WO1998008811A1 - Derives cycliques d'amines - Google Patents

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Fumitoshi Asai
Atsuhiro Sugidachi
Toshihiko Ikeda
Hiroyuki Koike
Teruhiko Inoue
Katsunori Takata
Ryo Iwamura
Jun-Ichiro Kita
Kenji Yoneda
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Sankyo Company, Limited
Ube Industries, Ltd.
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides a cyclic amide derivative or a cyclic amide derivative which has an excellent platelet aggregation inhibitory action or arteriosclerosis progression inhibitory action and is useful as an agent for preventing or treating embolism, thrombosis or arteriosclerosis.
  • a method for preventing or treating the above-mentioned diseases which comprises administering to a warm-blooded animal an effective use thereof or a pharmacologically effective amount thereof.
  • a hydropyridine derivative As a cyclic amine derivative having a platelet aggregation inhibitory action, for example, a hydropyridine derivative is known [for example, US Pat. No. 4,051,141, JP-A-59-27895 (EP 99). 802)) and JP-A-6-41139 (EP 5 424 11) etc.].
  • the present inventors have studied the pharmacological action of cyclic amamine derivatives for many years.
  • the specific cyclic amine derivative has an excellent inhibitory action on platelet aggregation or arteriosclerosis (particularly an inhibitory action on platelet aggregation), resulting in embolism, thrombosis or arteriosclerosis (particularly embolism). Or thrombosis) as a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent), and completed the present invention.
  • the present invention provides a cyclic amide derivative or a cyclic amide derivative which has an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arteriosclerosis and is useful as an agent for preventing or treating embolism, thrombosis or arteriosclerosis
  • a composition for preventing or treating embolism, thrombosis or arteriosclerosis, and a medicament for preventing or treating the above-mentioned diseases comprising the same as an active ingredient.
  • Their use or their pharmacologically effective amount in warm-blooded animals The method for preventing or treating the above-mentioned diseases to be administered, the cyclic amine derivative of the present invention has a general formula Having.
  • R 1 is a phenyl group which may be substituted (the substituent is C,
  • R 2 is an optionally substituted d-Ca aliphatic acyl group (the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, d-C, an alkoxy group or a cyano group), or an optionally substituted Benzoiru group (the substituents, - C, alkyl group, halogen atom or C, -. C is a 4 alkoxy group) or (C, - C alkoxy) shows a carboxymethyl group,
  • C 1 , -C alkyl groups which are substituents of the optionally substituted phenyl group of R 1 include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl II, t-butyl, isoptyl and the like. It may be a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably a methyl group.
  • the halogen atom which is a substituent of the optionally substituted phenyl group for R ′ may be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom And particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Fluoro substitution which is a substituent of an optionally substituted phenyl group of H 1 — C,
  • the C alkyl group may be a straight chain such as, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, 2-fluorobutyl, 3-fluorobutyl, 4-fluorobutyl.
  • R 1 is ⁇ group which may phenyl group C, - C, of the alkoxy group, for example, main Bok alkoxy, d butoxy, Purobokishi, Lee Sopurobokishi, butoxy, sec - Bed Bok alkoxy, t—A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as butoxy and isobutoxy, is preferably a methoxy or ethoxy group. Preferably, it is a methoxy group.
  • R 1 is a substituent which may off Weniru group Furuoro monosubstituted C, - C 4 alkoxy group, for example, Furuoro Bok alkoxy, Jifuruoro main Bok alkoxy, Application Benefits off Rusairo main Bok alkoxy, 2 — Fluoroethoxy, 2 — Fluoroproboxi, 3 — Fluoroproboxi, 2 — Fluoroisopropoxy, 4 One-year-old robutoxy It may be a chain or branched fluoro-substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, and particularly preferably a trifluoromethoxy group. It is a toxic group.
  • the substituent of the optionally substituted phenyl group for R ′ is preferably a methyl group, an ethyl group, a halogen atom, a fluoro-substituted monomethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluoro-substituted group.
  • the number of the substituents is preferably 1 to 3, and more preferably 1 or 2.
  • the substitution position is preferably the 2-position or 4-position, and particularly preferably the 2-position.
  • the optionally substituted C 2, -C 8 aliphatic acyl group of R 2 may be, for example, formyl), acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl,) relyl
  • a straight-chain or branched C, -C alkanoyl group such as, izonorelyl, vivaloisole, hexamyl, heptanyl, or octynyl group; or cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, key sill carbonyl cyclohexane, yo 0 of the heptyl carbonyl cyclohexane - be a (C C cycloalkyl Le) carbonyl group, preferably, C 2 - C alk Noiru group or - (C 3 C cycloalkyl) carbonyl group, more preferably a Asechi ⁇ , propionitrile,
  • the substituent is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom. is there.
  • substituted aliphatic acyl group examples include, for example, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl, chloroacetyl, 3-fluoropropionyl, and 3-chlorobutyl.
  • fluoroacetyl difluoroacetyl, trifluoroacetyl, 3-fluoropropylion or 2-fluorocyclopropylcarbonyl.
  • the substituent of the benzoyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group or an ethoxy group, and more preferably a fluorine atom or a chlorine atom. Particularly preferably, it is a fluorine atom.
  • the () -C 4 alkoxy part of the (C, -C, alkoxy) carbonyl group of R 2 has the same meaning as defined above for the substituent of the fuunyl group, and is preferably methoxycarbonyl or ethoxy. It is a carbonyl group, particularly preferably a methoxycarbonyl group.
  • the amino portion of the optionally substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group of R 3 may be 1-aziridinyl, 1-azetidur, 1-pyrrolidinyl, 1-pyridinyl.
  • Octane-1-yl, 9-azabicyclo [3.3.1] Nonane-9- , 41-morpholinyl or 4-thiomorpholinyl group more preferably 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piberidinyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-18- Yl or 9-azabicyclo [3.3.1] nonane-9-yl group, and still more preferably 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 8-azabicyclo [3.2.1].
  • An octane-1-yl group is particularly preferred, and 1-azetidinyl and 1-piveridinyl are preferably 8-azabicyclo [3.2.1] octane-18-yl groups.
  • C 3- to 7-membered cyclic amino group of R 3 substituted with mercapto or the like, C, -C 4 alkyl portion of a C 4 alkyl group, R 4 and R 5 , -C 4 alkyl group or a mono- over Wakashi Ku is G (c, - c, alkyl) force Rubamoiru s of C, - C, alkyl moiety have the same meanings as defined in the substituent of Fuyuniru group, and R 5 (C, - C, alkoxy) carbonyl group, the same meanings as defined above t 2.
  • C of the protecting group of main Rukabu Bokumoto; single C 2 n alk Noiru groups are, for example, C for definitive to the above R 2, - C a alkanoates I le, nona Bruno I le, decanoate I le, lauroyl, myristoyl
  • a straight chain or a straight chain such as a listile, a kink, a steal ', or an eicosamail group It may be a branched 1C alkanol group, preferably a 1C ! 2 alkanol group, more preferably a C, -C alkanol group, particularly preferably It is a C 2 -C alkanol group.
  • the C—C 2 n alkenoyl group of the protecting group of the mercapto group is, for example, acryloyl, methacryloyl, 2-butenoyl, 3-butenoyl, 2-penteneyl, 3-pentenyl, 2-hexenoyl, 3— Hexameyl., 2-year-old octenoyl, 3-year-old octenoyl, 5-dodecenoyl (especially in cis form), Balmitreoil, oleoyl, 11 eicosenoyl (especially in cis form)
  • Aruke Bruno Ri I le groups der, and more preferably, C, 2 - C. 2.
  • the substituted 3 / 'j to 7 cyclic saturated amino group which may be condensed is preferably 3— (optionally protected mercapto or protected).
  • R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C, -C alkyl group, a carboxy group, a (C_C alkoxy) carbonyl group, a carbamoyl group, or a mono- or di- (C, — C 4.
  • Alkyl is a carbamoyl group.
  • Or 8—maza 3- (optionally protected mercapto or optionally protected mercapto C, -C alkyl) -bicyclo [3.2.1] 1-octane-1-yl group; Preferably, 3 — (optionally protected mercapto or optionally protected mercaptomethyl.) 1 1-azetidinyl group, 3 — (optionally protected mercapto or protected 1-pyrrolidinyl, 3- or 4- (optionally protected mercapto or optionally protected mercaptomethyl) 1-1-piperidinyl , 4 — (optionally protected mercapto) — 3 — ( CR 4 R & ) 1-piperidinyl group (K 4 and R 5 may be the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group) ⁇ group, carboxy group, methoxyl Bonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group
  • Ayai is an 8-aza-3- (optionally protected mercapto) bicyclo [3.2.1] 1-octane-18-yl group.
  • the carbon atom to which K 1 is bonded may be an asymmetric carbon atom, and there are optical isomers based thereon, and the isomers and mixtures thereof also exist. Included in the compounds of the present invention. In the case where the compound represented by the general formula (I) contains two substituents in the double bond and the z or cycloalkyl group or the cyclic amino group in the molecule, a cis-based compound based on them is used.
  • Such salts include, for example, sodium, potassium and lithium metal salts such as alkali metal salts, potassium salts, magnesium salts and the like; Metal salts such as metal salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts, etc .; inorganic salts such as ammonium salts, t-year-old octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts , Darcosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexyl.a Minamine salt, N, N'-Dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylethyleneamine salt, pi Amine salts such as organic salts such as perazine salts, tetramethylam
  • Compound (I) is easily converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with an acid.
  • salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, propionate, butyrate, benzoate, oxalate, and malonic acid.
  • Fi 1 force a substituted phenyl group (the substituent is a methyl group, an ethyl group, a halogen atom, a fluoro-substituted monomethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluoro-substituted group)
  • a substituted phenyl group the substituent is a methyl group, an ethyl group, a halogen atom, a fluoro-substituted monomethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluoro-substituted group
  • a compound that is a methoxy group, a cyano group or a nitro group A compound that is a methoxy group, a cyano group or a nitro group.
  • R 1 -substituted funinyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trif; a rheomethoxy group, a cyano group or A compound represented by the formula:
  • H 1 is a S-substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom);
  • R 2 an optionally substituted C 2 -C alkanol group or (C-C ⁇ cycloalkyl) carbonyl group
  • the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group
  • a benzoyl group which may be substituted
  • the substituent is a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 2 may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, a C 2 -C alkanol group or a (C -C cycloalkyl) carbonyl group, a benzoyl group or a (C,-) C, alkoxy) a compound which is a carbonyl group,
  • R 2 force An acetyl group, a propionyl group, an isobutylyl group, a cyclobutylpyrcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxy group which may be substituted by a fluorine atom.
  • R 2 force a compound which is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • R 3 force 3— (optionally protected mercapto or optionally protected mercapto C, -C alkyl) — 1 azetidinyl group, 3 — (protected Optionally substituted mercapto or optionally protected mercapto C, -C, alkyl) 11-pyrrolidinyl, 3- or 4- (optionally protected mercapto or Optionally protected mercapto C, -alkyl) ⁇
  • R 4 and R 5 may be the same or different, hydrogen atom, factory-C, alkyl group, A boxy group, -C alkoxy) carbonyl group, mono- or di- (C, -C 4 alkyl) di-rubamoyl group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquin carbonyl group, a carbamoyl group, a methyl carbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, A dimethylcarbamoyl group or a ethyl carbamoyl group;
  • Protecting groups Merukabuto group, C, one C 20 Arukanoiru groups, - C 20 alkenoxy I group, optionally substituted Benzoiru group (the substituent is a methyl group, Echiru group, a fluorine atom, a chlorine atom, A compound which is a methoxy group or an ethoxy group.) Or (C, 1C alkoxy) carbonyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or a dimethylcarbamoyl group;
  • a compound wherein the protecting group for the mercapto group is a C 2 -C alkyl group, a palmitoleyl group, an oleoyl group, a benzoyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a carboxy group, a methoxyl group
  • a propyl group an ethoxyl carbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or a dimethyl carbamoyl group
  • R 5 is a carboxy group, a methoxyl group
  • a propyl group an ethoxyl carbonyl group
  • a carbamoyl group a methylcarbamoyl group or a dimethyl carbamoyl group
  • a compound in which the protecting group for the mercapto group is a C 2 -C alkanol group, a benzoyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • the order of (1) to (3) and (4) the forward uplink is preferred order of (6), with respect to R 2 is (7) from (1 0) in preferred forward position is upstream, with respect to R 3, go up this order in a suitable order of (1 1) (1 4).
  • the compounds having the general formula (I) include (1) to (3), (4) ⁇ . (6), (7) to (10), and (11) to From the group consisting of (14), 2 to 4 can be selected, and those arbitrarily combined can be mentioned.
  • the combination for example,
  • K ′ force substituted phenyl group (the substituent is a methyl group, an ethyl group A halogen atom, a fluorinated monomethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluorosubstituted methoxy group, a cyano group or a nitro group. )
  • the number of substituents of the substituted phenyl group of R 1 is 1 to 3,
  • R 2 force which may be substituted, C 2 - C 4 alkanoate I le groups
  • Wakashi Ku is (C 3 - C cycloalkyl) carbonyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, A methoxy group, an ethoxy group or a cyano group), a benzoyl group which may be substituted (the substituent may be a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group or an ethoxy group); A compound that is a methoxy group) or (C, -C alkoxy) carboxy group,
  • R′-substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitrogen atom) Is a group.
  • the number of substituents of the substituted phenyl group of R 1 is 1 or 2,
  • R′-substituted phenyl group (the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoroxy group, a cyano group or It is a mouth group.)
  • Substitution position of the substituent of the substituted Fuweniru group R 1 is 2- or 4-position, R 2, may be substituted by fluorine atom or chlorine atom, C 2 - C 4 alkanol I le Motowaka A (C-Ccycloalkyl) carbonyl group and a benzoyl group are a (C, -Calkoxy) carbonyl group;
  • R 3 force 3 — (optionally protected mercapto or optionally protected mercapto-C alkyl) — 1 —azetiduryl group, 3 — (optionally protected mercapto or Is a protected mercapto C, -C 4 alkyl 1) 1-pyrrolidinyl group, 3- or 4- (optionally protected mercapto or optionally protected mercapto C, -C, alkyl) 1-1-piperidinyl group 4-( (: R 4 R 5 ) 1-]-piperidinyl group or 8 (optionally protected mercapto or optionally protected mercapto C, -C alkyl) —Aza— 3 — (optionally protected mercapto or optionally protected mercapto C, -C alkyl) bicyclo [3.2.1] octane-18-yl group,
  • R 4 and R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a carboxy group, a (C C-C alkoxy) carbonyl group, a carbamoyl group or a mono- or di- (C , -C alkyl)
  • the protecting groups for the mercapto group are c, — C 2 . Alkanol group, C 3 —C 2 n alkenyl group, benzoyl group which may be substituted (the substituent is a C, -C alkyl group
  • ) ⁇ is a compound that is a (C, -C, alkoxy) carbonyl group,
  • substitution position of the substituent of the substituted phenyl group of H 1 is 2 at the 4-position, R 2 , an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, which may be substituted with a fluorine atom;
  • R 2 an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, which may be substituted with a fluorine atom;
  • Mercapto or mercapto which may be protected Tyl) bicyclo [3.2.1] octane-1-yl group,
  • R 4 and R 5 the same or different, hydrogen atom, methyl group, ethyl group, carboxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, dimethyl A carbamoyl group or a methylcarbamoyl group;
  • Protecting groups for the mercapto group include C 1, 20 C alkanol groups, C e -C 2n alkenyl groups, and optionally substituted benzoyl groups (the substituents are methyl, ethyl, fluorine, chlorine, , main is Bok alkoxy group or E Bok alkoxy group.) or (C, compound of one C 4 ⁇ alkoxy) carbonyl group,
  • R ′ is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom);
  • substitution position of the substituent of the substituted phenyl group of R 1 is 2 or 4;
  • R 2 propionyl group, cyclo ⁇ -propylcarbonyl group, methoxycarbonyl group is an ethoxycarbonyl group
  • Eta 4 is a hydrogen atom, a hydrogen atom, a methyl group, a carboxy group, main Bokuki aryloxycarbonyl group, d butoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, methyl carbamoylthiopheno Le - group or a dimethylcarbamoyl group,
  • a compound wherein the protecting group for the mercapto group is a C 2 -C alkanoyl group, a palmitoleyl group, an oleoyl group, a benzoyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group; (20) R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom);
  • substitution position of the substituent of the substituted fuunyl group of R 1 is at the 2- or 4-position
  • R 2 is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • R 3 3— (optionally protected mercapto) 1 1 —azetidinyl group, 4 — (optionally protected mercapto) 1 1 —piperidinyl group, 4 1 (optionally protected mercapto) 1-(— CR 4 R 5 ) 1-piperidinyl group or 8 1-aza 3— (optionally protected mercapto) bicyclo [3.2-1] octane-18-yl group,
  • R 6 is a carboxy group, main Bok alkoxycarbonyl group, ethoxy alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a methylcarbamoyl group or dimethyl carbamoyl group,
  • a compound in which the protecting group for the mercapto group is a C 2 -C 5 alkanol group, a benzoyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • the preferred ranking goes up from (15) to (20).
  • Compound No. 1 168 A compound of 4-acetylthio-111- ( ⁇ -cyclopropionate; repotion) -2- (1-fluorobenzyl) -13- ( ⁇ -methylcarbamoyl) methylidenebiperidine can be given.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the following method.
  • R 3 b represents a hydroxyl group or human Dorokishi contained in R 3 a is a halogen atom (preferably chlorine atom or bromine atom), optionally substituted by halogen C, - C 4 Arukansu A ruphonyloxy group (preferably, a methanesulfonyloxy group) or an optionally substituted benzenesulfonyloxy group (the substituents may be C, -C alkyl, halogen,
  • R 3 a causes hydroxyl or heat Dorokishi contained in R 3 a, in group (having the formula one S- C 0 R 6, R 6 Has the same meaning as that described below.) And has the same meaning as R 3 a, and R 6 is a d-C 4 alkyl group ( Particularly preferably, it represents a methyl group, and M represents an alkali metal atom (for example, lithium, sodium, or potassium, and preferably sodium or calcium). Shown.
  • Examples of the protecting group for a hydroxyl group include a cyclic ether group such as tetrahydrofuranyl and tetrahydrobilanyl, a methoxymethyl group, a methoxymethoxymethyl group, and a benzyl group which may be substituted (the substituent may be , -C, alkyl, halogen, d
  • a benzyloxycarbonyl group which may be substituted (the substituent is C, -C, alkyl, halogen, -C alkoxy or nitro, preferably methyl, chloro, methoxy) Or, particularly preferably, P-chloro or p-methoxy.),
  • tetrahydrodrobilanyl methoxymethy, benzyl, p-methoxybenzyl , P-cyclobenzyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-cyclobenzyloxycarbonyl group, particularly preferably benzyl, p-methoxybenzyl, benzyl group
  • Xycarbonyl or P-meth is a xybenzyloxycarbonyl group.
  • Method II is a method for producing compound II).
  • the first step A1 is a step of producing a compound having the general formula (III), and is achieved by reacting a compound having the general formula (II) with a halogenating agent or a sulfonylating agent.
  • a halogenating agent include, for example, CJ thionyl halide such as thionyl chloride and thionyl bromide, phosphorus trihalide such as phosphorus trichloride and phosphorus trichloride, and phosphorus pentachloride.
  • Phosphorus pentachloride such as phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxyhalide such as phosphorus oxybromide, triphenylphosphine carbon tetrachloride
  • Triphenyl phenyl optionally substituted by C, -C alkyl
  • arylphosphine tetrahalogenated carbon such as tritriphosphine carbon tetrachloride, triphenylphosphine carbon tetrabromide
  • thionyl chloride lin trichloride, lin tribromide, lin pentachloride, triphenyl phosphine carbon tetrachloride, tritriphenyl phosphine carbon tetrachloride or triphenyl phosphine.
  • carbon dioxide particularly preferably thionyl chloride, triphenylphosphine-PR carbon chloride or triphenylphosphine carbon
  • C alkanesulfonyl halide C, -C alkanesulfonic anhydride which may be substituted with halogen, benzenesulfonyl halide which may be substituted, and preferably may be substituted with fluorine C i -C alkane sulfonyl chloride, -C 4 alkane sulfonyl bromide, C that may be substituted with fluorine! -C 4 alkanesulfonic anhydride, optionally substituted benzenesulfonyl chloride or optionally substituted benzenesulfonyl bromide, more preferably
  • Rehonirukuro Li de Application Benefits Furuorome Tan sulfonylchloride Li de, _ C 2 alkanesulfonic anhydrides, Application Benefits Furuorome Tan sulfonic Sanna anhydride, benzenesulfonyl chloride Li de, toluenesulfonyl ' Honyl chloride or 2-neck benzenesulfonyl bromide, particularly preferably methanesulfonyl chloride, trifluramide, nitrosulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, or p-toluene.
  • the reaction between compound (II) and the halogenating agent is carried out in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent.
  • an inert solvent there is no particular limitation, for example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroene. : Ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane; ketones such as acetone and methylethylketone; and acetone.
  • Amides such as N, ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; dimethylsulfoxyl And a mixed solvent thereof, preferably an ether or a halogenated hydrocarbon.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound ( ⁇ ), the halogenating agent and the solvent, but is usually from 11 ° C to 200 ° C (preferably from 0 ° C to 100 ° C).
  • the reaction time which is the reaction temperature or the like by different forces s, 3 0 minutes to 2 4 hours (preferably 1 hour to 1 2 hours).
  • the reaction of the compound (II) with the sulfonylating agent is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably, in the presence) of a base.
  • bases n used is Hj like is preferably lithium hydroxide, Na Application Benefits um, hydroxide force Li um Alkali metal hydroxides, such as lithium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, etc.
  • Metal bicarbonates Lithium methoxide, dodecium methoxide, sodium methoxide, calcium t-butoxide, alkali metal alkoxides; triethylamine , Tributylamine, ⁇ -methylmorpholine, pyri , 4-dimethylamino pyridine, picolin, lutidine, collidine, 1,5-diazabic mouth [4.3.0] 15-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ]-7-It may be an organic amine such as pendene, more preferably an alkali metal carbonate or an organic amine, and particularly preferably sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Triethylamine, tributylamine and pyridazine are lutidine, and when liquid organic amines are used, they can be used in large excess as a solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compound ( ⁇ ), the sulfonating agent and the solvent, but is usually from 110 ° C to 100 ° C (preferably from 0 ° C to 50 ° C).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours). After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the step A2 is a step of producing a compound having the general formula (ila), which is achieved by reacting the compound (III) with a compound having the general formula (IV) in an inert solvent.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and ketones such as acetate and methylethylketone.
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, and butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; Amides such as ,, ⁇ -dimethylformamide, ,, ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or these And is preferably an amide or a sulfoxide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (III), the starting compound (IV) and the solvent, usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 20 ° C to 150 ° C).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is from 30 minutes to 24 hours (preferably from 1 hour to 12 hours).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are removed as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic compound such as ethyl acetate is added.
  • Step A3 is a step performed as desired.
  • reaction (a) the reaction for converting a group having the formula S—C 0 R 6 (wherein R 6 has the same meaning as described above) to a mercapto group is performed by converting the corresponding compound into an acid or an alkali. This is achieved by hydrolysis or alcoholysis using li (preferably an acid), and is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry.
  • the alkoxy group in R 3 c is simultaneously converted to a carboxy group.
  • the acid used may be, for example, an inorganic acid such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or P-toluenesulfonic acid.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • An alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate or sodium bicarbonate, preferably an alkali metal hydroxide (particularly sodium hydroxide).
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include hexane, hydrocarbons such as benzene and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as ethers; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methylethylketon; methanol, ethanol and propyl alcohol And alcohols such as isopropyl alcohol and butyl alcohol; carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and butanoic acid; water or a mixed solvent thereof.
  • reaction temperature varies depending on the type of the starting compounds (la-acid, alkali and solvent), but is usually from 10 to 70 ° C (preferably from 0 to 50 ° C), and the reaction time is The reaction time is 30 minutes to 48 hours (preferably 1 to 20 hours), depending on the reaction temperature and the reaction temperature, etc.
  • the target compound of this reaction is prepared from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the reaction mixture is acidified or alkaline.
  • the reaction for acylating the mercapto group in the reaction (b) is performed by reacting the corresponding compound with an acylating agent in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
  • This reaction is carried out in the same manner as in the sulfonylation reaction in the first step, using the following acylating agent instead of the sulfonylating agent.
  • the acylating agents used are, for example, C 2 —C 2 )) alkanoyl halides, mixed anhydrides of formic acid and acetic acid, C 2 —C 2 .
  • C one C alkenoyl chloride Li de Moshiku pro Mi de C - C [pi alkene carbonitrile phosphate anhydride, base may be substituted Nzoirukuro Li de or Promise de, good benzoic anhydride may be substituted Or C 1 -C 2 , or bromocarbonic acid, alkyl, more preferably C z —C 20 -alkanoyl chloride, mixed anhydride of formic acid and acetic acid, C 2 -C alkane Carboxylic anhydride, C 3 —C 2 .
  • Alkenoyl lauride optionally substituted benzoyl chloride or chlorofluorocarbon C, monoalkyl, particularly preferably C 2 -C alkanoyl lauride, mixed acid of formic acid and acetic acid Anhydride, C 3 -C 20 alkenoyl chloride, optionally substituted benzoyl chloride or C 1, 1 C alkyl carbonate.
  • the reaction of removing the protecting group of the hydroxyl group contained in R 2 a in Reaction (c) is varies based on the type of protecting group is carried out by methods well known in synthetic organic chemistry.
  • an inert solvent preferably, methanol, ethanol, or a
  • Alcohols such as sopropanol, ethers such as Jethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, hexane and cyclohexane
  • Catalytic reduction catalysts preferably palladium in aliphatic hydrocarbons, ethyl acetate, esters such as butyl nitrate, fatty acids such as acetic acid, or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • reaction is carried out by reacting the corresponding compound with hydrogen (usually 1 to 10 atm, preferably 1 to 3 atm).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C (preferably 20 ° C 7i; to 80 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Minutes to 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
  • the protecting group for the hydroxyl group is a methoxymethyl group, a methoxymethoxymethyl group or a cyclic ether group
  • an inert solvent e.g., hydrocarbons such as hexane and benzene, methylene chloride, and chloroform
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone and methylethyl ketone, methanol and ethanol.
  • an acid eg, an inorganic compound such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid.
  • the reaction temperature is usually 110 C to 100 "C (preferably, 15 V to 50 X :).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. It is 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours)
  • the formula 1 S — COR e contained in R 3 c can be obtained. (Wherein R s has the same meaning as described above) into a mercapto group and a reaction that converts an alkoxycarbonyl group included in R 3 c into a carboxy group.
  • Reaction for converting alkoxy force Lupo two Le group contained in R 3 c into force Rubokishi group in (d) is formula one S of the reaction (a) - group (wherein with COR 6, R 6 is above
  • the reaction is performed in the same manner as in the reaction for converting) to a mercapto group.
  • a strong acid for example, concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated nitric acid, or the like
  • an inert solvent for example, fatty acids such as acetic acid, etc.
  • the reaction for isomerizing the cis / trans form based on the double bond contained in R 3 c is carried out in an inert solvent in the presence or absence of a sensitizer (preferably, Bottom) is performed by irradiating the corresponding compound with light.
  • the light source used for light irradiation is a low-pressure mercury lamp (20 ⁇ ⁇ to 100 ⁇ ?, preferably, 32 W), and the sensitizer is, for example, benzophenone, fluorenone or It is an anthraquinone.
  • this reaction is carried out by adding an organic compound such as dimethyl disulfide, getyl disulfide, diphenyl disulfide, etc.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate: methanol. Alcohols, such as ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, and butyl alcohol; nitriles such as acetate ditriol; ⁇ .
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the light source and the solvent, but is usually from ⁇ 20 ° C. to 10 CTC (preferably from 0 to 5 CTC).
  • the force varies from 5 minutes to 8 hours (preferably from 10 minutes to 3 hours).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, remove them as appropriate and remove the solvent under reduced pressure.
  • inert solvents preferably ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. It can be obtained by reacting with a corresponding acid at room temperature for 5 minutes to 1 hour and distilling off the solvent under reduced pressure.
  • the starting compound ( ⁇ ) of the present invention is easily produced according to the following method.
  • R 2 a, R 3 a, 1 ⁇ 4 3 and 1 ⁇ & 3 have the same meanings as described above, R 7 is removed under acidic conditions with a protecting group ⁇ Mi amino group R 8 represents an amino-protecting group which is removed under reducing conditions; Y represents a halogen atom (preferably a chlorine or bromine atom); and m represents 0 to 3 And n represents 1 or 2
  • the amino-protecting group for R 7 which is removed under acidic conditions is, for example, a trityl group or a butoxycarbonyl group, which is removed under reducing conditions for the amino-protecting group for R 8.
  • the substituted group may be, for example, an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted benzyloquinecarbonyl group similar to the above-mentioned protecting group for a hydroxyl group. They are benzyloxy, p-cyclobenzyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, and particularly preferably benzyl or p-methoxybenzyl.
  • Step B1 is a step of producing compound (II) in an inert solvent (preferably, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylbi ⁇ -lidone, Amides such as hexamethylphosphoramide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide), in the presence or absence of a base (preferably sodium carbonate, potassium carbonate) In the presence of an alkali metal carbonate such as, for example, a compound having the general formula (VI) and a compound having the general formula (VI) at 0 ° C. to 200 ° C. (preferably, 20 ° C.
  • an inert solvent preferably, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylbi ⁇ -lidone, Amides such as hexamethylphosphoramide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • a base preferably sodium carbonate, potassium carbonate
  • an alkali metal carbonate such as, for example
  • the obtained carboxy derivative is converted to a halogenocarbonate such as methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, ethyl bromocarbonate, propyl carbonate chlorocarbonate, ethyl butyl carbonate, isobutyl chlorocarbonate, and a C 4 alkyl monocarbonate.
  • a halogenocarbonate such as methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, ethyl bromocarbonate, propyl carbonate chlorocarbonate, ethyl butyl carbonate, isobutyl chlorocarbonate, and a C 4 alkyl monocarbonate.
  • a halogenocarbonate such as methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, ethyl bromocarbonate, propyl carbonate chlorocarbonate, ethyl butyl carbonate, isobutyl chlorocarbonate, and a C 4 alkyl monocarbonate
  • an inert solvent preferably halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane
  • a temperature of 110 ° C. to 100 ° C. preferably 10
  • the corresponding amide derivative can be produced.
  • the C 1 step is a step of producing a compound having the general formula (VIII) in an inert solvent (preferably dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane).
  • halogenated hydrocarbons such as N, N-dimethylacetamide 'N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoramide or dimethylsulfoxide Sulfoxides
  • amides such as N, N-dimethylacetamide 'N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoramide or dimethylsulfoxide Sulfoxides
  • a base preferably in the presence of an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate
  • tributyl chloride such as trityl chloride, trityl bromide, and t-butoxy force, such as t-butoxycarbonyl chloride and t-butoxycarbonyl bromide.
  • Step C2 is a step for producing a compound having the general formula (X), wherein the compound (VIII) and diamine are dissolved in an inert solvent (preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene).
  • an inert solvent preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • — C, -C, alkylamine or 3- to 6-membered cyclic amide preferably dimethylamine, getylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, particularly preferably pyrrolidine, pyridine
  • Azeotropic dehydration of pyridine or morpholine at 60 ° C to 200 ° C (preferably 8 () ° C to 150 ° C) for 30 minutes to 15 hours (Preferably 1 hour to 10 hours) to react to produce an enamine derivative.
  • Step C3 is a step of producing a compound having the general formula (XI), in which the compound is reduced in an inert solvent (preferably, an alcohol such as methanol or ethanol).
  • an inert solvent preferably, an alcohol such as methanol or ethanol
  • Step C4 is a step of producing compound (Va), This step is achieved by removing the amino-protecting group in step (A), and the step (A) is carried out by removing the hydroxyl-protecting group in the reaction (c) in step A3 of method A. In is carried out in the same manner as in the reaction is removed.
  • Method D is a method for separately producing the intermediate (X) of Method C.
  • Step D1 is a process for producing a compound having the general formula (Villa), wherein the benzyl halide, which may be substituted with the compound (VII), is a benzyl halide which may be substituted; Bonil octaride (preferably chloride) was combined with the first step C of Method C The same is done.
  • Step D2 is a step of producing a compound having the general formula ( ⁇ >)
  • Stepa and a di-C, -C alkylamine or a 3- to 6-membered cyclic amine (preferably, dimethylamine, getylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, particularly preferably Reacts pyrrolidine, piperidine or morpholine) in the same manner as in the previous step of Step C2 of Method C to produce an enamin derivative.
  • an inert solvent preferably halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • step D3 is a step of producing a compound having the general formula ⁇ ), which is achieved by removing the protecting group of the amino group of the compound (XII).
  • the reaction is carried out in the same manner as in the reaction (c) in which the protecting group for the hydroxyl group is removed under reducing conditions.
  • Step D4 is a step of producing a compound having the general formula (XIV), which is achieved by protecting the amino group of the compound ( ⁇ ). Performed in the same way as the process.
  • Step 1) is a step of producing compound (X), in which compound (XIV) is sulfonylated in the same manner as in the above-mentioned method step A1.
  • the compound can be further purified by column chromatography, etc.
  • the starting compound (VI) is known or is produced according to a known method [for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-27895]. (EP 998 02), Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-4139 (EP 5 424 11), etc.]
  • the raw material compound (V) is known or produced according to a known method.
  • the compound of the present invention having the general formula (I) has an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arteriosclerosis, and has a low toxicity, so that thrombosis, embolism or arteriosclerosis can be prevented. Useful as a drug or therapeutic.
  • Example 1 Comparative Examples, Reference Examples, Test Examples and Formulation Examples are shown below, and the power to explain the present invention in further detail The scope of the present invention is not limited to these.
  • Example 1
  • NMK-spectrum le (CDC 1 3, ⁇ ): . 0.79-0.87 (2H, m), 0.98-1.04 (2H, m), 1.66-1.80 (2H, m) 1.90-2.00 (2H, m), 2.16- 2.22 l2H, m), 2.28 (3H, s), 2.32-2.35 (lH, m), 2.70-2.78 (lH, m), 2.80-2.88 (1H, m!, 3.38-3.47 (1H, m), 4.62 (lH.s), 7.08-7.38 (4H, m);
  • NMR-spectrum le (CDC 1 3, ⁇ ): 1.70-2.24 (3H, m), 2.47-3.13 (3.5H, m), 3.21-3.36 (0.5H, in), 3.38-3.72 (2.5H, m) , 3.83, 3.84 (total 3 ⁇ , each s), 3.92-4.02 (0.oH.m !, 5.21, 5.24 (total 111, each s 7.20-7.93 (4H, m), 12.91-1.34 (1 ⁇ , . ml; mass spectrum (. CI, / ⁇ ): 2 8 4 (+ + 1) example 4
  • NMR-spectrum le (CDC 1 3, ⁇ ): 0.81-0.88 (2H, m), 0.94-1.07 (3H, m), 1.56-1.96 (6H, m), 2.13-2.16 (0.5H, m), 2.29 (1.5H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.67- 2.70 (0.5Hm), 2.77-2.91 (4H, m), 4.58 (0.5H, s), 4.59 (0.5H, s), 7.06- 7.17 (2H, m), 7.27-7.38 (2H, m);
  • NMK spectra (CDC 1 3, ⁇ ): 1.90-2.05 (2H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 3.49-3.60 (lH, m), 3.80, 3.82 ( total 3Ita, each s), 3 5-4.02 (1H, m), 4.08-4.15 (lH, m), 4.70-4.78 (lH, m), 5.52 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.35-7.60 (4H, m) , 8.03-8.15 (1H, m);
  • Butyri lucio _ :: _1-(a-cyclopropyl carbonyl) JLr Fluorobenzyl) piperidine (Exemplary Compound No. 591)
  • Example 19 The same reaction as in Example 18 was carried out using various acid halides or acid anhydrides instead of butylyl chloride, to obtain the compounds of Example 19-'24.
  • Example 19
  • Acid halides or anhydrides Piva mouth yl chloride.
  • NMR-spectrum le (CDC 1 3, ⁇ ): 0.72-0.90 (2H, m), 0.92- 1.08 (2H, m), 1.20 (9H, s), 1.60- 1.82 (2H, m), 1.83-2.00 ( 2H, m), 2.08-2.38 (3H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.28-3.2 (lH, m), 4.62 (1H, s), 7.06-7.36 (4H, m);
  • Acid octide or acid anhydride used Hexanoyl sulfide. Yield: 56%;
  • Acid hydride or acid anhydride used Palmitol wick.
  • Acid hydride or acid anhydride used Stear mouth yl chloride.
  • Acid halide or anhydride used oleoyl chloride.
  • Example 2 5 1- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) 141-mercaptopiperidine hydrochloride instead of 1- (2-fluoro- ⁇ -methoxycarbonylbenzyl) 141-mercaptopiperidine hydrochloride
  • the same reaction as in Example 18 was carried out using a salt and various acid halides or acid anhydrides instead of ptyryl chloride to obtain the compounds of Examples 25 to 28.
  • Example 2 5
  • Acid halide or anhydride used palmitol chloride.

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Description

明細書 環状アミ ン誘導体 [技術分野〕
本発明は、 優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、 塞 栓症、 血栓症若しく は動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有用な環状ァミ ン誘 導体又はその薬理上許容される塩、 それらを有効成分とする塞栓症、 血栓症若し く は動脈硬化症の予防又は治療のための組成物、 ヒ記疾患の予防又は治療のため の医薬を製造するためのそれらの使用或はそれらの薬理的な有効量を温血動物に 投与する上記疾患の予防方法又は治療方法に関する。
[背景技術]
血小板凝集抑制作用等を有する環状アミン誘導体として、 例えば、 ヒ ドロピリ ジン誘導体が知られている [例えば、 米国特許第 4 , 051 , 1 41 号、 特開昭 59 - 2789 5 号公報 （ E P 9 9 8 0 2 ) 、 特開平 6 -41 139 号公報 （ E P 5 4 2 4 1 1 ) 等] 。
[発明の開示]
本発明者等は、 長年に亘り、 環状ァミン誘導体の薬理作用を検討してきた。 そ の結果、 特異な環状アミ ン誘導体がすぐれた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進 展抑制作用等 （特に血小板凝集抑制作闬） を有し、 塞栓症、 血栓症若しくは動脈 硬化症 （特に塞栓症又は血栓症） の予防剤又は治療剤 （特に治療剤） として有用 であることを見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明は、 優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、 塞 栓症、 血栓症若し くは動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有用な環状ァミ ン誘 導体又はその薬理上許容される塩、 それらを有効成分とする塞栓症、 血栓症若し く は動脈硬化症の予防又は治療のための組成物、 上記疾患の予防又は治療のため の医薬を製造するためのそれらの使用或はそれらの薬理的な有効量を温血動物に 投与する上記疾患の予防方法又は治療方法に関する 本発明の環状アミン誘導体は、 一般式
Figure imgf000004_0001
を有する。 上記式中、 R 1 は、 置換されていてもよいフヱニル基 （該置換基は、 C , 一
C アルキル基、 ハロゲン原子、 フルォロ置換一 C , - C アルキル基、 C , - C アルコキシ基、 フル才ロ置換一 - C アルコキシ基、 シァノ基又は二卜 口基である。 ） を示し、
R 2 は、 置換されていてもよい d - C a 脂肪族ァシル基 （該置換基は、 ハ ゲン原子、 水酸基、 d - C , アルコキシ基又はシァノ基である。 ） 、 置換され ていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 - C, アルキル基、 ハロゲン原子 または C , - C 4 アルコキシ基である。 ） 又は （ C , - C アルコキシ） カルボ 二ル基を示し、
R 3 は、 縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミノ基 [該 置換基は、 必須のものとしては、 保護されていてもよいメルカブ卜基又は保護さ れていてもよいメルカブ卜で置換された C , - C アルキル基であり、 所望のも のとしては、 式 = C R4 R 5 を有する基 （式中、 R4 及び R6 は、 同一又は異 なって、 水素原子、 C , - C 4 アルキル基、 カルボキシ基、 （ C , - C , アルコ キシ） カルボニル基、 力ルバモイル基又はモノー若しくはジー （ d — C4 アル キル） 力ルバモイル基を示す。 ） であり、 メルカプト基の保護基は、 C , - C アルカノィル基、 C3 - C20アルケノィル基、 置換されていてもよいベンゾィル 基 （該置換基は、 C , - C アルキル基、 ハロゲン原子又は d - C , アルコキ シ基である。 ） 又は （ Cい一 C4 アルコキシ） カルボニル基である。 ] を示す。 R 1 の置換されていてもよいフエニル基の置換基である C , - C アルキル基 は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イ ソプロピル、 プチル、 s e c—ブチ II , t -プチル、 イ ソプチルのような直鎖若しく は分鎖状の炭素数 1 乃至 4個の アルキル基であり得、 好適には、 メチル基又はェチル基であり、 特に好適には、 メチル基である。
R ' の置換されていてもよいフヱニル基の置換基であるハロゲン原子は、 例え ば、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子であり得、 好適には、 弗素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、 特に好適には、 弗素原子又は塩素原子である。
H 1 の置換されていてもよいフ エニル基の置換基であるフルォロ置換— C , 一
C アルキル基は、 例えば、 フル才ロメチル、 ジフルォロメチル、 ト リ フルォロ メチル、 2 —フルォロェチル、 2 —フル才ロプロピル、 3 —フルォロプロピル、 2 — フルォロブチル、 3 —フルォロブチル、 4 —フルォロブチルのような直鎖若 し く は分鎖状の炭素数 1 乃至 4個のフルォロ置換アルキル基であり得、 好適には 、 ジフル才ロメチル又は 卜 リ フルォロメチル基であり、 特に好適には、 ト リ フル ォロ メチル基である。
R 1 の置換されていてもよいフエニル基の體換基である C , - C , アルコキシ 基については、 例えば、 メ 卜キシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 s e c —ブ 卜キシ、 t —ブトキシ、 イ ソブ卜キシのよ όな直鎖若し く は 分鎖状の炭素数 1 乃至 4個のアルコキシ基であり得、 好適には、 メ トキシ又はェ 卜キシ基であり、 特に好適には、 メ 卜キシ基である。
R 1 の置換されていてもよいフ ヱニル基の置換基であるフルォロ置換一 C , - C 4 アルコキシ基は、 例えば、 フルォロ 卜キシ、 ジフルォロ メ 卜キシ， ト リ フ ル才ロ メ 卜キシ、 2 —フルォロェ 卜キシ、 2 —フル'ォロプロボキジ、 3 —フルォ 口プロボキジ、 2 —フルォロイ ソプロボキシ、 4 一フル才ロブトキシのよ όな直 鎖若し く は分鎖状の炭素数 1 乃至 4個のフルォロ置換アルコキシ基であり得、 好 適には、 ジフルォロメ 卜 キシ又は 卜 リ フルォロメ 卜キシ基であり 、 特に好適には 、 ト リ フルォロメ トキシ基である。
R ' の置換されていてもよいフヱニル基の置換基は、 好適には、 メチル基、 ェ チル基、 ハロゲン原子、 フルォロ置換一メチル基、 メ 卜キシ基、 ェ 卜キシ基、 フ ルォロ置換ーメ 卜キシ基、 シァノ基又は二 卜口基であり、 更に好適には、 弗素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ト リ フルォロメチル基、 ジフルォロメ 卜 キシ基、 卜 リ フルォロメ 卜 キシ基、 シァノ基又はニ ト ロ基であり、 特に好適には、 弗素原子又 は塩素原子である。 該置換基の数は、 好適には、 1 乃至 3であり、 更に好適には、 1 又は 2である 。 また、 置換位置は、 好適には、 2位又は 4位であり、 特に好適には、 2位であ る。
R 2 の置換されていてもよい C , - C 8 脂肪族ァシル基の脂肪族ァシル基は、 例えば、 ホル ミ ）レ、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ル、 ィ ソブチ リ 儿 、 ) レ リ ル、 ィ ゾノ レ リ ル、 ビバロイ ソレ、 へキサメ イ ル、 ヘプタ ノ ィ ル、 ォク ク ノ ィ ル基 のよ 0な直鎖若し く は分枝状の C , - C アルカノ ィル基 ； 又はシクロプロピル カルボニル、 シクロブチルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキ シルカルボニル、 シクロへプチルカルボニルのよ 0な （ C - C シクロアルキ ル） カルボニル基であり得、 好適には、 C 2 - C アルカ ノィル基又は （ C 3 — C シクロアルキル） カルボニル基であり 、 更に好適には、 ァセチ儿、 プロピオ 二ル、 ィ ソブチ リ ル、 シクロプロ ピル力ルボ二ル又はシクロブチル力ルボ二ル基 である。 また、 脂肪族ァシル基の置換基のハロゲン原子及び C - C アルコキシ基は
、 前記フ ユニル基の置換碁で定義したものと同意義を示し、 脂肪族ァシル基の置 換基は、 好適には、 弗素原子、 塩素原子、 水酸基、 メ トキシ基、 エ トキシ基又は シァノ基であり、 更に好適には、 弗素原子又は塩素原子であり、 特に好適には、 弗素原子である。 置換された脂肪族ァシル基の具体的な基は、 例えば、 フルォロアセチル、 ジフ ルォロアセチル、 ト リ フルォロアセチル、 クロロアセチル、 ト リ クロロアセチル 、 ブロモアセチル、 ョ一 ドアセチル、 3—フルォロプロピオニル、 3—クロロブ 口ピオニル、 3—プロモプロピオニル、 3—ョー ドプロピオニル、 4一フルォロ ブチリ ル、 4一クロロブチ リ ル、 5—フル才ロバレリル、 ヒ ドロキシァセチル、 3 — ヒ ドロキシプロ ピオ二ル、 4ー ヒ ドロキシブチ リル'、 5— ヒ ドロキシバレリ ル、 メ トキシァセチル'、 3 —メ 卜キシプロピオニル、 4一メ 卜キシブチリ ル、 5 ーメ 卜キシバレ リル、 ェ 卜キシァセチル、 3 — ェ 卜キシプロピオニル、 4一エ ト キシブチ リル、 5—ェ 卜キシバレ リル、 シァノ アセチル、 3 —シァノブ口ピオ二 ル、 4—シァノブチリ ル、 5—シァノ ノ レリル、 2—フルォロシクロプロピル力 ルボニル、 2 ， 2 —ジフル才ロシクロプロピルカルボニル、 2 —クロロシクロプ 口 ピル力ルボニル、 2 —ブ口モシクロフ'口ピルカルボニル、 2 —フルォロ シクロ ブチルカルボニル、 2 —クロロシクロブチルカルボニル、 2 —フルォロシ クロべ ンチル力ルボ二ル'、 2 — クロ αシクロペンチルカルボ二ル.、 '∑· — つルォロシクロ へキシルカルボニル、 2 —クロロシクロへキシルカルボニル、 2 — ヒ ドロキシシ クロプロビルカルボニル、 2 —ヒ ドロキシシクロブチルカルボニル、 2 —ヒ ドロ キシシクロペンチルカルボニル、 2 —ヒ ドロキシシクロへキシルカルボニル、 2 —メ 卜キシシクロプロピルカルボニル、 2 —メ トキシシクロブチルカルボ二ル、 2 —メ 卜キシシクロペンチルカルボニル、 2 — メ 卜キシシクロへキシルカルボ二 ル、 2 —エ ト キシシクロプロピルカル'ボニル、 2—エ トキシシクロブチルカルボ ニル、 2 —ェ 卜キシシクロペンチルカルボニル、 2 —エ トキシシクロへキシルカ ルポニル、 2 —シァノ シクロプロピルカルボニル、 2—シァノ シ クロプチル力ル ボニル、 2 —シァノ シ クロペンチルカルボニル、 2 —シァノ シクロへキシルカル ボ二ル基であり得、 好適には、 フルォロアセチル、 ジフルォロアセチル、 ト リ フルォロアセチル、 クロロアセチル、 3—フルォロプロピオニル、 3—クロ口プロピオニル、 ヒ ドロ キシァセチル、 3 — ヒ ドロキシブ口ピオニル、 メ 卜キシァセチル、 3 —メ ト キシ プロピオニル、 ェ卜キシァセチル、 シァノ アセチル、 3—シァノプロピオニル、 2 —フルォロシクロプロ ピルカルボニル、 2 , 2 —ジフルォロシクロブ口ピル力 ルボニル、 2 —クロロシクロプロビルカルボニル、 2 —フルォロシクロブチルカ ル'ボニル、 2 —クロロシクロブチルカルボニル、 2 —フルォロシクロペンチルカ ルボニル、 2 —フルォロシクロへキシルカルボニル、 2 — ヒ ドロキシシクロプロ ピルカルボニル、 2 —メ トキシシクロブ口ピル力ルボニル、 2 —ェ 卜キシシク口 プロ ピルカルボニル又は 2 —シァノ シクロプロピル力ルボニル基であり、 更に好適には、 フルォロアセチル、 ジフルォロアセチル、 卜 リ フルォロァセチ ル、 クロロアセチル、 3 —フルォロプロピオニル、 2 —フルォロシクロプロピル カルボニル、 2 —クロロシクロプロピルカルボニル又は 2—フルォロシクロプチ ル力 ；レポニル基であり、
特に好適には、 フルォロアセチル、 ジフルォロアセチル、 卜 リ フルォロアセチ ル、 3 —フル才ロプロ ピオニル又は 2 —フルォロシクロプロ ピル力ルボニル基で ある。
R 2 の置換されていてもよいベンゾィ ル基の置換基の C , - C , アルキル基、 ハロゲン原子及び C , - C 4 アルコキシ基は、 前記フヱニル基の置換基で定義し たものと同意義を示し、 ベンゾィ ル基の置換基は、 好適には， メチル基、 ェチル 基、 弗素原子、 塩素原子、 メ 卜キシ基又はエトキシ基であり、 更に好適には、 弗 素原子又は塩素原子であり 、 特に好適には、 弗素原子である。
R 2 の （ C , - C , アルコキシ） カルボニル基の ( 】 一 C 4 アルコキシ部分は 、 前記フユニル基の置換基で定義したものと同意義を示し、 好適には、 メ トキシ カルボニル又はェ 卜キシカルボニル基であり、 特に好適には、 メ 卜 キシカルボ二 ル基である。 R 3 の縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和ア ミ ノ基のアミ ノ部分は、 1一アジリ ジニル、 1 —ァゼチジュル、 1一ピロ リ ジニ 、 1 -ピぺ リ ジニル、 2 H—へキサヒ ドロアゼピン一 1 一ィル、 7—ァザビシクロ [ 3 . 1 . 1 〕 ヘプタン一 7—ィ ル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8—ィ ル、 9ーァザビシクロ [ 3 . 3 - 1 ] ノナン一 9一ィル、 4一モルホリニル、 4 ーチオモルホ リニル、 4 — ピペラジニル基のよ όな酸素、 窒素若しく は硫黄原子 を有してもよい炭素数 2乃至 8個の環状アミ ノ基であり得、 好適には、 1 ーァゼ チジニル、 1 _ピロ リ ジニル、 1 ービペリ ジニル、 7 -ァザビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプタン一 7—ィル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル 、 9—ァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン一 9—ィ ル、 4一モルホ リニル又は 4 ーチ才モルホ リニル基であり、 更に好適には、 1 ーァゼチジニル、 1 —ピロ リ ジ ニル、 1—ピベリ ジニル、 8 -ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8 -ィル 又は 9ーァザビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン一 9ーィル基であり、 更によ り好適 には、 1 ーァゼチジニル、 1 一ピロ リ ジニル、 1 ーピペリ ジニル又は 8—ァザビ シクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタ ン一 8—ィル基であり 、 特に好適には、 1 —ァゼチ ジニル、 1 ー ピベリ ジ二ル乂は 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8— ィル基である。
R 3 の 3乃至 7員環状ア ミ ノ基の置換基のメルカプト等で置換された C , 一 C 4 アルキル基の C , - C 4 アルキル部分、 R 4 及び R 5 のじ ， - C 4 アルキル 基又はモノ ー若し く はジー （ c , - c , アルキル） 力ルバモイル sの C , - C , アルキル部分は、 前記フユニル基の置換基で定義したものと同意義を示し， 及び R 5 の （ C , - C , アルコキシ） カルボニル基は、 前記 t 2 で定義したもの と同意義を示す。 メ ルカブ卜基の保護基の C ； 一 C 2 nアルカ ノィル基は、 例えば、 前記の R 2 に おける C , - C a アルカ ノ ィ ル、 ノナ ノ ィル、 デカ ノ ィル、 ラウロイル、 ミ リ ス 卜 ィ ル， ノくル ミ トイ 、 ステァ口ィ ル'、 エイ コサ メ イ ル基のよ うな直鎖若し く は 分枝状の 一 C アルカ ノィル基であり得、 好適には、 一 C ! 2アルカ ノィ ル基であり、 更に好適には、 C , - C アルカ ノ ィル基であり、 特に好適には、 C 2 - C アルカノ ィル基である。 メルカプ卜基の保護基の C — C 2 nアルケノィル基は、 例えば、 ァクロィル、 メ タァクロィル、 2 —ブテノィル、 3—ブテノィル、 2 —ペンテメ イル、 3 —ぺ ンテノィ ル、 2—へキセノィ ル、 3—へキセメイ ル.、 2—才クテノィ ル、 3—才 クテノィ ル、 5— ドデセノィル (特に、 シス体） ， バルミ ト レオイル， ォレオイ ル、 1 1 一エイ コセノィ ル （特に、 シス体） 基のような | 鎖若し く は分枝状の C 一 C 2。アルケノ ィ ル基であり得、 好適には、 C 8 — C 2。ァルケ ノ ィ ル基であ り 、 更に好適には、 C , 2— C. 2。ァルケ ノ ィ ル基であり、 更によ り好適には、 C , 5 — C 2 nァルケノィ ル基であり、 特に好適には、 パル ミ ト レオイル乂はォレオィル 基である。 メルカプト基の保護基の置換されていてもよいベンゾィル基及び （ C , - C , アルコキシ） カルボニル基は、 前記 R 2 で定義したものと同意義を示す。 また、 縮環されていてもよい、 置換された 3 /'j至 7 環状飽和ア ミ ノ基は、 好 適には、 3— （保護されていてもよいメルカブ 卜？ Ϊしく は保護されていてもよい メ ルカプ ト C , 一 C アルキル） 一 1 ーァゼチジュル基、 3— (保護されていて もよいメ ルカプト若し く は保護されていてもよいメルカプト C > - C アルキル
) 一 】 一ピロ リ ジニル基、 3—若し く は 4一 （保護されていてもよいメルカブト 若し く は保護されていてもよいメルカプ卜 C , - C , アルキル） ― 】 ーピベリ ジ ニル基、 4一 （保護されていてもよいメルカプト若し く は保護されていてもよい ルカブ卜 C > - C , アルキル） 一 3— ( = C R 4 H 6 ) 一 1 ーピペ リ ジ二ル基 ( R 4 及び R 5 は、 同一又は異なって、 水素原子、 C , - C アルキル基、 カル ボキシ基、 （ C _ C アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基又はモノ ー 若し く はジ— （ C , — C 4. ァルキル） 力ルバモイ ル基である。 ） 又は 8—マザ一 3 - (保護されていてもよいメルカブ卜若し く は保護されていてもよいメルカプ 卜 C , - C アルキル） ービシクロ [ 3 . 2 . 1 ] 一オクタン一 8—ィル基であ り、 更に好適には、 3 — （保護されていてもよいメルカプト若しく は保護されて いてもよいメルカブ卜 メチル.） 一 1 一ァゼチジニル基、 3— （保護されていても よいメルカプ ト若しく は保護されていてもよいメルカブト メチル） 一 1 —ピロ リ ジニル基、 3—若しく は 4一 （保護されていてもよいメルカプ卜若し く は保護さ れていてもよいメルカプト メチル） 一 1 ーピペリ ジニル基、 4 — (保護されてい てもよいメ ルカプ ト ） — 3 — ( = C R 4 R & ) 一 1 ーピペリ ジニル基 （ K 4 及び R 5 は、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチ；レ基、 カルボキシ基、 メ ト キシカルボニル基、 エ ト キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモ ィ ル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチル力ルバモイ ル基又はジェチル.力ルバモ ィ ル基である。 ) 又は 8 —ァザー 3— （保護されていてもよいメルカブ卜若しく は保護されていてもよいメルカブ卜 メチル） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] —オクタン 一 8—ィ ル基であり、 更によ り好適には、 3— （保護されていてもよいメルカプ 卜 ） — 1 —ァゼチジニル基、 3— （保護されていてもよいメルカプト ） 一 1 ーピ ロ リ ジニル基， 3 —若し く は 4一 （保護されていてもよいメ ルカプト ） 一 1 —ピ ペリ ジニル基、 4一 （保護されていてもよいメルカプト） - 3 — ( = C R 4 R 5 ) 一 】 ー ピペリ ジニル基 （ R 4 は水素原子であり、 K 5 は、 水素原子、 メチル基 、 カルボキシ基、 メ 卜キシカルボニル基、 ェ 卜キシカルボ二；レ基、 力ルバモイ ル 基、 メチルカルバモイ ル基又はジメチルカルバモイル基である。 ） 又は 8 —ァザ - 3 - (保護されていてもよいメルカプト ） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] 一オクタン 一 8—ィ ル基であり 、 特に好適には、 3— （保護されていてもよいメルカプト ） — 1 —ァゼチジニル基、 4一 （保護されていてもよいメルカブト ） - 1 ー ピペリ ジニル基、 4一 （保護されていてもよいメ ルカプ卜 ） — 3— ( = C R 4 R 5 ) 一 1 —ピペリ ジニル基 （ R 4 は水素原子であり、 R 5 は、 カルボキシ基、 メ 卜キシ カルボニル基、 ェ 卜 キシカルボニル基、 力；レバモイ ル基、 メチ；レカルバモイ ル基 又はジメチルカルバモイ ル基である。 ） 乂は 8—ァザ— 3— (保護されていても よいメ ルカプ ト ） ビ シクロ [ 3 . 2 . 1 ] 一オクタン一 8—ィ ル基である。 一般式 （ I ) で表わされる化合物において、 K 1 が結合している炭素原子等は 不斉炭素原子であり得、 それらに基づく 光学異性体が存在するが、 その異性体及 びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。 また、 一般式 （ I ) で表わさ れる化合物において、 分子中に二重結合及び z又はシクロアルキル基若しく は環 状ァミ ノ基に二つの置換基が含まれる場合には、 それらに基づく シス ト ランス の幾何異性体が存在するが、 その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に 包含される。 本発明の化合物 （ I ) は、 R 4 又は H 5 がカルボキシ基である場合、 塩基で処 理することによ り容易に薬理上許容される塩に変換される。 それらの塩と しては 、 例えば、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 リチウム塩のよ -')なアルカ リ金属塩、 力 ルシゥ ム塩、 マグネシウム塩のよ う なァ；レカ リ土類金属塩、 アル ミニウム塩、 鉄 塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバル ト塩等の金属塩 ； ア ンモニゥム塩のよう な無機塩、 t 一才クチルァミ ン塩、 ジベンジルァミ ン塩、 モルホリ ン塩、 ダルコ サ ミ ン塩、 フ エニルグ リ シンアルキルエステル塩、 エチ レ ンジァミ ン塩、 N — メ チルグルカ ミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァ ミ ン塩、 卜 リ エチルア ミ ン塩、 ジ シクロへキシル.ア ミ ン塩、 N , N ' ー ジベンジルエチ レンジァ ミ ン塩、 クロロプ ロ カ イ ン塩、 プロ 力 イ ン塩、 ジエタノールア ミ ン塩、 N —べンジルー フ エ ネチル ア ミ ン塩、 ピぺラジン塩、 テ 卜 ラメチルアンモニゥム塩、 卜 リ ス （ヒ ドロキシメ チル） ァ ミ ノ メ タン塩のような有機塩等のアミ ン塩であり得、 好適にはアルカ リ 金属塩 （特にナ ト リ ウム塩又はカ リ ウム塩） である。 また、 化合物 （ I ) は、 酸で処理することによ り容易に薬理上許容される塩に 変換される。 それらの塩と しては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩 のよ όな無機酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 安息香酸塩、 シユウ酸塩 、 マロ ン酸塩、 コ 八ク酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩 、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 エタ ンス 'レホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 ρ — ト ル エン スルホン酸塩のよ うな有機酸塩をあげることができる力5、 好適には、 塩酸塩 、 硫酸塩、 硝酸塩、 シユウ酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩又はメ タ ンスルホン酸 塩である。 更に、 化合物 （ I ) 又はその塩の水和物も本発明に包含される。 本発明の有効成分である前記一般式 （ I ) を有する化合物において、 好適には
( 1 ) Fi 1 力；、 置換されたフヱニル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 ハロ ゲン原子、 フルォロ置換一メチル基、 メ トキシ基、 エト キシ基、 フ ル才ロ置 換―メ ト キシ基， シァノ基又はニ ト ロ基である。 ） である化合物、
( 2 ) R 1 力 置換されたフニニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ト リ フルォロメチル基、 ジフルォロメ 卜キシ基、 ト リフ ；レオロメ 卜キ シ基、 シァ ノ基又はニ ト ロ基である。 ） である化合物、
( 3 ) H 1 が S換されたフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子で ある。 ） である化合物、
( 4 ) K 1 の置換されたフヱニル基の置換基の数が、 1 乃至 3である化合物
( 5 ) R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の数が、 1 又は 2である化合物
( 6 ) R ' の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位で ある化合物、
( 7 ) R 2 、 置換されていてもよい、 C 2 - C アルカ ノ ィ ル基若し く は ( C - C β シ クロアルキル） カルボニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子 、 水酸基、 メ 卜キシ基、 エ ト キシ基又はシァノ基である。 ） 、 置換されていても よいベンゾィル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 弗素原子、 塩素原子、 メ トキシ基又はエ トキシ基である。 ） 又は （ C , - (； , アルコキシ） カルボニル基 である化合物、
( 8 ) R 2 が、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C 2 - C アルカノ ィル基若し く は （ C - C シクロアルキル） カルボニル基、 ベンゾィ ル基又は （ C , - C , アルコキシ） カルボニル基である化合物、
( 9 ) R 2 力 弗素原子で置換されていてもよい、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 イ ソブチリ ル基、 シクロブ口 ピルカルボニル基、 シクロプチルカルボ二ル 基、 メ 卜 キシカルポニル基又はェ トキシカルポニル基である化合物、
( 1 0 ) R 2 力；、 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 メ 卜キシ 力ルポニル基又はェ 卜 キシカルボニル基である化合物、
( 1 1 ) R 3 力 3— （保護されていてもよいメルカプ ト し く は保護され ていてもよいメ ルカプ ト C , - C アルキル） — 1 一ァゼチジ二ル基、 3 — (保 護されていてもよいメルカプト若しく は保護されていてもよいメルカプト C , - C , アルキル） 一 1一ピロ リ ジニル基、 3—若しく は 4— (保護されていてもよ いメルカプト若し く は保護されていてもよいメルカプ卜 C , - アルキル） ―
1 —ビペリ ジニル基、 4一 （保護されていてもよいメルカプト若し く は保護され ていてもよいメルカプ ト C , - C アルキル） 一 3— ( = C R " R 5 ) 一 1 ーピ ベリ ジ二ル基乂は 8 —ァザ一 3— （保護されていてもよいメルカブ 卜若し く は保 護されていてもよいメルカプト C ' - C アルキル） ピシクロ [ 3. 2. 1 ] 才 ク クン一 8 —ィ ル基であり、
R 4 及び R 5 せ、 同一又は異なって、 水素原子、 厂 - C , アルキル基、 カル ボキシ基、 - C アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基又はモ ノ ー 若しく はジー （ C , - C 4 アルキル） 力ルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基は、 C , 一 C20アルカノ ィル基、 C 3 — C 2。アルケノィ ル基、 置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 C , 一 C4 アルキル基 、 ハロゲン原子又は - C アルコキシ基である。 ） 又は （ C , - C , アルコ キシ） カルボニル基である化合物、
( 1 2 ) R 3 カ^ 3— （保護されていてもよいメルカプ卜若しく は保護され ていてもよいメルカプ ト メチル） 一 1 ーァゼチジュル基、 3— (保護されていて もよいメルカプト若し く は保護されていてもよいメルカプ卜 メチル） 一 1 一ピロ リ ジニル基、 3—若し く は 4一 （保護されていてもよいメルカプ卜若し く は保護 されていてもよいメルカブ ト メチル） 一 1 ーピペリ ジニル基、 4一 （保護されて レヽてもよいメルカプト ） 一 3— ( = C R 4 R 5 ) — 1 —ピベリ ジ二ル基乂は 8— ァザ— 3— （保 Ϊされていてもよいメルカプト若し く は保護されていてもよいメ ルカプ 卜 メチル） ビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 8—ィ ル基であり、
R 4 及び R 5 力 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボ キシ基、 メ ト キシカルボニル基、 エ トキンカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチ ル力ルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基又はジェチ ル力ルバモイ ル基であり、
メルカブト基の保護基は、 C , 一 C 20アルカノィル基、 — C20アルケ ノ ィ ル基、 置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 弗素原子、 塩素原子、 メ 卜キシ基又はエ トキシ基である。 ） 又は （ C , 一 C ァ ルコキシ） カルボニル基である化合物、
( 1 3 ) R 3 力 、 3 - (保護されていてもよいメルカブ卜） — 1 ーァゼチジ ニル基、 3— （保護されていてもよいメルカプト ） 一 1 一ピロ リ ジニル基、 3— 若しく は 4一 （保護されていてもよいメルカプト ） 一 i ーピペリ ジニル基、 4一
(保護されていてもよいメルカプト ） — 3— ( = C H 4 R 5 ) 一 1 ービベリ ジ二 ル基又は 8—ァザー 3 _ (保護されていてもよいメルカプト ） ビシクロ [ 3. 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル基であり、
R 4 が水素原子であり 、 R5 力 水素原子、 メチル基、 カルボキシ基、 メ 卜キ シカルボニル基、 ェ 卜キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル 基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基が、 C 2 - C アル力ノィル基、 パルミ ト レオイル基、 ォレオイル基、 ベンゾィル基、 メ 卜キシカルボニル基又はエトキシカルボニル基 である化合物、
( 1 4 ) R 力 3— （保護されていてもよいメルカブ卜） 一 1 ーァゼチジ ニル基、 4— (保護されていてもよいメルカプト ） — 1 ーピベリ ジ二ル基、 4一
(保護されていてもよいメルカプト） 一 3— ( = C R 4 R 5 ) — 1 ーピベリ ジ二 ル基又は 8—ァザー 3— (保護されていてもよいメルカブ卜） ビシクロ [ 3. 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル基であり、
R 4 は水素原子であり、 R 5 は、 カルボキシ基、 メ 卜キシ力；レポ二ル基、 ェ 卜 キシ力ルボニル基、 力ルバモィル基、 メチルカルバモィ ル基又はジメチル力ルバ モイ ル基であり、
メ ルカプ ト基の保護基が、 C 2 - C アルカノ ィ ル基、 ベンゾィル基、 メ 卜キ シカルボニル基又はエ トキシカルボニル基である化合物、
をあげることができ、 R ' に関しては、 （ 1 ) から ( 3 ) 及び （ 4 ) から （ 6 ) の順で好適な順位が上り 、 R 2 に関しては、 （ 7 ) から （ 1 0 ) の順で好適な順 位が上り、 R 3 に関しては、 （ 1 1 ) から （ 1 4 ) の順で好適な順位が上がる。 また、 前 d—般式 （ I ) を有する化合物と しては、 （ 1 ) 乃至 （ 3 ) 、 （ 4 ) 乃 Φ. ( 6 ) 、 ( 7 ) 乃至 （ 1 0 ) 及び （ 1 1 ) 乃至 （ 1 4 ) からなる群よ り 2乃 至 4を選択し、 それらを任意に組合せたものを挙げることができ、 その組合せに おける好適なものと しては、 例えば、
( 1 5 ) K ' 力；、 置換されたフヱニル基 （該置換基は、 メ チル基、 ェチル基 、 ロゲン原子、 フル才ロ置換一メチル基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 フルォロ 置換一メ 卜 キシ基、 シァノ基又はニ ト ロ基である。 ） であり、
R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の数が、 1 乃至 3であり、
R 2 力；、 置換されていてもよい、 C 2 — C 4 アルカ ノ ィル基若し く は （ C 3 — C シクロアルキル） カルボニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子， 水酸基 、 メ 卜キシ基、 エ ト キシ基又はシァノ基である。 ） 、 置換されていてもよいベン ゾィル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 弗素原子、 塩素原子、 メ 卜キシ基 又はェ 卜キシ基である。 ) 又は （ C , - C アルコキシ） カルボ二 'レ基である化 合物、
( 1 6 ) R ' 力 置換されたフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子 、 臭素原子、 ト リ フルォロメチル基、 ジフルォロメ 卜キシ基、 卜 り フルォロメ 卜 キシ基、 シァノ基又はニ トロ基である。 ） であり、
R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の数が、 1 又は 2であり、
R 2 力 、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C - C , アルカ ノ ィル基若し く は （ C 3 - C シクロアルキル） カルボニル基、 ベンゾィル基又は ( C , - C アルコキシ） カルボニル基である化合物、
( 1 7 ) R ' 力 置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子 、 臭素原子、 ト リ フル才ロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基、 卜 リ フルォロ 卜 キシ基、 シァノ基又は二 卜 口基である。 ） であり、
R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、 R 2 、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C 2 - C 4 アルカノ ィ ル基若し く は （ C - C シクロアルキル） カルボニル基、 ベンゾィ ル基乂は ( C , - C アルコキシ） カルボニル基であり 、
R 3 力 3 — （保護されていてもよいメルカプト若しく は保護されていてもよ いメルカブ卜 - C アルキル） — 1 —ァゼチジュル基、 3— （保護されてい てもよいメ ルカプ ト若し く は保護されていてもよいメ ルカプト C , - C 4 アルキ ル） 一 1 一ピロ リ ジニル基、 3—若しく は 4— (保護されていてもよいメルカブ 卜若しく は保護されていてもよいメルカプト C , - C , アル'キル） 一 1 ーピペリ ジニル基、 4一 （保護されていてもよいメルカブト若し く は保護されていてもよ いメルカプ ト C , - C アルキル） 一 3— ( = (： R 4 R 5 ) 一 】 ー ピペリ ジニル 基又は 8—ァザ— 3 — （保護されていてもよいメルカプト若しく は保護されてい てもよいメルカブ卜 C , - C アルキル） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8 一ィル基であり、
R 4 及び R 6 が、 同一又は異なって、 水素原子， C , - C アルキル基、 カル ボキシ基、 （ C 〖 - C アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基又はモノ — 若し く はジ— （ C , - C アルキル） 力ルバモイ ル基であり、
メルカプト基の保護基は、 c , — C 2。アルカノィ ル基、 C 3 — C 2 nアルケノ ィ ル基、 置換されていてもよいベンゾィル基 （該^換基は、 C , - C アルキル基
、 ハロゲン原子又は C , - C , アルコキシ基である。 ) 乂は （ C , - C , ァルコ キシ） カルボニル基である化合物、
( 1 8 ) R 1 が置換されたフユ二；レ基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子 である。 ） であり、
H 1 の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位乂は 4位であり 、 R 2 力；、 弗素原子で置換されていてもよい、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ィ ソブチリル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロブチルカルボニル基、 メ 卜 キシカ ボニル基又はェ 卜 キシカルボニル基であり、
R 3 力 3 - (保護されていてもよいメルカブ卜若し く は保護されていてもよ いメ ルカプ 卜 メチル） 一 1 ーァゼチジュル基、 3— （保護されていてもよいメル カプ ト若し く は保護されていてもよいメルカブト メチル） 一 1 一ピロ リ ジ二 基 、 3 —若し く は 4一 （保護されていてもよいメルカプト若し く は保護されていて もよいメルカプト メチル） 一 1 — ピベリ ジ二ル棊， 4一 （保護されていてもよい メ ルカブ 卜 ） 一 3— ( = C R 4 R 6 ) — 1 ーピペリ ジニル S乂は 8—ァザー 3— (保護されていてもよぃメルカプ 卜若し く は保護されていてもよいメルカプ 卜メ チル） ビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン一 8—ィ ル基であり、
R 4 及び R 5 力 、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボ キシ基、 メ トキシカルボニル基、 ェ 卜キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチ ルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基又はジェチ ルカルバモイ ル基であり、
メルカブ卜基の保護基は、 C , 一 C 20アルカノィル基、 C e — C 2nアルケノィ ル基、 置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 弗素原子、 塩素原子、 メ 卜キシ基又はェ 卜キシ基である。 ） 又は （ C , 一 C 4 ァ ルコキシ） カルボニル基である化合物、
( 1 9 ) R ' が置換されたフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子 である。 ） であり、
R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R 2 、 プロ ピオニル基、 シク αプロピルカルボニル基、 メ 卜キシカルボニル 基乂はェ 卜 キシカルボニル基であり、
R 3 力；、 3— (保護されていてもよいメルカブ卜） 一 1 一ァゼチジニル基、 3 - (保護されていてもよいメルカプト） 一 1 一ピロ リ ジニル基、 3 —若し く は 4 一 （保護されていてもよい ルカプト ） 一 1 ーピペリ ジニル基、 4一 （保護され ていてもよいメルカブ 卜 ） — 3— ( = C R 4 R 5 ) 一 1 ーピペリ ジニル基乂は 8 一ァザー 3— （保護されていてもよいメルカプ卜） ビシクロ [ 3. 2 . 1 ] ォク タン一 8 —ィ ル基であり、
Η 4 が水素原子であり、 、 水素原子、 メチル基、 カルボキシ基、 メ 卜キ シカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイ ル- 基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプ 卜基の保護基が、 C 2 - C アルカノ ィ 基、 パルミ ト レ才ィ ル基、 ォレオイル基、 ベンゾィ ル基、 メ 卜キシカルボニル基又はエ トキシカルボニル基 である化合物、 ( 2 0 ) R 1 が置換されたフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子 である。 ） であり、
R 1 の置換されたフユニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2 力 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 メ トキシカルボニル 基又はェトキシカルボニル基であり、
R 3 、 3— （保護されていてもよいメルカブ卜） 一 1 —ァゼチジニル基、 4 - (保護されていてもよいメルカブ卜） 一 1 —ピペリジニル基、 4一 （保護され ていてもよいメルカプト） 一 3— ( = C R4 R 5 ) 一 1 ーピペリジニル基又は 8 一ァザー 3— （保護されていてもよいメルカプト） ビシクロ [ 3. 2 - 1 ] ォク タン一 8—ィル基であり、
R" は水素原子であり、 R6 は、 カルボキシ基、 メ 卜キシカルボニル基、 エト キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又はジメチルカルバ モイル基であり、
メルカプト基の保護基が、 C2 - C5 アルカノィル基、 ベンゾィル基、 メ 卜キ シカルボニル基又はェトキシカルボニル基である化合物、
をあげることができ、 上記に関しては、 （ 1 5 ) から （ 2 0 ) の順で好適な順位 が上がる。
—般式 （ I ) における好適な化合物と して、 以下の表 1の化合物を具体的に例 示することができる。
【表 1 】
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Ph Bur 3-(CH2SH) -Pyrd
Ph H0CH2C0 3- (CH2SH) -Pyrd
-Ph CF3C0 3- (CH2SH) - Pyrd
Ph BuOCO 3- (CH2SH) -Pyrd
2-F-Ph eOCO 3 - (CH2SH) -Pyrd
EtOCO 3 - (CH2SH) Pyrd o
4-F-Ph PrOCO 3- (CH2SH) -Pyrd
2-Ci-Ph MeOCO 3- (CH2SH) -Pyrd
3-Ci-Ph i - PrOCO 3- (CH2SH) -Pyrd i -BuOCO 3- (CH2SH) -Pyrd
Ph CHO 4-SH-Pipd
2-F-Ph Ac 4-SH-Pipd
PhCO 4-SH-Pipd
4-F-Ph 4-F-P CO 4-SH-Pipd
c-PrCO 4-SH-Pipd
2, 4-diF-PhCO 4-SH-Pipd i - Bur 4-SH-Pipd
FCH2C0 4-SH-Pipd
4-I-Ph 3-Cl-Prop 4-SH-Pipd
2-N02-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd
2-F-Ph 2, 2-diF-c-PrC0 4-SH-Pipd
2-CN-Ph ' -PrCO 4-SH-Pipd
4-CN-Ph Prop 4-SH-Pipd
2-F-4- e- Ph NCCHzCO 4-SH-Pipd
2-CF3-Ph c - PrCO 4 - SH-Pipcl
2-F-4-0Me -Ph Me0CH2C0 4-SH-Pipd
2-F-Ph 2-F-c-PrC0 4-SH-Pipd
PenL-F-Ph Ac 4-SH-Pipd 81 2, 6-di-F- Ph 3 - F - Prop 4. - SH- Pipd
82 2-F-Ph c-PrCO 4. -SH- Pipd
83 2,4-di-F- Ph c-BuCO 4. -SH- Pipd
84 Ph Bur 4- -SH- Pipd
85 = -ar Ph H0CH2C0 4. -SH- Pipd
86 2-F-6-N02 -Ph CF3C0 4- -SH- Pipd
87 Ph BuOCO 4· -SH - Pipd
88 2-F-Ph MeOCO 4- -SH- Pipd
89 EtOCO 4. -SH- Pipd
90 4-F-Ph PrOCO 0 4. - SH - Pipd
91 MeOCO 4. -SH- Pipd
92 i -PrOCO 4· -SH- Pipd
93 i - BuOCO 4· -SH- Pipd
94 Ph CH0 4. - (CH 2SH)■ -Pipd
95 Ac 4. - (CH 2SH) . -Pipd
96 PhCO 4- - (CH 2SH) · -Pipd
97 4- F- Ph 4-F-PhCO 4. - (CH 2SH) · -Pipd
98 2 - Cl-Ph c-PrCO - (CH 2SH) -Pipd
99 4- - (CH 2SH) -Pipd
100 i -Bur 4 - (CH 2SH) -Pipd
101 2 - Br - Ph FCH2CO 4- - (CH 2SH) -Pipd
102 3-Cl-Prop - (CH 2SH) -Pipd
103 2-N02-Ph c-PrC0 4 - (CH 2SII) -Pipd
104 2-F-Ph 2, 2-diF-c-PrC0 4 - (CH 2SH) -Pipd
105 c-PrCO 4 - (CH 2SH) -Pipd
106 Prop 4 - (CH.SH) -Pipd
107 2-F-4- e- -Ph NCCH2CO 4 - (CH izSH) -Pipd
108 2-CF3-Ph c - PrCO 4 - (CH [2SH1 -Pipd 109 2-F-4- OMe :-Ph Me0CH2C0 4 -(CH: 2SH) -Pipd
110 2-F-Ph 4 -(CH: 2SH) -Pipd
111 Pent-F-Ph Ac 4 -（CH: 2SH) -Pipd
112 2, 6-di-F- rn 3 - F - Prop 4 - (CH: 2SH) -Pipd
113 - PrtU 4 - CH: 5SH) -Pipd
114 2, 4-di-F- Ph c-BuCO - (CH: .SH) -Pipd
115 Ph Bur 4. - (CH: .SH) -Pipd
116 HOCH2CO 4 -{CH: ..SH) -Pipd
117 CF3CO 4· - (CH: .SH) -Pipd
118 Ph But)し (） 4. -(CH2 ■ SH) -Pipd o
119 MeOCO 4· -(CH2 SH) -Pipd
120 3- F- Ph EtOCO 4 - (CHs SH) -Pipd
121 PrOCO 4. - (CH2 SH) -Pipd
122 MeULu 4- - (CH2 SH) - Pipd
123 i - PrOCO 4- - (CH2 SH) -Pipd
124 i-BuOCO 4- - (CH2 SH) -Pipd
125 Ph CHO 3- SH-Pipd
126 2-F-Ph Ac 3- -SH-Pipd
127 3-F-Ph FhLO 3- SH-Pipd
128 4-F-Ph 4-F-PhC0 3- SH-Pipd
129 c - PrCO 3- SH-Pipd
130 L , 4 - cli卜 -ド hし U 3- •SH-Pipd
131 i -Bur 3- SH-Pipd
132 2-Br-Ph FCHzCO 3- SH-Pipd
133 3-Cl-Prop 3- SH-Pipd
134 2-N02-Ph c-PrCO 3- SH-Pipd
135 2-F-Ph 2, 2-diF-c-PrCO 3- SH-P ipd
136 2-CN-Ph c-PrCO 3- SH-Pipd 137 4-CN-Ph Prop 3-SH-Pipd 138 2-F-4- e-Ph NCCH2C0 3-SH-Pipd 139 2-CFa-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd 140 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-SH-Pipd 141 2-F-Ph 2- F-c-PrCO 3-SH-Pipd 142 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pipd 143 2,6-di-F-Ph 3- F-Prop 3-SH-Pipd 144 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd 145 2, 4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Pipd 146 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Pipd 147 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 3-SH-Pipd 148 2-F-6-N02-Ph CF3CO 3-SH-Pipd 149 Ph BuOCO 3-SH-Pipd 150 2- F-Ph eOCO 3-SH-Pipd 151 3- F-Ph EtOCO 3-SH-Pipd 152 4- F-Ph PrOCO 3 SH Pipd 153 2- Cl-Ph MeOCO 3-SH-Pipd 154 3- Cl-Ph i -PrOCO 3-SH-Pipd 155 4- Cl-Ph i -BuOCO 3-SH-Pipd 156 Ph CHO 3- (CHzSH) -Pipd 157 2- F-Ph Ac 3- (CH2SH) -Pipd 158 3- F-Ph PhCO 3- (CH2SH) -Pipd 159 4- F-Ph 4- F-PhCO 3- (CH?.SH) -Pipd 160 2- Cl-Ph c-PrCO 3- (CHzSH) -Pipd 161 3- Cl-Ph 2, 4-diF-PhCO 3- (CH2SH) -Pipd 162 4 - Cl-Ph i -Bur 3- (CH2SH) -Pipd 163 2-Br-Ph FCH2CO 3- (CH2SH) -Pipd 164 4-1- Ph 3-Cl-Prop 3- (CH2SH) -Pipd 2-N02-Ph c-PrCO 3 - (CH 2SH) -Pipd
2-F-Ph 2, 2-diF-c-PrC0 3 - (CH 2SH) -Pipd
2-CN-Ph c-PrCO 一 (CH 2SH) -Pipd
■1-CN-Ph Prop 3 -(CH: 2SH) -Pipd
2- oF - 4-Me- Ph NCCH2C0 3 -(CH: 2SH) -Pipd a- c-PrCO 3 - (CH: 2SH) -Pipd o
2 - F - 4- OMe -Ph e0CH2C0 3- - (CH; 2SH) -Pipd
2-F-Ph 2-F- c - PrCO 3- - (CH: 2SH) -Pipd
Pent-F-Ph Ac > - 3 - (CH: BSH) -Pipd o
2, 6-di-F- Ph 3-F-Prop 3- -(CH: !SHI -Pipd
PrCO 3- - (CH: .SH) -Pipd
2, 4-di-F- Ph c-BuCO 3- -(CH: !SH> -Pipd
Ph Bur 3- -(CI1: .SH) -Pipd
Ph H0CH2C0 3- - (Cl :SH) -Pipd
-Ph CF3C0 3- - (CH: .SH) -Pipd
Ph BuOCO 3- - (CH: .SH) -Pipd eOCO 3- - (CH: ;SH) -Pipd
3-F-Ph EtOCO 3- -(CH∑ ,SH) -Pipd
PrOCO 3- - ICH2 SH) -Pipd
MeOCO 3- ■(CH2 SH) -Pipd i-PrOCO 3- (CH2 SH) ' -Pipd i -BuOCO 3- (CH2 SH) -Pipd
Ph CHO 3- SH-Azed
2-F-Ph Ac 3- SH-Azed
PhCO 3- SH-Azed
4-F-Ph 4-F-PhC0 3- SH-Azed
2- Cl-Ph 3- SH-Azed
2, 4-diF-PhCO 3- SH-Azed 193 4-Cl-Ph 1- Bur 3-SH-Azed 194 2-Br-Ph FCH2CO 3-SH-Azed 195 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Azed 196 2-N02-Ph c-PrCO 3-SH-Azed 197 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Azed 198 2-CN-Ph c - PrCO 3-SH-Azed 199 4-CN-Ph Prop 3-SH-Azed 200 2 - F-4-Me-Ph NCCHzCO 3-SH-Azed 201 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-Azed 202 2 - F- 4-0Me-Ph eOCH2CO 3-SH-Azed 203 2-F-Ph 2- F-c-PrCO 3-SH-Azed 204 Pent - F - Ph Ac 3-SH-Azed 205 2, 6-di-F-Ph 3- F-Prop 3-SH-Azed 206 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Azed 207 2, 4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Azed 208 2-F-6-Cl-Ph Bur ：ト SH- Azed 209 2-F-6 - CN- Ph HOCH2CO 3-SH-Azecl 210 2-F-6-N02-Ph CF3C0 3-SH-Azed 211 Ph BuOCO 3-SH-Azed 212 2- F-Ph MeOCO 3-SH-Azed 213 3- F-Ph EtOCO 3-SH-Azed 214 4- F-Ph PrOCO 3-SH-Azed 215 2- Cl-Ph MeOCO 3-SH-Azed 216 3- CI- Ph i-PrOCO 3-Sfl-A7.ed 217 4- Cl-Ph i -BuOCO 3-SH-Azecl 218 Ph CHO 3- (CII?.SH) -Azed 219 2- F-Ph Ac 3- (CH2SH) -Azed 220 3- F-Ph PhCO 3- (CH2SH) -Azed 6dK71:Mβ讓 βA O
ΞΖ
Figure imgf000030_0001
277 2- Cl-Ph MeOCO 3-SH-ABOc
278 3- Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-ABOc
279 4- Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-ABOc
280 Ph CHO 3- (CH2SH) -ABOc
281 2- F-Ph Ac 3- (CH2SH) -ABOc
282 3- F-Ph PhCO 3- (CH2SH) -ABOc
283 4- F-Ph 4-F-PhCO 3 - (CH2SH) -ABOc
284 2- Cl-Ph c-PrCO 3- (CH2SH) -ABOc
285 3- Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3- (CH2SH) -ABOc
286 4- Cl-Ph 1- Bur 3- (CH2SHI -ABOc
287 2 - Br - Ph FCH2CO 3- (CH2SH) -ABOc
288 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3- (CH2SH) -ABOc
289 2-N02-Ph c-PrCO 3- (CH2SH) -ABOc
290 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3- (CHZSH) -ABOc
291 2-CN-Ph c-PrCO 3- (CH2SH) -ABOc
292 4-CN-Ph Prop 3- ICH2SH) -ABOc
293 2- F-4-Me-Ph NCCH2CO 3-(CH2SH) -ABOc
294 2-CF3-Ph c-PrCO 3- (CH2SH!-AB0c
295 2-F-4-0Me-Ph eOCH2CO 3- (CH2SH) -ABOc
296 2-F-Ph 2- F-c-PrCO 3- (CH2SH) -ABOc
297 Pent-F-Ph Ac 3- (CH2SH) -ABOc
298 2, 6-di-F-Ph 3- F-Prop 3- (CHsSH) -ABOc
299 2-F-Ph c - PrCO 3- (CH2SH) -ABOc
300 2,4-di- F- Ph c-BuCO 3- (CH2SH) -ABOc
301 2 - F- 6-Cl-Ph Bur 3- (CHZSH) -ABOc
302 2 - F-6-CN- Ph HOCH2CO 3-(CH2SH) -ABOc
303 2-F-6-N02-Ph CF3CO 3- (CHsSH) -ABOc
304 Ph BuOCO 3- (CH2SH) -ABOc 305 2-F-Ph MeOCO 3- (CH2SH) -ABOc
306 3-F-Ph EtOCO 3- (CH2SH) -ABOc
307 4-F-Ph PrOCO 3- (CH2SH) -ABOc
308 MeOCO 3- (CH2SH) -ABOc
309 3-Cl-Ph i-PrOCO 3- (CH2SH) -ABOc
310 i -BuOCO 3 - (CH2SH) -ABOc
311 Ph Ac 4- )Pipd
312 Prop 4- ) Pipd a -
313 2-Cl-Ph Ac 4- SH-3 - (=CH2 ) Pipd o
314 c-PrCO 4- ) Pipd
315 2-Cl-Ph Prop 4- ■SH- 3- ( = CH2 ) Pipd
316 2-F-Ph Ac 4- : a ) Pipd
317 4- SH-3- (=CH2 )Pipd
: a
318 2-F-Ph c-BuCO 4- ■SH-3-(=CH2 ) Pi d
319 Bur 4- )Pipd
320 2-F-Ph PhCO 4- Pipd
321 c-BuCO 4- -SH-3- (=CH2 Pipd
322 2, 4-di-F- -Ph c-PrCO 4- Pipd
323 2, 6-di-F- -Ph Ac 4- Pipd
324 2-F-Ph MeOCO 4- Pipd
325 EtOCO 4- Pipd
326 2-F-Ph PrOCO 4- -SH- 3- CH: Pipd
327 2-Cl-Ph MeOCO 4. -SH-3- ( = CH; Pipd
328 2-F-Ph EtOCO 4· -SH-3- ( = CH:
329 3-F-Ph MeOCO 4 -SH- 3- (=CH: ;)Pipd
330 3-Cl-Ph EtOCO 4. 2) Pipd
331 3-F-Ph PrOCO 4 z)Pipd
332 2-F-Ph BuOCO 4 2) Pipd 333 Ph Ac 4-SH-3- (=CHMe) Pipd 334 2-F-Ph Prop 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 335 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 336 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 337 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 338 2-F-Ph Ac 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 339 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHMe) Pipd 340 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3- (=CHMel Pipd 341 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3- (=CHMe) Pipd 342 2-F-Ph PhCO 4-SH-3- (=CHMe) Pipd 343 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3- (=CH e) Pipd 344 2, 4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 345 2, 6-di-F-Ph Ac 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 346 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CH e) Pipd 347 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- CHMe) Pipd 348 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHMe) Pipd 349 2-Cl-Ph MeOCO 4- SH-3 - (二 CHMe) Pipd 350 2- F-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 351 3- F-Ph MeOCO 4 - SH-3 - (=CHMe)Pipd 352 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHMe) Pipd 353 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 354 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3- (=CHMe)Pipd 355 Ph Ac 4 - SH-3 - (=CHEt) Pipd 356 2-F-Ph Prop 4-SH-3- (=CHEt) Pipd 357 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3- ( = CHF.UPipd 358 2-F-Ph c-PrCO 4- SH-3- (=CHEt) Pipd 359 2-Cl-Ph Prop 4- SH-3 - (=CHEt)Pipd 360 2-F-Ph Ac 4-SH-3- (=CHEt)Pipd 361 c-PrCO =CHEt) Pipd
362 2-F-Ph c-BuCO 4 - SH - 3 - ( =CHEt)Pipd
363 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3- ( =CHEt)Pipd
364 2-F-Ph PhCO 4 - SH - 3 - ( = CHF.t) Pipd
365 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3- ( =CHEt) Pipd
366 2, 4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- f =CHEt)Pipd
367 2, 6-di-F-Ph Ac 4 - SH - 3 - ( =CHEt) Pipd
368 2-F-Ph MeOCO 4 - SH - 3 - ( CHEt) Pipd
369 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- ( =CHEt) Pipd
370 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- 1 =CHHt) Pipd
371 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3- 1 :=CHHt) Pipd
372 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3- CHEt)Pipd
373 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3- CHEt) Pipd
374 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHEt)Pipd
375 3-F-Ph PrOCO 4 - SH - 3 - (=CHEt)Pipd
376 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3- (=CHEt)Pipd
377 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3- (=CHPr)Pipd
378 2-F-Ph Prop 4-SH-3- (=CHPr)Pipd
379 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3- (=CHPr)Pipd
380 2-F-Ph c-PrCO 4 - SH - 3 - (=CHPr)Pipd
381 2-Cl-Ph c BuCO 4-SH-3- (=CHPr) Pipd
382 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHPr)Pipd
383 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHPr)Pipd
384 2-F-Ph EtOCO 4- SH-:ト CHPr) Pipd
385 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHPr)Pipd
386 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHPr) Pipd
387 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3- i=CHBu)Pipd
388 2-F-Ph Prop 4-SH-3- (=CHBu)Pipd 389 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3- (=CHBu) Pipd 390 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHBu)Pipd 391 2-Cl-Ph c-BuCO 4 - SH-3 - (=CHBu) Pipd 392 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHBu)Pipd 393 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHBu) Pipd 394 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHBu) Pipd 395 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHBu)Pipd 396 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHBu) Pipd 397 Ph Ac 4-SH-3- (=CHC02Me) Pipd 398 2-F-Ph Prop 4-SH-3- (=CHCOzMe) Pipd 399 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3- (=CHC02 e) Pipd 400 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHC02Me) Pipd 401 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3- (=CHC02Me) Pipd 402 2-F-Ph Ac 4-SH-3- (=CHC02Me) Pipd 403 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3 (=CHC02 e) Pipd 404 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3- (=CHC02Me) Pipd 405 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3- (=CHC02 e) Pipd 406 2-F-Ph PhCO 4-SH-3- (=CHC02Me) Pipd 407 2-Cl-Ph c-BuCO 4- SH-3 - (=CHC02Me) Pipd 408 2, 4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHC02 e) Pipd 409 2,6-di-F-Ph Ac 4 - SH + (=CHC02Me) Pipd 410 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHC02 e) Pipd 411 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-
Figure imgf000035_0001
Pipd 412 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHC02Me)PiPd 413 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHC02Me)Pipd 414 2- F-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHC02Me) Pipd 415 3- F-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHC02 e) Pipd 416 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- (-CHC02 e) Pipd 417 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3- =CHC02He) Pipd
418 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3- =CHC02Me)Pipd
419 Ph Ac 4-SH-3- =CHC02Ei)Pipd
420 2-F-Ph Prop 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
421 2- CI- Ph Ac 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
422 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- =CHCOzEt)Pipd
423 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3- =CHC02Et)PiPd
424 2-F-Ph Ac 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
425 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3- =CHCOzEt)Pipd
426 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
427 2 - CI - Ph Bur 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
428 2-F-Ph PhCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
429 2- CI - Ph c-BuCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
430 2, 4-di-F-Ph c-PrCO 4 SH - 3- =CHC02Et) Pipd
431 2, 6-di-F-Ph Ac 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
432 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
433 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
434 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- =CHCOzEt) Pipd
435 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
436 2- F-Ph EtOCO 4-SH-3- =CHC02Et)Pipd
437 3- F-Ph MeOCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
438 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
439 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3- =CHCOzEt) Pipd
440 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3- =CHC02Et) Pipd
441 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3- =CHC02Pr) Pipd
442 2-F-Ph Prop 4-SH-3- =CHC02Pr) Pipd
443 2- CI- Ph Ac 4-SH-3- =CHC02Prl Pipd
444 2-F-Ph c-FrCO 4-SH-3- =CHC02Pr) Pipd 445 c-BuCO 4-SH-•3- (=CHCO 2Pr) Pipd
446 2-F-P eOCO 4-SH- -3- (=CHCO 2Pr) Pipd
447 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH- -3- (=CHC0 2Pr) Pipd
448 2-F-Ph EtOCO 4-SH- -3- (=CHCO 2Pr) Pipd
449 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH- 3- (=CHCO 2Pr) Pipd
450 2-F-Ph PrOCO 4-SH- 3 - (=CHC0 2Pr) Pipd
451 2-Cl-Ph PhCO 4-SH- •3- (=CHCO sBu) Pipd
452 2-F-Ph Prop 4-SH- 3- (=CHCO !Bu) Pipd
453 2-Cl-Ph Ac 4-SH- 3- (=CHCO- !Bu) Pipd
454 2-F-Ph c-PrCO 4-SH- 3- (=CHC0: .Bu) Pipd
455 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH- 3 - (=CHC0: Bu) Pipd
456 2-F-Ph MeOCO 4-SH- 3- (=CHC0; !Bu) Pipd
457 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH- 3- (=CHC0: Bu) Pipd
458 2-F-Ph EtOCO 4-SH- 3- (=CHC0; Bu)Pipd
459 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH- 3- (=CHC( Bu) Pipd
460 2-F-Ph PrOCO 4-SH- 3- (=CHC05 Bu) Pipd
461 Ph Ac 4-SH- 3 - (=CHCOOH)Pipd
462 2-F-Ph Prop 4-SH- 3- (=CHC00H)Pipd
463 2-Cl-Ph Ac 4-SH- 3 - =CHCOOH)Pipd
464 2-F-Ph c-PrCO 4-SH- 3- (=CHCOOH>Pipd
465 2-Cl-Ph Prop 4-SH- 3- (=CHCOOH)Pipd
466 2-F-Ph Ac 4-SH- 3- (=CHC00H)Pipd
467 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH- 3- -CHCOOH)Pipd
468 2-F-Ph c-BuCO 4-SH- 3- =CHCOOH)Pipd
469 2-Cl-Ph Bur 4-SH- 3- =CHCOOH)Pipd
470 2-F-Ph PhCO 4-SH- 3- ( = CHCOOH)Pipcl
471 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH- 3- (=CHC00H)Pipd
472 2, 4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH- 3- =CHCOOH) Pipd 473 2, 6-di-F-Ph Ac 4-SH-3- (=CHCOOH)Pipd
474 2-F-Ph eOCO 4-SH-3- CHCOOH) Pipd
475 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHCOOH)Fipd
476 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHCOOH) Pipd
477 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH- - (=CHCOOH!Pipd
478 2- F-Ph EtOCO 4-SH-3- l=CHC00H)Pipd
479 3- F-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHCOOH)Pipd
480 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHCOOH) Pipd
481 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHCOOH) Pi d
482 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3- (=CHC00H)Pipd
483 Ph Ac 4-SH-3- (=CHC0NMe2) Pipd
484 2-F-Ph Prop 4-SH-3- (=CHCONMe2)Pipd
485 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3- (=CHC0N e2) Pipd
486 2-F-Ph c-PrCO 4 - SH - 3 - (=CHCONMez)Pipd
487 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3- i=CHC0N e2) Pipd
488 2-F-Ph Ac 4-SH-3- (=CHCONMe2)Pipd
489 2-Cl-Ph c - PrCO 4-SH-3- (=CHC0N e2) Pipd
490 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3- ( = CHCi)N e2) Pipd
491 Z-Cl-Ph Bur 4-SH-3- (=CHCON e2) Pipd
492 2-F-Ph PhCO 4-SH-3- (=CHC0NMe2) Pipd
493 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3- (=CHC0NMe2) Pipd
494 2, 4-di-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHC0NMe2) Pipd
495 2, 6-di-F-Ph Ac 4-SH-3- (=CHCON e2) Pipd
496 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- ( = CHCON c2) Pipcl
497 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHCON e2)Pipd
498 2-F-Pli PrOCO 4-SH-3- (=CHCON e2) Pipd
499 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHC0N c2i Pipd
500 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHC0NMe2) Pipd 501 3-F-Ph MeOCO 4-SH-3- =CHCONMe2 Pipd 502 3-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- =CHCONMe2 Pipd 503 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3- =CHC0NMe2 Pipd 504 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3- =CHCONMe2) Pipd 505 Ph Ac 4-SH-3- =CHCONHMe Pipd 506 2-F-Ph Prop 4-SH-3- =CHC0NHMe Pipd 507 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3- =CHCONHMe) Pipd 508 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- =CHCONHMe Pipd 509 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3- -CHCONHMe) Pipd 510 2-F-Ph Ac 4-SH-3- =CHCONHMe) Pipd 511 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3- =CHC0NHMe) Pipd 512 2-F-Ph c-BuCO 4-SH-3- = CHCO圓 e) Pipd 513 2-Cl-Ph Bur 4-SH-3- =CHCONMe2) Pipd 514 2-F-Ph PhCO 4-SH-3- = CHCONHMe) Pipd 515 2-Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3- =CHCONHMe) Pipd 516 2, 4-di-F-P c-PrCO 4-SH-3- =CHCONHMe) Pipd 517 2, 6-di-F-Ph Ac 4-SH-3- =CHCONHMe) Pipd 518 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- = CHCO画 e) Pipd 519 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- =CHCONHMe) Pipd 520 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- =CHCONH e) Pipd 521 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3- = CHCO薩 e) Pipd 522 2- F-Ph EtOCO 4-SH-3 - =CHCONHMc) Pipd 523 3- F-Ph MeOCO 4-SH-3- =CHCONH e) Pipd 524 3 - CI - Ph EtOCO 4-SH-3- CHCONHMe) Pipd 525 3-F-Ph PrOCO 4-SH-3- -CHCONHMe) Pipd 526 2-F-Ph BuOCO 4-SH-3- =CHCONHMe Pipd 527 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3- CHCONH2) Pipd 528 2-F-Ph Prop 4-SH-3- CHCONH2l Pipd 529 2 - Cl-Ph Ac 4-SH-3- (=CHCONH2) Pipd
530 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHC0NH2) Pipd
531 2 - Cl-Ph c-BuCO 4-SH-3- (=CHCONHz)Pipd
532 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHCONH2)Pipd
533 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHCONH2)Pipd
534 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHCONH2)Pipd
535 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHCONH2) Pipd
536 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHC0NH2) Pipd
537 2-Cl-Ph PhCO 4-SH-3- (=CHCONHEt)Pipd
538 2-F-Ph Prop 4-SH-3- (=CHCONHEl)Pipd
539 2-Cl-Ph Ac 4-SH-3- CHCONHEt) Pipd
540 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-3- (-CHCONHEt) Pipd
541 2-Cl-Ph c-BuCO 4 SH- 3- (=CHCONHEt) Pipd
542 2-F-Ph MeOCO 4-SH-3- (=CHCONHEt)Pipd
543 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-3- (=CHCONHEt)Pipd
544 2-F-Ph EtOCO 4-SH-3- CHCONHEt) Pipd
545 2- Cl-Ph MeOCO ■4-SH-3- (=CHC0NHEt) Pipd
546 2-F-Ph PrOCO 4-SH-3- (=CHCONHEt)Pipd
547 2-F-Ph Prop 3-SH-Pyrd
548 2-F-Ph Prop 3-SAc-Pyrd
549 2-F-Ph Prop 3-SProp-Pyrd
550 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Pyrd
551 2-Cl-Ph Prop 3 -SAc-Pyrd
552 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-Pyrd
553 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Pyrd
554 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-Pyrd
555 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Pyrd
556 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-Pyrd
* 3
Π3
Figure imgf000041_0001
585 2-Cl-Ph Prop 4 -SAc-Pipd 586 2-Cl-Ph Prop 4 -SProp - Pipd 587 2-Cl-Ph Prop 4 -SBur-Pipd 588 2-Cl-Ph Prop 4. -SPiv-Fipd 589 2-F-Ph c-PrCO 4 -SAc-Pipd 590 2-F-Ph c-PrCO 4· -SProp - Pi pd 591 2-F-Ph c - PrCO 4. -SBur-Pipd 592 2-F-Ph -PrCO 4·一 (S-i-Bur) -Pipd 593 2-F-Ph c - PrCO 4. -SVal-Pipd 594 2-F-Ph c-PrCO 4- -SPiv-Pipd 595 2-F-Ph c-PrCO 4. -SHxn-Pipd 596 2-F-Ph c-PrCO 4. -SLau-Pipd 597 2-F-Ph c-PrCO 4· -SPaJ-Pipd 598 2-F-Ph - PrCO 4· -S-Sil-Pipd 599 2-F-Ph c-PrCO 4. -SAcr-Pipd 600 2-F-Ph c-PrCO 4· -SOlo-Pipd 601 2-F-Ph c-PrCO 4- -SCOPh-Pipd 602 2-Cl-Ph c-PrCO 4. -SAc-Pipd 603 2-Cl-Ph c-PrCO 4· -SProp - Pipd 604 2-Cl-Ph - PrCO 4 -SBur-Pipd 605 2-Cl-Ph c-PrCO 4 - (S-i-Bur) -Pipd 606 2-Cl-Ph c-PrCO 4- -SVal-Pipd 607 2-Cl-Ph c-PrCO 4· -SPiv-Pipd 608 2-F-Ph MeOCO 4 -SAc-Pipd 609 2-F-Ph MeOCO 4 - SProp- Pipd 610 2-F-Ph MeOCO -SBur-Pipd 611 2-F-Ph MeOCO 4 - (S-i-Bur) -Pipd 612 2-F-Ph MeOCO -SVal-Pipd 613 2-F-Ph MeOCO 4 - SPiv-Pipd 614 2-F-Ph MeOCO 4-SHxn-Pipd 615 2-F-Ph MeOCO 4-SLau-Pipd 616 2-F-Ph MeOCO 4-SPal-Pipd 617 2-F-Ph MeOCO 4-S-Stl-Pipd 618 2-F-Ph MeOCO 4 - SAcr - Pipd 619 2-F-Ph MeOCO 4-SOlo-Pipd 62ϋ 2-F-Ph MeOCO 4-SCOPh-Pipd 621 2-Cl-Ph MeOCO 4- SAc-Pipd 622 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-Pipd 623 2-Cl-Ph MeOCO 4-SHur-Pipd 624 2-Cl-Ph MeOCO 4- (S-i-Bur) -Pipd 625 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-Pipd 626 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-Pipd 627 2-F-Ph EtOCO 4-SH-Pipd 628 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-Pipd 629 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-Pipd 630 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-Pipd 631 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-Pipd 632 2-F-Ph EtOCO 4-SHxn - Pipe! 633 2-F-Ph EtOCO 4-SPal-Pipd 634 2-F-Ph EtOCO 4-SStl-Pipd 635 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-Pipd 636 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-Pipd 637 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-Pipd 638 2-Cl-Ph EtOCO 4-SBur-Pipd 639 2-Cl-Ph EtOCO 4-SPiv-Pipd 640 2-F-Ph Ac 4-CH2SAc-Pipd 641 2-F-Ph Prop 4-CH2SH-Pipd 642 2-F-Ph Prop 4-CH2SAc-Pipd 643 2-F-Ph Prop 4-CH2SProp-Pipd 644 2-F-Ph Prop 4-CH2SBur-Pipd 645 2-F-Ph Prop 4-CH2SPiv-Pipd 646 2-F-Ph Prop 4-CH2SHxn-Pipd 647 2-F-Ph Prop 4-CH2SPal-Pipd 648 2-F-Ph Prop 4-CH2SStl-Pipd 649 2-F-Ph Prop 4-CH2S01o-Pipd
650 2-F-Ph Prop 4-CHzSC0P -Pipd 651 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SH-Pipd 652 2-Cl-Ph Prop 4-CHzSAc-Pipd 653 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SProp-Pipd 654 2-Cl-Ph Prop 4-CH2SBur-Pipd 655 2-Cl-Ph Prop 4 - CHsSPiv Pipd 656 2-F-Ph c-PrCO 4- Cll2SAc-Pipd 657 2-F-Ph (； -PrCO 4-CH SProp-Pipd 658 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SBur- Pipd 659 2-F-Ph c-PrCO 4- (CH2S-i-Bur) -Pipd 660 2-F-Ph (一 PrCO 4-CH2SVal-Pipd 661 2-F-Ph c - PrCO 4-CH2SPiv-Pipd 662 2-F-Ph じ- PrCO 4-CH.SHxn-Pipd 663 2-F-Ph c-PrCO 4-CII2SLau-Pipd 664 2-F-Ph c - PrCO 4-CH2SPal-Pipd 665 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2S-Stl-Pipd 666 2-F-Ph (：- PrCO 4-Cll2SAcr-Pipd 667 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2S01o-Pipd 668 2-F-Ph c-PrCO 4-CH2SC0Ph-Pipd
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
697 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SBur-Pipd
698 2-F-Ph EtOCO 4-CHzSPiv-Pipd
699 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SHxn-Pipd
700 2-F-Ph ト: tOCO 4-CH2SPal-Pipd
701 2-F-Ph EtOCO 4-CH2SStl-Pipd
702 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SH-Pipd
703 2-Cl-Ph EtOCO 4- CH2SAc-Pipd
704 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SProp-Pipd
705 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SBur-Pipd
706 2-Cl-Ph EtOCO 4-CH2SFiv-Pipd
707 2-F-Ph Ac 3-SAc-Pipd
708 2-F-Ph Prop 3-SH-Pipd
709 2-F-Ph Prop 3-SAc-Pipd
710 2-F-Ph Prop -SProp-Pipd
711 2-F-Pli Prop 3-SBur-Pipd
712 2-F-Ph Prop 3-SPi v-Pipd
713 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Pipd
714 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-Fipd
715 2-Cl-Ph Prop 3-SProp-Pipd
716 2-F-Ph c-PrCO 3-SAc-Pipd
717 2-F-Ph c - PrCO 3-SProp-Pipd
718 2-F-Ph c-PrCO 3- SBur-Pipd
719 2-F-Ph c-PrCO 3- (S-i-Bur) -Pipd
720 2-F-Ph c-PrCO 3-SVal-Pipd
721 2-F-Ph c-PrCO 3-SPiv-Pipd
722 2-F-Ph PrCO 3-SCOPh-Pipcl
723 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-Pipd
724 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SProp-Pipcl
Figure imgf000047_0001
753 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-Pipd
754 2-F-Ph Prop 3-CH2SBur-Pipd
755 2-F-Ph Prop 3-CH2SPiv-Pipd
756 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-Pipd
757 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-Pipd
758 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SProp-Pipd
759 2-Cl-Ph Prop 3-Cll2SBur-Pipd
760 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SPiv-Pipd
761 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pipci
762 2-F-Ph c-PrCO 3-CIl2SProp-Pipd
763 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SBur-Pipd
764 2-F-Ph c-PrCO 3- (CH,S-i- ur) -Pipd
76·ο 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SVal-Pipd
766 2-F-Ph c - PrCO 3-CII2SPiv-Pipd
767 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SC0Ph-Pipd
768 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-Pipd
769 2-Cl-Ph c - PrCO ： i-CH2SProp-Pipd
770 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SBur-Pipd
771 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH,SVal-Pipd
772 2-Cl-Ph c-PrCO ；卜 CH2SP - Pipd
773 2-F-Ph MeOCO 3-CHzSAc-Pipd
774 2-F-Ph eOCO 3 - CH2SProp - Pipd
77δ 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SBur-Pipd
776 2-F-Ph MeOCO 3- (CH2S-i-Bur) -Pipd
777 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd
778 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SPiv-Pipd
779 2-F-Ph MeOCO 3-CH.SCOPh-Pipd
780 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Pipd 781 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH=SProp-Pipd 782 2-Cl-Ph eOCO 3-CH2SBur-Pipd 783 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SVal-Pipd 784 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SPiv-Pipd 785 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SH-Pipd 786 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Pipd 787 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SProp-Pipd 788 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SBur-Pipd 789 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SPiv-Pipd 790 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SH-Pipd 791 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Pipd 792 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SProp-Pipd 793 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SBur-Pipd 794 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SPiv-Pipd 795 2-F-Ph Prop 3-SH-Azed 796 2-F-Ph Prop 3-SAc-Azed 797 2-F-Ph Prop 3 -SProp-Azed 798 2-Cl-Ph Prop 3-SH-Azed 799 2-Cl-Ph Prop 3 - SAc - Azed 800 2-F-Ph c-PrCO 3 - SAc - Azed 801 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-Azed 802 2-Cl-Ph c-PrCO 3- SAc- Azed 803 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-Azed 804 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-Azed 805 2-F-Ph EtOCO 3 - SAc - Azed 806 2-Cl-Ph MeOCO 3-SAc-Azed 807 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-Azed 808 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-Azed 809 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-Azed
810 2-F-Ph Prop 3-CH2SProp-Azed
811 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-Azed
812 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-Azed
813 2-F-Ph c-PrCO 3-Cll2SAc-Azed
814 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-Azed
815 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CHzSAc-Azed
816 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Azed
817 2-F-Ph MeOCO 3-Cll2SProp-Azed
818 2-F-Ph HtOCO 3-Cl!2SAc-Azed
819 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-Azed
820 Z-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-Azed
821 2-F-Ph Prop 3-SH-ABOc
822 2-F-Ph Prop 3-SAc-ABOc
823 2-F-Ph Prop 3-SProp-AB0c
824 2-Cl-Ph Prop 3-SH-ABOc
825 2-Cl-Ph Prop 3-SAc-AB0c
82B 2-F-Ph c-PrCO 3 -SAc-ABOc
827 2-F-Ph c-PrCO 3-SProp-AB0c
828 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SAc-ABOc
829 2-F-Ph MeOCO 3-SAc-ABOc
830 2-F-Ph MeOCO 3-SProp-AB0c
831 2-F-Ph EtOCO 3-SAc-ABOc
832 2-Cl-Ph MeOCO 3- SAc-ABOc
833 2-Cl-Ph EtOCO 3-SAc-AFiO
834 2-F-Ph Prop 3-CH2SH-AB0c
83δ 2-F-Ph Prop 3-CH2SAc-AB0c
836 2- -Ph Prop 3-CH2SProp-AB0c 837 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SH-AB0c
838 2-Cl-Ph Prop 3-CH2SAc-AB0c
839 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-AB0c
840 2-F-Ph c-PrCO 3-CH2SProp-AB0c 841 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH2SAc-AB0c
842 2-F-Ph eOCO 3-CH2SAc-ABOc
843 2-F-Ph MeOCO 3-CH2SProp-AB0c 844 2-F-Ph EtOCO 3-CH2SAc-AB0c
845 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH2SAc-AB0c
84G 2-Cl-Ph EtOCO 3-CH2SAc-AB0c
847 2-F-Ph Prop 4-SAC-3- (=CH2) Pipd 848 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CH2)Pipd 849 2-F-Ph Prop 4-SBur-3- (=CH2) Pipd 850 2-F-Ph Prop 4-SVal-3- (=CH2)Pipd 851 2-F-Ph Prop 4- SPiv-3- (=CH2> Pipd 852 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3- ( = CH2) Pipd 853 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3- (=CH2) Pipd 854 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3- (=CH2) Pipd 855 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (=CH2)Pipd 856 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3- (=CH2)Pipd 857 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3- (=CH2)Pipd 858 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3- (=CH2)Pipd 859 2-F-Ph c-PrCO 4- SPiv-3- (=CH2) Pipd 860 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3- (=CH2)Pipd 861 2-Cl-Ph c;-PrCO 4-SProp-3- !=CH2)Pipd 862 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3- (=CH.) Pipd 863 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3- (=CH2) Pipd 864 2-Cl-Ph c-PrCO 4- SPiv-3- 1=CH2) Pipd 865 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3- =CH2) Pipd 866 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3 (=CHz)Pipd 867 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3- (=CH2) Pipd 868 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur -3- ( = CH2) Pipd 869 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3- (=CH2) Pipd 870 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3- (=CH2) Pipd 871 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3- (： =CH2)Pipd 872 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3 - ( = CH2) Pipd 873 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3- ( = CH2) Pipcl 874 2-Cl-Ph MeOCO 4 SVaト 3- (=CH2) Pipd 875 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv - 3- (=CH2) Pipd 876 2-F-Ph EtOCO 4- SA(: -:ト （： =CH2)Pipd 877 2-F-Ph [itOCO 4-SProp-3 - ( = CH2) Pipd 878 2-F-Ph EtOCO 4 - SBur - 3 - (=CHZI Pipd 879 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3- (=CH2) Pipd 880 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3- (=CH2) Pipd 881 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAC-3- ( =CH2) Pipd 882 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3 - (=CH2) Pipd 883 2-F-Ph Prop 4-SAc-3- ( CHMe) Pipd 884 2-F-Ph Prop 4 SProp- 3 - (=CH e) Pipd 885 2-F-Ph Prop 4 SBur- 3- (=CHMe) Pipd 886 2-F-Ph Prop 4-SVal-3- (=CHMe) Pipd 887 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3- (=CHMe)Pipd 888 2-Cl-Ph Prop 4-SAc - 3- ( =CH e) Pi d 889 2-Cl-Ph Prop 4-SProp- 3 - (=CHMe) Pipd 890 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3- ( =CHMe) Pipd 891 2-F-Ph c - PrCO 4-SProp-3 - (=CHMe) Pipd 892 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3- l=CHMe)Pipd 893 2-F-Ph c-PrCO 4 -S-i-Bur -3- ( = CHMe)Pipd 894 2-F-Ph c - PrCO 4 (=CHMe) Pipd 895 2-F-Ph c-PrCO 4 -SPiv-3- (=CHMe)Pipd 896 2-Cl-Ph c - PrCO 4 =CH e)Pipd 897 2-Cl-Ph c-PrCO 4 -SProp-3一 (=CH e)Pipd 898 2-Cl-Ph c - PrCO -SBur-3- (=CH e)Pipd 899 2-Cl-Ph c - PrCO 4 CHMe) Pipd 900 2-Cl-Ph c-PrCO 4 -SPiv-3-い CHMe) Pipd 901 2-F-Ph MeOCO 4. -SAc-3- ( =CHMe) Pipd 902 2-F-Ph MeOCO 4. -SProp-3 - (=CH e) Pipd 903 2-F-Ph MeOCO 4- -SBur-3- CHMe) Pipd 904 2-F-Ph MeOCO 4· -S-i-Bur -3- (=CHMe) Pipd 905 2-F-Ph MeOCO 4- CHMe) Pipd 90fi 2-F-Ph MeOCO 4· -SPiv-3- (=CHMe) Pipd 907 2-Cl-Ph MeOCO 4- -SAc-3 -（： =CHMe) Pipd 908 2-Cl-Ph MeOCO 4. -SProp-3- - (=CHMe)Pipd 909 2-Cl-Ph MeOCO 4- -SBur-3- ( = CHMe) Pipcl 910 2-Cl-Ph MeOCO 4· -SVal-3- (= CHMe) Pipd 911 2-Cl-Ph MeOCO 4- -SPiv-3- (=CHMe) ipd 912 2-F-Ph EtOCO 4- -SAc-3- (： -CHMe) Pipd 913 2-F-Ph EtOCO 4- SProp-3- - ( = CHMe) Pipd 914 2-F-Ph EtOCO 4- -SBur-3- (=CHMe)Pipd 915 2-F-Ph EtOCO 4- (=CHMe)Pipd 916 2-F-Ph EtOCO 4· -SPiv-3- CHMe) Pipd 917 2-Cl-Ph EtOCO 4- -SAc-3- (= =CHMe) Pipd 918 2-Cl-Ph EtOCO 4- SProp-3- - (=CHMe) Pipd 919 2-F-Ph Prop 4- -SAc-： (= ： CMt) Pipd 920 2-F-Ph Prop 4- -SProp-3 - l=CHEt) Pipd 921 Prop 4- SAc-3 =CHEt) Pipd
922 2-F-Ph c-PrCO 4- SAc- 3 - (■ =CHEt) Pipd
923 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3 - (=CHEt) Pipd
924 2-F-Ph c-PrCO 4 - SBur - 3- (=CHEt) Pipd
925 -3- ( = CHEt) Pipd
926 2-F-Ph c - PrCO 4-SVal-3- ( = CHF.t)Pipd
927 c-PrCO 4-SPiv-3- ( = CHEt.l Pipd
928 2-CI-Ph c - a. PrCO 4-SAc-3- ( =CHEt) Pipd
929 c - PrCO 4-SProp-3 CHEt) Pipd
930 2-F-Ph eOCO 4- SAc- 3- ( =CHEt) Pipd
931 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3 - (=CHEt) Pipd
932 2-F-Ph MeOCO CHEt) Pipd
933 MeOCO 4-S-i-Bur -3 - ( = CHEt) Pipd
934 2-F-Ph MeOCO 4-SVal- 3- (=CHEt)Pipd
935 MeOCO (=CHEt)Pipd
936 MeOCO =CHHt) Pipd
937 2 - Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3 - ( = CHEU Pipd
938 EtOCO 4 - SAc-3- ( =CHEt) Pipd
939 2-F-Ph E10C0 4-SProp-3 - ( = CHEUPipd
940 EtOCO 4-SAc-3-( =CHEt)Pipd
941 2-F-Ph Prop 4 - SAc- 3- ( =CHPr) Pipd
942 Prop CHPrlFipd
943 2-Cl-Ph Prop =CHPr) Pipd
944 2-F-Ph c-PrCO 4 - SAc 3 - ( =CHPr) Pipd
945 c - PrCO 4-SProp-3 - (=CHPr) Pipd
946 2-F-Ph c-PrCO 4- SBur - 3- (=CHPr! Pipd
947 2-F-Ph c-PrCO (=CHPr)Pipd
948 c - PrCO 4-SPiv-3- (=CHPr) Pipd 949 2 -Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (=CHPr) Pipd
950 2 -Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3- ( = CHPr) Pipd
951 2 - F - Ph eOCO 4-SAc-3-(=CHPr)Pipd
952 2 -F-Ph eOCO 4- SProp-3- (=CHPr)Pipd
953 2 -F-Ph MeOCO 4-SBur-3- (=CHPr) Pipd
954 2 -F-Ph MeOCO 4-SVal-3- ( = CHPr)Pipd
955 2- -F-Ph MeOCO 4-SPiv-3- ( = CHPr)Pipd
956 2- -Cl-Ph MeOCO 4- SAc- 3- (=CHPr) Pipd
957 2- -F-Ph EtOCO 4-SAc-3- (=CHPr) Pipd
958 2- -Cl-Ph EtOCO 4-SAC-3- (=CHPr)Pipd
959 2· -Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- i=CHPr)Pipd
960 2· -F-Ph Prop 4-SAc-3- (=CHBu) Pipd
961 2- -Cl-Ph Prop 4-SH-3- (=CHBu)Pipd
962 2- Cl-Ph Prop 4-SAc-3- (=CHBu) Pipd
963 2- -F-Ph c-PrCO 4-SAc-3- (=CHBu) Pipd
964 2- -F-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (=CHBu) Pipd
965 2- F-Ph c-PrCO 4-SBur-3- ( = CHBu) Pipd
966 2- F-Ph c-PrCO 4-SVal- - i=CHBu) Pipd
967 2- F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3- (=CHBu)Pipd
968 2- Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (=CHBu) Pipd
969 2- Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3- ( = CHBul Pipd
970 2- F-Ph MeOCO 4-SAc-3- (=CHRu) Pipcl
971 2- F-Ph MeOCO 4-SProp-3- (=CHBu) Pipd
972 2- F-Ph MeOCO 4-SBur-3- ( = CHBu)Pipd
973 2- ■F-Ph MeOCO 4-SVal-3- (=CHBu)Pipd
974 2- F-Ph MeOCO 4-SPiv- - (=CHBu) Pipd
975 2- MeOCO 4-SAc-3- (=CHBu) Pipd
976 2- ■F-Ph EtOCO 4- SAc-：卜 （=CHBu) Pipd 977 2- EtOCO 4- SH - 3- = CHBu) Pi pel
978 2- Cl-Ph EtOCO 4- CHBu) Pipd
979 2- F-Ph Prop 4- CHC02Me)Pipd
980 2- F-Ph Prop 4- SProp-3- (=CHC02Me)Pipd a.
981 2- F-Ph Prop 4- SBur-3- ( =CHC02 e)Pipd
982 2- F-Ph Prop 4- =CHC02Me) Pipd
983 2- F-Ph Prop 4- CHC02 e) Pipd
984 2- Cl-Ph Prop 4- CHC02Me)Pipd
985 2- Cl-Ph Prop o 4- ■SProp-3- (=CHC02 e)PiPd
986 2- F-Ph c - PrCO 4- ■SAc-3- :CHC02Me)Pipd
987 2- ■F-Ph c-PrCO 4- -SProp-3- l=CHC02Me) Pipd
< -
988 2- F-Ph c-PrCO 4- •SHur-3- 1 (=CHC02Mel Pipd
989 2- F-Ph c-PrCO 4- -S i- Bur- •3- (=CHC02Me! Pipd
990 2 - -F-Ph c-PrCO 4-
Figure imgf000056_0001
Pipd
991 1- F-Ph c-PrCO 4- -SPiv-3- (=GHC02 e) Pipd
992 2- -Cl-Ph c-PrCO 4- -SAc-3- (= =CHC02Me) Pipd
993 2- Cl-Ph c-PrCO 4- -SProp-3- - ( = CHC02 e) Pipd
994 2- -Cl-Ph c-PrCO 4- -SBur-3- (=CHC02Me) Pipd
995 2- -Cl-Ph c-PrCO 4. -SVal-3- (=CHC02 e) Pipd
99fi 2- -Cl-Ph 4. (=CHC02Me)Pipd
997 2. -F-Ph MeOCO 4-
Figure imgf000056_0002
998 2- -F-Ph MeOCO 4. -SProp-3- - (=CHC02Me)Pipd
999 MeOCO 4 (=CHC02Me) Pipd
1000 1 -F-Ph MeOCO 4 -3- ( = CHC02 e) Pipd
1001 2 MeOCO 4 SVa 3- (=CHC02 e) Pipd
1002 2 - F-Ph MeOCO 4 - SPiv-3- (=CHC02 e) Pipd
1003 2 -Cl-Ph MeOCO 4 = CHC02 e)Pipcl
1004 1 -Cl-Ph MeOCO 4 -SProp-3 - (=CHC02Me)Pipd 1005 2-Cl-Ph eOCO 4-SBur-3- (=CHC02Me) Pipd 1006 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3- (=CHC02Me) Pipd 1007 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3- (=CHC02 e) Pipd 1008 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3- (=CHC02Me)Pipd 1009 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3- (=CHC02Me) Pipd 1010 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3- (=CHC02Me) Pipd 1011 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3- (=CHC02Me) Pipd 1012 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3- (=CHC02 e) Pipd 1013 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3- (=CHC02 e)Pipd 1014 2-Cl-Ph F.tOCO 4-SProp-3- (=CHC02Me) Pipd 1015 2-F-Ph Prop 4-SAC-3- (-CHC02Et) Pipd 1016 2-F-Ph Prop 4-SProp-3- (=CHC02Et) Pipd 1017 2-F-Ph Prop 4-SBur-3- (=CHCOzEt) Pipd 1018 2-F-Ph Prop 4-SVal-3- (=CHC02Et) Pipd 1019 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3- (=CHCOzEU Pipd 1020 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3- (=CHC02Et) Pipd 1021 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHC02Et)Pipd 1022 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3- ( = CHC02Et) Pipd 1023 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (=CHCOaEt) Pipd 1024 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3- (=CHC02Et) Pipd 1025 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3- (=CHC02Et) Pipd 1026 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3- (=CHCOzEtl Pipd 1027 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3- (=CHCOzEt) Pipd 1028 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHC02Et)Pipd 1029 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (-CHCOzEt) Pipd 1030 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SBur-3- ( = CHCO 2 F.t ) Pi pd 1031 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3- (=CHC02Et) Pipd 1032 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3- (=CHC02Et) Pipd 1033 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3- (=CHC02Et) Pipd
1034 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3- (=CHC02Et) Pipd
1035 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3- (=CHC02Et) Pipd
1036 2-F-Ph MeOCO -S-i-Bur-3- (=CHC02Et) Pipd
1037 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3- (=CHC02Et) Pipd
1038 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3- (=CHC02Et) Pipd
1039 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3- (=CHC02Et) Pipd
1040 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProP-3- (=CHC02Et) Pipd
1041 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3- (=CHC02Et) Pipd
1042 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3- ( = CHC02Et) Pipd
1043 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3- (=CHC02Et) Pipd
1044 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3- (=CHC02Et)Pipd
1045 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3- (=CHC02Kt) Pipd
1046 2-F-Ph F.tOCO 4-SBur-3- ( = CHC02Ei ) Pipd
1047 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3- (=CHCOzEt) Pipd
1048 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3- (=CHCOzEt) Pipd
1049 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3- (=CHC02Ei)Pipd
1050 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3- (=CHC02Htl Pipd
105】 2-F-Ph Prop 4-SAc-3- (=CHC02Pr) Pipd
1052 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3- (=CHC02Pr) Pipd
1053 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3- (=CHC02Pr)Pipd
1054 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3- (=CHC02Pr)Pipd
1055 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (=CHC02Pr) Pipd
1D56 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3- (=CHCOzPr) Pipd
1057 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3- (=CHC02Pr) Pipd
1058 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3- (=CHC02Pr! Pipd
1059 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (=CHC02Pr) Pipd
1060 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAC-3- (=CHC02Pr) Pipd 606Z0/ Sr/I3d謹 86 o
i a
o o
o
. Λ
1089 2-F-Ph Prop 4-SAc-3- (=CHC02H) Pipd 1090 2-F-Ph Prop 4-SProp-3-(=CHC02H)Pipd 1091 2-F-Ph Prop 4-SBur-3- (=CHC0ZH) Pipd 1092 2-F-Ph Prop 4-SVal-3- (-CHC02H) Pipd 1093 2-F-Ph Prop 4-SPiv-3- (=CHC02H)Pipd 1094 2-Cl-Ph Prop 4-SAC-3- (=CHC02H) Pipd 1095 2-Cl-Ph Prop 4-SProp-3- (=CHC02H) Pipd 1096 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3- (=CHC02H) Pipd 1097 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3- (=CHC02H) Pipd 1098 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3- (=CHC02H) Pipd 1099 2-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3- ^CHCOzH) Pipd 1100 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal- - ( = CHC02H) Pipd 1101 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-¾- ( = CHC02H) Pipd 1102 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc- 3- l=CHC()2H) Pipd 1103 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp- - (=CHC02H) Pipd 1104 2-Cl-Ph o-PrCO 4-SBur-3- ( = CHC02H) Fipd 1105 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SVal-3- (=CHC02H) Pipd 1106 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SPiv-3- ( = CHCO¾H) Pipd 1107 2-F-Ph MeOCO (=CHCOzH) Pipd 1108 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3- (=CHC02H) Pipd 1109 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3- (=CHC02H) Pipd 1110 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3- (=CHC02H) Pipd
2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3- (=CHCOzH) Pipd
1112 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3- (=CHC02H) Pipd
1113 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3- (=CHC02H) Pipd
2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3- (=CHC02H) Pipd
1115 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3- (=CHC02H) Pipd 1116 2-Cl-Ph MeOCO 4^SVal-3- (=CHC02H) Pipd 1117 2-Cl-Ph MeOCO 4 -SPiv-3- (=CHC02H)Pipd 1118 2-F-Ph EtOCO 4 =CHC02H) Pipd 1119 2-F-Ph EtOCO 4 -SProp-3 =CHC02H)Pipd 1120 2-F-Ph EtOCO 4 -SBur-3- (=CHCOzH) Pipd 1121 2-F-Ph EtOCO 4 (=CHC02H)Pipd 1122 2-F-Ph EtOCO 4 -SPiv-3- (=CHC02H) Pipd 1123 2-Cl-Ph EtOCO 4. =CHC02H> Pipd 1124 2-Cl-Ph EtOCO 4 -SProp-3 - (=CHC02H) Pipd 1125 2-F-Ph Prop 4· -SAc-3- ( =CHC0N e2) Pipd 1126 2-F-Ph Prop 4. -SProp-3 - (=CHC0N e2) Pipd 1127 2-F-Ph Prop 4 -SBur- - (^CHCON e.) Pipd 1128 2-F-Ph Prop 4 -SVal-3- (=CHCONMe2)Pipd
> - 1129 2-F-Ph Prop 4- -SPiv-3- (-CHCONMe2)Pipd 1130 2-Cl-Ph Prop 4. =CHC0N e2) Pipd 1131 2-Cl-Ph Prop 4. -SProp- - ( = CHC0NMe2) Pipd 1132 2-F-Ph -PrCO 4- =CHC0NMe2) Pipd 1133 2-F-Ph c-PrCO 4- -SProp-3 - (=CHCON e2)Pipd 1134 2-F-Ph c-PrCO 4- -SBur-3- (=CHC0NMe2)Pipd 1135 2-F-Ph c-PrCO 4-S- -i-Bur-3 - (=CHC0N e2) Pipd 1136 2-F-Ph c - PrCO 4- -SVal-3- (=CHCONMe2)Pipd 1137 2-F-Ph c - PrCO 4- -SPiv-3- (=CHC0NMe2) Pipd
Figure imgf000061_0001
1139 2-Cl-Ph c - PrCO 4- -SProp-3- -
Figure imgf000061_0002
Pipd 1140 2-Cl-Ph c - PrCO 4- (=CHC0NM 2) Pipd 1141 2-Cl-Ph c - PrCO 4- (=CHC0N e2) Pipd 1142 2-Cl-Ph - PrCO 4- - SPiv-3 - (=CHC0NMe2) Pipd 1143 2-F-Ph MeOCO 4- =CHCONMe2) PiPd 1144 2-F-Ph MeOCO 4- -SProp-3 - (=CHC0NMe2) Pipd
3：
Figure imgf000062_0001
O O
Z 2： S 3：
3：
Figure imgf000062_0002
ト
讓86 ΟΜ : 3
Figure imgf000063_0001
·~σ
ό c
Figure imgf000064_0001
。 α-
Figure imgf000064_0002
画 C
1229 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3- ( = CHCONHEt) Pipd
1230 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3- ( = CHCONHEt) Pipd
1231 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3- (=CHCONHEt ) Pipd
1232 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3- (=CHCONHEt) Pipd
1233 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3- (=CHCONHEt)Pipd
1234 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3- (=CHCONHEt) Pipd
1235 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Me-Pipd
1236 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Et-Pipd
1237 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Pr-Pipd
1238 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02-i-Pr-Pipd
1239 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Bu-Pipd
1240 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02-i-Bu-Pipd
1241 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02Me-Pipd
1242 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02Et-Pipd
1243 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02Pr-Pipd
1244 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCOz-i-Pr-Pipd
1245 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02Bu-Pipd
1246 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02-i-Bu-Pipd
1247 2-F-Ph MeOCO 4-SC02Me-Pipd
1248 2-F-Ph MeOCO 4-SC02Et-Pipd
1249 2-Cl-Ph MeOCO 4-SC02 e-Pipd
1250 2-Cl-Ph MeOCO 4-SC02Et-Pipd
1251 2-F-Ph Prop -SC02 e-Pipd
1252 2-F-Ph Prop 4-SCOzEt-Pipd
1253 2-Cl-Ph Prop 4-SC02Me-Pipd
1254 2-Cl-Ph Prop 4-SC02Et-Pipd
1255 2-F-Ph c-PrCO 3-SC02Me-Azed
1256 2-F-Ph c-PrCO 3-SC02Ht-Azed
： 。 ， ： ！
：
tr
1285 2-F-Ph c-PrCO 4-SCOzEt-3- -CHMelPipd 1286 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02Et-3- =CHMe) Pipd 1287 2-F-Ph MeOCO 4-SC02Et-3- =CH e)Pipd 1288 2-Cl-Ph MeOCO 4-SC02Et-3- -CHMe) Pipd 1289 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Et-3- =CHEt)Pipd 1290 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02Et-3- =CHPr) Pipd 1291 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Me-3- =CHCOz e) Pipd 1292 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02Me-3- =CHCOz e) Pipd 1293 2-F-Ph MeOCO 4-SC02Et-3- =CHC02Me)Pipd 1294 2-Cl-Ph MeOCO 4-SC02Et-3- =CHC02 e) Pipd 1295 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Me-3- CHC02Et) Pipd 1296 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Et-3- =CHC02Et)Pipd 1297 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Pr-3- =CHC02Et) Pipd 1298 2-F-Ph c-PrCO 4-SCOzBu-3- =CHCOzEt)Pipd 1299 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCOzMe-3- =CHCOaEt) Pipd 1300 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC0zEt-3- =CHC02Et) Pipd 1301 2-F-Ph MeOCO 4-SC02Me- - =CHCOzEt) Pipd 1302 2-F-Ph MeOCO 4-SC02Ei-3- =CHC02Et)Pipd 1303 2-Cl-Ph MeOCO 4-SC02Me-3- =CHC02Etl Pipd 1304 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO?.Et-3- =CHC02Et) Pipd 1305 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Et-3- CHC02Pr)Pip(i 1306 2-F-Ph c-PrCO 4-SCOzHt-3- =CHC02Bu) Pipd 1307 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Me-3- =CHCOzH)Pipd 1308 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Et-3- CHC02H)Pipd 1309 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SC02Et-3- =CHC02H)Pipd 1310 2-F-Ph MeOCO 4- SC02Et-3 - =CHC02H)Pipd 1311 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCOzEl-3- =CHC02H)Pipd 1312 2-F-Ph c-PrCO 4-SC02Et-3- =CHCONMe2)Pipd 1313 c-PrCO 4 -SCO: !Et - .3 - (=CHC0N e2)Pipd
1314 2-F-Ph eOCO 4· -sco; >tt- 3- (=CHC0NMe2)Pipd
1315 2-Cl-Ph MeOCO 4- -SCO: !Et- ■3- (=CHCONMe2) Pipd
1316 2-F t-i-Ph c-PrCO 4. - SCO: >Et- 3- (=CHCONH e)Pipd
1317 2-Cl-Ph c-PrCO 4. -SCO: 2Et- 3- (=CHCONH e) Pipd
1318 MeOCO 4· -SCO: 2Et- ■3- (=CHCONHMe)Pipd
1319 2-F-Ph c-PrCO 4· -SCO: !Et- 3-い CHCONHEt) Pipd
1320 MeOCO 4. -SCO: 2Et- 3- ( = CHCONHEt.) Pipd
1321 2-Cl-Ph c-PrCO 4. -SCO; iEt- •3- (=CHCONHEt) Pipd
1322 c-PrCO 4· -SCO: >.Et- 3- CHCONH Pipd
1323 MeOCO 4 -sco: >Et- 3- (=CHC0NH2) Pipd 上記表において、 略号は以下の基を示す。
ABOc ： 8-ァザビシクロ [3.2.1] オクタン- 8- ィル
Ac ： ァセチル
Acr ： ァクロイル
Azec! ： 1-ァゼチジニル
Bu ： ブチル
i-Bu ： ィ ソブチル
c-Bu ： シクロブチル
Bur ： ブチリル
i-Bur ： イ ソブチリル
Et ： ェチル
Hxn ： へキサノィル
Lau ： ラウ αィル
Me ： メチル
01() ： ォレオイル
Pal ： パルミ 卜ィル 乂' s、 Γζ, C (T0 α α nr. α α α •4 入 α ! τ 入 （ I' :. Γζ α
3
咪^ t^ fか τ a π t ¾
150, 175, 191.206, 212, 253、 268、 274、 277、 33 358、 400、 403, 410, 422、 425、 432、 435、 464、 467、 474、 477、 486、 496、 508、 518、 530、 540、 552、 554, 589、 590、 591、 594、 595、 600、 6ϋ1、 602、 608, 610、 616、 617、 619、 620、 621、 656、 658、 71 717、 728、 761、 773、謂、 803、 826、 890、 1022, 1023, 1039, 1096, 1098, 1102、 1107、 1109、 1132, 1143、 1168、 1179 及び 1200、 1236、 1242、 1248、 1296、 1302, 1308、 1312 及び 1316の化合物をあげることがで さ、
特に好適には、
化合物番号 82： 1 — （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） 一 4一メルカプ 卜 ピペリ ジン、
化合物番号 88 : 1 - ( 2 —フルオロー α—メ 卜キシカルボニルベンジル） — 4 — メルカプト ピぺリ ジン、
化合物番号 91 ： 1 一 （ 2 — クロ口 - α—メ トキシカルボニルベンジル） 一 4—メ ルカプ卜 ピペリ ジン、
化合物番号 422 ： 1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル
) — 3—エ ト キシカルボニル'メチ リデンー 4一メルカプト ピぺリ ジン、 化合物番号 435 ： 1 一 （ 2 —クロロー α—メ トキシカルボニルベンジル） - 3 — ェ 卜キシカルボニルメチ リデン _ 4一メルカプ卜 ビペリ ジン、
化合物番号 464 ： 1 一 （ σ—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロペンジル
) 一 3 —カルボキシメチ リデン一 4 一メルカプ卜 ピペリ ジン、
化合物番号 477 ： 1 - ( 2 —クロ口— α—メ 卜キシカルボ二ルペンジル） 一 3 — カルボキシメチ リデン一 4一メルカブ卜 ピぺリ ジン、
化合物番号 486 ： 1 一 （ α —シクロプロピルカルボニル— 2 —フルォ口べンジル ) - 3 - ( Ν , Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデン— 4 一メルカプ卜 ピペリ ジン、
化合物番号 508 ： 1 — ( α -シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォ口べンジル ) - 3 - ( Ν—メチルカルバモイ ル） メチリデンー 4 —メルカブ 卜 ビペリ ジン、 化合物番号 589 : 4—ァセチルチオ— 1 — ( α —シクロプロピルカルボニル— 2 一フルォロベンジル） ピぺリ ジン、 化合物番号 591 : 4 -ブチリルチオ一 1 — ( ひ -シクロブ口ピルカルボ二ルー 2 一フルォロベンジル） ピぺリ ジン、
化合物番号 594 ： 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル ) 一 4一ビバロイルチオビぺリジン、
化合物番号 601 ： 4 -ベンゾィルチオ— 1 — ( α—シクロプ uピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） ビぺリ ジン、
化合物番号 608 : 4—ァセチルチオ一 1 一 （ 2—フルォロ— α—メ 卜 キシカルボ ニルベンジル） ピペリ ジン、
化合物番号 620 ： 4一べンゾィルチオ— 1 一 （ 2—フルォ口 - α—メ トキシカル ボニルベンジル） ピぺリ ジン、
化合物番号 62 1 ： 4—ァセチルチオ一 1 — ( 2— クロ口 - "ーメ 卜キシカルボ二 ルベンジル） ピぺリ ジン、
化合物番号 800 ： 3—ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2
—フルォロベンジル） ァゼチジン、
化合物番号 1022： 4—ァセチルチオ一 1 — ( α—シクロプロピルカルボニル— 2 一フルォロベンジル） 一 3—ェ 卜 キシカルボ二ルメチリデンビペリ ジン、 化合物番号 1 039： 4—ァセチルチオ一 1 一 （ 2 —クロロー "ーメ 卜 キシカルボ二 ルベンジル） 一 3 —ェ 卜キシカルボニルメチ リデンビペリ ジン、
化合物番号 1 1 32： 4一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボニ）レ一 2 一フルォ口べンジル ·） 一 3— ( , Ν—ジメチルカルバモイル） メチ リデンビべ リ ジン及び
化合物番号 1 168： 4—ァセチルチオ一 1 一 （ α -シクロプロピ 力；レポ二）し— 2 一フルォロベンジル） 一 3— （ Ν—メチルカルバモイル） メチリデンビペリ ジン の化合物をあげるこ とができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 以下の方法に従って容易に製造され る。
A法
Figure imgf000073_0001
ヽ CH— R3c 3ェ 、CH - R3
R R2'
(la) (I)
上記式中、 R 1 、 R 2 及び R3 は、 前述したものと同意義を示し、 R2aは、 R2 に含まれる水酸基が保護されている他、 R2 と同意義を示し、 R3aは、 縮環 されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミノ基 [該置換基は、 必須 のものとしては、 水酸基又はヒ ドロキシー C , - アルキル基であり、 所望の ものとしては、 式 = C R 4aR 6aを有する基 （式中、 R4a及び R6aは、 カルボキ シ基を除く他、 それぞれ R4 及び R5 と同意義を示す。 ） である。 ] を示し、 R3bは、 R3aに含まれる水酸基又はヒ ドロキシが、 ハロゲン原子 （好適には、 塩 素原子又は臭素原子） 、 ハロゲンで置換されていてもよい C , - C4 アルカンス ルホニルォキシ基 （好適には、 メタンスルホニルォキシ基） 又は置換されいても よいベンゼンスルホニルォキシ基 （該置換基は、 C , - C アルキル、 ハロゲン
、 C , - C アルコキシ又はニトロであり、 好適には、 メチル、 塩素、 メ トキシ 又はニ トロであり、 特に好適には、 p—メチル又は P—二トロである。 ） に変換 された他、 R3aと同意義を示し、 R3cは、 R3aに含まれる水酸基又はヒ ドロキシ せ、 式 一 S— C 0 R 6 を有する基 （式中、 R6 は、 後述するものと同意義を示 す。 ） に変換された他、 R3aと同意義を示し、 R6 は、 d - C4 アルキル基 （ 特に好適には、 メチル基） を示し、 Mは、 アルカ リ金厲原子 （例えば、 リチウム 、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウムであり得、 好適には、 ナ ト リ ウム又はカ リ ウム） を示 す。 水酸基の保護基は、 例えば、 テ トラヒ ドロフラニル、 テ 卜 ラヒ ドロビラニル基 のような環状エーテル基、 メ 卜キシメチル基、 メ 卜 キシメ 卜キシメチル基、 置換 されいてもよいベンジル基 （該置換基は、 C , - C , アルキル、 ハロゲン、 d
- C アルコキシ又はニ ト ロであり、 好適には、 メチル、 クロ口、 メ トキシ又は ニ ト ロであり、 特に好適には、 P -クロ口又は P —メ 卜キシである。 ） 、 置換さ れいてもよいべンジルォキシカルボニル基 （該置換基は、 C , - C , アルキル、 ハロゲン、 - C アルコキシ又はニ トロであり 、 好適には、 メチル、 クロ口 、 メ ト キシ又はニ ト ロであり、 特に好適には、 P —クロ口又は p —メ トキシであ る。 ） であり得、 好適には、 テ 卜 ラヒ ドロビラニル、 メ トキシメチ儿、 ベンジル 、 p —メ ト キシベンジル、 p —クロ口ベンジル、 ベンジルォキシカルボニル、 p ーメ 卜 キシベンジルォキシカルボニル、 p —クロ口べンジルォキシカルボニル基 であり、 特に好適には、 ベンジル、 p —メ 卜キシベンジル、 ベンジル才キシカル ボニル又は P —メ 卜 キシベンジルォキシカルボニル基である。
Λ法は、 化合物 I I ) 製造する方法である。 第 A 1工程は、 一般式（I I I ) を有する化合物を製造する工程で、 一般式（I I )を 有する化合物をハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させることによ り達成さ れる。 使用されるハロゲン化剤は、 例えば、 チォニルクロ リ ド、 チォニルブロ ミ ドの よ うなハ CJゲン化チォニル、 三塩化リ ン、 三 ¾化リ ンのような三ハロゲン化リ ン 、 五塩化リ ン、 五臭化リ ンのような五八口ゲン化リ ン、 ォキシ塩化リ ン， ォキシ 臭化リ ンのようなォキシハロゲン化リ ン、 卜 リ フヱニルホスフ ィ ン一四塩化炭素 、 ト リ 卜 リルホスフ ィ ン一四塩化炭素、 卜 リ フヱニルホスフィ ン一四臭化炭素の ような 卜 リ （ C , - C アルキルで置換されていてもよいフエニル） ァリールホ スフ イ ン一四ハロゲン化炭素であり得、 好適には、 チォニルクロ リ ド、 三塩化リ ン、 三臭化リ ン、 五塩化リ ン、 卜 リフヱニルホスフ ィ ン一四塩化炭素、 卜 リ 卜 リ ルホスフィ ン一四塩化炭素又は ト リフエニルホスフ ィ ン一四臭化炭素であり、 特 に好適には、 チォニルクロ リ ド、 卜 リ フエニルホスフィ ン一 PR塩化炭素又は ト リ フエニルホスフィ ン一四臭化炭素である。 使用されるスルホ二ル化剤は、 例えば、 ハロゲンで置換されいてもよい C i 一
C アルカ ンスルホニルハライ ド、 ハロゲンで置換されいてもよい C , - C ァ ルカンスルホン酸無水物、 置換されいてもよいベンゼンスルホニルハライ ドであ り得、 好適には、 弗素で置換されいてもよい C i - C アルカンスルホニルクロ リ ド、 - C 4 アルカ ンスルホ二ルブロ ミ ド、 弗素で置換されいてもよい C ！ - C 4 アルカンスルホン酸無水物、 置換されいてもよいベンゼンスルホニルクロ リ ド又は置換されいてもよいベンゼンスルホニルブロ ミ ドであり、 更に好適には
、 C , - C アルカ ン ス）レホニルクロ リ ド、 ト リ フルォロメ タンスルホニルクロ リ ド、 _ C 2 アルカンスルホン酸無水物、 ト リ フルォロメ タンスルホン酸無 水物、 ベンゼンスルホニルクロ リ ド、 トルエンスル'ホニルクロ リ ド又は二 卜 口べ ンセンスルホニルブロ ミ ドであり、 特に好適には、 メ タンスルホ二ルク口 り ド、 ト リ フル才ロメ 夕ンスルホニルクロ リ ド、 ベンゼンスルホニルクロ リ ド又は p— トルエンスルホユルク口 り ドである。 化合物（I I )とハロゲン化剤との反応は、 不活性溶剤の存在下又不存在下 （好適 には、 存在下） に行われ、 使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特 に制限されず、 例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンのよ όな炭化水素類 ； ジ クロルメ タ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロルェク ンのようなハ ロゲン化炭化水素類 ： エーテル、 テ トラヒ ドロフラン， ジォキサンのようなエー テル類 ； アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ンのようなケ 卜 ン類 ； ァセ 卜二卜 リ ルのよ うな二 卜 リル類 ； N , Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジメチルァセ 卜アミ ド、 Ν—メチルー 2 —ピロ リ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド 類 ； ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシ ド類又はこれらの混合溶剤であり 得、 好適には、 エーテル類又はハロゲン化炭化水素類である。 反応温度は、 原料化合物（Π )、 ハロゲン化剤及び溶剤の種類によ り異なるが、 通常一 1 ◦ °C乃至 2 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 1 0 0で） であり、 反応時間は 、 反応温度等により異なる力 s、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には 1 時間乃至 1 2 時間） である。 化合物（I I )と スルホニル化剤との反応は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下又不存 在下 （好適には、 存在下） に行われ、 使甲される不活性溶剤は、 上記の化合物 ( I I )とハロゲン化剤との反応に使用されるものと !" Hj様である n 使用される塩基は、 好適には、 水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウムのよ うなアルカ リ金属水酸化物 ； 炭酸リチウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウムのよ うなアルカ リ金属炭酸塩 ；重炭酸ナ ト リ ウム、 重炭酸力 リ ウムのよ ό なアル力 リ金属重炭酸塩 ； リチウムメ 卜キシ ド、 十 ト リ ウムメ 卜キシ ド、 ナ ト リ ゥムェ ト キシ ド、 カ リ ウム t, ーブ卜キシ ドのよ όなアルカ リ金厲アルコキ ド ； 卜 リエチルァミ ン、 卜 リブチルァミ ン、 Ν—メチルモルホリ ン、 ピリ ジン、 4ージ メチルアミ ノ ビ リ ジン、 ピコ リ ン、 ルチジン、 コ リ ジン、 1 , 5—ジァザビシク 口 [ 4 . 3 . 0 ] 一 5—ノネン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] - 7 - ゥンデセンのよ 0な有機アミ ン類であり得、 さらに好適には、 アルカ リ金属炭酸 塩又は有機ア ミ ン類であり 、 特に好適には、 炭酸ナ ト リ ウム 炭酸カ リ ウム、 卜 リエチルァミ ン、 卜 リブチルァミ ン、 ピリ ジン乂はルチジンである。 また、 液体 の有機ァミ ン類を使用する場合には、 溶剤を兼ねて大過剰使用すること もできる 反応温度は、 原料化合物（π)、 スルホ二ル化剤及び溶剤の種類により異なるが 、 通常一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C ) であり、 反応時間は 、 反応温度等により異なるが、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には 1時間乃至 1 0 時間） である。 反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜據去して、 溶剤を減圧留去すること によって又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混 和性有機溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去する ことにより得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ 卜グラフィ一等でさらに精製することができる。 第 A 2工程は、 一般式（il a)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中、 化合物（I I I ) と一般式（I V)を有する化合物を反応させることにより達成される。 使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 エーテル、 テ 卜 ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 ； アセ ト ン、 メ チルェチルケ 卜 ンのよ όなケ ト ン類； 酢酸ェチル、 酢酸ブチルのようなエステル 類 ； メ タノール、 エタノール、 プロピルアルコール、 イ ソプロピルアルコール、 ブチルアルコールのようなアルコール類 ； ァセ トニ 卜 リルのような二 卜 リ ル類 ； Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν , Ν—ジメチルァセ トアミ ド、 Ν—メチルー 2 -ピロ リ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類 ； ジメチルスル ホキシ ドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 ァ ミ ド類又はスルホキシド類である。 反応温度は、 原料化合物（I I I ) 、 原料化合物（IV )及び溶剤の種類によ り異なる 力 、 通常 0 °C巧至 2 0 0 °C (好適には、 2 0 °C乃至 1 5 0で） であり、 反応時間 は、 反応温度等によ り異なるが、 3 0分問乃至 2 4時間 （好適には 1時間乃至 1 2時間） である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜據去して、 溶剤を減圧留去すること によって又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混 和性有機溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去する こ とによ り得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ 卜グラフ ィ 一等でさらに精製することができる。 第 A 3工程は、 所望により行う工程であり、
反応 （ a ) ： R 3cに含まれる式 — S— C 0 R6 を有する基 （式中、 R6 は、 前述したものと同意義を示す。 ） をメ ；レカプト基に変換する反応、
反応 （ b ) ： 反応 （ a ) によ り生成したメルカプ 卜基をァシル化する反応、 反応 （ c ) ： R 2aに含まれる水酸基の保護基を除去する反応、
反応 （ d ) ： R 3cに含まれるアルコキシカルボ二ル基をカルボキシ基に変換す る反応及び
反応 （ e ) ： R3cに含まれる二重結合に基づく シス/卜ランス体を異性化する 反応
を含み、 適宜順序変えて行われる。 反応 （ a ) ：
反応 （ a ) における式 一 S— C 0 R6 を有する基 （式中、 R6 は、 前述した ものと同意義を示す。 ） をメルカプト基に変換する反応は、 相当する化合物を酸 又はアルカ リ （好適には、 酸） を用いて加水分解又は加アルコール分解すること によ り達成され、 有機合成化学でよ く知られている方法で行われる。 また、 酸を 用いて加水分解する場合には、 R2aに含まれる水酸基の保護基のうち、 メ 卜キシ メチル基、 メ 卜キシメ トキシメチル基又は環状エーテル基が同時に除去され、 ァ ルカ リ を用いて加水分解する場合には、 R 3cに含まれるアルコキシ力ルポニル基 が同時にカルボキシ基に変換される。 使用される酸は、 例えば、 塩化水素、 硝酸、 塩酸、 硫酸のような無機酸、 酢酸 、 卜 リフルォロ酢酸、 メ タンスルホン酸、 P -トルエンスルホン酸のような有機酸 であり得、 好適には、 塩化水素、 塩酸、 硫酸又は ト リ フルォロ酢酸であり、 特に 好適には、 塩化水素又は塩酸である。 使用されるアルカ リは、 例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムのような アルカ リ金属水酸化物 ； 炭酸ナ 卜 リ ウム， 炭酸力 リ ウムのようなアルカ リ金属炭 酸塩 ； 重炭酸ナ ト リ ウム、 重炭酸力 リ ウムのようなアルカ リ金属重炭酸塩であり 得、 好適には、 アルカ リ金属水酸化物 （特に、 水酸化ナ ト リ ウム） である。 使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 ベンゼン . トルエンのような炭化水素類 ； ジクロルメ タン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 1 , 2 —ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類 ； ェ —テル、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 ； アセ ト ン、 メチ ルェチルケ ト ンのようなケ 卜 ン類 ； メタ ノール、 エタノール、 プロピルアルコー ル、 イ ソプロ ピルアルコール、 ブチルアルコールのよ όなアルコール類 ； ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ブタン酸のようなカルボン酸類 ； 水又はこれらの混合溶剤 であり得、 好適には、 酸を用いる加水分解の塌合は、 アルコール類、 カルボン酸 類、 水又はこれらの混合溶剤であり、 アルカ リを用いる加水分解の場合は， アル コール類又は水である。 反応温度は、 原料化合物（l a 酸、 アルカ リ及び溶剤の種類によ り異なるが、 通常一 1 0で乃至 7 0 C (好適には、 0で乃至 5 0 °C ) であり、 反応時間は、 反 応温度等によ り異なるが、 3 0分間乃至 4 8時間 （好適には 1時間乃至 2 0時間 ) である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 不溶物が存在する場合には、 適宜濾去し、 反応液が酸性又はアル力 リ性の場合には、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減 圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し 、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することによ り得ることが でき、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさら に精製することができる。 反応 （ b )
反応 （ b ) におけるメ ルカプ卜基をァシル化する反応は、 不活性溶剤中、 塩基 の存在下又は不存在下 （好適には、 存在下） 、 相当する化合物をァシル化剤と反 応させることにより行われ、 本反応は、 スルホニル化剤の代わりに下記のァシル 化剤を用いて、 前記第 Λ 1工程のスルホニル化反応と同様に行われる。 使用されるァシル化剤は、 例えば、 C 2 — C 2 ,)アルカノィルハライ ド、 ギ酸と 酢酸の混合酸無水物、 C 2 — C 2。アルカンカルボン酸無水物、 C 3 — C 2。アルケ ノィルハライ ド、 C 3 — C 2 0アルケンカルボン酸無水物、 置換されていてもよい ベンゾィルハライ ド、 置換されていてもよい安息香酸無水物、 ハロゲノ炭酸 C ,
- C アルキルであり得、 好適には、 C — C 2。アルカノイルクロ リ ド若しくは プロミ ド、 ギ酸と酢酸の混合酸無水物、 C 2 — C 。アルカ ンカルボン酸無水物、
C 一 C アルケノイルクロ リ ド若しく はプロ ミ ド、 C — C Πアルケンカルボ ン酸無水物、 置換されていてもよいべンゾィルクロ リ ド若しくはプロミ ド、 置換 されていてもよい安息香酸無水物又はクロ口若しく はブロモ炭酸 C , - C , アル キルであり、 更に好適には、 C z — C 2 0アル力ノイルクロ リ ド、 ギ酸と酢酸の混 合酸無水物、 C 2 - C アルカンカルボン酸無水物、 C 3 — C 2。アルケノ イルク 口 リ ド、 置換されていてもよいべンゾィルクロ リ ド又はクロ口炭酸 C , 一 C ァ ルキルであり、 特に好適には、 C 2 — C アルカノイルク口 リ ド、 ギ酸と酢酸の 混合酸無水物、 C 3 — C 2 0アルケノイルク口 リ ド、 置換されていてもよいべンゾ イルクロ リ ド又はクロ口炭酸 C , 一 C アルキルである。 反応 ( c )
反応 （ c ) における R 2aに含まれる水酸基の保護基を除去する反応は、 保護基 の種類によ り異なり、 有機合成化学でよく知られている方法で行われる。 水酸基の保護基が置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよい ベンジルォキシカルボニル基である場合には、 不活性溶剤 （好適には、 メ クノ ー ル、 エタ ノ ール、 イ ソプロパノ ールのよ όなアルコール類、 ジェチルェ—テル、 チ 卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 トルエン、 ベンゼン、 キ シレンのよ うな芳香族炭化水素類、 へキサン、 シクロへキサンのような脂肪族炭 化水素類、 酢酸ェチル、 舴酸ブチルのよ όなエステル類、 酢酸のような脂肪酸類 又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤） 中、 接触還元触媒 （好適には、 パラジ ゥム一炭素、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 卜 リ フヱ二；レホ スフィ ンー塩化ロジウム、 パラジウム一硫酸バリ ゥム等） の存在下、 相当する化 合物を水素 （通常 1 乃至 10気圧、 好適には、 1 乃至 3気圧） と反応することによ り行われる。 反応温度は、 通常 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0 °C 7i;至 8 0 °C ) であり、 反応時間は、 反応温度等によ り異なるが、 通常 3 0分間乃至 4 8時間 （好適には 1 時間乃至 2 4時間） である。 水酸基の保護基がメ 卜キシメチル基、 メ 卜キシメ 卜キシメチル基又は環状エー テル基である場合には、 例えば、 不活性溶剤 （へキサン、 ベンゼンのような炭化 水素類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のよ όなハロゲン化炭化水素 類、 酢酸ェチルのようなエステル類、 アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ンのよ όなケ ト ン類， メ タ ノ ール、 エタノ ールのよ όなアルコール類、 エーテル'、 テ 卜 ラヒ ド 口フラン、 ジォキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶 剤であり、 好適には、 エステル類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類である。 ) 中、 相当する化合物を酸 （例えば、 塩化水素、 硝酸、 塩酸、 硫酸のよ うな無機 酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 P -トルエンスルホン酸のよ ό な有機酸、 三弗化ホウ素のようなルイス酸であり得、 好適には、 無機酸及び有機 酸であり、 更に好適には、 塩酸、 硫酸、 卜 り フルォロ酢酸である。 ） と反応する こ とによ り行われる。 反応温度は、 通常一 1 0 C乃至 1 0 0 "C (好適には、 一 5 V乃至 5 0 X： ) であ り 、 反応時間は、 反応温度等によ り異なるが、 通常 5分間乃至 4 8時間 （好適に は 3 0分間乃至 1 0時間） である。 また、 水酸基の保護基の種類を変え、 反応条件を選択することによって、 R 3 c に含まれる式 一 S — C O R e を有する基 （式中、 R s は、 前述したものと同意 義を示す。 ) をメルカプ ト基に変換する反応及び R 3 cに ^まれるアルコキシカル ボニル基をカルボキシ基に変換する反応と区別して、 水酸基の保護基を選択的に 除去するこ とができる。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から ¾取される 。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又不溶物が存在する場合には濾過によ り除 去した後、 酢酸ェチルのよ ήな水と混和しない有機溶媒を加え、 水洗した後、 溶 剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ 卜 グラフ ィ —等によつて更に精製できる。 反応 （ d ) ：
反応 ( d ) における R 3 cに含まれるアルコキシ力ルポ二ル基を力ルボキシ基に 変換する反応は、 反応 （ a ) の式 一 S — C O R 6 を有する基 （式中、 R 6 は、 前述したものと同意義を示す。 ） をメルカブ卜基に変換する反応と问様に行われ る。 また、 不活性溶剤中 （例えば、 酢酸のよ όな脂肪酸類等） 、 強酸 （例えば、 濃塩酸、 濃硫酸、 濃硝酸等） と反応させることにより 、 R のアルコキシカルボ ニル基と区別して、 加水分解することができる。 反応 （ e ) ：
反応 （ e ) における R 3 cに含まれる二重結合に基づく シス/トランス体を異性 化する反応は、 .不活性溶剤中、 増感剤の存在下又は不存在下 （好適には、 不存在 下） 、 相当する化合を光照射することにより行われる。 使用される光照射の光源は、 低圧水銀ランプ （ 2 0 \^乃至 1 0 0 \\?、 好適には 、 3 2 W ) であり、 増感剤は、 例えば、 ベンゾフエ ノ ン、 フルォレノ ン又はアン 卜 ラキノ ンである。 また、 反応の促進及びノ又は副反応を抑制する等の目的で、 ジメチルジスルフ ィ ド、 ジェチルジスルフ ィ ド， ジフエニルジスルフィ ドのよ όな有機ィォゥ化合 物を添加して、 本反応を行う こと もできる。 使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 エーテル、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 ； 酢酸ェチル、 酢酸ブチルのよ ήなエステル類 ： メ タノール、 エタノール、 プロピルァルコール 、 イ ソプロピルアルコール、 ブチルアルコールのようなアルコ一ル類 ； ァセ 卜二 卜 リ ルのよ όな二 卜 リル類 ； Ν . Ν —ジメチルホルムアミ ド、 , Ν —ジメチル ァセ ト アミ ド、 Ν —メチルー 2 —ピロ リ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのよ όなア ミ ド類 ； ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシ ド類又はこれらの混合 溶剤であり得、 好適には、 アルコール類又は二 卜 リル類である。 反応温度は、 原料化合物、 光源及び溶剤の種類によ り異なるが、 通常 - 2 0 °C 乃至 1 0 CTC (好適には、 0 乃至 5 CTC ) であり 、 反応時間は、 反応温度等に よ り異なる力 5分間乃至 8時間 （好適には、 1 0分間乃至 3時間） である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜浦去して、 溶剤を減圧留去するこ と によって又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混 和性有機溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去する ことにより得ることができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ 卜グラフィ一等でさらに精製することができる。 また、 化合物 （ I ) は、 常法に従って、 酸で処理することによって薬理上許容 し得る塩に変換することができる。 例えば、 不活性溶剤 （好適には、 エーテル、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール のようなアルコール類、 メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭 化水素類） 中、 相当する酸と室温で 5分間乃至 1時間反応させ、 溶剤を減圧で留 去することによって得るこ とができる。 本発明の原料化合物（Π )は、 以下の方法に従って容易に製造される。
B法
Figure imgf000084_0001
( V ) ( VI ) ( ID
C法
(CH2)m (CH2)m
HN Xc=0 第 C 1工程
\ (CH2)n / R7-N\ (—CH2)nノ O
(VII)
(VIII)
第 C 3工程
Figure imgf000085_0001
(DC)
Figure imgf000085_0002
(XI)
D法
Figure imgf000086_0001
(VII) ( Villa ) 第 D 3ェ禾 '王
Figure imgf000086_0002
(IX)
Figure imgf000086_0003
(ΧΠΙ) (Xiv) 第 D 5工程
Figure imgf000086_0004
(X) 上記式中、 、 R2a、 R 3a、 1^ 43及び1^ &3は、 前述したものと同意義を示し 、 R 7 は、 ァミ ノ基の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、 R8 は、 アミ ノ基の保護基で還元条件で除去されるものを示し、 Yは、 ハロゲン原子 （好適に は、 塩素又は臭素原子） を示し、 mは、 0乃至 3を示し、 nは、 1 又は 2を示す
R 7 のァ ミ ノ基の保護基で酸性条件で除去されるものは、 例えば、 ト リチル基 又は t ーブ卜キシカルボニル基であり、 R8 のァミノ基の保護基で還元条件で除 去されるものは、 例えば、 前記の水酸基の保護基と同様な置換されていてもよい ベンジル基又は置換されていてもよいベンジルォキンカルボニル基であり得、 好 適には、 ベンジル、 p—メ 卜 キシベンジル、 p— クロ口ベンジル、 ベンジルォキ シカルボニル、 P —メ 卜キシベンジルォキシカルボニル、 p—クロ口ベンジルォ キシカルボニル基であり、 特に好適には、 ベンジル又は p—メ 卜キシベンジル基 である。
B法は、 化合物（II)を製造する方法である。 第 B 1工程は、 化合物（II)を製造する工程で、 不活性溶剤中 （好適には、 N , N—ジメチルァセ 卜アミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ α リ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類又はジメチルスルホキシ ド のようなスルホキシ ド類） 、 塩基の存在下又は不存在下 （好適には、 炭酸ナ ト リ ゥム， 炭酸カ リ ウムのようなアルカ リ金属炭酸塩の存在下） 、 一般式（VI を有す る化合物と一般式（VI)を有する化合物を 0°C乃至 2 0 0 °C (好適には、 2 0 乃 至 1 5 0°C) で、 1時間乃至 2 4時間 （好適には， 2時間乃至 1 5時間） 反応さ せるこ とによ り行われる。 又、 化合物（II)において、 K 3aにアルコシカルボニル基が含まれる化合物を前 記 A法第 A 3工程の反応 （ d ) と同様に加水分解し、 カルボキシ誘導体を製 し 、 次いで、 得られたカルボキシ誘導体をクロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチル、 ブロモ炭酸ェチル、 クロ口炭酸プロピル、 クロ口炭酸プチル、 クロ口炭酸イ ソブ チルのようなハロゲノ炭酸 C , 一 C4 アルキルと前記 A法第 A 3工程の反応 ( b ) と同様に反応させ、 活性エステル誘導体を製造し、 最後に、 得られた活性 エステル誘導体をアンモニア又はモノー若しく はジー C , - C アルキルアミ ン と、 不活性溶剤中 （好適には、 ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類） 、 一 1 0°C乃至 1 00 (好適には、 1 0°C乃至 5 0°C) で、 1時間乃至 24時間 （好適には、 2時間乃 至 1 0時間） 反応させるこ とによ り、 相当するアミ ド誘導体を製造することがで きる。
C法は、 B法の原料化合物（V) において、 置換基である 式 = C R4aR5aを 有する基 （式中、 R4a及び R5aは、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する化 合物（Va)を製造する方法である。 第 C 1 ェ稃は、 一般式（VIII)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (好適には、 ジクロルメ タ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロルェ タンのよ うなハロゲン化炭化水素類、 , N—ジメチルァセ トアミ ド ' N， N - ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドの ようなア ミ ド類又はジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシ ド類） 、 塩基の存 在下又は不存在下 （好適には、 炭酸リチウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウムの よ うなアルカ リ金属炭酸塩の存在下） 、 一般式（VII) を有する化合物と ト リチル クロ り ド、 卜 リチルブロ ミ ドのような 卜 リチルハライ ド、 t—ブ 卜キシカルボ二 ルクロ リ ド、 t一ブト キシカルボニルブロ ミ ドのような tーブ 卜キシ力ルボ二ハ ライ ド又は二炭酸ジ t一ブチルを、 （） °C乃 _ 1 5 0 °C (好適には、 2 (TC乃至 1 0 0 T; ) で 1時間 至 2 4時間 （好適には、 2時間乃至 1 0時間） 反応させる ことによ り行われる。 第 C 2工程は、 一般式（X) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類） 、 化合物 (VIII)とジ— C , - C , アルキルアミ ン又は 3乃至 6員環状ァミ ン （好適には、 ジメチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ピロ リジン、 ピぺリ ジン又はモルホリ ン、 特 に好適には、 ピロ リ ジン、 ピぺリ ジン又はモルホリ ン） を共沸脱水しながら、 6 0 °C乃至 2 0 0て (好適には、 8 () °C乃至 1 5 0 °C ) で、 3 0分間乃至 1 5時 間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） 反応させ、 ェナミ ン誘導体を製造し、 次い で、 このェナ ミ ン誘導体と一般式（IX>を有する化合物を、 不活性溶剤中 （好適に は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類） 、 共沸脱水しな がら、 6 0 °C乃至 2 ◦ 0°C (好適には、 8 0°C乃至 1 5 0°C) で、 3 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることによ り行われる。 第 C 3工程は、 一般式（XI)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ 好適には、 メ タ ノール、 エタノールのようなアルコール類） 、 化合物 ） を還元 剤 （好適には、 水素化ホウ素ナ 卜 リ ゥム、 シァノ水素化ホウ素ナ 卜 リ ゥムのよ ό な水素化ホウ素化合物） と、 （TC乃至 1 0 CTC (好適には、 5で乃至 5 0で） で 1 0分間乃至 6時間 （好適には、 3 0分間乃至 3時間） 反応させることによ り行 われる。 第 C 4工程は、 化合物（Va)を製造する工程で、 化合物（XI)のァミ ノ基の保護基 を除去することによ り達成され、 本工程は、 前記 A法第 A 3工程の反応 （ c ) の 水酸基の保護基を酸性条件で除去する反応と同様に行われる。
D法は、 C法の中間体（X) を別途に製造する方法である。 第 D 1工程は、 一般式（Villa) を有する化合物を製造する T.程で、 化合物 (VII) と置換されていてもよいベンジルハライ ド乂は置換されていてもよいベン ジル才キシ力 ；しボニル八ライ ド （好適には、 クロ リ ド） を前 C法第 C 1工程と 同様に行われる。 第 D 2工程は、 一般式（χπ> を有する化合物を製造する工程で、 化合物
(Villa) とジ— C , - C アルキルアミ ン又は 3乃至 6員環状アミ ン （好適には 、 ジメ チルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 ピロ リ ジン、 ピぺリ ジン又はモルホ リ ン、 特に好適には、 ピロ リ ジン、 ピぺリ ジン又はモルホリ ン） を前記 C法第 C 2工程 の前段と同様に反応させ、 ェナミ ン誘導体を製造し、 次いで、 このェ十ミ ン誘導 体と一般式（IX)を有する化合物を、 不活性溶剤中 （好適には、 ジクロ ルメ タ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロルェ夕 ンのようなハロゲン化炭化水 素類） 、 酸触媒の存在下 （好適には、 三フッ化ホウ素-エーテル錯体、 塩化アル ミニゥム、 四塩化チタン、 四塩化スズのよ 0なルイ ス酸） ' 一 1 0 乃至 1 0 0 °C (好適には、 1 0°C乃至 5 0°C) で、 1時間乃至 2 4時間 （好適には、 2時間 乃至 2 0時間） 反応させるこ とによ り行われる。 第 D 3工程は、 一般式 ίΧΙΙΙ)を有する化合物を製造する工程で、 化合物（XII) のァミ ノ基の保護基を除去することにより達成され、 本ェ稈は、 前記 Λ法第 A 3 丁程の反応 ( c ) の水酸基の保護基を還元条件で除去する反応と同様に行われ る。 第 D 4工程は、 一般式（XIV) を有する化合物を製造する工程で、 化合物（ΧΠΙ) のア ミ ノ基を保護するこ とによ り達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 1工程と同 様に行われる。 第 1) 5工程は、 化合物（X) を製造する工程で、 化合物（XIV) を、 前記 Α法第 A 1工程と同様にスルホニル化し、 次いで、 得られたスルホ二ルォキシ体を塩基 (好適には、 卜 リエチルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン、 ピリ ジン、 4—ジメチ ルァミ ノ ピ リ ジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3. 0 ] 一 5—メネン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. () ] — 7 _ゥンデセンのような有機ァミ ン類） と 、 不活性溶剤中 （好適には、 ジクロルメ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2 —ジ クロルェクンのようなハロゲン化炭化水素類） 、 一 1 (TC乃至 1 0 0 °C ( 好適には、 1 0て乃至 5 0 °C) で、 30分時間乃至 1 0時間 （好適には、 1時問 乃至 時間） 反応させることによ り行われる。 反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取され る。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去し、 反応液が酸性又はアルカ リ 性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留 去した後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し 、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することによ り得ることが でき、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマ トグラフ ィ ー等でさら に精製するこ とができる。 原料化合物（VI)は、 公知であるか公知の方法に従って製造される [例えば、 特 開昭 5 9 - 2 7 8 9 5号公報 （ E P 9 98 0 2 ) 、 特開平 6 - 4 】 1 3 9号公報 ( E P 5 4 2 4 1 1 ) 等] 。 乂、 原料化合物（V) は、 公知であるか公知の方法に 従って製造される [例えば、 ザ ' ジャーナル ' 才ブ ' オーガ二 'ソ ク ' ケ ミ ス ト リ 一、 第 3 6巻、 第 3 9 5 3頁 门 9 72年） ： 丄 Org. Chem.， 37, 3953 ( 1972) 等] 。 本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物は、 優れた血小板凝集抑制作用又は 動脈硬化進展抑制作用等を有し、 毒性も弱いため、 血栓症、 塞栓症若し く は動脈 硬化症の予防薬又は治療薬と して有用である。 [発明を実施するための最良の形態]
以下に、 実施例、 参考例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明をさらに詳細に説 明する力 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではない。 実施例 1
1 - ( α—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2一フルォロぺ ジ — 4一メルカ ブ 卜 ピぺリ ジン塩酸塩 （例示化合物番号 8 2 )
( a ) 4一ァセチルチオ一 1一 （ α—シクロプロピルカルボ二ル一 2—フルォ 口ベンジル） ピぺリ ジン (例示化合物番号 5 8 9 )
1 一 （ α—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4ーヒ ドロ キシピペリ ジン 8. 0 g ( 2 8. 9 mm o l ) をジクロルメ タン 5 0 m l に溶解 し、 卜 リエチルァ ミ ン 2 . 9 2 g ( 2 8. 9 m m o 1 ) を加え、 さらにメ タンス ルホニルクロライ ド 3. 3 1 g ( 2 8. 9 mm o l ) のジクロルメ タン 1 0 m l 溶液を氷冷下で滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られ た残?'杳に酢酸ェチルを加え、 析出した卜 リエチルァミ ン塩酸塩を濾別し、 ' 液を 減圧下濃縮して、 粗の 1 一 （ α -シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルオリベン ジル） — 4 ーメチルスルホニルォキシピペリ ジンを得た。 この粗生成物に、 ジメ チルスルホキシ ド （ D M S O ) E3 0 m l およびチォ舴酸カ リ ウム 1 9. 8 g
( 1 7 0 m m o 1 ) を加え、 5 () °Cで 4時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ カゲル.カラムクロマ ト グラフィ ー （溶出溶媒 ： トルエン 酢 酸ェチル = 1 9 Z 1 ) に付し、 赤褐色油状物を得た。 へキサンで結晶化し、 標題 化合物 3. 6 gを淡褐色結晶として得た （収率： 7 % ) 。
融点 ： 7 8 - 8 0 °C ；
N M Kスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.79-0.87 (2H,m) , 0.98-1.04 (2H,m) , 1.66-1.80 (2H,m) . 1.90-2.00 (2H, m) , 2.16-2.22 l2H,m) , 2.28 (3H，s)， 2.32-2.35 (lH,m) , 2.70-2.78 (lH,m) , 2.80-2.88 ( 1H, m! , 3.38-3.47 (1H, m) , 4.62 (lH.s) , 7.08-7.38 (4H, m) ；
マススペク トル （ C I ， m/ ) : 3 3 6 ( M * + 1 ) ；
1 Rスペク トル （ K B r , V c m " ' ) : 1 6 8 9。
( b ) 1 一 （ a—シクロプロピルカルボ二ルー 2 -フ_ル才ロベンジル） 一 4一 メルカプ卜 ピペリ ジン塩酸塩
4一ァセチルチオ一 1 一 （ a—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベン ジル） ピぺリ ジン 2 . 0 0 g ( 5 . 9 7 m m o 1 ) をエタ ノール 5 0 m l に溶 解し、 この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、 室温で一晩放置した。 減圧下 で溶媒を留去し、 得られた残渣をジェチルエーテルで結晶化し、 標題化合物 1 - 9 5 gを微褐色結晶と して得た （収率 9 9 % ) 。
融点 ： 1 3 F3 - 1 4 0 °C ；
元素分析値 （％ ) ： C 161I 2。F N 0 S · H C 1 · 1 / 4 H 2 0と して
理論値 ： C , 5 7 - 4 8 % H , 6 . 4 8 % N , 4 . 1 9 % ,
分析値 ： C， 5 7 . 3 3 % H , 6 . 4 3 % N , 4 . 1 5 % ;
マススペク トル （ C I , m / y. ) ： 2 9 4 ( M + + 1 ) 。 実施例 2
1 - ( 2—クロロー a—メ 卜キシカルボニルベンジル） 一 4一メ J±_力プ卜 ビぺ リ ジン塩酸塩 （例示化合物番号 9 1 )
( a ) 4一ァセチルチオ一 1 一 （ 2—クロロー a—メ トキシカルポ二；しベンジ ル） ピぺリ ジン (例示化合物番号 6 2 1 )
1 一 （ a—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4ー ヒ ドロ キシピペリ ジンの代わりに、 1 一 （ 2—クロロー a—メ トキシカルボ二ルペンジ ル） — 4ー ヒ ドロキシピペリ ジンを用いて、 実施例 1 ( a ) と同様の反応を行い 、 標題化合物を赤褐色油状物と して、 3 7 %の収率で得た。
I\' M R スペク ト ル ( C D C 1 3 , δ ) ： 1.60-1.80 (2H.m) , 1.85-2.00 (2H, m) , 2.10-2.25 (lH.m) , 2.30 (3H, s) , 2.32-2.48 ( 1H, m) , 2.55-2.75 (1H, m! , 2.80-2.90 (lH,m) , 3.40-3.60(lH,m) , 3.70 (3H,s) , 4.70 (1H, s) . 7.20-7.65 (4H,m) ； マススペク トル （ C I , m/ z ) : 3 4 2 ( M+ + l ) 。
( b ) 1 - ( 2—クロ口一 α—メ トキシカルボニルべンジル） 一 4一メルカブ 卜 ピペリ ジン塩酸塩
4一ァセチルチオ一 1 一 （ a—シクロブ口ピルカルボ二ル一 2—フルォロベン ジル） ピぺリ ジンの代わりに、 4一ァセチルチオ一 1 一 （ 2—クロローひ一メ 卜 キシカルボ二ルペンジル） ピぺリ ジンを闬いて、 実施例 1 ( b ) と同様の反応を 行い、 標題化合物を微褐色結晶と して， 定量的に得た。
融点 ： 1 3 4 - 1 4 0 °(； ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) ： 3 0 0 ( M + + 1 ) 。 実施例 3
1 一 ( 2 —フルオロー a—メ 卜キシカルボニルベンジル） — 4一メ_ル プ卜 ピ ぺリジン塩酸塩 (例示化合物番号 8 8 )
( a ) 4 一ァセチルチオ一 1 一 （ 2—フルオロー α— 卜キシカ レポニルベン ジル） ピペリ ジン （例示化合物番号 6 0 8 )
1 - ( α —シクロプロビルカルボ二ルー 2—フル'ォロベンジル） 一 4ーヒ ドロ キシピペリ ジンの代わり に、 1 一 （ 2—フルオロー "ーメ トキシカルボニルベン ジル） 一 4 ー ヒ ドロキシピペリ ジンを用いて、 実施例 ] ( a ) と同様の反応を行 い、 標題化合物を淡黄色固体 （アモルファス） と して、 4 5. 6 %の収率で得た
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 1.65- 1.78 (2H,m) , 1.88- 1.99 ( 2Η, m) , 2.20-2.33 (4H,m) . 2.39 (1H, t, J = 9.6Hz) , 2.75-2.86 (2H, m) , 3.40-3.50 (lH.m) , 3.71 (3H,s) , 4.53(lH,s) , 7.04-7.49 (4H, m) ；
マススペク ト ル （ C I , m/ z ) ： ：] 2 ί) ( M + + 1 ) „ ( b ) 1 - ( 2—フルオロー α—メ トキシカルボニルベンジル） 一 4一メルカ プ 卜 ピぺリ ジン塩酸塩
4一ァセチルチオ一 1 - ( α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォロベン ジル） ピぺリ ジンの代わり に、 4一ァセチルチオ一 1 一 （ 2—フルオロー ひーメ 卜 キシカルボ二ルペンジル） ピぺリ ジンを用いて、 実施例 1 ( b ) と同様の反応 を行い、 標題化合物を淡黄色固体 （アモルファス） と して、 9 7 . 1 %の収率で 得た。
N M Rスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 1.70-2.24 (3H,m) , 2.47-3.13 (3.5H,m) ， 3.21-3.36 (0.5H, in), 3.38-3.72 (2.5H,m) , 3.83 , 3.84 (計 3Η, 各 s) , 3.92-4.02 (0. oH.m! , 5.21, 5.24(計111, 各 sし 7.20-7.93 (4H,m) , 12.91 - 1 .34 ( 1Η, ml ; マススペク トル （ C I , / τ. ) ： 2 8 4 ( + + 1 ) 。 実施例 4
3 —ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボニ レー 2 —フルォロベン ジル） ピぺリ ジン (例示化合物番号 7 1 Γ) )
1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4ー ヒ ドロ キシピペリ ジンの代わり に、 1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2 —フルォ 口ベンジル） 一 3 — ヒ ドロキシピペリ ジンを用いて、 実施例 】 （ a ) と同様の反 応を行い、 標題化合物を赤褐色油状物と して、 6 9 %の収率で得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , ό ) ： 0.75-0.95 (2H,m) , 1.00-1.10 (2H, m) , 1.45-1.68 (lH,m) , 1.72- 1.85 (2H,m) , 1.90-2.25 (2H,m) , 2.30， 2.32 ( 計 3H, 各 s) , 2.35-2.48 (lH,m) , 2.80-3.02 (2H,m) , 3.05-3.15 (lH.m) , 3.16-3.30 ( 1H, m) , 5. 1 (lH,s) , 7. Οδ-7.45 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I ， / z ) ： 3 3 B ( M + + 1 ) 。 実施例 5
1 - ( a — シク口プロピル力ルボ二 ) - 2 -フル才口べンジル） 一 —メルカ ブト ピロ リ ジン塩酸塩 （例示化合物番号 2 0 ) ( a ) 3—ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロブ口ピ ルボニル一 2 —フルォ 口ベンジル） ピロ リジン (例示化合物番号 5 Γ) 2 )
1 一 （ α —シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） 一 4 ー ヒ ドロ キシピペリ ジンの代わりに、 1 — ( α—シクロプロピルカルボニル一 2 —フルォ 口ベンジル） 一 ： 3 — ヒ ドロキシピロ リ ジンを用いて、 実施例】 （ a ) と同様の反 応を行い、 標題化合物を褐色油状物として、 5 1 %の収率で得た。
N M Kスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) 0.78-0.85(2H,m) , 0.97-1.02 (2H, m) , 1.75- 1.78 (lH,m) , 2.09-2.15 ( 1Η, m) , 2.28(3H,s) , 2.32-3.39 (lH.m) , 2.48-2.61 (2H,m) , 2.72-2.80(lH,m) , 2.97-3.10 ( 1H, m) , 3.91-3.97 (lH,m) , 4.63.4.65 (計 1H, 各 s> , 7.06-7.48 i4H,m) ；
マススペク トル （ C I , mZ z ) : 2 1 ( M + + 1 ) ；
I Rスペク ト ル （液膜， v max c m"1) ： 1 6 9 2。
( b ) 1 - ( α—シクロプロ ピルカルボ二ル一 2 —フルォロベンジル） 一 3— メ；レカプト ピロ リ ジン塩酸塩
4 —ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロビルカルボ二ルー 2 —フルォロベン ジル） ビぺリ ジンの代わりに、 3—ァセチルチオ一 1 — ( α—シクロプロピル力 ルポ二ルー 2 —フルォロベンジル） ピロ ') ジンを用いて、 実施例 1 ( b ) と问様 の反応を行い、 標題化合物を微褐色固体 （アモルファス） と して、 7 4 %の収率 で得た。
マススペク トル （ C I ， mZ z ) ： 2 8 0 ( + + 1 ) ；
I Rスペク トル （ K B r , V c m'1) ： 1 7 1 0。 実施例 6
1 一 （ α —シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フル'ォ αベンジル） 一 3 ルカ プ 卜 ァゼチジン塩酸塩 （例示化合物番号 2 0 6 ) ( a ) 3 -ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォ 口ベンジル） ァゼチジン （例示化合物番号 8 0 0 )
1 一 （ α —シクロブ口 ピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） 一 4ー ヒ ドロ キシピペリ ジンの代わりに、 1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2 —フルォ 口ベンジル） — 3 —ヒ ドロキシァゼチジンを用いて、 実施例 1 ( a ) と同様の反 応を行い、 標題化合物を淡黄色結晶として、 5 4 %の収率で得た。
融点 ： 4 9 — 5 2 °C ；
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) 0.74-0.87 (2H,ml , 0.94-1.01 (2H,m) , 1.92-1.98 (lH.m) , 2.28(3H,s) , 3.06-3.19 (2H,m) , 3.62 (1H, dd, J=7.3, 7.9Hz) , 3.91 (1H, dd, J=7.3, 7.9Hz) , 4.13-4.21 (lH,m) , 4.62 (lH.s) , 7.07-7.42 (4H,m) ； マススペク トル （ C I , m z ) ： 3 0 8 ( M + + 1 ) ;
I Rスペク トル （ K B r , v ma, c m "1) : 1 6 9 5。
( b ) 1 : ( α — シクロプロピルカルボ二ルー 2 -フルォロベンジル） 一 3— メルカブト ァゼチジン塩酸塩
4一ァセチルチオ一 1 一 （ a — シクロブ口ピルカルボ二ルー 2 —フルォロベン ジル） ビぺリ ジンの代わりに、 3—ァセチルチオ一 1 一 （ a—シクロブ口ピル力 ルポ二ルー 2 —フルォロベンジル） ァゼチジンを用いて、 実施例 1 の （ b > と同 様の反応を行い、 標題化合物を白色固体 （アモルフ ァ ス） として、 8 3 %の収率 で得た。
マススペク トル （ C I , m/ z ) ： 2 6 6 ( M + + 1 ) ；
I Rスペク トル （ K B r , V mex c m -') ： 1 7 0 9 ;
元素分析値 （％ ) ： C , , H ！ F N 0 S - H C 1 · 1 / 2 H 0 と して
理論値 ： C , 5 4. 1 0 % H， 5. 8 4 % N , 4. 5 1 % ,
分析値 ： C , 5 3. 9 5 % 11 , 5. 6 8 % N , 4. 4 5 %。 実施例 Ί
1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4 -メルカ プ 卜 メチルピペリジン塩酸塩 (例示化合物番号 1 1 3 )
( a ) 4一ァセチルチオメチルー 1 一 （ α—シクロプロヒ レ _力ルボニルー 2 - フ；レオ口ベンジ Jレ） ピぺリジン (例示化合物番号 6 5 6 )
1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 _フルォロベンジル） 一 4ーヒ ドロ キシピペリ ジンの代わりに、 1 — ( α—シクロプロビルカルボ二ルー 2—フルォ 口ベンジル） 一 4—ヒ ドロキシメチルピペリ ジンを用いて 実施例 1 ( a ) と同 様の反応を行い、 標題化合物を褐色油状物として、 5 1 %の収率で得た。
N M Kスペク トル （ C D C 1 3 ， ό ) ： 0.78-0.88 (2H,in) , 0.92- 1.08 (2H, m) , 1.28- 1.50 (3H,m) , 1.65-1.90 (3H,m) , 2.05-2.15 (IH.m) , 2.20-2.30 ( 1Η, m) , 2. 0 (3H, s) , 2.80 (2H,d, J = 7Hz) , 2.82-2.85 ( 1H, m) , 2.98 - .02 ( 1H, m) , 4.58 (1H, s) , 7.05-7.45 (4H,tn) ；
マス スペク トル' ( C I , m / z ) ： 3 5 0 ( M + + 1 ) 。
( b ) 1 - ( α—シクロプロビルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4一 メ ルカプ ト メチルビペリ ジン塩酸塩
4—ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベン ジル） ピぺリ ジンの代わり に、 4一ァセチルチオメチル一 1 — ( α—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） ピぺリ ジンを用いて、 実施例 1 ( b ) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡褐色結晶として、 8 8 °Zoの収率で得た。 融点 ： 1 5 0 - 1 5 5 °C ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) : 3 0 8 ( M♦ + 1 ) ；
元素分析値 （％) ： C！ H F N 0 S · H C 1 · 1 / H 2 0として
理論値 ： C , 5 8 . 6 1 % H , G . 8 0 % N , 4 . 0 2 % ,
分析値 ： C , 5 8 . 7 0 % H , G . 8 5 % N , 3 . 9 8 %。 実施例 8
1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル ) — 3 -メルカ ブ卜 メチルピぺリジン塩酸塩 (例示化合物番号 1 7 5 )
( a ) 3—ァセチルチオメチルー 1 一 （ α—シクロプロピルカル^ニルー 2 — フルォロベンジル） ピぺリ ジン (例示化合物番号 7 6 1 )
1 - ( α—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4 ー ヒ ドロ キシピペリ ジンの代わりに、 1 — ( α—シクロブ口ピルカルボニル '一 2 —フルォ 口ベンジル） 一 3 — ヒ ドロキシメチルビペリ ジンを用いて、 実施例 1 ( a ) と同 様の反応を行い、 標題化合物を褐色油状物として、 7 5 %の収率で得た。
N M Rスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.81-0.88 (2H,m) , 0.94-1.07 (3H, m) , 1.56-1.96 (6H,m) , 2.13-2.16 (0.5H,m) , 2.29(1.5H,s) , 2.32 (1.5H,s) , 2.67- 2.70 (0.5H.m) , 2.77-2.91 (4H,m) , 4.58 (0.5H， s) , 4.59 (0.5H,s) , 7.06-7.17 (2H, m) , 7.27-7.38 (2H,m) ；
マススペク トル （ C 1 , m / z ) : 3 5 0 ( M + + 1 ) ；
I Rスペク ト ル （液膜、 v max c m—つ ： 1 6 9 5。
( b ) 1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジ ） - 3 - メルカプ 卜 メチ儿 ピペリ ジン塩酸塩
4 一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボニル一 2 —フルォロベン ジル） ピぺリ ジンの代わりに、 3—ァセチルチオメチルー 1 一 （ u—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） ピぺリ ジンを用いて、 実施例 1 ( b ) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡褐色固体 （アモルファス） として、 7 5 % の収率で得た。
マススペク ト ル （ C I , mZ z ) : 3 0 8 ( M+ + 1 ) ；
I Rスペク トル （ K B r - V c m -1) ： 1 7 1 2 , 2 5 0 4。 実施例 9
8 - ( α ーシクロプロピルカルボ二ルー 2 ：フルォロベンジル） 一 3—メルカ プ 卜 ー 8—ァザビシクロ [ 3. 2 - 1 ] オクタン塩酸塩 (例示化合物番号 2 6 8 )
( a ) 3 —ァセチルチオ一 8— （ α—シクロプロピルカルボ二ル二 フ _^ォ 口ベンジル） 一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン (例示化合物番号 8 2 6 )
1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4ー ヒ ドロ キシピペリ ジンの代わりに、 8— ( α—シクロブロピ）レカルボ二ルー 2 —フル 'ォ 口ベンジル） 一 3— ヒ ドロキシー 8—ァザビシクロ [ :3. 2 . 1 ] オク タンの異 性体 Α— 1 (参考例 8の化合物） を用いて、 実施例 1 ( a ) と同様の反応を行い 、 標題化合物 （異性体 A— 2 ) を A色結晶として、 2 3. 7 %の収率で得た。 同 様にして、 異性体 B— 1 (参考例 8の化合物） を闬いるこ とによ り 、 標題化合物 のもう一方の異性体 （異性体 B— 2 ) を淡黄色固体 （アモルファス） と して、 1 2 - 4 %の収率で得た。 また、 異性体 A— 2および B— 2は、 高速液体クロマ 卜 グラフ ィ ー （カラム ： T S K— G E L 0 D S - 8 0 T M , 移動相 ： ァセ トニ 卜 リル Z 1 1 mM K H P 04 = 7 0 / 3 0 , 流速 ： 1 . 0 m i Z m i η , 温 度 ： 3 5 °C ) において、 それぞれ、 保持時間 9. 7分および 1 0. 0分を示した 異性体 A— 2
融点 ： 1 1 3— 1 1 4 °C ；
N M Rスペク ト ル （ C I〕 C 1 3 , δ ) ： 0.75-1.01 (4H,m) , 1.67-2.17 (8H,m) , 2.29 (3Η, s) , 2.42-2.48 (lH,m) , 3.09-3.1 (lH,m) , 3.24-3.30 (lH,m) , 3.71-3.81 (lH,m) , 4.65 UH, s) . 7.03-7.72 (4Η,πι) ；
マススペク トル （ C I ， m/ z ) : 3 6 2 ( M+ + 1 ) .
異性体 B— 2
N M Rスペク ト ル （ C D C 1 ) ： 0.76-1.01 (4H,m) , 1.60 (1H, d, J=14.0 Hz) , 1.70 (lH,d， J = 14.0Hz)， 1.84-2.04 (3H,m) , 2.05-2.17 ( 1H, m) , 2.29l3H,s) , 2.39-2.50 (2H,m) , 2.50-2.58 (lH,m) , 3.03-3.10 (lH.m) , 3.21-3.29 (lH,m) , 3.99 (lH,t, J = 7.2Hz) , 4.62 (lH,s) , 7.03-7.73 (4H, m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) : 3 6 2 ( M+ + l ) 。
( b ) 8 — （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フル才ロベンジル） 一 3 - メ ルカプ卜 ー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 1 オクタン塩酸塩
4 —ァセチルチオ一 1 一 （ a—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2 —フルォロベン ジル） ピぺリ ジンの代わりに、 実施例 9 ( a ) の 3—ァセチルチオ - 8 — ( a - シクロプロ ピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） 一 8—ァザビシクロ [ 3. 2 . 1 ] オクタンの異性体 A— 2および異性体 B— 2を闭いて、 それぞれ実施例 1 ( b ) と同様の反応を行い、 標題化合物の異性体 A - 3および異性体 B— 3を 6 1 . 1 %および 9 9. 2 %の収率で得た。 また異性体 A— 3および B— 3の高 速液体クロマ ト グラフ ィーの保持時間は （測定条件は前記実施例 9 ( a ) と同様 ) 、 それぞれ、 1 0. 0分および 9. 3分であった。
異性体 A— 3
形状 ： 淡黄色結晶 ；
融点 ： 1 8 1 — 1 8 5 °C ；
N M Rスペク トル ( C 1) C 1 , δ ) ： 0.84-0.95 (lH,m) , 0.95- 1.07 ( 1H. m) , 1.07-1. 6 (2H,m) , 1.80-2.46 (8H,m) , 2.83-2.98 (1H, m) , 3.28-3.47 ( 1H, m) , 3.54 (lH,s) , 4.21 (lH,s) , 5.17 (lH,s) , 7.18-7.52 (4H,m) , 8.57 (lH.s) , 12.40-12.71 (lH,m) ·'
マススペク ト ル ( C I , m/ ) : 3 2 0 ( M + + 1 ) .
異性体 B— 3
形状 ： 灰白色固体 （ァモルファス） ；
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) 0.84-0.93 (lH,m) , 0.95- 1. Οδ ( 1H, m) , 1. Ιδ-1.32 (2H(mi , 1.72-2.05 ( 3Η , m) , 2. Οϋ-2.45 (2H,m) , 2.55-2.65 ( 1Η, m) , 2.76 -2.86 (lH,m) , 3.55 (111, s) , 3.70-3.80 (3Η, m) , 4.23 (lH,s) , 5.21 (lH.s) , 7.19- 7.50 (4H,m) , 8.50-8.58 ( 1H, m) , 12.28-12.47 (lH.m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) ： 3 2 0 ( M* + 1 ) 。 実施例 1 0
( E ) 一 1 一 （ α -シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3 —エ トキシカルボニルメチ リデン一 4一メルカブ卜 ピペリ ジン塩酸塩 (例示化合 物番号 4 2 2 )
( a ) ( E ) — 4 一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプ ピル力ルボニル一 2 一フルォロベンジル） 一 3 —ェ 卜キシカルボニル チ リデンビべリ ジン （例示化 合物番号 1 0 2 2 )
1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フル才ロベンジル） 一 3—ェ 卜キ シカルボニルメチ リデンー 4ーヒ ドロキシピペリ ジン ： . 2 8 g ( 9. 1 mmol) を無水の塩化メチレン 5 0 m 1 に溶かし、 室温で四臭化炭素 6. 0 2 g
( 1 8. 2 m m o 1 ) を加え、 ついで 卜 リ フエニルホスフ ィ ン 2. β 2 g
( (J . 9 mm ο 1 ) を一度に加え、 室温で- 時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 シ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー- (溶出溶媒 ： 卜ルェン /酢酸ェチル = 1 9 /
1 ) で精製し、 淡黄色油状の 4一プロモー 1 一 （ α—シクロプロピル力ルポ二ル 一 2—フルォロベンジル） 一 3—ェ 卜キシカルボニルメチリデンビペリ ジン 2 . 0 0 g (収率 5 2 . 1 を得た。
N M Rスペク トル （ C D C l a , δ ) ： ϋ.75-0.88 (2H,m) , 0.97- 1.11 (2Η, ml , 1.22, 1.25 (計 3Η, 各 L, .い 6.8Hz, J = 7.3Hz)， 2.05~3.00 (6H,m| , 4.11 , 4.13 ( 計 2Η, ^q,J = 6.8Hz,J = 7.3Hz) , 4.45， 4.60 (計 1H， 各 d, J = 13.6Hz, J = 14.1Hz) , 4.77,4.78
( 計 1H, 各 sし 5.90 (1H, s) , 7.05-7.43 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I ， m/ ) : 4 2 4 ( M + + 1 ) .
無水のェタ ノール 3 0 m 1 に、 チォ酢酸力 リ ウム 2. 1 4 g ( 1 8. 7 mmol) 、 上記で得られた 4ーブロモー 1 一 （ σ—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フル ォロベンジル） 一 3 —エ トキシカルボニル チ リデンビペリ ジン 1 . 9 8 g ( 4. 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌し、 更に 5 0 °Cで 5時間攒拌した 。 反応液を濾過して、 析出した塩を除き、 滴縮した。 シリカゲルカラムクロマ 卜 グラフィー （溶出溶媒 ： ト ルェン /酢酸ェチル- 1 9 1 ) で精製し、 標題化合 物 0. 9 5 g (収率 4 8. 2 % ) を淡黄色油状物と して得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.78-0.90(2H,m) , 0.99-1.10 (2Η, ml , 1.22, 1.25 (計 3H, 各 t， J = 6.8Hz, J = 7.3Hz)， 1.82- 1.94 (lH.ml , 2.13-2.28 (2H, m) , 2.30, 2.31 (計 3H, 各 s) , 2.35-2.90 (3H,m) , 3.40 (1Η, br. s) , 4.11 , 4.13 (計 2H, 各 q,J = 6.8Hz, J = 7.3Hz) , 4.25-4.40 (lH,mt , 4.75,4.77 ί 計 1Η, 各 s)， 5.93(lH,s) , 7.08-7.38 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) : 4 2 0 ( + + 1 ) , 3 5 0。
( b ) ( E ) - 1 - ( α —シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォ Ε7ベ _ンジル
) 一 3 —エ ト キシカルボニルメチリデン一 4ーメ！レ—カ ト ヒニぺリ ン塩酸塩
( E ) 一 4 一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フル ォロベンジル） 一 3—エ ト キシカルボニルメチリデンビペリ ジン 0. 5 7 g ( 1 . 3 m m c) 1 ) を用いて、 実施例 1 ( b ) と同様の反応を行い、 標題化合物 0. 5 2 g (収率 9 2 % ) を淡黄 色結晶と して得た。
融点 ： 1 2 0— 1 2 5 "C ；
N M Kスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.80-0.93 (lH,m) , 0.94-1. OG ( 1H, m) , 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz) , 1.70-2.20 (5H,m) , 2.80- 3.06， 3.11 -3.39 ( 計 1H, 各 m> , 3.45-3.80 (lH.m) , 3.90-4.25 (2H,m) , 4.20 (211, q, J-7.3Hz) , 4.58, 5.05 (計 1H, 各 m) , δ. 9 (1H, s) , 6.25 (1H, s) , 7.15-8.10 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I ， m/ z ) : 3 7 8 (JVT + 1 ) 、 3 0 8 ;
I Rスペク トル （ K B r， V max c m "1) ： 1 7 1 2。 実施例 】 1
( E]_- 1 - ( α—シク口プロピル力ルボニルー 2一フルォロベンジル） 一 3 一カルボキシメチ リデンー 4一メルカプ卜 ピペリ ジン塩酸塩 (例示化合物番号 4 6 4 )
( Ε ) - 1 - ( α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォロベンジル） 一 3 一エ トキシカルボニルメチ リデンー 4一メルカプト ピぺリ ジン 0. 4 4 g ( 1 . 1 m m o 1 ) を胙酸 1 5 m l および濃塩酸 1 0 m l の混合溶媒に溶解し、 室温暗所に 1 2 日間放置した。 反応液を濃縮乾固し、 ェチルエーテルで結晶化を 行い、 濾取した結晶をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒 ： クロ口 ホルム Zメ タノール = 3 0 1 ) で精製し、 標題化合物 ϋ . 1 2 g (収率 2 7 % ) を淡黄 色結晶と して得た。
融点 ·' 1 ϋ 9一 1 1 1 ；
N M Rスペク ト ル ( C D C 1 3 ， δ ) ： 0.74-0.92 (lH,m) , 1.00- 1.1 ( 1H, m) , 1.62-1.75 (lH,m) , 1.76- 1.90 ( 1H, m) , 1.94-2.08 (2H,m) , 2.20-2.39 ( 1H, m) , 2.50 -2.70 [2H,m) , 2.90-3.03, 3.08-3.18 (計 1H, 各 m) , 3.41-3.80 (3H,m) , 4.11-4.28 (lH.m) , 4.90, 5.03 (計 1H, 各 d, J = 17.6Hz)， 5.98,6.12( IMH, 各 s), 7.10-7.55 ( 4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) ： 3 5 0 ( M + + 1 ) 、 2 8 0 ;
I Rスペク トル （ K B r , v c m"1) ： 1 7 1 2。 実施例 1 2
( Z ) — 1 一 （ α—シゥロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル' ) - 一カルボキシメチリデン - 4一メルカブ卜 ピペリジン 卜 リ フルォロ酢酸塩 (例示 化合物番号 4 6 4 )
( Ε ) 一 1 — ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） _ 3 —カルボキシメチ リデンー 4 -メルカブ卜 ピペリ ジン塩酸塩 0. 5 () g ( 1 . m m o 1 ) とジメチルジスルフ イ ド 0. 0 5 m i をメタ ノール一ァセ 卜二 ト リ ル ( 1 : 1 ) 混合溶媒 6 0 m 1 に溶解し、 冷却下で 3 2 w低 if水銀灯を用いて、 9 0分間光照射を行った。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣を高速液体クロマトグ ラフィ一 （カラム ： T S K - G E L O D S — 8 0丁 S、 移動相 ； ァセ 卜二 ト リ ル 水 = 3 / 7 ( 0 . 0 1 6 %ト リフルォロ酢酸含有） 、 温度 ： 室温） に付し， 標題化合物の 2つのジァステレオマー異性体 1 4 . 0 m g ( A体） および 1 3 . Γ> m g ( B体） を、 それぞれ白色粉末 （ァモルファス） として得た。 異性 体 Aおよび Bの高速液体クロマ 卜グラフィ一の保持時間は （カラム ：
I n e r t s i 1 O D S — 2 , 移動相 ： ァセ 卜ニ卜 リル /水 = 2 0 / 8 0 ( 0 . 0 2 % 卜 リ フルォロ酢酸含有） 、 温度 ： 27て;、 流速 ： 1 . 5 m l / m i n ) 、 それぞれ 1 6 . 5分および 1 8 . 5分であった。
A体
N M R スペク ト ル' ( C D 3 C N , ό ) ： 0.80-1.10 (4H,m) , 1.82- 1.89 ( 1H, m) , 1.92-2.02 (lH,m) , 2.26- 2 · 46 (2Η， m)， 3.11-3.29 (2H,m) , 3.46 (1H, d, J = 13.6Hz) , 3.81 (lH,d, J = 14.2Hz) 1 5.26 (lH.sl , 5.38 (lH,s) , 5.73 (lH, s) , 7.27-7.59 (4H, m) ；
マススペク トル （ C I ， m / z ) ： 3 5 0 ( M + + l ) 、 2 8 0 .
B体
N M Kスペク トル （ C D 3 C N , δ ) ： 0.80-1.11 (4H,m) , 1.79-1.88 ( 1H, m) . 1.95-2.04 (lH,m) , 2.28-2.43 (2H,m) , 2.86-3.01 (lH,m) , 3.03-3.12 (lH.m) , 3.52 (lH, d, J=12.8Hz) , 3.87 (lH,d,J = 12.8Hz) , 5.24 (lH,s) , 5.29 (lH.s) , 5.68 (lH,s) ， 7.25-7.56 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I . m / z ) ： 3 5 0 (Wr + 1 ) 、 2 8 0。 実施例 1 3
( K ) — 4 —ァセチルチオ一 】 一 （ 2 —クロ口一 α—メ トキシカルボ二ルベン ジル） 一 3 —エ トキシカルボニルスチリデンピぺリ ジン (例示化合物番号 1 0 3 9 )
( Ε ) — 1 一 （ α—シクロプロピルカルボニル一 2—フル才ロベンジル） 一 3 一エ ト キシカルボニル チリデンー 4ーヒ ドロキシピペリ ジンの代わりに、 ( Ε ) - 1 - ( 2—クロロ ー α—メ ト キシカルボニルベンジル） 一 3—エ ト キシカル ボニルメ チ リ デン ー 4ー ヒ ド ロキシピペリ ジンを用いて、 実施例 1 0 ( a ) と同 様の反応を行い、 標題化合物を淡赤褐色油状物と して、 3 5. 3 %の収率で得た
N M Rスペク トル （ C D C 1 a , δ ) ： 1.21， 1.23 (計 3Η， 各 t, J = 7.3Hz)， 1.75 -1.92 (lH.m) , 2.15-2.30(lH,m) , 2.32(3H,s) , 2.52-2.85 (2H, m) , 3.48 (0.5H, d, J = 13.9Hz) , 3.60(0.5H,d,J = 13.9Hz) , 3.71 , 3.72 ( 計 3H, 各 sし 4.05-4.14(2.5H,m ) ,4.25(0.5H,d,J = 13.9Hz) , 4.31 - .44 ( 1H, m) , 4.83， 4.85 <計 1H， 各 s 5.96 (1H, s) , 7.15-7.70 (4H,m) ；
マス スペク ト ル （ C I ， m/ z ) : 4 2 6 ( M + + 1 ) 。 実施例 1 4
( E ) - I - ( 2 — クロ ロ ー α—メ 卜 キシカルボニルベンジル） 一 3—カルボ キ シメチ リデンー 4一メ カプト ピぺリ ジン塩酸塩 (例示化合物番号 4 7 7 )
( E ) — 1 一 （ a—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2 — フ ォロベン ジル ） 一 3 一エ ト キ シカルボニルメ チ リ デン ー 4一メ ル 力プ 卜 ピペ リ シ ン塩酸塩の代わり に 、 ( E ) — 4一ァセチルチオ 一 1 一 （ 2 — ク ロ ロ ー " ー メ ト キシカ ル'ボニル 'ベン ジル） 一 3 —ェ 卜 キ シカルボニルメ チ リ デン ビペ リ ジンを用いて、 実施例 1 1 と 同様の反応を行い、 標題化合物を淡褐色結晶と して、 3 2. 9 %の収率で得た。 融点 ： 1 2 2 — 1 3 0 °C ；
N M Kスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 1.90-2.05(2H,m) , 2.70-2.83 ( 1H, m) , 3.49-3.60 (lH,m) , 3.80, 3.82 (計 3Η， 各 s) , 3. 5-4.02 (1H, m) , 4.08-4.15(lH,m) , 4.70-4.78 (lH,m) , 5.52 (1H, s) , 6.51 (1H, s) , 7.35-7.60 (4H,m) , 8.03-8.15 (1H , m) ；
マススペク ト ル （ C I , m/ z ) : 3 3 8 ( M + + 1 — 1 8 ( H 2 0 ) ) . また、 標題化合物を実施例 1 2 と同様に処理するこ と に よ り 、 標題化合物の異 性体、 Z体を製造するこ とができ る。 実施例 l 5
( E ) - 1 - ( α—シクロプロピル力ルボニル— 2—フルォ口べンジル） 一 3 - ( Ν , Ν—ジ チルカルバモイル） メチリデンー 4一メルカプト ピぺリ ジン塩 酸塩 (例示化合物番号 4 8 6 )
( a ) ( E ) 一 4一ァセチルチオ一 1 — ( α—シクロプロピルカルボ二—ル： 2 -フルォロベンジル） 一 3— ( Ν , Ν—ジメチルカルバモイ ル） メチリデンビべ リジン (例示化合物番号 1 1 3 2 )
( Ε ) - 1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3 ーェ卜 キシカルボニルスチ リデン一 4—ヒ ドロキシピペリ ジンの代わりに、 （ Ε ) — 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4 ー ヒ ド 口キシー 3 — （ Ν , Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデンビペリ ジンを用いて 、 実施例 1 0 ( a ) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡褐色油状物として、 2 4. 9 %の収率で得た。
Ν Κスぺク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.76-0.91 (2H,m) , 0.95- 1.09 !2H, m) , 1.70-1.94(2H,m) , 2.15-2.50 (5H,m) , 2.70-3.30 (8H,m) , 3.55-3.80 (lH.m) , 4.28 -4.40 (ΙΗ,πι) , 4.68,4.75 (計 1Η， 各 s|， 6.14(lH,s) , 7.05-7.80 (4H,m) ； マススペク トル （ C I , mZ z ) : 4 1 9 ( M+ + 1 ) 。
( b ) f E ) - 1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォ口べンジル ) - 3 - ( Ν , Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデンー 4一メルカプト ビペリ ジン塩酸塩
( Ε ) 一 4一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロビルカルボ二ルー 2 —フル ォロベンジル） 一 3—ェ卜キシカルボニルメチリデンビペリ ジンの代わりに、 （ Ε ) 一 4—ァセチルチオ一 1 — ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロ ベンジル） 一 3 — （ Ν , Ν—ジメチルカルバモイ ル） メチリデンビペリ ジンを用 いて、 実施例 1 ( b ) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡褐色結晶として、 7 9. 1 %の収率で得た。 融点 ： 1 0 6 — 1 1 1 C ；
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.75-1.55 (4H,m) , 1.60-2.50 f4H,m) , 2.75-3.35 (7H,m) , 3.40-4.80 (4H,m) , 5.53 (lH.s) , 6.31 , 60 (計 1H, 各 s 7.10 -7.90 (4H,m) , 12.9 (lH.brs) ；
マススペク ト ル （ C I , m/ z ) ： 3 7 7 ( M + + 1 ) 。 実施例 1 6
( E ) - 1 - ( α —シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） — 3 - ( Ν— メチルカルバモイ ル） メチ リデンー 4—メルカプ卜 ピペリ ジン塩酸塩 ( 例示化合物番号 5 0 8 )
( a ) ( E ) 一 4 一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 一フル'ォロベンジル） 一 3 — （ Ν—メチルカルバモ -i )1) メ リデンビペリ ジン
(例示化合物番号 1 1 6 8 )
( E ) - 1 - ( α —シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フル才ロベンジル） 一 3 ーェ 卜 キシカルボニルメチ リデンー 4ー ヒ ドロキシピペリ ジンの代わりに、 （ Ε ) 一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） 一 4ー ヒ ド 口キシー 3 — （ Ν— メチルカルバモイル'） メチ リデンビペリ ジンを用いて、 実施 例 1 0 ( a ) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡黄色結晶として、 1 3 . 5 % の収率で得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) 0.75-0.98 (2H,m) , 0.98-1.13 (2H,ra) , 1.50-1.72 (ΙΗ,πι) , 1.72 - 1.90 ( 1Η, m) , 1.91-2.10 (1Η, m) , 2.1 Q -2.45 ( 5Η, ml , 2.55 -3.05 (5H,m) , 3.05-3.35 (ΙΗ,ιιι) , 3.85-4.10 (lH,m) , 4.26.4.28 (計 111， 各 s) , 4.79, 4.83 (計 1Η， 各 s) , 5.90 (lH,s) , 6.05 (lH.br. s) , 7.05-7.50 (4H, m) ； マススペク トル （ C I ， / z ) : 4 0 5 ( M * + l ) 。 ( b ) ( E ) 一 1 一 （ α —シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォ口べンジル ) - 3 - ( Ν— チルカルバモイ ル） メチリデンー 4—メルカプト ピペリ ジン遑 酸塩
( Ε ) 一 4一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フル ォロベンジル） 一 3—エトキシカルボニルメチリデンビペリ ジンの代わりに、 （ Ε ) 一 4一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロ ベンジル） 一 3 — （ Ν—メチルカルバモイル） メチリデンビペリ ジンを用いて、 実施例 1 ( b ) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡褐色結晶と して、 4 2. 5 %の IR率で得た。
融点 ： 1 3 3 — 1 4 1 °C ；
N M Kスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.80-1.15 (2H,m) , 1.13-1.40 (2H,m) , 1.60-2.08 (5H,m) , 2.50-3.05 (3H,m) , 3.06-4.50 (5H,m) , 5.41,5.42 (計 1H, 各 s> , 6.09,6.18 (計 1Η, 各 s) , 7.15-7. S8 (4H,m) , 8.61,8.81 (計 1H, 各 br.s) , 12.9 (lH,br.s) ；
マススペク ト （ C I , m/ z ) ： 3 6 3 ( M + + 1 ) 。
実施例 1 7
1 - ( α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フル才口べ ^ ;レ ) — 3—ェチリ デンー 4 一メルカプ卜 ピペリ ジン塩酸塩 (例示化合物番号 3 3 6 )
( a ) 4一ァセチルチオ一 1 一 （ σ—シクロブ口ピルカルボニル一 2 -フルォ 口ベンジル） 一 3—ェチリデンビペリ ジン （例示化合物番号 8 9 0 )
1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4—ヒ ドロ キシピペリ ジンの代わりに、 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フル'ォ 口ベンジル） 一 3 -ェチ リデンー 4ーヒ ドロキシピペリ ジンを用いて、 実施例 1
( a ) と同様の反応を行い、 標題化合物を褐色油状物として、 4 4. 0 %の収率 で得た。
N M Kスペク トル （ C D C 1 δ ) ： 0.80-0.89 (2H,m) , 0.93-1.06 (2H, m) , 1.37-1.39 (3H,m) , 2.08-2.23 (2H, m) , 2.24- 2.26 (1H， m)， 2.27 (1.5H, s) , 2.28 (1.5H,s) , 2.41-2.67 (2H,m) , 2.89-3.13 (2H,m) , 4.00-4.03 (lH.m) , 4.69 (0.5H, s 1， 4.70(0.5H,s) , 5.75 (lH.br. s) , 7.07-7.18 (2H,m) , 7.28-7.33 ( 1H, m) , 7.43- 7.47 (lH.m) ；
マススペク トル （ C I , m z ) : 3 6 2 ( M+ + l ) 。
( b ) 1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） — 3— ェチ リデンー 4 一メルカプ卜 ピペリ ジン塩酸塩
4 一ァセチルチオ一 】 一 （ a—シクロプロピルカルボニル— 2 —フルォロベン ジル） ピぺリ ジンの代わりに、 3—ァセチルチオ一 1 一 （ ひーシクロプロピル力 ルボニル一 2 —フルォロベンジル） 一 3—ェチ リデンビペリ ジンを用いて、 実施 例 1 ( b ) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡褐色固体 （アモルファス） と し て、 8 5. 0 %の収率で得た。
マススペク トル （ C 1 , mノ z ) ： 3 2 0 ( M + + 1 ) ；
I Hスペク トル （ K B r , V max c m "1) ： 1 7 1 3 , 2 4 2 4。 実施例 1 8
4 ーブチ リ ルチォ_：： _1 - ( a -シク口プロピル力ルボ二ル一 JLrフルォロベン ジル） ピぺリ ジン (例示化合物番号 5 9 1 )
1 一 （ a —シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジル） 一 4—メルカ プ 卜 ピペリ ジン塩酸塩 0. 5 0 g ( 1 . 5 m m o 1 ) をジクロロメタン 5 m 1 に 溶解し、 卜 リエチルァ ミ ン 0. 3 g ( 3 m m o 1 ) を加え、 次いでプチ リルクロ ライ ド 0. 1 (3 g ( 1 . 5 m m o 1 ) のジクロロ メ タン i m 1 溶液を氷冷下で滴 下し、 室温で 1 時間拽拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメ タンで抽出し 、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー （溶出溶媒 ： トルェンノ舴酸ェチル = 0 1 ) で精製し、 標題化合物 0. 3 2 g (収率 5 8 % ) を白色結晶と して得た。
融点 ： 9 7 - 9 8 ； N M Kスペク ト ル （ C D C 1 a ， δ ) ： 0.76-0.86 (2H,m) , 0. 1 (3H, t, J = 7.3Hz ) , 0.95-1.03 (2H,m) , 1.60-1.79 (4H,m) , 1.88-1.98 (2H,m) , 2.14-2.20 (2H,m) , 2.30-2.34 (lH,m) , 2.46 (2H, t, ,1=7.3Hz) , 2.70-2.78 (lH,m) , 2.79 -2.85 ( 1H, m) , 3.38-3.48 (lH,m) , 4.61 IIH, s) , 7.05-7.34 (4H, m) ；
マススペク ト ル （ C I ， m/ z ) ： 3 6 4 ( M * + 1 ) ；
I Hスペク ト ル （ K B r , V max c m '1) : 1 6 8 5。 実施例 1 9一 2 4
プチ リルクロライ ドの代わりに種々の酸ハライ ドまたは酸無水物を用いて、 実 施例 1 8 と同様の反応を行い、 実施例 1 9— '2 4の化合物を得た。 実施例 1 9
1 - ( α ー シクロプロ ピルカルボニル— 一フ レオ口ベン ジル） 一 4一ピバ口 ィ ルチオピぺリ ジン （例示化合物番号 5 94 )
使闬酸ハライ ドまたは酸無水物 ： ピバ口イ ルクロ リ ド。
収率 ： 7 2 % ;
形状 ： 淡褐色結晶 ；
融点 8 8 — 8 9 °C ；
N M Rスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.72-0.90(2H,m) , 0.92- 1.08 (2H,m) , 1.20 (9H,s) , 1.60- 1.82 (2H,m) , 1.83-2.00 ( 2H, m) , 2.08-2.38 (3H, m) , 2.70-2.90 (2H,m) , 3.28-3. 2 (lH,m) , 4.62 (1H, s) , 7.06-7.36 (4H, m) ；
マ ススペク ト ル （ C I , m / z ) ： 3 7 8 ( M + + 1 ) ；
I Rスペク ト ル （ K B r , v max c m リ ： 1 ΰ 7 7。 実施例 2 0
I - ( α—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2—フルォロベン ジル' ) — 4—へキサ ノ ィ ；レチ才ピぺリ ジ ン (例示化合物番号 5 9 5 )
使用酸八ラ イ ドまたは酸無水物 ： へキサ ノ イ ルク口 リ ド。 収率 ： 5 6 % ;
形状 ： 白色結晶 ；
融点： 6 4 - 6 5 °C ；
N M Kスペク ト ル （ C D C 1 3 , ό ) ： 0.79-0.84 (2H,m) , 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz ) , 0.95-1.05 (2H,m) , 1.26-1.31 (4H,m) , 1.60-1.8 (4H,m) . 1.85-2.02 (2H,m) , 2.12-2.27 (2H,m! , 2.32 -2.37 ( 1H, m) , 2.49 (2H, L, J = 7.3Hz) , 2.72-2.79 (2H,m) , 3.40-3.48 (lH.m) , 4.63 (lH,s) , 7.06-7.38 (4H,m) ；
マススペク ト ル （ C I ， m / z ) : 3 9 2 ( + + 1 ) ；
I Rスペク ト ル （ K B r , v max c m " 1 ) ： 1 6 9 0。 実施例 2 1
1 一 （ α—シクロブ α ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4 - パルミ ト イ ルチオ ピぺ リ ジン (例示化合物番号 5 9 7 )
使用酸ハラ イ ドまたは酸無水物 ： パル ミ 卜イ ルク口 リ ド。
収率 ： 7 3 % ;
形状 ： 闩色結晶 ；
融点 ： 7 1 — 7 2 °C ；
N M R スペク ト ル （ C D C l 3 ， ό ) 0.77-0.84 (2H,ml , 0.88 (3Η, t, J = 6.8Η?. ) , 0.94-1.06 (2H,m) , 1.11 - 1.34 (24H,ml , 1.55-1.82 (4H,m) , 1.87-2.00 (2H, m) , 2.10-2.23 (2H,m) , 2.27-2.38 (ΙΗ,πι) , 2.48 (2Η, t, J = 7.6Ηζ) , 2.70-2.89 (2H,m) , 3.39-3.49 (lH.m! , 4.62 (1Η, s) , 7.07-7.37 (4Η, m) ；
マススペク ト ル （ C I ， m / z ) : 5 3 2 ( M * + 1 ) 。 実施例 2 2
1 一 ( α - シ ゥロブ口 ピル力ルボニルー 2—フルォロベンジル） — 4ー ステア ロイルチオ ピぺ リ ジ ン （例示化合物番号 5 9 8 )
使用酸ハラ イ ドまたは酸無水物 ： ステア口イ ル クロ リ ド。
収率 ： 6 0 . 1 % ； 形状 ： 白色結晶 ；
融点 ： 7 4 — 7 5 °C ；
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.77-0.85 (2H,m) , 0.88 (3Η, t, >J = 7.1Hz ) , 0.94-1.06 (2H,m) , 1.14-1.34 (28H,m) , 1.55-1.85 (4H,m) , 1.88-2.00 (2H, m) ,
2.09- 2.24 (2H,m) , 2.26-2.38 (lH.m) , 2.48 (2H, t, J=7.3Hz) , 2.70-2.90 (2H,m) , 3.39-：!.49 (lH,m) , 4.63 (lH.s) , 7.07-7.36 (4H, m) ；
マススペク トル （ C I , m / z ) ： 5 6 0 ( M + + 1 ) 。 実施例 2 3
1 — ( α —シクロプロピルカルボニル - 2_ニニフルォ_口ベンジル） 一 4 -ォレオ ィルチオピぺリ ジン （例示化合物番号 6 0 0 )
使用酸ハライ ドまたは酸無水物 ： ォレオイ ルクロ リ ド。
収率 ： 4 5 . 0 % ；
形状 ： 白色結晶 ；
融点 ： 3 5— 3 7 °C ；
N M Rスペク トル ( C D C 1 δ ) ： 0.77-0.85 (2H,m) , 0.88 (3H, t, J = 6.8Hz )， 0.94- 1.07 (2H,m) , 1.18-1.38 (20H, m) , 1.56- 1.82 (4H,m) , 1.88-2.07 (6H,m) ,
2.10- 2.23 (2H,m) , 2.27- 2.38 ( 1H, m) , 2.48 (2H, t, J = 7.2Hz) , 2.70-2.89 (2H, m) , 3.39-3. 9 (lH,m) , 4.63 (1H, s) , 5.27-δ.42 (2H,m) , 7.07-7.37 (4H, m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) ： 5 5 8 ( M + + 1 ) 。 実施例 'λ 4
4—ベンゾィルチオ— 1 一 （ a—シク口プ_口ピル力 ^ボ二ル__ 2—フルォ口べ ンジル' ) ビペリジン (例示化合物番号 6 0 1 )
使闭酸ハライ ドまたは酸無水物 ： ベンゾィルクロ り ド。
収率 ： 3 9 . 9 % ；
形状 ： 白色結晶 ：
融点 ： 5 5 - 5 9 X ； N M Rスペク トル （ C D C 1 , 5 ) ： 0.7S-0.92 (2H,m) , 0.96-1.12 (2H, in) , 1.70-2.00 (2H,m) , 2.00-2.15 (2H,m) , 2.15-2.32 (2H,m) , 2.32-2.51 (lH,m) , 2.74 -2.98 (2H,m) , 3.59-3.7 (lH,m) , 4.67 (lH,s) , 7.12-7.93 (9H,m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) : 3 9 8 ( M * + l ) 。 実施例 2 5 - 2 8
1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4一メルカ プ 卜 ピペリ ジン塩酸塩の代わりに 1 一 （ 2—フルオロー α—メ ト キシカルボニル ベンジル） 一 4一メルカプト ピぺリ ジン塩酸塩を用い、 プチリルクロライ ドの代 わりに種々の酸ハライ ドまたは酸無水物を用いて、 実施例 1 8と同様の反応を行 い， 実施例 2 5 — 2 8の化合物を得た。 実施例 2 5
1 - ( 2—フルオロー ce—メ トキシカルボニルベンジル） 一 4一パル ミ トイル チオビベリ ジン (例示化合物番号 6 1 6 )
使用酸ハライ ドまたは酸無水物 ： パル ミ 卜ィルクロ リ ド。
収率 ： 3 4 . 7 % ；
形状 ： A色結晶 ；
融点 ： 4 4一 4 7 "C ；
N M P (スペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： U.88 (3H,t, J = 6.8Hz) , 1.14- 1.34 (24Η, m) , 1.55-1.78 (4H,m) , 1.87-2.00 (2H.m) , 2.22-2.45 (2H,m) , 2.49 (2H, i, J = 7.5Hz ) , 2.7^-2.87 (2H,m) , 3.39-3.50 (lH,m) , 3.70 (3H,s) , 4.53 (1H, s) , 7.04-7.49 (4H,m) ；
マススペク ト ル ( C I , m/ ) ： 5 2 2 ( M + + 1 ) 。 実施例 2 6
1 - ( 2 —フルォロ一 αー メ トキシカルボニルベン -:^レ ) - 4 -スチア口ィル チオビべリジン （例示化合物番号 6 1 7 ) 使用酸ハライ ドまたは酸無水物 ： ステア口イルクロ リ ド。
収率 ： 5 6 . 4 % ；
形状 ： 白色結晶 ；
融点 ： 5 0— 5 2 °C ；
N M Rスペク トル （ C D C. 1 3 ， δ ) ： 0.88 (3H,t, J = 6.8Hz) , 1.15- 1.35 (28Η, m) , 1.57-1.81 (4H,m) , 1.86-1.99 (2H,m) , 2.23-2.45 (2H,m) , 2.49 (2H, t, J = 7.6Hz )， 2.74-2.88 (2H,m) , 3.40-3.50 (lH,m) , 3.71 (3H, s) , 4.53 (lH.s) , 7.04-7.48 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I ， m / z ) ： 5 5 0 ( M + + 1 ) 。 実施例 2 7
1 - ( 2—フルオロー α—メ 卜キシカルボニルベンジル） 一 4 ーオレオイルチ 才ピペリ ジン (例示化合物番号 6 1 9 )
使用酸ハライ ドまたは酸無水物 ： ォレオイルクロ リ ド。
収率 ： 7 0 . 4 % ；
形状 ： 淡黄色油状物 ；
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 ， δ ) ： 0.88 (3H, t, J = 6.8Hz) , 1.1δ- 1.38 (20Η, m) , 1.58-1.80 (4H,m) , 1.88-2.09 (6H.m) , 2.22-2.45 (2H,m) , 2.49 (2Η, t, J = 7.6Hz ) , 2.74-2.85 (2H,m) , 3.39-3.49 !1Η,η) , 3.70 (3H,s) , 4.53 (lH.s) , 5.27-5.42 (2H,m) , 7.04-7.49 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m / z ) ： 5 4 8 ( M + + 1 ) 。 実施例 2 8
4一ベン、/ィルチオ一 1 一 （ 2 —フル才ロ一 α— メ 卜キシカルボ二ル'ベンジル ) ピぺリジン （例示化合物番号 6 2 0 )
使用酸ハライ ドまたは酸無水物 ： ベンゾイルク口 リ ド。
収率 ： 7 1 . 8 % ；
形状 ： 黄色油状物 ； N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 1.75-1.91 (2H,m) , 1.99-2.10 l2H,m) , 2.34(lH,t,J = 9.6Hz) , 2.45 (1H, t, J = 9.6Hz) , 2.81-2.91 (2H,m) , 3.62-3.70 ( 1H, m) , 3.72 (3H,s) , 4.56 (1H, s) , 7.05- 7.94 (9H,m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) : 3 8 8 ( M + + l ) 。 参考例 1
1 - ( α—シク口プ口ピル力ルボニルー 2 —フルォ口べ ル） 一 4 - ヒ ドロ キシピペリ ジン
4 —ヒ ドロキシピペリ ジン 3. 1 3 g ( 3 1 m m o 1 ) をジメチルホルムアミ ド （ D M F ) 3 0 m 1 に溶解し、 α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロ ベンジルブロマイ ド 7. 9 4 g ( 3 1 m m o 1 ) および炭酸カ リ ウム 4. 7 g ί 3 4 m m ο 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 卜ルェ ンで抽出し、 得られた有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を 濃縮し、 得られた残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー （溶出溶媒 ： クロ 口ホルム/メ タ ノール = 1 9 1 ) で精製し、 標題化合物 8. 0 0 gを褐色油状 物と して得た （収率 9 3 % ) 。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.79-ϋ.87 (2H,m! , 0.98-1.04 Ι2Η, m) , 1.50- 1.72 (2H,m) , 1.82- 1.98 (2H, m) , 2.02-2.15 (lH.m) , 2.18-2.30 (2H,m) , 2.70 -2.90 (2H,m) , 3.60-3.74 ( 1H, m) , 4.62 (lH,s) , 7.05-7.45 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I ， m/ z ) : 2 7 8 ( M + + 1 ) 。 参考例 2
1 — ( 2 —クロ口 _ α—メ 卜キシカルボニルベンジル） 一 4— ヒ ドロキシピぺ リ ジン
α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2 _フルォ口べンジルブロマイ ドの代わりに 、 2 —クロロー α —メ ト キシカルボニルベンジルブ口マイ ドを用いて、 参考例 1 と同様の反応を行い、 9 5 %の収率で無色油状の標題化合物を得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 1.55- 1.70 (2H,m) , 1.80-2.00 (2H, m)， 2.22-2.45 (2H,m) , 2.65-2.82 ( 1H, m) , 2.83-2.98 ( 1H, m) , 3.70 (3H,s) , 3.72-3.80 (lH,m) , 4.70 !lH, s) , 7.20-7.70 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m / z ) : 2 8 4 ( M * + 1 ) 。 参考例 3
J_- _ ( a一シクロブ口ピル力ルボ二ルー 2 -_ ルォ g_ベン _ル） 一 3—ヒ ドロ キシピぺリ ジン
4 — ヒ ドロキシピペリ ジンの代わりに 3—ヒ ドロキシピペリ ジンを用いて、 参 考例 1 と同様の反応を行い 標題化合物を褐色油状物として、 ほぼ定量的に得た
N M Kスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.75-0.95 (2H,m) , 1.00-1.10 (2H,m> , 1.45- 1.68 (3H,m) , 1.72- 1.95 ( 1H, m) , 2.02-2.20 (1H, m) , 2.30-2.70 (4H, m) , 3.80 -3.90 (lH,m) , 4.72 (1H, s) , 7.05-7.45 f4H,m) ；
マススペク ト ル （ C I , m / z ) ： 2 7 8 ( M + + 1 ) 。 秦考例 4
1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3—ヒ ドロ キシピロ リ ジン
4ー ヒ ドロキシピペリ ジンの代わりに 3—ヒ ドロキシピロ リ ジンを用いて、 参 考例 1 と同様の反応を行い、 標題化合物を黄色油状物として、 9 7 %の収率で得 た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 ， δ ) 0.79-0.90 (2H,m) , 1.00- 1.03 ( 2H, m) , 1.70- 1.90 (lH,m) , 2.02-2.20 (2H,m) , 2.41-3.08 (5H,m) , 4.28-4.40 ( 1Η, m) , 4.71 , 4.72 (計 1H， 各 s) , 7.07-7.46 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) ： 2 6 4 ( M + + 1 ) 。 参考例 5
1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） ― 3—ヒ ド α キシァゼチジン
4ーヒ ドロキシピペリ ジンの代わりに 3—ヒ ドロキシァゼチジンを用いて、 参 考例 1 と同様の反応を行い、 標題化合物を白色結晶として、 6 6 %の収率で得た
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.69-0.88 (2H,m)， 0.90-1.07 i2H,m) ( 1.87- 1.96 (lH,m) , 2.94-3.03 (2H,m) , 3.17 (lH.br. s) , 3.44 ilH, dd, J = 6.1 , 6.7Hz) , 3.83 (lH, dd,J = 6.7, 7.3Hz) , 4.45-4.53 (ΙΗ,ιη) , 4.62 (lH,s) , 7.07-7.38 (4Η,πι) マススペク トル （ C I ， m / z ) ： 2 5 0 ( M + + 1 ) 。 参考例 6
1 - ( α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4 —ヒ ドロ キシメチルビペリ ジン
4ー ヒ ドロキシピペリ ジンの代わりに 4—ヒ ドロキシメチルピペリ ジンを用い て、 参考例 1 と同様の反応を行い、 標題化合物を褐色油状物として、 ほぼ定量的 に得た。
N M Rスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.75-0.90 (2H,m) , 0.92-1.08 (2H, m) , 1.28-1.50 (3H,m) , 1.65-1.80 (2H,m) , 1.85- 1 · 95 ( 1H, m) , 2.05-2.18 (lH,m) , 2.19 -2.30 (lH,m) , 2.80-2.90 (lH,m) , 3.00-3.10 (lH,m) , 3.50 (2H, cl, J=6Hz) , 4.62 (1H , s 7.05-7.45 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m / z ) ： 2 9 2 ( M + + 1 ) 。 参考例 7
1 - ( α — シクロプロ レ力 ]^ボ二 Jレ一 2 —フルォロベンジル） 一 3— ヒ ドロ キシメチル ぺリ ン
4 — ヒ ド口キシピぺリ ジンの代わりに 3—ヒ ド口キシメチルピペリ ジンを用い て、 参考例 1 と同様の反応を行い、 標題化合物を淡黄色油状物と して、 ほぼ定量 的に得た。
N M Rスペク トル （ C D C l 3 , δ ) ： 0.79-0.86 (2H,m) , 0.95-1.05 (2H,m) , 1.16-1.23 (lH.tn) , 1.52 - 1.85 (4Η, m) , 2.09-2.33 (4H,m) , 2.56-2.73 (2H,m) , 3.56 -3.70 (2H,m) , 4.60 (0.5H,s) , 4.66 (0.5Η, s) , 7.05-7.18 (2H,m) , 7.25-7.41 (2H,m マススペク トル （ C I ， m/ z ) : 2 9 2 ( M+ + l ) 。 参考例 8
8 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 —フルォロベンジ ^ ) 一 3— ヒ ドロ キシ一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 1 オクタン
4ー ヒ ドロキシピペリ ジンの代わりに 3— ヒ ドロキシ一 8 —ァザビシクロ [ 3 . 2. 1 ] オクタン （ェキソとエン ドの異性体混合物） を用いて、 参考例 1 と同 様の反応を行い、 シリ カゲルクロマトグラフィー （溶出溶剤 ： トルエン Z酢酸ェ チル = 1 0 0ノ 3 ) を用いて分離し、 標題化合物の 2つ異性体 A— 1 および異性 体 B— 1 を、 それぞれ収率 4 5. 2 %および 2 4. 6 %で得た。 また， 異性体 Λ 一 1 および異性体 B— 1 は、 高速液体クロマ ト グラフ ィー （カラム ： T S K— G E L 0 D S - 8 0 T M , 移動相 ： ァセ 卜二 ト リル / 1 2 m M K II 2 P 0 , = 4 5 / 5 5 , 温度 ： 3 5 ; , 流速 ： i . O m l Z分 ) において、 それぞれ、 保 持時間、 4. 0分および保持時間、 4. 3分を示した。
異性体 A— 1
形状 ： 淡黄色固体 ；
N M Rスペク トル （ C D C l 3 ， δ ) ： 0.68-1.06 (4H,m)， 1.35 (1H, s) , 1.62 (lH,d, J=13.9Hz) , 1.72 (lH,d,J=13.9Hz) , 1.82-2.32 (6H,m) , 2.39-2.54 (lH,m) , 3.05 (lH,s) , 3.22 !lH,s) , 4.13(lH,s) , 4.64(lH,s) , 6.95-7.80 (4H,m) ； マススベク ト ル （ C I , m/ z ) : 3 0 4 ( WT + 】 ） .
異性体 B - 1
形状 ： 淡黄色油状物 ； NM Rスペク トル （ C D C 1 3 ， δ ) ： 0.68-1.08 (4H,m) , 1.25 (1H, s) , 1.46- 2.35 (8H,m) , 2.38-2.54 ( 1H, m) , 3.18 (1H, s) , 3.26 (1H, s) , 3.89-4.05 ( 1H, m) , 4.72(lH,s), 6.96-7.95(4H,m) ；
マススペク トル （ C I ， m/ z ) ： 304 (M* + 1 ) 。 参考例 9
( E ) - 1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォ口べンジル） — 3 一エ トキシカルボニルメチ リデンー 4—ヒ ドロキシピペリ ジ 2
( a ) エ トキシカルボニルメチリデンー i — 卜 リ フ エ二ル チル一 4—ピ ペ リ ド ン
4ーピペリ ドンモノ ハイ ドレー 卜塩酸塩 1 0. 0 g ( 6 5. 1 m m o 1 ) と 卜 リエチルァミ ン 2 0. 0 g ( 1 98 mrn o l ) のジメチルホルムアミ ド 1 5 0 m 1 溶液に 6 0 °Cで、 攢拌下にクロ口 卜 リフエニル 夕ン 1 8. 1 ( 6 5. 1 mm o 1 ) を少しづつ加えた後、 同温度でさらに 5時間撹拌した。 冷却した後、 析出した 卜 リエチルァミ ン塩酸塩を濾別し、 壚液を減圧鴿縮した。 残渣に水 1 5 0 m l を加え、 酢酸ェチル 3 00 m l で抽出し、 次いで有機屑を飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 L十下で溶媒を濃縮して、 1 一 卜 リ フエ二ルメチルー 4ーピペリ ドン 2 3. 0 g (収率 98. 3 % ) を得た。 上記生成物 2 3. O gと ピロ リジン 4. 6 3 g ( 6 5. O mm o 丄 ） のべンゼ ン 3 0 0 m 1溶液を水分離器を用いて、 加熱還流下で 2時間共沸脱水を行った。 次いで、 グリ オキシル酸ェチル （ボリマー型） β . 6 3 g ( 6 . 0 m m o 1 ) のベンゼン 5 0 m 1 溶液を加え、 再び加熱還流下で 90分間共沸脱水を行った。 冷却した後、 水 2 0 0 m l を加えて、 洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ ー （溶出溶媒 ： トルエンノ酢酸ェチル = 1 9/ I ) で精製し、 標題化合物 1 B . 6 g (収率 6 0. 2 を淡黄色油状物と して得た。
N スペク トル （ C D. C 1 3 , δ ) ： 1.15 (3Η, t, J = .3Ηζ) , 2.57-2.68 (2Η, m) , 2.72-2.81 i2H,m) , 3.61-3.79 (2H,m) , 4.08 ( 2H, q , J = 6.3Hz) , 6.55(lH,s) , 7.15-7.60 (15H,m) ；
マススペク トル （ C I， m/ z ) : 4 2 6 (M+ + l ) 。
( b ) ( E ) 一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォ口べンジル ) — 3—エ トキシカルボニルメチリデンー 4ー ヒ ドロキシピペリ ジン
3—ェ 卜 キシカルボニルメチ リデンー 1 一 卜 リフヱ二ルメチルー 4ーピペリ ド ン 1 6. 6 g ( 9. l mm o l ) のメタノール 1 50m l溶液に氷冷下で水素 化ホウ素ナ ト リ ウム 1 . 48 f? ( 39. l mm o l ) を少しづつ加えた後、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮した後、 水 5 O m l と酢酸ェチル 1 5 0 m l を加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去して、 3—エ トキシカルボニルメチリデン — 4ーヒ ドロキシピペリ ジン 1 6. 8 g (収率 1 0 0 %) を褐色油状物と して得 た。
上記生成物にテ 卜 ラヒ ドロフラン 2 00 m 1 とパラ 卜ルエンスルホン酸 1水和 物 6. 7 0 g ( 3 5. 2 mm o 1 ) を加え、 5 0 °Cで 1時間攪拌した。 反応終了 後、 溶媒を減 ffi下で留去し、 得られた固体を トルエンで洗浄して、 3—ェ 卜キシ カルボ二ルメチ リデン一 4 - ヒ ドロキシピペリ ジンのパラ 卜ルェンスルホン酸塩 を 1 0. 8 g (収率 8 6. 6 %) を得た。
次いで、 上記生成物をジメチルホルムアミ ド 80 m 1 に溶解し、 さ らに α—シ クロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジルブ口マイ ド 7. 84 g
( 3 0. 5 m m o 1 ) と炭酸カ リ ウム 9. 2 7 g ( 6 7. O mm o l ) を加えた 後、 室温で 1 時間および 5 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応終了後、 水 1 5 0 m 1 を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機曆を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をシ リ カゲルカラムクロ マ トグラフィ 一 （溶出溶媒 ： 卜ルェン 酢酸ェチル = 9/ 1〜4/ 1 ) にて精製 し、 標題化合物 7. B 3 g (収率 6 9. 3 を淡黄色油状物と して得た。
NM Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.74-0.88 (2H,m) , 0.97-1.10 (2H,m) , 1.22， 1.25 (計 3H, 各 t, J = 6.8Hz, J = 7.3Hz) , 1.75- 1.87 ( 1 H, m) , 2.00-2.65 (4H, m) , 2.89-3.09 (2H,m) , 4.11, 4.13 (計 2H, 各 q,、 6.8Hz, J = 7.3Hz) , 4.46， 4.58 (計 1H, g-d, J = 13.6Hz, J = 14.1Hz) , 4.77, 4.78 (計 1H, 各 s) , 6.00 HH.s) , 7.05-7.43 (4H, m) ；
マススペク トル （ C I , m / z ) : 3 6 2 ( M + + l ) 、 2 9 2。 参考例 1 0
( E ) - 1 - ( 2 —クロ口一 α —メ 卜 キシカルボ二ルベンジル） 一 3 —ェ トキ シカルボニルメチ リデンー 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン
α — シクロブ口ピルカルボ二ルー 2 —フルォ口べンジルブロマイ ドの代わりに 、 2 —クロ口— α —メ 卜キシカルボニルベンジルブロマイ ドを用いて、 参考例 9 ( b ) と同様の反応を行い、 標題化合物を黄色油状物と して、 6 2 . 1 %の収率 で得た。
N M Kスペク トル （ C I) C 1 3 ， δ ) ： 1.10-1.35 (3H,m) , 1.70- 1.89 ( 1H, m) , 1.91-2.10 (lH.m) , 2.41-2.74 (2H,m) , 2.82-2.96 ( 1H, m) , 3.14 ( 0.5H, d, J = 13.9Hz) ， 3.21 (0.5H,d, J = 13.9Hz) , 3.70, 3.71 (計 3H, 各 sに 4.00-4.22 (2H,m) . 4.52 (0.5H,d, J = 13.9Hz) , 4.61 (0.5H, d, J=13.9Hz) , 4.82, 4.87 (計 1H, 各 s)， 5.99, 6.01 (計 1H, 各 s)， 7.1-7.7 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m / z ) : 3 6 8 ( M + + 1 ) 。 参考例 1 1
1 - ( α_—シクロブ口ピルカルボ二；レー 2 —フル才ロベンジル） 一 3 — ( Ν , Ν _ ジメチルカルバモィ ル） メチリデン - 4— ヒ ドロキシピペリ ジン
1 一 （ α — シクロプロ ピルカルボ二ルー 2 —フル'ォロベンジル） 一 3 —ェ 卜キ シカルボニルメチ リデンー 4 ー ヒ ドロキシピペリ ジン 9 . 7 2 g ( 2 6 . 9 m m o 1 ) を濃塩酸 7 5 m 1 および酢酸 1 8 ϋ m 1 の混酸に溶解し、 室温で 7曰 間放置した。 減圧濃縮乾阇し、 シリカゲルカラムクロマ ト グラフ ィー （溶出溶媒 ： ク u口ホルム Zメ タ ノール = 】 0 0 / 3〜 2 Z 】 ） に付し、 1 一 （ rーシクロ プロピルカルボニル一 2—フルォロベンジ儿） 一 3—カルボキシメチ リデン一 4 ー ヒ ドロキシピペリ ジン 5 . 1 1 (収率 5 7 % ) を得た。
上記生成物に塩化メチレン 5 0 m l および卜 リエチルァミ ン 3 . 2 5 g
( 3 2 . 2 m m 0 1 ) を加え、 一 5 〜 0 °Cに冷却した後、 クロル炭酸ェチル 1 . 6 6 g ( 1 5 . 3 mm o 1 ) を滴下した。 反応液を室温に戻して、 3 0分撹 拌した後、 1 0 °Cまで冷却し、 ジメチルァミ ン塩酸塩 1 . 2 5 g ( 1 5 . 3 m m o 1 ) を加え、 次いで 卜 リエチルァミ ン 1 . 5 4 g ( 1 5. 3 m m o 1 ) を 加え、 室温下で 5時間攪拌した。 塩化メチレン一水を加え、 塩化メチレン層を分 離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 シリ カゲルカラムクロ マ ト グラフィ ー （溶出溶媒 ： クロ口ホルム Zメ タノール = 1 0 / 3 ) で精製し、 標題化合物 3 . 5 6 κ (収率 6 4 . 4 % ) を淡黄色油状物と して得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , ό ) ： 0.75-0.90 (2H,m) , 0.93-1.06 (2H, m) , 1.62-1.83 (lH,m) , 1.85- .10 ( 1H, m) , 2.10-2.59 (2H,m! , 2.75 (0.5H, d, .1= 13.9Hz) , 2.83 (0.5H,d, J = 13.9Hz) , 2.89, 2.92.3.04 (計 6H, 各 s) , 3.12-3.40 (lH,m) , 3.66 (0.5H,d, J = 13.9Hz) , 3.84 (0.5H, d, J = 13.9Hz) , 4.00-4.13 (lH.m) , 4.68,4.71 (計 1H, 各 s)， 6.13 (lH.s) , 7.00-7.48 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m / z ) : 3 6 1 ( M * + l ) 。 参考例 1 2
1 - ( q_-シクロプロピルカルボ二ル' - 2一フルォロベンジル） 一 3 — ( N - メチルカルバモィル） メチリデン一 4ーヒ ドロキシピベリ ジ、ノ
ジメチルァ ミ ン塩酸塩の代わりにメチルァミ ン塩酸塩を ¾いて、 参考例 1 1 と 同様の反応を行い、 標題化合物を白色固体と して、 5 5 . 1 %の収率で得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , ό ) ： 0.72-0.93 (2H,m) , 0.94-1.12 (2H,m) , 1.65-1.85 (lH,m) , 1.85-2.12 (2H,m) , 2.15-2.34 (0.5H,m) , 2.4-2.68 (lH,m) , 2.70-3.00 (4.5H,m) , 3.95-4.20 (2H, m) , .79 (0.5H,s) , 4.85(0.5H, s) , 5.96 (0.5 H, s) , 5.97 (0.5H, s) , 6.60 (0.5H, br. s) , 6.83 (0.5H, br. s) , 7.05-7.45 (4H,m) ； マススペク ト ル ( C I , . m / z ) ： 3 4 7 ( IVT + 1 ) 。 参考例 1 3
Figure imgf000124_0001
デン一 4一一ヒ ドロキシピぺリ ジン
( a ) 1 - ( t一ブ ト キシカルボニル） 一 3—ェチ リデンー 4ーピペリ ドン
】 一ベンジル一 4ーピペリ ドン 1 0. 0 g ( 52. 9 m m o 1 ) とモルホリ ン 4. 6 1 ( 2. 9 mm o l ) のトルエン 1 00 m l溶液を水分離器を用いて 、 加熱還流下で、 5時間共沸脱水を行った。 反応終了後、 減汗下で溶媒を留去し 、 1 一ベンジル一 4一モルホリ ノ ー 1 , 2 , 5 , 6—テ 卜ラヒ ドロピリ ジン 1 3. 7 gを定量的に得た。 ァセトアルデヒ ド 1 . 「> 2 g ( 34. 6 m m o 1 ) の塩化メチレン 2 ϋ m 1溶液をアルゴン雰囲気下で、 一 40° (；に冷却し、 次いで 三フ ッ化ホウ素一エーテル錯体 5. 3 m l ( 4 3 m m υ 1 ) と上 で得られた 1 一ベンジル一 4一モルホ リ ノ 一 1 , 2， Γ) , fi—テ 卜ラヒ ドロピリ ジン 7. 44 g ( 28. 8 mm o 1 ) を滴下した。 滴下終了後温度を徐々に上げ、 室温で一晩 放置した。 水を加えて、 反応を停止させた後、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 減圧下で濃縮し、 得 られた残渣をシ リ カゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ： トルエン Z酢酸 ェチル = 4ノ 1 ) に付し、 1 一べンジルー 3— （ 1 ー ヒ ドロキシェチル） 一 4一 ピぺリ ド ン 4. 68 g (収率 69. 7 %) を黄褐色油状物として得た。
NM Rスペク トル （ C D C 1 3 ， δ ) ： 1.11-1.14 (3H,d, J=6Hz) , 2.35-2.95 (7H,ml , 3.54-3.70 (2H,m) , 4.02-4.22 (1Η, m) , 7.28-7.36 (5H,m) .
上記で得られた 1 一べンジルー 3— （ 1 ーヒ ドロキシェチル） 一 4ーピペリ ド ン 4. P, 8 g ( 2 0 m m o 1 ) をエタノール 1 00 m 1 に溶解し、 5 %パラジゥ ムー炭素 0. 5 gを加えて、 水素雰囲気下、 S 0"Cで 8時間揩拌した。 反応終了 後、 セライ トを用いてパラジウム一炭素を濾別した後、 減 1土下で溶媒を留去し、
3 - ( 1 — ヒ ドロキシェチル） 一 4ーピぺリ ドン 2. 98 gを定量的に無色油状 物と して得た。
次いで、 上記生成物を塩化メチレン 2 0 m 1 に溶解し、 1 5 %炭酸カ リ ウム水 溶液 2 0 m 1 を加え、 さらに攪拌下で、 二炭酸ジー t一ブチル 4 . 6 g ( 2 1 m m o 1 ) を加えた後、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 塩化メチレンで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧 下で濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （溶出溶媒 ： 卜ルェン Z酢酸ェチル = / \ ) に付し、 1 一 （ tーブ卜キシカルボニル） 一 3 一 （ 1 —ヒ ドロキシェチル） 一 4—ピぺリ ドン 1 . 8 6 g (収率 3 8 . 3 % ) を 無色油状物と して得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) : 1.21 ( 1.5Η, d, J = 7Hz) , 1.25 ( 1.5H, d, J = 6Hz) , 1.50 (9H, s) , 2.40-2.49 (3H,m) , 2.98-3.08 (0.5H,m) , 3.26-3.33 (lH,m) , 3.40-3.90 (2.5H,m) , 3.95-3.98 (0.5H.m) , 4.08-4.28 (1.5H,m) ；
マススペク トル （ C I ， m / z ) ： 1 8 8 , 1 4 4 .
上記で得られた 1 一 （ t一ブトキシカルボニル） 一 3 — （ 1 ーヒ ドロキシェチ ル） 一 4ーピペリ ドン 1 . 8 6 g ( 7 . 6 m m o l ) の塩化メチレン 2 0 m l溶 液に ト リェチルァミ ン 0 . 7 7 g ( 7 . 6 m m o 1 ) を加え、 次いで水冷下でメ タンスルホニルクロライ ド 0 . 8 8 g ( 7 . 6 m m o 1 ) を加えた後、 室温で 1 時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて、 析出した固 体を濾別した後、 再度減圧濃縮した。 次いでクロ口ホルム 2 O m 1 に溶解し、 室 温で 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデサ一 7 —ェン （ D B し'） 1 . 1 6 g ( 7 . 6 m m o 1 ) を加え、 同温度で 2時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒 ： トル ェン /酢酸ェチル = 1 9Z 1 ) に付し、 標題化合物し 3 2 g (収率 7 7 . 2 % ) を無色油状物と して得た。
N M Rスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 1.49 (9H,s) , 1.80 (3Η. d, J = 7Hz)， 2.54 I2H, t, J = 6Hz) , 3.71 (2Η, t, J = 6Hz) , 4.35 (2II,br.s) , 6.86 (1H, br. q) ；
マススペク トル （ C I ， m/ z ) ： 1 7 0。 ( b ) 1 一 （ α—シク Πプロピルカルボ二ルー 2—フル才ロベンジル） 一 3— ェチリデンー 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン
1 - ( t—ブトキシカルボニル） 一 3 —ェチリデンー 4ーピペリ ドン 1 . 3 2 g ( 5. 9 mm o 1 ) のメタノール 1 0 m 1溶液に、 氷冷下で塩化セリウム . 7 水和物 2 . 1 9 g ( 5. 9 mm o 1 ) を加え、 次いで水素化ホウ素ナト リ ウム 0. 2 2 g ( 5. 9 m m o 1 ) を加えた後、 室溫で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧 下で留去した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウム で乾燥後、 減圧濮縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー （溶出溶媒 ： クロ口ホルム） に付し、 1 一 （ t一ブトキシカルボニル） 一 3—ェチリデンー 4 ー ヒ ドロキシピペリ ジン 1 . 3 3 gを定量的に無色油状物として得た。
N M Rスペク トル （ C D C l 3 ， ό ) ： 1.46(9H,s) , 1.60- 1.69 { 1Η, m) , 1.71 (3H,d, J = 7Hz) , 1.80-1.90 ilH.m) , 3.50-3.65 (2H. m) , 4. [)4 (lH.br. s) , 4.23 (1H, br.t) , 5.54 (lH.q, J=7Hz) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) : 1 7 2、 1 5 4.
1 一 （ t一ブト キシカルボニル） 一 3—ェチリデンー 4ーヒ ドロキシピペリ ジ ン 1 . 5 1 g ( 6. 7 m m o 1 ) を塩化メチレン 2 0 m 1 に溶解し、 氷冷下で卜 リフルォロ酢酸 5 m 1 を加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 次いで氷冷下で卜 り ェチルァ ミ ン 1 1 m 1 と α—シクロプロビルカルボ二■!レー 2—フル才口べンジル ブロマイ ド 1 . 7 0 g ( 6. 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 減汪 下で溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて、 析出した固体を據別した後、 再 度減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （溶出溶媒 ： クロ 口ホルムノメタノール = 1 0 0 / 1 ) に付し、 標題化合物 1 . 5 2 g (収率 7 4 . 9 % ) を黄色油状物として得た。
N M Rスペク トル （ C D C 1 3 , δ ) ： 0.80-0.88 (2H,m)， 0.96-1.06 (2H, m) , 1.23 (3H,d, J = 6Hz) , 2.20-2.27 (3H,m) , 2. 0-2.73 (2H,m) , 2.98-3.17 (2H,m) , 4.17-4.19 (ΙΗ,ιιι) , 4.73 (0.5H,s) , 4.74 (0.5H,s) , 5.73 ( 1Η, br. s) , 7.08-7.18 (2H ,m) , 7.28-7.33 (lH.m) , 7.41-7.48 (lH,m) ；
マススペク ト ル （ C I , m / z ) ： 3 0 4 ( M+ + 1 ) 。 参考例 1 4
1 - ( 2 -フルオロー α—メ 卜キシカルボニルベンジル） 一 4一ヒ ド _ロキシピ ペリ ジン
α—シクロブ口ビルカルボ二ルー 2—フルォ口べンジルブロマイ ドの代わりに 、 2 —フルォロ— α—メ 卜キシカルボニルベンジルブロマイ ドを用いて、 参考例 1 と同様の反応を行い、 標題化合物を無色油状物として、 9 1 . 7 %の収率で得 た。
N M Rスペク ト ル （ C D C 1 3 , δ ) ： 1.54-1.74 (2H,m) , 1.83- 1.97 ( 2Η , m) , 2.16-2.35 (2H,m) , 2.73-2.88 (2H,m) , 3.55-3.78 (ΙΗ,ιη) , 3.70 (3Η, s) , 4.53 (1Η, s ) , 7.02-7.53 (4H,m) ；
マススペク トル （ C I , m/ z ) : 2 6 8 ( M+ + 1 ) 。 試験例 1
マウス出血時間延長作用
試験動物は、 1 0匹の I C R系雄性マウス （日本チヤ一ルスリバ一） を一群と して用いた。 被検薬物は 5 %アラビアゴム水溶液に懸濁し、 マウスに 3日間にわ たり試験の 4 8時間、 2 4時間および 4時間前に経口投与した。 マウスを保定器 内にいれ、 尾先端部 5 mmを切断し、 先端部から 2 cmを 3 7てに保温した生理食塩 液中に浸した。 出血が連続 1 5秒間停止した時点を止血とし、 尾先端の切断から 止血までの時間を出血時間と した。 出血時間は最大 5分間観察し、 止血まで時間 が 5分以上の場合は出血時間を 5分 （ 3 0 0秒） とした。 出血時間延長作用は被 検薬物を含有しない 5 %ァラビアゴム水溶液を投与した対照群のマウスの出血時 間に対する倍率と して求めた。 結果を表 2に示す。 【表 2】 被検薬物 試験例 1 (出血時間延長倍率
10 mg/kg 30 mg/kg 実施例 1 (a) 1.06 2.06
実施例 1 (b) 1.46
実施例 10 (a) 〉2.75 >2.75
実施例 13 〉2.75 >2.75
実施例 15(a) 2.53 >2.75
実施例 18 1.45 2.57
実施例 28 1.24 2.16
試験例 2
ラッ ト血小板凝集抑制作用
試験動物は、 4匹の S D系雌性ラツ 卜 （日本チヤ一ルスリバ一） を- -群として 用いた。 被検薬物は、 5 %アラ ビアゴム水溶液に懸濁し、 試験の 4時間前にラ 'ソ 卜に経口投与した。 対照群のラツ 卜には被検薬物を含有しない 5 %アラ ビアゴム 水溶液を投与した。 血小板凝集は、 P. Lumley と P. P. A. Humphrey の方法
(J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166 (1981 ) ) を一部修正して測定した。 麻 酔下のラ、'ノ 卜腹部大動脈より血液 5. 4 mlを 3. 8 % (w/v ) クェン酸ナ 卜 リ ゥム溶液 （ 0. 6nU) を抗凝固剤として採血した。 得られたクェン酸塩加血を 1 - 2 mlづっキュべッ 卜に分注し、 37 °Cで撹拌 （ 1 0 0 0 rpm ) した。 2分間 の予備加温の後、 キュベッ ト内から血液 0. 3mlを分取して、 [^動血球測定装置
( E— 4 0 0 0、 東亜医用電子） を用い血小板数を測定し、 血小板数前値と し た。 次にキュべッ 卜内の血液 0. 9 mlにアデノ シン一二リ ン酸 （ A D P ) 溶液 （ 0. 0 5 m ) またはコ ラーゲン懸濁液 （◦ . 06mgZnil) を（） . 1 mi加え、 血小 板凝集を惹起した。 A D P添加 2分後あるいはコラーゲン添加 4分後に血液 0. 3 mlを分取して血小板数を測定し、 血小板数後値とした。 血小板凝集率は次の式 により求めた。
1 0 0 X (血小板数前値 -血小板数後値） 血小板数前値
被検薬物の血小板凝集抑制作用は、 対照群ラ " 卜 （被検薬物未投与） の血小板 凝集に対する抑制率 （％) と して求めた。 結果を表 3に示す。
【表 3】 被検薬物 試験例 2 (%抑制）
】0 tng/kg 30 mg/kg 実施例 1 (a) 5.7 23.3
実施例 10(ai 88.6 97.2
実施例 15 (a) 18.6 95.9
実施例 18 18.3
実施例 28 39.6
試験例 3
ヒ 卜血小板凝集抑制作用
血小板凝集は、 G. V. R. Born の方法 (Nature, 194, 927-929 (1962) I を一部 修正し、 自動血小板凝集測定装置 （ P AM— 8 C、 メバニクス） を用いて測定し た。 採血に先立って 2週間薬剤を服用していない健常成人の IE肘静脈から血液を 3. 8 %クェン酸ナ ト リ ウム溶液を抗凝固剤 （採血量の 1 / 9量添加） として採 血した。 遠心機 （ C R 5 D L、 日立） を闬いて、 得られたクェン酸塩加血を室温 で 1 5分間遠心 （ 2 0 0 X g) し、 上層の多血小板血漿 （platelet-rich Plasma, P R P ) を分離した。 下層をさらに室温で 1 0分間遠心 （ 2 , 0 0 0 x g ) し、 乏血小板血漿 （Platelet- poor plasma P P P ) を分離した。 28
P R P中の血小板数を自動血球測定装置 （ K一 1 0 0 0、 東亜医用甯子） で測定 した後、 P P Pを用いて P R P中の血小板数を 3 x l 08 ノ mlに調整して血小板 凝集試験に用いた。 被検薬物を添加した P R P ( 0. 2 4 nil) をキュベッ トに分 注し、 自動血小板凝集測定装置にセッ ト した。 1 . 5分間の予備加混 （ 3 7で） の後、 八 0 溶液 （ 0. 2 5mM) を 0. 0 1 rai添加して血小板凝集を惹起した。 血小板凝集は 1 0分間測定した。
被検薬物の血小板凝集抑制作用は、 コン トロール （被検薬物未添加） の血小板 凝集に対する抑制率 （％) と して求めた。 結果を表 4に示す。
【表 4】 被検薬物 試験例 3 (%抑制）
10 u g/ l 30 u g/ml 実施例 1 (b) 48.6 70.6
実施例 12 41.2 & 8.9
製剤例 1
ハード力プセル剤
5 0 mgの粉末状の実施例 1 2の化合物、 1 2 8. 7 mgのラク 卜ース、 7 0 mgの セルロース及び 1 . 3mgのステアリ ン酸マグネシウムを混合し、 6 0 メ ッ シュの ふるいを通した後、 この粉末を 2 5 Omgの 3号ゼラチンカプセ に人れ、 カプセ ル剤とする。 製剤例 'λ
錠剤
5 0 mgの粉末状の実施例 1 2の化合物、 1 2 4 mgのラク ト一ス、 2 5 mgのセル ロース及び 1 のステアリ ン酸マグネシウムを混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 2 0 O mgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
[産業上の利用可能性]
本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物は、 優れた血小板凝集抑制作用又は 動脈硬化進展抑制作用等 （特に血小板凝集抑制作用） を有し、 毒性も弱いため、 塞栓症、 血栓症若しく は動脈硬化症 （特に塞栓症又は血栓症） の予防剤又は治療 剤 （特に治療剤） と して有用である。 本発明の化合物 （ I ) 及びその薬理上許容される塩類を上記疾患の治療剤又は 予防剤と して使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される 、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 力プセル剤、 顆粒剤、 散剤若し く はシロ ッ プ剤等による経口的又は注射剤若しく は坐剤等による非経口的に投与するこ とが できる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソル ビ トールのような糖誘導体 ； ト ウモロコシデンプン、 バレイ ショデンプン、 α澱 粉、 デキス 卜 リ ンのよ うな澱粉誘導体 ； 結晶セルロースのよ όなセルロース誘導 体 ； ァラビアゴム ； デキス ト ラン ； プルランのよ όな有機系賦形剤 ； 及び、 軽質 無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メ タ珪酸アルミ ン酸マグネ シゥムのよ うな珪酸塩誘導体 ； 燐酸水素カルシウムのような燐酸塩 ； 炭酸カルシ ゥムのよ うな炭酸塩 ； 硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げる こ とができる。 ） 、 滑沢剤 （例えば、 ステア リ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステア リ ン酸マグネシウムのよ όなステアリ ン酸金厲塩 ； タルク ： コロイ ドシリ 力 ； ビ一ガム、 ゲイ蛾のようなワ ッ クス類 ； 硼酸 ； アジピン酸 ； 硫酸ナ 卜 リ ゥム のよ όな硫酸塩 ； グリ コール ； フマル酸 ； 安息香酸ナ ト リ ウム ； D Lロイ シン ； ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 ラウ リル硫酸マグネシウムのようなラウ リル硫酸塩 ； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類 ； 及び， 上記澱粉誘導体を挙げることがで きる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース、 ボリ ビニルピロ り ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤 と同様の化合物を挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒ ドロキ シブロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル口 —スカルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ 卜 リ ウムのよ うなセル ロース誘導体 ； カルボキシメチルスターチ、 カルボキシメチルスターチナ 卜 リ ウ ム、 架橋ポリ ビ二ルピロ リ ドンのような化学修飾されたデンプン ' セルロース類 を挙げることができる。 ） 、 乳化剤 （例えば、 ベン 卜ナイ 卜、 ビーガムのような コロイ ド性粘土 ； 水酸化マグネシゥム、 水酸化アルミニゥムのような金厲水酸化 物 ： ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 ステアり ン酸カルシウムのような陰ィ ォン界面活 性剤 ； 塩化べンザルコニゥムのような陽ィオン界面活性剤 ： 及び、 ポリ オキシェ チレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ショ 糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げるこ とができる。 ） 、 安定 剤 しメチルパラベン、 プロピルパラベンのよ όなパラ才キシ安息香酸ェステル類 ； クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエニルェチルァルコールのよ όな アルコール類 ； 塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 クレゾールのよ うなフエノ —ル類 ； チメロサール ； デヒ ド口酢酸 ； 及び、 ソルビン酸を挙げることができる 。 ） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を率げる こ とができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、 年齢等により異なる力 経口投与の場合には、 1 回当り下 限 1 m g (好適には、 1 0 m g ) 、 上限 1 0 0 0 m g (好適には、 5 0 0 m g ) を、 静脈内投与の場合には、 1 回当り下限 0 . 5 m g (好適には、 5 m g ) 、 上 限 5 0 0 m g (好適には、 2 5 0 m g ) を成人に対して、 1 曰当り 1 乃至 6回症 状に応じて投与することが望ましい。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000133_0001
[式中、 R 1 は、 置換されていてもよいフヱニル基 （該置換基は、 d — C4 アルキル基、 ハロゲン原子、 フルォロ置換一 一 C4 アルキル基、 C , 一 C4 アルコキシ基、 フルォロ置換一 C , - C アルコキシ基、 シァノ基又はニトロ基 である。 ） を示し、
R 2 は、 置換されていてもよい C - C8 脂肪族ァシル基 （該置換基は、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 C , - C4 アルコキシ基又はシァノ基である。 ） 、 置換され ていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 - アルキル基、 ハロゲン原子 または C > - C 4 アルコキシ基である。 ） 又は （ C , - C„ アルコキシ） カルボ 二ル基を示し、
R3 は、 縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミノ基 [該 置換基は、 必須のものとしては、 保護されていてもよいメルカプト基又は保護さ れていてもよいメルカプトで置換された C i - C アルキル基であり、 所望のも のとしては、 式 = C R4 R5 を有する基 （式中、 R4 及び R6 は、 同一又は異 なって、 水素原子、 C i - アルキル基、 カルボキシ基、 （ d - C . アルコ キシ） カルボニル基、 力ルバモイル基又はモノー若しくはジ- ( C , - C4 アル キル） 力ルバモイル基を示す。 ） であり、 メルカブ卜基の保護基は、 C , - C 20 アルカノィル基、 C3 — C20アルケノィル基、 置換されていてもよいベンゾィル 基 （該置換基は、 d — C4 アルキル基、 ハロゲン原子または d - C* アルコ キシ基である。 ) 又は （ C ! 一 C4 アルコキシ） カルボニル基である。 ] を示す o ]
を有する環状アミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 . H 1 、 置換されたフヱニル基 （該置換基は、 メ チル基、 ェチル基、 ハ ロゲン原子、 フルォロ置換一メチル基、 メ 卜キシ基、 エ トキシ基、 フルォロ置換 ーメ 卜キシ基、 シァノ基又はニ ト ロ基である。 ） である請求の範囲第 1 項に記載 の環状アミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
3 . R 1 、 置換されたフユニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 卜 り フルォロ メチル基、 ジフル才ロメ 卜キシ基、 ト リ フルォ ϋ メ 卜キシ 基、 シァノ基又はニ ト ロ基である。 ） である請求の範囲第 1 項に記載の環状アミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
4 . R 1 が置換されたフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子であ る。 ） である請求の範囲第 1 項に記載の環状アミ ン誘導体又はその薬理上許容さ れる塩。
5 . R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の数が、 1 乃至 3である請求の範 囲第 1項に記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
6 . R ' の置換されたフヱニル基の置換基の数が、 1 乂は 2である請求の範 囲第 〗 項に記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
7 . R ' の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であ る請求の範囲第 1 項に記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
8 . R 2 力；、 置換されていてもよい、 C - ( , アルカノ ィ ル基若し く は （ C - C シクロアルキル） カルボニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 水酸基、 メ 卜キシ基、 エ ト キシ基又はシァノ基である。 ） 、 置換されていてもよ いベンゾィ ル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 弗素原子、 塩素原子、 メ 卜 キシ基又はエ トキシ基である。 ） 又は （ C , - C , アルコキシ） カルボニル基で ある請求の範囲第 1 項に記載の璋状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
9 . H 2 力 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C 2 - C 4 ァ ルカ ノ ィ ル基若しく は （ C - C シクロアルキル） 力ルボニル基、 ベンゾィ ル 又は （ C , - C , アルコキシ） カルボニル基である請求の範囲第 1項に記載の 環状アミ ン誘導体乂はその薬理上許容される塩。
1 0 . R 2 力 弗素原子で置換されていてもよい、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 イ ッブチリル基、 シクロブ口ピルカルボニル基、 シクロブチルカルボニル 基、 メ 卜 キシカルボニル基又はェ 卜キシカルボニル基である請求の範囲第 1項に 記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 1 . R 2 力；、 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 メ 卜キシカ ルポニル基又はェ トキシカルボニル基である請求の範囲第 1項に記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 2 - R3 力 3— （保護されていてもよいメルカプ卜若し く は保護されて いてもよいメルカプト C , - C 4 アルキル） 一 1 —ァゼチジニル基、 3— （保護 されていてもよいメルカブ卜若し く は保護されていてもよいメルカブ卜 C , - C , アルキル） 一 1 —ピロ リ ジニル基、 3—若し く は 4一 （保護されていてもよい ルカプ ト若し く は保護されていてもよいメルカプト C , - C . アルキル） 一 1 ー ピペリ ジニル基、 4一 (保護されていてもよいメルカプ卜若しく は保護されて いてもよいメルカプ卜 C , - C アルキル） 一 3— ( = C R 4 R 5 ) — 1 ーピぺ リ ジニル基又は 8—ァザー 3— （保護されていてもよいメルカプ卜若しく は保護 されていてもよいメルカプ ト C , - C アルキル） ビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォク タン一 8— ィ ル基であり、
H4 及び R5 、 同一又は異なって、 水素原子、 C , - C アルキル基， カル ボキシ基、 （ C , - C アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイ ル基又はモ ノ ー 若し く はジー （ C , - C , アルキル） 力ルバモイル基であり，
メルカプト基の保護基は、 C , 一 C2nアルカノィル基、 C 3 — C 20アルケノィ ル基、 置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 C , - C 4 アルキル基 、 八ロゲン原子又は C , - C , アルコキシ基である。 ） 又は （ C , - C , アルコ キシ） 力ルポニル基である請求の範囲第 1項に ΐ己載の環状ァ ミ ン誘導体又はその 薬理上許容される塩。
1 3. R 3 力 3— （保護されていてもよいメルカブ卜若し く は保言 ϊされて いてもよいメルカプ卜 メチル） 一 1 —ァゼチジュル基、 3— （保護されていても よいメルカプト若し く は保護されていてもよいメルカプト メチル） 一 1 — ピロ リ ジニル基、 3—若し く は 4— (保護されていてもよいメ ルカプト若し く は保護さ れていてもよいメルカプ 卜 メチル） 一 1 —ピペリ ジニル基、 4— (保護されてい てもよいメルカプト） 一 3— ( = C R 4 R 5 ) 一 1 ーピペリ ジニル基又は 8—ァ ザ一 3— （保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル カブ ト メチル） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル基であり、
R 4 及び R 6 が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボ キシ基、 メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 メチ ルカルバモイ ル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイ ル基又はジェチ ルカルバモイ ル基であり、
メルカブ卜基の保護基は、 C , 一 C 2 nアルカ ノィル基、 C B — C 2 0アルケノ ィ ル基、 置換されていてもよいベンゾィ ル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 弗素原子、 塩素原子、 メ ト キシ基又はエ トキシ基である。 ） 、 メ 卜キシカルボ二 ル基又はェ 卜キシカルボニル基である請求の範两第 1 項に記載の環状ァ ミ ン 秀導 体又はその薬理上許容される塩。
1 4 . R 3 が、 3— (保護されていてもよいメルカプト ） 一 1 ーァゼチジュ ル基、 3— （保護されていてもよいメルカプ卜） 一 】 一ピロ リ ジニル基、 2—若 し く は 4一 （保護されていてもよいメルカプ卜） — 1 ーピペリ ジニ 基、 4 一 ( 保護されていてもよいメルカブ卜） 一 3 _ ( = C R 4 R 5 ) - 1 ー ピペリ ジニル 基又は 8—ァザ— 3— （保護されていてもよいメルカプト） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル基であり、
R 4 が水素原子であり、 R 5 力^ 水素原子、 ヌチル基、 カルボキシ基、 卜キ シカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル 基又はジメチルカルバモイ ル基であり、
メルカブ 卜基の保護基が、 C 2 - C β アルカ ノィル基、 パルミ 卜 レオイ ル基、 才 レオイ ル基、 ベンゾィ ル基、 メ 卜キシカルボニル基又はエトキシカルボニル基 である請求の範囲第 1 項に記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩
1 5 . R 3 力 3 - (保護されていてもよいメルカプト ） 一 1 ーァゼチジニ ル基、 4一 （保譁されていてもよいメルカプト ） 一 1 ーピペリ ジニル基， 4 — ( 保護されていてもよいメルカブ卜） 一 3— ( = C R 4 R & ) 一 1 ーピペリ ジニル 基又は 8—ァザー 3 — （保護されていてもよいメルカプト） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル基であり、
R 4 は水素原子であり、 R 5 は、 力ルポキシ基、 メ トキシカルボニル基、 ェト キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又はジメチルカルバ モイ ル基であり、
メルカプ卜基の保護基が、 C 2 - C アルカノィル基、 ベンゾィル基、 メ 卜キ シカルボニル基又はェ 卜キシカルボニル基である請求の範囲第 1項に記載の環状 ァ ミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 6 . R 1 が、 置換されたフヱニル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチ；レ基、 ハロ ゲン原子、 フルォロ置換—メチル基、 メ 卜キシ基、 ェ 卜キシ基、 フルオロ^ 換ーメ トキシ基、 シァノ基又はニ ト ロ基である。 ） であり、
R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の数が、 1 乃至 3であり、
R 2 力 置換されていてもよい、 C 2 - C アルカノ ィ ル基若しく は （ C 3 — C シクロアルキル） カルボニ 基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 水酸基 、 トキシ基、 エ トキシ基又はシァノ基である。 ） 、 置換されていてもよいベン ゾィル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 弗素原子、 塩素原子、 メ 卜キシ基 又はエ トキシ基である。 ） 又は （ d - C アルコキシ） カルボニル基である請 求の範囲第 1項に記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 7 . R ' 力 置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原了-、 ト リ フルォロメチル基、 ジフルォロメ 卜キシ基、 ト リフルォロメ トキ シ基、 シァノ基又は二 卜 口基である。 ） であり、
R ' の置換されたフエニル基の置換基の数が、 1 又は 2であり、
R 2 が、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C 2 - C , アルカノ ィ ル基若しく は （ C 3 — C 6 シクロアルキル） カルボニル基、 ベンゾィル基乂は ( C , - C アルコキシ） カルボニル基である請求の範囲第 1 ¾に §Ξ載の環状ァ ミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
1 8 . R ' 力 、 置換されたフ ユ-二ル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ト リ フルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基、 卜 リ フルォロメ トキ シ基、 シァノ基又はニ ト ロ基である。 ） であり、
R 1 の置換されたフ ニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、 2 せ、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C 2 - C アルカノ ィ ル基若し く は （ C 3 - C シクロアルキル） カルボニル基、 ベンゾィ ル基又は
( C , - C アルコキシ） カルボニル基であり、
H 3 力 3 — (保護されていてもよいメルカプト若しく は保護されていてもよ いメルカプ ト C , - C 4 アルキル） - 1 一ァセチジニル基、 3— （保護されてい てもよいメルカプト若し く は保護されていてもよいメルカプト C , - C アルキ ル） 一 1 一ピロ リ ジニル基、 3—若しく は 4 - (保護されていてもよいメルカプ 卜若し く は保護されていてもよいメルカプト C , 一 C 4 アルキル） 一 1 —ピペリ ジニル基、 4一 （保護されていてもよいメルカプト若しく は保護されていてもよ いメルカプ ト C , - C アルキル） 一 3— ( = C R 4 R 6 ) — 1 ーピペリ ジニル 基又は 8—ァザー 3 — （保護されていてもよいメルカブト若しく は保護されてい てもよいメルカプト C , - C アルキル） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8 ーィ 'レ基であり、
H 4 及び 力 同一又は異なって、 水素原子、 - C , アルキル基、 カル ボキシ基、 （ C , - C アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基乂はモノ ー 若し く はジー （ C , - C アルキル） 力ルバモイル基であり、
メルカプ ト基の保護基は、 C , — C 2 0アルカ ノィル基、 C 3 — C 2 nアルケノ ィ ル基、 置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 C , - C アルキル基
、 ハロゲン原子又は - C アルコキシ基である。 ） 又は （ C i - C , アルコ キシ） 力ルポニル基である請求の範囲第 1項に記載の環状ァ ミ ン誘導体又はその 薬理上許容される塩。
1 9 . R 1 が置換されたフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子で ある。 ） であり、
R ' の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、 R 2 力 弗素原子で置換されていてもよい、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ィ ソブチリル基、 シクロブ口ピルカルボニル基、 シクロブチルカルボニル基、 メ 卜 キシカルボニル基又はェ 卜キシカルボニル基であり、
R 3 が、 3— （保護されていてもよいメルカプト若しく は保護されていてもよ いメルカプ 卜 メチル） 一 1 —ァゼチジニル基、 3— （保護されていてもよいメル カプト若し く は保護されていてもよいメルカブトメチル） 一 1一ピロ リ ジニル基 、 3 -若し く は 4一 （保護されていてもよいメルカプト若しく は保護されていて もよいメルカプ卜メチル） 一 1 —ピペリ ジニル基、 4一 （保護されていてもよい メルカプ卜） 一 3— ( = C R 4 R 5 ) 一 1 ーピペリ ジニル基又は 8—ァザー 3— (保護されていてもよいメルカブ卜若しく は保護されていてもよいメルカプ卜 メ チル） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン一 8—ィル基であり、
R 4 及び K & 力 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボ キシ基、 メ 卜 キシカルボニル基、 ェ卜キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチ ルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチル力ルバモイル基又はジェチ ル力ルバモイル基であり 、
メ ルカプ 卜基の保護基は、 一 C アルカノ ィル基、 C 8 — C 。アルケノ ィ ル基、 置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 メチル基、 ェチル基、 弗素原子、 塩素原子、 メ トキシ基又はェ 卜キシ基である。 ） 又は （ C , 一 C 4 ァ ルコキシ） 力ルポニル基である請求の範囲第 1項に記載の環状ァミ ン誘導体又は その薬理上許容される塩。
2 0 . R 1 が置換されたフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子で ある。 ） であり、
R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、 R 2 力 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 メ トキシカルボニル 基又はエ トキシカルボニル基であり、
R 3 力 3— (保護されていてもよいメルカブ卜 ） 一 1 ーァゼチジュル基、 3 - (保護されていてもよいメルカプト） 一 1一ピロ り ジニル基、 3—若し く は 4 一 （保護されていてもよいメルカブ卜 ） 一 1 ーピペリ ジニル '基、 4一 （保護され ていてもよいメ ルカプト ） 一 3— ( = C R 4 R 5 ) 一 1一ピぺり ジニル基又は 8 一ァザー 3— (保護されていてもよいメルカプ卜） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タン一 8 —ィル基であり、
R 4 が水素原子であり 、 R 5 せ、 水素原子、 メチル基、 カルボキシ基、 メ トキ シカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル 基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプ卜基の保護基が、 C 2 — C 6 アル力ノィル基、 パルミ ト レオイル基、 ォレオイル基、 ベンゾィ ル基、 メ 卜キシカルボニル基又はエ トキシカルボニル基 である請求の範囲第 1 項に記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩
2 1 . R ' が置換されたフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子で ある。 ） であり、
R 1 の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R 2 力 プロ ピオニル基、 シクロブ口ピルカルボニル基、 メ 卜キシカルボニル 基又はエ トキシ力ルポニル基であり、
R 3 力；、 3 — (保護されていてもよいメルカプト） 一 1一ァゼチジニル基、 4 - (保護されていてもよいメルカプト） 一 1 ーピペリ ジニル基、 4一 （保護され ていてもよいメルカプト ） 一 3— ( = C R 4 R 5 ) 一 1 ーピペリ ジニル基又は 8 一ァザー 3— （保護されていてもよいメルカプト ） ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォク タン一 8 —ィル基であり、
R 4 は水素原子であり、 R 5 は、 カルボキシ基、 メ トキシカルボニル基、 エ ト キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又はジメチルカルバ モイル基であり、
メルカプ ト基の保護基が、 C 2 - C 5 アルカノィル基、 ベンゾィル基、 メ トキ シカルポニル基又はェ ト キシカルボニル基である請求の範囲第 1 項に記載の環状 ァ ミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
2 2 . 請求の範囲第 1 項に記載の以下の化合物 ：
1 - ( α—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2—フル才ロベンジル） 一 4一メルカ ブ ト ピぺリ ジン、 1 - ( 2—フルォロ一 α—メ トキシカルボニルベンジル） 一 4一メルカブ卜 ピ ペリ ジン、
1 一 （ 2—クロロー α—メ 卜キシカルボニルベンジル） 一 4一メルカブ卜 ピぺ リ ジン、
1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3 —ェ トキ シカルボニルメチ リデン一 4—メルカプ卜 ピペリジン、
1 — ( 2—クロロー α—メ トキシカルボニルベンジル） 一 3—エトキシカルボ ニルメチ リデン一 4 —メルカブ卜 ピペリ ジン、
1 一 （ α—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3—カルボ キシメチリデンー 4一メルカプ卜 ピペリジン、
】 一 （ 2—クロロー α—メ 卜キシカルボニルベンジル） 一 3—カルボキシメチ リデン一 4一メ ルカプト ピぺリ ジン、
1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3— ( Ν , Ν—ジメチルカルバモイル） メチ リデンー 4一メルカプ卜 ピペリ ジン、
1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3— ( Ν - メチルカルバモイ ル） メチ リデンー 4一メルカブ卜 ピペリジン、
4一ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フル才ロベン ジル） ピぺリ ジン、
4 ーブチ リ ルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベン ジル） ピぺリ ジン、
1 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4 ーピバロ ィルチオピぺリ ジン、
4一べンゾィルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォ口べ ンジル） ピぺリ ジン、
4 一ァセチルチオ一 1 一 （ 2—フルォロ— α—メ 卜キシカルボニルベンジル） ピぺリ ジン、
4一べンゾィ ルチオ一 i 一 （ 2—フルオロー （7—メ 卜キシカルボニルベンジル ) ビぺリ ジン、 4一ァセチルチオ一 1 一 （ 2—クロロー α—メ 卜キシカルボニルベンジル） ピ ペリ ジン、
3—ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベン ジル） ァゼチジン、
4一ァセチルチオ一 1 ― ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベン ジル） 一 3 —エ ト キシカルボニルメチリデンビペリ ジン、
4一ァセチルチオ一 1 一 （ 2—クロロー α—メ 卜キシカルボニルベンジル） 一 3 —ェ 卜キシカルボニルメチ リデンビペリ ジン、
4—ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロブ口ピルカルボ二ルー 2—フルォロベン ジル） 一 3 — ( Ν , Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデンビペリ ジン、 又は
4—ァセチルチオ一 1 一 （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベン ジル） 一 3— （ Ν—メチルカルバモイル） メチリデンビペリジン、 或はそれらの 薬理上許容される塩。
2 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項に記載の環状アミ ン誘導体又はその薬 理上許容される塩を有効成分とする塞栓症の予防又は治療のための組成物。 2 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項に記載の環状ァミ ン誘導体又はその薬 理上許容される塩を有効成分とする血栓症の予防又は治療のための組成物。 2 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項に記載の環状ァミン誘導体又はその薬 理上許容される塩を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療のための組成物。 2 6 . 塞栓症の予防又は治療のための医薬を製造するための請求の範囲第 1 項乃至第 2 2項に記載の環状アミ ン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。 2 7 . 血栓症の予防又は治療のための医薬を製造するための請求の範囲第 1 項乃至第 2 2項に記載の環状ァミン誘導体又はその薬理上許容される塩の使用。 2 8 . 動脈硬化症の予防又は治療のための医薬を製造するための請求の範两 第 1項乃至第 2 2項に記載の環状ァミン誘導体又はその薬理上許容される塩の使 用。
2 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項に記載の璋状ァミン誘導体又はその薬 理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 塞栓症の予防方法又 は治療方法。
3 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項に記載の環状アミン誘導体又はその薬 理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 血栓症の予防方法又 は治療方法。
3 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項に記載の環状アミン誘導体又はその薬 理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、 動脈硬化症の予防方 法又は治療方法。
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