CZ300295B6 - Cyklické aminoderiváty - Google Patents
Cyklické aminoderiváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300295B6 CZ300295B6 CZ0063099A CZ63099A CZ300295B6 CZ 300295 B6 CZ300295 B6 CZ 300295B6 CZ 0063099 A CZ0063099 A CZ 0063099A CZ 63099 A CZ63099 A CZ 63099A CZ 300295 B6 CZ300295 B6 CZ 300295B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pipd
- protected
- substituted
- unprotected
- mercapto
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Cyklický aminoderivát obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl R.sup.2.n. je substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický C.sub.1-8.n.acyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl nebo (C.sub.1-4.n.alkoxy)karbonyl a R.sup.3.n. je substituovaná 3- až 7clenná nasycená cyklická aminoskupina, která muže vytváret kondenzovaný kruh, nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul, mají vynikající inhibicní úcinky na agregaci krevních desticek apod. a proto jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní lécivo proti embolii, trombóze nebo arteroskleróze.
Description
Obiast techniky
Předkládaný vynález se týká cyklických aminoderivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček. Tyto sloučeniny inhibují postup arteriosklerózy apod. a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo při onemocněních jako embolie. trombóza nebo arterioskleróza. Předkládaný vynález se týká přípravku io na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie. trombóza nebo arterioskleróza, obsahujícího jako účinnou složku předkládané cyklické aminoderiváty; použití předkládaných cyklických aminoderivátů při přípravě farmaceutického přípravku na prevencí nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza; a způsobu léčby nebo prevence výše uvedených onemocnění zahrnujícího podávání farmaceuticky účinného množství výše uvedených sloučenin teplokrevným živočichům.
Dosavadní stav techniky zn Cyklický aminoderivát s inhibičními účinky na agregaci krevních destiček apod., např. derivát hydroxypyridinu, je znám z [patentu US 4 051 141. Japonské patentové přihlášky Kokai ě. Sho 59—27895 (EP99802) a Japonské patentové přihlášky Kokai č. Hei 6-41139 (EP 542 411)].
Podstata vv nálezu
Předkladatelé vynálezu se mnoho let zabývali výzkumem farmakologiekých účinků cyklických aminoderivátů. Jejich práce vyústila v nalezení specifických cyklických aminoderivátů s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček, s inhibičními účinky na postup arterio.5(1 sklerózy a podobných onemocněni (zejména s inhibičními účinky na agregaci krevních destiček), tedy látek, které jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo (zejména terapeutické) při onemocněních jako embolie. trombóza nebo arterioskleróza (zejména embolie nebo trombóza).
Předkládaný vynález poskytuje cyklické aminoderiváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s vynikajícími inhibičními účinky na agregaci krevních destiček. Tyto sloučeniny inhibují postup arteriosklerózy apod. a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo při onemocněních jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza. Předkládaný vynález poskytuje přípravek na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza. obsahující jako ni účinnou složku předkládané cyklické aminoderiváty; poskytuje použili předkládaných cyklických aminoderivátů při přípravě farmaceutického přípravku na prevenci nebo léčbu onemocnění jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza; a způsob léčby nebo prevence výše uvedených onemocnění zahrnující podávání farmaceuticky účinného množslví výše uvedených sloučenin tcplokrevnvm živočichům.
Cyklické aminoderiváty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
Rl \
CH-R-1 (I) i ‘
R2 kde
R1 je substituovaný nebo nesubstituovaný feny] (substituentem fenylu jsou C| 4 alkyl, halogen. C| j alkyl substituovaný fluorem, Cj 4 alkoxy. C, alkoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro),
R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický Cj g acyl (substituentem jsou halogen, hydroxyl, Ct 4 alkoxy nebo kyano), substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituentem jsou C’i 4 alkyl, halogen nebo Ci 4 alkoxy) nebo (Ct 4 alkoxy)karbonyl a
1(1
R' je substituovaná 3- až 7členná nasycená cyklická aminoskupina, která může vytvářet kondenzovaný kruh [povinný substituent této skupiny je chráněná nebo nechráněná merkaploskupina nebo Cj 4 alkyl substituovaný chráněnou nebo nechráněnou merkaptoskupinou. tato cyklická aminoskupina je výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce MjfťlV (kde Rl a R' jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, C’i 4 alkyl, karboxy. (Cj 4 alkoxy (karbony I. karbamoyl nebo mono- nebo di-(Cj 4 alkylJkarbamoyl); a chránící skupina uvedené merkaptoskupiny je C| 2» alkanoyl, Cj 2» alkenoyl. substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituentem benzoyluje (j .1 alkyl, halogen nebo C| 4 alkoxy) nebo (Cj .1 alkoxyjkarbonylj.
Cj 4 alkyl jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je přímý nebo rozvětvený Cj 4 alkyl, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, xeA butyl, / butyl nebo isobutyl; výhodně jsou methyl nebo ethyl, nej výhodnější je methyl.
Halogen jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je např. íluor.
chlor, brom nebo jód: výhodný je fluor, chlor, brom: nejvýhodnější je fluor nebo chlor.
Cj 4 alkyl substituovaný fluorem jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je přímý nebo rozvětvený Cj 4 alkyl substituovaný fluorem, např. tluormethyl, ditluormetliyl, tri 11 uormethyl, 2-fluorethyl, 2-fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 2-íluorbutyl, 3-fluorbutyI, nebo 4-lluorbutyl; výhodné jsou di(1 uormethyl nebo trifluormethy 1: nejvýhodnější je trifluormethy I.
Cj 4 alkoxy jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je přímý nebo rozvětvený Cj 4 alkoxy. např. methoxy, ethoxy, propoxy. isopropoxy. buloxy. sek butoxy <5 nebo isobutoxy; výhodné jsou methoxy nebo ethoxy. nej výhodnější je methoxy.
Ci 4 alkoxy substituovaný fluorem jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 je přímý nebo rozvětvený Cj 4 alkoxy substituovaný fluorem, např. fluormethoxy. ditluormelhoxy, tri fluormethoxy. 2-fluorethoxy, 2-tluorpropoxy, 2-tliiorisopropoxy. nebo 44n fluorbutoxy: výhodné jsou d i fluormethoxy nebo tri fluormethoxy; nej výhodnější je trifluorniethoxy.
Ze substituentů substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu pro R1 jsou výhodné methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy, methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro; výhodnější jsou fluor, chlor, brom, trifluormethyI, diíluormethoxy, trifluormethoxy, kyano, nebo nitro; nej výhodnější jsou fluor a chlor.
Počet substituentů je výhodně 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2. Poloha substituentů je výhodně 2- nebo 4-: nej výhodnější je poloha 2-,
5(1
Alifatický acyl jako substituent substituovaného nebo nesubstituovaného alifatického C| «acylu pro R je přímý nebo rozvětvený Cj x alkanoyl, např. ťormyl, acelyl. propionyl. butyryl, isobutyryl. valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl. heptanoyl nebo oktanoví; nebo (Cj( 7 cykloalkyl)karbonyl, např. cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, eyklopentylkarbonyl, cyklohexyl
C'Z 309295 Bó karbonyl nebo cykloheptylkarbonyl; výhodné jsou Ci 4 alkanoyl nebo (Cj,, cykloalkyljkarbonyl; výhodnější jsou acetyl, propionyl. isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonyl.
Halogen a C| 4 alkoxy jako substilucnty substituovaného nebo nesubstituovaného alifatického
C, s acylu pro R jsou stejné skupiny, jako byly uvedeny mezi substituenty fenylu: pro alifatický C, κ acyl jsou výhodné fluor, chlor, hydroxyl. methoxy, ethoxy nebo kyano; výhodnější jsou fluor nebo chlor; nej výhodnější je fluor.
Konkrétní příklady substituovaného alifatického acylu jsou např. Íluoracetyl, difluoracctyl, trifluoracetyl. chloracetyl. trichloracetyI, bromacetyl, jodacetvl, .3-tluorpropionyk 3-chlorpiOpionyl, 3-brompropionyl. 3 jodpropionyl. 4-fluorbutyrv I, 4 chlorbutyryl, 5-fkiorvaleryl, hydroxyacetyl. 3-hydroxypropionyl, 4-hydroxybutyryl. 5-hydroxyvalcrvl, methoxy acetyl. 3methoxypropionyl, 4-methoxybutyryl, 5-methoxyvaleryl, ethoxyacetyl, 3-ethoxypropionvl. 4ethoxybutyryl. 5-ethoxyvaleryl. kyanoacetyk 3 kyanopropionyl. 4-kyanobutyryl, 5-kyanoI? vaieryl, 2-ťluorcyklopropylkarbonyl, 2,2-dií]uorcyklopropylkarbonyl. 2-ehlorcyklopropylkarbonyl, 2 bromcyklopropylkarbonyl. 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2-chlorcyklobutylkarbonyk 2ťluorcyklopcntylkarbonyl. 2-chloreyklopcnlyl karbonyl, 2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2 chlorcyklohexylkarbonyl. 2-hydroxyeyklopropyl karbonyl. 2-hydroxyeyklobutylkarbonyl. 2-hydroxycyklopcntylkarhonvl, 2-hydroxycyklohexylkarbonyl, 2-methoxycyklopropylkarbonyl. 220 methoxyeyklohcxylkarbonyl. 2-methoxycyklopenlylkarbonyl. 2 methoxyeyklohcxylkarbonyl. 2 ethoxycyklopropylkarbonyl. 2-ethoxyeyklobutylkarbonyl. 2-ethoxyeyklopcntylkarbonyl, 2ethoxycyklohexylkarbonyl, 2-kyanoeyklopropylkarbonyl. 2-kyanoeyklobutylkarbonyl. 2-kyanocyklopenty[karbonyl. 2-kyanocyklohexylkarbonvl;
výhodné jsou fluoracetyl, difluoracctyl, trifluoracetyl. chloracetyl, 3- fluorpropionyl. 3-chlorpropionyl, hydroxyacetyl, 3-hydroxypropionyl, methoxyacetyl. 3-mcthoxypropionyl, ethoxyacetyl, kyanoacctyl. 3-kyanopropionyl, 2--fluoreyklopropylkarbonyl. 2.2-difluorcyklopropylkarbonyk 2-chlorcyklopropyl karbonyl, 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2 clilorcyklohutylkarbonyl, 2 -lluoreyklopentylkarbonyk 2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2-hydroxyeyklopropylkarbonyl, 2ai methoxycyklopropylkarbonyk 2-ethoxycyklopropylkarbonyl. 2-kyanoeyklopropylkarbonyl;
nej výhodnější jsou íluoracetyl. difluoracetyl, trifluoracetyl, 3—fluorpropionyl a 2-tluorcyklopropyl- karbonyl.
;? C, alkyl, halogen a C| 4 alkoxy jako substituenty substituovaného nebo nesubstituovaného benzoylu R'jsou stejné skupiny, jako byly uvedeny mezi substituenty fenylu; pro beuzoyl jsou výhodné substituenty methyl, ethyl fluor, chlor, methoxy nebo ethoxy; výhodnější jsou fluor nebo chlor; nejvýhodnější je fluor.
4(1 C| 1 alkoxy část skupiny (C| 4 alkoxyjkarbonylti pro R má stejný význam jako je definováno pro .substituenty fenylove skupiny. Výhodné jsou methoxy karbonyl nebo ethoxykarboiivl; nejvýhodnější je methoxykarbonyl.
Aminová část substituované 3 až 7členné nasycené cyklické aminoskupiny. která může vytvářet kondenzovaný kruh, je např. (3 « cyklická aminoskupina obsahující atom kyslíku, dusíku nebo síry, například I-aziridinyl, I-azelidinyl, 1 -pyrrolidinyl, 1-piperidyl. 211-hexahydroazepin-lyl. 7-az.abicyklo|3.1.1 jheptan—7-yl. 8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl, 9-azabicyklo[3.3.1 Jnonan9-yl. 4 -morfolinyl. 4-thiomorfolinyI nebo 4-pipcrazinyl; výhodné jsou 1 azelidinyl, 1-pyrrolidiiiyl. I—piperidyl, 7-azabieyklo[3.3.1 ]heptan-7-yl, 8-azabicyklo|3.2.1 |oktan-8-yl, 9-aza50 bicyklo[3.3.] ]nonan-9-yl, 4—morfolinyl, 4--thiomorfolinyl: výhodnější jsou 1-azetidinyl, 1pvrrolidinyl. 1-piperidyl, 8—azabicyklo|3.2.1 ]oktan-8-yl. 9-a/.abieyklo[3.3.1 jnonan-9-yl; ještě výhodnější jsou I-azetidinyl. 1 pyrrolidinyl. 1—piperidyl nebo 8-azabicyklo|3.2.1 (oktan-8-yl;
a nejvýhodnější jsou 1 —azetidinyI. 1—piperidy l nebo 8 azabicyklo[3.2.1 ]oklan-8-yl.
- J> C.7. 300295 B6
Ci 4 alkylová část merkapto-C| 4 alkylového substituentu substituované 3 až 7členné nasycené cyklické aminoskupiny pro R’ a C| alkylová část mono- nebo di—(C| 4 alkyl)karbamoylové skupiny pro R4 nebo R' jsou stejné skupiny, jako byly uvedeny mezi substituenty fenylu. (C| 4 alkyljkarbamoylové skupiny R4 nebo R*jsou stejné, jako byly uvedeny mezi substituení ty R2.
C] id alkanoylová chránící skupina merkaptoskupíny je přímý nebo rozvětvený C4 2i, alkanoyk např. C| s alkanoyl definovaný pro R‘, nebo nonanoyl. děkanovi, lauroví, myristoyl, palmitoyk stearoyl nebo íkosanoyl; výhodný je C4 |2 alkanoyl a nej výhodnější je C'2 ? alkanoyl.
ío
Ci aj alkenoylová chránící skupina merkaptoskupíny je přímý nebo rozvětvený C-, 2o alkenoyl. např, akroví, methakroyl. 2 butenoyl. 3-butenoyl, 2-pcntcnoyl, 3-pcntcnoyl, 2-hexcnoyl. 3hexcnoyl, 2-oktcnovl, 3-oktenoyl, 5-dodecenoyl(zvláště cis-izomer). palmitoleoyl nebo 11ikosenoyl (zvláště cis-izomer); výhodný je C\ 20 alkenoyl, výhodnější je Cj2 2(1 alkenoyl. ještě i? výhodnější je Cjs 2() alkenoyl, nej výhodnější jsou paímitolevl nebo olevl.
Substituované nebo nesubstituované benzoylové a (Ci 4 alkoxyjkarbonylovč chránící skupiny merkaptoskupiny jsou stejné, jako byly uvedeny mezi substituenty R .
to Výhodné 3 až 7ělcnné nasycené cyklické aminoskupiny. které mohou vytvářel kondenzovaný kruh, jsou například 3-jchráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)— 1 azetidinyl, 3 -(chráněny nebo nechráněný merkapto, nebo chráněny nebo nechráněný merkapto C| 4 alkyl)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(cliraněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný- nebo nechráněný merkapto C| .4 alkyl)—1 —piperidyI, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný' nebo nechráněný merkapto (C| 4 alkyl) 3 (~CR4R) I piperidyI [kde R4 a R' jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík. (?, ( alkyl, karboxy, (Ci 4 alkoxyjkarbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di-(Cj 4 alkyljkarbamoyl] nebo 8 aza 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C| 4 alkyl)—bieyklo[3.2.1 |oktan -8 vl;
.10 výhodnější jsou 3-{chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo ehránčný nebo nechráněný mcrkaplomethyl) I azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný iiierkaptomelhyl)—1 —pyrrolidinyl, 3 nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo ehránčný' nebo nechráněný merkaptomethyl)-l-piperidyl. 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(-C RJR2 )-l -piperidy l [kde R* a R jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy. niethoxykarbonyl. ethoxykarbonyl. karbamoyl. methylkarbanioyk etliylkarbamovl. dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl] nebo 8—aza—3—(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný mcrkaptomethyl)-bieyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl;
ještě výhodnější jsou 3—(chráněny nebo nechráněný merkapto)-1-azetidiny!, 3-(chráněny nebo nechráněný merkapto>—l—pyrrolidinyl, 3- nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto) 1 piperidyl. 4-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)—3—(—fR^^)—1 -piperidy 1 [kde R1 je vodík a R1 je vodík, methyl, karboxy, niethoxykarbonyl. ethoxykarbonyl. karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl) nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný mcrkaplomethyl)-bicyklo[3.2.1 [oktan-8-yI;
nejvýhodnější jsou 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto) 1 azetidinyl. 3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)-!-piperidyI. 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(“CRiR'')-4piperidyl [kde R1 je vodík a R je karboxy, inethoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, karbamoyl,
5<> methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl) nebo 8-aza-3 (chráněný nebo nechráněný merkapto )-bieyklo[3.2.1 ]oktan—8—y I.
Ve sloučenině obecného vzorce 1 může být atom uhlíku, k němuž je navázána skupina R1, asymetrický. Pokud je, vede ke vzniku optických izomerů. Tyto izomeiy a jejích směsi patří rovněž mezi sloučeniny předkládaného vynálezu. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje dvojnou
-4CZ 300295 B6 vazbu a/nebo dva substituenty spojené do eykloalkylové skupiny nebo cyklické aminoskupiny. vzniká v molekule geometrická cis/trans izomerie. Tyto izomery a jejich směsi patří rovněž mezi sloučeniny předkládaného vynálezu.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I, kde R'1 nebo R? jsou karboxyl. lze snadno převézt na příslušné farmaceuticky přijatelné soli reakcí s bází. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou anorganické soli, např. soli alkalických kovů (sodné, draselné, lithné), kovů alkalických zemin (vápníku nebo hořčíku), soli kovů (hliníku, železa, zinku, mědi, niklu nebo kobaltu) nebo soli amonné: organické soli např. aminů (t-oktylaminu, dibenzylaminu. rnorfolinu, glukosaininu, id fenyIglyeinalkylesteru. ethylendiaminu, Λ'-methylglukaminu. guanidinu, diethylaminu. triethylaminu. dicyklohexylaminu, .V,A-dibenzylethylendiaminu. chlorprokainu, prokainu. dielhanolamiiiLi. .V-benzyl-fenethylaminu, piperazínu, tetramethy lamou ia nebo tris(hydroxymethyl)aminomethanu; výhodnější jsou soli alkalických kovů (zvláště sodné nebo draselné).
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce I snadno převést na příslušné farmaceuticky přijatelné soli reakcí s kyselinou. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou anorganické soli (hydrochlorid, sulfát, nitrát nebo fosfát), organické soli (acetát. propionál, butyrát. benzoát. oxalát. malonát. sukcinát. maleát, fumarát. tartarát. citrát, methansulfonát, ethansulfoiiát. benzensulfonát nebo /7-toluensLilfonál; výhodné jsou hydrochlorid. sulfát, nitrát, oxalát. sukcinát. fumarát nebo
2o methansulfonát).
Sloučeniny obecného vzorce 1 předkládaného vynálezu rovněž zahrnují hvdratované formy.
Zc sloučenin obecného vzorce I předkládaného vynálezu jsou výhodné následující:
(1) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy, methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro);
(2) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor, chlor, brom, trifluormethyl, stí diťluormethoxy, trifhiormethoxy, kyano nebo nitro);
(3) (4) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor nebo chlor); sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl. přičemž počet jeho substituentů je (5) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl. přičemž počet jeho substituentů je I nebo 2;
(6) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl, přičemž jeho substituenty jsou v polohách 2 nebo 4-;
Kl (5 (7) sloučeniny, kde R? jc substituovaný nebo nesubstituovaný CA t alkanoyl nebo (Cj ť) cykloalkyl)karbony], (substituent je fluor, chlor, hydroxyl, methoxy. ethoxy nebo kyano): substituovaný nebo nesubstituovaný benzovl (substituent je methyl, ethyl, fluor, chlor, methoxy nebo ethoxy) nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
(8) sloučeniny, kde R je C? 4 alkanoyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (C4 <> cykloalky Ijkarbonyi (substituent je fluor nebo chlor), benzoyl nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
(9) sloučeniny, kde R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný aeetyl, propionyl, isobutyryl, 50 cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonyl (substituent je fluor, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl);
(10) sloučeniny, kde R' je propionyl, cyklopropylkarbonyl. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;
- N _ (1 ]) sloučeniny, kde R1 je 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný nierkapto (Cj 4 alkyI)—] —azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)—l—pyrrolidinyl, 3 nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto (j 4 alkyl)-1-piperidyl.
4-(chránéný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj .4 alkyl)— 3-(=CRlR') l-piperidyl nebo 8 -aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)—bicyklof3.2.1 ]oktan-8- yI.
RJ a R' jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík Cj 4 alkyl, karboxy. (Cj 4 alkoxy) κι merkapto skupiny je Cj 20 alkanoyl, Cj 2(l alkenoyl. substituovaný nebo karbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di—(C1 4 alkyl)karbamoyl a chránící skupina nesubstituovaný benzoyl (substituent je Cj 4 alkyl, halogen nebo Cj 4 alkoxy) nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
1?
(12) sloučeniny, kde Rl je 3-(chránéný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-!-azetidinyl, 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-l-pyrrolidinyl, 3 nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-!-piperidyl. 4-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(-CR4R?) I piperidyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi) bicyklo[3.2.1 ]oktan-8-yl,
R1 a R jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethyl karbamoyl, dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je Cj 20 alkanoyl. CK 2» alkenoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, lluor, chlor, methoxy nebo ethoxy) nebo (C| 4 alkoxyjkarbonyl;
(13) sloučeniny, kde R1 je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetidinyl, 3-(ehráněný nebo nechráněný nierkapto)—l—pyrrolidinyl. 3 nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto)l - piperidyl, 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto) 3 (=CRIR)-I-piperidyl nebo 8-aza-3 (chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethylý-bí55 eyklo[3,2.l |oktan-8-yl,
R* je vodík a fV je vodík, methyl, karboxy, methoxy karbonyl, elhoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a chrániči skupina merkapto skupiny je Cj ,, alkanoyl, palmitoleovl. oleoyl, benzoyl, metboxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; a (14) sloučeniny, kde R1 je 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-I-azetidinyl, 3-(chráněný nebo nechráněný nierkapto)-1-piperidyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-(=CR4R?)45 l —piperidyl nebo 8-aza 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-bicyklo[3.2.1 Joktan-8-yl,
R1 je vodík a R? je karboxy, methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl. karbamoyl, methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl a
51) chránící skupina merkapto skupiny je C2 5 alkanoyl, benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
Výhodné pořadí R1 jc (1) až (3) a (4) až (6). pro R2 je (7) až (10) na pro R' je (11) až (14).
- 6 CZ 300295 Bó
Pro předkládané sloučeniny 1 lze zvolit libovolnou kombinaci 2 až 4 skupin volených z typů skupin (1) až (3), skupin (4) až (6), skupin (7) až (10) a skupin (I I) až (14). Výhodné kombinace zahrnují:
(15) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy, ethoxy. methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro), počet substituentů na fcnylu skupiny R1 1 až 3, io R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný C2 4 alkanoyl nebo (C; <, eykloalkyljkarbonyl, (substituční je fluor, chlor, hydroxyI, methoxy, ethoxy nebo kyano); substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluor, chlor, methoxy nebo ethoxy) nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;
i? (16) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor, chlor, brom. trifluormethyI. difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano nebo nitro), počet substituentů na fcnylu skupiny R1 1 nebo 2,
R2 je substituovaný nebo nesubstituovaný C2 4 alkanoyl nebo (Cj <, eykloalkyljkarbonyl. (substituent je fluor nebo chlor); benzoyl nebo (tj 4 alkoxyjkarbonyl;
(I 7) sloučeniny, kde R! je substituovaný fenyl (substituční je fluor, chlor, brom, trifluormethyl, difluormethoxy. trifluormethoxy. kyano nebo nitro).
poloha substituentů na fenylu skupiny R1 je výhodně 2- nebo 4-,
R jc substituovaný nebo nesubstituovaný C2 4 alkanoyl nebo (Cj; <, eykloalkyljkarbonyl. (substituent je fluor nebo chlor); benzoyl nebo (Ci 4 alkoxyjkarbonyl,
R’ je 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný· merkapto (C| i alkyl )-I-azetidinyl, ./-(chráněny nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto CJ 4 alkyl)— 1 —pyrrolidinyL 3- nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj i alkyl)-l-piperidyl, 4-(ehránčný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)-3-(“CRJR')-1-piperidyl nebo 8-aza-/-( chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl) bieyklo|3.2.1 Joktan-8-yl,
R4 a R'jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík Cj 4 alkyl, karboxy, (C| 4 alkoxyjkarbo40 nyl, karbamovl nebo mono- nebo di—(Cj 4 alkyljkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je Cj 2(, alkanoyl. Cj alkenoyl. substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl (substituent je Cj 4 alkyl, halogen nebo Cj 4 alkoxy) nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl:
(18) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor nebo chlor), poloha substitiicnlu na fenylu skupiny R1 je výhodně 2 nebo 4-,
R“ je substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cy klobnty lkarbonyl (substituční je fluor, methoxy karbony! nebo ethoxykarbonyl),
R’ je /-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethylj-l -azetidinyl. 3-(chránéný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethylj-l-pyrrolidinyl. 3- nebo 4—(chránčný nebo nechráněný merkapto, nebo cltráně55 ný nebo nechráněný merkaplometliyl)— I—piperidyl, 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3- 7 C.7. 300295 B6 (-CR4R· H- pipcridyl nebo 8 aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklo[3.2.1 Joktan 8 yI,
R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy. melhoxykarbo5 nyl, ethoxykarbonyl. karbamovl, methylkarbamoyl. elhylkarbamoyl. dimethyl karbamovl nebo diethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C| 2(, alkanoyl, Cý 2(, alkenoyl. substituovaný nebo nesubstituovaný bcnzoyl (substituent je methyl, ethyl, fluor, chlor, methoxy nebo ethoxy) nebo (Cj .i m alkoxyjkarbonyl;
(19) sloučeniny, kde R1 je substituovaný fenyl (substituent je fluor nebo chlor), poloha substituentů na feny tu skupiny R1 je výhodně 2 nebo 4- ,
R je propionyl, cyklopropylkarbonyl. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl,
R' je 3-(ehráněnv nebo nechráněný merkapto)-1-azctidinyl, 3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)--1—pyrrol idinyl. 3- nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pipcridyl, 4 (chráněný nebo nechráněný mcrkapto)-3-(=CR4Rs)-l-pipcridyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo
2d nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný nierkaptoniethvl)-bicyklo[3.2.1 (oktan—8— yl.
R1 je vodík a R je vodík, methyl, karboxy. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamovl. methy Ikarbamoy I nebo dimethylkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C? ή alkanoyl. palmitoleoyl. oleovl, benzoyl, melhoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; a (20) sloučeniny, kde R1 je substituovaný feny](substituent je fluor nebo chlor), poloha substituen50 tu na fenylu skupiny R1 je výhodně 2- nebo 4-,
R“ je propionvi, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl,
R je 3 (chráněný nebo nechráněný merkapto) 1 azetidinyl, 3—(chráněný nebo nechráněný 55 merkapto)-1-pyrrolidinyl, 3- nebo 4—(chráněný nebo nechráněný merkapto)-!-piperidyl, 4(chráněný nebo nechráněný merkapto)-3 (=CR4R:>)-1 -piperidyl nebo 8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněně nebo nechráněný merkaptomethvl)-bicvklo|3.2.1 ]oktan-8vl.
to R1 je vodík a R? je karboxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamovl, methylkarbamoyl, nebo dimethy lkarbamoyl a chránící skupina merkapto skupiny je C2 s alkanoyl, benzoyl methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl· i?
Výše definované sloučeniny jsou výhodné v pořadí (15) až (20).
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou definovány v tabulce 1.
-8CZ 300295 Bň
Tabulka 1
R\
CH-R3 (I) R2'
Camp.
No.
R1
R7
Ph
CHO
2-F-Ph
Ac
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-F-Pli
PhCO
4-F-Ph
4-F-PbCO
2-Cl-Ph c-PrCO
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-Cl-Ph
2.4-diF-PhCO
3-SH-Pyrd
4-CI-Ph i-Bur
3-SH-Pyrd
2-Br-Ph
FCHbCO
3-SH-Pyrd
4-I-Ph
3-CI-Prop
3-SH-Pyrd
2-NOj-Ph oPrCO
3-SH-Pyrd
2-F-Ph
2-CN-Ph
4-CN-Ph
2-F-4-Mc-Ph
2-CF3-Ph
2-Fd-OMe-Ph
2-F-Pli___
Pcnt-F-Ph
2,6-di-F-Ph
2-F-Ph
2,4-di-F-Ph
2-F-6-Cl-Ph
2-F-ó-CN-Ph
2-F-6-NO3Ph
2,2-diF-c-PrCO
3-SH-Pyrd o-PrCO
Prop
NCCH2CO o-PrCO
MeOCHiCO
2-F-c-PiGO
Ac
3-F-Prop oPrCO c-BuCO
Bur
HOCH2CO cf3co
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
3-SH-Pyrd
-9CZ 300295 B6
| 25 | Ph | BuOCO | 3-SH-Pyrd |
| 26 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SH-Pyrd |
| 27 | 3-F-Ph | ElOCO | 3-SH-iyd |
| 28 | 4-F-Ph | PrOCO | 3-SH-Pyrd |
| 29 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SH-Pyrd |
| 30 | 3-Cl-Ph | ί-PrOCO | 3-SH-Pyrd |
| 31 | 4-Cl-Ph | i-BuOCO | 3-SH-Pyrd |
| 32 | Ph | cno | 3-(CHiSH>Pyrd |
| 33 | 2-F-Ph | Ac | 3-(GH2SH)-Pyrd |
| 34 | 3-F-Ph | PECO | 3 (CIBSH)-Pyid |
| 35 | 4-F-Ph | 4-F-PhCO | 3-(CHjSH)-Pyrd |
| 36 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 37 | 3-CJ-Pb | 2,4-diFPhCO | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 38 | 4-CJ-Ph | i-Bui | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 39 | 2-Br-Ph | FCH2CO | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 40 | 4-J-Ph | 3-Cl-Prop | 3 (CH2SH)-Pyrd |
| 41 | ZNOrPh | c-PiGO | 3 (CH2SH)-Pyrd |
| 42 | 2-F-Ph | 2,2-diF-c-PrGO | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 43 | 2-CN-Ph | cPrCO | 3-{CH2SH)-Pyrd |
| 44 | 4-CN-Ph | Piop | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 45 | 2-F 4 Me-Ph | NCCHíCO | 3 (Cl-HSH) Pyrd |
| 46 | 2-CFyPh | C-PrCO | 3-(CH2SH>Pyrd |
| 47 | 2-F 4-OMe-Ph | MeOCfbCO | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 48 | 2-f-Ph | 2-F-oPrCO | 3 (ClbSH)-Pyrd |
| 49 | Penl-F-Ph | Ac | 3-(CH2SH)Pyrd |
| 50 | 2,6-di-F-Ph | 3-F-Prop | 3 (CH2SH)-Pyrd |
| 5) | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 52 | 2,4-di-F-Ph | oBuCO | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 53 | 2-F-ó-Cl-Ph | Buř | 3-(CH2SH)-Pyrd |
| 54 | 2-F-6-CN-Ph | HOCH2CO | 3-(CH2SH>Pyrd |
| 55 | 2-F 6-NO2-Ph | CFSCO | 3-(CH,SH)-Pyrd |
- 10CZ 300295 B6
| 56 | Ph | BuOCO | 3-(CH2SH)-Pyid | |
| 57 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-(CH2SH)-Pyrd | |
| 58 | 3-F-Ph | HtOCO | 3-(CH?SH)-Pyrd | |
| 59 | 4-F-Ph | PiOCO | 3 (CHjSH)-Pyid | |
| 60 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-(CH2SII)-Pyrd | |
| 61 | 3-Cl-Ph | i-PrOCO | 3-(CB2Sl I) Pyrd | |
| 62 | 4-Cl-Pb | iBuOCO | 3-(CH2SH)-Pyrd | |
| 63 | Ph | CHO | 4-SH-Pipd | |
| 64 | 2-F-Ph | Ac | 4-SH-Pipd | |
| 65 | 3-F-Ph | PhCO | 4-SH-Pipd | |
| 66 | 4-F-Pb | 4F-PhC0 | 4-SI I-Pipd | |
| 67 | 2-Cl-Ph | c-PiCO | 4-SH-Pipd | |
| 68 | 3-Cl-Ph | 24 diF -PhCO | 4-SH-Pipd | |
| 69 | 4-Cl-Ph | i-Bui | 4-SH-Pipd | |
| 70 | 2-Br-Ph | FCIIjCO | 4-SH-Pipd | |
| 71 | 4-I-Ph | 3-Cl-Prop | 4-SH-Pipd | |
| 72 | 2-NO2-Ph | t: Pj CO | 4-SH-Pipd | |
| 73 | 2-F-Ph | 2,2-diF-c-PrCO | 4-SH-Pipd | |
| 74 | 2-CNPh | c PrCO | 4-SH-Pipd | |
| 75 | 4-CN-Ph | Piop | 4-SH-Pipd | |
| 76 | 2-F-4-Me-Ph | NCCHbCO | 4-SH-Pipd | |
| 77 | 2-CF3-Ph | c-PrCO | 4-SH-Pipd | |
| 78 | 2-F-4OMe-Ph | MeOCH2CO | 4-SH Pipd | |
| 79 | 2-F-Ph | 2-F o PrCO | 4-SH-Pipd | |
| 80 | Pent-FPh | Ac. | 4-SH-Pipd | |
| 8) | 2,6-di-F-Ph | 3-F Prop | 4-SH-Pipd | |
| 82 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SI1-Pipri | |
| 83 | 2,4-di-FPb | e-BuCO | 4-SH-Pipd | |
| 84 | 2-F-ťCCJ-Ph | Bur | 4-SH-Pipd | |
| 85 | 2-F-6-CN-Ph | HOCH7CO | 4-SH Pipd | |
| 86 | 2-F-6-NO?-Ph | CF3CO | 4-SI I-Pipd |
-liC7. 300295 B6
| 87 | Ph | BuOCO | 4-SH-Pipd |
| 88 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-Pipd |
| 89 | 3-E-Ph | EtOCO | 4-SH- Pipd |
| 90 | 4-F-Ph | PiOCO | 4-SH-Pipd |
| 9! | 2-CJ-PJi | MeOCO | 4-SH-Pipd |
| 92 | 3-Cl-Ph | i-PrOCO | 4-SH-Pipd |
| 93 | 4-ClPh | i-BuOCO | 4- SH-Pipd |
| 94 | Ph | CHO | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 95 | 2-Ε-Ρ1ι | Ac | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 96 | 3-F-Ph | PhCO | 4-(CH;SH) Pipd |
| 97 | 4-F-Ph | 4-F-PhCO | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 98 | 2-Cl-Ph | cPrCO | 4 (CHjSH) Pipd |
| 99 | 3-C1 Ph | 2,4-diF-PhCO | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 100 | 4-Cl-Ph | i-Bur | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 101 | 2-Br-Ph | FCH2CO | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 102 | 4-I-Ph | 3 -Cl-Prop | 4-(CH2SH) Pipd |
| i 03 | 2-NOz-Ph | cPrCO | 4-(CH2SH)-J’ipd |
| 104 | 2-F Pii | 7,2-diF-e-PiCO | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 105 | 2-CN-Pli | cPrCO | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 106 | 4-CN-Ph | Prop | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 107 | 2-F-4-Mc-Ph | NCCH2CO | 4-(CH2SH) Pipd |
| 108 | 2-CFrPh | c.-PrCO | 4-(CHzSH)-Pipd |
| 109 | 2-F 4 OMe-Ph | MeOCFECO | 4 (CH2SH) Pipd |
| 110 | 2-F-Ph | 2 F-oPrCO | 4 (CH2SH) Pipd |
| 1 1 1 | Pent F ph | Ac | 4-{CH2SH)-Pipd |
| 112 | 2,6-di-F-Ph | 3 F-Prop | 4-(CH2SH) Pipd |
| 113 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-(CH2SH)-Pipd |
| 114 | 2,4-di-F-Ph | cBuCO | 4-(CH2SB}Pipd |
| 115 | 2-F-6-Cl-Pb | Bur | 4-(CH2SH>Pipd |
| 116 | 2-F-ó-CN-Ph | HOCHjCO | 4-(CH2SH>Pipd |
| 117 | 2-F-6-NO-,-Ph | CFjCO | 4-(CH2SH)-Pipd |
118
119
120
Ph
2-F-Ph
3-F-Pli
BuOCO
MeOCO
EtOCC)
4-(CH2SH>-Pipd_ 4-(CH2SH) Pipd
4-(CH2SHHyipd
121
122
123
124_
125 m
127
128
129
Π0
131
132^
133
134 I3_S_
136
137
138 239 M0_ 141
142.
143
F-Ph
PrOCO
-(CH2 SHpPipd
2-Cl-Ph
MeOCO
4-(CH2SH)-Pipd
3-Cl-Ph i-PrOCO
4-(CHjSH)-Pipd
144
145
146
147
148
4-Cl-Ph_
Ph
2-F-Ph i-Bu()CO
CHO
4-(CH2S1])-Pjpd
3-SH-Pipd
Ac
-SH-Pipd
3- F-Pli
4- F-Ph
2-CÍ-Ph
-Cl-Ph
4-Cl-Ph
2-BrPh
4-I-Ph
2-NOí-Ph
2-F-Ph
2-CN-Ph
4-CN Ph
2.-F-4 Me-Ph
2-CFrPh
2-F'4-OMc-Ph
2-F-Ph
Pent F Ph
2,6-di-F-Ph
2-F-Ph
2,4-dÍF-Ph
2-F-6-CI-Ph
2-F-ó-CN-Ph
2-F-6-NO2-Ph
PhCO
4-F-PhCO g-PiCO
2,4-diF-PhCO
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd i-Bur
FCH,CO
3-Cl-Prop
r.-PrCO
2,2-diF-c-PrCO c PiCO Piop
NCCHjCC) c-PrCO
MeOCIBCO
2-F-e-PrCO
Ac
-F Prop c-PrCO c-BuCO
Bur
HOCH?CO
Chco
3-SlI-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd 3 SH-Pipd
3-SH-Pipd
3ďdj-Pipd
3-SH-Pipd
SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd
C7. 300295 B6
149
150
U4
152_
153
154
155
156 157_
158
159
160
161_
167.
163
164
165
166
167
168
169
JVC)
171 r/7
173
174 J75
176
177
178
179
Ph
2- F-Ph_
3- F-Ph_
4- F-Ph
2- Cl-Ph
3- CI-Ph
4- Cl-Ph_
Pij___
2-F-Ph____
F Ph__
4-FPh
2- Cl-Ph
3- Cf-Ph
4- Cl-Ph
2-Br-Ph
4-J-Ph
2-NOrPh
2-F-Ph_
2-CN-Ph
4-CN-Ph
2-F-4-Me-Ph
2-CJb-Ph
2-FA-OMc-Ph
2-F-Pb
PenM-Ph 2,6-di-F-Ph 2-F-Ph 2,4 di F-Pb 2-F-6-Cl-Ph
2-f'-6CN-Pb
2-F-6NO2-Ph
BuOCO
MeOCO
HtOCX)
PiOCO
MeOCO i-PrOCO i-BuOCO
CHO
Ac
PliCO__
4-F-PhCO c-PiCO
2,4-diF-PhCO
1- Bur FCFFCO 3-CI-Prop c-PrCO
2,2-04--6-19470 c-PrCO
Prop
NCCHjCO c PrCO__
MeOCHCO
2- F-c-PrCO
Ac
3- F-Prop c-PiCO c-BuCO
Buř
HOCIPCO
CF3CO
3-SH-Pipd
3-SH-Pipd _
3-SH-Pipd _
3-SH-Pipd 3-SH-Pipd 3-SH-Pipd 3-SH-Pipd 3-(Cll2SH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH?SH) Pipd 3-(CH2SH) Pipd 3-(CHjSH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH) Pipd 3-(CH2SH)-Pípd 3-(CB7SH) Pipd 3-(CH2SH)Pipd 3-{CHjSH)-Pipd 3-(CH2SH) Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH?SH)-Pipd 5-(CH2SH) Pipd 3-(CII2SII)-Pipd 3-{CH2SH)-Pipd 3-(CH7SH)-Pipd _ 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH)-Pipd 3-(CH2SH)Pipd 3 (CHjSH) Pipd
- 14 CZ 300295 Bó
| 180 | Ph | BuOCO | 3-(CH2SH)-Pipd |
| 181 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-(CB2SH)-Pipd |
| 182 | Í-F-Pli | EtOCO | 3-(CH,SH)-Pipd |
| 183 | 4-FPh | PiOCO | 3-(CH2SH)-Pipd |
| 184 | 2 Cl-Ph | MeOCO | 3-(Cll2SH)-Pipd |
| 185 | 3-Cl-Ph | i-PrOCO | 3-(CH?SH)-Pipd |
| 186 | 4-Cl-Ph | i-BuOCO | 3-(CH2SH)-Pipd |
| 187 | Ph | CHC) | 3-SH-Azed |
| 188 | 2-F-Ph | Ac | 3-SH-Azed |
| 189 | 3-F-Ph | PhCO | 3-SH Azed |
| 190 | 4-F-Ph | 4-F-PhCO | 3-SlI-Azed |
| 191 | 2, Cl-Ph | c-PrCO | 3-SH-Azcd |
| 192 | 3-Cl-Ph | 2,4 diF PhCO | 3-SH-Azed |
| 193 | 4-Cl-Ph | j-Bu! | 3-SH-Azed |
| 194 | 2 Br-Ph | FCIl2C() | 3-SH Azed |
| 195 | 4-l-Ph | 3-Cl-Prop | 3-SH-Azed |
| 196 | 2-NOrPh | c-PrCO | 3-SH-Azed |
| 197 | 2-F-Ph | 2,2 diF c-PrCO | 3-SH-Azed |
| 198 | 2-CN-Ph | c-PrCO | 3-SH-Azed |
| 199 | 4 CN-Ph | Prop | 3-SH-Azed |
| 200 | 2-|--4-Me-Pb | NCCFbCO | 3-SH-Azed |
| 201 | 2-CF3Ph | c-PiCO | 3-SH-Azed |
| 202 | ?-F-4-OMe-Ph | MeOCIbCO | 3-SH-Azed |
| 203 | 2-F-Ph | 2 F oPrCO | 3-SH- Azed |
| 204 | Pcnt-F-Ph | Ac | 3-SH-Azed |
| 205 | 2,6-di-FPh | 3-F-Prop | 3-SH-Azed |
| 206 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SH-Azed |
| 207 | 2,4-di-F-Ph | c-BnCO | 3-SH-Azed |
| 208 | 2-F-ó-CI-Ph | Buř | 3-SH-Azed |
| 209 | 2-F-ó-CN-Ph | HOC1BCO | 3-SH-Azed |
| 210 | 2-F-6-NO2-Ph | CISCO | [3-SH-Azed |
- 15 CZ 300295 B6
| 211 | Pii | BuOCO | 3-SH-Azed |
| 212 | 2-FPh | MeOCO | 3-SH-Azed |
| 213 | 3-F-Pb | EtOCO | 3-SH-Azed |
| 214 | 4-FPh | PrOCO | 3-SH-Azed |
| 215 | 2-Cl Ph | MeOCO | 3-SH-Azed |
| 216 | 3· Cl-Pb | í-PrOCO | 3-SH-Azed |
| 217 | 4 Cí Ph | i-BuOCO | 3-SH-Azed |
| 218 | Ph | CHO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 219 | 2-F-Ph | Ac | 3-(CH2SH)-Azed |
| 220 | 3-F-Ph | PhCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 221 | 4-F-Ph | 4-F-PhCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 222 | 2-Cl-Pii | c-PrCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 223 | 3-CI-Ph | 2,4-diF-PhCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 224 | 4-ClPh | i-Buř | 3-(CH2SH)-Azed |
| 225 | 2-Br-Ph | FCHjCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 226 | 4-1-I’h | 3-Cl-Píop | 3-(CH2SH)-Azed |
| 227 | 2-NO2-Ph | c-PrCO | 3-(CH2SH) -Azed |
| 228 | 2-F-Píi | 2,2-diF-c-PíCO | 3-(CH2SH) Azed |
| 229 | 2-CNPh | c-PrCO | 3 (CH2SH)-Azed |
| 230 | 4-CN-Ph | Prop | 3 (CH2SH> Azed |
| 231 | 2-F-4-Me-Ph | NCCH?CO | 3-(CHzSH) Azed |
| 232 | 2-CF3-P1i | c-PrCO | 3 (CHíSB) Azed |
| 233 | 2 í 4 OMe-Ph | MeOCl ECO | 3-(CH2SH) Azed |
| 234 | 2 F Ph | 2-F-c-PrCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 235 | Pent-F-Ph | Ac | 3-(CH2SH) Azed |
| 236 | 2,6-di-F-Ph | 3-F-Prop | 3-(CH2SH) Azed |
| 237 | 2-F-Ph | oPrCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 238 | 2,4-di-F-Ph | c-BuCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 239 | 2-F-6-Cl-Ph | Bur | 3-(CH2SH>AzuJ |
| 240 | 2-F-6CN-Ph | HOCH2CO | 3-(CH2SH)Azed |
| 241 | 2-F-6NO;-Ph | CF3CO | 3-(CH2SH)-Azcd |
- 16CZ 300295 B6
| 242 | Ph | BuOCO | 3-(CH2SH>Azed |
| 24/ | 2-F-Ph | MeOCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 244 | 3-F-Ph | EtOCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 245 | 4FP’n | PrOCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 246 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 247 | 3-Cl-Ph | j-PrOCO | 3-(CH2SH) Azed |
| 248 | 4-Cl-Ph | i-BuOCO | 3-(CH2SH)-Azed |
| 249 | Ph | CHO | 3-SH-ABOc |
| 250 | 2-F-Ph | Ac | 3-SH-ABOc |
| 251 | 3-F-Ph | PhCO | 3-SH-ABOc |
| 252 | 4-F-Ph | 4-F-PhCO | 3-SH-ABOc |
| 253 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-SH-ABOc |
| 254 | 3-Cl-Ph | 2,4-diF-PhCO | 3-SH-ABOc |
| 255 | 4-Cl-Ph | i-Bur | 3-SH-ABOc |
| 256 | 2-Br-Ph | FCH2CO | 3-SH-ABOc |
| 257 | 4-1-Ph | 3-CJ-Prop | 3-SH-ABOc |
| 258 | 2-NO2-Ph | c-PrCO | 3-SH-ABOc |
| 259 | 2-F Ph | 2,2-diF-c-PrCO | 3-SH-ABOc |
| 260 | 2-CN-Ph | c-PrCO | 3-SH-ABOc |
| 26! | 4-CN-Ph | Prop | 3-SH-ABOc |
| 262 | 2-F-4-Me Ph | NCCH2CO | 3-SH-ABOc |
| 263 | 2-CFvPh | c-PrCO | 3-SH-ABOc |
| 264 | 2-M-OMe Ph | MeOCII2CO | 3-SH-ABOc |
| 265 | 2-FPh | 2-F-c-PrCO | 3-SHABOc |
| 266 | Pent-F-Ph | Ac | 3-SH-ABOc |
| 267 | 2,6-di 1-Ph | 3-F-Prop | 3-SH-ABOc |
| 268 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SH-ABOc |
| 269 | 2,4-di-F-Ph | c-BuCO | 3-SH-ABOc |
| 270 | 2-F-ó-CI-Ph | Buř | 3-SH-ABOc |
| 271 | 2-F-6 CN-Ph | HOCHíCO | 3-SH-ABOc |
| 272 | 2-F-6-NO2-Ph | cf3co | 3-SH-ABOc |
- 17CZ 300295 B6
| 273 | Ph | BuOCO | 3-SH-ABOc |
| 274 | 2-1 -Ph | MeOCO | 3-SH-ABOc |
| 275 | 3 F-Ph | FtOCO | 3-SH-ABOc |
| 276 | 4-F-Ph | PiOCO | 3-SH-ABOc |
| 277 | 7-Ci-Ph | MeOCO | 3-SH-ABOc, |
| 278 | 3-CIPh | 1-P1OCO | 3-SH-ABOc |
| 279 | 4 CJ-Ph | i BuOCO | 3-SH ABOc |
| 280 | Ph | CHO | 3-(C112SH)-AB0c |
| 281 | 2-F-Ph | Ac | 3-<ai7$ll)-ABOc |
| 282 | 3-F-Ph | PhCO | 3 (( FíjSU) ABOc |
| 283 | 4-F- Ph | 4-F-PJiCO | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 284 | 2-CI-Ph | e-PrCO | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 285 | 3-Cl-Ph | 2,4-diF-PhCO | 3-(CH2SF1)-ABOc |
| 286 | 4-CI-Ph | i-Bur | 3-(CH2SlI) ABOc |
| 287 | 2-Bi-Ph | FCH2CO | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 288 | 4-I-Ph | 3 Cl-Prop | 3-(CH2SH) ABOc |
| 289 | 2-NO2-P1i | cPrCO | 3-{CH2SÍ1)-ABOc |
| 290 | 2-F-Ph | 2,2- d iF- c-PrCO | 3-(ClI2S.l í) ABOc |
| 29] | 2-CN-Ph | c-PiCO | 3 (CH2SH)-ABOc |
| 292 | 4-( N Pii | Prop | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 293 | 2-F-4-Me.-Ph | NCCHjCO | 3-(CÍI2SIÍ)-ABOc |
| 294 | 2-CF3-Ph | c,-PrCO | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 295 | 2-F-4OMe-Ph | MeOClhCO | 3-(CH2S1I)-ABOc |
| 296 | 2-F-Ph | 2 ! A PiCO | 3-(CH,SH)-ABOc |
| 297 | Pent-F-Ph | Ac | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 298 | 2,6-di-F-Ph | 3-F-Piop | 3-(CILSH)-ABOc |
| 299 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-(C1I2SH>ABOc |
| 300 | 2,4-di-F-Ph | c-BuCO | 3 (CH2SH)-ABOc |
| 301 | 2-F-ó-Cl-Ph | Bur | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 302 | 2-F-6-CN-Ph | HOCH2CO | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 303 | 2-F-6-NO2-Ph | CF3CO | 3-(CH2SH)-AB0c |
- 18Q1 300295 Bó
| 304 | Ph | BuOCO | 3-(CH2$H)-ABOc |
| 305 | 2-F-Ph | MeOCO | J-ÍCHiSl-D-ABOc |
| 306 | 3-F-Ph | EtOCO | 3-(CH2SH)-ABOc |
| 307 | 4-F-Ph | PrOCO | 3-(CH2SH) ABOr, |
| 308 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-(CH2SH) ABOc |
| 309 | 3-Cl-Ph | j-PrOCO | 3-(CH2SH)-AI30c |
| 310 | 4-Cl-Ph | i-BuOCO | 3 (CH2SH) ABOc |
| 311 | Ph | Ac | 4SH-3-(-CJ42)PiPd |
| 312 | 2-F-Ph | Prop | 4-SI 1-3-(-(11I2)Pipd |
| 313 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-SH-3-(=CH2)Pipd |
| 314 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4 SH-3-(' Cll2)Pipd |
| 315 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-SH-3-(:—CIT2)Pipd |
| 310 | 2-F-Ph | Ac | 4-SH-3-E-a l2)Pipd |
| 317 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SH-3<-CÍE)Pipd |
| 318 | 2-F-Ph | c-BuCO | 4-SH-3-(-rCH2)Pipd |
| 319 | 2-Cl-Ph | Buř | 4-SH-3-(=OH7)Pipd |
| 320 | 2-F-Ph | PhCO | 4-SH-3-(-Cí J7)Pipd |
| 321 | 2-Cl-Ph | c-BuCO | 4-SB-3-C-CÍ l2)Pipd |
| 322 | 2,4-di-l·'· Ph | c-PrCO | 4-SH-3-(~CH7)Pipd |
| 323 | 2,6-di-F-Ph | Ac | 4-SH-3<-ai2)Pipd |
| 324 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(=--CII7)PÍpd |
| 325 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SH-3-(-=C1 E)Pipd |
| 326 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3-(-CH7)PiPd |
| 327 | 2-CI-Pb | MeOCO | 4-SH-3T CH2)Pipd |
| 328 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SH-3-(-CÍ I2)Pipd |
| 329 | 3-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3<=CH2)Pipd |
| 330 | 3-Cl-Ph | EtOCO | 4-SH-3-(-CH2)Pipd |
| 331 | 3-F-Ph | PrOCO | 4 SH-3-(-CH2)Pipd |
| 332 | 2-F-Ph | BuOCO | 4-SH-3-«’H2)Pipd |
| 333 | Ph | Ac | 4-SH-3-(=€BMe)Pipd |
| 334 | 2-F-Ph | Prop | 4-SH-3-(=Cl ÍMe)Pipd |
- 19 CZ 300295 Bó
| 335 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-SH-3-(-CHMe)Pipd |
| 336 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SH-3-(=CHMe)PÍpd |
| 337 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-Sll-'3-(=CHMe)Pipd |
| 338 | 2-F-Ph | Ac | 4-SH-3-{=CHMe)Pipd |
| 339 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SH-3-(=CHMe)Pipd |
| 340 | 2-F-Ph | c-BuCO | 4-SH-3TClJMc)Pipd |
| 34) | 2-CI-PIi | Bur | 4 Sil 3 ( ( HMc)Pjpd |
| 342 | 2-F Ph | PhCO | 4SH-3-(-CHMe)Pipd |
| 343 | 2 Cl-Ph | c-BuCO | 4-SH -3-(-CHMe)Pipd |
| 344 | 2,4-di-F-Ph | c-PrCO | 4-SH-3«HMc)Pipd |
| 345 | 2,6-di-F-Ph | Ac | 4-SH 1 (.....CHMe)Pipd |
| 346 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-34-C]lMe)Pipd |
| 347 | 2-Cl-Ph | ElOCO | 4-S]l-T-(-CHMe)Pipd |
| 348 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3-(-CHMe)Pipd |
| 349 | 2-CJ-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(=CJ-lMe)Pipd |
| 350 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SH-3-< CllMe)Pipd |
| 351 | 3-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-( CHMc)Pipd |
| 352 | 3-Cl-I’h | ElOCO | 4 Sil I ( ί 1 IMe)Pipd |
| 353 | 3-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3-{--Cl IMcJPipd |
| 354 | 2-F-Ph | BuOCO | 4-SH-3-(-CHMe)Pipd |
| 355 | Ph | Ac | 4-SH-3-(=a-lEt)Pipd |
| 356 | 2-F-Ph | Projí | 4-SI 1-3-( CHE,r)Pipd |
| 357 | 2-Cl-Ph | Ac | 4 Sil 3 (-CHEt)Pipd |
| 358 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4 Sil i ( ('liEQPipd |
| 359 | 2-Cl-l’h | Prop | 4-SH-3-(=CHEt)Pipd |
| 360 | 2-F-Ph | Ac. | 4-SI 1-3 d+OHEtjPipd |
| 361 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SH-3-(-(?lJEt)Pipd |
| 362 | 2-F-Ph | c-BuCO | 4-SH-3-Í CHEQPipd |
| 363 | 2-C1PJ) | Bur | 4-SH-3-(=CHEt)Pipd |
| 364 | 2-F-Ph | PhCO | 4-SH-3-(-CHEt)Pipd |
| 365 | 2-Cl-Ph | c-BuCO | 4-SÍ 1-3-( CHEt)Pipd |
-20CZ 300295 B6
| 366 | 2,4 di-F-Ph | c-PiCO | 4-SH-3-(=CHEt)Pipd |
| 367 | 2,6-di-F-Ph | Ac | 4-SÍJ -3-{=CBEt)Pipd |
| 368 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-{CHEQPipd |
| 369 | 2-Ci-Ph | EtOCO | 4-SII-3A CHEQPipd |
| 370 | 2-F-Ph | PíOCO | 4-SH-3-(CHEt)Pipd |
| 371 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(-Cl ÍEQPipd |
| 372 | 2-F-Ph | BOČO | 4-SH-3-(--CHEQPipd |
| 373 | 3-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(=ClJEt)Pipd |
| 374 | 3-Cl-Ph | EtOCO | 4-SH-3-(-CHEt)Pipd |
| 375 | 3-F-Ph | PíOCO | 4-SH-3-{ CHEQPipd |
| 376 | 2-F-Ph | BuOCO | 4-SH- 3-(-CHEQPipd |
| 377 | 2-Cl-Pb | PhCO | 4-SH-3-C CIIPi)Pipd |
| 378 | 2-F-Ph | Prop | 4-SH-3-(~CHPQPipd |
| 379 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-SH-3-(-CHPr)Pipd |
| 380 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SH-3-(=CHPi)Pipd |
| 38] | 2-Cl-Ph | c-BuCO | 4-SIJ 3-( CBPQPipd |
| 382 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(-Cllí\jPipd |
| 383 | 2-Cl-Ph | e-PiCO | 4-SH-3-(CBPQPipd |
| 384 | 2-FPh | EtOCO | 4-SH-3-(CHPQPipd |
| 385 | 2-Ci-Ph | MeOCO | 4-SH-3-{CnPQPipd |
| 386 | 2 F Ph | PíOCO | 4-SH-3-(CHPr)Pipd |
| 387 | 2-Cl-Ph | PhCO | 4-SH 3-(CFIBii)Pipd |
| 388 | 2-F'-Pb | Projí | 4-SH-3-(CHBujPipd |
| 389 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-SH 3 {CHBiQPipd |
| 390 | 2-F-Pli | c-PiCO | 4-SH-3-{“CÍIBu)Pipd |
| 391 | 2-OPh | oBuCO | 4-SH-3-{ CHBiQPipd |
| 392 | 2-f-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(- CIIBu)Pipd |
| 393 | 2-Cl-Ph | oPrCO | 4-SH-3-(CHBu)Pipd |
| 394 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SII 3QCHBu)Pipd |
| 395 | 2-Ci-Ph | MeOCO | 4-SH-3-{CHtíu)Pipd |
| 396 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3-(=CHBu)Pipd |
Ί
CZ Bó
| 397 | Ph | Ac | 4-SH-3-<-CHCO2Me)Pipd |
| 398 | 2-F-Ph | Prop | 4-SH-3-(CHCO7Me)PÍpd |
| 399 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-SH-3-(-CHCO2Me)Pipd |
| 400 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SH-3< CHCOiMeJPipd |
| 401 | 2-Ci-Ph | Prop | 4-SH-3-(=CHCO2Me)Pipd |
| 402 | 2-1 ;-Ph | Ac | 4-SH-3-(-CHCO2Me)PiI)d |
| 403 | 2-Cl-Ph | c-PiCO | 4-SH-3(-CHCO7.Me)Pipd |
| 404 | 2-F-Ph | c-BuCO | 4-SH-3-(-CHCO2Me)Pipd |
| 405 | 2-Cl-Ph | Buř | 4-SH-3-(-CilCO7Mc)Pipd |
| 406 | 2-F-Ph | PhCO | 4-SIl-3-(-CIICO2Me)Pipd |
| 407 | 2-Cl-Ph | c-BuCO | 4-SU-A-( <'llCO2Me)Pipd |
| 408 | 2,4 di F Pii | c-PrCO | 4-Sn-3^-C[lCO2Mc)Pipd |
| 409 | 2,6-di-F-Ph | Ac | 4-SH-3J CHCO2Me)Pipd |
| 410 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-O-CH<O2Me)Pipd |
| 411 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SH-3-(-CHCO2Mc)Pipd |
| 412 | 2-F-Ph | PrOCO | 4 SH 3-(=CHCO7Me)Pipd |
| 413 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SH 3 (-CHCOjMejPipd |
| 414 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-S11-3-( CllCO;Me)Pípd |
| 413 | 3-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-C CHCO?Mc)Pipd |
| 416 | 3-CI-Ph | EtOCO | 4-Sl 1-3-( CHCO;Me)Prpd |
| 417 | 3-F-I’h | PrOCO | 4-SH-3-( CHCOíMeJPipd |
| 418 | 2-FPh | BuOCO | 4-SH-3-(-ClICO7Me.)Pipd |
| 419 | Ph | Ac | 4-SH-3-( CHCO7El)Plpd |
| 42.0 | 2-F-Ph | Prop | 4-SH-3 ( CHCO?Et)Pipd |
| 421 | 2-Cl-Ph | Ac | 4 SH 3( CHCO2Et)Pipd |
| 422 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4 SIÍ-3-( CHCO7Et)Pipd |
| 423 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-Slí-3-(=CHCO7Et)Pipd |
| 424 | 2-F-Ph | Ac | 4-SH 3-(- CHCO2Et)Pipd |
| 425 | 2-Cl-Ph | c-PrOO | 4-SH-3-C-CHCO2El)Pipd |
| 426 | 2-F-Ph | c-BuCO | 4-SH-3-C-CHCO2Et)Pipd |
| 427 | 2-Cl-Ph | Buř | 4 SH-3-(-ClICO7Et)Pipd |
- oo .
| 428 | 2-F-Ph | PhCO | 4-SH 3-í=CHCOjEt)Pipd |
| 429 | 2-Cl-Ph | c-BuCO | 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd |
| 430 | 2,4-diF-Pli | o-PrCO | 4-SH-3-(-CHCO?Et)Pipd |
| 43) | 2,6-di-F-Ph | Ac | 4-SH-3J-CHCO:Et)Pipd |
| 432 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH 3-(-CHCO2Et)Pipd |
| 433 | 2-CFPh | EtOCO | 4-SH -3< CHCOjEtjPipd |
| 434 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3-(-CHCO2Et)Pipd |
| 435 | 2-C1 Ph | MeOCO | 4-SII 3 (-CHCOjEt)Pipd |
| 436 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SH-3-(=CHCO2Et)Pipd |
| 437 | 3-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(--CHCO2Et)Pipd |
| 438 | 3-Cl-Ph | EtOCO | 4-SH 3 ( CHCO;Eť)Pipd |
| 439 | 3-F-Ph | PrOCO | 4-SH F( CHCO2E(JPipd |
| 440 | 2-F-Ph | BuOCO | 4-SH-3-(-CHCO2Et)Pipd |
| 441 | 2-CJ Ph | PHCO | 4-SH-3(-CBCO2Pr)Pipd |
| 442 | 2-F-Ph | Pí op | 4-SH-3<CHCO2Pr)Pipd |
| 445 | 2-CFPh | Ac | 4-SH-3-C CHCO2Pr)Pipd |
| 444 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SH 3 (- CBCO2Pr)Pipd |
| 445 | 2-CFPh | c-BuCO | 4-SH-3-(-CHCO2Pi)Pipd |
| 446 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(CHCO2Pr)Pipd |
| 447 | 2-CFPh | c-Prí Ό | 4-SIF3-( CHCOjPijPipd |
| 448 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SH 3 CHCO2Pr)Pipd |
| 449 | 2-CFPh | MeOCO | 4-SH-3-(=CHCO2Pr)Pipd |
| 450 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3 (-CHCO2Pr)Pipd |
| 451 | 2-Cl-Ph | PhCO | 4-SH 3 (:=CHCO2Bu)Pipd |
| 452 | 2-F-Ph | Prop | 4-SH-3-(-CHCO2Bu)Pipd |
| 453 | 2-CFPh | Ac | 4-SH-3< CHCO2Bu)Pipd |
| 454 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SH-3-(~CHCO2Bu)Pipd |
| 455 | 2-Cl-Ph | c-BuCO | 4-SH-3-( CHCO2Bu)Pipd |
| 456 | 2-F-Ph | MeOCO | 4 Sil-3-( CHCO2Bu)Pipd |
| 457 | 2-CFPh | c-PrCO | 4-SH-3-(-CHCO2Bu)Pi|xl |
| 458 | (2-F-Ph | EtOCO | 4-SH 3-{:“CHCO2Bu)Pipd |
CZ 3UU295 B6
| 459 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SH-3(CHCO2Bu)Pi|xl |
| 460 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SII-3-«HCO2Bu)Pipd |
| 461 | Ph | Ac. | 4-SH-3-(-CHCOOH)Pipd |
| 462 | 2-F-Ph | Prop | 4-SH-3-(-CHtOOH)Pipd |
| 463 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-SH-3-(=CIIC()OH}Pipd |
| 464 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SH-3<'-<] ICOO1 l)Pipd |
| 465 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-SH-3-(-CHCOOH)Pipd |
| 466 | 2-F-Ph | Ac | 4-ΜΪ-34 CHCOOJ3)Pipd |
| 467 | 2-Ci-Ph | c-PrCO | 4-SH-3-(-CílCOOJI)Pipd |
| 468 | 2-FPb | c-BuCO | 4-SI.I-3-(--Cl lCOOH)Pipd |
| 469 | 2-Cl-Ph | Bm | 4-SH-3-(‘OHCOOl I)Pipd |
| 470 | 2-F-Ph | PhCO | 4-SH-3-CCHCOOH)Pipd |
| 471 | 2-Cl-Ph | c-BuCO | 4-SH-3-(-CHCOOH)Pipd |
| 472 | 2,4-di-F-Ph | c-PrCO | 4-SH-3..(=CnCOO]r)Pjpd |
| 473 | 2,6 di F-Ph | Ac | 4 -SH-3-(==01 JCOOH)Pipd |
| 474 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-( CHCOOlpPipd |
| 475 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SH-3-( CHCOOH)Pipd |
| 476 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SH 3 ( -CHCOOH)Pipd |
| 477 | 2-CI-Ph | MeOCO | 4-S1I-3-F Cl ICOOÍ l)Pipd |
| 478 | 2-F-Ph — --------- . | EtOCO | 4 SIJ-3-(--CHCOt.UBPipd |
| 479 | 3-F-Ph | MeOCO | 4-S11-3-(- Cl lCOOH)Pipd |
| 480 | 3 CJ-Pb | ElOCO | 4-SH-3-{=<I ICOOÍ l)Pipd |
| 481 | 3-F-Ph | PrOCO | 4-Sll-3j-ClICOOI IjPipd |
| 482 | 2-F-Ph | BuOCO | 4-SH-3-«'HCOOH)Pipd |
| 483 | Ph | Ac | 4-SH-3-( CHCONMe2)Pipd |
| 484 | 2-F-Ph | Prop | 4-SH-3<---Cl lCONMe2)l’ipd |
| 485 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-S1 l-3-(-CI lCONMe2)Pipd |
| 486 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SH- 3--(=01 ICC )NMe2)Pipd |
| 487 | 2-Ci-Ph | Prop | 4-SH-3-(=OHCONMe2)Pipd |
| 488 | 2-F-Ph | Ac | 4-SH-3-(=CHCONMez)Pipd |
| 489 | 2-Cl-Ph | oPrCO | 4-SI l-3<-CHCONMc2)Pipd |
| 490 | 2-F-Ph | c-BuCO |
| 491 | 2-Cl-Ph | Buř |
| 492 | 2-F-Ph | PhCO |
| 493 | 2-Cl-Ph | c-BuCO |
| 494 | 2,4-di-F-Ph | c-PrCO |
| 495 | 2,6-di-F-Ph | Ac |
| 496 | 2FPh | MeOCO |
| 497 | 2-Cl-Ph | EtOCO |
| 498 | 2-F-Ph | PrOCO |
| 499 | 2-Ct-Ph | MeOCO |
| 500 | 2-F-Ph | EtOCO |
| 501 | 3-F-Ph | MeOCO |
| 502 | 3-Cl-Ph | EtOCO |
| 503 | 3-F-Ph | PrOCO |
| 504 | 2-F-Ph | BuOCO |
| 505 | Ph | Ac |
| 506 | 2-F-Ph | Prop |
| 507 | 2-Cl-Ph | Ac |
| 508 | 2, F Ph | c-PjOO |
| 509 | 2-Cl-Ph | Prop |
| 510 | 2-1·’-Ph | Ac |
| 511 | 2 Cl-Ph | c-PrCO |
| 512 | 2-F-Ph | c-BuCO |
| 513 | 2 Cl Ph | Bur |
| 514 | 2-F-Ph | PhCO |
| 515 | 2-Cl Ph | c-BuCO |
| 516 | 2,4-di-F-Ph | o-PrCO |
| 517 | 2,6-di-F-Ph | Ac |
| 518 | 2-F-Ph | MeOCO |
| 519 | 2-Cl-Ph | EtOCO |
| 520 | 2-F-Ph | PrOCO |
ASH-3-(=CHCONMe2)Pipd
4-SH-3-(=CHCONMe2)Pipd
4-SH-3<=CHCONMe;)Pipd
4-SH-3-(^CHCONMe2)l>ipd
4-SH-3-(~CHCONMe?)Pípd
4-SH-3<=CHCONMe2)Pipd
4-SH-3-(=CHCONMc2)Pipd
4-SH-3-(-CHCONMeÍ)Pipd
4-SH-3<-CHCONMe2)Pipd
4-SlT3-(=CHCONMc2)Pipd
4-SH-3-(=CHCONM e2)Pipd
SH-3<CHCONMc2)Pipd
4-SH-3-<=CHCONMe2)Pipd
4- SH 3 (AIHeONMe2)Pii>d
4-SH-3-(=CHCONMe7)Pipd
SH-3-(=CHCONI IMcjPipd
4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
SH-3-(-CHCONHMe)PiPd
4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd
- — —J— ......—
4-SH-3-(=CHCOHHMe)Pipd 4- SHB-C^CHCONHMejPijyi 4-SH-3<CH( lONHMejPipd 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd 4 SH-3-(-CHCQNMe2)Pipd 4 SHO-CCHCQNHMejPipd 4 SH-3-(=CHCONl lMe)Pipd _ 4 ^H-3-<CHCONHMe)Pipd _ 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd 4-SH-3-(=CHCONl lMe)Pipd _ 4-SH-3-(=CHCONHMc)Pipd
- ^5 CZ 300295 B6
| 521 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SH-3-( CHCONHMe)l’ipd |
| 522 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SH-3-(=CHCONHMe)Pipd |
| 523 | 3-F-Ph | MeOCO | 4-SH· 3<-CHCONJ4Me)Pipd |
| 524 | 3-Ci-Ph | EtOCO | 4-SH-3<-CHCONHMe)Pipd |
| 525 | 3-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3<OHCONHMe)Pipd |
| 526 | 2-F-Ph | BuOCO | 4-SH-3-(-CHCONHMe)Pipd |
| 527 | 2-Ci-Ph | PhCO | 4-SH-3-(~CHCONH2)Pipd |
| 528 | 2-F-Ph | Prop | 4-S11-3-( -CHCONIlJPipd |
| 529 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-SH-3-( -CHCONH2)Pipd |
| 530 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SIl-3(-CHCONlE)Pipd |
| 531 | 2-Cl-Ph | c-BuCO | 4-SH-3-( CHCONH?)Pipd |
| 532 | 2-F~Pb | MeOCO | 4-SH-3-( CHCONH2)Pipd |
| 533 | 2-CJ-Ph | c-PrCO | 4Síl-3-(-OH(ONH2)Pipd |
| 534 | 2-F-Ph | EtOCO | 4SH-3-(-CHCONH2)Pipd |
| 535 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4 SH 3 ( CHCONH2)Pipd |
| 536 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3-(pOHCONH2)Pipd |
| 537 | 2-Cl-Ph | PhCO | 4SH-3-(-OHCONHEl)Pipd |
| 538 | 2-F-Ph | Prop | 4-SH-3-( ClJCONHEQPipd |
| 539 | 2-Cl-Ph | Ac | 4-SH-3-(=Cl ICONHEt)Pípd |
| 540 | 2-F-Ph | cPrCO | 4-SH-3-(-CHCONHEt)Pipd |
| 541 | 2-CI-Ph | c-BuCO | 4 SH-3-<=C HCONHEt)P ipd |
| 542 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SH-3-(-CHCONHEt)Pipd |
| 543 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SH- 3 (-CHCONHEt)Pipd |
| 544 | 2-F-Ph | EiOCO | 4-SH-3-( CHCONHEt)Pipd |
| 545 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SH 3-(-CHCONHEQPipd |
| 546 | 2-F-Ph | PrOCO | 4-SH-3-<-CHCONHEl)Pipd |
| 547 | 2-F-Ph | Prop | 3-SH-Pyrd |
| 548 | 2-F-Ph | Prop | 3 SAc-Pyrd |
| 549 | 2-F-Ph | Prop | 3-SPiop-Pyid |
| 550 | 2-Cl-Ph | Prop | 3-SH-Pyrd |
| 551 | 2-Cl-Ph | Prop | 3-SAc-Pyrd |
-26C7. 300295 B6
| 552 | 2-F-Ph | cPrCO | 3-SAc-Pyrd |
| 553 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SProp-Pyrd |
| 554 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-SAoPyrd |
| 555 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SAc-Pyrd |
| 556 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SPropPyid |
| 557 | 2-F-Ph | ElOCO | 3-SAc-Pyrd |
| 558 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SAc-Pyrd |
| 559 | 2-Ci-Ph | ElOCO | 3-SAc-Pyrd |
| 560 | 2-F-Ph | Prop | 3-CFbSH-Pyrd |
| 561 | 2-F-Ph | [*rop | 3-CHjSAc-Pyrd |
| 562 | 2-F-Ph | Prop | 3-CH2SPn)p-Pyid |
| 563 | 2-Cl-Ph | Prop | 3-CHíSH-Pyrd |
| 564 | 2-Cl-Ph | Prop | 3 -Cl ESAc-Pyrd |
| 565 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-CHjSAoPyrd |
| 566 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3~CH2SProp-Pyrd |
| 567 | 2-Cl-Ph | cPiCO | 3-CIESAc-Pyrd |
| 568 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-CHjSAc-Pyid |
| 569 | 2-F-Ph | MeOCO | 3 Cl bSPiop-Pyrrí |
| 570 | 2-F-Ph | ElOCO | 3-ClbSAoPyrd |
| 571 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3 ClbSAc-Pvrd |
| 572 | 2, Cl Ph | EtOCO | 3-ClbSAoPyrd |
| 573 | 2-F-Ph | Ac | 4-SAe-Pipd |
| 574 | 2 F-Ph | Prop | 4-SH-Pipd |
| 575 | 2-F-Ph | Prop | 4-SAc-Pipd |
| 576 | 2-F-Ph | Prop | 4 SProp-Pipd |
| 577 | 2-F- Ph | Prop | 4 SBur Pipd |
| 578 | 2-F-Ph | Prop | 4-SPiv-Pipd |
| 579 | 2-F-Ph | Prop | 4 Silxn-Pipd |
| 580 | 2-F-Ph | 1’rop | 4-SPal-I’ipd |
| 581 | 2-F-Ph | Prop | 4-SStl-Pipd |
| 582 | 2-F-Ph | Prop | 4-SOlo-Ihpd |
- 27 CZ 300295 B6
| 583 | 2-F-Ph | Ριυρ | 4-SCOPh-Pipd |
| 584 | 2-C! Ph | Prop | 4-SH-Pipd |
| 585 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-SAc-Pipil |
| 586 | 2-0- Ph | Prop | 4-SPmp-Pipd |
| 587 | 2-Cl-Ph | Piop | 4-SBur-Pipd |
| 588 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-SPiv-Pipd |
| 589 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SAc-Pipd |
| 590 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SPíop-Pipd |
| 59) | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SBur-Pipd |
| 592 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-(S-i-Bur) Pipd |
| 593 | 2 F Ph | t-PrCO | 4-S Val-Pipd |
| 594 | 2-4·' Ph | c-PrCO | 4-SPiv-Pipd |
| ---- | .... .... | - - · · | ---· - - · ” |
| 595 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SHxn-Pipd |
| 596 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SI.au-Pipd |
| 597 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SPal-Pipd |
| 598 | 2-F Pb | c-PrCO | 4-S--Sll-Pjpd |
| 599 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SAer-Pipd |
| 600 | 2 1· Ph | c-PrCO | 4-SOlo-Pipd |
| 601 | 2-F-Ph | c-Pr€O | 4-SCOPh-Pipd |
| 602 | 2(4 Ph | c-PiCO | 4-SAc-Pipd |
| 6(.)3 | 2-( Ί Ph | c-PrCO | 4-SProp-Pipd |
| 604 | 2-C1 Ph | c-PrCO | 4-SBur-Pipd |
| 6()5 | 2-Cl Ph | c-PiCO | 4-(S i- Bm)-Pípd |
| 60() | 2-CI-Pli | c-PrCO | 4-SVal-Pipd |
| 607 | 2 Cl Ph | c-PrCO | ... 4-SPiv-Pipd |
| 608 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SAc-Pipd |
| 609 | 2-F-Ph | MeOCO | 4 SProp Pipd |
| --------- | |||
| 610 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SBur-Pipd |
| 611 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-(S-i-Buij-Pipd |
| 612 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SVal-Pipd |
| 613 | 2 F Ph | MeOCO | 4-SPiv-Pipd |
-28CZ 300295 B6
614
615
616
617
618
619
620
621
622
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-Ci-Ph
2-Cl-Ph
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
623 2-Cl-Ph
624 2-Cf-Ph
MeOCO
MeOCO
625
626
627
2-CI-Ph_
2-Cl-Pii
2-F-Ph
628
629
630
I
1632
633
634
635
636
637
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
F Ph
F Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
MeOCO
MeOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
638
639
640
641
642
2-Cl-Pb
2-Cl-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
643
644
2-F-Ph
2-F-Ph
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
EtOCO
Ac
Piop
Prop
Prop
Prop
4-SHxn-PipÍÍ
4-SLao-Pipd
4-SPal-Pipd
4-S-Sll-Pipd
4-SAcr-Pipd
4-SOlo-Pipd
4-SCOPli Pipd
4-SAc-Pipd
4-SProp-Pipd
4-SBur-Pipd
4-(S-i-BuQ-Pipd
4-SVal-Pipd
4-SPiv-Pipd
4-SH-Pipd
4-SAc-Pipd
SProp-Pipd
4-SBur-Pipd
4-SPiv-l’ipd
4-Sflxn Pipd
4-SPal Pipd
4-SStl-Pipd
4-SH-Pipd
4-SAc-Pipd
SProp-Pipd
4-SBur-Pipd
4-SPiv-Pipd
4-CII2SAt>Pipd _
4-CHjSH-Pípd
4-CHjSAc-Pipd
4- CIESPiop Pipd
4-CIBSBut Pipd
-29 CZ 300295 B6
| 645 | 2-F-Ph | Prop 1 | 4-CH2SPiv-Pipd |
| 646 | 2-F-Ph | Prop | 4-CrbSHxii-Pij)d |
| 647 | 2-F-Ph | Projí | 4-CHjSPaJ-Pipd |
| 648 | 2-F-Ph | Prop | 4-CH2SStl-Pipd |
| 649 | 2-F-Ph | Prop | 4-CH2SOlo-Pipd |
| 650 | 2-F-Ph | Prop | 4-CH2SCOPh-Pipd |
| 651 | 2 Cl-Ph | Prop | 4-CH2SB-Pipd |
| 652 | 2-C1- Ph | Prop | 4-CIb,SAc-Pipd |
| 653 | 2-Gl-Ph | Prop | 4-C1 bSPiop-Pipd |
| 654 | 2ClPh | Prop | 4-CB2SBui-Pipd |
| 655 | 2-C1 Ph | Prop | 4-Cll7SPiv-Pipd |
| 656 | 2-F Ph | c-PiCO | 4-CIbSAc-Pipd |
| 657 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-CHjSProp-Pipd |
| 658 | 2-F-Ph | c PrCO | 4-CH2SBur-Pipd |
| 659 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-(CH2S-í-Bih )-Pipd |
| 660 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-CH2SVaI-Pípd |
| 66 j | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-CFl2SPiv-Pipd |
| w. | 2-F-Ph | c-PrCO | 4 CFbSHxn-Pipd |
| 663 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-CH2Sí au-Pipd |
| 664 | 2-F-J’h | c-PrCO | 4-CIbSPal-Pipd |
| 665 | 2-F Pii | ePrCO | 4-CH2S-Stl-Pipd |
| 666 | 2-F-Ph | 0P1CO | 4-CI)2SAci Pipd |
| 667 | 2-F-Ph | c PrCO | 4-CJl2SOIo-Pipd |
| 668 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-CH2SCOPh-Pipd |
| 669 | 2 Cl-Ph | c PrCO | 4-CíbSAoPípd |
| 670 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-CH2SProj>Pipd |
| 671 | 2-Cl-Ph | e PrCO | 4-CH2SBui-Pipd |
| 672 | 2 Cl-Ph | c-PrCO | 4-(CH2S-i Bpij Pipd |
| 673 | 2-CJ-Ph | roPiCO | 4-CH2SVal-Pipd |
| [674 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-CHjSPiv-Pipd |
| 675 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SAoPipd |
- 30 CZ 300295 B6
| 676 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SProp-Pipd |
| 677 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SBur-Pipd |
| 678 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-(CH2S-i-Bur)-Pipd |
| 679 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SVal-Pipd |
| 680 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SPjv-Pipd |
| 681 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SHxn Pipd |
| 682 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SLau-Pipd |
| 683 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SPai-Pipd |
| 684 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2S-Stl-Pipd |
| 685 | 2-F-Ph | MeOCO | 4 CHhSAcr-Pipd |
| 686 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SOb-Pipd |
| 687 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-CH2SCOPh-Pípd |
| 688 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-CHiSAoPipd |
| 689 | 2-Ci-Ph | MeOCO | 4-CH2SProp Pipd |
| 690 | 2 Cl Pb | MeOCO | 4-CH2SBur-Pipd |
| 691 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-(CH2S-i B,n)-Pipd |
| 692 | 2-Ci-Ph | MeOCO | 4 CFESVaFPipd |
| 693 | 2-Cl-l’li | MeOCO | 4-CH2SPiv-Pipd |
| 694 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-ClESIl-Pipd |
| 695 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-CH2SAc-Pípd |
| 696 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-CH2SProp-Pipd |
| 697 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-CHíSBur-Pipd |
| 698 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-CH2SPSv-Pipd |
| 699 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-CHjSHxn Pipd |
| 700 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-CH2SPal-PipcJ |
| 701 | 2-F-l’h | EtOCO | 4-CHíSStl-Pipd |
| 702 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-CH2SH-Pipd |
| 703 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-CH2SAc-Pipd |
| 704 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-CH2SProp-Pipd |
| 705 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4CHjSBur-Pipd |
| 706 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-CH2SPiv-Pipd |
- 31 CZ 300295 B6
| 707 | 2-F-Ph | Ac | 3-SAc-Pipd |
| 708 | 2-F-Ph | Prop | 3-SH-Pipd |
| 709 | 2-F-Ph | Prop | 3-SAc-Pipd |
| 710 | 2-F-Ph | 7rop | 3-SPiop-Pipd |
| 711 | 2-F-Ph | Prop | 3-SBur-Pipd |
| 712 | 2-F-Ph | Prop | 3-SPiv-Pipd |
| 713 | 2-Cl-Ph | Prop | 3-SIFPipd |
| 714 | 2-Cl-Pb | Prop | 3-SAc-Pipd |
| 715 | 2-Ci-Ph | Prop | 3-SProp-Pjpd |
| 716 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SAC'Pipd |
| 717 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SProp-Pipd |
| 718 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SBur-Pipd |
| 719 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-(S-i-Bur) l’ipd |
| 720 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SVal-Pipd |
| 721 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SPiv-Pipd |
| 722 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SCOPh-Pipd |
| 723 | 2-Cl-Ph | C-PrCO | 3-SAc-Pipd |
| 724 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-SProp-Pipd |
| 725 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3 SBur-Pipd |
| 726 | 2 Cl Ph | c-PrCO | 3-SVal-Pspd |
| 727 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-.SPiv-Pipd |
| 728 | 2.-F Ph | MeOCO | 3-SAc-Pipd |
| 729 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SProp-Pipd |
| 730 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SBur-Pipd |
| 731 | 2-FPh | MeOCO | 3-(S-i-Bur)-Pipd |
| 732 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SVal-Pipd |
| 733 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SPiv-Pipd |
| 734 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SCOPh-Pipd |
| 735 | 2-CI Ph | MeOCO | 3-SAc-Pipd |
| 736 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SProp-Pipd |
| 737 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SBur-Pipd |
CZ. 390295 B6
| 738 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SVal-Pipd |
| 739 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SPiv-Pipd |
| 740 | 2-F-Ph | EtOCO | 3-SII-Pípd |
| 741 | 2-F-Ph | EtOCO | 3-SAc-Pipd |
| 747 | 2-F-Ph | EtOCO | 3-SProp-Pipd |
| 743 | 2-F-Ph | EtOCO | 3-SBur-Pipd |
| 744 | 2-F-Ph | EtOCO | 3-SPiv-Pipd |
| 745 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 3-SI J-Piptl |
| 74(1 | 2-Ci-Ph | EtOCO | 3-SAc-Pipd |
| 747 | 2-CJ-Ph | EtOCO | 3-SProp-Pipd |
| 748 | 2-Cl-Ph | EtOCO ______ | 3-SBur-Pipd |
| 749 | 2. Cl-Ph | EtOCO | 3-SPiv-Pipd |
| 750 | 2-F-Ph | Ac | 3-CH2SAivPipd |
| 751 | 2-F-Pb | Piop | 3-CH2SH-Pipd |
| 752 | 2-F-Ph | Prop | 3-CFESAc-Pipd |
| 753 | 2 F- Pb | Pí op | 3-CIESProp Pipd |
| 759 | 2 F Pb | Prop | 3-CJI2SBorPip(1 |
| 755 | 2-F Pb | Piop | 3-ClESPiv Pipd |
| 759 | 2-Cl-Ph | PiOp | 3 CIESH-Pipd |
| 757 | 2-CI-Pii | Prop | 5 ClFSAi Pipd |
| 758 | 2-Cl-Pb | Piop | 3-CIESPiop Pipd |
| 759 | 2-Cl-Ph | Prop | 3-CH2SBur-Pipd |
| 760 | 2-Cl-Ph | Piop | 3-CH?SPiv-Pipd |
| 76) | 2-F-Pb | c-PiCO | 3-CHjSAcz Pijící |
| 762 | 2-F-Pb | c-PrCO | 3-CH2SProp-Pipd |
| 763 | 2-F-Pb | c-PrCO | 3-CHjSBur-Pipd |
| 764 | 2-F-Pb | c PrCO | 3-(CH2S i Bur) Pipd |
| 765 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-CH2SVal-Pipd |
| 766 | 2-F-Pb | c-lhCO | 3-CH5SPiv-Pipd |
| 767 | 2-F-Ph | oPrCO | 3-CH2SCOPhPÍpd |
| 768 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-CH2SAc-Pipd |
- 33 CZ 300295 Bó
| 769 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-CH2SProp Pipd |
| 770 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-CíbSBur-Pipd |
| 771 | 2-Cl-Ph | c-PiCO | 3-CH2SVal-Pipd |
| 772 | 2-Cl-Ph | e-PrCO | 3-Ci I2SPiv-Pipri |
| 773 | 2-F Ph | MeOCO | 3-CH2SAc-Pipd |
| 774 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-CH2SProp-Pípd |
| 775 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-CH2SBui Pipd |
| 776 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-(Ci bS-i-Bur) Pipd |
| 777 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-CH2SVal-Pipd |
| 778 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-CHjSPiv-Pipd |
| 779 | 2-F-Ph | MeOÍ X) | 3 CFESCOPh-Pipd |
| 780 | 2 Cl Ph | MeOCO | 3 CH2SAc-PiPd |
| 781 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3 CTbSProp Pipd |
| 782 | 2-Cl-Ph | ...... MeOCO | 3-CH2SBur-Pipd |
| 783 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-CH2SVal-Pipd |
| 784 | 2-C1- Ph | MeOCO | 3-CFBSPiv Pipd |
| 785 | 2- F Ph | FtOCO | 3-('Ib.Sll-Pipd |
| 786 | 2-F-Ph | ElOCO | 3-ClbSAoPipd |
| 787 | 2-F-Ph | FtOCO | 3-CH2SPiop-Pipd |
| 788 | 2-F-Ph | FtOCO | 3-CFbSBi.ii-Pipd |
| 789 | 2-F-Ph | FtOCO | 3-ClbSPiv-Pipd |
| 790 | 2-Cl-Ph | FtOCO | 3 ClbSH Pipd |
| 791 — 792 | 2-Cl-Ph | FtOCO | 3-ClbSAc-Pipd |
| 2-Cl-Ph | FtOCO | 3-ClbSProp Pipd | |
| 793 | 2-Cl-Ph | FtOCO | 3-CFbSBur-Pipd |
| 794 | 2-CÍ-Ph | EtOCO | 3-CHjSPiv-Pipd |
| 795 | 2-F-Ph | Prop | 3-SH-Azed |
| 796 | 2-F-Ph | PlOp | 3-SAc-Azed |
| 797 | 2-F-Ph | Prop | 3-SProp-Azed |
| 798 | 2-Cl-l’h | Prop | 3-SH-Azed |
| 799 | 2-Cl-Ph | [Prop | 3-SAc-Azed |
-34 CZ 300295 Bó
| 800 | 2-F-Ph | c-PtCO | 3-SAc-Azed |
| 80! | 2-F-Ph | c-PiCO | 3-SPrap-Azed |
| 802 | 2-Cl-Ph | c-PjCO | 3-SAc-Azed |
| 803 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SAc-Azed |
| 804 | 2 F-Ph | MeOCO | 3-SProp-Azed |
| 805 | 2-F-Ph | EtOCO | 3-SAc-Azed |
| 806 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SAc Azed |
| 807 | 2-Cl-Ph | ElOCO | 3- SAe- Azed |
| 808 | 2-F-Ph | Prop | 3-Cí ESI I-Azed |
| 809 | 2-F-Ph | Prop | 3-ClbSAo-Aze.d |
| 810 | 2 F-Ph | Prop | 3-CH2SProp-Azcd |
| 8! 1 | 2--Cl-Ph | Prop | 3-CEES1 i A zed |
| 812 | 2-Cl Ph | Prop | 3-CHzSAoAzed |
| 813 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-CH?SAc-Azed |
| 814 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-CIl2SProp-Azed |
| 815 | 2-Cl-Ph | e-PrCO | 3-CHjSAc-Ažed |
| 816 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-CIESAc-Azed |
| 817 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-ClESProp-Azed |
| 818 | 2-F-Ph | EtOCO | 3-ClESAo Azed |
| 819 | 2 Cl- Ph | MeOCO | 3-CH?SAc-Azed |
| 820 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 3-CIbSAc-Azed |
| 821 | 2-F-Ph | Prop | 3-SH-ABOc |
| 822 | 2-F-Ph | Prop | 3- SAc-ABOc |
| 823 | 2-F-Ph | Prop | 3-SProp -ABOc |
| 824 | 2-CIPh | Prop | 3-SH-ABOe |
| 825 | 2-Cl-Ph | Prop | 3-SAe-ABOc |
| 826 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SAc ABOc |
| 827 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SProp-ABOc |
| 828 | 2-Cl-Ph | oPrCO | 3-SAtzABOe |
| 829 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SAoABOc |
| ------------------ . | — | - -—. | |
| 830 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SProp ABOc |
-35 CZ 300295 B6
| 831 | 2-I;-Ph | EtOCO | 3-SAc-ABOc |
| 832 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SAt-ABOc |
| 833 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 3-SAc~ABOc |
| 834 | 2-F-Ph | Prop | 3-CH2SH-AB0c |
| 835 | 2-F-Ph | Prop | 3-CH7SAc ABOc |
| 836 | 2-F-Ph | Prop | 3-CH2SProp-ABOc |
| 837 | 2-Cl-Ph | Prop | 3-ClESll-ABOc |
| 838 | 2-Cl-Ph | Prop | 3-ClkSAcABOc |
| 839 | 2,-F-Ph | c-PrCO | 3-CHzSAcMB0c |
| 84« | 2-F-l’h | c-PrCO | 3-C1 bSProp-ABOc |
| 841 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-CH2SAoABOc |
| 842 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-CH2SAo ABOc |
| 843 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-CH2SProp-ABOc |
| 844 | 2-F-Ph | EtOCO | 3-CH2SAcABOc |
| 845 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-CH2SAoABOc |
| 846 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 3-CH2SAc-AB0c |
| 847 | 2-F-Ph | Prop | 4-SAc-3-( <H2)Pipd |
| 848 | 2-F-Ph | Pí op | 4-SProp-3-(CH2)Pipd |
| 849 | 2-FPh | Prop | 4-SBur-3-C CFíQPipd |
| 850 | 2-F Pi i | Prop | 4-SVal 3 (-ClpQPipd |
| 851 | 2-F Ph | Prop | 4-SPiv-3(-CH2)Pipd |
| 852 | 2-Cl-Ph | Projí | 4-SAc 3-( CHQPipd |
| 853 | 2-C1 Ph | Prop | 4-SProp-3-(CH2)Ptpd |
| 854 | 2-F-J’h | c PrCO | 4-SAc-3-( CH2)Pipd |
| 855 | 2-FPh | c-PrCO | 4-SProp-3-{- CHQPipd |
| 856 | 2-F-Pli | c-PrCO | 4-SBur-3-(CH2)Pipd |
| 857 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-S-i-Bur-3-(=CH2)Pipd |
| 858 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SVat 3-(-CH2)Pipd |
| 859 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SPiv-3-(-CH2)Pipd |
| 860 | 2-Cl-Ph | ePiCO | 4-SAt>3-{CH2)Pipd |
| 861 | 2-Cl-Ph | c-P:CO | 4-SProp-3-(CH2)Pipd |
- 36 CZ 300295 B6
862
2-Cl-Ph c PrCO
863
864
2-Cl-Ph c-PrCO
4-SBur-3-(==CH2)Pipd
4-SVal-3-(-CH7)Pipd
2-Cl-Ph c-PrCO
865
866
867
868
869
870
871
872
873
874
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
2-F-Ph
F Ph
2-F-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
875
876
2-Cl-Ph
2-Ci-Ph
2-Cl-Ph
2-F-Ph
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
4-SPiv-3-(=CH2)Pipd 4-SAc-3-(-CI hjPipd 4-SPiop-3-{=HH7)Pipd 4-SBur-3-(_CJ I2)Pipd 4-S-i-Bur-3-(=ClB)Pipd 4-SVal-3-(^CH;)Pipd 4-SPIV-3-Q-C.1 EjPipd 4-SAc-3FCEb.)Pipd 4-SPropA (- CH;)Pipd 4^ΒιΐΓ-3-(<ΤΒ)Ρίρά 4-SVaKi-(^CH7)Pipd 4-SPiv-3-(-CH2)Pipd
877
878
879
880
881
882
883 .884
885
886
887
888
889
890
EtOCO
EtOCO
891
892
2-F-Ph
| 2-F-Ph | EtOCO |
| 2- F Ph | EtOCO |
| 2-FPb | EtOCO |
| ? ( Ί Ph | EtOCO |
| 2-C1 Ph | EtOCO |
| 2-F-Ph | Prop |
| 2 F Ph | Piop |
| 2-F-Ph | Piop |
| 2-F-Ph | Prop |
| 2-F-Ph | Prop |
| 2-Cl-Ph | Prop |
| 2-Cl-Ph | Prop |
| 2-FPh | c-PrCO |
| 2-1' Ph | e-PiCO |
| 2-F-Ph | oPrCO |
4-SAc-3-(=CH7)Piprí _ 4-SProp-3-(-( 3 íflPspd 4 SBur-3-(M3H?)PÍpd 4-SVal'j(-Cl-b)Pipd 4-SPiv-3· (-CS l7)Pipd ISA, i ( (HjPipd 4-SPiop 3 (-CHQPipd 4-SAc-3-K:ilMe.)Pipd 4 3Prop-3-(-Cl IMejPipd 4-SBu(-t-C-CHMe)Pipd 4-SVa1-3T-CHMe)Pipd 4-SPív-3-(--CIÍMe)Pipd
4-SAo3-(CHMe)Pipd 4-SProp-3T-CilMe)Pipd
4-SAo-3-(CHMe)Pipd 4-SPiop· 3 -(^CHMe)Pipd 4-SBuí-3 (-CHMe)Pipd
-37CZ 300295 B6
| 893 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-S-i-Bur-3-{—Cí lMe)Pipd |
| 894 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SVal-3-(-CHMe)Pipd |
| 895 | 2-F-Ph | C-PrCO | 4-SPiv-3-(=-Cl lMe)Pipd |
| 896 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SAc-3-(=Cl ÍMcjPipd |
| 897 | 2-Ci-Ph | c-PrCO | 4 SProp 3 (-CHMejPipd |
| 898 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SBur-3-(-C} IMejPipd |
| 899 | 2 Cl Ph | c PrCO | 4-SVal-3-( CHMejPipd |
| 900 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4 SPiv-3 -(- CHMejPipd |
| 901 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SAe-3-(--OHMe)Pipd |
| 902 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPtop-3-(M2HMe jPipd |
| 903 | 2-F- Ph | MeOCO | 4-SBur-3-(-CHMejPipd |
| 904 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-S-i-Bru-3-( Cl IMejPipd |
| 905 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SVal-3{ CHMejPipd |
| 906 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-(-CI IMejPipd |
| 907 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SAc- 3 -(-CHMejPipd |
| 908 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4 SProp 3 (-CHMejPipd |
| 909 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SBut-3-(-CHMe)Pipd |
| 910 | 2-Ct-Ph | MeOCO | 4-SVal-3-( CHMejPipd |
| 91 ! | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SPiv-.l-C CHMejPipd |
| 912 | 2 F Ph | EtOCO | 4-SAc-3-(-CHMejPipd |
| 913 | 2-F-Ph | EtOCO | 4 SProp 3-(“CIIMejPipd |
| 914 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SBur 3-(-CHMejPipd |
| 915 | 2-F-Ph | EtOCO | 4SVal-3-{--<HMe)Pipd |
| 916 | 2-F· Ph | EtOCO | 4-SPiv-3-(·-CHMejPipd |
| 917 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SAc-3-(- CHMejPipd |
| 918 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4 SProp 3-(-CHMejPipd |
| 919 | 2-F-Ph | Prop | 4SAc~3(-CHEt)Pipd |
| 920 | 2-F-Ph | Prop | 4· SProp 3-<-CHEtjPipd |
| 921 ... | 2-CIPh | Prop | 4 - SAc- 3 -(- -CHEljP i i>d |
| 922 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SAo3-(-CHEt)Pipd |
| 923 | 2-F Ph | c-PiCO | 4 - SProp-3 -(^CHEtjPipd |
-38 CZ. 300295 B6
| 924 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SBur-3-(: ClíEt)Pipd |
| 925 | 2-F-Ph | e-PrCO | 4-S-i-Bur-3<Cínit)Pípd |
| 926 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4SVal-3(-CHEl)Pipd |
| 927 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SPiv-3- (“CHEtjPipd |
| 928 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SAe-3-(~C14Et)Pipd |
| 929 | 2-Cl-Ph | cPrCO | 4-SProp-3-(-CHEi)Pjpd |
| 930 | 2 1-Ph | MeOCO | 4-SAc-3<-CHEt)Pipd |
| 93) | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-( CHEjPipd |
| 932 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SBui-3-(-CHEt)Pipd |
| 933 | 2 F- Ph | MeOCO | 4-S-i-Bui-3- ( CHF,t)Pipd |
| 934 | 2 I-’ Ph | MeOCO | 4-SVal--3-(-Clllíl)Pipd |
| 935 | 2-F-Ph | MeOCO | 4 -SP i v-3 - (=-CHEt)P i pd |
| 936 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-(“CHEt)Pipd |
| 937 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-C-CHEt)Ihpd |
| 938 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SAc-3-{CllEt)Pipd |
| 939 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SProp-3(- CHEQPipd |
| 940 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SAc-3 (-CHEt)Pipd |
| 94! | 2-F-Ph | Prop | 4 SA<; F(/ CHPr)Pipd |
| 942 | 2 -Cl-Ph | Prop | 4-SH-3-( CF!Pi)Pipd |
| 943 | 2-i 4 Pii | Pro;) | 4-SAc-3-(-CHPr)Pipd |
| 944 | 2-F-Ph | c-PiOO | 4 SAe-3-(”CHPi)Pi[xl |
| 945 | 2-F-Ph | c-PiOO | 4-SPiop 3-(- -CHPjPipd |
| 94() | 2-F-Ph | c PrCO | 4-SBur- 3-(-01 IPijPipd |
| 947 | 2-F-Ph | e Pi€O | 4 SVal-3-(CHPijPipd |
| 948 | 2-F-Ph | c-PjOO | 4 SPiv-3-(-CHPt)Pipd |
| 949 | 2 Cl Ph | c-PiOO | 4-SProp 3-C=CHP()Pipd |
| 950 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SAc-3 (“CHPf)Pipd |
| 951 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SAc-.3{-CHPr)Pipd |
| 952 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-CCÍÍPr)Pipd |
| 953 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SBui-3-(CHPr)Pipd |
| 954 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SVaJ-3-(-CF)Pr)Pjpd |
- 39 CZ 300295 Bó
| 955 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-C-CHPr)Pipd |
| 956 | 2-CI-Pb | MeOCO | 4SAe-3-(-CHPr)Pipd |
| 957 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SAL.-3-(-CHPr)Pipd |
| 958 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SAc.-3-(=CHPi)Pipd |
| 959 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-S11 -3-(-CHPi)Pipd |
| 960 | 2-FPh | Prop | 4· SAc-3-(-CHBu)Pipd |
| 961 | 2-Cl-Ph | Pí υρ | 4-SH-3-C CHBu)Pipd |
| 962 | 2-Cl-Ph | Pí υρ | 4-SAc-3-( -C.H Bu)Pipd |
| 963 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SAc- 3-(<4 IBu)Pipd |
| 964 | 2 F Ph | c-PiCO | 4-SProp-3-eCHBu)Pjpd |
| 965 | 2- F--Ph | c-PrCO | 4-SBur 3 (-CHBu)Pipd |
| 966 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SVal-3-{-CIlBii)Pipd |
| 967 | 2-F-Ph | e-PiCO | 4-SPiv-3-( CHBu)Pipd |
| 968 | 2-Cl-Ph | cPiCO | 4-SProp 3-(-CEIBu)Pipd |
| 969 | 2-Cl-Ph | cPiCO | 4-SAc-3-(-C.llBi])Pipd |
| 970 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-(-ClIBii)Pipd |
| 971 | 2-F-J’h | MeOCO | 4-SPiop 3-(-CJ JBu)Pipd |
| 972 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-Stíur-3-(--CliBu)Pipd |
| 973 | 2-FPh | MeOCO | 4-SVal-3-( CHBnjPipd |
| 974 | 2-F-Ph | MeOCO | 4- SPiv-3 (--c:iniu)pipd |
| 975 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-(-CJiBu)Pipd |
| 976 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SAc-3-(-Cl 4Bu)Pipd |
| 977 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SJ i-3-(-;CHBu)Pípd |
| 978 | 2-Cl-Ph | FtO! O | 4 SAc. 3 ( <'J4Bii)Pipd |
| 979 | 2 F-Ph | Prop | 4-SAc-3-(-C.líCO2Me)Pipd |
| 980 | ...... . 2-F-Ph | Prop | 4-SProp -3 T-C1JCO2M e)P i pd |
| 981 | 2-F-Ph | Prop | 4-SBur-3-(-CHCO2Me)Pipd |
| 982 | 2-F-Ph | Prop | 4-SVal-3-<-CHCO2Me)Pipd |
| 983 | 2-F-Ph | Piop | 4-SPiv-3-(-CHCO2Me)Pipd |
| 984 | 2-Cl-Ph | Prop | 4~SAc-3-(~CHCO2Me)Pjpd |
| 985 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-SProp-3-(- Cl-ICO2Mc)Pipd |
-40 C7. 300295 Bó
| 986 | 2-F-Ph 1 | c-PrCO | 4-SAo3-(=CHC02Me)Pipd |
| 987 | 2-F-Ph | e-PrCO | 4-SPiop-3-{-CHCO2Me)Pipd |
| 988 | 2-F-Ph | c-PtCO | 4-SBur-3-(<HCO2Me)Pipd |
| 989 | 2-F-Ph | o-PrCO | 4-S-i-Bur-3-(=CHCO2Me)Pipd |
| 990 | 2-F-Ph | o Pí CO | 4-SVal-3A CHCO2Me)Pipd |
| 991 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SPiv-3-(=CHCO2Me)Pipd |
| 992 | 2-Cl-Ph | c PrCO | 4 SAc-3-(=CHCO2Mc)Pipd |
| 993 | 2-Cl-Ph | c-PiCO | 4-SPiup-3-(-CHCO2Me)Pipd |
| 994 | 2-Cl-Ph | cPiCO | 4-SBnr-3-(“ CHCO2Me)Pipd |
| 995 | 2-Cl-Ph | c-Pi€O | 4-SVa!-3-C CHCO2Me)Pipd |
| 996 | 2-Cl-Ph | cPrCO | 4-SPiv-3-(-CHCO2Me)Pipd |
| 997 | 2-F-Ph | MeOCO | 4- SAc-3· (-CHCO2Me)Pipd |
| 998 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-(=CHC02Me)Pipd |
| 999 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-Stíui-3(-CHCOiMe)Pipd |
| 1000 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-S-i-Bur-3-<=CHCO2Me)Pipd |
| 1001 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SVal-3-( CHCO2Me)Pipd |
| 1002 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3T CHCO2Me)Pipd |
| 1003 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-(-CHCO2Me)Pipd |
| 1004 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SProp-.3-(=CHCO2Me)Pipd |
| 5005 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-S13m-3-(--CHCOíMejPipd |
| [i 006 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SVaF3-(--ClICO2Me)Pipd |
| 1007 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-( CHCO2Me)Pipd |
| 1008 | 2-F-Ph | EtOCO | 4 SAc 3-( -CHCO2Me)Pipd |
| 1009 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-$Prop-3-C--CHCO2Me)Pipd |
| 1010 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SBur-3-( <HCO2Me)Pipd |
| JOJ 1 | 2-F-Ph | EtOCO | 4 SVal-3-< <HCO2Me)Pipd |
| 1012 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SPiv- 3-(=CHCO2Me)Pipd |
| 1013 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4 SAo3«HC02Me)Pipd |
| 1014 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SProp - 3 - nCHCOiMejPipd |
| 1015 | 2-F-Ph | Prop | 4 SAo3-{-<HC02Et)Pipd |
| 1016 | 2-F-Ph | Prop | ]4- SProp-3-(=CHC02Et)Pipd |
-41 CZ 300295 B6
| 5017 | 2-F-Ph | Prop | 4-SBur-3-(CHCO2Et)Pipd |
| 1018 | 2-F-Ph | Prop | 4-SVal-3-(--CHCO2Et)PÍpd |
| 1019 | 2-F-Ph | Prop | 4-SPiv-3-(-CHCOjEt)Pipd |
| 1020 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-SAc-3-(=CHCOjEt)Pipd |
| 102! | 2-0 Ph | Prop | 4-SProp-3-(=CHCO?Et)Pipd |
| 1022 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SAc-'3-{M41CO2Et)Pipd |
| 1023 | 2-F-Ph | c-Prí O | 4-SPmp-3-( CHCO2.Ht)Pipd |
| 1024 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SBur~3-(=CHCO2Et)Pipd |
| 1025 | 2-F-Pb | c-PrCO | 4-S-i-Bnr-3-(*“CHCO2Et)Pipd |
| 1026 | 2-1 Ph | c PiCO | 4-SVal-3-(-CllCO2El)Pipd |
| 1027 | 2 F Ph | c Pí CO | 4 SPiv-3-(-CHCO?Et)Pipd |
| 1028 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SAc-3-<-CHCO2Et)Pipd |
| 1029 | 2-Ci-Ph | c-PrCO | 4-SProp-3-(=CHC02Et)Pipd |
| 1030 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SBiir-3-(CHCO3El)Pipd |
| 1031 . . . | 2-Cl-Ph | e-PrCO | 4-SVal-3-( CHCO2F.l)Pipd |
| 1032 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SPiv-3 0 CHCO,Ht)Pipd |
| 1033 | 2-F Ph | MeOCO | 4-SAc-3-(-CHCO2Et)Pipd |
| 1034 | 2-F-Pli | MeOCO | 4 SProp 3 ( CHCO2Et)Pipd |
| 1035 | 2-FPh | MeOCO | 4 SBur-3 (<IJCO?Et)Pipd |
| 1036 | 2 [--Ph | MeOCO | 4-S-i-Bui-3-(-Cí lCO2Et)Pipd |
| 1087 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SVal-3-(--CHCO2Et)Pipd |
| 1038 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-(- CHCOjEQPipd |
| 1039 | 2-(4-Ph | MeOCO | 4 SAc 3-(--CIICO2Et)Pipd |
| 1040 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-( CHCO2Ef)Pipd |
| 1041 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SBur-3-(=CllCO2Et)Pipd |
| 1042 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SVal 3-{-CHCO2El)Pipd |
| 1043 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-(-CHCO2Et)Pipd |
| 1044 | 2-FPh | EtOCO | 4-SAc-3<=CUCO2Et)Pipd |
| 1045 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SProp-3-{=CIlCO2Et)Pipd |
| 1046 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SBtu-3-( CHCO2Et)Pipd |
| 1047 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SVal-3-{-<IICO2Et)Pipd |
-42 1048
2-F-Ph
1049
2-Cl-Ph
EtOCO
EtOCO
1050
2-Cl-Ph
1051
2-F-Ph
CZ. juuzys 36
4-SPiv-3-(M7HCO2Et)Pipd
1052
1053
1054
1055
1056
1057
1058
1050
1060
1061
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
FPh
2-F-Ph
2-F-Ph
F Ph
2-F-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-F-Ph
EtOCO
Prop
Piop
Piop c Pf CO_ e-PrCO c-PiCO c-PiCO
4-SAc-3J<U]CO2Et)Pipd 4 $Pmp-3jU7HCO2El)Pipd 4-SAc-3J-CHCO2Pr)Pipd 4-SH-3-{-CHCO2Pf)Pipd 4-SAc.-3J<:)ICO2Pf)Pipd 4-SAc-3-( CilCQJF jihpd 4-SPiop-3 (. ( HCO;Pi (Pipd 4-SBiu--3-(~CHC02Pi )Pipd 4-SVal-3-0 CHCO2Pi)Pipd 4-SPiv-3-(--CHCO2Pj)Pipd
1062
1063
2-F-Ph
2-F-Ph
1064 2-F-Ph
| 1065 | 2-F-l’h | MeOCO |
| 1066 | 2-Cl-Ph | MeOCO |
| 1067 | 2 1 Ph | EtOCO |
| 1068 | 2-Cl-Ph | EtOCO |
| 1069 | 2-Cl-Ph | EtOCO |
| 1070 | 2-F-Ph | Piop |
| 1071 | 2-Cl-Ph | Prop |
| 1072 | 2-Cl-Ph | Prop |
| 1073 | 2-F-Ph | oPiCO |
| 1074 | 2-F-Ph | c-PrCO |
| 1075 | 2-F-Ph | c-PiCO |
| 1076 | 2-F-Ph | c-PrCO |
| 3077 ............. | 2-F-Ph | oPrCO |
| 1078 | 2-Cl-Ph | c-PrCO |
C PO O c-PiCO c-PiCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
MeOCO
| 4-SPiop-3-(T-'CHC()2PrjPipd 4-SAc-3-(=CHCO2Pi)Pipd 4-SAc-3-(-CIlC.O?Pr)Pipd | |
| 4-SPiop-3-{--CFICO2Pi)Pipd | |
| 4-SBur-3-(-CnCO2Pi)Pipd 4 .SVal-3-(-CHCO?Pr)Pipd | |
| _ —----- | 4-SPiv 3 (CHCO2Pr)Pípd 4-SAc-3-(--Cl-lCO?Pi)Pipd 4-SAc-3-(---CHC.O',Pr)Pipd 4-SAc-3<<HC.O2Pi)Pipd |
| — .. | 4-SII 3-( CHCO?Pr)Pipd 4 SAo 3-( CHCO?Bu)Pipd 4-SH-3-(“CJ ICOJPijPipd |
| 4-SAc-3-(=-<lHCO2Bu)Pipd 4-SAc-3-{==C] ICO2Bu)Pipd 4-SPiop-3-(-CHCO2Bu)Pipd | |
| 4-SBur-3-( CllCO2Bu)Pipd | |
| 4-SVal-3-(-€HCO2Bu)Pipd | |
| 4-SPív-3-(=CIICO2Bu)Pipd | |
| 4-SProp 3 E Cl JCO2Bu)Pipd |
-43 CZ 30(1295 136
| )079 | 2-Cl-Ph | c-PrCO j | 4-SAc-3-(-CÍICO2Bij)Pipd |
| 1080 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-0=CIlCO2BLi)Pipd |
| 1081 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-(-<HC02Bij)Pipd |
| 1082 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SBur-3-«IlCO2Bu)Pípd |
| 1083 | 2 F-Ph | MeOCO | 4-SVal-3-(=€HCO2Bu)Pipd |
| 1084 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-(-OJC02Bu)Pipd |
| 1085 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-(--€HCO;Bu)Pipd |
| 1086 | 2FPh | EíOCO | 4-SAe.-3-( CHCO2Bu)Pipd |
| 1087 | 2-ClPh | EtOCO | 4 SH 3 (CHCO2Bu)Pipd |
| 1088 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SAc.-3-(-CHCO2Bu)Pipd |
| 1089 | 2-F-Ph | Pí op | 4 -S Ac-3 -(--CHCO > lOPipd |
| 1090 | 2-F-Pb | Prop | 4-SProp 3 (-CHCO2H)Pipd |
| 1091 | 2-F-Ph | Prop | 4-SBur-3-(-CHCO2H)Pipd |
| 1092 | 2-F-Ph | Pí oj) | 4-SVal-3-(- CHCO2IÍ)Pipd |
| 1093 | 2-F-Ph | Prop | 4-SPiv-3-(-CHCO2H)Pipd |
| 1094 | 2-Cl-Ph | Pí op | 4-SAc-3-( CHCO?ÍT)Pipd |
| 1095 | 2-Cl-Pli | Pí op | 4 SProp-3 ( Cf K () 4 BPipd |
| 1096 | 2-F-Pli | c-PrCO | 4-SAc-3-(-CHCO2H)Pipd |
| 1097 | 2-F-Ph | c. PrCO | 4-SPiop-3 ( t 11( OJIlPipd |
| 1098 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SBur-3-(=CÍ lCO2H)Pipd |
| 1099 | 2-F-Ph | c PrCO | 4-S-i-Bui-3-(-CHCO4I)Pipd |
| 1100 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SVal-3-(--CBCO2H)Pipd |
| 1 ΙΟΙ | 2 F Ph | c-PrCO | 4-SPiv-3-(- CHCO2H)Pjpil |
| 1102 | 2-CI-Ph | c-Pr('( J | 4 SAg Ϊ ( CilCO:H')P.pd |
| 1103 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SProp-3-(-CHC()2H)Pipd |
| 1)04 | 2-Ci-Ph | c-PtCO | 4-$Bur-3-OCHCO2lI)Pipd |
| 1 105 | 2-Cl-Ph | c-PiCO | 4-SVal-3-{-CHCO2H)Pipd |
| 1 106 | 2-Cl-Ph | c Pi CO | 4 SPiv i (-01)0( );ll)Pipd |
| 1107 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-0CHCO?II)Pipd |
| 1108 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SProp-3(~CHCO2H)Pipd |
| 1109 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SBui-3-( €IKO,H)Pipd |
-44 CZ 300295 Ró
| ΠΙΟ | 2-F-Ph | MeOCO | 4-S-i-Bur 3-(~CHCO2H)Pipd |
| 1111 | 2-F-Ph | MeOCO | 4 SVal-3-(=CHCO2H)Pipd |
| 1112 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-(=CHCO2H)Pipci |
| 1113 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-(-CHCO2H)Pipd |
| 1114 | 2-CIPh | MeOCO | 4-SProp-3-<CHCOíH)l’ipd |
| η 15 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SBui-3-(-CHCO?H)Pipd |
| 1116 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SVal-3-(=CHCO2H)Pipd |
| 1117 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-(-CHCO2Il)Pipd |
| 1118 | 2-F-Ph | FtOCO | 4-SAc-3-(<:HCOjH)Pipd |
| 11 19 | 2-F-Ph | FtOCO | 4-SProp-3-( CllCO2II)Pipd |
| Π 20 | 2-F-Ph | FtOCO | 4-SBur-3-(-CHCO2H)Pipd |
| 1121 | 2-F-Ph | FtOCO | 4-SVal-3-(=CI1CO2H)P>pd |
| Π 22 | 2 F-Ph | FtOCO | 4-Sl*iv-3-(“CHCO2l QPipd |
| Π 2.3 | 2-Cl-Ph | FtOCO | 4-SAc-3-(-CIICO2JI)Pipd |
| 1124 | 2-Cl-Ph | FtOCO | 4-SProp-3-(^CHCO2H)Pipd |
| 1125 | 2-F-Ph | Prop | 4-SAc-3-( CnCONMe-j)Pipd |
| Π 26 | 2-F-Ph | Prop | 4-SPiop-3-(--CHCONMe2)Pjpd |
| 1127 | 2-F-Ph | Prop | 4 SBur-3-C CHCONMe2)Pipd |
| 1128 | 2-F-Ph | Prop | 4- SVal-3 CHCONMe2)Pipd |
| 1129 | 2-F-Ph | Prop | 4-SPjv-3-( CJ lCONMe2)Pipd |
| 1130 | 2 Ci-Ph | Prop | 4 - S Ac- 3- (-CF1CONM e2 )Pipd |
| 1131 | 2-CI-Ph | Prop | 4-SProp-3-(~CI !CONMe2)Pipd |
| 1! 32 | 2-F-Ph | e-PiCO | 4 SA>.-3-( CHCONMeJPipd |
| 1133 | 2-P-Ph | oPiCO | 4-Slhop-3-VCHCONMc2)Pipd |
| 1134 | 2-F-Ph | c-PíC.O | 4-SBur-3-(- Cl lCONMe2)Pipd |
| 1135 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-S-i-Bur-3-( CHCONMc2)Pipd |
| Π 36 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SVa!-3-C-CHCONMe2)Pipd |
| 1137 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SPiv-3-(CHCONMe2)Pipd |
| 1138 | 2-Cl-Ph | oPrCO | 4-SAc-3--(-CHCONMc2)Hpipd |
| 1139 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SProp-3 (=CnCONMc2)Pipd |
| 1140 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SBur-3-(-CHCONMe2)Pipd |
- 45 CZ 300295 Bó
| IJ4 i | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SVal-3-(--=CI iCONMe?)Pipd |
| 1142 | 2-0 Ph | c-PrCO | 4-SPiv-3-K.'MCONMe2)Pipd |
| 1143 | 2-F Ph | MeOCO | 4-SAc-3<=CMCONMe2)Pipd |
| 1144 | 2-F Ph | MeOCO | 4 - SPiup 3 ď=CHCON Me2)Pipd |
| 1145 | 2-F-Ph | MeOCO | 4.SBiu-3-C-CHCORMe2)Pipd |
| 1146 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-S-i-Bur 3 (~CHCONMe7)Pipd |
| 1147 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SVal-3-<=CHCONMe?)Pipd |
| 1148 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPiv 3-(=CHC(?NMe2)Pipd |
| 1149 | 2 Cl-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-(-CHCONMc2)Pipd |
| 1150 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-í~CHCONMe2)Pipd |
| 1151 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SBiir-3- (-C1 lCONMe2)Pipd |
| 1152 | 2-CI-I’h | MeOCO | 4-SVal-3-(-CHCONMe2)Pipd |
| 1153 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SPiv-3-(~-Ci lCONMez)Pipd |
| 1154 | 2-F-Ph | ElOCO | 4-SAc-3-(=CHCQNMe2)Pipd |
| 1155 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SPnrp-3-(=--CHCONMe2)Pipd |
| 1156 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SBur 3 ( CHCONMe-OPipd |
| 1157 | 2-F-Ph | ElOCO | 4-SVal-3-(-CnCONMe2)Pipd |
| 1158 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SPiv 3-( <7HCONMe2)Pipd |
| 1159 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SAc 3-(: ClJCONMe?)l’ipd |
| 1160 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SProp I ( 6Ht ONMeOPipd |
| 1161 | 2-F-Ph | Prop | 4-SAc-3-C (J1CON HMe)Pipd |
| ’· 1162 | 2-F-Ph | Prop | 4 SPmp-3-( CHCOHNMeJPipd |
| 1163 | 2-F-Ph | Prop | 4 SBur-3-(=Cl 1CON1 IMe)Pipd |
| ! 164 | 2-F-Ph | Prop | 4-SVal-3< CHCONHMe)Pipd |
| 1165 | 2-F-Ph | Prop | 4- SPiv-3 ( CHCONHMejPípd |
| 1166 | 2-Cl-Ph | PlOjl | 4-SAc-3-(=CHCON1IMe)Pipd |
| 1167 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-SPmp 3 ( CHCONHMe)Pipd |
| 1168 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-S Ac-3-e-CMCONl ÍMc)Pipd |
| 1169 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SProp - 3-(=Cl ICONI IMe)Pipd |
| 1170 | 2-F-Ph | c Pí CO | 4-SBur- 3-(~CI íCONHMe)Pipd |
| 1171 | 2-P-Ph | c-PiOO | 4-S-i-Bm-3-<=CHCONHMe)PÍpd |
-46 CZ 300295 B6
| 1172 | 2-F-Ph | c-PrCO |
| 1173 | 2-F-Ph | c-PrCO |
| 1174 | 2-Cl-Ph | c-PrCO |
| 11 75 | 2-Ci-Pl, | c PrCO |
| 1176 | 2,Cl-Ph | c-PrCO |
| 1177 | 2-Cl-Ph | c-PiCO |
| 11 78 | 2-Cl-Ph | c PiCO |
| 1179 | 2-F-Ph | MeOCO |
| 1180 | 2-F-Ph | MeOCO |
| 1181 | 2-F-Ph | MeOCO |
| 1 182 | 2 F Ph | MeOCO |
| 1183 | 2-F-Ph | MeOCO |
| 1184 | 2-F-Ph | MeOCO |
| 1185 | 2 Cl-Ph | MeOCO |
| 1186 | 2 Cl Ph | MeOCO |
| 1187 | 2-Cl-Ph | MeOCO |
| 1188 | 2-Cl-Ph | MeOCO |
| 1189 | 2-Cl-Ph | MeOCO |
| 1190 | 2-F-Ph | FlOCO |
| 1 191 | 2-F-Ph | FtOCO |
| 1192 | 2-F-Pb | FlOCO |
| 1193 | 2-F-Ph | FlOCO |
| 1194 | 2-F-Ph | FtOCO |
| 1195 | 2-Cl-Ph | FtOCO |
| 1196 | 2-Cl-Pb | FtOCO |
| 1197 | 2-F-Ph | Prop |
| 1198 | 2-Cl-Ph | Projí |
| 1199 | 2-Cl-Ph | Piop |
| 1200 | 2-F-Ph | o-PiCO |
| 1201 | 2-F-Ph | c-PrCO |
| 1202 | 2-F-Ph | c-PtCO |
4-S Val-3-(-CHCONHMe)Pipd 4-SPiv-3-(CHCONHMe)Pipd 4-SAc-3<CHCOMIMe)Hpipd 4-SProp 3(=CHCONHMe)Pípd 4-SBut- 3-(CHCONHMe)Pipd 4-SVal-3-(-Cl lCONHMe)Pipd 4-SPiv-3-(-CHCONHMe)Pipd 4-SAe-3-{-CHCONHMe)Pipd 4-SProp -3 {j-Cl ICONHMe)Ptpd 4-SBnr-3-( CHCONHMc)Pipd 4- S- i-Bur-3-(=CJ iCONHMejPipd 4 - S Va 13' H CON HM e)Pipd 4-SPiv 3 ( ( · 1C ONHMc)Pipd 4-SAc-3<=-CHCONHMe)Pipd 4-SProp3-^-CHCONHMe)Pipd 4-SBui-3-1 -CHCONHMe)Pipd 4-SVal- i (-CI ICONHMe)Pipd 4- SPj v-3-(-CHCÍ)NHMe)Pipd 4-SAc3 -(-Cl ICONJ l.Me)Pipd 4 SProp--3-(=<71 RONI lMe)Pipd 4- SBui 3 ( CHCONHMc)Pipd 4-SVal-3-(-CHCONHMe)Pipd _ 4-SPi v-3 - (-Cl ÍC.ON HM e)Pi pd 4-SAc-3-(--CHCON1 IMe)Pipd_ 4-SProp W (:HCC)NHMe)Pipd
4-SAc- 3 (-CHCONH2)Pipd__
4-SH-3-(-CHCONH2)Pipd_
4-SAc-3-( CIICONII2)Pipd
4-SAc-3-(=€I ÍCONipPipd__
4-SProp-3-{-( :Hí ONH2)Pipd 4-SBur- 3-( CH( X)NH2)PÍpd
-47CZ. 300295 B6
| 1203 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SVal-3 < <HCONH;)Pipd |
| 1204 | 2-F-Ph | oPiCO | 4-SPi v-3-(~CI1CONI12)Pipd |
| 1205 | 2-Cl-Ph | c-PiCO | 4-SProp-3«lHCONH2)Pipd |
| 1206 | 2-Cl-Ph | e-PiCO | 4-SAc-3-( CHCONib)Pipd |
| 1207 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SAc- 3 (CHCON1 EjPipri |
| 1208 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-(-CHCONH2)Pipd |
| 1209 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SBur-3-(· CHCONU2)Pipd |
| 1210 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SVal-3-(-CHCONÍ.l2)Pipd |
| 121 1 | 2 F- Ph | MeOCO | 4-SPív-3-(=CHCONHj)Pipd |
| 1212 | 2 Cl- Ph | MeOCO | 4-SAC-3 (-CTÍCONB2)Pipd |
| 1213 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SAc-3-(~CI 1CON1 EjPipd |
| 1214 | 2, Cl-Ph | E.tOCO | 4-SH-3-(“CFICON11-JPipd |
| 1215 | 2-CIPh | EtOCO | 4-SAc-3<-CIICONH2)Pipd |
| 1216 | 2-F-Ph | Prop | 4-SAc-3-(-CHCONHEl)Pipd |
| 1217 | 2-Cl-Ph | Prop | 4-SH-3-(-CJ ICONHEt)Pipd |
| 1218 | 2-Cl Ph | Prop | 4-SAc-3-p 'Cil CONHEt) Pipd |
| 1219 | 2-F-Ph | c PtCO | 4-SAc-3-(-CHCONHEt)Pipd |
| 1220 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SProp-3 (‘(IHCONl lEt)Pipd |
| 1221 | 2- F-Ph | c Pí CO | 4-SBur-3--(- CllCONIlEt)Pipd |
| 1222 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SVai-3 ( -G)CONIIEt)Pipd |
| 1223 | 2 F Ph | c-PiCO | 4-SPiv-3-p (IHCONl IBQPipd |
| 12.2.4 | 2 Cl-Ph | c-PiCO | 4-SProp 3-{=CHCONHEt)Pipd |
| 1225 | 2-Cl-Ph | c.-PrCO | 4-SAc-3-( CHCON1 iEtlPipd |
| 1226 | 2-F Ph | MeOCO | 4 SAc-3-(=CHCONHEl)Pipd |
| 127.7 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SProp-3-(- Cl ICONI lEQPipd |
| 1228 | 2-F-Ph | MeOCO | 4 -SBur- 3~(=CI 1 CONI IEt)Pipd |
| 1229 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SVal-3-(-CHCONHEt)PÍpd |
| 1230 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SPi v-3-(~Q ICONI lEtJPipd |
| 1231 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SAc-3-í-CHCONI JEt)Pipd |
| 1232 | 2-F-Ph | EtOCO | 4-SAc- 3<-CJ IC()NHEt)Pipd |
| 1233 | 2 Cl Ph | EtOCO | 4-SI I-3-(-€HCONHEt)Pipd |
-48CZ 300295 Bó
| 1234 | 2-Cl-Ph | EtOCO | 4-SAc-3-(=CIlCONHJit)l>ipd |
| 1235 | 2-í-Ph | c-PrCO | 4-SCO2Me-Pipd |
| 1236 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SCO2EtPipd |
| 1237 | 2-1- -Ph | c-PrCO | 4-SCO2Pr-Pipd |
| 1238 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4 SCO2 -i-Pr-Pipd |
| 1239 | 2 V Ph | c-PjCO | 4-SCO2Bu-Pipd |
| 1240 | 2-F-Ph | c PrCO | 4-SCOj-i-Bu-Pipd |
| 1241 | 2-Cl-Ph | t-PrCO | 4-SCOjMe-Pipd |
| 1242. | 2-Cl-Ph | e-PrCO | 4 SCO2Et-Pipd |
| 1243 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SCO2Pr-Pipd |
| 1244 | 2-Cl-l’h | c-PrCO | 4 SCO·; 1 Pr pipd |
| 1245 | 2-Cl-Ph | o PrCO | 4-SCO2Bu-Pipd |
| 1240 | 7-CI-Ph | c-PrCO | 4-SCOz t- Bu Pipd |
| 1247 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SCO2Me-Pipd |
| 1248 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SCOjEt-Pipd |
| 1249 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SCO2Me-Pipd |
| 1250 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4 SCOjEt-Pipd |
| 1251 | 2-F-l’h | Prop | 4-SCO2Me-l*ipd |
| 1252 | 2-F-Ph | Prop | 4-SCO2El Pipd |
| 1253 | 2 Cl Ph | Prop | 4-SCO2Me-Pipd |
| 3254 | 2-CI Ph | Prop | 4-SCO,Et-l’ipd |
| 1255 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SCOjMe-Azed |
| 1256 | -Ph | c-PrCO | 3-SCO2Et-Azed |
| 1257 | 2 Cl-Ph | c-PrCO | 3-SCO2Me-Azed |
| 1258 | 2-Cl-Ph | cPtCO | 3-SCO2Et-Azed |
| 1259 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SCO2Me-Azed |
| 1260 | 2-F-Ph | MeOCO | 3-SCO2EtAzed |
| 1261 | 2-CJ-Ph | MeOCO | B-SCCBMe-A/.ed |
| 1267 | 2-Cl-l’h | MeOCO | 3-SCOjEt Azed |
| 1263 | 2-F-Ph | oPrCO | 3-CII2SCO2Et Azed |
| 1264 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-C112SCO2Et-Azed |
-49CZ 30U295 B6
| 1265 | 2 Γ -Ph | MeOCO | 3-CH2SCO2Et-Azed |
| 1266 | 2-Cl-Pli | MeOCO | 3-CH2SCO2Ef-Azed |
| 1267 | 2-F-Ph | c-PrCO | 3-SCOjEl-Pyrd |
| 1268 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 3-SCO2Et-Pyrd |
| 1269 | 2-F-Ph | MeOCO | 3- SCO2Et-Pyrd |
| 1270 | 2 CJ-Pb | MeOCO | 3-SCOjEt-Pyid |
| 1271 | 2-F-Ph | c-PiCO | 3-SCOJEtPipd |
| 1272. | 2 Cl-Ph | c PiCO | 3-SCO2El-Pipd |
| 1273 | 2-F-Pb | MeOCO | 3-SC0?Et-Pipd |
| 1274 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 3-SCO?Et-Pipd |
| 1275 | 2-F-Pb | c-PrCO | 4-CH2SCO2Et-Pipd |
| 1276 | 2-Cl-Pb | c-PrCO | 4-CH2SCO?Et-Pipd |
| 1277 | 2-F-Ph | MeOCO | d-CHíSCOíEl-Pipd |
| 1278 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-CII?SCO;Et-Pipd |
| 1279 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SCO2Et-ABOc |
| 1280 | 2-Cl-Pb | c-PrCO | 4- SCOjEt-ABOc |
| 1281 | 2-F-Pb | MeOCO | d-SCOzEí-ABOc |
| 1282 | 2-Cl-Pb | MeOCO | 4-SCO2El-AB()c |
| 1283 | 2-r'-Ph | cPiCO | 4-CH2SCO2Et ABOc |
| 1284 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 1 CÍ3jSC0;Et-AB0c |
| 1285 | 2-F-Pb | c PrCO | 4-SCO2El-3-( CHMe)Prpd |
| 12.86 | 2-Cl-Pb | c-PrCO | 4-SCO?Et- 3-(-CHMe)Pipd |
| 1287 | 2-F- Pb | MeOCO | 4 SC< 3-1 -ClfMcjPipd |
| 1288 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SCO2El-3-(- AlllMejPipd |
| 1239 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SCOJit-3-(-CHEt)Pipd |
| 1290 | 2-Cl-Ph | c PrCO | 4 SCOjEl-3 ( CHPr)Pipd |
| 129) | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SCOjMe-3- (-CHCO,Me)Pipd |
| 1292 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SCO2Me-3-( =CHCOjMe)Pipd |
| 1293 | 2-F-Pb | MeOCO | 4-SCO2Et-3-( CHCO2Me)Pipd |
| 1294 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Me)Pipd |
| 1295 | 2-F-Pb | íc-PrCO | 4-SC02Mo3-(=CBCO2El)Pipd |
-50CZ 300295 B6
| 1296 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SCO2Et-3-(-CHCO7Et)Pipd |
| 1297 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SCO?Pr-3-(-CHCO2Et)Pipd |
| 1298 | 2-F-Ph | c-PiCO | 4-SCO2Bu-3-(-ClICO?Et)Pipd |
| 1299 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SCO2Me-3-(-CHCO2Et)Pipd |
| 1300 | 2-Cl-Ph | c-PrCO | 4-SCO7Et-3-(=CHCO2Et)Pipd |
| 1301 | 2-F Ph | MeOCO | 4 SC02Mc-3-C3:HC02Ei)Pipd |
| 1502 | 2-l·’-Ph | MeOCO | 4 SCO2Et 3 -(- CHCCbEQPipd |
| 1303 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SCO2Me-3C-CHCO2Et)Pipd |
| 1304 | ? Cl Ph | MeOCO | 4-SCO2El-3-(-CHCO2Et)Pipd |
| 1305 | 2-F-Pb | c-PiCO | 4- SCO?E1 3 ( (Ή( Ό P, )Pipd |
| ] 300 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4SC02Et-3-(-CllCO2Bu)Pipd |
| 1307 | 2-F Ph | c-PrCO | 4-SCO?Me-3-( - (TlCOJI)Pipd |
| 1308 | 2-F-Ph | e-PíCO | 4-SCO2Et-3-(-Cl ÍCO2ll)Pipd |
| 1309 | 2-CJ-Ph | c-PiCO | 4-SCO2Et-3-(-CHCO2H)Pipd |
| 1310 | 2-F-Ph | MeOCO | 4- SC02Et-3-(-CHC02H)Pipd |
| 1311 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4-SCO2Et-3-(-CílCO2II)Pipd |
| 1312 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SCO2Et- 3-{-Cl ICONMeQPipd |
| 1313 | 2-CI-Pli | c-PrCO | 4-SC O?Et- 3- (- CHCONMeQPipd |
| 1314 | 2-FPh | MeOCO | 4-SCOjEt 3-C ClICONMcQPipd |
| 1315 | 2-Cl-Ph | MeOCO | 4 SCO7Et 1 (-CHCONMeQPipd |
| 1316 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4 SCOíEt 3-( CHCONHMejPipd |
| 1317 | 7 Cl-Ph | c-PrCO | 4-SCO2Et-3-(“CHC()Nl IMejPípd |
| 1.318 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SC02Ei-3 (-CfJCONJlMe)P,pd |
| 1319 | 2-F-Ph | c PrCO | 4 SC0jEt-3-( -CIICONHEQPipd |
| 1320 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SCO2Et-3-( CHCONBEQPipd |
| 1321 | 2 Cl Ph | c-PiCO | 4-SCOjEt- 3-«:jICONHEt)Pipd |
| 1322 | 2-F-Ph | c-PrCO | 4-SCO2Ei-3-(-CIICONHQPipd |
| 1373 | 2-F-Ph | MeOCO | 4-SCO2Et-3-(--CHCONH2)Pipd |
Význam zkratek použitých v tabulce ? ABOc: 8 azabieyklo[3.2.l]oktan-8-yl Ac: acetyl Aer: akroví
-51 C7 300295 B6
Azed; 1 azetidinyl Bu; butyl i-Bu: isobutyl e-Bu: cyklobutyl
Bur: butyryl iBur: isobutyryl Et: ethyl Hxn: hexanoyl Lau: lauroví id Me: methyl Olo: oleovl Pal: palmitoyl Ph: fenyl i? e Pr: eyklopropyl i—Pr: isopropyl Pipd: I-piperidyl Piv: p i valoví Prop: propionyl
2d Pyrd: 1-pyrrol idinyl Stl: stearoyl Val: valeryl io
7. výše uvedené tabulky jsou výhodné sloučeniny 5, 10, 11, 12, 15, 17, 20. 21, 26. 29, 36, 41,42 43. 46, 48, 50, 51. 52. 57. 60. 67, 72. 73. 74, 77.'79. 81.82, 83. 86, 8. 91,98, 103. 104, 105. 108 110, 113, 114. 1 17, 1 19, 122. 129, 134, 135. 136. 139. 141, 144, 148. 150, 153, 160, 165, 166
172, 174, 175, 181, 184, 191, 196. 197, 198, 201, 203, 205, 206. 207. 208, 210, 212
227, 228. 229. 232. 234. 236, 237. 241. 243. 246, 250. 253. 258, 259, 260, 263. 265
272, 274. 277, 284, 287. 289. 290. 291, 294, 296, 299, 305, 308, 3 12. 314. 317. 318
327. 334, 336, 337, 339. 340, 342, 343, 346, 349, 356, 358, 360. 361. 362, 364. 368
382, 383, 385. 390. 392, 393. 395. 400. 403, 404, 407. 410, 413, 420, 422. 424, 425
429, 432. 435. 444. 446, 447. 449, 454. 456, 457, 459, 462, 463, 464. 465, 466. 467
474, 477. 484. 486. 487, 489, 490, 492. 496, 499. 506. 508. 510. 511, 512, 514. 515
528, 530, 532, 533. 535, 540, 542, 543, 545. 547, 548, 552, 553. 554, 555. 558. 560
571, 574, 575, 584. 585, 589. 590. 591, 592, 593. 594. 595, 596. 597, 598, 599, 600
603, 607. 608. 609. 610, 613. 616. 617, 618, 619, 620, 621, 622, 627, 628. 641. 642
656, 657. 658. 659. 660, 66 E 668. 669, 670, 675. 676. 688, 689, 708, 709, 7E3. 714
723. 724, 728, 729. 735. 736, 751, 752, 761, 762, 768, 769, 773. 774, 780. 781. 795
801. 802, 803, 804. 806, 808, 809, 813, 814, 815. 816. 817. 819. 821, 822, 826, 827,
832. 834, 835, 839, 840, 841. 842. 845, 847, 854, 855. 860, 861. 865, 866, 871, 872
890, 891, 896, 897, 901, 902. 907. 908, 912, 922, 923, 928, 929, 930, 931, 936, 937
949. 950, 951, 952. 956, 963, 964. 968. 969. 970, 971, 975, 979. 984, 986, 987, 992
998, 1003. 1004, 1008, 1013, 1015. 1022, 1023, 1024. 1025. 1026. 1027, 1028, 1029 1039, 1040, 1044. 1049, 1054, 1055, 1059, 1060. 1061. 1062, 1066, 1073, 1074
167. 170 215, 222 267. 268 320, 324 371. 380 426, 428 468, 471 518, 521 565. 568 601, 602 651. 652 716, 717 796, 800 828, 829 876, 883 944, 945 993, 997 1033 1078. 1102,
1138, 1185, 1227, 1291
1034
1079
1103 a 1 3 18,
1080. 1081, 1085, 1089,
1107. 1108. 1109. 1110,
1139, 1143, 1144, 1149, 1150,
1186, 1190, 1200, 1201, 1205,
1236, 1241, 1242, 1247,
1295. 1296. 1300, 1301.
1090
1231 1293
1154
1206
1248
1094, 1095, 1096, 1097, 1098. 1099, 1100. 1101
1112, 1113, 1114, 1118, 1125, 1130, 1132, 1133
161, I 166, 1 168. 1169. 1174, 1175. 1179, 1180
1207, 1208, 1212, 1219, 1220. 1224, 1225, 1226
1250, 1256, 1258. 1260. 1279, 1280. 1281, 1285
1302, 1304, 1308, 1309. 1310, 1311, 1312, 1314, 1316
- 52 CZ 300295 B6 výhodnější jsou sloučeniny č. 5. 10, 20, 26,
119, 122, 129, 134. 141, 144, 150. 153, 160
237. 243, 246. 253. 258, 268, 274, 277, 284
358, .361. 368, 371. 380, 382, 383. 390. 392
447, 44Q, 454. 456. 462. 464. 467, 471. 474
532, 533. 540. 542. 543. 552, 553, 554. 555
598, 600. 601, 602, 603, 608. 609. 610. 613
675, 688. 716, 717, 723. 728, 735, 761, 768 829, 832. 839. 841. 854, 860. 865. 890. 896 1003. 1022. 1023. 1028. 1033. 1039. 1054. 1102, 1107. 1109. 1113. 1114. 1132, 1138, 1219. 1226. 1236. 1242. 1248, 1250, 1256. 1310. 1312a 1316,
29, 36. 41, 51, 57, 60, 67 , 175, 181, 184, 191, 198, 299, 305, 308, 314, 317. 400. 403, 410. 413. 422, , 477, 486. 489. 496. 499. , 558, 565. 568. 574, 589, , 616, 617. 619. 620, 621, 773, 780. 800. 802, 803. , 901, 922, 930, 944, 951, 1060. 1061, 1073. 1079, 1143, 1149, 1168, 1174, 1279. 1281, 1296. 1300, . 74. 82, 88, 91. 98 203, 206, 212. 215 324, 336. 339, 346 425, 432. 435. 444 508. 511. 518, 521 590. 591, 594. 595 651, 656, 658, 668 806, 813, 816, 826 963. 986, 987, 992 1089, 1094. 1096, 1179. 1185. 1200. 1302, 1304, 1308,
113. sss
349.
446,
530.
597.
669.
828,
997,
098,
207.
309.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny č. 5. 20, 26. 29, 36, 67, 82, 88, 91, 113, 1 19. 129, 144, 150, 175.
191, 2Ó6. 212. 25.3. 268, 274, 277, 336, 358. 400. 403, 410. 422, 425, 432, 435, 464. 467. 474.
477, 486, 496. 508, 518, 530, 540, 552, 554, 589, 590. 591, 594. 595. 600, 601. 602. 608. 610.
616, 617. 619, 620, 621, 656, 658. 716. 717. 728. 761, 773, 800. 803, 826, 890, 1022. 1023. 1039, 1096. 1098. 1102. 1107. 1109, 1132, 1143, 1168, 1179, 1200. 1236. 1242, 1248, 1296.
2(i 1302, 1308. 1312 a 1316, a nejvýhodnější sloučeniny jsou;
sloučenina č. 82; Ha-cyklopropvlkarbonyl-C-fluorbenzylýM-merkaptopiperidin, sloučenina č. 88; 1 -(2- fluor et methoxykarboiiylbenzyl)-4-merkaptopiperidin, sloučenina č. 91: 1 —(2—chlor a methoxykai‘bonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin, sloučenina č. 422: I-(a-eyklopropylkarbonyl-2-ťluorbenzyl)-3-ethoxykarbon\ linetliyliden-4 merkaptopiperidin.
rn sloučenina č. 435: l-(2 chlor u inethoxykarbonyIbenzyl)-3-e4hoxykarbonyhnelhylideu 4 merkaptopiperidin, sloučenina č. 464: 1 (u eykIopropylkarbonyl-2-fhiorbenzyl)-3-karboxymethyliden 4 merkaptopiperidin, sloučenina č. 477: 1 —(2 chlor a-methoxykarbonylbenzyl)-3-karboxymelhylideii-4- nierkaptopiperídin.
sloučenina č. 486: 1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-tluorbenzyl)-3-(Ař.;V-dimethyIkarbamoyl)iii methyliden 4 merkaptopiperidin.
sloučenina č. 508: l-(a~cyklopropylkarbonyl 2 fiuorbeiizyl)-3-(N-metliylkarbamoyi)methyliden-4 merkaptopiperidin, sloučenina č. 589: 4-aeetylthio-l-(a -eyklopropylkarbonyI-2-fluorben/ylIpiperidin, sloučenina č. 591: 4—butyrylthio—1 —(cx eyklopropylkarbonyl“2-fluorbenzyl)pipcridin, sloučenina ě. 594: l-{a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylj-4-pivaloylthiopiperidin. sloučenina č. 601: 4 benzoylthio-lja-eyklopropylkarbonyl 2- fluorbenzylIpiperidin. sloučenina č. 608: 4-acetylthio-l42-tluor-a-methoxykarbonylbenzylIpiperidin, '() sloučenina č. 620: 4-benzoylthio-l-(2- lluor « metlioxykarbonylbenzyl)piperidin.
-53 CZ 300295 B6 sloučenina č. 621: 4 acelylthio—1—(2 chlor -« methoxykarboiiylbenzvljpiperidiii.
sloučenina č. 800: 3-acetylthio-l-(<*-cyklopropylkarbonyl-2-fki0rben7yl)a7etidin.
sloučenina č. 1022: 4 acelylthio-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fkiorbenzyl j-3-etlioxykarbonylmethylidenpiperidin.
sloučenina č, 1039: 4- acetylthío-l-(2-chlor-íi-methoxykarbonylbciizyl)-3-ethoxykarbony!mcthy tidenpiperid in.
sloučenina ě. 1 132: 4-aeetylthicM-(a-cyklopropylkarbonyl-2“41uorben7yl)-3-(,Y,l'V-dimelhylio karbamoyl jmethylidenpipcridin.
sloučenina č. 1168:4 aeetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonvl-2-lliiorhenzyl) 3 (A niethvlkarbaiiioyljinethylidenpipcridin.
m Sloučeniny obecného vzorce i předkládaného vynálezu lze připravil následujícími postupy:
Postup A
R\
RV
CH-R3a (Π) krok A1
CH-R3b (IH) krok A2
M~S~COR6 (IV)
R\
CH-R3c
R2a z krok AJ (la)
R\
CHR3
R2' (I) kde
I 4 3
R . R~ a R mají výše uvedený význam.
R'., má podobný význam jako R , pouze na hydroxylu je chránící skupina.
R j, je substituovaná 3 až. 7člcnná nasycená aminocyklická skupina, která může tvořit kondenzovaný kruh [povinný substituent této skupiny jc hydroxyl nebo hydřoxy Cj 4 alkyl, tato cyklická aminoskupina jc výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce -CR^Rj, (kde R'*a a R?;| mají podobný význam jako R1 a Rj pouze je vynechán karboxyl}|,
R j, je podobné jako R\„ pouze místo hydroxylu nebo skupiny obsahující hydroxyl nese R'\ halogen (výhodné chlor nebo brom). Cj 4 alkansulfonyloxy (výhodně methansulfonyloxy) případně substituovaná halogenem, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzensulfonyloxy (substituent je Cj i alkyl, halogen, Cj 4 alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlor, methoxy nebo nitro, nejvýhodnější jsou p-methyl neho/r-nitro),
R\. je podobné jako Rj, pouze místo hydroxylu nebo skupiny obsahující hydroxyl nese Rj skupinu obecného vzorce S-COR0 (kde Rf> má níže definovaný význam),
R6 je Cj 4 alkyl (výhodně methyl) a
411
- 54 C.7. 300295 B6
M je atom alkalického kovu (např. lithium, sodík nebo draslík, výhodné jsou sodík a draslík).
Příklady hydroxylových chránících skupin jsou cyklické etherové skupiny jako tetrahydropyranyl. methoxymethyl, methoxymethoxymethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl (substituent je C| 4 alkyl, halogen, Cj t alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlor, methoxy nebo nitro, nejvýhodnější jsou /z-chlor a p-methoxy), nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzyloxykarbonyl (substituent je Cj .1 alkyl, halogen, Cj 4 alkoxy nebo nitro, výhodné jsou methyl, chlor, methoxy nebo nitro, nejvýhodnější jsou p chlor a /r-methoxy), z uvedených skupin jsou výhodné tetrahydropyranyh methoxymethyl. benzyl. /?-metho\y benzyl, p-ehlorbenzyl, benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl nebo p-clilorbenzyloxykarbonyl. nejvýhodnější jsou benzyl, p-methoxybenzy I, benzyloxykarbonyl a/j-methoxybeiizy loxykarbonyl.
Postup A je postup syntézy sloučeniny obecného vzorce I.
V kroku Al se připraví sloučenina obecného vzorce lil reakcí sloučeniny obecného vzorec II s halogenačním nebo sulfonylačním činidlem.
Příklady vhodných halogenačníeh činidel pro krok Al jsou thíonylhalogenidy jako thionylehlorid. thionylbromid; trihalogenidy fosforu jako chlorid fosforilý, bromid fosforitý, pentahalo2« gen idy fosforu jako chlorid fosforečný nebo bromid fosforečný, oxyltalogenidy fosforu jako oxychlorid fosforečný nebo oxybromid fosforečný, nebo tri(fenyl. nesubstituovaný nebo substituovaný Cj 1 alkylemjtbsfin-tetraehlormethan jako tri feny Ifosfin lelraehlorniethan. tritolyifosfinIctraehlorinethan nebo trifenylťosfin-tetrabrommetban, výhodná činidla jsou thionylehlorid. chlorid fosforitý. bromid fosfority, chlorid fosforečný, trifenylfosfin-tetrachlormethan nebo trifenyl25 fosfin-letrabrommethan, nejvýhodnější jsou thionylchlorid, tri fenyl losfin tetraehlormetlian nebo trifenylfosfni-tetrabrommethan.
Příklady vhodných sullbnylačníeli činidel pro krok Al jsou C, 4 alkansulfonylhalogenidy případně substituované halogenem, anhydridy Cj 4 alkansulfonové kyseliny případně substituované to halogenem a benzensulfonylhalogenidy případně substituované, výhodná činidla jsou Cj , alkansulfonylchloridy případně substituované fluorem. Cj 4 alkansulfonylbromidy, anhydridy Cj 4 alkansulfonové kyseliny případně substituované fluorem, benzensulfonylehlorid případně substituovaný nebo benzensulfonylbromid případně substituovaný, výhodnější jsou Cj ? a lkán sul fonyichloridy, tri fluormethansulfony lehlorid. anhydridy Cj 2 alkansulfonové kyseliny, anhydrid trifluonnetliansul foliové kyseliny, benzensulfonylehlorid, toluensulfonylehlorid nebo nitrobenzensulfony lehlorid, nejvýhodnější jsou met hansu liony lehlorid. trifluormethansulfony lehlorid, benzensul(onylehlorid nebo/?—toluensulfonylehlorid.
Sloučenina obecného vzorce II a halogenační Činidlo se nechají reagovat v přítomnosti nebo
4ti nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v přítomnosti). Volba rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky jako hexan, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky jako diehlorrnethan, chloroform, tetraehlormetlian nebo 1,2-dichlorinethan; ethery'jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methylethylketon; nitrily jako acetonitril; amidy jako N,N45 dimethylformamid, V./V-dimethylaeetamid, ,V-niethyl-2-pyrrolidon nebo hexainethylfosforamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; nebo směsi těchto rozpouštědel: výhodné jsou halogenované uhlovodíky.
Reakční teplota závisí 11a povaze výchozí sloučeniny II, halogenačnílio činidla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 10 až 200 °C (výhodně 0 až 100 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 24 h (výhodně I až 12 h),
Sloučenina obecného vzorce II a sulfony lační činidlo se nechají reagovat v inertním rozpouštědle za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně za přítomnosti). Vhodná rozpouštědla jsou stejná, jako byla uvedena u halogenace.
- 55 CZ 300295 [36
Výhodné příklady bází pro sulfonylaei v kroku Al jsou např. hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid lithný, sodný nebo draselný; uhličitany alkalických kovu jako uhličitan lithný, sodný nebo draselný: hydrogenuhličitany alkalických kovů jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný; alkoxidy alkalických kovů jako methoxid lithný nebo sodný, ethoxid sodný nebo t-butoxid draselný: nebo organické aminyjako triethylamin. tributy lamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4 dimethylaminopyridin. pikolin, lutidin, kolidin. l,5-diazabieyklo[4.3,0] -5-nonen nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7 undecen. výhodnější jsou uhličitany alkalických kovů nebo organické aminy, nejvýhodnější je uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin. tributylamin, pyridin nebo lutidin. Pokud jsou zvoleny kapalné organické aminy, lze je použil ve velkém nadbytku i jako rozpouštědla.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny II, sullbnylačniho činidla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 10 až 100 °C' (výhodné 0 až 50 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 24 h (výhodně I až 10 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, oddesti luje rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylaeetátem. organická fáze se vysuší síranem horečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizací nebo sloupcovou chromatogralu'.
V kroku A2 se připraví sloučenina obecného vzorce la reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle.
Volba rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methylethylketon; estery jako ethylacetát nebo butylacetát: alkoholy jako methanol. ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol; nitrily jako acetonitril; amidy jako Α.Λdimethylťormamid. AbV-dimcthylacclamid. A-mcthyl-2-pyrrolidon nebo hexamethylfosforamid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid: nebo směsi těchto rozpouštědel: výhodné jsou amidy nebo sulfoxidy.
Reakční teplota závisí na povaze výchozích sloučenin lll a IV a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 0 až 200 °C (výhodně 20 až I 50 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvy kle se pohybuje v rozmezí 30 min až 24 h (výhodně 1 až 12 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje / reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. ethylaeetátem. organická fáze se vysuší síranem hořečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Krok Λ3 se provádí v případě nutnosti a zahrnuje:
Reakce (a) konverze skupiny -S-CORft (kde R6 má výše uvedený význam) obsažená ve skupině R\. na merkapto skupinu.
Reakce (b): acylace merkapto skupiny připravené reakcí (a).
Reakce (c): odstranění chránící skupiny z liydroxylu obsaženého v R%.
Reakce (d): konverze alkoxykarbonylové skupiny obsažené v R \ na karboxyl.
Reakce (e): izomerizace cis/trans formy vycházející z dvojné vazby přítomné v R\.
Pořadí kroků lze měnit die potřeby.
-56CZ 300295 B6
Reakce (a):
Konverze skupiny -S-COR6 (kde R° má výše uvedený význam) obsažená ve skupině R’c na merkapto skupinu se provede kyselou nebo alkalickou hydrolýzou příslušné sloučeniny (výhodně kyselou) nebo rozložením přídavkem alkoholu. Tato reakce se provádí obvyklými postupy organické chemie. Při kysele hydrolýze dochází současně k odštěpení methoxymethylové, methoxymethoxymethylové nebo cyklické etherové skupiny, která chrání hydroxyl obsažený v R'a. Při alkalické hydrolýze dochází současně k převedení alkoxykarbonylové skupiny obsažené v R\ na karboxy 1.
Příklady vhodných kyselin pro tuto reakci jsou anorganické kyseliny jako chlorovodík, dusičná, chlorovodíková, sírová, nebo organické kyseliny jako octová, triťluoroctová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová; výhodné jsou chlorovodík, kyselina chlorovodíková, sírová nebo triťluoroctová, nej výhodnější jsou chlorovodík a kyselina chlorovodíková.
Příklady vhodných bází pro tuto reakci jsou hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný nebo draselný; uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný nebo draselný: hydrogenuhličitany alkalických kovů jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, výhodné jsou hydroxidy alkalických kovů (zvláště hydroxid sodný).
Volba inertního rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky jako hexan, benzen nebo toluen; halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan nebo 1.2—dichlorelhan; ethery jako diethylelher, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony jako aceton nebo methyletbylketon; alkoholy jako methanol, ethanol, propanol. ísopropanol nebo butanol; karboxylové kyseliny jako mravenčí, octová, propionová, butanová; voda nebo směsi těchto rozpouštědel; v případě kyselé hydrolýzy jsou výhodné alkoholy, karboxylové kyseliny, voda a jejich směsi, v případě alkalické hydrolýzy je výhodný alkohol nebo voda.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny la, kyseliny, báze a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí 10 až 70 C (výhodně 0 až 50 °C). Reakční doba závisí na reakční leplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 48 h (výhodně 1 až 20 h).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, reakční směs se neutralizuje (pokud je kyselá nebo bazická), rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem neutišitelným s vodou např. ethylacetátem. organická fáze se vysuší síranem hořečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystalizaci nebo slonpeovou ehromatogra 11 i.
Reakce(b)
Aeylace merkapto skupiny v reakci (b) se provádí reakcí odpovídající sloučeniny s acylačním činidlem v inertním rozpouštědle a v přítomnosti Či nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti), lato reakce se provádí podobným způsobem jako reakce kroku Al, pouze sc místo sulfonylaěního činidla použije některé z níže uvedených acylaěních činidel.
Příklady acylaěních činidel vhodných pro tuto reakci jsou C, 2() alkanoylbalogenidy, směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, anhydridy C2 2» alkankarboxylovýcb kyselin, C, 2<> alkenoylhalogenidy. anhydridy C-, 2„ alkenkarboxylových kyselin, substituované nebo nesubstituované benzoyl halogenidy. substituované nebo nesubstituované anhydridy kyseliny benzoové, nebo C| 4 alkyl halogenkarbonáty, z nichž výhodné jsou C2 2(, alkanoylchloridy nebo bromidy, směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, anhydridy C2 2(( alkankarboxylových kyselin. alkenoylchloridy nebo bromidy, anhydridy C-, 2(, alkenkarboxylových kyselin, substituované nebo
-57CZ 300295 Bó nesubstituované benzoylchloridy nebo bromidy, substituované nebo substituované anhydridy kyseliny benzoové, nebo Cj .1 alkyl chlor- nebo brom-karbonáty, výhodnější jsou C? 20 alkanoylchloridy nebo bromidy, směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, anhydridy C2 h alkankarboxy lovýcli kyselin, Cj 2(, alkenoylchloridy; substituovaný nebo nesubstituovaný benzoyl5 chlorid, nebo Cj 4 alkyl chlorkarbonát. nejvýhodnější jsou C2 20 alkaiioylchloridv. směsné anhydridy kyseliny mravenčí a octové, Cj 2„ alkenoylchloridy. substituovaný nebo nesubstituovaný benzoylchlorid, nebo Cj 4 alkyl chlorkarbonáty.
Reakce (c):
Odstranění chránící skupiny zhydroxylu obsaženého v Rj, při reakci (c) závisí na povaze chránící skupiny a provádí se známými postupy organické chemie.
Je-li chrámci skupina substituovaná nebo nesubstituovaný benzyl. substituovaný nebo nesubsti15 tuovaný benzyloxykarbonyl, provádí se odštěpení reakcí odpovídající sloučeniny s vodíkem (obvykle při 101.325 kPa až 1013,25 kPa. výhodně 101,325 kPa až 303,975 kPa (I až lOatm.. výhodně 1 až 3 alm)) v inertním rozpouštědle (výhodně alkoholy jako methanol. ethanol, nebo isopropanol, ethery'jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky jako toluen, benzen nebo xy len, alifatické uhlovodíky jako hexan nebo cyklohexan. estery jako ethyl211 acetát nebo butylaeetát. organické kyseliny jako octová nebo směs výše uvedených rozpouštědel s vodou) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru (výhodně Pd/C. oxid platiny, černá platina, rhodíuin-aluminiiini oxid, trifenylfosfin-rhodium chlorid, palladium-barium sulfát apod.).
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 až 100°C (výhodně 20 až 80 °C). Reakční doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 30 min až 48 li (výhodně I až 24 li).
Je-li hydroxylová chránící skupina methoxymethyl, methoxymethoxy methyl nebo cyklická etherová skupina, odštěpení se provádí reakcí odpovídající sloučeniny s kyselinou (vhodné jsou to například anorganické kyseliny jako chlorovodík, dusičná, chlorovodíková, sírová, nebo organické kyseliny jako octová, trifluoroctová. methansultonová nebo p toluensulfonová, nebo Lewisovy ky seliny jako Bij; výhodné jsou kyselina chlorovodíková, sírová nebo trifluoroctová. nejvýliodnčjší je kyselina chlorovodíková) v inertním rozpouštědle (např. uhlovodíky jako hexan nebo benzen, halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform nebo tctrachlorincthaii, estery jako ethylacetát, ketony jako aceton nebo niethylethy Iketon; alkoholy jako methanol nebo ethanol, ethery jako diethy lether, tetrahydrofuran nebo dioxan. nebo směs výše uvedených rozpouštědel s vodou, výhodné jsou estery; ethery nebo halogenované uhlovodíky).
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -10 až 100 °C (výhodně -5 až 50 °C). Reakční
4(i doba závisí na reakční teplotě a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 5 min až 48 h (výhodně 30 min až 10 h).
Alternativně lze použít selektivní chránící hydroxylovou skupinu a odstranit ji ve vhodných selektivních podmínkách, nezávisle 11a reakci převádějící skupinu obecného vzorce S-CORfr (kde R má výše uvedený význam) obsaženou ve skupině R\ 11a merkapto skupinu, nebo na reakci převádějící alkoxy karbony I obsažený v R j 11a karboxy 1.
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltruji nerozpustné složky, reakční směs sc neutralizuje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníže50 ného tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem nemísiteliiým s vodou např. etliylaeetálem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořeěnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud jc to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystal i žací, přesrážením nebo sloupcovou ehromatografií.
-58C7. 300295 B6
Reakce (d):
Konverze alkoxylové skupiny obsažené v R j na karboxylovou skupinu v reakci (d) sc provádí analogicky jako konverze skupiny obecného vzorce -S-COR6 (kde R6 má výše uvedený význam) na merkapto skupinu v reakci (a). Alternativně lze alkoxylovou skupinu obsaženou v Rý hydrolyzovat na rozdíl od R\, reakcí se silnou kyselinou (např. konc. chlorovodíkovou, konc. sírovou, konc. dusičnou a pod.) v inertním rozpouštědle (např. alifatická karboxylová kyselina jako je octová).
Reakce (cj:
Izomerízace cis/trans formy na dvojné vazbě obsažené v R j se provádí vystavením odpovídající sloučeniny světlu v inertním rozpouštědle a za přítomnosti či nepřítomnosti (výhodně nepřítomnosti) sensibi látoru.
Vhodným zdrojem světla je nízkotlaká rtuťová lampa (20 až 100 W, výhodně 32 W). jako sensíbilátor lze použít benzofenon. Iluorenon nebo antrachinon.
Tuto reakci lze rovněž ovlivnit přídavkem organické sloučeniny síry. jako je např. dimethyl disulfid. diethvl disultňd nebo difenyl disulfid. které podporují reakci a/ncbo potlačují vedlejší reakce.
Volba inertního rozpouštědla není omezena pokud rozpouštědlo neovlivňuje negativně průběh reakce. Vhodná rozpouštědla jsou například ethery jako dietliylelher, tetrahydrofuran nebo dioxan; estery'jako ethylaeetát nebo bulylacetát; alkoholy jako methanol, ethanol, propanoi, isopropanoi nebo butanol; nitrily jako acetonitril; amidy jako A,V-dimethylformamid, AAV-diinethylacetamid, A'-methyl-2-pyrrolidon nebo hexaniethylfosťoramid; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; nebo směsi těchto rozpouštědel; výhodné jsou alkoholy nebo nitrily.
Reakční teplota závisí na povaze výchozí sloučeniny, zdroje světla a rozpouštědla, obvykle se pohybuje v rozmezí -20 až 100 °C (výhodně 0 až 50 °Cj. Reakční doba závisí na reakční teplot a pod., obvykle se pohybuje v rozmezí 5 min až 8 h (výhodně 10 min až 3 lí).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltruji nerozpustně složky, oddestilujc rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek sc zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem neutišitelným s vodou např. ethylacetátem. organická fáze se vysuší síranem horečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krvstalizací nebo sloupcovou chromatografií.
Sloučeninu obecného vzorce I lze převést obvyklým postupem na farmaceuticky přijatelnou sul reakcí s kyselinou. Například reakcí s kyselinou při laboratorní teplotě, 5 min až I h. v inertním rozpouštědle (výhodně ethery jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy jako methanol, ethanol nebo halogenované uhlovodíky jako methyicnchlorid nebo chloroform) a oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku.
- 59 CZ 300295 B6
Výchozí látku II předkládaného vynálezu lze jednoduše připravit následujícími postupy:
R1. . . R1
Postup B
H-R3a (V)
R2az
GH Y (VI)
R2/
CH~R3a (Π)
Postup C (Cib)tn
HNZ 'C Ό krok £1 x (CH2)n / (CH^
R7 N, C-0 x (CH2)n / (Vil) krok C2
------->
R^a >-0
R^a (IX) (CH2)m
R7- NZ
W-l (XI) (Vlil)
-60C7 3UUZ95 B6
Postup D
HN \>0 krokD1 X (CH2)„ / <vn) z (CH2)m r8-NZ \_q (CH2)n / (VBIa)
krok D3
krok DJ
(X)
Kde R1, Rj. R\, R\ a R\, mají výše uvedený význam, R je acidolabilní chránící skupina aminoskupiny, R* je chránící skupina aminoskupiny odštěpítelná v redukčních podmínkách. Y jc halogen (výhodně chlor nebo brom), m jc 0 až 3. n je I nebo 2.
Acidolabilní chrániči skupina aminoskupiny R' je např. trityl nebo /-butoxykarbonyl; chránící skupina aminoskupiny odštěpítelná v redukčních podmínkách R' je například substituovaný nebo nesubslituovaný benzy 1 nebo substituovaný nebo nesubslituovaný benzv loxy karbonyl. podobně jako výše uvedené chránící skupiny hydroxylú, výhodné jsou benzyl, f-mctlwxybenzyl./>-ehlor-61 CZ 30UŽ95 B6 benzyl, benzyloxykarbonyl. p methoxybenzyloxykarbonyl nebo /?-chlorbenzy loxykarbonyl, nejvýhodnější jsou benzy] a /^-methoxy benzyl.
Postup B je postup syntézy sloučeniny obecného vzorce II.
V kroku B1 se připravuje sloučenina II reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI při 0 až 200 °C (výhodně 20 až 150 °C). 1 až 24 h (výhodně 2 až 15 h) v inertním rozpouštědle (výhodně amidy jako ;V,;V-dimethylacetamid. XCV-dimcthylťormamid, ,V-m ethyl pyrrol idon nebo hcxamclhylfosforamid nebo sulfoxidy jako dimethvlsul foxid) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodně v přítomností uhličitanu alkalického kovu jako uhličitan sodný nebo draselný).
Hydrolýzou sloučeniny 11 lze připravit odpovídající derivát amidu nesoucí jako R\ alkoxykarbonyl, podobným postupem jako při reakci (d) ve výše uvedeném kroku A3, postupu A vedoucí k přípravě odpovídajícího karboxyderivátu; dále se nechá výsledný karboxylový derivát reagovat sC| i alkylhalogenkarbonátem jako je methylchlorkarbonát, ethylchlorkarbonál, elliylbromkarbonát, propylehlorkarbonál. butylehlorkarbonát nebo isobutylchlorkarbonát, podobným postupem jako při reakci (b) ve výše uvedeném kroku Λ3. postupu A vedoucí k přípravě odpovídajícího aktivovaného esteru; aktivovaný ester se dále nechá reagovat s amoniakem nebo mono- nebo di—(C| 4 alkyl)amincm při -10 až 100 °C (výhodně 10 až 50 °C). I až 24 h (výhodně 2 až 10 li), v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako diehlormethan. chloroform, tetraehlormethaii nebo 1.2-diehlorethan).
Postup C jc postup syntézy sloučeniny obecného vzorce Va. tj. výchozí látka V v postupu B má substituent obecného vzorec =CR4aR'a (kde R4a a Rv, mají výše uvedený význam).
V kroku Cl se připravuje sloučenina Vlil reakcí sloučeniny VII s tritylhalogenídem jako je např. (rityIclilorid nebo tritylbromid, /-butoxykarbonylhalogcnideni jako je např. /-butoxykarbonylchlorid nebo /-butoxykarbonyIbromid nebo di—/—butyldikarbonátein při 0 až 150 °C' (výhodně 20 až 100 °C), I až 24 h (výhodně 2 až 10 h) v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako diehlormethan. chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-diehlorelhan. amidy jako Λ',Λ'-dimetliylacetaniid, A.A-dimetliylIorinaniid. A- methyIpyrrolidon nebo hexamethylfosforarnid nebo sulfoxidy jako dimethylsulfoxid). v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze (výhodné v přítomnosti uhličitanů alkalických kovů jako je uhličitan lithný. sodný a draselný).
V kroku C2 se připravuje sloučenina X reakcí sloučeniny Vlil s di (Cj 4 alkyl aminem nebo 3 až óčlenným cyklickým aminem (výhodně dimethy lamin, diethy lamin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin. nejvýhodnčji pyrrolidin, piperidin nebo morfolin), při 60 až 200 ,JC (výhodně 80 až 150 “C). 30 min až 15 h (výhodně 2 až 10 h). v inertním rozpouštědle (výhodně aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen) za současného provádění azeotropické dehydratace, za vzniku odpovídajícího enaminu; výsledný enainin se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX. při 60 až 200 “C (výhodně 80 až. 150°C). 30 min až 10 h (výhodně 1 až. 5 h ), v inertním rozpouštědle (výhodně aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen) za současného provádění azeotropické dehydratace.
V kroku C3 se připravuje sloučenina XI reakcí sloučeniny X s redukčním činidlem (výhodně borohydridem jako je borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný), při 0 až 100 °C (výhodně 5 až 50 °C), 10 min až 6 h (výhodně 30 min až 3 h), v inertním rozpouštědle (výhodně alkoholy jako methanol nebo ethanol).
V kroku C4 se připravuje sloučenina Va odštěpením chránící skupiny z aniinoskupiny sloučeniny XI. Tento krok se provede analogicky jako je uvedeno v reakci (c) kroku Λ3 v postupu A pro kyselé štěpení hydroxylových chráničích skupin.
Postup I) je alternativní postup syntézy intermediátu X postupu C.
-62 CZ 5UUŽ95 B6
V kroku Dl se připravuje sloučenina Vlila reakci sloučeniny Vil se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylhalogenidem nebo substituovaným nebo nesubstituovaným benzyloxykarbonylhalogenidem (výhodně chloridem), podobné jako v kroku Cl postupu C.
V kroku D2 se připravuje sloučenina XII reakcí sloučeniny Vlila s di (Cj i alkyl Jamiiiem nebo 3 až óčlenným cyklickým aminem (výhodné dimethylamin, dietliylamin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin, nejvýhodněji pyrrolidin, piperidin nebo morfolin). podobně jako v kroku C2 postupu C, za vzniku odpovídajícího enaminového derivátu; výsledný enainin se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX. při -10 až 100 °C (výhodně 10 až. 50 °C), 1 až 24 li (výhodně 2 až 20 h), v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako dichlormethan. chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dichlorethan) v přítomnosti kyselého katalyzátoru (výhodná Lewisova kyselina jako Bbj.etherát, chlorid hlinitý, chlorit titaničítý nebo eíničitýj.
V kroku D4 se připravuje sloučenina XVI odštěpením chránící skupiny z aminoskupiny sloučeniny XIII. fento krok se provede analogicky jako je uvedeno v kroku Cl postupu C.
V kroku D5 se připravuje sloučenina X a zahrnuje sulfonylaci sloučeniny XIV analogicky jako v kroku ΛΙ postupu A a reakci výsledného sulfonylderivátu s bází (výhodně organickým aminem jako je triethylamin, .V-methylmorfolin. pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0] 5 nonen nebo l.8-diazabíeyklo[4.3.0|-7-undecen) při -10 až 100 °C (výhodně 10 až 50 “Cj, 30 min až 10 h, (výhodně 1 až 5 h) v inertním rozpouštědle (výhodně halogenované uhlovodíky jako dichlormethan. chloroform, tetrachlormethan nebo 1,2-dielilorethan).
Po skončení reakce se cílová sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například se odfiltrují nerozpustné složky, reakění směs se neutralizuje, pokud byla kyselá nebo bazická, oddestiluje se rozpouštědlo za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, extrahuje rozpouštědlem ncmísitelnym s vodou např. ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem horečnatým apod., rozpouštědlo se oddestiluje. Pokud je to žádoucí, lze produkt dále přečistit krystal izací nebo s lou pcovou chromatograf. í.
Výchozí látka Vi je popsaná sloučenina, lze ji připravit známými postupy [např. Japonská patentová přihláška Kokai Sho 59 27895 (EP 99 802) nebo Japonská patentová přihláška Kokai Ilei 6 41 139 (EP 542 411)]. Výchozí látka V je popsaná sloučenina, lze ji připravit známými postupy [např. J.Org. Chem.. 3 7. 3953 (1972) |.
Sloučenina obecného vzorce I předkládaného vynálezu má vynikající inhibiění účinky na agregaci krevních destiček, inhibuje postup arteriosklerózy apod. a vzhledem k nízké toxicitě je použitelná jako terapeutická nebo preventivní léčivo při onemocněních jako trombóza, embolie nebo arterioskleróza.
Přjklady proveden i vynálezu
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech, příkladech připrav a příkladech příprav lékových forem, Všechny příklady však slouží jen jako ilustrace a uváděné konkrétní podrobnosti v žádném případě vynález nevymezují.
-63 CZ 300295 B6
Příklad I
Ηα-Cvklopropy Ikarbony I-2-fluorbenzvl)M-nierkaptopiperidin hydroehlorid (sloučenina č. 82) (a) 4-Aeetylthio-l-(α-cyklopropylkarbonyl-2--f^Llorbenzyl·)-piperidin (sloučenina č. 589)
V diehlormethami (50 ml) byl rozpuštěn Ma-cyklopropylkarbony l-2-fiiiorbenzyi)-4-liydroxypiperídin (8.0 g; 28.9 mmol) a přidán triethy lamin (2,92g: 28,9 mmol). K výsledné směsi byl přii(i kapán roztok melhansuHonylcliloridu (3.31 g; 28.9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) za chlazení ledem, reakční smčs byla dále míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylaeetát a sražený triethylamin hydroehlorid by l odfiltrován. Filtrát byl zahuštěn na vakuové odparce a získán surový I-fu-cyklopropyIkarbony I2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonyloxypiperidin. K surovému produktu byl přidán dimethylis sulťoxid (50 ml) a thioacetát draselný (19,8 g, 170 mmol) a výsledná směs by la míchána při 50 °C 4 h, Poté byla přidána voda a směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 19/l) a získán červcnoliiičdý olej. Výsledný olej byl překrvstalován z hexanu a získáno 3.6 g (37 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nahnédlých krystalů.
Teplota tání 78 až 80 °C;
NMR spektrum (CDCI.,, d): 0.79 - 0.87 (211. m). 0,98 - 1,04 (211, m). 1,66 - 1.80 (211. m), 1,90 25 2,00 (211, m), 2,16-2,22 (2H, m), 2,28 (3H, s). 2,32 2.35 (IH. m). 2.70 2,78 (IH, m), 2.80 2,88 (lil, m), 3.38 - 3.47 (11 k m), 4,62 (I H, s), 7,08 - 7.38 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 336 (M -s- | g
IR spektrum (KBr. v„,.lx em '): 1689.
(b) 1 (a Cyklopropylkarbonyl-2-lliiorbenzy l)-4-inerkaptopiperidin hydroehlorid
V ethanolu (50 ml) byl rozpuštěn 4 aeclyllhio I (o cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperÍdin. Roztokem bylo probubláno úměrné množství plynného chlorovodíku a výsledný roztok se nechal přes noc stát. Dále bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Odparek byl překrvstalován z diethyletheru s výtěžkem 1,95 g (99 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nahnědlých krystalů.
Teplota tání 135 až 140 °C;
iu Elementární analýza pro ChFFuENOS.I IC1.1/411,0 vy počteno: C: 57.48 H: 6.48 N: 4.19 nalezeno: C: 57,33 II: 6,43 N: 4,15
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 294 (M +l).
4^
-64 C7 300295 B6
Příklad 2
I-(2-Chlor-a-rnethoxykarbonylbenzyI) 4 merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 91) (a) 4—Acetylthio-1 -(2-chlor a-methoxykarbonylbenzyl)-piperidin (sloučenina č. 621)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-<a-cyklopropylkarbonyl· 2 fluorbenzy1)—4-hydroxypiperidÍnu byl použit 1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin, s výtěžkem 37% hmotn. titulní sloučeniny ve formě červenohnédého oleje.
io
NMR spektrum (CDCIi, d): 1.60 - 1.80 (2H,m), 1,85 - 2.00 (211. m), 2,10 - 2,25 (111. m), 2,30 (3H, s), 2,32 - 2,48 (I H. m), 2,55 - 2,75 (I fl. m). 2.80 - 2.90 (IH, m), 3.40 - 3,60 (IH. m). 3.70 (3H. s). 4.70 (1H. s). 7,20 - 7.65 (411, m);
I Imotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M' + l).
(b) I —(2—Clilor-ot-methoxykarbonylbenzyl)M-inerkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4 acetylthio I (a cvklopiopylkarbo20 nyI-2-fluorbenzyIjpiperidinu byl použit 4-acetylthii'>-l-(2-ehlor-a-methoxykarbonyl-benzyt)piperidin, s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě nahnědlýeh krystalů.
Teplota táni: 134 až 140 °C';
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 300 (Mt 1).
Příklad 3 (2 Fluor-tt-methoxykarbonylbenzyl)—4-merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 88)
5(i (a) 4-Aeetylthio-l-(2-fluor-a-niethoxykarbonylbenzyl)-piperidiii (sloučenina ě. 608)
Reakce byla provedena jako v příkladě l (a), pouze místo 1 A<r-cyklopiOpylkarbonvl-2 fluorbenzyl)—4-hydroxy piperidinu byl použit l-<2—fluor—ot—methoxy karbony Ibenzyl )-4-hydroxy55 piperidin, s výtěžkem 45.6% hmotn, titulní sloučeniny ve formě nažloutlé amorfní látky.
NMR spektrum (CIJCF. d): 1,65 - 1,78 <2H, m), 1.88 - 1,99 (2H. in). 2.20- 2,33 (411. in). 2.39 (111.1, J -- 9,6 IIz). 2,75 - 2,86 (211. m), 3,40 3.50 (lil. m), 3.71 (3II, s). 4,53 (1 H. s), 7.04 - 7,49 (4H. m);
-II)
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 326 (M'+1).
(b) l-(2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzylM-merkaptopiperidin hydrochlorid i? Reakce byla provedena jako v příkladě I (b). pouze místo 4--acetylthio-1 —(oc—cyklopropylkarbonyl-2-lliiorbenzyl)piperidinii byl použit 4—acetylthio—I —(2—fluor a methoxykarbonylbenzyl)piperidin, s výtěžkem 97,1 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlé amorfní látky.
NMR spektrum (CDC!;, d): 1,70 - 2.24 (311. m), 2,47 - 3.13 (3.511, m), 3,21 3.36 (0,5H. m), sa 3,38 - 3.72 (2.511, m), 3.83; 3,84 (celkem 3H. každý s), 3,92 - 4,02 (0.5H, ni), 5,21; 5.24 (celkem
1H, každý s), 7.20 7.93 (4H. m). 12,91 - 13.34 (111, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 284 (M' + 1).
- 65 C.7. 300295 B6
Příklad 4
3—Acetylthio—1 —(cí—cyklopropylkarbonyl 2 fhiorbenzyl)piperidin (sloučenina č. 716)
Reakce byla provedena jako v příklade I (a), pouze místo l-(a- eyklopropylkarbonyl-2-fhior benzví) 4 hydroxypiperidinu byl použit Ha-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) 3-hydroxy piperidin s výtěžkem 69% hmotu, titulní sloučeniny ve formě červenohnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI,. d): 0.75 - 0.95 (211. rn). 1.00- 1 .10(211, m), 1,45 - 1,68 (IH, m), 1,72 1,85 (211. m), 1,90 - 2,25 (2H. m), 2.30; 2,32 (celkem 3H, každý s), 2,35 - 2,48 (IH, ni). 2,80 3,02 (2H. m), 3,05 -3,15(111, m), 3,16- 3.30 (1H. m). 5.12(11í, s). 7.05 - 7.45 <4H, m); Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 336 (M +!).
Příklad 5 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2 fhiorbenzyl)-3-merkaptopyrroIidin hydrochloríd (sloučenina č. 20) (a) 4-Acetylthio-l-(a-eyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)p\riOlidin (sloučenina č. 552)
Reakce byla provedena jako v příklade t (a), pouze místo I (u eyklopropy(karbonyl-2-fluor benzylHl-hydroxypiperidinu byl použit l-(Gt-cyklopropylkarbonyl-2-(luorbenzyl) 3-hydroxy pyrrolidin. s výtěžkem 51% hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCl·,, d): 0,78 0.85 (214, in), 0,97 - 1.02 (211, m), 1,75 - 1,78 (I H. m), 2,09 2,15 (IH, ni). 2,28(311. s), 2.32 - 3,39 (11-1, m). 2.48-2.61 (2H, ni). 2.72 - 2.80(111, ni), 2,973.10 (111. m), 3,91 - 3,97 (IH. ni), 4.63; 4,65 (celkem 111, každý s), 7.06 7.48 (4H. ni);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 321 (M ! 1);
IR spektrum (kapalná membrána, vnm em '): 1692.
(b) 1 -(a-Cyklopropvlkarbonyl-2- fluorbenzyl)-3-merkapto-pyrrolidiii hydrochloríd
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze místo 4-acetylthio 1 (a eyklopropylkarbo nyl-2 nuorbeiizyDpiperidinu byl použit 3 acetyltliio-l-fa-cyklopropylkarbonyl-2-fluor benzyl)pyrrolidin, s výtěžkem 74% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nalmědlé amorfní látky.
! Imotnoslní spektrum (Cl. m/z): 280 (Μ +1):
IR spektrum (KBr. v,„ils cm '): 1710.
- 66 CZ 300295 B6
Příklad 6 —(ct—Cyklopropy Ikarbonyl—2—nuorbenzyl) 3 merkaptoazetidin hydrochlorid (sloučenina č. 206)
A (a) 4-Acetylthio-l4a-cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyl)azetidin (sloučenina č. 800)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(a“Cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyl)-4 hydroxypiperidinu byl použit l-((x-cyklopropylkarbonyl-2-tluorbcnzy1)-3-hvdro1\ylo azetidin. s výtěžkem 54% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlých krystalu.
Teplota tání: 49 až 52 °C';
NMR spektrum (CDCh, d): 0.74 - 0,87 (211, ni). 0,94- 1,01 (211, m). 1.92 - 1.98 (IH. m). 15 2.28 (311. s), 3,06-3.19 (2H, m), 3.62 (IH. dd, J = 4,3; 7.9 liz). 3.91 (lil, dd. J = 4,3; 7,9 Hz),
4.13 - 4,21 (111. m), 4,62 (IH, s), 7.07 - 7.42 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M +l);
IR spektrum (KBr, vIliax em '): 1695.
(b) l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptoazelidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze místo 4-aeetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2 -lluorbenzyl)pÍperidinu byl použit 3 acetylthio-1 -(a-cyklopropylkaibonyl-2-lluor25 benzy l)azetidin, s výtěžkem 83% hmotn. titulní sloučeniny ve formě bílé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 266 (M í í);
IR spektrum (KBr, vIIlilx cm '): 1709.
Elementární analýza pro C|.JE J’NOS.HCl.l/2H:O ?o vypočteno: C: 54,10 II: 5,84 N: 4.51 nalezeno: C: 53,95 II: 5.68 N: 4.45
Příklad 7 l-(ct-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy l)-4-nierkaptomelliyl piperidin hydrochlorid (sloučenina č. 113) (a) 4-Acetyhhiomethyl-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-ťluorbenzYl(piperidin io (sloučenina č. 656)
Reakce by la provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo 1 (cx cyklopropylkarbonyl-2-fliiorbenzyl) 4-hydroxypiperidinu byl použit 1 (a-cyklopiOpylkarbony Ι-2-fluorbenzyT) 4 hydroxymethy lpiperidin, s výtěžkem 51% hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCh, d): 0,78 - 0.88 (2H. m), 0.92 - 1.08 (2H. m). 1,28 - 1.50 (3H, m), 1,65
1,90 (311, m), 2.05 2.!5 (111, m). 2,20 - 2.30 (I H, m). 2,30 (311, s), 2.80 (211, d, .1 = 7 Hz), 2.82 - 2,85 (1H. m), 2.98 - 3.02 (1H, m), 4.58 (111, s), 7,05 - 7,45 (4H, ni);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M+l);
-67CZ 300295 B6 (b) I-(o.-Cyklopropylkarbonyl-2-lluorbenzyl)-4-merkaptomethylpiperídin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-acetylthio— 1 -Re/.—cyklopropylkarbonyl- 2-fluorbenzvl)piperidiiui byl použit 4-acetylthiomethyl 1-(a-cyklopropylkarbonyl-25 fluorbenzy I lpiperidin, s výtěžkem 88% hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlýeh krystalů.
Teplota tání: 150 až 155 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M' + l);
Elementární analýza pro CitHioFNOS.HCI.Ι/4Η;Ο m vypočteno: C: 58.61 H: 6.80 N: 4.02 nalezeno: C: 58.70 11: 6,85 N: 3.98
Příklad 8 i?
I-Ra-Cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyl)-3- merkaptomethylpiperídin hydrochlorid (sloučenina ě. 175) (a) 3-Acety Ithiomclliyl-1 -{a cykk)propylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin ?o (sloučenina ě. 761)
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) -4-hydroxypiperidinu hyl použit l-(a-cyklopropy lkarbonv I 2 fluorbenzyl>-3-hydroxymethylpiperidin, s výtěžkem 75% hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCl ,, d): 0,81 - 0,88 (2H, tn). 0.94 - 1,07 (311. m). 1.56 - 1,96 (611. m), 2,13 2,16 (0.5H, s), 2,32 (1,5H, in), 2.67 2,70 (0.511. m). 2,77-2.91 (411, in), 4,58 (0,5H, s), 4.59 (0,5H, s). 7.06 - 7,17 (211, m), 7,27 - 7,38 (2H, ni):
.tn Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (Μ +1);
IR spektrum (kapalná membrána, ν,]11Λ cm '): 1695.
(b) I (tx CyklopiOpylkarbonyl-2-fluorben/yl)-3-merkapto--methylpiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze místo 4 -acetylthio- ]-(ct-cy klopropy lkarbonyl-2- fluorbenzyOpiperidinu byl použit 3-acetyIthiomethyl I (a-eyklopropylkarbony1-2fluorbenzyllpiperidin, s výtěžkem 75% hmotn. titulní sloučeniny vc formě nahnědlé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 308 (M +1);
IR spektrum (KBr, vmix cm ’): 1712. 2504.
Příklad 9
8-( «-Cyklopropylkarbonyl -2-fluorbenzy4)-3-incrkapto 8 azabicyklo|3.2.1 Joktan hydrochlorid (sloučenina č. 268) (a) 3-Acetylthio- 8 (a--cy klopropy4karbonyl-2-fluorbenzyD-8-az.abicyklo[3.2.1 Joktan
5o (sloučenina ě. 826)
-68CZ 300295 B6
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (a), pouze místo l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-tluorbertzyl)—4-hydroxypiperidinu byl použit ízomer Λ 1 (sloučenina příkladu přípravy 8) 8-{acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2,1 joktanu, s výtěžkem 23,7% hmotn. titulní slouěeniny (ízomer Λ 2) ve formě bílých krystalu. Podobně byl z izomeru B-l (sloučenina příkladu přípravy 8) připraven druhý ízomer (ízomer B-2) titulní sloučeniny s výtěžkem 12,4 % hmotn. ve formě nažloutlé amorfní látky, lzomery A-2 a B-2 mají retenční časy
9,7 min. resp. 10,0 min na HPLC (kolona TSK-GEL ODS 80TM, mobilní fáze: aeetonitril/] 1 mmol.l 1 KLTPO) = 70/30. průtok 1.0 ml/min, teplota 35 nC).
io Ízomer A-2
Teplota tání: 113 až 114 °C
NMR spektrum (CDCI;,, d): 0,75- 1.01 (411. m). 1,67 - 2.1 7 <8H. m). 2.29 (3H. s), 2.42 2.48 (IH, m), 3.09 - 3,14 (IH.m). 3.24 - 3,30 (IH. m). 3,71 -3,81 (lil, m), 4.65 (III, s), 7.03-7,72 (41L m): Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (Μ +1);
ízomer B-2
NMR spektrum (CDCl·,, d): 0,76 - 1,01 (411, m), 1,60(111, d. J= 14,0 Hz). 1.70 (IH. d, J - 14.0 I lz). 1,84 - 2,04 (3H, m). 2.05 - 2.17 (1H. m). 2,29 (311, s). 2.39 - 2.50 (211, m), 2,50 2.58 ( IH, m). 3.03 - 3,10 (lil. m), 3,21 - 3,29 (IH. m), 3,99 (lll.t, .1 - 7.2 Hz). 4.62 (IH. s), 7,03 - 7.73 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (CL m/z): 362 (M +l).
(b) 8-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-íluorbenzyl)- 3 merkapto 8 azabieyklo[3.2.1 Joktanhydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze místo 4 acelylthio I (u-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperÍdiini byly použity izomery A-2 a B-2 3 aeetyllhio 8 (a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-8- azabieyklo[3.2.1 ]—oktanu z příkladu 9 (a), s výtěžkem izomerů A 3 a B 3 titulní sloučeniny s výtěžky 61,1 % hmotn. resp. 99,2 % hmotn. lzomery A-3 a B-3 mají retenční časy 10.0 min. resp. 9,3 min na 1IPI.C (stanoveno ve stejných podmínkách jako v příkla35 du 9 (a>).
ízomer A-3
Vzhled: nažloutlé krystaly; io Teplota tání: 181 až 185 °C;
NMR spektrum (CDCI.·,, d); 0.84 -0,95 (II1, m), 1.07 - 1.36 (211. m). 1.80 - 2.46 (8H. m), 2.83 2,98 (111, m), 3.28 - 3,47 (1H, m). 3,54 (1H, s). 4,21 (111, s), 5.17 (IH, s), 7.18 7,52 (4H, m),
8,57(111. s), 12.40- 12.71 ( lll.in);
Hmotnostní spektrum (CL m/z): 320 (M +l)
Ízomer B-3
Vzhled: našedlá amorfní látka:
NMR spektrum (CDCI.,, d): 0.84 -0,93 (IH, m). 0,95 - 1.05 (IH, ni). 1.15 - 1,32 (211. m), 1.72 2.05 (3H, m). 2.00 2.45 (211. m). 2.55 - 2.65 (IH, ni), 2,76 2,86 (lil. ni). 3.55 (1H. s), 3.70 -69 CZ 300295 Bó
3,80 (3H, m). 4,23 (1H, s), 5,21 (IH.s). 7,19 - 7.50 (4H, m), 8.50 - 8,58 (IH. m). 12.28- 12,47 (IH. m):
Hmotnostní spektrum (CL m/z): 320 (Μ +1).
Příklad 10 (E)-l-(a-C'yklopropylkarbonyl 2-fluorbenzyl )-3-ethoxy karbonyl methy liden^J-merkaptoin piperidin hydrochlorid (sloučenina č. 422) (a) (ti)—4—Acety Itliío— I —(a—cyklopropy Ikarbonyl—2—fluorbcnzy I) 3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidin (sloučenina č. 1022) iš V dichlormethanu (50 ml) byl rozpuštěn l-(ot-cyklopropyl- karbony 1-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmcthylidenN-hydroxypipcridiii (3,28 g: 9,1 mniol) a přidán tetrabroinmethan (6,02 g; 18.2 mmol) při laboratorní teplotě. K výsledné směsi byl najednou přidán triťcnyIlosím (2.62 g;
9,9 mmol) a reakční směs míchána I li při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/elhyI20 acctát = 19/1) s výtěžkem 2,00 g (52,1 % hmotn.) 4-broni 1 (a-cyklopropylkarbonyl-2 fluorbenzyl)-3-clhoxykarbonylmethylidenpiperidin ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCL, d): 0.75 0.88 (211,111), 0.97 - 1,11 (2H. m). 1.22; 1,25 (celkem, 3H, každý t, .1 - 6,8 Hz: J _ 7,3 Hz), 2,05 - 3.00 (6H. tn), 4,11; 4,13 (celkem 211. každý q, J = 6,8 Hz; J = 7.3 Hz). 4,45; 4,60 (celkem IH, každý d, .1 = 13,6 Hz; J - 14.1 Hz), 4,77: 4,78 (celkem III. každý s), 5,90 (IH, s). 7,05 - 7,43 (4H. m):
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 424 (Μ +1).
.κι Do ethanolu (30 ml) byl přidán thiocetát draselný (2.14 g; 18.7 mniol) a 4 brom-Ha-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3 ethoxykarbonylmcthylidenpiperidiii (1.98 g; 4,7 mmol) a směs byla míchána I h při laboratorní teplotě a 5 h při 50 °C. Vysrážená sůl byla odfiltrována a filtrát zahuštěn. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 19/1) s výtěžkem 0,95 g (48,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
Η
NMR spektrum (CDCI.-,, d): 0.78 - 0,90 (2H, m), 0.99 - 1.10 (2H. m). 1.22; 1,25 (celkem 3H, každý t. J = 6.8 Hz; .1 = 7.3 Hz): 1.82 -1,94 (111, m), 2.13 - 2,28 (211, m), 2.30:2.31 (celkem 3II, každý s), 2,35 - 2,90 (311, ni). 3,40 (IH. široký s), 4,11; 4,13 (celkem 211. každý q, .1 - 6.8 Hz; .1-=7,3 Hz). 4.25 - 4.40 (IH.rn), 4,75; 4,77 (celkem IH, každý s), 5,93 (IH. s), 7,08 -7,38
-to (411, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z); 420 (M’ +1), 350.
(b) (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2- fluorbenzy lý-3-cthoxy karbonylmethyliden-415 merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b). pouze byl použil (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fiuorbenzy I)- 3 elhoxykarbonyImelhylidenpiperidin (0,57 g; 1.3 mmol), s výtěžkem 0,52 g (92 % hmotn.) titulní sloučeniny vc formě nažloutlých krystalu.
Teplota tání 120 až 152 °C;
NMR spektrum (CIX\ d): 0,80 - 0,93 (lll. m), 0,94 - 1,06 (lll. ni). 1.23 (311, t. J = 7.3 Hz), 1.70 - 2,20 (5H. m). 2,80- 3,06; 3.11- 3.39 (celkem I H, každý m), 3,45 - 3.80 (lll. m), 3,90 -70CZ 300295 B6
4.25 (2H. tn). 4.20 (21 i, q, J = 7,3 Hz), 4,58; 5.05 (celkem lil, každý m). 5.49 (1H. s). 6,52 (1 H,s), 7.15 - 8,10 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 378 (M +1), 308;
IR spektrum (KBr. vm;ix cm '): 1712.
Příklad 11 io (E E-1 -(rx-Cyk i opropy Ikarbony i 2—fluorbenzy I)—3—karboxvincthy I ideu 4 merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 464)
Ve směsi kyseliny octové (15 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) byl rozpuštěn (E)-l-(u-cyklopropyIkarbony 1- 2 lluorbenzyI)-3-etho,\ykarbonylinelhyliden 4 hydroxyiš piperidin (0,44 g: 1,1 mmol) a výsledný roztok se nechal stát 12 dní při laboratorní teplotě na temném místě. Reakční směs byla odpařena do sucha a odparek překrystalován z diethyletheru.
Krystaly byly odfiltrovány a chiOinatografovány na sloupci silikagelu (eluční směs: ehloroform/inethanol = 30/1) s výtěžkem 0,12 g (27 % hmotu.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlých kry stalii.
2lt
Teplota táni: 109 až I 11 °C;
NMR spektrum (CDCE,, d): 0,74 - 0.92 (lil. ní), 1.22- 1,14 (lH,m), 1,62- 1,75(111, m), 1,76
1,90 (II I, m). 1,94 - 2.08 (21-1, m), 2,20 2,39 (lil, m). 2.50 - 2.70 (2H, m). 2,90 - 3,03; 3,08 25 3,18 (celkem IH. každý m), 3,41 - 3,80 (3H, m). 4,11 -4.28 (lil, m). 4,90; 5,03 (celkem 111, každý d. J _ 17,6 I Iz), 5,98; 6.12 (celkem 111, každý s). 7,10 7.55 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (CI. m/z): 350 (Μ ι 1). 280:
IR spektrum (KBr. vl)lilx cm !): 1712.
V)
Příklad 12 (E)-l (<x Cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin 55 hydrochlorid (sloučenina č. 464)
Ve směsi methanolu a acetonitrilu 1:1 (60 ml) byl rozpuštěn (£)-1-(a cyklopropylkarbonyl-2lliiorbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopipcridin hydrochlorid (0.5 g; 1,3 mmol) a dimethyldisulíid (0.05 m). Směs hýla za stálého míchání vystavena světlu nízkotlaké rtuťové lampy io 32 W. Po skončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku do sucha. Odparek byl chromatografován na HPLC (kolona TSK GEL ODS-80TM, mobilní fáze: acetonitril/voda = 3/7 (obs. 0,016 % hmotn. kvs. trifluoroctové), laboratorní teplota) a získány dva stereoizomery titulní sloučeniny, ízoiner A (14 mg) a iz.omer B (13,5 mg) jako bílý amorfní prášek. Retenční časy pro izomery A a B na HPLC (kolona Inertsil ODS-2, mobilní fáze: acetonitril/voda _ 20/80 (obs.
i? 0.02 % hmotu, kys. trifluoroctové), teplota: 27 °C, průtok 1,5 ml/min) 16,5 min. resp. 18,5 min.
Izomer A
NMR spektrum (CD5CN, d): 0,80 - 1.10 (4H. ni), 1.82 - 1,89 (lH.m), 1,92 - 2,02 (lH.m). 5(i 2.26 - 2.46 (2H. m). 3.1 1 - 3.29 (2H, m). 3.46 (IH, d. J - 13,6 Hz). 3,81 (III, d. J - 14.2 Hz),
5.26 (1H, s), 5,38 (I H, s), 5,73 (IH. s), 7.27 - 7.59 (411. m):
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z.): 350 (M +1). 280:
-71 CZ 300295 B6
Izomer B
NMR spektrum (CDXN. d); 0,80- 1,11 (4H. m). 1,79 1,88 (IH.m), 1,95 - 2,04 (IH.m).
2,28-2.43 (211, m). 2.86-3,01 (IH.m), 3.03 - 3.12 (lil, m). 3,52 (IH. d, J = 12,8 Hz), 3,87 (IH, d, J = 12.8 Hz). 5,24 (1H. s), 5,29 (IH, s). 5.68 (IH. s). 7.25 - 7,56 (411. m):
Hmotnostní spektrum (CL m/z): 350 (Μ +1), 280;
Příklad 13
4-Acety Ithio 1 (2 ehlor-a-methoxykarbonyl-benzyl)·3 -etlioxykarbonylniethylidenpiperidin (sloučenina ě. 1039)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo (Ej l-ía-cyklopropylkaibonyl^fluorbenzyl )-3-elhoxy karbony Imethyliden-4-hydroxypiperidi nu byl použit (Ej-1 - (2- chlor-amelhoxy karbonylbenzyl)-3-ctho\ykarbonyImethyIiden—4-hydroxypiperidin, s výtěžkem 35,3 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě červenohnědého oleje.
NMR spektrum (CDC„ d): 1.21; 1,23 (celkem 3H, každý l. J - 7,3 liz), 1.75 - 1,92 (IH.m), 2,15 - 2.30 (HI, m), 2,32 (311, s). 2.52 - 2.85 (211. m), 3,48 (0,514. tl. J = 13.9 Hz). 3,60 (0.5H, d. J = 13.9 Hz), 3.71; 3,72 (celkem 311, každý s). 4,05 - 4,14 (2,511, m). 4,25 (0,514, d, J = 13.9 Hz).
4.13 - 4.44 (111, in), 4.83; 4.85 (celkem 111, každý s). 5,96 (1 H, s). 7,15 - 7.70 (411. m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 426 (Μι 1).
Přiklad 3 4 (Eý-1 -(2-chlor a methoxykarbonylbenzyl)--3 karboxymethvliden—f-merkaplopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 477)
Reakce byla provedena jako v příkladě 11, pouze místo (72)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fliiorbenzyl)-3-ethoxykarbony! inethyliden-4-merkaplopiperidin hydroehloridu byl použit (E) 4acetylthio 1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarboiiyhnethylidenpiperidiii, s výtěžkem 32.9 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnědlého oleje.
Teplota tání 122 až 130 °C;
NMR spektrum (CL)C\ d): 1,90- 2,05 (214. m), 2,70- 2,83 (HI, m). 3.49 3.60 (lil, ni), 3.80;
3,82 (celkem 3H, každý s), 3,95 4,02 (IH, m). 4,08-4,15 (114. m). 4.70 - 4.78 (1H, ni), 5,52 (1H, s), 6,51 (1H, s). 7.35 - 7,60 (414, in), 8,03 - 8.15 (1II, tn);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 338 (Μ +1-18 (H2O)).
Titulní sloučenina byla zpracována jako v příkladu 12 a připraven izomer Z lilulní sloučeniny.
- 72 CZ 300295 B6
Příklad 15 (E)-1 -(«-Cyklopropylkarbonyl-2-tluorbenzyi)- 3-(A; A-dimethy Ikarbamovljmethy liderMmcrkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 486) (a) (£’)· 4 Aeetyhhio-l-(ot cyklopropylkarbonyl-2-fluor-benzy 1)-3-(Aí,V dimethylkarbamoyljmethylidenpiperidin (sloučenina 1132)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo (£)-!-(« cyklopropylkarbonyl-2tluorbeiv/yl)-3-ethoxy karbony ImetliySidenM-hydroxypiperidinu byl použit (£) 1 (a eyklopropy Ikarbony l-2-fluorbenzyl)-4-hydroxY-3-( Λ; A' dimethy Ikarbamovljmethy I ideu piperid in, s výtěžkem 24,9 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnčdlého oleje.
NMR spektrum (CDC,,d): 0.76-0.91 (2H. m),0.95- 1,09 (211. m), 1,70- 1,94 (2H. m), 2.15 2.50 (51 i. m). 2.70 3.30 (811. ni), 3,55 - 3,80 (1H, m). 4,28 4,40 (1 H. m), 4,68; 4,75 (celkem 111, každý s), 6,14 (IH, s), 7,05 - 7.80 (411. m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 419 (M'+t).
(b) (£) 1 (a -Cyklopropylkarbony l-2-f]uorbenzyl) 3-(A,A-dimethyIkarbamoyl)methyliden4-merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce by la provedena jako v příklade I (b). pouze místo (E)M-aeety llhio-l-(a-cyklopropy Ikarbonvl-2-tluorbenzyi) 3 -ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu byl použit (£)^t-acetylthio-1(«-cyklopropylkarbony 1-2-11 uorbenzyl)-3-(A.A-dimethy IkarbamoyIjmethyíidenpiperidin, s výtěžkem 79,1 % hmotu, titulní sloučeniny vc formě nahnědlýeh krystalů.
Teplota tání 106 až 111 °C;
NMR spektrum (CDC·,. d): 0,75 - 1.55 (4H, rn). 1.60 - 2,50 (4H. m), 2,75 3,35 (711. ni), 3,404.80 (4H, m). 5,53 (IH. s), 6,31: 6.60 (celkem I H, každý s). 7.10 - 7.90 (IH, ιη). 12,9 (II1. Široký s);
Hmotnostní spektrum (Ch m/z): 377 (Μ H );
Příklad 16 (£)-1-( α-cyklopropyIkarbony 1-2-tluorbenzyl)-3- (N methy 1-karbamoyDmethyliden-4merkaptopiperidin hydrochlorid (sloučenina č. 508) (a) (£')-4-Acetylthio 1 -(ot-cyklopropyIkarbony 1-2-fluorbenzy 1)-3-(A-methyIkarbamoyI)inethy Íidenpiperidin (sloučenina 1 168)
Reakce byla provedena jako v příkladě 10 (a), pouze místo (£)-]-(α-eyklopropylkarbony1-2fluorbenzyI)-3-ethoxykarbonyl-melhylÍden-4-hydiOxypiperid i nu byl použit (£’)-1 -(a-cyklopropyl karbony 1 2-lluorbenzyl)-4-hydroxy- 3 (A-methy IkarbamoyIjmethyíidenpiperidin, s výtěžkem 13.5 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlých kry stalů.
NMR spektrum (CDCI;, d): 0.75 - 0.98 (2H, in), 0,98- 1,13 (211. m). 1.50 - 1,72 (IH, m), 3,35 (IH, m), 3.85 - 4.10 (111, m), 4,26; 4,28 (celkem IH, každý s), 4,79: 4.83 (celkem III, každý s).
5.90 (IH, s). 6,05 (IH. široký s). 7,05 - 7,50 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 405 (M’4 t).
- 73 CZ 300295 Bó (b) (f)-l-(«-Cyklopropylkarbonyl-2-fIuorbenzy 1)--3-( A methy lkarbamoyl)methyliden-4merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě I (b), pouze místo (£) 4 aeetylthio l-{a-eyklopropylkarbonyl-2 -fiuorbenzyΊ)—3—ethoxykarbonylinethy l idenpíperidinu byl použit (f)-4-acetylthio-l(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyT)-3-(A-methylkarbamoy'l)inetliylidenpiperidin, s výtěžkem 42,5 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nahnčdlých krystalů.
Teplota tání 133 až 141 °C;
NMR spektrum (CDC-„d): 0,80- 1,15(21-1, m), 1,13- 1,40(21-1, m), 1,60 - 2,08 (5H, m), 2,50 3,05 (3H.ni). 3.06 4,50 (5H. m). 5,41; 5.42 (celkem IH. každý s). 6.09; 6.18 (celkem IH.
každý s). 7,15 - 7,98 (4H, m), 8,61; 8.81 (celkem 1H, každý široký s), 12.9 (II I, široký s);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 363 (M +l);
Příklad 17
I -(«-eyklopropylkarbony l-2-fiuorbenzyI)-3-ethyliden^í-inerkaptopiperidiii hydrochlorid (sloučenina č. 336) (a) 4—AcetyIthío— l —(ot—eyklopropylkarbony 1—2—fiuorbenzyI)—3—ethylidenpipericlin (sloučenina 890)
Reakce by la provedena jako v příkladě 1 (a). pouze místo l-(«-eyklopropylkarbony1—2—fluorbenzyl)—4- hydroxypiperidinu byl použit 1—<tx—eyklopropylkarbony I—Ξ—fluorbenzyl)- 3ethyliden-4-hydiOxypiperidin, s výtěžkem 44,0 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCL d); 0.80 - 0,89 (2H, tn). 0.93 - 1,06 (2H, m). 1,37 1.39 (311, in). 2.08
2,23 (2H, ni), 2,24 2,26 (1H. ni). 2,27 (1,5H. s). 2,28 (1,511. s), 2,41 - 2.67 (211. in), 2.89 - 3,13 (211. ni). 4,00 - 4,03 (I H, m), 4,69 (0.5H. s), 4,70 (0,5H. s). 5,75 (1 H, široký s). 7.07 7,18 (2H.
ni), 7,28 7,33 (III, ni). 7.43 - 7.47 (111. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M' i 1).
(b) ]-(«-Cyklopropy Ikarbony 1-2-tluorbenzyl)- 3 ethyliden 4 merkaptopiperidin hydrochlorid
Reakce byla provedena jako v příkladě 1 (b), pouze místo 4-aeely Ithio-l-ťa-eyklopiOpylkarbonyl- 2-fluorbenzyl)pipcridinu byl použit 3 aeetylthio-!-(tx-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)—3-ethyltdenpíperidin, s výtěžkem 85,0 % lunotn. titulní sloučeniny ve formě nahnčdlé amorfní látky.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 320 (M + l);
IR spektrum (KBr, vm;n cm 1): 1713, 2424.
- 74 CZ 300295 B6
Příklad 18
4-bLityryithioT (u cyklopropylkarbonyl 2 11uorbenzyl)piperidin (sloučenina 591) š
V dichlormethanu (5 ml) byl rozpuštěn M«-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4 merkaplopiperidin hydrochlorid (0,50 g; 1,5 mmol) a přidán triethylamin (0,3 g; 3 mmol). K výsledné směsi byl přikapán roztok butyrylchloridu (0,16 g; 1,5 mmol) v dichlormethanu (1 ml) za chlazení ledem a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě I h. Dále byla přidána voda a směs ui extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým, rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a odparek ehromatografován na sloupci silikagelu (eluění směs; toluen/ethy lacetát = 30/1) s výtěžkem 0.32 g (58 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalu.
i? Teplota táni: 97 až 98 °C;
NMR spektrum (CDCI,. d): 0,76- 0,86 (211, m), 0,91 (31L t, J = 7.3 Hz), 0,95- 1,03 (2H. m). 1.60 - 1.79 (4H, m). 1,88 -1,98 (2H. m). 2,14- 2,20 (2H, m). 2,30 - 2,34 (1H, m), 2.46 (211, t, J = 7,3 liz). 2.70- 2,78 (111, rn). 2,79- 2.85 (lil. ní), 3,38 - 3,48 (I H, m), 4,61 (lil, s). 7,05
2d 7,34 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 364 (M' +1);
IR spektrum (KBr, v11iax cm '): 1685.
Příklady 19 až 24
Reakce byly provedeny jako v příkladě 18 s využitím různých halogenidů kyselin nebo anhydridů kyselin místo butyrylchloridu, připraveny sloučeniny příkladů 19 až 24.
5(1
Příklad 19 (o Cyklopropylkarbonyl-2-iluorbeiizyl)-4-pivaloylthiopiperidÍn (sloučenina 594)
Použitý acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: pivaloylchlorid;
Výtěžek: 72 % hmotn.;
Vzhled: nahnědlé krystaly;
4o Teplota táni: 88 až 89 °C;
NMR spektrum (CDCI,, d): 0,72 - 0.90 (211, m). 0,92 - 1.08 (2H, m), 1,20 (911, s), 1,60 - 1.82 (21 i, in), 1.83 - 2.00 (2H, m), 2,08 - 2,38 (3H, m), 2,70 - 2,90 (211, m), 3.28 - 3,42 (IH, m), 4.62 (III. s), 7.06 7,36 (4H,m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 378 (Μ +1);
IR spektrum (KBr, v,nilx cm '): 1677.
- 75 CZ 300295 B6
Příklad 20
I-(α-Cyklopropylkarbonyl 2-Πuorbenzyl>—4—hexanoylthiopíperidín (sloučenina 595) > Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: hexanoylchlorid;
Výtěžek: 56 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota táni: 64 až 65 °C: io
NMR spektrum (CDCh. d): 0.79 - 0,84 (2H. m), 0,88 (3H, t. J = 7,3 Hz), 0,95 - 1,05 (211, m), 1,26- 1,3! (4H, m). 1,60 1,83 (411, m), 1.85 - 2,02 (2H, m). 2,12 2.27 (2H, m). 2.32 - 2.37 (1H, m), 2,49 (211, t. .1 = 7,3 Hz). 2,72 2.79 (2H. m), 3,40 - 3,48 (1H, m), 4,63 (I H, s). 7.06
7,38(4H,rn);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 392 (M' + l);
IR spektrum (KBr. v„,,lx cm '): 1690.
Příklad 21
I -(a-Cyklopropylkarboiiyl- 2 nuorbenzyl)—4—palmítoyIthiopiperidin (sloučenina 597)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny; palmitoylehlorid;
?5
Výtěžek: 73 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly:
Teplota tání: 71 až 72 °C;
5(1 NMR spektrum (CDCl;,. d): 0.77 - 0,84 (211, m), 0,88 (314, t. J = 6.8 I lz). 0.94 - 1.06 (2H. m). 1,11 1.34 (24H, m), 1,55 - 1,82 (4H,m), 1.87- 2.00 (211. m), 2,10 - 2,23 (2H. m). 2,27 - 2,38 (111. m), 2,48 (211, l, .1 = 7.6 liz), 2,70 - 2.89 (211, m). 3,39 - 3.49 (111. ni). 4,62 (IH, s), 7,07 7,37 (4H. m):
Hmotnostní spektrum (C'l. m/z): 532 (M +1).
Příklad 22 τι 1 (a- Cyklopropylkarbonyl-2- nuorbenzyl)—4-stearoyltliiopiperidin (sloučenina 598)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: stearoylchlorid;
Výtěžek: 60,1 % hmotn.:
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 74 až 75 °C;
NMR spektrum (CDCl.;, d): 0,77 - 0,85 <2H, m). 0.88 (311. t, .! = 7,1 Hz). 0.94 1.06 (2H, m).
1,14 - 1.34 (2811, m), 1,55 - 1,85 (4H, m), 1,88- 2,00 (2H. m), 2.09 -2.24 (211. m), 2,26 - 2.38 (lil, m), 2.48 (211, t. J - 7,3 Hz), 2,70 2,90 (211. ni), 3,39 - 3.49 (111. m), 4,63 (IH, s), 7,077,36(411.111);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 560 (Μ +1).
-76CZ 300295 Bó
Příklad 23 i-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbcnzyl)-4 oleoylthiopiperidin (sloučenina 600)
S
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: oleoylchlorid;
Výtěžek: 45,0 % hmotn.:
Vzhled; bílé krystaly;
κι Teplota tání: 35 až 37 °C;
NMR spektrum (CDCl·,. d): 0,77 - 0,85 (2H. ni), 0,88 (3H. t, J = 6.8 Hz). 0.94 - 1.07 (211. m), 1.18 - 1.38 (20H, ní), 1,56 - 1.82 (4H, m), 1,88 - 2.07 (611. m), 2,10- 2,23 (2H. ní). 2,27 2.38 (IH. m). 2.48 (211. t. J = 7,2 Hz), 2,70 - 2,89 (2H. m), 3,39 - 3,49 (III. m). 4,63 (III, s), 5,27
5,42 (2H, m), 7,07 - 7.37 (4H. m);
I Imotnostní spektrum (Cl, m/z): 558 (Μ H ).
Příklad 24
4-Bcnzoy Itliio 1 -(a-Cyklopropylkarbony 1-2 íluorbenzyl(piperidin (sloučenina 601)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: benzoylclilorid;
Výtěžek: 39,9 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly;
Teplota tání: 55 až 59 °C;
;o NMR spektrum (CDCl.·,, d): 0.78 - 0,92 (2H. m). 0,96 - 1.12 (211. ní), 1.70 - 2,00 (2H. m). 2.00 2.15 (211. m), 2,15 - 2,32 (2H, m). 2.32 - 2.51 (IH. ni), 2,74 2.98 (211, m), 3,59 - 3,74 (IH.
m). 4.67(IH. s), 7,12-7.93 (9H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 398 (M +l).
Příklady 25 až 28
Reakee byly provedeny jako v příkladě 18, pouze místo l-(a cyklcpropy I karbony 1-2-fhiorio benzyl )-4-merkaptopiperidin hydrochloridu byl použit l-(2-fliior-a-nielhoxykarboiiylbenzyl)4-merkapto piperidin hydrochlorid a různé halogenidy kyselin nebo anhydridy kyselin místo butyrylchloridu, připraveny sloučeniny příkladů 25 až 28.
-45 Příklad 25 l-(2 fluor a methoxykarbonylbenzyl)-4-palmitoylpiperidin (sloučenina 616)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: palmitoylchlorid;
Výtěžek: 34,7 % hmotn.; Vzhled: bílé krystaly; Teplota táni: 44 až 47 °C;
-77CZ 300295 B6
NMR spektrum (CDCI-. d): 0.88 (3H, t, J = 6.8 liz), 1,14 - 1,34 (24H. m). 1,55 1.78 (4H. m).
1,87 - 2.00 (2H. m). 2.22 2.45 (2H. m), 2,49 (2H. t, J = 7.5 Hz), 2,72 - 2,87 (2H, rn), 3,39 3,50 (Π 1. m), 3.70 (3H, s), 4,53 (IH, s). 7,04 - 7.49 (4H, ni);
? Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 522 (M +1).
Příklad 26 ίο 1 (2 Fluor a-melhoxykarbonvlbenzyl)-4-stearoylpiperidin (sloučenina 617)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: stearoylchlorid;
Výtěžek: 56,4 % hmotn.;
Vzhled: bílé krystaly:
Teplota tání: 50 až 52 °C;
NMR spektrum (CDCI;, d): 0.88 (3Π, t. .1 = 6,8 Hz). 1,15 - 1,35 (28U. in), 1,57 - 1.81 (4H, m), 1,86 - 1,99 (2H. m). 2,23 - 2.45 (2H. ni). 2,49 (2H. t, J - 7.6 I Iz). 2,74 - 2,88 (211. rn), 3,40 2o 3.50 (lil. m). 3.71 (311. s), 4.53 (111. s). 7,04 - 7,48 (411, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 550 (Μ +1),
Příklad 27 l-(2“Tluor-a-melhoxykarbonylbenzyl)-4-oleoylpiperidin (sloučen i na 619)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: oleoyIchlorid;
Výtěžek: 70.4 % hmotn.;
Vzhled; nažloutlý olej
NMR spektrum (CDCI-., d): 0,88 (311. t. J = 6,8 Hz), 1.15 -1.38 (2011, tn). 1.58 - 1.80 (411, m),
1.88 - 2.09 (6H, m), 2,22 - 2,45 (211, ni), 2.49 (211, t. .1 - 7.6 I Iz). 2,74 2,85 (2H. ni). 3.39 3.49 (lil, m). 3,70 (3H, s), 4.53 (IH. s). 5.27 - 5.42 (211. ni), 7,04 - 7.49 (4FI. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 548 (M +1).
411
Příklad 28
Benzoylthio-1 -{2-fkior-a-metlioxykarbonylben/.yl)piperidin (sloučenina 620)
Použitý aeylhalogenid nebo anhydrid kyseliny: benzoylchlorid;
Výtěžek: 71.8 % hmotn.;
Vzhled: žlutý olej
NMR spektrum (CDCl·,. d): 1.75- 1,91 (2H. rn), 1,99 2,10 (211. tn), 2,34 (1H. t. J - 9,6 Hz),
2,45 (lil, t, J= 9.6 Hz), 2,81 2.91 (211, m), 3.62 - 3.70 (IH. ni), 3,72 (3H. s). 4.56 (IH, s).
7,05 7.94 (911. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 388 (M +l).
- 78 CZ 300295 B6
Příklad přípravy 1 (a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbeiizyl)-4-hydroxypiperidin
V dimethylformamidu (30 ml) byl rozpuštěn 4-hydroxypiperidín (3,13 g: 31 mmol) a přidán acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbiOrnid (7,94 g; 31 mmol) při a uhličitan draselný (4.7 g. 34 mmol). Reakční směs byla míchána 2 li při laboratorní teplotě. Byla přidána voda a směs extrahována toluenem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědlo ío odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl chromatografcván na sloupci silikagelu (eluční smčs: chlorofonn/methanol - 19/1) s výtěžkem 8.00 g (93 % liniotn.) titulní sloučeniny ve Ibrnič hnědého oleje.
NMR (CDCl·,, d): 0,79- 0,87 (2H. m). 0,98 - 1,04 (21 k tn), 1.50 - 1.72 (2H, m), 1,82 - 1,98 i? (2H, ni). 2.02 -2.15(1 H, m), 2.18 - 2,30 (2H, m). 2,70 - 2,90 (2H, m), 3.60 (1H, m). 4,62 (111,
s). 7,05 - 7,45 (4H, rn);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 278 (M +1).
Příklad přípravy 2 l-(2-Chlor-a-metho\y karbony lbenzyl) 4 hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1. pouze místo a-eyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu byl použit 2-ehlor -a methoxykarbonylbenzylbromid, s výtěžkem 95 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCfi. d): 1,55 - 1.70 (2H, m). 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,22 - 2.45 (211. m). 2,65 5o 2,82 (lil, ni). 2,83 - 2,98 (IH, rn). 3,70 (3H. s). 3,72 - 3,80 (IH.m). 4.70 (IH. s), 7,20-7.70 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 284 (M +l).
Λ 5
Příklad přípravy 3
I (tx Cyklopropylkarbonyl-2-Huorbenzyl) 4 hydíOxypiperidin to Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4-hydroxypiperidinu byl použit 3-hydroxypiperidin. s kvantitativniin výtěžkem titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCI,, d): 0,75-0,95 (2H.in). 1,00 - 1,10(211, m), 1,45 1.68 (3H.m). 1,721,95 (IH, in), 2,02 2,20 (111, in), 2.30 - 2.70 <4H, ni). 3.80 - 3.90 (I H, m), 4.72 (1II, s). 7.05
7,45 (411. m):
I Iniotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (Μ +1).
- 79 CZ 300295 136
Příklad přípravy 4
-(α-Cyk lopropyIkarbony 1-2 fiuorbenzv!) 4-hv droxypy rroI idin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1. pouze místo 4-bydroxypiperidinu byl použit 3 -hydroxypiperidin, s výtěžkem 97 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
NMR spektrum (CDCl;,, d): 0,79-0.90(211, rn), 1.00- 1,03 (2H, m), 1.70 1,90 (IH. m), 2.02 2,20 (21L m), 2.41 - 3,08 (5H, m), 4.28 - 4.40 (1I I. m), 4.71; 4.72 (celkem I H. každý s). 7,07 io 7,46(411. m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 264 (M +1).
Příklad přípravy 5 l-( «-Cyklopropylkarbonyl-2 fiuorbenzyl)-3-hydroxyazetidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4-hydroxypiperidinu byl použit ?o 3 hydroxyazetidin, s výtěžkem 66 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
NMR spektrum (CDCl·,. d): 0.69 - 0,88 (2H. in). 1.87 - 1.96 (lil, m), 2,49 - 3.03 (211. m), 3.17 (111, široký s). 3,44(111. dd. .1 = 6,1; 6.7 Hz). 3.83 (1 H. dd. J - 6.7; 7.3 I Iz), 4,45 - 4.53 (1 H. m), 4.62 (I H. s). 7,07 - 7,38 (4H. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M +1).
Příklad přípravy 6 50
I (a-Cyklopropylkarboiiyl-2-Hiiorbenzyl)^f-liydroxymetbylpiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1, pouze místo 4-hydroxypiperidiini hyl použit 4-hydroxymelbylpiperidin s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
5
NMR spektrum (CDCL d): 0,75 - 0,90 (211, ni). 0,92 1.08 (211. ιη). 1.28 - 1.50 (311, m), 1,65 1,80 (211. m). 1.85 - 1,95 (IH, m), 2,05 2.18 (111. m), 2,19- 2,30 (111. m), 2.80 2.90 (lil, m), 3.00 -3.10(1 H. m), 3,40 (211, d, .1 = 6 Hz). 4,62 (1H. s). 7,05 - 7.45 (411. m);
to Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (M' +1).
Příklad přípravy 7 i? 1 (u-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy I)-3-hydroxyniethylpiperidiii
Reakce by la provedena jako v příkladě přípravy l, pouze místo 4-hydroxypiperidinu byl použit 3 hydroxy methyl piperidin s kvantitativním výtěžkem titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCL d): 0,79 - 0,86 (2H, m), 0.95 - 1.05 (211, m), 1.16 1.23 (IH.m), 1,52 1,85 <411, m), 2.09 2.33 (411, nt). 2,56- 2,73 (2H, m). 3.56 - 3.70 (211, m), 4,60 (0,511, s),
4.66 (0,511. s), 7.05 -7,18 (2H. nt), 7.25 - 7,4 1 (2H, rn);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 292 (Mol).
-80C7. 300295 B6
Příklad přípravy 8
8-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy])-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2. Ijoklan
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 1. pouze místo 4-hydroxypiperidinu byl použit 3-hydroxy-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan (směs ízomeru exo-endo). Produkty bylv odděleny sloupcovou ehromatografíí na sílikagelu (eluění směs: toluen/ethylacetát = 100/3) a získány dva izomery titulní sloučeniny, tj. izomer A-l a B-l s výtěžkem 45,2 % hmotn. respektive 24,6% hmotn. Pomocí HPLC (kolona TSK GEL ODS-80TM, mobilní fáze: aeetonitrii/l2 mmol.l 1 KFhPO, = 45/55, průtok 1.0 ml/min. teplota 35 °C) byly stanoveny retenční čas pro izomer A I 4,0 min a izomer Β I 4,3 min.
Izomer Λ 1
Vzhled: nažloutlá pevná látka:
NMR spektrum (CDCh, d): 0.68- 1.06 (4H, m), 1,35 (114, s). 1.62 (I H, d. .1 = 13.9 Hz). 1.72 (lil. d, J = 13.9 Hz), 1.82- 2.32 (611. m), 2.39 - 2,54 (IH. m), 3,05 (lil. s), 3.22 (1 H, s). 4.13 (111. s). 4,64 (lil. s). 6.95 - 7.80 <4H. m):
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M M ).
Izomer B- í
Vzhled: nažloutlý olej;
NMR spektrum (CDCl,, d): 0.68 1,08 (411, m), 1,25 (IH. s). 1,45 - 2,35 (111. m), 2.38 - 2,54 (lil, ni), 3,18 (IH. s). 3,26 (lil, s), 3.89 - 4,05 (1H. m), 4,72 (lil, s). 6.95 7,95 (414. m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M +1).
Příklad přípravy 9 {//)-1 - (u Cyklopropylkarbonyl-2 fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethy1 iden-4-hvdroxypiperidin (a) 3-Ethoxykarbony Imethy liden-1-tri fenylmethyl—4-piperidon
K roztoku 4 piperidon monohydrát hydrochloridu (10,6 g; 65,1 mmol) a triethylaminu <20 g: 198 mmol) v dimethylformamidu (150 ml) byl přidán po částech ehlortrifenylmethan (18,1 g:
65,1 mmol) při 60 °C za stálého míchání a reakční smčs byla dále míchána 5 h při těže teplotě. Po ochlazení byl vysrážený triethylamin hydrochloríd odfiltrován, filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda (150 ml) a směs extrahována ethylacetátem (300 ml). Organická fáze byla promytá nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 23,0 g (98,3 % hmotn) 1 trífeny Imethy Mpiperidonu.
1-TrifenylmethyM—piperidon (23.0 g) a pyrrolidin (4,63 g; 65 mmol) byly rozpuštěny v benzenu (300 ml) a smčs azeotropickv dehydratována zahříváním k varu pod zpětným chladičem s využitím separátoru vody 2 h. Ke zbytku byl přidán roztok ethyIglyoxylátu (polymer) (6,63 g; 65.0 mmol) v benzenu (50 ml) a směs byla azeotropickv dehydratována zahříváním k varu pod zpětným chladičem s využitím separátoru vody 1,5 h. Po ochlazení byla směs promytá vodou (200 ml) a organická fáze sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého
-81 C.7. 300295 B6 tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát _ 19/1), s výtěžkem 16.6 g (60,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCL d): 1,15 (3H, l, J - 6.3 Hz), 2,57 - 2.68 (2H, m). 2,72 - 2.81 (2H, m), 3,61 3,79 (211. m), 4.08 (2H. q. J 6,3 1 Iz). 6,55 (IH, s), 7.15 7,60 (1511, ní);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 426 (M +l), (b) K roztoku 3-etlioxykarbonylmethyliden-1-trifenylmethyl 4 piperidonu (! 6.6 g;
39,1 mmol) v methanolu (150 ml) byl po částech přidán borohydrid sodný (1,48 g; 39,1 mmol) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a přidána voda (50 ml), ethylacetát (150 ml) a provedena extrakce. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 16,8 g (100 % hmotn) 3-ethoxykarbonyhnethyliden--4—hydroxypiperidinu ve formě hnědého oleje.
K výslednému produktu byl přidán tetrahydrofuran (200 ml) a p toluensulfonová kyselina monoliydrát (6,70 g; 35.2 mmol) a směs míchána 1 h při 50 °C. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za s níženého tlaku a odparek promyt toluenem s výtěžkem 10,8 g (86,6 % hmotn) 3 ethoxvkarbonyl-methyliden-4-liydroxypiperidin p-toluensulfonátu.
Výsledný produkt byl rozpuštěn v dimethylformamidu (80 ml) a přidán α-cyklopropyIkarbonyI2-lluorbenzylbromid (7.84 g: 30,5 mmol) a uhličitan draselný (9,27 g; 67,0 mmol). Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a 3 h při 50 °C. Po skončení reakce byla přidána voda (150 ml) a směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: toluen/ethylacetát = 9/1 až 4/1), s výtěžkem 7,63 g (69,3 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCE, d): 0,74 0.88 (211, m), 0,97 1,10 (2fl. m), 1,22; 1.25 (celkem 3H.
každv L .1 = 6,8 Hz; J = 7,3 liz), 1,75 - 1.87 (lH.m). 2,00 - 2,65 (411. m), 2,89 - 3.09 (2H, m), 4,11; 4,13 (celkem 2H, každý q. J = 6.8 Hz; .1 = 7,3 Hz). 4,46; 4.58 (celkem 2H. každý d. J 13.6 Hz; J - 14,1 l iz). 4,77; 4.78 (celkem 1H. každý s), 6,00 (III, s). 7.05 - 7.43 (411, m); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M+l). 292.
Příklad přípravy 10 (12)-1-(2 Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-cthoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena jako v příkladě přípravy 9(b), pouze místo a cyklopropylkarbonyl^lluorbenzylbromidu byl použit 2-ehlor-ct-methoxykarbonylbenzylbromid s výtěžkem 62.1 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCI,, d): 1.10- 1,35 (3H. m), 1.70 - 1.89 (1H, m). 1,91 - 2.10 (IH, m), 2,41 2,74 (2H. m). 2,82 - 2,96 (1H. m). 3.14 (0,5H, d, ,1 = 13.9 Hz), 3.21 (Ό.5Η. d, J = 13.9 liz). 3.70; 3.71 (celkem IH. každý s). 4.00- 4.22(211. m). 4,52(0,5H,d, ,1 = 13,9 Hz), 4,61 (0,511, d, J =
13,9 Hz). 4.82; 4.87 (celkem I H, každý s), 5,99; 6,01 (celkem IH, každý s). 7.10 - 7.70 (411, m): Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 368 (M +1),
-82CZ 300295 B6
Příklad přípravy 11 t -(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl )-3-( /V.A'-dimethylkarbamoyl )methyliden -4hydroxypipcridin
Ve směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (75 ml) a octové (180 tni) byl rozpuštěn l—(cx— cyklopropy!karbonyl-2-fiuorbenzyl)-3 ethoxykarbonyhnethyliden—4-liydroxypiperidin (9,72 g;
26,9 mmol) a výsledná směs se nechala 7 dní stát. Poté byla odpařena do sucha za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (ehiční směs: chloroform/methanol = 100/3 až 2/1), s výtěžkem 5,11 g (57 % hmotn.) ]-(a-cyklopropyIkarbonyl“2-tliiorbenzyl)-3karboxy-niethyliden-4-hydroxy piperid i nu,
K výslednému produktu byl přidán methylenchlorid (50 ml) a triethy lamin (3,25 g; 32,2 mmol). Směs byla ochlazena na -5 až 0 °C a přikapán ethylchlorkarbonát (1.66 g; 15.3 mmol). Teplota reakční směsi se nechala vystoupit na laboratorní teplotu a směs míchána 30 min. Poté byla ochlazena na 10°C a přidán dimethylainin hydrochlorid (1.25 g; 15.3 mmol) a triethvlamin (1.54 g; 15,3 mmol). Výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 h. Dále byl přidán methylenchlorid a voda. Organická fáze byla oddělena, sušena síranem horečnatým a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční směs: chloroform/methanol _ 10/3). s výtěžkem 3.56 g (64,4 % hmotn.) titulní slouěeniny ve formě nažloutlého oleje.
NMR spektrum (CDCI,, d): 0.75 - 0,90 (211. ni), 0,93 - 1,06 (211, m). 1.62 - 1.83 (IH. m). 1.85 2.10 (IH. ni). 2.10-2.59 (2H, rn), 2,75 (0.5H, d, J = 13,9 Hz), 2.83 (0,511, d, .1 - 13.9 liz). 2,89; 2,92: 3.04 (celkem 6H. každý s), 3.12 - 3,40 (IH, m), 3,66 (0.5H. d, J = 13.9 Hz). 3,84 (0,511. d, J = 13.9 Hz). 4,00-4,13 (IH, m). 4,68; 4.71 (celkem Hl. každý s), 6.13 (IH. s). 7,00 - 7.48 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 361 (M+l),
Příklad přípravy 12
I - (a Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbciizyl)· 3 (/V methylkarbamoyl)methyliden^4-liydroxyp i perid i n
Reakce by la provedena jako v příkladě přípravy I I. pouze místo dimethy lainin hydrochloridu by l použit methylamin s výtěžkem 55.1 % hmotn, titulní sloučeniny ve Ibrmč pevné bílé látky .
NMR spektrum (CDCl·,, d); 0.72 - 0,93 (211, m). 0.94- 1,12 (211. m). 1,65 - 1,85(111, m), 1,852.12 (211. m), 2,15 - 2,34 (0.5H, m), 2.40 2.68 (IH. ni). 2,70 - 3,00 (4.5H, rn). 3,95 4.20 (211. in), 4,79 (0.5. s), 4,85 (0,5. s), 5,96 (0,5. s), 5,97 (0,5. s), 6.60 (0.5, širokv s). 6.83 (0.5, širokv s). 7.05 - 7.45 (4H. in);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 347 (M +l).
-83 CZ. 300295 B6
Příklad přípravy 13
Ha-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden=4-hydroxypiperidin (a) l-(t-Butoxykarbonyl)-3-ethylídcn-4-piperidin
Roztok I-benzyl-4-piperidonu (10.0 g; 25.9 mmol) a inorfolinu (4,61 g; 52,9 mmol) v toluenu (100 ml) byl azeotropicky dehydratován zahříváním k varu pod zpětným chladičem s využitím κι scparátoru vody 5 h. Po skončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a kvantitativně získáno 13,7 g l-benzyl morfolino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu. Roztok acetaldehydu (1,52 g; 34,6 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl ochlazen na -40 °C v argonové atmosféře a přikapán BP, etherát (5.3 ml; 43 mmol) a l-benzyl-inorfolino-l,2,5,6 tetrahydropyridin (7,44 g; 28,8 mmol). Po přidání celého množství teplota postupně vystoupila na laboratorní tcplo15 tu a reakění smčs stála pres noc. Reakce byla ukončena přídavkem vody, Reakční směs byla extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyla solným roztokem a sušena síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění směs: toluen/ethylacetát = 4/1). s výtěžkem 4.68 g (69,7 % hmotn.) 1 —benzyl—3—(l-hydro\yethyl)-4-piperidonu ve formě žlutohnědého oleje.
2d
NMR spektrum (CDCI.,. d); 1,11 1,14 (311. d, J - 6 liz). 2,35 - 2,95 (7H. m). 3,54 3.70 (2H. m), 4.02 4.22 (lil. m). 7,28 - 7,36 (5H, m).
1—Benzyl—3—(1—hydroxycthyí>-4 piperidon (4.68 g; 20 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K roztoku byla přidána 5% Pd/C (5 g) a smčs byla míchána 8 h při 60 °C ve vodíkové atmosféře. Po skončení reakce byl Pd/C odfiltrován na Celitu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a kvantitativně získáno 2,98 g 3—(1 - -hydroxyethyI)—4—piperidonu ve formě bezbarvého oleje.
so Výsledný produkt byl rozpuštěn v methylenchloridu (20 ml) a přidán 15% vodný roztok uhličitanu draselného (20 ml). Za stálého míchání byl přidán di—t—butyl dikarbonát (4.6 g; 21 mmol) a míchání pokračovalo ještě 3 h při laboratorní teplotě. Po skončení reakce byla reakční smčs extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta nasyceným solným roztokem a sušena síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek přeěiš55 tčn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění smčs: toluen/ethylacetát = 4/1). s výtěžkem 1.86 g (38.3 % hmotn.) I —(t—butoxy—karbony!)—3 (1 hydroxyethyl)—l-piperidonu vc formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCL d); 1,21 (1,5H,d, .1 = 7 Hz), 1.25 (l,5H. d, .1 = 6 Πζ). 1.50 (911. s), 2,404u 2.49 (311. m), 2,98- 3,08 (0,511, ni), 3,26- 3.33 (HI, ni), 3,40 - 3.90 (2.5H. m). 3,95 - 3,98 (0,511, m), 4,08 4.28 (1,5H. m);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 188, 144.
4? K roztoku výsledného 1 -(i-butoxykarbonyl)-3-(1-hydroxyethyl) 4 piperidonu (1,86 g;
7,6 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán triethylamin (0,77 g; 7,6 mmol). Ke směsi byl za chlazení ledem přidán mcthansulfonyleh lorid (0,88 g; 7,6 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě I h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přilit ethylaeetát a vzniklá sraženina odfiltrována. Zbytek byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml) a k roztoku přidán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec 7 en (DBIJ) při laboratorní teplotě a smčs byla míchána při téže teplotě 2 h. Po skončení reakce byla reakění zahuštěna za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění směs: toluen/ethylacetát = 19/1). s výtěžkem 1,32 g (77,2 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
5S
-84C7. 300295 B6
NMR spektrum (CDCl,, d): 1,49 (911. s). 1.80 (311. d, .1 = 7 Hz), 2,54 (2H, d. J - 6 Hz). 3.71 (2H. t, .16 1 Iz), 4.35 (2H. široký s). 6,86 (I H, široký q):
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 170. s (b) I (a-Cyklopropylkarbonyl-2-lluorbenzvl) 3 -ethyliden-4-hydroxypiperidin
K roztoku l--(t-butoxykarbonyl) 3-ethyliderM-piperidonu (1.32 g; 5,9 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán chlorid ceriéitý heptahydrát (2,19 g; 5.9 mmol) za chlazeni ledem a dále ještě lo borohydrid sodný (0.22 g; 5.9 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přidána voda směs extrahována ethylacetátem.
Organická láze byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění směs: chloroform), s kvantitativním výtěžkem 1,33 g l-(/-buto\y-karbonyl)-3-ethy]iden 4 hydroxypiperidinu ve formě bezbarvého ole15 je.
NMR spektrum (CDCl·, d): 1.46 (9H. s). 1.60 - 1.69 (I H. m), 1.71 (3H, d, J = 7 liz). 1.80 - 1.90 (1H. m), 3,50 3.65 (2H, m). 4.04 (lil, široký s), 4,23 (1H, široký t). 5,54 (111, q. J = 7 Hz);
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 172. 154.
I-(/-Butoxykaibonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin (1.51 g; 6,7 mmol) byl rozpuštěn v methylenchlorid li (20 ml). K výslednému roztoku byla přidána kyselina trífluoroctová (5 ml) za chlazení a reakční směs míchána při laboratorní teplotě 2 h. Za chlazení ledem byl pote přidán triethylamin (11 ml) a a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbroniid (1,70 g; 6,7 in) a reakční smčs míchána při laboratorní teplotě 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přilit ethylaeelát a vzniklá sraženina odfiltrována, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a odparek přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluění směs: cliloroform/methanol = 100/1), s výtěžkem 1,52 g (74.9 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
U)
NMR spektrum (CDCl·, d): 0,80-0,88 (2H, m), 0,96 1.06 (2H, m). 1,23 (311. d. J- 6 1 Iz),
2.20 - 2.27 (3H, m). 2.40 - 2,73 (2H. m), 2.98-3.17 (211. m), 4,17-4.19 (lil. ni). 4.73 (0.5H, s), 4,74 (0.5H. s), 5,73 (lil. široký s), 7.08 - 7,18 (2H, m). 7.28 - 7.33 (III. m). 7,41 - 7,48 (lil. tn);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M+l);
Příklad přípravy 14 -lí) l-í2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxy piperidin
Reakce byla provedena jako v příkladu přípravy 1. pouze místo a-eykloprop\ lkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu byl použit 2-fkior-a-metlio\ykarbonylbenzylbromid. s výtěžkem 91.7 % hmotn.
titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDCl.;. d): 1,54 - 1.74 (2H, m), 1.83 1,97 (211. ni). 2.16-2.35 (211, m). 2.73 2.88 (211. m). 3.55 - 3.78 (IH, m), 3.70 (3H. s). 4,53 (111. s), 7,02 - 7,53 (411, m);
5i.i Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 268 (M' + !).
- 85 C7. 300295 B6
Test 1
Test prolongovaného krvácení na myších
Pokus byl proveden na skupině 10 myší (samci, ICR; Charles River Japan lne.) Testované sloučeniny byly suspendovány v 5% arabské gumě a perorálně podávány 3 dny (48 h. 24 h a 4 h před započetím pokusu). Každá myš byla upevněna do klece a byla jí odříznuta špička ocasu 5 mm od konce. Ocas (2 cm) byl ponořen do fyziologického roztoku při teplotě 37 °C. Doba krvácení byla stanovována jako interval od okamžiku přeseknutí do konce krvácení po 15ti sekundách. Doby io krvácení kratší než 5 min, byly zaznamenány jako 5 min (300 s). Výsledky byly vyjádřeny jako poměr doby krvácení u léčené myši ke kontrolní neléčené skupině, v niž myši dostávaly pouze
5% roztok arabské gumy.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Testovaná ____Test 1 (poměr trvání krvácení )
| sloučenina | 10 rng/kg | 30 mg/kg |
| Příklad 1 (a) | 1,06 | 2,06 |
| Příklad 1 (b) | - | 3,46 |
| Příklad 10 (a) | >2,75 | >2,75 |
| Příklad 13 | >2,75 | >2,75 |
| Příklad 15 (a) | 2,53 | >2,75 |
| Příklad 38 | 1,45 | 2,57 |
| Příklad 28 | E24 | 2,16 |
Test 2
Test antíagregační účinnosti na krysách
Pokus bvl proveden na skupině 4 krys (samice SD; Charles River Japan lne.). Testované sloučeniny byly suspendovány v 5% arabské gumě a perorálně podávány krysám 4 h před zahájením pokusu. Kontrolní skupina dostávala roztok 5% arabské gumy. Agregace destiček by la měřeno mírně modifikovaným postupem dle práce Lumley P„ Humprcy P. P. A.. ,7. Pharmucol. Methods, 6. 153 -166 (1981). Krysy byly anestetikovány a z. abdomináhií aorty odebrána krev (5,4 ml) s využitím 3.8 % (hmotn./obj.) roztoku citrátu sodného (0,6 ml) jako antikoagulačního činidla. Alikvol krve s citrátem (1,2 ml) byl dán do kyvety a míchán při 1000 ot/min, 37 °C. Po 2 min
5(i byla z ky vety odebrána krev (0.3 ml) a počet krevních destiček stanoven na automatickém hematologickétn analyzátoru (T.-4000, Toa lyo Denshi). Tato hodnota byla označena jako počet krevních destiček pro agregaci. Agregace krevních destiček v procentech byla vypočtena podle následující rovnice:
í5 100 x (hodnota před agregací hodnota po agregaci)/(liodnota před agregaci)
- 86 CZ 300295 Bó
Antiagregační účinnost testovaných sloučenin byla stanovena z porovnání agregace destiček u krys léčených testovanou sloučeninou ke krysám kontrolní skupiny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
| Testovaná sloučenina | Test 2 í% inhibice) | |
| 10 mg/kg | 30 mg/kg | |
| Přiklad 1 (a) | 5,7 | 23,3 |
| Příklad 10 (a) | 88,6 | 97,2 |
| Příklad 15 (a) | 18,6 | 95,9 |
| Příklad 18 | - | 18,3 |
| Příklad 28 | - | 39,6 |
Test 3 tn Test antiagregační účinnosti u lidí
Agregace krevních destiček byla měřena na automatickém agregometru (PAM-8C. Mebanix) mírně niodiUkovaným postupem dle práce Born G. V. R., Nátuře, 194, 927 - 929 Π962). Krev byla odebrána u zdravých dobrovolníků, kteří neužívali po dobu dvou týdnů žádné léky. s využi15 tím 3.8 % (hmotn./obj.) roztoku citrátu sodného (1/9 objemu krve) jako antikoagulaěního činidla. Plazma obohacená destičkami (PRP) byla získána centrifugací (CR5DL, Hitachi) při 200 x g. 15 min a laboratorní teplotě. Plazma s nízkým obsahem krevních destiček (PPP) byla získána další centrifugací zbylé krve při 2000 x g 10 min. laboratorní teplota. Počet krevních destiček ve frakci PRP byl stanoven na automatickém hematologiekém analyzátoru (K 1000. loa lyo
2D Denslii) a adjuslován na 3x10s pomocí PPP. Takto upravená frakce PRP byla použita pro agregační experiment. PRP (0.24 ml) byl dán do kyvety a umístěn v agregometru. Po preinkubaci
1,5 min. 37 °C byl přidán 0.25 mmol.l 1 roztok ADP (0,01 ml) a indukována agregace. Agregace byla monitorována 10 min.
Antiagregační účinnost testovaných sloučenin byla vyjádřena jako % inhibice agregace u skupiny léčené testovanou sloučeninou ke kontrolní skupině (neužívající testované sloučeniny). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Testovaná Test. 3 (% inhibice) sloučenina____JO »g/kg_30 rzg/kg
Příklad 1 (b) 48,6 70,6
Příklad 12 41,2 68,9
-87C7. 300295 B6
Příklad přípravy lékové formy 1 Tvrdé kapsle
Sloučenina příkladu 12 (50 mg) v práškové formě, laktóza (128.7 mg), celulóza (70 mg) a magnézium stearát (1,3 mg) byly smíchány a směs prosáta sítem 60 mesh. Výsledný prášek by! rozplnčn do 250 mg želatinových kapslí č. 3.
in Příklad přípravy lékové formy 2
Tablety
Sloučenina příkladu 12 (50 mg) v práškové formě, laktóza (124 mg), celulóza (25 mg) a magneií zium stearát (I mg) byly smíchány a tabletovány v tabletovacím zařízení. Byly připraveny tablety po 200 mg. Tylo tablety lze potahovat cukrem.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě terapeutických nebo preventivních léčiv pro výše uvedená onemocnění jsou podávány perorálnč (tablety, kapsle, granule, prášky nebo siru2o py). injekčně nebo pomocí čípků, buď samotné, nebo ve směsi s vhodnými lármaceuticky přijatelnými přísadami, tj. excipienty nebo ředidly.
Výše uvedené přípravky lze připravit známými postupy oblasti techniky s vy užitím přísad. Příkladem přísad jsou excipienty (např. organické excipienty jako cukerné deriváty, např. laktó23 za, sacharóza, glukóza, mannit nebo sorbit; deriváty škrobu jako obilný škrob, bramborový škrob, a škrob nebo dextrin; deriváty celulózy jako krystalická celulóza; akáciová pryskyřice; dextran; nebo pullulan; nebo anorganické excipienty jako křeiníkaté deriváty, např. lehká bezvodá kys. křemičitá, syntetický aluminosilikát, křemičitan vápenatý nebo hlinitokřemiěitan hořečnatý; fosfátové soli jako hydrogenfoslorečnan vápenatý; uhličitany jako uhličitan vápenatý; sírany jako
3(i síran vápenatý), lubrikanty (např. kys. stearová a její soli s kovovými kationtv např. vápenatá nebo horečnatá: talek; koloidní křemík; vosky jako včelí vosk nebo spermaceti; kys. boritá; kys. adipová; sírany jako síran sodný; glykol; kys. fumarová; benzoát sodný; DL-leucin: laurvlsulfáty jako laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý: kyseliny křemičité jako anhydrid kyseliny křemičité nebo hydrát ky seliny křemičité: výše uvedené deriváty škrobu), pojivá (např. hydroxypropy I33 celulóza, hydroxypropylmctliylcelulóza. polyvinyIpyrrolidon, makrogol nebo dříve uvedené excipienty ), degradahilní činidla (např. deriváty celulózy jako nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. karboxymethylcclulóza. vápenatá sul karboxymethy leelulózy. vnitřně zesilovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy, chemicky modifikované Škroby nebo celulózy jako sodná sůl karboxy methy lovanélio škrobu, karboxymethylovaný škrob nebo zesilovaný polyvinylpyrrolidon), emulzifikátory (např. koloidní jíl jako bentonit nebo včelí vosk: hydroxidy kovů jako hydroxid hořečnatý nebo hydroxid hlinitý: aniontové povrchové aktivní látky jako laurylsulfát sodný nebo stearát vápenatý; kationtové povrchově aktivní látky jako benzalkonium chlorid; nebo nciontové povrchově aktivní látky jako polyoxyethylenalkylethcr, ester polyoxyelhylensorbitu s mastnou kyselinou nebo ester mastné kyseliny se sacharózou). stabilizátory' (např. i? paraoxybenzoáty jako methylparaben nebo propylparaben; alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol nebo fcnylelhylalkohol: benzalkonium chlorid, fenolové deriváty jako fenol nebo kresol; thirnerosal. anhydrid kyseliny octové nebo kys. sorbová). činidla maskující chuť nebo zápach (např. běžně používaná sladidla, okyselující látky nebo vůně) a ředidla.
sc Dávka předkládané sloučeniny záleží na symptomech a věku pacienta. Dospělému pacientovi se obvykle podává minimálně I mg (výhodně 10 ing) a maximálně 1000 ing (výhodně 500 mg) v jedné dávce při perorálním podávání a minimálně 0,5 mg (výhodně 5 mg) a maximálně 500 mg (výhodně 250 mg) v jedné dávce při intravenózním podávání. Léky jsou podávány 1 až 6x denně podle příznaků onemocnění.
5
- 88CZ 300295 B6
Průmyslová využitelnost
Předkládané sloučeniny obecného vzorce 1 mají vynikající inhibiční účinky na agregaci krevních destiček a inhibují postup arteriosklerózy (zejména antiagregaéní účinky). Mají nízkou toxicitu a jsou použitelné jako terapeutické nebo preventivní léčivo (zejména terapeutické) při onemocněních jako embolie, trombóza nebo arterioskleróza (zejména embolie nebo trombóza).
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklický aininoderivát obecného vzorce 1:R1 \CH-R3 (I) / 'R“ kdeR1 je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny Cj 4 alkyl, halogen, Cj i alkyl substituovaný fluorem, C| 4 alkoxy, Cj 4 alkoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro:R’ jc:alifatický Cj s acyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny halogen. hydíOxyl, Cj 4 alkoxy nebo kyano; benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny Cj 4 alkyl, halogen nebo ( j 4 alkoxy); nebo (Cj 4 alkoxyjkarbonyl;R’ je substituovaná 3- až 7ělenná nasycená cyklická aminoskupina, která může vytvářet kondenzovaný kruh a je substituovaná substituentem voleným ze skupiny:merkaptoskupina nechráněná nebo chráněná skupinou volenou z.chránících skupin definovaný níže;Cj 4 alkyl substituovaný merkaptoskupinou, která je nechráněná nebo chráněná skupinou volenou z. chránících skupin definovaných níže:chrániči skupiny merkaptoskupin jsou voleny ze skupiny zahrnující Cj 20 alkanoyl, Cj 20 alkenoyl. benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny Cj 4 alkyl, halogen nebo Cj 4 alkoxy, nebo (Cj 4 alkoxy)karbonyl:-89C'Z 300295 B6 tato cyklická aminoskupina je výhodně dále substituována skupinou obecného vzorce ~CRJR\ kde R1 a R jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, C, 4 alkyl, karboxy. (C, 4 alko.xy)karbonyl, karbamoy! nebo mono- nebo di-(Ci 4 alkyljkarbamoyl;í nebo farmaceuticky přijatelná sůl definovaného derivátu.
- 2. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, obecného vzorce 1. ve kterém R1 je substituovaný fenyl a substituent je volený ze skupiny methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy. ethoxy. methoxy substituovaný fluorem, kyano nebo nitro, nebo jeho farmaceuticky to přijatelná sůl.
- 3. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R1 je substituovaný fenyl a substituent jc volený ze skupiny fluor, chlor, brom, trilluormethyk difluormethoxy. trilluormelhoxy, kyano nebo nitro, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I. vc kterém R1 je substituovaný fenyl a substituent je volený ze skupiny fluor nebo chlor, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce I, ve kterém R1 jc feny! sub20 stituovaný 1 až 3 substituenty. nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, obecného vzorce I. ve kterém R1 je fenyl substituovaný 1 až 2 substituenty* nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,25
- 7. Cyklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce I. ve kterém R1 je fenyl substituovaný polohách 2- nebo 4- nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Cyklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce I. ve kterém R2 je:50 C> 4 alkanoyl nebo (C\ f, cykloalkyljkarbonyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny fluor, chlor, hydroxyl. methoxy, ethoxy a kvano;benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny fluor, chlor, methyl, ethyl, methoxy a ethoxy: nebo (C| ,i alkoxy jkarbonyk nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.4o
- 9. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce I. ve kterém R ’ je C> t alkanoyl nebo (C; ή cykloalkyl)kat bony 1 nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny fluor nebo chlor; benzoyl nebo (C| 4 alkoxyJkarbonyl. nebo jeho farmaceuticky přijatelná stih-15
- 10. Cyklický aminoderivát podle nároku 1, obecného vzorce I. ve kterém R je acetyl, propionyl.isobutyryl. eyklopropylkarbonyl nebo eyklobutylkarbonyl ncsubsliluované nebo substituované fluorem, inethoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I, ve kterém R je propionyl, cyklo5o propylkarbonyl. methoxvkarboiiyl nebo etboxykarbonyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 12. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I, ve kterém R’ je:3—(chráněny nebo nechráněný merkapfo. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C| 4 alkyl)—55 lazet idinyl:- 90CZ 300295 B63-(chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto CJ 4 alkyl)— l-pyrrol idinyl;3- nebo 4-(ehráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj ,| alkyl·) 1—piperidyl;4- (chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj i alkyl)— 3- (-CRJR')-I-piperidyl, kde R4 a R'jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, Cj 4 alkyl, karboxy. (Cj 4 alkoxyjkarbonyl, karbamoyl nebo mono- nebo di-(C, 4 alkyl)karbamoyl; nebo8-aza-3-(chránčný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto Cj 4 alkyl)—bicyklof3.2.1 |oktan-8-yI:a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny (J 2II alkanoyl. Cj 2o alkenoy l. benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny Cj 4 alkyl, halogen a Cj i alkoxy. nebo (CJ 4 alkoxyjkarbonyl:nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
- 13, C yklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce I. ve kterém R je:3 (chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi)-]azetidinyl;3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyi) 1pyrrol idinyl;3- nebo 4-(chránčný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-1 -piperidyl;4— (chráněný nebo nechráněný merkapto)—3—(=CR4RS)—I—piperidyl. kde R1 a iV jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, methyl, ethyl, karboxy, methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl nebo diethylkarbamoyl; nebo8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný' nebo nechráněný merkaptometliyl)-bieyklo|3.2.l]oktan 8 yl: a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny CJ 2(, alkanoyl. C8 20 alkenoyl, benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny methyl, ethyl fluor, chlor, methoxy a ethoxy. a methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 14. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I. vc kterém R'jc;3-<chráněný nebo nechráněný merkapto)-l-azetidinyl;3—(chráněny nebo nechráněný merkapto)-l-pyrrolidinyl;3- nebo 4 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-piperidyl;4— (chráněný' nebo nechráněný merkapto)-3-( =CR4R2)-I piperidyl, kde R1 je vodík a R’ je vodík, methyl, karboxy. methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, karbamoyl. methylkarbamoyl nebo d imethy l karbam oy 1: ne bo-91 C/ 300295 B68-aza-3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto)-bicyklo[3.2.]]oktan-8-y]; a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny C2 alkanoyk palmitoyk olcoyl, benzoyl. inethoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 15. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce 1, ve kterém R’ je:ío 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)- I-azetidinyl;3- (chránčný nebo nechráněný merkapto) 1 -pyrrolidinyl;4— (chráněný nebo nechráněný merkapto) 3 (=CR’R5)-1-piperidyl, kde R1 je vodík a R je karboxy. niethoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl. methylkarbamoyl nebo dimethylkarbamoyl; nebo lí8--aza-3-(chránéný nebo nechráněný merkapto )-bieyklo[3.2.1 (oktan—8-yI; a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny C2 5 alkanoyl. benzoyl, inethoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
- 16. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce 1, ve kterém2? R1 jc fenyl substituovaný I až 3 substituenty volenými ze skupiny methyl, ethyl, halogen, methyl substituovaný fluorem, methoxy. ethoxy. methoxy substituovaný fluorem, kvano nebo nitro; aR je;5(1C2 .i alkanoyl nebo (C3 eykloalky Qkarbonvl nesiibstituovaný nebo substituovaný substituenlem voleným ze skupiny fluor, chlor, hydroxyk methoxy, ethoxy a kyano:benzoyl nesiibstituovaný nebo substituovaný subslituentem voleným ze skupiny fluor, chlor,55 methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxy); nebo (Cj j alkoxyjkarbonyl;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.411
- 17. Cyklický aminoderivát podle nároku I. obecného vzorce I, ve kterémR1 je fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty volenými ze skupiny fluor, chlor, brom. trifiuormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyano a nitro;R je C2 i alkanoyl nebo (Cí <, eykloalkyIjkarboiiyI nesubstituovaný nebo substituovaný lluorern nebo chlorem;benzoyl nebo (Ct 2 alkoxyjkarbonyl;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.-92 CZ 300295 B6
- 18. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce I, ve kterémR1 je fenyl substituovaný v poloze 2- nebo 4- substituentem voleným ze skupiny fluor, chlor, s brom. trifluormethyl, difluormcthoxy. trifluormethoxy, kyano nebo nitro;R? je C? 4 alkanoyl nebo (Ct <, cykloalkyIjkarbonyl nesubstituovaný nebo substituovaný fluorem nebo chlorem, benzoyl nebo (C, 4 alkoxy)karbonyl;10 R’ je:3- (chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C.’| 4 alkyl)— 1 azetidinyl;iš 3-(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněny merkapto C| 4 alkyl)I -pyrrol idinyk3 nebo 4—(chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto ('1 4 alkyl)-1 piperidvl;4— {chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto ('1 4 alkyl)— 3-(=CRJRý)-l -piperidvl, kde R* a R> jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vodík, Cý 4 alkyl, karboxy. (C1 f alkoxy)karbonyl. karbamovl nebo mono- nebo di-(C 4 alkyl Jkarbamoyl; nebo25 8-az,a-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto nebo chráněný nebo nechráněný merkapto C| 4 alkyl) bieyklo)3.2.1 Joktan—8—yl;a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny Ct 20 alkanoyl. G 1(, alkenoyl, benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny C| 4 alkyl, halogen a C| 4 se alkoxy. nebo(C| 4 alkoxyJkarbonyk nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 19. Cyklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce 1, ve kterém 35Rl je fenyl substituovaný v poloze 2- nebo 4 fluorem nebo chlorem;R je acetyl, propionyl, isobutyry l. cyklopropylkarbonyl nebo eyklobuty(karbonyI, nesubslituované nebo substituované fluorem, methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem;R’ je:3-(ehráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto)-!-azetidinyl;3-Jchránčný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pyrrolidinyl;3- nebo 4-{chráněný nebo nechráněný merkapto, nebo chráněný nebo nechráněný merkapto50 methyl)-!-piperidvl;4- (chráněný nebo nechráněný merkapto) 3-GCRlRv)-1-piperidvl. kde R1 a R·'jsou stejné nebo odlišné a jsou nezáv isle vodík, methyl, ethyl, karboxy. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl. methylkarbainoyl, ethylkarbamoyl. dimethyl karbamovl nebo diethylkarbamoyl; nebo- 93 CZ JUU295 B68-a/a-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto. nebo chráněný nebo nechráněný merkaptomethyl)-bicyklof3.2.1 ]oktan-8 yl; a chránící skupina merkapto skupiny je volena ze skupiny Cj 2» alkanoyl. C j alkenoyl, benzoyl nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem voleným ze skupiny methyl ethyl, fluor, chlor, methoxy a etiioxy, a (Cj 4 alkoxy)karbonyl;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 20. Cyklický aminoderivát podle nároku 1. obecného vzorce I, ve kterémR' je fenyl substituovaný v poloze 2- nebo 4-tluorem nebo chlorem;R je propionyl. cyklopropylkarbonyl. metli oxy karbonyl nebo ethoxykarbonvl;R’ je:3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-azetidinyl;3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-pyrrolidinyl;3- nebo (-(chráněný nebo nechráněný merkapto)- 1-piperidvl;4- (chráněný nebo nechráněný merkapto)-3-( =CRJR?)-1 piperidyl. kde Rl je vodík a R je vodík, methyl, karboxy, methoxy karbonyl. ethoxykarbonyl. karbamoyl. inethylkarbainoyl nebo d i nte t hv I ka rbam oy I; π e bo8-aza-3-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-bicyklo[3.2.1 Joktan-8-yl; a chránící skupina merkapto skupiny jc volena ze skupiny C? 6alkanoyl, palinitoleovl, oleoyl. benzoyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonvl;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 21. Cyklický aminoderivát podle nároku I, obecného vzorce I, ve kterémR1 je fenvl substituovaný v poloze 2- nebo 4 -fluorem nebo chlorem;R je propionyl. cyklopropylkarbonyl. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonvl;R' je:3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-l-azctidinyl;3 (chráněný nebo nechráněný merkapto)-!-piperidyl;3- nebo 4-(chráněný nebo nechráněný merkapto)-1-piperidyl:4— (eliránčný nebo nechráněný merkapto)-3-(^CR4R:'> I piperidyl. kde R1 je vodík a R? je karboxy, methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl, karbamoyl, methyl karbamoyl nebo diinethylkarbarnoyl: nebo8-aza-3-( chráněný nebo nechráněný merkapto) bicyklof3.2.1 joklan-8-yl; a chránící skupina merkapto skupiny jc volena ze skupiny C2 5 alkanoyl. benzoyl. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.- 94 C7. 300295 B6
- 22. Cyklický aniinoderivát podle nároku I volený ze skupiny látek zahrnující:l (a c\klopropylkarbonyl-2-tluorheiizyli—l-merkaptopipcridin.5 l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin.1 (2 ehlor-a-melhoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin.I -(a-cvklopropy lkarbonyl-2-ftuorbenzyl) -3- ethoxykarbonyl methy liden 4 merkaptopiperidin. l-(2-ehlor-a-metlioxykarbonylbenzyl) 3 -elhoxykarbonylmethyliden-4 merkaptopiperidin,I (a cyklopropylkarbonyl 2-fluorbenzyl)-3-karboxymethy liden-4-merkaptopiperidin, to I (2 chlor o methoxykarbonylbenzyl)-3-karboxymethyliden-4-merkaptopiperidin,1 (a eyklopropylkarbony 1-2-ťluorbenzy 1)-3-(A.;V-dimetliyl-karbamoyl)methylidcii-4merkaptopiperidin.1 (a cyklopropy lkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-3-(Λ-methylkarbamoyl )mcthy liden-4-incrkapto15 piperidin.4 aeetylthio- I -(«-cyklopropylkarbonyl-2-ťluorbenzyIjpiperidin,4-butyrylthio-1 -(cx-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyljpiperidin,1 -(α-ey k I o p ro py 1 k a rbony I -2- fl uo rbe n zy 1) 4 p i v a I oy 11 h iop i pe r i d i n,2o 4-benzoylthio-l-( a—cyklopropylkarbonyl 2 fluorbenzyljpiperidin.4—acctylthio— I —(2—fluor a niethoxykarbonylbenzy Ijpiperidin,4-benzoylthio-l-(2-lluor a methoxykarbonylbenzyljpiperidin.4—acety Itb io— I —<2—clilor-or methoxykarbonyl benzy Ijpiperidin,3- aeetyltbio-l-(rx-eyklopropylkarbonyl-2-fliiorbenzyl)azetidin,25 4-aeelylthio 1 (tx eyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmetliylidenpiperidin,4- acely Itliio 1 (2 -ehlor-(x-metboxykarbonyl-benz.yl)-3-ethoxykarbonvhnetliylidenpiperidin,4-acety Itliio 1-(u-eyk lopropy Ikarbony 1-2-fluorbenzy l H3-(:V./V-dimcthy Ikarbamoy Ijmethylidenpiperidi n.51)4-acetyItliio 1 (a eyklopropy1karbonyl-2-tluorbenzyl)-3-(,V-met!iylkarbanioyl)metliylidenpiperidin.nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.55
- 23. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím. že jako účinnou složku obsahuje cyklický aniinoderivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 24. Použití cyklického aminoderivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo jeho farmaeeu40 ticky přijatelné soli. pro přípravu farmaceutického přípravku na prevenci a léčbu embolie.-95 CZ 300295 B6
- 25. Použití cyklického aminoderivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo jeho farmaceu tickv přijatelné soli. pro přípravu farmaceutického přípravku na prevenci a léčbu trombózy.
- 26. Použití cyklického aminoderivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo jebo larmaeeu ticky přijatelné soli. pro přípravu farmaceutického přípravku na prevenci a léčbu arterosklerózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22650796 | 1996-08-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ63099A3 CZ63099A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ300295B6 true CZ300295B6 (cs) | 2009-04-15 |
Family
ID=16846212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0063099A CZ300295B6 (cs) | 1996-08-28 | 1997-08-28 | Cyklické aminoderiváty |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087379A (cs) |
| EP (1) | EP0934928B1 (cs) |
| KR (1) | KR100417887B1 (cs) |
| CN (1) | CN1192019C (cs) |
| AT (1) | ATE279389T1 (cs) |
| AU (1) | AU715531B2 (cs) |
| CA (1) | CA2263983C (cs) |
| CZ (1) | CZ300295B6 (cs) |
| DE (1) | DE69731218T2 (cs) |
| ES (1) | ES2229382T3 (cs) |
| HU (1) | HU228082B1 (cs) |
| IL (1) | IL128690A (cs) |
| NO (1) | NO312955B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334389A (cs) |
| PT (1) | PT934928E (cs) |
| RU (1) | RU2163596C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998008811A1 (cs) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2203887C2 (ru) * | 1998-02-27 | 2003-05-10 | Санкио Компани, Лимитед | Циклические аминопроизводные, фармацевтическая композиция и способ профилактики заболевания |
| AU1550201A (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Kaneka Corporation | Process for the production of sulfonic esters |
| RU2300521C2 (ru) * | 2000-12-01 | 2007-06-10 | Астразенека Аб | Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина |
| NZ547401A (en) * | 2003-11-28 | 2008-06-30 | Sankyo Co | Cyclic amine derivative having heteroaryl ring |
| EA200700117A1 (ru) | 2004-06-24 | 2007-06-29 | Инсайт Корпорейшн | N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов |
| WO2006002350A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| US20090306059A1 (en) * | 2005-05-13 | 2009-12-10 | Tomio Kimura | Cyclic amine derivative having substituted alkyl group |
| AU2006250335B2 (en) * | 2005-05-27 | 2010-09-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cyclic amine derivative having substituted alkyl group |
| US20080214599A1 (en) * | 2005-08-19 | 2008-09-04 | John Thomas Brandt | Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases |
| KR101044559B1 (ko) * | 2007-09-20 | 2011-06-28 | 국제약품공업주식회사 | 티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법 |
| CN102428069B (zh) * | 2009-04-02 | 2014-04-02 | 盐野义制药株式会社 | 丙烯酰胺化合物及其用途 |
| DE202009018503U1 (de) | 2009-04-30 | 2011-11-16 | Saint-Gobain Sekurit Deutschland Gmbh & Co. Kg | Infrarotstrahlung abschirmendes, für sichtbares Licht transparentes Laminat mit einem für Infrarotstrahlung durchlässigen optischen Fenster |
| WO2013024376A1 (en) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of atherothrombosis |
| US9303038B2 (en) | 2011-09-06 | 2016-04-05 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
| CA2872975A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| JP2015522531A (ja) | 2012-05-07 | 2015-08-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 神経筋疾患及び神経変性疾患の治療のための組成物及び方法 |
| US9399634B2 (en) | 2012-05-07 | 2016-07-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of depression |
| WO2013168023A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of parkinson's disease |
| WO2013168025A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders |
| US9522884B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-12-20 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
| WO2013167992A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
| WO2013167993A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
| US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9315461B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
| WO2013168004A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
| SG11201407318UA (en) | 2012-05-10 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US9315478B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
| WO2013168012A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
| WO2013168000A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
| US9233161B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
| US9499526B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013168005A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| AU2013264896A1 (en) | 2012-05-23 | 2014-11-27 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2013175344A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
| JP2015518855A (ja) | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 粘膜炎の治療のための組成物および方法 |
| WO2013175376A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| WO2013175357A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| US9227974B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-05 | Cellex Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| WO2014020480A2 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases |
| US9624168B2 (en) | 2012-09-06 | 2017-04-18 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
| JP2015529218A (ja) | 2012-09-08 | 2015-10-05 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法 |
| WO2014118649A2 (en) * | 2013-01-19 | 2014-08-07 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| EP3240779B1 (en) | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| SG11201702554QA (en) | 2014-09-29 | 2017-04-27 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2016098119A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-06-23 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
| US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
| US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
| US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
| US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
| US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
| CA2973178C (en) | 2015-01-06 | 2022-11-01 | Cellix Bio Private Limited | Bupivacaine derivatives and their use in the treatment of inflammation and pain |
| CN106554302A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106554368A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106554303A (zh) * | 2015-09-25 | 2017-04-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105481760A (zh) * | 2016-01-20 | 2016-04-13 | 天津药物研究院有限公司 | 衍生化的替比格雷活性代谢产物的制备方法 |
| CN111484446A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-08-04 | 北京翼方生物科技有限责任公司 | 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途 |
| MX2023001232A (es) | 2020-07-29 | 2023-05-15 | Shanghai Curegene Pharmaceutical Co Ltd | Medicamentos antiplaquetarios y usos de estos. |
| WO2025108300A1 (zh) * | 2023-11-24 | 2025-05-30 | 上海柯君医药科技有限公司 | 一种含哌啶环化合物的苯磺酸盐的晶型、其制备方法及应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051141A (en) * | 1973-02-01 | 1977-09-27 | Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| EP0054442A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-23 | Elf Sanofi | Dérivés de la thiéno-pyridinone, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique |
| EP0099802A1 (fr) * | 1982-07-13 | 1984-02-01 | Elf Sanofi | Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique |
| EP0192535A1 (fr) * | 1985-01-31 | 1986-08-27 | Sanofi | Nouveaux dérivés de l'acide alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thiéno (3,2-c)pyridyl-5] phényl acétique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique |
| EP0281459A1 (fr) * | 1987-02-17 | 1988-09-07 | Sanofi | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| EP0542411A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| JPH04334358A (ja) * | 1991-05-02 | 1992-11-20 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体 |
| AU3351293A (en) * | 1992-01-21 | 1993-08-03 | Glaxo Group Limited | Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation |
| DK0621037T3 (da) * | 1993-04-23 | 2000-01-17 | Hoechst Ag | Pyridopyrimidindioner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres anvendelse som lægemidler |
| WO1995007691A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Brigham And Women's Hospital | Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces |
-
1997
- 1997-07-28 NZ NZ334389A patent/NZ334389A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 AU AU40312/97A patent/AU715531B2/en not_active Expired
- 1997-08-28 CZ CZ0063099A patent/CZ300295B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 ES ES97937814T patent/ES2229382T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 DE DE69731218T patent/DE69731218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 CN CNB971992452A patent/CN1192019C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 AT AT97937814T patent/ATE279389T1/de active
- 1997-08-28 HU HU9903762A patent/HU228082B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 CA CA002263983A patent/CA2263983C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 WO PCT/JP1997/002990 patent/WO1998008811A1/ja active IP Right Grant
- 1997-08-28 PT PT97937814T patent/PT934928E/pt unknown
- 1997-08-28 KR KR10-1999-7001526A patent/KR100417887B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 EP EP97937814A patent/EP0934928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-28 IL IL12869097A patent/IL128690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 RU RU99104152/04A patent/RU2163596C2/ru active
-
1999
- 1999-02-25 US US09/257,818 patent/US6087379A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 NO NO19990951A patent/NO312955B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051141A (en) * | 1973-02-01 | 1977-09-27 | Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| EP0054442A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-23 | Elf Sanofi | Dérivés de la thiéno-pyridinone, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique |
| EP0099802A1 (fr) * | 1982-07-13 | 1984-02-01 | Elf Sanofi | Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique |
| EP0192535A1 (fr) * | 1985-01-31 | 1986-08-27 | Sanofi | Nouveaux dérivés de l'acide alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thiéno (3,2-c)pyridyl-5] phényl acétique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique |
| EP0281459A1 (fr) * | 1987-02-17 | 1988-09-07 | Sanofi | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| EP0542411A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0934928A4 (en) | 2001-05-09 |
| ATE279389T1 (de) | 2004-10-15 |
| CA2263983A1 (en) | 1998-03-05 |
| HUP9903762A3 (en) | 2001-02-28 |
| IL128690A0 (en) | 2000-01-31 |
| AU4031297A (en) | 1998-03-19 |
| KR100417887B1 (ko) | 2004-02-11 |
| KR20000035839A (ko) | 2000-06-26 |
| NO990951D0 (no) | 1999-02-26 |
| NO990951L (no) | 1999-04-27 |
| CA2263983C (en) | 2006-03-21 |
| EP0934928B1 (en) | 2004-10-13 |
| EP0934928A1 (en) | 1999-08-11 |
| NZ334389A (en) | 2001-05-25 |
| PT934928E (pt) | 2004-12-31 |
| WO1998008811A1 (fr) | 1998-03-05 |
| ES2229382T3 (es) | 2005-04-16 |
| US6087379A (en) | 2000-07-11 |
| IL128690A (en) | 2003-03-12 |
| NO312955B1 (no) | 2002-07-22 |
| RU2163596C2 (ru) | 2001-02-27 |
| HUP9903762A2 (hu) | 2000-02-28 |
| AU715531B2 (en) | 2000-02-03 |
| CN1235596A (zh) | 1999-11-17 |
| DE69731218T2 (de) | 2005-06-30 |
| CN1192019C (zh) | 2005-03-09 |
| DE69731218D1 (de) | 2004-11-18 |
| HU228082B1 (en) | 2012-10-29 |
| CZ63099A3 (cs) | 1999-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300295B6 (cs) | Cyklické aminoderiváty | |
| DE69907166T2 (de) | Zyklische aminoverbindungen | |
| MX2012004379A (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina. | |
| CZ278492A3 (en) | Tetrahydrothienopyridine derivatives, their furo and pyrrolo analogs and their preparation and use for inhibiting blood platelet aggregation | |
| AU2016348847A1 (en) | Oxime compounds as agonists of the muscarinic M1 and/or M4 receptor | |
| RO119299B1 (ro) | Derivaţi substituiţi ai benzilaminopiperidinei, compoziţie care îi conţine şi utilizare | |
| PT100607A (pt) | Derivados de azanorbornano | |
| SG186885A1 (en) | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof | |
| NO305951B1 (no) | Kjemiske forbindelser, farmasoeytisk preparat med blodplateaggregeringshemmende egenskaper, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av henholdsvis en blodplateaggregeringsinhibitor og et farmasoeytisk preparat for behandling eller foreby | |
| US6358980B1 (en) | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors | |
| US20120129888A1 (en) | Libraries of n-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl)sulfonamides for drug discovery | |
| JP3907029B2 (ja) | 環状アミン誘導体を含有する医薬 | |
| JP3274088B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| US6753337B2 (en) | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors | |
| EP2989104B1 (en) | Pyrazino[1,2-a]indole compounds, their preparation and use in medicaments | |
| JP3856185B2 (ja) | 環状アミノ化合物 | |
| CZ20012711A3 (cs) | Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE) | |
| WO2024039599A1 (en) | Phenethylamines and cathinones precursors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170828 |