.

Para formulaciones de aerosol, pueden usarse gases comprimidos que son adecuados para este propósito, tales como, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. Los agentes farmacéuticamente aceptables también pueden comprender aditivos para conservar y estabilizar, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, saltes para alterar la presión osmótica, tampones, aditivos de encapsulación y antioxidantes.

Las combinaciones con otros agentes terapéuticos que también están abarcados por la presente invención pueden comprender uno, dos o más ingredientes activos antimicrobianos y antifúngicos diferentes.

Para la prevención y/o tratamiento de infecciones bacterianas, la dosis del compuesto biológicamente activo de acuerdo con la invención puede variar dentro de amplios límites y puede ajustarse a las necesidades individuales. Generalmente, una dosis de 10 mg a 4.000 mg por día es adecuada, siendo una dosis preferida de 50 a 3.000 mg por día. En casos adecuados, la dosis también puede estar por debajo o por encima de los valores indicados. La dosis diaria puede administrarse como una única dosis o en múltiples dosis. Una dosis individual típica contiene aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g o 2 g del ingrediente activo.

Ejemplos

Se describen realizaciones particulares de la invención en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invención en mayor detalle:

Todos los reactivos y disolventes se usan generalmente como se reciben del proveedor comercial; las reacciones se realizan de forma rutinaria con disolventes anhidros en objetos de cristal bien secados en una atmósfera de argón o nitrógeno; las evaporaciones se realizan por evaporación rotatoria a presión reducida y los procedimientos de tratamiento se realizan después de la retirada de los sólidos residuales por filtración; todas las temperaturas se dan en ºC; salvo que se indique de otro modo, las operaciones se realizan a temperatura

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ambiente, que está típicamente en el intervalo de 18-25ºC; se usa cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido) para purificar los compuestos y se realiza usando gel de sílice 60 de Merck (malla 70-230 ASTM) salvo que se indique de otro modo; en general, el curso de las reacciones se sigue por TLC, HPLC, o LC/MS y los tiempos de reacción se dan solamente por motivos ilustrativos; los rendimientos se dan solamente por motivos ilustrativos y no son necesariamente el máximo obtenible; la estructura de los productos finales de la invención se confirma generalmente por RMN y técnicas de espectros de masas. Los espectros de RMN de protones se registran en un espectrómetro Brucker 400 MHz.

Los desplazamientos químicos (δ) se presentan en ppm respecto a Me4Si como patrón interno, y los valores J son en hercios (Hz). Cada pico se indica como un singlete amplio (br), singlete (s), doblete (d), doblete de dobletes (dd), triplete de dobletes (td) o multiplete (m). Los espectros de masas se generan usando un espectrómetro de masas q-Tof Ultima (Waters AG) en el modo ESI positivo. El sistema está equipado con la interfaz Lockspray convencional; cada intermedio se purifica al estándar requerido para la fase posterior y se caracteriza en suficiente detalle para confirmar que la estructura asignada es correcta; la HPLC analítica y preparativa sobre fases no quítales se realizan usando columnas basadas en RP-C18; pueden usarse las siguientes abreviaturas:

Acetona-d6: acetona deuterada CDCl3: cloroformo deuterado DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado ELSD: detección evaporativa de dispersión de luz HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento

J: constante de acoplamiento LC/MS: cromatografía líquida acoplada a espectroscopía de masas CD3OD: metanol deuterado Me4Si: tetrametilsilano MS: espectroscopía de masas RMN: resonancia magnética nuclear TLC: cromatografía en capa fina

Los siguientes ejemplos se refieren a los compuestos de fórmula I indicados en la tabla 1:

Tabla 1: compuestos ejemplificados ("Ref." indica un ejemplo de referencia no cubierto por las reivindicaciones)

N.º: imagen23 imagen24 p R2 A4 G

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Los números de los compuestos de fórmula I usados en la columna más a la izquierda de la tabla 1 se usan en el texto de explicación completa para identifica los compuestos respectivos.

Ejemplo 1: [1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-oxa-5,9-diaza-fenantren-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 3oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico:

Preparación de 3-cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-carbonitrilo:

Se añade cianuro de cobre-I (39,3 g, 0,44 mol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente a una solución agitada de 8bromo-7-cloro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (100 g, 0,37 mol, 1,0 equiv.) en N,N-dimetilformamida (1,5 l). Después de 8 horas de agitación a 130ºC, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se trata con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1,5 l). La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (2 x 1,5 l). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo que se lava con etanol (20 ml) para producir 3-cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-carbonitrilo en forma de un sólido blanquecino (49,5 g, 62% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,98 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H). MS m/z (+ESI): 220,1 [M+H]+.

Preparación de 3-benciloxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-carbonitrilo:

Se añade hidruro sódico (70 mg, 1,73 mmol, 2,0 equiv.) a -30ºC a una solución agitada de 3-cloro-6-metoxi[1,5]naftiridina-4-carbonitrilo (190 mg, 0,87 mmol, 1,0 equiv.) y alcohol bencílico (187 mg, 1,73 mmol, 2,0 equiv.) en tetrahidrofurano (12 ml). Después de 2 horas de agitación a -30ºC, la mezcla de reacción se concentra y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml) y agua (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un residuo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo, 5:1, v/v) para producir 3-benciloxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo claro (160 mg, 64% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,06 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,05 (s, 3H). MS m/z (+ESI): 292,0 [M+H]+.

Preparación de amida del ácido 3-benciloxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-carboxílico:

Se añade gota a gota peróxido de hidrógeno al 30% (17,2 mmol, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 3-benciloxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-carbonitrilo (1,0 g, 3,43 mmol, 1,0 equiv.) e hidróxido sódico (69 mg, 0,17 mmol, 0,05 equiv.) en metanol (100 ml). Después de 1 hora de agitación a 70ºC, se añade una cantidad catalítica de dióxido de manganeso a la mezcla de reacción que se concentra para dar un crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo, 1:1, v/v) para producir amida del ácido 3-benciloxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (800 mg, 75% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,67 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,48 (br, 1H), 6,02 (br, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,06 (s, 3H). MS m/z (+ESI): 310,0 [M+H]+.

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orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran para dar un producto en bruto que se purifica por HPLC preparativa para producir [trans-4-(8-metoxi-1,2-dihidro-3-oxa-5,9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2ilmetil)-ciclohexil]-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico en forma de un polvo liofilizado blanco (16 mg, 21% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,67 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,14 (dd, J = 7,9, 16,8 Hz, 1H), 1,80-2,00 (m, 5H), 1,66 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (m, 2H), 1,13 (m, 2H). MS m/z (+ESI): 505,5 [M+H]+.

Ejemplo 17: [1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-oxa-9-aza-fenantren-3-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico:

Preparación de ácido 3-cloro-2-oxo-propiónico:

Una solución de ácido 2-oxo-propiónico (50,0 g, 568 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de tionilo (79,0 g, 585 mmol, 1,03 equiv.) se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se seca al vacío para producir ácido 3-cloro-2-oxo-propiónico en bruto en forma de un aceite viscoso amarillo claro (60,0 g, 86% de rendimiento).

Preparación de ácido 3-hidroxi-6-metoxiquinolina-4-carboxílico:

Se añade por partes ácidos 3-cloro-2-oxo-propiónico (11,46 g, 91,10 mmol, 1,61 equiv.) a temperatura ambiente a una solución agitada de 5-metoxi-1H-indol-2,3-diona (10,0 g, 56,45 mmol, 1,0 equiv.) e hidróxido potásico (30,5 g, 543,6 mmol, 9,6 equiv.) en agua (60 ml). Después de 6 días de agitación a temperatura ambiente, se añade una solución de hidrogenosulfito sódico (2,3 g, 22,10 mmol, 0,4 equiv.) en agua (4 ml) y la mezcla de reacción se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (12 N, 30 ml). El precipitado amarillo resultante se recoge por filtración, se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de dióxido de azufre y agua, después se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo:acetonitrilo:metanol, 70:5:5, v/v/v) para producir ácido 3-hidroxi-6-metoxiquinolina-4-carboxílico en forma de un sólido pardo claro (2,66 g, 21% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,55 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H). MS m/z (-ESI): 217,9 [M-H]-.

Preparación de éster metílico del ácido 3-hidroxi-6-metoxiquinolina-4-carboxílico:

Se añade gota a gota ácido sulfúrico concentrado (36 N, 50 ml) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de ácido 3-hidroxi-6-metoxiquinolina-4-carboxílico (14,5 g, 66,15 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (250 ml) y la mezcla resultante se calienta a 65ºC durante 36 horas. Después se evapora el disolvente y el residuo se inactiva con la adición gota a gota a 0ºC de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. El precipitado resultante se recoge por filtración y se seca al vacío para producir éster metílico del ácido 3-hidroxi-6-metoxiquinolina-4carboxílico en forma de un polvo blanquecino (15,0 g, 97% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, Acetone-d6) δ ppm: 8,56 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,95 (s, 3H). MS m/z (+ESI): 234,0 [M+H]+.

Preparación de 4-hidroximetil-6-metoxi-quinolin-3-ol:

Se añade una solución de éster metílico del ácido 3-hidroxi-6-metoxiquinolina-4-carboxílico (5 g, 21,44 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (1,63 g, 42,88 mmol, 2,0 equiv.) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de 1 hora de agitación a 0ºC, la mezcla de reacción se inactiva cautelosamente con agua enfriada en hielo (5 ml). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el pH se ajusta a 6 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla resultante se filtra y el filtrado se concentra para producir 4-hidroximetil-6-metoxi-quinolin-3-ol en forma de un sólido amarillo (4 g, 90% de rendimiento).

1H-RMN (400 MHz, Acetone-d6) δ ppm: 8,40 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). MS m/z (+ESI): 206,2 [M+H]+.

Preparación de [1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-oxa-9-aza-fenantren-3-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-amida del ácido 3oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico:

El compuesto del título se prepara en forma de un polvo liofilizado blanquecino siguiendo el esquema 1 y en

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1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,4, 9,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 3H), 5,19 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,77-3,87 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,83-2,00 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,45 (m, 1H). MS m/z (+ESI): 524,2 [M+H]+.

Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla se preparan usando procedimientos descritos previamente:

Número de ejemplo: Esquema de referencia Ejemplo de referencia para preparación 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm MS m/z (+ESI)

2: 1 1 11,37 (br, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,41 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,78-2,95 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,07-2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,58 (m, 2H) 505,6 [M+H]+

3: 1 1 10,81 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J 504,6 [M+H]+

= 9,0 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,01 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,37 (m, 3H), 1,96-2,13 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,61 (m, 2H)

4: 1 1 11,01 (br, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,70-2,95 (m, 3H), 2,40 (m, 3H), 2,07-2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,57 (m, 2H) 521,6 [M+H]+

5: 1 1 11,41 (br, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,20-2,50 (m, 4H), 1,66 (m, 1H) 491,6 [M+H]+

6: 1 1 10,68 (s, 1H), 8,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,07 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,40-2,97 (m, 7H, solapa con el pico de DMSO), 2,34 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,80 (m, 1H) 506,5 [M+H]+

7: 1 1 10,67 (s, 1H), 8,41 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 0,5, 8,9 Hz, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 1,2, 9,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 5H), 3,51 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,67-3,00 (m, 3H), 2,39 (m, 3H), 1,86-2,08 (m, 2H), 1,68-1,86 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (m, 1H) 520,6 [M+H]+

8: 1 1 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,01 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,36 (m, 3H), 1,95-2,12 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,61 (m, 2H) 491,6 [M+H]+

9: 1 1 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,2, 5,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 3,7, 5,0 Hz, 506,5 [M+H]+

1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,85-3,02 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,36 (m, 3H), 1,98-2,12 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,67 (m, 2H)

10: 1 1 10,67 (br, 1H), 8,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,16 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,36 (m, 3H), 1,83-2,00 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,23 (m, 2H) 534,6 [M+H]+

11: 1 1 10,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (m, 3H), 2,67-2,87 (m, 3H), 2,35 (m, 3H), 1,75-2,07 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 0,99 (m, 1H) 534,6 [M+H]+

12: 1 1 10,69 (s, 1H), 8,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 8,1, 18,0 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H) 492,5 [M+H]+

14: 3 13 - 489,5 [M+H]+

15: 1 1 11,23 (br, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (br, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,00 (m, 5H), 3,55 (s, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 7,4, 17,9 Hz, 1H), 2,69 (m, 1H) 531,5 [M+H]+

16: 3 13 11,39 (br, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 7,9, 16,8 Hz, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,17 (m, 2H) 490,5 [M+H]+

19: 1 1 - 563,2 [M+H]+

21: 1 1 - 519,2 [M+H]+

22: 1 1 - 505,1 [M+H]+

23: 1 1 10,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, J 519,2 [M+H]+

= 8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,22 (ddd, J = 0,7, 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7, 6,4 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,93 (2s, 3H), 3,51 (2s, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,64-2,98 (m, 3H), 2,41 (m, 3H), 1,862,08 (m, 2H), 1,68-1,86 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (m, 1H)

24: 1 1 10,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,2, 6,8 hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7, 5,8 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,00 (dd, J = 7,9, 10,5 Hz, 1H), 3,92 (2s, 3H), 3,53 (2s, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,332,78 (m, 7H, solapa con el pico de DMSO, 2,18 (m, 1H), 1,81 (m, 1H) 505,2 [M+H]+

25: 1 1 - 491,2 [M+H]+

26: 1 1 10,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,33 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 0,9, 9,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,21 (ddd, J = 0,8, 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,94 (2s, 3H), 3,49 (2s, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,62-2,87 (m, 3H), 2,37 (m, 3H), 1,75-2,07 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,01 (m, 1H) 533,3 [M+H]+

27: 1 1 8,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 1,2, 5,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 3,7, 5,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93 (2s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,87-3,02 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,39 (m, 3H), 1,97-2,12 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) 505,2 [M+H]+

28: 1 1 8,35 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,87-3,02 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,40 (m, 490,2 [M+H]+

3H), 1,95-2,12 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,62 (m, 2H)

29: 1 1 10,67 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,98 (m, 519,2 [M+H]+

1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 1,97-2,13 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H)

30: 1 1 10,81 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,37 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,87-3,02 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 1,96-2,13 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,62 (m, 2H) 503,2 [M+H]+

32: 3 18 10,90 (br, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 7,9, 16,8 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,75-2,00 (m, 5H), 1,551,65 (m, 2H), 1,05 (m, 4H) 476,2 [M+H]+

33: 3 18 10,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,66 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,11 (dd, J = 7,9, 16,8 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,75-2,00 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,04 (m, 4H) 491,2 [M+H]+

35: 1 18 - 489,3 [M+H]+

37: 1 1 8,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 0,6, 5,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,88-3,04 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,42 (m, 3H), 1,97-2,15 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64 (m, 2H) 494,2 [M+H]+

38: 1 1 - 504,3 [M+H]+

40: 1 1 10,67 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 5,33 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,51 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) 505,2 [M+H]+

41: 4 36 10,66 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 4,33 518,2 [M+H]+

(m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,53 (m, 1H), 1,29-1,48 (m, 4H), 1,05 (m, 2H)

42: 2 31 10,81 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,08-4,17 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,70-2,86 (m, 2H) 502,3 [M+H]+

43: 1 1 8,35 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,86-3,02 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 1,95-2,14 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,61 (m, 2H) 505,2 [M+H]+

44: 1 1 10,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 7,0, 11,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 3,4, 9,3 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,33 (dt, J = 2,9, 9,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,50 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,62-3,07 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 1,80 (m, 1H) 491,1 [M+H]+

46: 1 1 10,82 (br, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 521,2

(dd, J = 1,5, 9,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,36 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,55 (m, 2H): [M+H]+

47: 1 1 10,69 (s, 1H), 8,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,92-3,08 (m, 3H). 509,1 [M+H]+

48: 2 31 10,76 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,47-7,60 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,22-4,34 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 503,1 [M+H]+

4,00 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,68 (m, 1H)

50: 1 1 - 521,1 [M+H]+

52: 1 1 10,67 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,61 (m, 2H) 535,2 [M+H]+

53: 1 1 - 535,1 [M+H]+

56: 1 1 10,81 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) 489,1 [M+H]+

57: 2 31 10,76 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,29 (m, 1H) 488,0 [M+H]+

58: 1 1 10,68 (s, 1H), 8,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,72 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,86 (m, 2H) 478,4 [M+H]+

60: 1 1 10,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,19 (dd, J = 4,7, 9,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 4,0, 9,1 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,72-3,02 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,80 (m, 1H) 492,4 [M+H]+

61: 2 31 & 51 10,77 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,22-4,37 (m, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,79 (m, 1H) 533,1 [M+H]+

62: 1 34 10,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 9,0 Hz, 523,1 [M+H]+

1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,34 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,31 (m, 2H)

63: 1 1 8,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,73 (m, 4H) 508,1 [M+H]+

64: 2 31 10,76 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,66 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,01 (s, 489,0 [M+H]+

3H), 3,67 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,38 (m, 1H)

65: 1 1 - 493,1 [M+H]+

66: 1 1 10,81 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,66-2,82 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) 490,1 [M+H]+

67: 2 31 10,80 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 9,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,64 (m, 1H) 520,1 [M+H]+

68: 2 31 & 51 10,78 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,23 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,78 (m, 2H) 532,5 [M+H]+

69: 2 31 & 51 10,77 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,30 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,86 (m, 2H) 532,4 [M+H]+

70: 1 1 10,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,61 (m, 2H) 519,2 [M+H]+

71: 2 31 - 534,2 [M+H]+

72: 2 18 & 31 - 502,1 [M+H]+

73: 2 18 & 31 - 502,1 [M+H]+

74: 2 31 - 517,1 [M+H]+

75: 2 31 - 517,2 [M+H]+

76: 5 1 11,35 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,22-1,40 (m, 4H) 505,2 [M+H]+

78: 3 18 10,53 (s, 1H), 8,52 (2s, 1H), 7,82 (dt, J = 1,3, 9,3 Hz, 1H), 7,57 (td, J = 1,3, 9,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,99 (2s, 3H), 3,65-3,85 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,45 (2s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,65-2,10 (m, 5H), 1,24 (m, 2H) 510,2 [M+H]+

Ensayo de actividad antimicrobiana

La actividad antibacteriana de los compuestos se determina por el método de concentración inhibidora mínima

5 (MIC). Las MIC para todas las bacterias excepto neumococos y Haemophilus influenzae se obtienen por microdilución en caldo con caldo de Mueller-Hinton de cationes ajustados (CAMHB; BBL), de acuerdo con las directrices CLSI (National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 5ª ed.; norma aprobada M7-A6, National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.), con las siguientes modificaciones: (i) para neumococos se suplementa CAMHB

10 con suero de caballo al 5% (v/v); (ii) para Haemophilus influenzae se suplementa CAMHB con enriquecimiento de Fildes (BBL) al 5% (v/v) (Pankuch, G. A., Hoellman, D. B., Lin, G., Bajaksouzian, S., Jacobs, M. R., y Appelbaum, P.

C. 1998, Activity of HMR 3647 compared to those of five agents against Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis by MIC determination and time-kill assay. Antimicrob. Agents Chemother. 42:3032-3034). Las placas de

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Claims

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