JPS6345394B2 - - Google Patents

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JPS6345394B2
JPS6345394B2 JP54078975A JP7897579A JPS6345394B2 JP S6345394 B2 JPS6345394 B2 JP S6345394B2 JP 54078975 A JP54078975 A JP 54078975A JP 7897579 A JP7897579 A JP 7897579A JP S6345394 B2 JPS6345394 B2 JP S6345394B2
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JP
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halogen atom
phenyl
aryl
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JP54078975A
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JPS552698A (en
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Pieeru Mafuaran Jan
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Parcor SARL
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Parcor SARL
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Publication date
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Publication of JPS552698A publication Critical patent/JPS552698A/ja
Publication of JPS6345394B2 publication Critical patent/JPS6345394B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、有効成分としてチエノー及びフロピ
リドン誘導体を含む治療用組成物に関する。 詳しくは、本発明の有効成分として次式： （式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わ
し、Ｒは水素もしくはハロゲン原子、または炭素
原子数１乃至４のアルキル基を表わし、Arは場
合により少なくとも１個のハロゲン原子または低
級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、トリ
フルオロメチル基またはニトロ基で置換されたア
リールもしくはヘテロアリール基を表わす。）で
表わされるチエノピリドンもしくはフロピリドン
誘導体を含む、特に血小板凝集阻止及び抗炎症作
用を有する治療用組成物に関する。 アリール基の例は、場合によつては上記で示し
たように置換されたフエニル及びナフチル基であ
り、ヘテロアリール基の例は場合により上記置換
基で置換されたピリジル基である。 一般式に類似した化合物として次式 で表わされる化合物は公知である。それはすでに
文献〔デー・イー・エイメス（D.E.AMES）及
びアイ・リベイロ（I.RIBE―IRO）、「ジヤーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイアテイ（J.C.S）」パ
ーキン（Perkin）Ｉ（1975年），第1390頁〕に開
示されているが、しかし治療上の見地から研究さ
れておらず、その製造方法は比較的複雑である。 従つて、本発明はまたは次式： （式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わ
し、Ｒは水素もしくはハロゲン原子または炭素原
子数１乃至４のアルキル基を表わし、Arは場合
によつては少なくとも１個のハロゲン原子または
低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ト
リフルオロメチル基又はニトロ基で置換されたア
リールもしくはヘテロアリール基を表わし、但し
同時にＲ＝Ｈ，Ｘ＝Ｓ及びAr＝フエニルとなる
ことはない。）で表わされるチエノーもしくはフ
ロピリドンに関する。 本発明はまた、次式： 又は （式中、Ｘ，Ｒ及びArは前記の意味を有す
る。）で表わされる化合物を不活性溶媒中で150℃
ないし用いる溶媒の沸点の間の温度で加熱するこ
とからなる前記式で表わされる誘導体の製造方
法に関するものである。試薬及び反応生成物に対
して不活性な溶媒は、例えばジフエニルメタンま
たはジフエニルエーテルである。加熱処理による
この反応は、以下の反応式： に従つて、式で表わされるアジドを転移して式
で表わされるイソシアネートにし、該化合物を
加熱環化させて式で表わされる誘導体とするこ
とよりなる。 式で表わされる出発物質は、以下の反応式： に従つて、式で表わされる相当する酸を最初に
式XIで表わされる酸クロライドに転化し、次に該
化合物を例えば水溶液中のアジ化ナトリウムと反
応させる一般的方法で転化させることにより製造
される。 式において、Ｘ＝Ｓ，Ｒ＝Ｈ，Ar＝C6H5；
Ｘ＝Ｓ，Ｒ＝Ｈ，Ar＝４―Cl―C6H4；Ｘ＝Ｓ，
Ｒ＝Ｈ，Ar＝４―CH3―C6H4；Ｘ＝Ｓ，Ｒ＝
Ｈ，Ar＝４―NO2―C6H4及びＸ＝Ｏ，Ｒ＝Ｈ，
Ar＝C6H5である酸は文献に記載されている〔エ
ス．フイシシエラ（S.FISICHELLA）、ジー．ス
カルラタ（G.SCARLATA）＆デイー．シオツ
ト（D.SCHIOTTO）著、アナリー・デ・シミカ
（Ann.Chim）、イタリア、1973年、第63巻、第55
頁；エス．フイシシエラ（S.FISICHELLA）、ジ
ー・ミネリ（G.MINERI）、ジー．スカルラタ
（G.SCARLATA）＆デイ．シオツト（D.
SCIOTTO）著、同上、1973年、第63巻、第779
頁〕。 本発明による方法で使用される式で表わされ
る他の酸は新規であり、上記の参考文献に記載さ
れた方法によつて、下記の反応式： に従い製造される。 以下の実施例により本発明誘導体の製造方法を
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
ない。 実施例１ ６―フエニル―チエノー（３，２―
ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.１） (a) アジド（）の製造 −５℃まで冷却したトリエチルアミン（31ml：
0.22モル）及びクロロホルム（350ml）中にα―
フエニル―β―（２―チエニル）アクリル酸（50
ｇ；0.217モル）を溶解した溶液中へエチルクロ
ロホルメート21ml（〜0.22モル）を滴加する。−
５℃で1/2時間混合物を撹拌した後、水60ml中に
アジ化ナトリウム（17ｇ；0.26モル）を溶解した
溶液を該混合物へ滴下する。添加完了後、得られ
た物質を０℃で１時間撹拌し、その後水を加えそ
れからデカントする。有機相を水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、過する。 (b) 誘導体（）の製造 前記ａ）段階で得られた液を予め160℃に加
熱したジフエニルメタン200mlへ添加し、クロロ
ホルムを漸次留去する。添加が完了した時点で、
物質を同温度で更に15分間撹拌し、その後冷却
し、ジイソプロピルエーテルを加え、反応物をそ
れから過し、同じエーテルで洗い、減圧下に乾
燥すると淡褐色の融点230℃の結晶31.55ｇ（収
率：63.5％）が得られる。該結晶はメタノール―
ジメチルホルムアミドから再結晶し得る。 実施例２ ６―ｐ―フルオロフエニル―チエノー
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.２） 標記の化合物が、実施例１の手順に従つてα―
（４―フルオロ―フエニル）―β―（２―チエニ
ル）アクリル酸（融点＝191℃）から製造され
る：淡褐色結晶、融点＝262℃（メタノール―ジ
メチルホルムアミド）。収率：44.5％ 実施例３ ６―ｏ―クロロフエニル―チエノ
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.３） 標記の化合物が実施例１の手順に従つて、α―
（２―クロロ―フエニル）―β―（２―チエニル）
アクリル酸（融点＝197℃）から製造される：淡
褐色結晶、融点＝232℃、収率：27％ 実施例４ ６―ｐ―クロロフエニル―チエノ
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.４） 実施例１の手順に従つて、α―（４―クロロ―
フエニル）―β―（２―チエニル）アクリル酸
（融点＝224℃）から製造される：淡緑色結晶：融
点＝260℃、収率＝60％ 実施例５ ６―ｐ―トリル―チエノ（３，２―
ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.５） 実施例１の手順に従い、α―（ｐ―トリル）―
β―（２―チエニル）―アクリル酸（融点＝209
℃）から製造。黄色結晶：融点＝260℃（メタノ
ールジメチルホルムアミド）：収率＝51％ 実施例６ ６―ｐ―メトキシフエニル―チエノー
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.６） 実施例１の手順に従い、α―（４―メトキシ―
フエニル）―β―（２―チエニル）アクリル酸
（融点＝203℃）から製造。緑色結晶：融点＝251
℃（ジメチルホルムアミド）：収率＝64％ 実施例７ ６―（３，４―ジメトキシ―フエニ
ル）―チエノ（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン
（誘導体No.７） 実施例１の手順に従い、α―（３，４―ジメト
キシ―フエニル）―β―（２―チエニル）アクリ
ル酸（融点＝220℃）から製造。黄色結晶：融点
＝220℃（メタノールジメチルホルムアミド）：収
率＝60.5％ 実施例８ ６―（３，４，５―トリメトキシ―フ
エニル）―チエノ（３，２―ｃ）ピリジ―４―
オン（誘導体No.８） 実施例１の手順に従い、α―（３，４，５―ト
リメトキシ―フエニル）―β―（２―チエニル）
アクリル酸（融点＝217℃）から製造：黄色結
晶：融点＝240℃（メタノール―ジメチルホルム
アミド）：収率＝62％ 実施例９ ６―ｏ―ニトロフエニル―チエノ
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.９） 実施例１の手順に従い、α―（２―ニトロ―フ
エニル）―β―（２―チエニル）アクリル酸（融
点＝211℃）から製造：黄色結晶：融点＝236℃
（メタノール―ジメチルホルムアミド）：収率＝20
％ 実施例10 ６―ｐ―ニトロフエニル―チエノ
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.10） 実施例１の手順に従い、α―（４―ニトロ―フ
エニル）―β―（２―チエニル）アクリル酸（融
点＝236℃）から製造：黄色結晶：融点＞260℃：
収率51％ 実施例11 ６―ｍ―トリフルオロメチルフエニル
―チエノ（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘
導体No.11） 実施例１の手順に従い、α―３―トリフルオロ
メチル―フエニル）―β―（２―チエニル）アク
リル酸（融点＝232℃）から製造：白色結晶：融
点245℃（メタノール―ジメチルホルムアミド）：
収率＝58％ 実施例12 ２―クロロ―６―フエニル―チエノー
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.12） 実施例１の手順に従い、α―フエニル―β―
（５―クロロ―２―チエニル）アクリル酸（融点
＝215℃）から製造。橙色結晶：融点＞260℃（ジ
メチルホルムアミド）：収率＝64％ 実施例13 ２―メチル―６―フエニル―チエノー
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.13） 実施例１の手順に従い、α―フエニル―β―
（５―メチル―２―チエニル）アクリル酸（融点
＝207℃）から製造。淡褐色結晶：融点＞260℃
（ジメチルホルムアミド）：収率＝54％ 実施例14 ６―（３―ピリジル）―チエノー
（３，２―ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.14） 実施例１の手順に従い、α―（３―ピリジル）
―β―（２―チエニル）アクリル酸（融点＝210
℃）から製造。黄色結晶：融点＞260℃（ジメチ
ルホルムアミド）：収率＝41％ 実施例15 ６―フエニル―フロ（３，２―ｃ）ピ
リジ―４―オン（誘導体No.17） 実施例１の手順に従い、α―フエニル―β―
（２―フリル）アクリル酸（融点＝146℃）から製
造。淡褐色結晶：融点＝210℃：収率＝65％ 実施例16 ６―α―ナフチル―フロ（３，２―
ｃ）ピリジ―４―オン（誘導体No.18） 実施例１の手順に従い、α―（１―ナフチル）
―β―（２―フリル）アクリル酸（融点＝219℃）
から製造。淡褐色結晶：融点＝230℃：収率＝
39.5％ 以下に挙げる毒性及び薬理学的試験の結果は、
本発明誘導体の価値ある作用、特にその血小板凝
集阻止作用及び抗炎症作用を説明している。 毒性試験 本発明の化合物は、その優れた許容性及び低い
毒性のゆえに有利である。すなわちミラー
（Miller）及びテインター（Tainter）法に従つて
マウスへの経口投与により測定した動物のLD50/
２４時間／Kgは、すべての誘導体について400mg以
上であつた。 加えて、種々の動物種における急性、慢性、亜
慢性、遅延毒性に関する試験においては、局所も
しくは全身反応も、規則的な生体調節の如何なる
乱れも、さらにまた実験の最後に動物を殺し、解
剖して行つた顕微鏡的及び肉眼的検査においても
何の異常をも見い出されなかつた。 薬理学的試験 １ 血小板凝集阻止作用 血液をウイスター（Wister）ラツトの頚動脈
より採血する。この血液にクエン酸を加え、遠沈
後、１mm2につき600000±20000の血小板を含有す
る血漿を再構成しこれをすべての凝集実験に用い
る。 ａ ADP誘発血小板凝集の測定 血漿0.4mlを、シリコン処理した磁石棒を備え
ている、シリコン処理した管に入れる。この管
を、吸光度の変化を記録する装置に結合している
アグリゴメーター中に装入する。光の透過率が安
定値に達したら、10μMのA.D.P.（アデノシン―
二リン酸）を含有する溶液0.5mlを管の中に導入
する。 血小板凝集は光の透過率の増加を起こし、次に
解凝集により透過率は減少する。 このように測定された光学密度の最大変化量が
凝集の強度を表わす。 ｂ コラーゲン誘発血小板凝集の測定 A.D.P.溶液をコラーゲン溶液（ウシの腱の抽
出液）に代える。 ｃ 結果 上記両試験はそれぞれ各群20匹のラツトを用い
て、それぞれの群に試験誘導体を100mg／Kg（体
重）の用量で経口投与して行つた。両試験によつ
て得られた結果を以下の表に示すが、これは本
発明の化合物で処理した３時間後、A.D.P.及び
コラーゲン試験において対照群に対して得られた
血小板凝集の阻止率を表わしている。
【表】 ２ 抗炎症作用 ａ カラゲエニン誘発の局所浮腫法 １％のカラゲエニン溶液0.1mlをラツトの右後
足の中足骨の屈筋に注射し、この時を０時間とす
る。処理群の動物には、加えて、炎症剤の注射の
１時間前また注射と同時に、並びに注射の１時間
及び2.5時間後に、試験物質を100mg／Kg経口投与
する。対照群に対する抗炎症作用のパーセントを
カラゲエニン投与後の０，１，２，３及び５時間
目にROCHのマイクロメータによる測定によつ
て時間毎に測定する。 結果を、以下の表にまとめる。
【表】 ｂ オバルブミン誘発全身浮腫法 オバルブミン１ml及び１％エバンスブルー溶液
0.5mlを同時にラツトに腹腔内投与する。一方で、
処理群の動物に対し、オバルブミン投与の１時間
前及び投与と同時に試験誘導体100mg／Kgを経口
投与する。このようにして誘発した浮腫の強度を
炎症の進行状態に従つて、１ないし５の尺度で評
価する。平均浮腫強度及び対照群に対する浮腫反
応の減少率（パーセント）を時間毎に測定する。 オバルブミン注射の後２及び３時間目に得られ
る抗炎症作用に割合（パーセント）を、以下の表
に示す。
【表】
【表】 上記調査結果により、式の誘導体の良好な許
容性並びに有用な血小板凝集阻止及び抗炎症作用
を有することが確証され、上記の特性により本誘
導体は人間及び家蓄用薬剤として非常に価値の高
いものである。 本発明の治療用組成物は経口投与用に、錠剤、
被覆錠剤、カプセル剤、点滴剤及びシロツプ剤と
して加工処理しても良い。また直腸投与用に坐薬
の形としても良いし、また非経口投与用に、注射
用溶液の形としてもよい。 各投与単位中に、0.040ないし0.750ｇの有効成
分を含有すると有利である。１日投与量は、患者
の年令及び治療の条件によつて有効成分0.040な
いし1.50ｇの間で変化させても良い。 本発明治療用組成物の調剤例を、以下に挙げる
が、これらのみには限定されない。 １ 錠剤 誘導体No.１：0.125ｇ 賦形剤：ラクトース、ポリビニルピロリドン、
アルギン酸、ジヤガイモデンプン、ステア
リン酸マグネシウム ２ 被覆錠剤 誘導体No.４：0.100ｇ 賦形剤：ユードラジツト（Eudra―git）Ｓ、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラ
ビアゴム、製剤用白糖、白ロウ、カルナウ
バロウ ３ カプセル剤 誘導体No.６：0.150ｇ 賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ラクトース ４ 注射用溶液 誘導体No.12：0.100ｇ 賦形剤：等張液、適量加えて３mlとする ５ 坐剤 誘導体No.15：0.150ｇ 賦形剤：半合成トリグリセリド 上記の毒性及び薬理学的試験により本発明の誘
導体がその顕著な血小板凝集阻止及び抗炎症作用
とともに低毒性であることがわかる。 このように、本発明治療用組成物は、血栓閉塞
症のような血小板凝集の異常状態を引き起こす病
気の処置に予防または治療の目的で人間に対して
有利に投与されうる。 また、本発明治療用組成物は、それらの抗炎症
作用及び抗浮腫作用のために、病理学上の基本的
治療法の効果を損なうことなく全ての炎症反応の
処置に投与され得る。該組成物は、例えば関節リ
ユウマチ、関節症、股関節炎、強直性背椎炎、痛
風、運動器系の急性状態の場合、外科手術後及び
歯科―口腔病学分野に適用されうる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わ
    し、Ｒは水素もしくはハロゲン原子または炭素原
    子数１乃至４のアルキル基を表わし、Arは場合
    によつては少なくとも１個のハロゲン原子または
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ト
    リフルオロメチル基又はニトロ基で置換されたア
    リールもしくはヘテロアリール基を表わし、但し
    同時にＲ＝Ｈ，Ｘ＝Ｓ及びAr＝フエニルとなる
    ことはない。）で表わされることを特徴とするチ
    エノーもしくはフロプリドン誘導体。 ２ アリール基がフエニルもしくはナフチル基で
    あり、ヘテロアリール基がピリジル基である特許
    請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ 次式： （式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わ
    し、Ｒは水素もしくはハロゲン原子または炭素原
    子数１乃至４のアルキル基を表わし、Arは場合
    によつては少なくとも１個のハロゲン原子または
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ト
    リフルオロメチル基又はニトロ基で置換されたア
    リールもしくはヘテロアリール基を表わし、但し
    同時にＲ＝Ｈ，Ｘ＝Ｓ及びAr＝フエニルとなる
    ことはない。）で表わされる化合物を、不活性溶
    媒中で150℃ないし使用する溶媒の沸点の間の温
    度で加熱することを特徴とする次式： （式中、Ｘ，Ｒ及びArは前記の意味を有す
    る。）で表わされるチエノーもしくはフロピリド
    ンの製造方法。 ４ 使用する不活性溶媒がジフエニルメタンまた
    はジフエニルエーテルである特許請求の範囲第３
    項記載の方法。 ５ 有効成分として、次式： （式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わ
    し、Ｒは水素もしくはハロゲン原子または炭素原
    子数１乃至４のアルキル基を表わし、Arは場合
    によつては少なくとも１個のハロゲン原子または
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ト
    リフルオロメチル基又はニトロ基で置換されたア
    リールもしくはヘテロアリール基を表わす。）で
    表わされるチエノーもしくはフロピリドン誘導体
    の有効量を含有することを特徴とする血小板凝集
    阻止作用を有する治療用組成物。 ６ アリール基がフエニルもしくはナフチル基で
    あり、ヘテロアリール基がピリジル基である特許
    請求の範囲第５項記載の組成物。 ７ 有効成分が治療上許容可能な担体と一緒に、
    経口、非経口もしくは直腸投与に適する形態に処
    分された特許請求の範囲第５項又は第６項記載の
    組成物。 ８ 単位投与形態中、各々の単位投与量が有効成
    分0.040〜0.750ｇを含む特許請求の範囲第５項乃
    至第７項のいずれか１項に記載の組成物。 ９ 有効成分として、次式： （式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子を表わ
    し、Ｒは水素もしくはハロゲン原子または炭素原
    子数１乃至４のアルキル基を表わし、Arは場合
    によつては少なくとも１個のハロゲン原子または
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ト
    リフルオロメチル基又はニトロ基で置換されたア
    リールもしくはヘテロアリール基を表わす。で表
    わされるチエノーもしくはフロピリドン誘導体の
    有効量を含有することを特徴とする抗炎症作用を
    有する治療用組成物。 １０ アリール基がフエニルもしくはナフチル基
    であり、ヘテロアリール基がピリジル基である特
    許請求の範囲第９項記載の組成物。 １１ 有効成分が治療上許容可能な担体と一緒
    に、経口、非経口もしくは直腸投与に適する形態
    に処方された特許請求の範囲第９項又は第１０項
    記載の組成物。 １２ 単位投与形態中、各々の単位投与量が有効
    成分0.040〜0.750ｇを含む特許請求の範囲第９項
    乃至第１１項のいずれか１項に記載の組成物。
JP7897579A 1978-06-22 1979-06-22 Thienooor furopyridone derivative* its manufacture and therapeutic composition containing it Granted JPS552698A (en)

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