JPS61246186A - α−（２−オキソ２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−Ｃ）５−ピリジル）フエニル酢酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な信−（２−オキソ　２．４．５゜６．７
，７ａ−ヘキサヒドロ　チェノ（５，２−ｃ）５−ピリ
ジル）フェニル酢酸の誘導体、それらの製造方法及びそ
れらの医療用の用途に関する。

上記の誘導体は次の一般式Ｉ： Ｙ 砿 Ｃ（Ｉ） 〔式中、 Ｙは水酸基または一〇Ｒ基　（基中、Ｒは直鎖もしくは
枝分れ鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル基、ベンジ
ル基、フェニル環が置換されていてもよいベンジル基も
しくは７　ｘ　ネｆ　ル’Ｊ１５、または次式： （式中、ｎは１ないし４の整数を表わし、Ｒ，及び鳥は
各々炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わすか、ま
たはＲ１と鳥は一緒になってそれらが結合している窒素
原子と共に、第２の異種原子としてＭ、素原子、硫黄原
子もしくは窒素原子を含むことのできる複素環を形成し
。

この場合、該複素環は炭素原子数１ないし４のアルキル
基で置換されていてもよい）で表わされるジアルキルア
ミノ基を表わす）を表わすか、またはＹは次式： （式中、鳥及びＲ４は各々独立に水素原子、直鎖もしく
は枝分れ鎖の炭素原子ａ１ないし４のアルキル基、置換
されていてもよいアリール基もしくはアルアルキル基、
複素環式芳香族基または複素環式アルアルキル基を表わ
すか、またはＲｓとＲ４はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子
のような第２のへテロ原子を含むことのできる複素環を
表わし、この場合、該複素環は炭素原子数１ないし４の
アルキル基または少なくとも１個のハロゲン原子、炭素
原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４
のアルコキシ基もしくはトリフルオロ基で置換されてい
てもよいフェニル基で置換されていてもよい）で表わさ
れる基を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４の
アルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキン
基または炭素原子数１ないし４のアルコキシカルボニル
基ヲ表わす〕で表わされる。

本発明はさらに、該化合物の医療用として許容し得る無
機または有機の酸との付加塩に関する。

アルキルまたは低級アルコキシ基のアルキル部分は炭素
原子数１ないし４の飽和炭化水素鎖を表わす。

アルアルキル基はベンジル基またはフェネチル基を表わ
す。

ヘテロアルキル基またはヘテロアルアルキル基は（３−
ピリジル）メチル基または（４−ピリジル）メチル基を
表わす。

少なくと本２つの不斉中心を含む上記式■の化合物は、
いくつかの異性体（ジアステレオアイソマー及びエナン
チオマー）として存在し得る。従って本発明は各立体異
性体及びそれらの晶金物にも関する。

チェノピリジン誘導体はフランス国特杵第２２１５９４
８号に記載されており、その中でも興味深い血小板及び
血栓の凝集の抑制作用を有するチクロビジｙ　（’Ｉ’
１ｃｌｏ　ｐｉｄｉｎｅ　）については、数多くの研究
がなされている。（ヘモスタシス（ＨＡＥＭＯ８ＴＡ８
ＩＳ　）　、第１５巻、第１増補版。

１９８３年） 本発明はさらに、上記式■中、Ｙが上記に示したような
水酸基（−ＯＨ）、アルコキシ基酸、エステルもしくは
アミドを、次式■：で表わされる５、　６．７．７ａ−
テトラヒドロ４Ｈ−ｆｘ−／　（５，２−Ｃ）　　２−
ピリドンと次式■ａ：λ （式中、Ｘは上記式で定義した意味を表わし、ｈａ／は
特に塩素原子、ヨウ素原子及び臭素原子を表わす）で表
わされるα−ハロゲノフェニル酢酸、次式■ｂ： ＣＨｈａｌ（ＩＩＩｂ） （式中、ＸｉびＲは上記式で定義した意味を表わし、ｈ
ａ／は特に塩素原子、ヨウ素原子及び臭素原子を表わす
）で表わされるα−ノ・ロゲノフェニルアセテートまた
は次式■Ｃ： ＯＮも１４ （式中、馬、Ｒ４及びＸは上記式で定義した意味を表わ
し、　ｈａ／は特に塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子
を表わす）で表わされるα−ハロゲノフェニルアセトア
ミドとを下記の反応式二喋基 に従って縮合させることにより、上記式Ｉ中、Ｙが上記
に示したような水酸基（−ＯＨ）、アルを表わす酸、エ
ステルもしくはアミドを製造することからなる上記式Ｉ
の化合物の製造方法に関する。

この縮合は、弱塩基、特に炭酸水素す）　ＩＪウムまた
はカリウムのようなアルカリ金属の炭酸水素塩の存在下
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもしくは
１，２−ジメトキンエーテルのような不活性溶媒中、４
０°Ｃと溶媒の沸点温度との間の温度で行なわれる。

式１１ａ　のぎ−ハロゲノフェニル酢酸及び式鵬のＣ−
ハロゲン化エステルは公知方法、例えばＥ、Ｌ、ＥＬＩ
ＥＬ　、　Ｍ、Ｔ、　ＦＩ８Ｋ及びＴ、ＰＲＯ８ＳＥＲ
によるＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　Ｃｏ
１１．　Ｖｏｌ、　ＩＶ、　Ｊ、ＷＩＬＥＹａｎｄ　８
ｏｎｓ　Ｉｎｃ、　、　ニエーヨーク、　１９６５年、
第１６９頁に記載された方法により製造される。

式［［ｃ　　のＣ−ハロゲン化アミドは公知方法、例え
ばＪ、　Ｍａｌｃｏｌｍ　ＢＲＵＣＥ及びＦ、に、　５
（ＪＴＣＩＪＰ７ＦＥによるＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　、　　１９５７年％　ｇ４７ａ９頁に記載された方
法により製造される。

式■の新規な５．６．７．７ａ−テトラヒドロチェノ（
５，２−ｃ）２−ピリドンは、ａ）　　４．５．６．７
−　テトラヒドロ　チェノ（５゜２−Ｃ）ピリジンの官
能性窒素にトリチル基を結合させることによプ次式■： で表わされる化合物を製造し１ ｂ）下記の反応式に従い、次式Ｖのリチウム誘導体中間
体を経・Ｃ１チェノ（３，２−Ｃ）　ビ’）ジン骨格の
２位に−Ｂ（ＯＲ）、基を結合させ１（■ Ｃ）ホウ素誘導体（至）を酸化して次式■：（式中、Ｉ
は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わす）で表わ
されるホウ酸誘導体を製造し、 ｄ）ホウ酸誘導体■を即時に加水分解して次式： で表わされるトリチル化誘導体（この化合物はヒドロキ
シル化互変異性平衡に従った互変異性体として存在しう
る）を製造し、 ｅ）ト！Ｊチル基を酸による制御された加水分解により
選択的に開裂・し、式■の５．６．７．７ａ−テトラヒ
ドロ４Ｈ−チェノ（３，２−Ｃ）２−ピリドンを製造す
ることからなる方法により製造される。

式■の化合物もまた、互変異性体であるヒドロキシル体
として存在しうる。

三つの段階ｂ）、Ｃ）、ｄ）は式■、式■、式■の中間
体を単離することなく同一の反応器中で行なわれる。式
■のトリチル化誘導体は、４，５゜６．７−テトラヒド
ロ　チェノ（３，２−ｃ）ピリジンに、プロトン受容体
としての有機塩基、特にトリエチルアミンの存在下、ン
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ｉ
、２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中でトリフェニルメチル（トリチル）クロ
ライドを縮合させることによシ製造さｒる。この縮合は
、好ましくは室温（２０℃）で行なわれる。式■のトリ
チルづこ嬬化合物金、ブチルリチウムのよりなアルキル
リチウム（Ｒ，“Ｌｉ）またはリチウムジインプロピル
アミドのようなリチウムアミドでリチウム化することに
より、式Ｖのリチウム化誘導体が得られる。この金属化
は好ましくは０℃と２０℃との間の温度で、ヘキサンま
たはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行なわ
れる。

同じ反応器中で、このリチウム化誘導体（Ｖ）全次式：
　Ｂ　（ＯＲ’）ｓ（式中、Ｒ′は低級アルキル基％Ｋ
ｎ−ブチル基を表わす）で表わされるアルキルホウ酸エ
ステル、特にｎ−ブチルエステルと一２０℃と一４０℃
との間の温度で反応させることにより式■のホウ素誘導
体が得られる。

同じ反応器中で、過酸化水素の３０係水溶液を加えて式
■のホウ素誘導体を式■のホウ酸塩に酸化し、これを反
応媒体中で即時に加水分解することにより式■のトリチ
ル化誘導体を得る。

式■のトリチル化誘導体の酸による制御された加水分解
は、９８％のギ酸、トリフルオロ酢酸または２ないし５
モル／ｌの濃度の塩化水素ガスを溶解させた酢酸エチル
溶液を用いて、４０℃と反応媒体の還流温度との間の温
度で行なわれ、チオフェン環を開裂せずにトリチル保護
基を選択的に離脱させ、式■の化合物を生成する。

他の変法として、式ｌ中、Ｙがアルコキシ基及びＲ４は
上記で定義した意味を表わす）を表わすエステル及びア
ミドを式Ｉ中、Ｙが水酸基ニーＯＨを表わす酸から製造
する方法がある。

式Ｉ中、Ｙがアルコキシ基ニーＯＲ（Ｒは上記の意味を
表わす）を表わす全てのエステルが、式■の化合物と式
１１ｂの化合物との反応により得ることが充分可能であ
る場合でも、経済的観点から、それらのうちのあるもの
、特に尚級エステルは、式Ｉ中、ＹがＯＨを表わす酸と
相当するアルコール：　Ｒ−ＯＨ’ｉ塩化水素ガスもし
くはチオニルクロライドの存在下、下記の反応式による
公知方法により製造するのが好ましい。

上記の意味を表わす）を表わすアミド、さらには式Ｉ中
、Ｙがアルコキシ基ニーＯＲｉ表わすある種のエステル
は、式Ｉ中、Ｙが水酸基ニーＯＨを表わす酸を、好まし
くは活性化した後、アミン：　ＨＮＲｓ＆またはアルコ
ール：ＲＯＢと反応させることにより製造される。

式Ｉ中、Ｙが水酸基を表わす酸の活性化は低級アルキル
のクロルギ酸エステル、特にエチルクロルギ酸エステル
またはインブチルクロルギ酸エステルにより、わずかに
過剰量のトリエチルアミンの存在下、−５℃と一１０℃
の間の温度で、クロロホルム、ジクロロメタン、１．２
−ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフランの様な
不活性溶媒中で処理することにより行なわれる。次式Ｍ
＝ （式中、ａｔｋは特にエチル基、イソブチル基を表わし
うる）で表わされる無水物混合物が形成し、これを、そ
の場でわずかに過剰量のアミン：　ＨＮＲ，Ｒ，または
アルコール：　ＲＯＨにより、１０℃と室温の間の温度
で処理することにより下記の反応式に従って反応して式
Ｉのアミドまたはエステルを各々得た。

式ｌ中、Ｙが０Ｈ１−表わす酸の活性化は、種々の方法
：例えば式Ｉ中、ＹがＯＨ’ｔ−表わす峨とアミン：　
ＨＮＦＬｓ　Ｒ４ｋ　、ジシクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下、１，２−ジクｃＩｃＪエタン中の浴液中で
、またはジクロロへキシルカルボンイミド及びＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジクロロメタンの
浴液中で縮合させることにより行なわれる。

もう１つの変法によると、式Ｉ中、Ｙがアルコキシ基Ｏ
Ｒ：（Ｒは上記の意味を表わす）を表わすエステルを下
記の反応式： に従って選択的に加水分解することにより・式１中、Ｙ
が水酸基（ＯＨ）を表わす酸を得ることができる。

特に、式■中、Ｒが第三ブチル基を表わす第三ブチルエ
ステルの加水分解は、トリフルオロ酢酸もしくは９８チ
のギ酸のような酸媒体中、５℃と反応媒体の沸点の間の
温度で行なわれる。

下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
これらは本発明の範囲を限定するものではない。

ンクロロメタン２００ｍ１中の４．５，６．７−テトラ
ヒドロ　チェノ（３，２−ｃ）ビリンン１００ｉ（１７
１８そル）の溶液にトリエチルアミン８〇−（α７８９
モル）を添加し、その後トリフェニルメチルクロライド
２０α２ノ（α７１８モル）全室温で滴下する。反応混
合物を室温で一晩放置する。反応混合物を水２０００ｒ
ｎｌに注ぐ。有機層を傾注し、４Ａｔｌｔナトリウムで
乾燥した後、蒸発乾固する。

残渣をシリカ床で濾過する（−）クロロメタンで溶離す
る）ことにより精製する。白色結晶。

融点９５℃（粘稠性）、収率：９６％、ＮＭＲ，ＬＨ（
ｐｐｍ）　（ＣＤＣ２）　：　７．５７−４９０　（ｍ
、　１５Ｈ）　；６．８０　（ｃ　。

Ｊ＝＆５Ｈｚ、ＩＨ）；＆４３（ｄ、Ｊ＝４５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）；五３５（Ｓ、１４）、１ｏＯ−２，３３（ｍ、４
Ｈ）テトラヒドロフラン３０〇−中の５−トリフェニル
メチル４，５，６．７−テトラヒドロ　チェノ（３，２
−ｃ　）ビリジｙ（■）　２７　’／　（α０７０７　
モル）の溶液に０℃でブチルリチウム５．３１ｍ１（ヘ
キサン中の１．６Ｍ溶ｉ、ＣＬＯ８５モル）を滴下する
Ｏ室温で１５分間攪拌し、−２０℃に確動し、この温度
でテトラとドロフラン５０ｍ７！中に溶解したト１）　
−ｎ−ブチルホウ酸エステル２３−（［１０８５モル）
を滴下する。１０℃で１時間攪拌する。反応媒体全一４
０℃に冷却した抜、６０る。室温に戻した後、この温度
で１時間攪拌する。反応混合物に水金加え、こｔをンク
ロロメタンで抽出する。有機抽出層を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。浴媒を蒸発乾固すると、ジインプロ
ピルエーテル中で結晶する残渣が得られる。ベージュ色
の結晶、融点＝２１０℃（分解）、収率：６４％、　Ｉ
）（、（ＫＢｒ　）　；ν（＝ｏ：　１６７５ｃｍ−”
Ｎｈ比’Ｈ（ｐｐｍ）　（ＣＤＣｌ２　）　；７．４８
−６．９６　（ｍ、　１５Ｈ）　；６１１２（ｓ　、　
１Ｈ）　；４．０８（ｍ、　ＩＨ）　；五７１１５−１
．４３（ｍ、６Ｈ）。

９８％のギ酸６５〇−中の５−トリフェニルメチル５４
６，７，７ａ−テトラヒトＣｌ４Ｈ−チェノ（３，２−
ｃ　）２−ピリドン（Ｗ）　５ａ９ｙ（α１４３モル）
の溶液を９０℃に１時間加熱する。市却恢、ジエチルエ
ーテル中に埴化水素ガスを飽オｕした溶液の過剰量を加
え、反応混合Ｑａ’ｋ１００ｍ／！に濃縮スる。その後
ジエチルエーテル１０００ｍ７！を加え、得られた結晶
をＰ棺し、ジエチルエーテルで洗浄する。得られた結晶
を再び水に浴解し、ソノ水性溶液をアニマルブラックで
処理した後、セライト床で濾過し、凍結乾燥する。その
憾にして得られた結晶をアセトンで、続いてジエチルエ
ーテルで充分に洗浄した後乾燥する。

乳白色結晶、融点＝２１０℃（分解）、収率：８１％’
Ｈ−””　（ｐｐｍ）　（ＤＮＩ　５Ｏ−ｄｓ　）　：
　６．４７　（ｓ　、１　）１　）　；４．９７−４．
５８　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　；　４．４６−五８３（２
ｄ、２Ｈ）−ト（式ｌ中、Ｙ＝ＯＣＨ３；Ｘ＝２−Ｃ１
）　（訪専体人ジメチルホルムアミド１０〇−中の５．
６，７，７ａ−テトラヒドロ　４Ｈ−チェノ（５，２−
ｃ）２−ピリドン塩ば塩（旧１０グ（［１０５２モル）
の浴液に、炭酸水素力’Ｊ　ラムＩ　ＣＬ４５？　（ｃ
Ｌｌ　０４　モ／Ｌ＝　）及びヨウ化ナトリウム７、８
２　ｆ　（ＣＬ　Ｏ５２モル）、ソノ後メチルα−クロ
ロ（２−クロロフェニル）−アセテート（式■中、Ｙが
ＯＣＨ３金表わし、Ｘが２−Ｃ４を表わし；　ｈａｔが
Ｃｔを表わす化合物）１１．６５？（α０５６２そル）
を添加する。反応混合＊を６０℃で９０分間加熱する。

冷却後、反応混合物を６００−の水に注ぐ。酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣全シリカ床で
濾過（酢酸エチルで溶離）することによυＮ製する。得
られた油状生成物を塩酸塩とし、精製する。

塩酸塩、白色結晶、融点＝１３０℃（分解）。

収率＝５８チ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：＋／。＝ｏ（ｘ　：ｘチル）　：
　１７４５ｃ１ｎ−”　；１／。＝ｏ（ｆ　第５　り）
　ン）　：　１６８０ｍ−’”　Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）
　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　７．４５　（ｍ　、　４
Ｈ）　；　６４（ｓ　、　１Ｈ）　；５．３３　　及び
５．２５（ｓ、ＩＦｌ、２ジアステレオアイわし、Ｘが
Ｈを表わす化合？！Ｉ）（誘導体屋２）この化合物は実
施例４に記載した方法に従って５．６，７．７ａ−テト
ラヒトｏ　　４Ｈ−チｘ）（５゜２−ｃ）２−　ピリド
ン（ＩＩ）　’ｅメチルクロロフェニルアセテート（式
■中、Ｙが０ＣＨ８’ｉ表わし、ＸがＨを表わし、ｈａ
ｔがｃｔ　２衣わす化合物）でアルキル化することによ
り得られる。

塩酸塩、白色結晶、融点＝２０５℃（分解）。

収率：８６チ ＩＲ（ＫＢｒ）ニジＣ＝Ｏ（エステル）　：　１７４５
ｃｍ−’　；ν０：。（チオラクトン）　：　１６９５
ｃｒｎ−’’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ　）　：　７．６０　（＋７１　、５Ｈ）　；　６．
５７（ｓ　、　ＩＨ）　；５．８３（ｓ　、　１Ｈ）　
；五７７（ｓ、５Ｈ）ヱ （式Ｉ中、￥がＯＣＨ，を表わし、Ｘが２位のフッ素原
子を表わす化合物）誘導体４３ この化合物は実施例４に記載した方法に従って５．６，
７，７ａ−テトラヒドロ　４Ｈ−チェノ（５，２−ｃ）
　　２−ピリドン（式Ｈの化合物）をメチルα−クロロ
（２＋フルオロフエニル）＋アセテート（式■中、Ｙが
０ＣＨ８金表わし、Ｘが２位のフッ素原子を表わし、　
ｈａｔがＣｔを表わす化合物）でアルキル化することに
より製造される。

塩酸塩、白色結晶、融点＝２１３℃、収率ニア０％ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　’　ｃ　：ｏ　（エステル）　
：　１７４５ｃｒｎ−’　；ν。＝０　（チオラクトン
）　：　１６９０．−、−墓ＩＨ−ＮＭ几（ｐｐｍ）（
ＤＭＳＯ−ｄｇ　　）ニア、４８　（ｍ、４Ｈ）；６．
４５　　（ｓ　　、　　ＩＨ）　　：５．６０　　（ｓ
　　、　　ＬＨ）　　；４．８３−１８７　　（ｍ、３
Ｈ）；五７２（ｓ、５Ｈ）。

■中、Ｙ７＞；　ＯＣ２）１．　ｋｍｂ　Ｌ、Ｘカ２位
ｔ７）Ｃ１ｆ表わす化合物）誘導体４４ この化合物は実施例４に記載した操作方法に従ッテ５．
６，７．７ａ−テトラヒドロ　４Ｈ−チェノ（３，２−
ｃ）　２−ピリドン（■）をエチルα−クロロ（２−り
ＯＱフヱニル）−アセテート（弐■中、ＹがＯＣ，Ｈ，
’ｚ表わし、Ｘが２位ｃｖｃｔ＠表わし、ｈａｔがｃｔ
−６表わす化合物）でアルキル化することにより型造さ
れる。

臭化水素酸塩、白色結晶、融点２００℃、収率：　６４
　チ　。

ＩＲ（ＫＢｒ）＝νＣ＝Ｏ（エステル）　：　１７５５
ｃｍ−’　ａ。

ν０：。（チオラクトン）　：　１６９０．ｍ−１’Ｈ
−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　７．
５２（ｍ、　４Ｈ）　；６．５５（ｓ　、　ＩＨ）　；
５．７８（ｓ、ＩＨ）　；４．３０　（ｍ、２Ｈ）　、
　１．第８（ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　３Ｈ） （式■中、ＹがＯＣ，Ｈ８を表わし、Ｘが２位のＣＨｓ
基を表わす化合物）誘導体況５ この化合物？″ｉ実施例４に記載した操作方法に従って
５．６，７．７ａ−テトラヒドロ　４Ｈ−チェノ（３，
２−ｃ）２−ピリドン（Ｉ）をエチルα−りｏｏ（２−
メチルフェニル）−７セ？−ト（式ｍ中、ＹがＯＣ２Ｈ
，を表わし、Ｘが２位のＣＨ，を表わし、ｈａｔがＣｔ
を表わす化合物）でアルキル化することにより製造され
る。

臭化水素酸塩、白色結晶、融点２２２℃、収率ニア９チ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　’　）　：　ｕ　ｃ　：ｏ　（ｘ　ｘチ
ル）　：　１７４８ｃｒｎ″″ｌ；νＣ＝Ｏ（チオラク
トン）　：　１６８５ｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　
（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　７．３８　（ｍ　、　４Ｈ
）　；６．６０（Ｓ、ＩＨ）；５．６０（Ｓ、ｉｎ）；
４２５（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ　、５Ｈ）　１．１
３　（ｔ　、　ｊ＝７Ｈｚ　、３Ｈ）。

−ト（式Ｉ中、ＹがＯＣＨ（ＣＨｓ　）　ｚを表わし、
Ｘが２位Ｏｃｔ　６表わす化合物）誘導体Ｊ１６にの化
合物は実施例４に記載した操作方法に従ッテ５＊６ｑ７
＊７ａ−テトラヒトｏ　　４１（−チェノ（３，２−Ｃ
）２−ピリドン（ｎ）ｋイソプロピルα−クロロ（２−
クロロフェニル）−７セｆ−ト（式■中、ＹがＱＣ）ｌ
　（ＣＨ３）！を表わし、Ｘが２位のＣ７−を表わし、
ｈａｔがＣｔを表わす化合物）でアルキル化することに
よシ製造される。

ヘミ硫酸塩、ベージュ色結晶、融点１１０℃。

収率：６９チ ＩＲ（ＫＢｒ）ニジＣ＝Ｏ（エステル）　：　１７５０
ｃｍ″″′ニジｏ工。（チオラクトン）：１６９０ｃｒ
！を一！’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−ｄ、　
）　：　７．５０　（ｍ　、　４Ｈ）　；＆３６及び＆
２８（Ｓ、ＩＨ）；　２ジアステレオアインマー５．３
６及び５．２８（８，ＩＨ）；　２ンアステレオアイソ
ｆｆ−１，３３−α８７（ｍ、６Ｈ）。　　□テート（
式Ｉ中、ＹがＯＣ（ＣＨｓ　）ｓを表わし、Ｘが２位の
０２２表わす化合９Ｅ）誘導体蔦７この化合？！７は実
施例４に記載した操作方法に従って５．６，７．７ａ−
テトラヒト０　４Ｈ−チェノ（３，２−ｃ）２−ピリド
ン（ＩＩ）を第三ブチルα−クロロ（２−クロロフェニ
ル）−７セｆ　−）（式■中、ＹがＱＣ（ＣＨ３）３を
表わし、Ｘが２位のＣｔを表わし、ｈａｌがＣｔを表わ
す化合物）でアルキル化することにより製造される。

塩基、油状物質、収率：６９チ ■Ｒ，（フィルム）＝νＧ：。（エステル）＝１７４０
ｄｌ；シｃ＝ｏ（チオラクトン）　：　１６９０ｃｒｎ
−’’　Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）
　：　７．５６　（ｍ　、　４Ｈ）　；６．０２（ｓ、
ＩＨ）；４．６３（ｓ、ＩＨ）；４．７６−４．ｔ３（
ｍ、２Ｈ）。

１．４０　（ｍ　、　９Ｈ） ジメチルホルムアミド４５−中の５，６，７．７ａ−テ
トラヒトＣＪ　　４１−１−チェノ（５，２−ｃ）２−
ピロリドンの塩酸塩（ＩＩ）　４．５？（α０２３モル
）の溶液に、炭酸水素カリウム４．７ｐ（１０４７モル
）及びヨウ化ナトリウム１５ｙ′を添加する。この反応
混合物にα−りｃＪ口（２−りｃＩｃ＋フェニル）−わ
し、Ｘが２位のＣＺを表わし、ｂａｌがＣｔを表わす化
合物）　＆ＩＰ（α０２３モル）を加え、この反応混合
物全体を６０℃で２時間保持する。冷却後、酢酸エチル
を加える。有機溶′ｔＬを水洗し、硫酸ナトリウム、で
乾燥する。これを蒸発乾固し、残渣をシリカ床で濾過（
溶離剤：酢酸エチル）することにより精製し、エチルエ
ーテル中テ塩酸塩に転化することにより第二の精製を行
なう。

塩酸塩、白色結晶、融点＝１５０℃、収率：６９％ ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｏ：ｏ（チオラクトン）　：　１６
９０１’ニジｃ＝ｏ（アミド）　：　１６５０ｃＷＬ−
１１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＣＤＣム）　：　７．３
１　（ｍ、　４Ｈ）　；５．９０（ｓ　、　ＩＨ）　；
ａ、’？　Ｏ（ｓ　、　ＩＨ）。

実施例１２　：　Ｎ、Ｎ−ジメチルα−（２−オキソこ
の化合物は実施例１１に記載した操作方法に従って、５
，６，７．７ａ−テトラヒドロ　４Ｈｆ　ｘ　／　（５
、２−ｃ　）　２−ピリドン（Ｕ）をＮ、Ｎ−ジメチル
クロロ（２−クロロフェニル）−アセトアミド（式■中
、ＹがＮ（ＣＨ３）２を表わし、Ｘが２位のＣｔを表わ
し、ｈａｄがＣｔを表わす化合物ンでアルキル化するこ
とにより製造される。

塩酸塩、白色結晶、融点＝１４５℃、収率ニア５チＩＲ
（ＫＢｒ）ニジＣ＝Ｏ（チオラクトン）　：　１６９０
ｃｒｎ−”；シＣ，，，。（アミド）：１６５５ｃｍ”
’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−Ｃ１８）　：　
７．７０　（ｍ　、　４Ｈ）　；＆０８及び＆０Ｏ（ｓ
、ＩＨ，２ジアステレオアイソ？　−）　２．９３　（
ｓ　、　６Ｈ）Ｙが−０１−１を表わし、Ｘが２位のＣ
ｔを表わす化合物）誘導体扁１０ ａ）５，６，７，７ａ−テトラヒト０　４Ｈ−チェノ（
３，２−ｃ）２−ピリドン（Ｉ［）の直接アルキル化ジ
メチルホルムアミド１５−中の５．６，７゜７ａ−テト
ラヒトｏ　　４Ｈ−チェノ（３，２−ｃ）２−ヒ°ロリ
ドン（１）　ｔ　ｔ　（α００５２２モルンの芯液に。

炭酸水素カリウム１．０９ｆＰ（（１０１１モル）及び
ヨウ化ナトリウムαａｔ（ｃＬＯｏｓ２モル）、続いて
α−クロロ（２−クロロフェニル）−酢酸（弐■中、Ｒ
＋が（１）を表わし、Ｒ２がＣｔを表わし、Ｘが２位の
Ｃｔを表わす化合物）１．０７Ｆ（（ＬＯＯ５２２モル
）を加え、６０℃で２時間３０分保持する。

反応混合物を過剰量の１Ｎ塩酸中に注ぐ。沈殿を濾過し
、水で、その後アセトン及びジエチルエーテルで洗浄す
る。得られたベージュ色の結晶をオープン中で乾燥する
。収率：６（１９６ｂ）エステルの選択的な加水分解 トリフルオロ酢酸５０ｍ中の第三ブチルα−（２−オキ
ソ　２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ　チェノ
（３，２−ｃ）５−ピリジル（２−クロロフェニル）−
アセテート（式Ｉ中、Ｙが−ＱＣ（ＣＨ，）３を表わし
％Ｘが２位のＣｔｔ−表わす化合物）９ｆ（ａ０２４モ
ルフの溶液を室温で一晩攪拌する。これを蒸発乾固し、
残渣をジイソプロピルエーテル中で結晶化する０得られ
たページ−色の結晶（融点ご１００℃、粘稠性の溶融状
態）を２Ｎの塩酸１０〇−中に溶解する。溶解し再び沈
澱する０結晶を排水し、水洗した後、乾燥するＯ ベージュ色の結晶、融点＝２１０℃、収率：８０％ ＩＲ（ＫＢｒ）　ニジ。−８（酸）　：　１７２５ｃｐ
ｎ”　ニジｃｔａｏ　＜チオラクトン）　：　１６９０
ｃｍ−” ＩＨ−ＮＭ几（ｐｐｍ）（ＣＦｚＣＯＯＤ）：　Ｚ　５
２　（ｍ　、４Ｈ）：＆５１　（Ｓ　、　ＩＨ）　：　
５．８０　（Ｓ　、　ＩＨ）アセテート（式■中、Ｙが
０ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を表わし、Ｘが２位のＣｔを表
わす化合物） この化合物は実施例４に記載した操作方法に従って５．
６，７，７ａ−テトラヒドロ　４Ｈ−チェノ（３，２−
ｃ）２−ピリドンｔｎ＞を２−７　エニルエチルα−ク
ロロ（２−１０ロフエニル）−７セテート（式■中、Ｙ
が０ＣＨ２ＣＨ，Ｃ，Ｈ，を表わし。

Ｘが２位のＣｔを表わし、ｈａｔがＣｔを表わす化合物
）でアルキル化することによシ製造される。

塩酸塩、ベージュ色結晶、融点１７５℃（アセトンによ
り再結晶後）、収率ニア１％ Ｉｎ　（ＫＢｒ　）　凌。−８（ｘ　スｆ　／Ｉ／　）
　：　ｆ　７５５　ｃｍ　”　ニジ。−０（チオラクト
ン）：１６９０．ｉ”’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　７．８０−＆８５　（ｍ。

９Ｈ，芳香族）　：＆２８　（ｓ　、　ＩＨ）　：５．
４６及び５．２８（ｓ、１Ｈ，２ジアステレオアイソマ
ー）Ｘが２位のＣｔを表わす化合物） この化合物は実施例１１に記載した操作方法に従って５
．６，７．７ａ−テトラヒドロ　４）１−チェノ（５，
２−ｃ）２−ピリドン（ｆｆ）をα−クロロを表わし、
ｈａｔがＣｔを表わす化合物でアルキル化することにょ
シ製造される。

塩酸塩、水和物、白色結晶、融点１５０℃。

収２ｇ二６０％ ＩＲ（ＫＢｒ）　ニジｃ−ｏ＜チオラクト７　）　：　
１６９０ｃｎｖ”ニジ。−８（アミド）：１６６０ｏｎ
” ＩＨ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　７．
５１　（ｍ、　４Ｈ）　：＆４５及び＆２６（ｓ、ＩＨ
，２ジアステレオアイソ？−）；４．８８及び４．７３
（Ｓ、ＩＨ，２ジアステレオアインマー） を表わし、Ｘが２位のＣｔを表わす化合物）この化合物
は実施例１１に記載した操作方法に従って５．６，７，
７ａ−テトラヒドロ　４Ｈ−チェノ（３，２−ｃ）２−
ピリドン（Ｉｔ）をα−クロロＮ−（３ビｌＪジルメチ
ル）（２−１０ロフエニル）−アセトアミド（弐ｍ中、
ＹがＮ−（５ピリジルメチルンを表わし、Ｘが２位のＣ
ｔを表わし、ｈａｔがＣｔを表わす化合物）でアルキル
化することによシ製造される〇 塩酸塩、水和物、ベージュ色結晶、融点１６５℃、収率
：５５％ ＩＲ（ＫＢｒ）凌。−。バチオラクトン）：１６９０ｃ
ｎＩ。

ν。−６（アミド）：１６６ＵｔＭ ’Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　ａ
５２及び５．４３（ｓ、ＩＨ，ジアステレオアイソマー
）ト（式！中、ＹがＱＣ，Ｈ，を表わし、Ｘが４位のＱ
Ｃ）（、を表わす化合物） この化合物は実施例４に記載した操作方法に従って５．
６，７，７ａ−テトラヒドロ　４Ｈ−チェノ（３，２−
Ｃン２−ピリド°ン（１１）をエチルα−クロロ（４−
メトキシフェニル）−アセテート（弐■中、ＹがＱＣ，
Ｈ５を表わし、Ｘが４位の０Ｃ）（３を表わし、　ｈａ
ＡがＣｔを表わす化合物）でアルキル化することによシ
製造される。

塩酸塩、白色結晶、融点１４０℃、収率：９１チＩＲ（
ＫＢｒ）ニジ（ｘＱ（エステル）　：　１７１５３−”
ニジＣ−８（チオラクトン）：１６９０１’ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　７．ｂ　ｓ　（
ｍ　、４Ｈ）：＆５５及び６．６１（ｓ、ＩＨ，２シア
ステＬ’、ｔ−フイソマー）：５．７３及び５．６５（
Ｓ、ＩＨ，２ジアステレオアイソマー）；五８０（ｓ、
３Ｈ）。

Ｙが０ＣＨ２ＣＨ，Ｎ　（Ｃ２Ｈ，）２を表わし、Ｘが
２位のＣｔを表わす化合物） この化合物は実施例４に記載した操作方法にｔｌッて５
．６，７，７ａ−テトラヒトｏ　　４Ｈ−チェノ（３，
２−ｃ）２−ピリドン（Ｉｆ）を２−Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミノα−クロロ（２−クロロフェニル）−アセテート
（式■中、Ｙ　カ０ＣＨｚＣＨｘＮ　（ＣｚＨ５）　２
を表わし、Ｘが２位のＣｔを表わし、ｈａｌがＣｔを表
わす化合物でアルキル化することによシ製造される。

シェラ酸塩、ベージュ色結晶、融点１３０℃。

収率：６１俤 ＩＲ（ＫＢ　ｒ　）　：　ｙｏ−ｏ（ｘ　ステル）：１
７４５ｃｒｎ　。

ν。、、０（テオラクトンン：１６８５０”Ｈ−ＮＭＲ
（ｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　７．６４−７．
２５　（ｍ。

４Ｈ）　：＆２３　（−ｓ、　ＩＨ）　；　４．９４　
（ｓ　、　ＩＨ）ＹがＮＨ，を表わし、Ｘが２位のＣｔ
を表わす化合物） この化合物は実施例１１に記載した操作方法に従って５
．６，７，７ａ−テトラヒドロ　４Ｈ−チェノ（３，２
−Ｃ）２−ピリドン（Ｉ［）をα−クロロ（２−クロロ
フェニル）−アセトアミ）”（式１［１中、ＹがＮＨ，
を表わし、Ｘが２位のｃｔ’５（表わし。

ｈａｔがｃｔｔｌ−表わす化合物）でアルキル化するこ
とにより製造される。

塩酸塩、ベージュ色結晶、融点１８５℃、収率：５５チ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｙ。−８（チオラクト７　）　：
　１６８５ｍ−”ニジ。、、０（アミド）：１６４０備
−１下記に示した薬理試験及び毒性試験の結果は。

本発明の誘導体の性質を、毒性及び許容性の観点並びに
有効性、特に血小板及び血栓の凝集の抑制作用の観点の
両方から説明するものである。

従って１本発明はさらに、有効主成分として式■の誘導
体または医療用として許容しうる無機もしくは有機の酸
との付加塩を含有することを特徴とする特に血小板及び
血栓の凝集の抑制作用を有する薬剤にも関する。

毒性試験 本発明の化合物は優れた許容性及び低毒性の点において
有利である。

さらに、異なる種類の動物について急性、漫性、亜漫性
及び遅延性の毒性に関する試験を行いかなる局所もしく
は全身作用、障害もしくは異常も認められなかった。

この試験は１本発明の誘導体の血小板の凝集の抑制作用
及び抗血栓作用を示す最も代表的な化合物であるチクロ
ピジン（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）と比較して行なわれ
た。

（１）血小板凝集の抑制作用 この試験は一２時間に本発明の化合物ＸＷＩ９を経口的
に投与したマウスについて行なった。０時間で、レナら
ド法（Ｒｅｎａｕｄ　ｔｅＡｉｑｕｅ）により麻酔をか
けた動物の頚静脈から血液４−を採取する。これを凝集
の測定に使用されるクエン酸塩添加血液とする。

ａ）　　Ａ、Ｄ、Ｐ、による血小板凝集の測定クエン酸
添加血液２−全マグネティックスターシー上に置いた小
ビーカー中に注ぎ、マグネティックロッドを入れる。数
秒間攪拌した後。

１ｔ１１を当たＦ）０．６６ｆのアデノクンージホスフ
エー）（Ａ、Ｄ、Ｐ、）を含有する溶液０．４−をビー
カー中に導入する０９０秒攪拌した後、α５ｔＲｔの血
液サンプルを２個作る。

第一のサンプルをＥＤＴＡ−ホルモル溶液α５−と混合
し、 第二のサンプルをＥＤＴＡ単独の溶液α５ｄと混合する
。

ＥＤＴＡ−ホルモルの添加は血液の安定化と従ってＥＤ
ＴＡが全ての血小板の塊りの脱凝集を防ぐためにＥＤＴ
Ａによる凝集を固定するためである０ １０分間放置した後、赤血球と血小板に富んだ血しょう
水（ＰＲＰ）を分離するために、２つの混合物を遅い速
度で５分間遠心分離し、上清液を除去し、希釈して血小
板の数を数える。

凝集度を下記の比率によシ求める〇 試験した生成物は１００に近込比率で血小板の凝集を抑
制した。

ｂ）コラーゲンによる血小板凝集の測定クエン酸添加血
液１．５−に１−あたｐｌ　０ｆのコラーゲンを含む溶
液α１０ｒＲｔを供給する。

混合物を攪拌し続けながら中断せずに血小板の数を数え
る。遊離血小板の数の減少は１時間の関数として持続的
におこり、グラフを作成し、その傾きから初期の凝集速
度を求めることができる。

最も顕著な結果を下記の表に示す。

２）抗血栓作用 この活性はら線静脈血栓法（Ｓｐｉｒａｌ　ｖｅｎｏｕ
ｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ　）によりｐべ
た。

これは、フリートマン及びコール（ＦＲＩ　ＥＤＭＡＮ
ｅｔ　Ｃ０ＬＬ　）　（７）方法（ＡＭ、Ｊ、ＰＨＹＳ
ＩＯＬ、、　１ｑ　６０　。

Ｌソ、７７０−７７４）の改良法からなる。

切断した金属製のら線（歯科ペースト充填用ラム）を、
２時間前に試験化合物を５％水性アラビアゴム溶液に懸
濁したＱを１０ｍ／橡の投与割合で経口投与することに
より処理したラットの下大靜脈に挿入する０ ５時間後、ら線を血栓を付けたまま取り出し。

−紙上で連続的にたたくことによシ注意深く乾燥し、秤
量する０血栓を取シ除いたら線を乾燥し、再び秤量する
◇この方法で、Ｉｉ量の差から血栓の正確な重量が得ら
れる。最も顕著な値を下記の表に示す。

ＡＤＰに関する抗凝集作用 コラーゲンに関する抗凝集作用 ら線モデルにおける抗血栓作用 上記で述べてきた毒性学的及び薬理学的研究は本発明の
化合物の低毒性、並びにその良好な許容性及びその興味
深い血小板凝集抑制及び抗血栓作用を示し、従って該化
合物が人間及び動物の治療において非常に有用であるこ
とを示している。

本発明の薬剤は錠剤、糖衣錠、カプセル剤。

丸剤、顆粒剤もしくはシロップ剤として、経口投与用に
製造してもよい０また。廃剤として直腸投与に、または
注射用溶液として非経口投与用に製造することもできる
０ 各投与単位は本発明の誘導体α００５２ないしくＬ２５
０ｆを含有するのが有利であり、１日の投薬量は患者の
年令及び治療すべき疾患の程度によってＣＬＯＯ５Ｆな
いし１．ＯＣｌの範囲で変化させうるＯ 下記に本発明による薬剤のいくつかの配合例を示すが、
これらは本発明を限定するものではない。

１）錠剤 誘導体扁１・・・［１１００を 賦形剤：トウモロコシデンプン、ラクト−ｘ、リン酸二
カルシウム、ス テアリン酸マグネシウム ２）糖衣錠 誘導体４２・・・ＩＩＬｌｏｏｆ 賦形剤ニレグイライト（１ｅ９ｉ１ｉｔｅ）　、バレイ
シ冒デンプン、ステアリン酸。

ゴム乳香（ｇｕｍ　ｌａｃ　）　％　タルク。

アラビアゴム粉末、結晶性糖、 カルナウバロウ、オレンジイエ ローＳ ５）カプセル剤 誘導体ム５・・・０．１００Ｆ 賦形剤ニステアリン酸マグネシウム、レヴイライト、ト
ウモロコシデン プン、乳糖 ４）注射用溶液 誘導体４９−［１０７５？ 等張溶液・・・適量を加えて５Ｉ＋！／とする５）廃剤 誘導体Ａ１０　・　１１００？ 半合成トリグリセリド・・・適量を加えて廃剤１個を形
成す る。

本発明による薬剤は、その血小板凝集抑制作用及び抗血
栓作用によシ、血栓閉塞症のような血小板の病的な変化
を引き起こす障害の予防及び治療に適用される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｙは水酸基または−ＯＲ基（基中、Ｒは直 鎖もしくは枝分れ鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル
   基、ベンジル基、フェニル環がま換されていてもよいベ
   ンジル基もしくはフェネチル基、または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１ないし４の整数を表わし、 Ｒ＿１及び現は各々炭素原子数１ないし４のアルキル基
   を表わすか、またはＲ＿１とＲ＿２は一緒になってそれ
   らが結合している窒素原子と共に、第２の異種原子とし
   て酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含むことので
   きる複素環を形成し、この場合、該複素環は炭素原子数
   １ないし４のアルキル基で置換されていてもよい）で表
   わされるジアルキルアミノ基を表わす）を表わすか、ま
   たはＹは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に水素原子、直鎖
   もしくは枝分れ鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル基
   、置換されていてもよいアリール基もしくはアルアルキ
   ル基、複素環式芳香族基または複素環式アルアルキル基
   を表わすか、またはＲ＿３とＲ＿４はそれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になつて酸素原子、硫黄原子もしく
   は窒素原子のような第２の異種原子を含むことのできる
   複素環を表わし、この場合、該複素環は炭素原子数１な
   いし４のアルキル基または少なくとも１個のハロゲン原
   子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子故、
   ないし４のアルコキシ基もしくはトリフルオロ基で置換
   されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）
   で表わされるアミノ基を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 １ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアル
   コキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基
   、カルボキシ基または炭素原子数１ないし４のアルコキ
   シカルボニル基を表わす〕で表わされる化合物、並びに
   その医療用として許容される無機もしくは有機の酸との
   付加塩、並びにそれらの異性体またはそれらの混合物。 （２）メチルα−（２−オキソ２，４，５，６，７，７
   ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリジル）
   （２−クロロフェニル）アセテートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （５）メチルα−（２−オキソ２，４，５，６，７，７
   ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリジル）
   フェニル−アセテートである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 （４）メチルα−（２−オキソ２，４，５，６，７，７
   ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリジル）
   （２−フルオロフェニル）−アセテートである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 （５）エチルα−（２−オキソ２，４，５，６，７，７
   ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリジル）
   （２−クロロフェニル）−アセテートである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 （６）エチルα−（２−オキソ２，４，５，６，７，７
   ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリジル）
   （２−メチルフェニル）アセテートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （７）イソプロピルα−（２−オキソ２，４，５，６，
   ７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリ
   ジル）（２−クロロフェニル）−アステートである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）第三ブチルα−（２−オキソ２，４，５，６，７
   ，７ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリジ
   ル）（２−クロロフェニル）−アセテートである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （９）Ｎα−（２−オキソ２，４，５，６，７，７ａ−
   ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリジル）（２
   −クロロフェニル）−アセチルピロリジンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （１０）Ｎ，Ｎ−ジメチルα−（２−オキソ２，４，５
   ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５
   −ピリジル）（２−クロロフェニル）−アセトアミドで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１１）α−（２−オキソ２，４，５，６，７，７ａ−
   ヘキサヒドロチエノ（３，２−ｃ）５−ピリジル）（２
   −クロロフェニル）−酢酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 （１２）ａ）４，５，６，７−テトラヒドロチエノ（３
   ，２−ｃ）ピリジンの官能性窒素にトリチル基を結合さ
   せることにより次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる化合物を製造し、 ｂ）これに次式：−Ｂ（ＯＲ′）＿２（式中、Ｒ′は低
   級アルキル基を表わす）で表わされる化合 物を結合させて次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされるホウ素誘導体を製造し、 ｃ）ホウ素誘導体（VI）を酸化して次式VII：▲数式、
   化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ′は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表
   わす）で表わされるホウ酸誘導 体を製造し、 ｄ）ホウ酸誘導体（VII）を加水分解して次式VIII：▲
   数式、化学式、表等があります▼（VIII） で表わされるトリチル化誘導体を製造し、 ｅ）これを加水分解して次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる５，６，７，７ａ−テトラヒドロ４Ｈ−チ
   エノ（３，２−ｃ）ピリドンを製造し、 ｆ）式IIの化合物を次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙ及びＸは後記式 I で定義する意 味を表わし、ｈａｌはハロゲン原子、特に塩素原子、臭
   素原子または沃素原子を表わす）で表わされるα−ハロ
   ゲノフェニル酢酸誘 導体と縮合させることにより次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｙは水酸基または−ＯＲ基（基中、Ｒは直 鎖もしくは枝分れ鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル
   基、ベンジル基、フェニル環が置換されていてもよいベ
   ンジル基もしくはフェネチル基、または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１ないし４の整数を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は各々炭素原子数、ないし４のアルキ
   ル基を表わすか、またはＲ＿１とＲ＿２は一緒になつて
   それらが結合している窒素原子と共に、第２の異種原子
   として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含むこと
   のできる複素環を形成し、この場合、該複素環は炭素原
   子数１ないし４のアルキル基で置換されていてもよい）
   で表わされるジアルキルアミノ基を表わす）を表わすか
   、またはＹは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に水素原子、直鎖
   もしくは枝分れ鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル基
   、置換されていてもよいアリール基もしくはアルアルキ
   ル基、複素環式芳香族基または複素環式アルアルキル基
   を表わすか、またはＲ＿３とＲ＿４はそれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になって酸素原子、硫黄原子もしく
   は窒素原子のような第２のヘテロ原子を含むことのでき
   る複素環を表わし、この場合、該複素環は炭素原子数１
   ないし４のアルキル基または少なくとも１個のハロゲン
   原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
   １ないし４のアルコキシ基もしくはトリフルオロ基で置
   換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい
   ）で表わされる基を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 １ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアル
   コキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基
   、カルボキシ基または炭素原子数１ないし４のアルコキ
   シカルボニル基を表わす〕で表わされる化合物を製造す
   るか、または、上記式 I 中、Ｙが−ＯＨ基を表わす酸
   を得るために、上記式 I 中、Ｙが−ＯＲ基を表わすエ
   ステルを選択的に加水分解し、続いて所望により、酸を
   活性化した後、各々次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は上記式 I で定義した意味
   を表わす）で表わされるアミンまたは次式：Ｒ−ＯＨ （式中、Ｒは上記式 I で定義した意味を表わす）で表
   わされるアルコールで処理することにより式 I のアミ
   ドまたはエステルに転化することからなる上記式 I の
   化合物の製造方法。 （１３）上記式IVで表わされるトリチル誘導体を、有機
   塩基の存在下、不活性溶媒中、室温で製造することを特
   徴とする特許請求の範囲第１２項記載の製造方法。 （１４）式IIのチエノピリジンと式IIIのエステルまた
   はアミドとの縮合反応を、弱塩基の存在下、不活性溶媒
   中、４０℃と溶媒の沸点との間の温度で行なうことを特
   徴とする特許請求の範囲第１２項記載の製造方法。 （１５）式 I のエステルの加水分解を、酸性媒体中、
   ５℃と反応媒体の沸点との間の温度で行なうことを特徴
   とする特許請求の範囲第１２項記載の製造方法。 （１６）式 I の酸の活性化をトリエチルアミンの存在
   下、不活性溶媒中、−５℃と１０℃の間の温度で低級ア
   ルキルクロルギ酸エステルにより行なうことを特徴とす
   る特許請求の範囲第１２項記載の製造方法。 （１７）エステルを製造するための式 I の酸の活性化
   をチオニルクロライドにより行なうことを特徴とする特
   許請求の範囲第１２項記載の製造方法。 （１８）アミドを製造するための式 I の酸の活性化を
   ジシクロヘキシルカルボジイミドにより行なうことを特
   徴とする特許請求の範囲第１２項記載の製造方法。 （１９）有効成分として、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｙは水酸基または−ＯＲ基（基中、Ｒは直 鎖もしくは枝分れ鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル
   基、ベンジル基、フェニル環が置換されていてよいベン
   ジル基もしくはフェネチル基、または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１ないし４の整数を表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は各々炭素原子数、ないし４のアルキ
   ル基を表わすか、またはＲ＿１とＲ＿２は一緒になつて
   それらが結合している窒素原子と共に、第２の異種原子
   として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含むこと
   のできる複素環を形成し、この場合、該複素環は炭素原
   子数１ないし４のアルキル基で置換されていてもよい）
   で表わされるジアルキルアミノ基を表わす）を表わすか
   、またはＹは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に水素原子、直鎖
   もしくは枝分れ鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル基
   、置換されていてもよいアリール基もしくはアルアルキ
   ル基、複素環式芳香族基または複素環式アルアルキル基
   を表わすか、またはＲ＿３とＲ＿４はそれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になって酸素原子、硫黄原子もしく
   は窒素原子のような第２のヘテロ原子を含むことのでき
   る複素環を表わし、この場合、該複素環は炭素原子数１
   ないし４のアルキル基または少なくとも１個のハロゲン
   原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
   １ないし４のアルコキシ基もしくはトリフルオロ基で置
   換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい
   ）で表わされる基を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 １ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアル
   コキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基
   、カルボキシ基または炭素原子数１ないし４のアルコキ
   シカルボニル基を表わす〕で表わされる化合物、または
   その医療用として許容される無機もしくは有機の酸との
   付加塩、またはそれらの異性体またはそれらの混合物を
   含有することを特徴とする、血小板の凝集の抑制作用及
   び抗血栓作用を有する薬剤。 （２０）経口、非経口もしくは直腸投与に適する形態で
   提供されることを特徴とする特許請求の範囲第１９項記
   載の薬剤。 （２１）投与単位あたり０．００５，ないし０．２５０
   ｇの有効主成分を薬剤として許容しうる賦形剤と共に含
   有することを特徴とする特許請求の範囲第１９項または
   第２０項記載の薬剤。