JPS6254110B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の新規なピロール−１−カルボ
ン酸化合物およびそれらの製造法に関する。 更に詳しくは、本発明は次式 【式】 【式】 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒは水素ま
たは炭素原子１ないし４個を有する低級アルキル
であり、そしてR¹は水素またはメチルであり、
式(A)の化合物のR¹置換はフランまたはチオフエ
ン環の３、４または５位にある〕によつて示され
る、Ｃ−５位が２−フロイル、２−テノイル、３
−フロイルまたは３−テノイルによつて置換され
た新規な１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、およびそれ
らの個々の(l)−酸異性体および(d)−酸異性体、お
よびそれらの医薬的に受容しうる無毒性のエステ
ルおよび塩、ならびにそれらの製造法に関する。 (d)−酸異性体およびそれらの誘導体を包含し、
上にそしてより詳細に以下に記載する本発明の化
合物は抗炎症、鎮痛および解熱活性を発揮し、従
つて以下に詳細に記載する如く哺乳動物の炎症、
疼痛および（または）発熱の治療に有用である。
それらはまた平滑筋弛緩剤である。 ここで使用する“医薬的に受容しうる無毒性の
エステルおよび塩”なる語は、それぞれ炭素原子
１ないし12個を有する分枝鎖または直鎖の炭化水
素に由来する“アルキルエステル”、および医薬
的に受容しうる無毒性の無機および有機の塩基に
由来する塩を示す。 代表的なアルカリエステル基は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、イソアミル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、オクチル、ノニル、イソデシル、６−メチ
ルデシルおよびドデシルエステルである。 無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグ
ネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、ア
ルミニウム、第二鉄、第二マンガン塩等を包含す
る。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウ
ム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。 医薬的に受容しうる有機の無毒性塩基に由来す
る塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天
然に生成する置換アミンを包含する置換アミン；
環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえ
ばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエ
タノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロ
メタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カ
フエイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、
ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メ
チルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペ
ラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポ
リアミン樹脂等を包含する。特に好ましい有機の
無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタミ
ン、コリンおよびカフエインである。 式(A)および(B)、そして以下に記載する式（XI）
および（XII）の新規化合物光学異性体の対（また
はエナンチオモルフ）、即ち（dl）の混合物とし
て存在する、しかしながら、各光学異性体、同時
にまたそれらの（dl）混合物は本発明内に包含さ
れる。 本発明の化合物が生理学的応答（たとえば、抗
炎症、鎮痛または解熱活性）を引き出すために使
用されるとき、即ち、それらが医薬として使用さ
れるとき、好ましい下位群は式(A)および(B)の化合
物、およびそれらの(l)−酸異性体、およびそれら
の医薬的に受容しうる塩の群である。 医薬として使用される化合物の更に他の下位群
は、式(A)の化合物、および式(A)の(l)−酸異性体、
ならびにそれらのエステルおよび医薬的に受容し
うる塩であり、そしてこの下位群は、(a)Ｒおよび
R¹が共に水素でありそしてＸが硫黄である式(A)
の化合物、即ち（dl）−化合物、および(b)Ｒおよ
びR¹が共に水素でありそしてＸが硫黄である式
(B)の(l)−酸異性体、ならびにそれらのエステルお
よび医薬的に受容しうる塩から構成される更に他
の２つの下位群に分割しうる。 式(A)および(B)の(d)−酸異性体、およびそれらの
エステルおよび医薬的に受容しうる塩は、以下に
更に完全に記載する如く式(A)および(B)の（dl）−
酸の製造のための中間体として有用である。 本発明の新規（dl）化合物は以下の反応式によ
つて説明される方法によつて製造できる： 〔式中、Ｘ、ＲおよびR¹は上記と同じ意味を有
し、そしてR²は炭素原子１ないし４個の低級ア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、イソプロピ
ルまたはｎ−ブチルである〕。 Ｒが水素である式（）の化合物の製造のため
の上に略記した方法の実施においては、当モル量
のエタノールアミン（）とジメチル１・３−ア
セトンジカルボキシレート（）を約０度ないし
ほぼ室温で反応させて、式（）のビニールアミ
ンの溶液が容易に形成し、それをついで、好まし
くはその場で、適当な不活性有機溶媒中、無水条
件下に、２−ブロモアセトアルデヒドまたは２−
クロロアセトアルデヒドで、約40度ないし約100
度Ｃにおいて、約30分ないし約16時間処理する。
この反応のために適当な溶媒は、アプロチツク溶
媒、たとえばアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、クロロホルム、ジクロロ
メタン等である。好ましい態様においては、反応
は、アセトニトリル溶液中、還流温度で約１時間
行なわれる。２−ブロモ−（クロロ）−アセトアル
デヒド試薬は公知化合物であり、あるいはシユウ
酸ジヒドレートの存在における対応のジエチルア
セタールの熱分解によつて得ることができる。 Ｒが炭素原子１ないし４個を有する好ましくは
直鎖の低級アルキルである式（）の化合物を製
造するために、エタノールアミン（）およびジ
メチル１・３−アセトンジカルボキシレート
（）の水性混合物をＸがブロモまたはクロロで
ありそしてR³が炭素原子１ないし４個の好まし
くは直鎖の低級アルキル基、そして最も好ましく
は１−ブロモアセトン、１−ブロモ−２−ブタノ
ン、１−ブロモ−２−ペンタノンおよび１−ブロ
モ−２−ヘキサノンである式【式】の化 合物で、約40度ないし約100度Ｃで約30分間ない
し約16時間処理する。好ましい具体化において
は、反応は約−10度Ｃないしほぼ室温の温度で約
１時間ないし約６時間行なわれる。
【式】試験は公知化合物である。 第三級アミン、即ちトリエチルアミン、ピリジ
ン等の存在において、随意にたとえばジクロロメ
タンのような共溶媒の存在において、約−10度Ｃ
ないしほぼ室温で約10分間ないし約２時間、メタ
ンスルホニルクロライドによる化合物（）のエ
ステル化は、式（）の対応のメシレートを製造
し、それをアセトニトリル溶液中のヨウ化ナトリ
ウムでの還流温度で約１ないし約10時間の反応に
より式（）の対応のＮ−（２−ヨウドエチル）
ピロールに変換される。 適当な不活性有機溶媒たとえばジメチルホルム
アミド中におけるナトリウムヒドリドでの式
（）のヨウドエチル化合物の反応により、ジメ
チル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２
−ａ〕ピロロ−１・７−ジカルボキシレートおよ
びその６−アルキル置換誘導体（）が得られ
る。この閉環は不活性雰囲気、即ちアルゴンまた
は窒素雰囲気下に、約15度ないし約40度Ｃの温度
で、約15分ないし約４時間行なわれる。最良の結
果は、Ｒが水素のとき反応を室温で約30分間行な
つて得られる。 別途に、式（）の化合物は、メシレート
（）をジメチルホルムアミド溶液中のナトリウ
ムヒドリドで、約−10度Ｃないしほぼ室温で、約
30分間ないし約２時間直接閉環させることによつ
て製造できる。 水性の低級脂肪族アルコール、たとえばメタノ
ールまたはエタノール中における水酸化アルカリ
金属または炭酸アルカリ金属、たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等による、室温ないし還流の間で約４
ないし約24時間の式（）の化合物の塩基性加水
分解は、式（）の対応の遊離ジ酸、即ち１・２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕−ピロー
ル−１・７−ジカルボン酸およびそれらの６−ア
ルキル誘導体を生成する。加水分解は好ましくは
水メタノール性水酸化カリウムを使用し還流温度
で約10時間行なわれる。 化合物（）中のＣ−１位のカルボン酸基は、
ついで塩化水素の存在において低級脂肪族アルコ
ールたとえばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール等で処理することによ
り選択的にエステル化されて式（）の対応のア
ルキル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２
−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−カ
ルボン酸を生成する。反応は約０度ないし約50度
Ｃの温度で約１ないし約４時間行なわれる。 本発明の化合物を得る方法における鍵中間体で
ある式（）の対応の化合物へのモノエステル化
化合物（）の脱カルボキシル化は、約230度な
いし約280度Ｃ程度の高められた温度において反
応を完了させるのに充分な時間（）を加熱する
ことによつて達成される。反応の過程は二酸化炭
素発生の速度および薄層クロマトグラフイ分析に
より追跡でき、脱カルボキシル化は一般に約45な
いし約90分間で完了する。反応生成物、即ちアル
キル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレートおよびその
６−アルキル誘導体（）は、クロマトグラフイ
技術により精製できる。別途に、そして特に化合
物（）の小バツチの脱カルボキシル化のために
は、反応生成物は反応容器から直接蒸留できる。 化合物（）と式 【式】または 【式】 〔式中、ＸおよびR¹は上記と同じ意味を有する〕
のアミドとの縮合は、式（XI）または（XII）対応
のアルキル５−置換−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキ
シレートをそれぞれ生成する。 この反応は不活性の有機アプロチツク溶媒中そ
してオキシ塩化リンの存在において還流温度で、
不活性雰囲気下に約１ないし約72時間行なわれ、
ついで更に酢酸ナトリウムの存在において約２な
いし約10時間還流する。別途に、オキシ塩化リン
の代りに、他の酸クロライドたとえばホスゲンま
たはオキサリルクロライドも使用できる。 好ましい具体化においては、この縮合は、適当
な溶媒中の化合物（）の溶液を同じ溶媒中の所
望のアミドおよびオキシ塩化リンの両者の1.1な
いし２モル当量の予め還流した混合物に加え、か
く得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下に約２
ないし約30時間還流し、その後それに約３ないし
約10モル当量の酢酸ナトリウムを加え、ついで約
４ないし約６時間追加還流することによつて行な
われる。 この反応に適当な溶媒は、水素化炭化水素たと
えばジクロロメタン、１・２−ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等、ジメトキシエタン
およびテトラヒドロフランである。好ましい溶媒
は１・２−ジクロロエタンである。 使用できるＮ・Ｎ−ジメチルアミドの例は次の
通りである： Ｎ・Ｎ−ジメチルチオフエン−２−カルボキサ
ミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチルフラン−２−カルボキサミ
ド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−３−メチルチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−メチルチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−メチルチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−クロロチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−クロロチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−３−ブロモチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−ブロモチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−３−メチルフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−メチルフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−クロロフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−クロロフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−ブロモフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−ブロモフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチルチオフエン−３−カルボキサ
ミド、および Ｎ・Ｎ−ジメチルフラン−３−カルボキサミ
ド。 それらのアミドは対応のチオフエン−またはフ
ラン−２−(3)−カルボン酸から常法で、即ち酸ク
ロライドへの変換、引続くジメチルアミンでの処
理により製造できる。 式（XI）または（XII）の化合物中のアルキルエ
ステル基のアルカリ性加水分解により、式(A)また
は(B)の対応の遊離酸がそれぞれ得られる。加水分
解は、常法で、水酸化アルカリ金属または炭酸ア
ルカリ金属たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等によ
り、水性の低級脂肪族アルコールたとえばメタノ
ール、エタノール等中、ほぼ室温ないし還流の温
度で、約30分間ないし約４時間、不活性雰囲気下
に行なわれる。好ましい具体化においては、この
加水分解は水メタノール性の水酸化カリウムで、
還流温度において約２時間行なわれる。 式(A)および(B)の化合物は、それらの対応の個々
の異性体を得るために、この技術分野において公
知の方法に従い分割できる。即ち、たとえば、Ｒ
およびR¹が共に水素でありそしてＸが硫黄であ
る式(A)の化合物は更に次の反応系統図に従う処理
に付すことができる： 【表】 この方法のより詳細な説明を、後記実施例10B
−１に示す。 別途に、式(A)および(B)の化合物の(l)−酸異性体
および(d)−酸異性体は、式(A)および(B)の化合物の
α−フエネチルジアステレオアイゾマーエステル
の高圧液体クロマトグラフイ（HPLC）の公知技
術を適用し、ついて酸開裂することによつて得る
ことができる。従つて、たとえば、ＲおよびR¹
が共に水素でありそしてＸが硫黄である式(A)の化
合物は更に次の反応系統図に従う処理に付すこと
ができる： 【表】 【表】 この方法のより詳細な説明は後記実施例10B−
２に示す。 式(A)および(B)の遊離酸は常法により、たとえば
(a)強鉱酸の存在における所望のジエステルに相当
するアルコール、(b)エーテル性ジアゾアルカン、
または(c)炭酸リチウムの存在における所望のヨウ
化アルキルでの処理により、炭素原子１ないし12
個を有する他のアルキルエステルに変換できる。
(l)−酸異性体は上記(b)および(c)の方法によりそれ
らのアルキルエステルに変換できる。 式(A)および(B)の化合物およびそれらの(l)−酸異
性体の塩誘導体は、それら遊離酸を適当量の医薬
的に受容しうる塩基で処理することによつて製造
される。例示の医薬的に受容しうる塩基は、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水
酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、
水酸化銅、水酸化第一マンガン、水酸化アルミニ
ウム、水酸化第二鉄、水酸化第二マンガン、イソ
プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノー
ル、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミ
ン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフエイ
ン、フロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイ
ン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグ
ルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリア
ミン樹脂等である。反応は、単独または不活性の
水混和性有機溶媒との組合せにおける水中、約０
度Ｃないし約100度Ｃ、好ましくは室温で行なわ
れる。典型的な不活性の水混和性有機溶媒は、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノール、アセトン、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフランを包含する。使用される塩基に対する式
(A)または(B)の化合物、あるいはそれらの(l)−酸異
性体のモル比は、特定の塩に望ましい比率を提供
するように選択される。たとえば、式(A)または(B)
の化合物、あるいはそれらの(l)−酸異性体のカル
シウム塩またはマグネシウム塩の製造のために
は、遊離酸出発物質は中性塩を生成するために少
なくとも0.5モル当量の医薬的に受容しうる塩基
で処理できる。式(A)または(B)の化合物、あるいは
それらの(l)−酸異性体のアルミニウム塩が製造さ
れるときには、もしも中性塩生成物が望ましいな
らば、少なくとも1/3モル当量の医薬的に受容し
うる塩基が使用される。 好ましい方法においては、式(A)および(B)、なら
びにそれらの(l)−酸異性体のカルシウム塩および
マグネシウム塩は、単独または不活性の水混和性
有機溶媒との組合せにおける水溶液中、少なくと
も0.5モル当量のそれぞれ塩化カルシウムまたは
塩化マグネシウムで、約20度Ｃないし約100度Ｃ
の温度において処理することによつて製造でき
る。好ましくは、それら化合物のアルミニウム塩
は、対応の遊離酸を、炭水化物溶媒、たとえばベ
ンゼン、キシレン、シクロヘキサン等中、少なく
とも1/3モル当量のアルミニウムアルコキサイド
たとえばアルミニウムトリエトキサイド、アルミ
ニウムトリプロポキサイド等で、約20度Ｃないし
約115度Ｃの温度で処理することによつて製造で
きる。同様の方法は、容易な反応のために充分な
溶解性ではない無機塩基の塩を組造するために使
用できる。 ここに記載された化合物の分離は、もしも所望
ならば、任意の適当な分離あるいは精製方法、た
とえば抽出、過、蒸発、蒸留、結晶化、薄層ク
ロマトグラフイまたはカラムクロマトグラフイ、
高圧液体クロマトグラフイ（HPLC）、あるいは
それら方法の組合せによつて行なうことができる
ことは理解されなければならない。適当な分離お
よび単離方法は後記実施例を参照することにより
説明できる。しかしながら、他の均等の分離また
は単離方法もまたもちろん使用できる。 (d)−酸異性体はそれ自体薬剤として使用されな
いけれども、それらは、もしも所望ならば、(l)−
酸異性体をそれらの医薬的に受容しうる無毒性の
エステルおよび塩に変換するために記載された方
法に従い、それらの医薬的に受容しうる無毒性の
エステルおよび塩に変換できる。 式(A)および(B)の化合物、およびそれらの(l)−酸
異性体、ならびにそれらの医薬的に受容しうる無
毒性のエステルおよび塩は、抗炎症剤、鎮痛剤、
血小板凝集阻害剤、線維素溶解剤、および平滑筋
弛緩剤として有用である。それら化合物は予防的
にもまた治療的にも使用できる。 従つて、それら化合物を含有する組成物は、筋
肉骨核系、骨格関節および他の組織の炎症状態の
ような炎症、たとえばリウマチ、振盪症、裂傷、
関節炎、骨折、後昏睡状態および痛風の治療およ
び除去に有用である。上記状態が炎症と組合せて
疼痛および発熱を包含する場合には、本化合物は
それら状態と同時に炎症を軽減するのに有用であ
る。 適当な医薬組成物中の式(A)または(B)の活性化合
物、またはそれらの(l)−酸異性体およびそれらの
医薬的に受容しうる無毒性のエステルおよび塩の
投与は、炎症、疼痛または発熱の治療、あるいは
それらの予防のための薬剤の任意の受容しうる投
与様式を経ることができる。従つて、投与は、た
とえば、固体、半固体または液体投薬形たとえば
錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁
液、乳液、クリーム、ローシヨン、軟膏等の形に
おいて、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適
当な単位投薬形において、経口的、経皮的または
局所的でありうる。組成物は通常の医薬担体また
は賦形剤、および式(A)または(B)の活性化合物また
はそれらの(l)−酸異性体およびそれらの医薬的に
受容しうる無毒性のエステルおよび塩を包含し、
加えて他の治療剤、薬剤、担体、補助剤等を包含
しうる。 上記状態のための好ましい投与方法は、罹患の
程度に従つて調節できる適当な１日投薬基準を使
用する経口である。一般に、式(A)または(B)の活性
化合物、あるいはそれらの(l)−酸異性体およびそ
れらの医薬的に受容しうる無毒性のエステルおよ
び塩25mgないし500mgの１日用量が使用される。
多くの状態は１日体重Kg当り0.5mgないし６mgの
程度の用量水準からなる治療に相当する。そのよ
うな経口投与のためには、医薬的に受容しうる無
毒性組成物は任意の通常使用される賦形剤たとえ
ば医薬品質のマンニトール、乳糖、デンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、サツカリンナトリウ
ム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチ
ン、シヨ糖、炭酸マグネシウム等の合体により形
成される。そのような組成物は、溶液、懸濁液、
錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出製剤等の
形を取る。 式(A)または(B)の活性化合物、またはそれらの(l)
−酸異性体およびそれらの医薬的に受容しうる無
毒性のエステルおよび塩は、担体としてたとえば
ポリアルキレングリコール類、たとえばポリプロ
ピレングリコールを使用する坐剤中に調合でき
る。液体の医薬的に投与しうる組成物は、たとえ
ば、担体たとえば水、食塩水、水性デキストロー
ス、グリセロール、エタノール等中の上記の如き
活性化合物および随意の医薬補助剤を溶解、分散
などすることによつて製造でき、それによつて溶
液または懸濁液が形成する。もしも所望ならば、
投与されるべき医薬組成物はまたは、僅かな量の
無毒性補助物質、たとえば湿潤剤、乳化剤、PH緩
衝剤等、たとえば酢酸ナトリウムソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミンオレエート等
を含有しうる。 そのようら投薬形を製造するための実際の方法
は公知であり、またはこの技術分野において熟練
している者には明らかであろう；レミントンズ、
フアーマシユーチカル、サイエンセズ
（Remington′s Pharmaceutical Sciences）、マツ
ク、パブリツシング、カンパニー（Mack
Publishing Company）、イーストン（Easton）、
ペンシルベニア（Pennsylvania）、14版、1970、
参照〕。投与されるべき組成物は、いずれにして
も、活性化合物を本発明の教示に従い処理される
特定状態の軽減のための医薬的有効量において含
有する。 上記の式(A)および(B)の化合物、およびそれらの
(l)−酸異性体、ならびにそれらの医薬的に受容し
うる無毒性のエステルおよび塩は、また子宮平滑
筋弛緩剤であり、従つて姙娠の終了が、医療の見
地から、母親および（または）胎児によつて望ま
しいかあるいはより望ましいと考えられるまで、
母親および（または）胎児の便宜のために姙娠哺
乳動物の姙娠を維持するための薬剤として有用で
ある。しかしながら、ある場合、たとえば出産が
既に始まつてしまつた場合（即ち母親が子宮収縮
を、特にほぼ全時間、経験している場合）には、
ここに記載した化合物が不定の時間姙娠状態を維
持しえないことは理解されるべきである。そのよ
うな場合には、むしろ、姙娠は最もありそうには
僅かに“延長され”、その要素は母親および（ま
たは）胎児のいずれかにとつて有利でありうる。 特に、式(A)および(B)の化合物、およびそれらの
(l)−酸異性体、ならびにそれらの医薬的に受容し
うる無毒性のエステルおよび塩は、出産の開始を
遅延させるための薬剤として使用される。本出願
中において使用される“出産の開始を遅延させる
（to delay the onset of parturition）”なる句
は、子宮筋収縮が開始する以前の任意の時間にお
いて、式(A)および(B)の化合物、またはそれらの(l)
−酸異性体およびそれら医薬的に受容しうる無毒
性のエステルおよび塩の投与によつて生ずる出産
の遅延を包含することを意図している。従つて、
上記句は姙娠初期（即ち胎児が生育可能となる
前）の早期流産（abortion）防止、同時にまた早
産（premature parturition）、即ち、胎児が“生
育可能”と考えられる姙娠の後期に経験される早
産陣痛（premature lobor）に関して時々使用さ
れる語を包含することを意図している。いずれか
の場合において、本薬剤は予防剤として投与さ
れ、該投与は出産の開始を防止する傾向がある。
この投与は自然の早期流産、中期流産または早産
（premature delivery）（即ち完全な期間に先立つ
出産）の経験を有する婦人の治療に特に有用であ
る。そのような投与は、姙娠がその時間に先立つ
て終了するかも知らずつして母親および（また
は）胎児にとつて好ましいと考えられる臨床指示
がある場合にまた有用である。 動物に関しては、この処置はまた１群の姙娠動
物の出産を同調させて同じ時間またはほぼ同じ時
間に生じさせるため、あるいは所望のあるいはほ
ぼ所望の時間および（または）場所で生じさせる
ために利用でき、誕生は非常な容易さで取扱うこ
とができる。 本出願中で使用する“出産を遅延させる
（postponing parturition）”なる句は、子宮筋収
縮が開始した後に式(A)および(B)の化合物、または
それらの(l)−酸異性体、およびそれらの医薬的に
受容しうる無毒性のエステルおよび塩の投与によ
つて生ずる出産の遅延を包含することを意図して
いる。収縮が開始する姙娠期間内の時間、収縮の
ひどさおよびいかに長く収縮が生ずるかを包含す
る患者の状態はそれら化合物の投与で達成される
結果に影響を与える。たとえば、効果は収縮の強
さおよび（または）期間（出産が“延長される”
実際の作用）を減少させることができ、あるいは
収縮を完全に停止させることができる。いずれか
の場合において、効果は上記の如き患者の状態に
依存して姙娠期間を延長されるけれども、その効
果は僅かであるかまたは適当な環境下に若干大き
いかのいずれかでありうる。そのような投与は自
然早期流産を防止し、より容易に達成される出産
および（または）母親により少ない苦痛を生じさ
せ、あるいはより適当な時間および（または場
所）で生じさせうる。 すべての場合において、ここに示した目的のた
めの式(A)および(B)の化合物、あるいはそれらの(l)
−酸異性体、およびそれらの医薬的に受容しうる
無毒性のエステルおよび塩の投与は、母親および
胎児の便宜さを最高とするように最良および（ま
たは）受容しうる医療（または動物医療）と一致
しなければならない。たとえば、投与は胎児が子
宮内で死亡するような長く続く全期間（long
past full time）継続してはならない。 本発明の方法の実施においては、式(A)または(B)
の化合物、あるいはそれらの(l)−酸異性体および
それらの医薬的に受容しうる無毒性のエステルお
よび塩の治療有効量、あるいはそれらを含有する
医薬組成物は、姙娠哺乳動物に、この技術分野に
おいて公知の任意の通常のそして受容しうる方法
で投与される。本化合物は、単独で、あるいは上
記の如く１種もしくはそれ以上の他の化合物、あ
るいは他の薬剤、担体、補助剤等との組合せのい
ずれかにおいて投与できる。そのような化合物ま
たは組成物は固体、半固体または液体投薬形のい
ずれかにおいて経口的、経皮的に投与しうる。典
型的には、投与は医薬活性化合物および１種もし
くはそれ以上の医薬担体または補助剤を含有する
医薬組成物による。 投与しうる医薬組成物は、好ましくは正確な用
量の簡単な投与に適当な単位投薬形における、経
口錠剤、膣または子宮用の錠剤または坐剤、丸
剤、カプセル剤、液体溶液、懸濁液等の形を取り
うる。通常の無毒性の固体担体は、たとえば、医
薬品質のマンニトール、乳糖、デンプン、ステア
リン酸マグネシウム、ナトリウムサツカリン、タ
ルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、シヨ
糖、炭酸マグネシウム等を包含する。上記に限定
したような活性化合物は、担体としてたとえばポ
リアルキレングリコール類、たとえばポリプロピ
レングリコールを使用して坐剤として調合でき
る。液体の医薬的に投与しうる組成物は、たとえ
ば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロ
ール、エタノール等のような担体中に、上記の如
き活性化合物および随意の医薬補助剤を溶解、分
散などすることによつて製造でき、それによつて
溶液または懸濁液が形成する。もしも所望なら
ば、投与される医薬組成物はまた、微量の無毒性
の補助物質たとえば湿潤剤または乳化剤、PH緩衝
化剤等、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモ
ノラウレート、トリエタノールアミンオレエート
等を含有しうる。そのような投薬形を製造する実
際の方法は公知であり、またはこの技術分野にお
いて熟練している者には明らかであり；たとえ
ば、Remington′s Pharmaceutical Sciences、
Mack Publishing、Easton、Pennsylvania、14
版、1970参照。投与される組成物または調合物
は、いずれにしても、出産の発現を遅延させまた
はもしも子宮収縮が既に開始してしまつたならば
出産を遅延させるのに有効な量における活性化合
物を含有する。一般に、体重Kg当り活性化合物
0.5mgないし約25mgの１日用量が投与され、投与
は１日量１回、あるいは１日を通して規則的に与
えられるより少量３ないし４回である。投与され
る活性化合物の量は、もちろん、その相対活性に
依存する。 以下の製造および実施例で本発明を説明する
が、それらは本発明の範囲を限定することを意図
するものではない。略語t.l.c.は薄層クロマトグ
ラフイを示し、液体に関して使用されるすべての
混合物比率は容量比を示す。また必要な場合に
は、実施例は引続く実施例のための追加物質を製
造するために繰返し；そして特に指示しない限り
反応は室温（20度Ｃないし30度Ｃ）で行なわれ
る。 製 造 ４−クロロチオフエン−２−カルボン酸〔イリ
アルテ（J.Iriarte）等、ジヤーナル、オブ、ザ、
ヘテロサイクリツク、ケミストリー（J.
Heterocycilc Chem.）13、393〕23ｇおよびチオ
ニルクロライドの混合物を無水条件下に４時間還
流加熱する。過剰のチオニルクロライドを除去
し、そして残渣を減圧（60度Ｃ／２mm）下に蒸留
して、４−クロロチオフエン−２−カルボン酸ク
ロライド18ｇが生成する。無水ベンゼン500ml中
の４−クロロチオフエン−２−カルボン酸クロラ
イド10.5ｇの溶液を氷水浴中で冷却し、そしてジ
メチルアミンを溶液に30分間ゆつくり吹き込む。
氷水浴を取り除き、ジメチルアミンの気流を追加
15分間維持する。反応混合物をついで10％塩化ナ
トリウム溶液100mlで希釈し、そして室温で５分
間撹拌し、有機層を分離し、10％塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減
圧下に蒸発乾固してＮ・Ｎ−ジメチル−４−クロ
ロチオフエン−２−カルボキサミドを得る。 同様の方法で下の項に列記したチオフエンお
よびフラン−２−カルボン酸を項に列記した
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミドに変換する： 【表】 サミド
【表】 カルボキサミド
例 １ 磁気撹拌棒を入れそして塩化カルシウム充填乾
燥管を付した250ml容３頚丸底フラスコを、受器
アダプターおよび短い（3″）水流冷却器によりア
セタール熔融分解装置に直接（外部ネツクの１つ
を経て）連結する。後者の装置は、6″ビグローカ
ラム（6″Vigreux column）を上部に取りつけ、
上記冷却器を連結した温度計を有する100ml容丸
底フラスコ〔シユウ酸ジハイドレート15.6ｇおよ
びベドキアン（P.Z.Bedoukian）、ザ、ジヤーナ
ル、オブ、ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエテ
イ（J.Am.Chem.Soc.）66、651（1944）により
記載された如く酢酸ビニールから製造されたブロ
モアセトアルデヒドジエチルアセタール11.82ｇ
を予め充填した〕からなる。 ３頚フラスコに氷浴中で０度−10度Ｃに冷却し
たエタノールアミン3.36ｇを充填し、そして撹拌
しつつジメチル１・３−アセトンジカルボキシレ
ート8.7ｇで滴下処理する。メチル３−カルボメ
トキシメチル−３（2′−ヒドロキシエチル）アミ
ノアクリレート（）が直ちに形成する。添加が
完了したとき、氷浴を取り除き、そして乾燥アセ
トニトリル100mlを加える。装置の熔融分解の部
分を油浴中に置き、そしてその温度を150−160度
Ｃに上昇させる。形成するブロモアセトアルデヒ
ド溶液を、ビニールアミン（）の磁気撹拌した
溶液中に直接蒸留（沸点80−83度Ｃ／580mm）す
る。蒸留温度が80度Ｃ以下に低下したとき、熔融
分解装置を取りはずし、そして塩化カルシウム含
有乾燥管を付した還流冷却器に置換する。溶液を
還流温度で１時間加熱し、溶媒を減圧下に除去
し、ついでメタノール200mlおよびシリカゲル20
ｇを残渣に加える。この混合物を真空中で蒸発乾
固し、そしてヘキサン中につめたシリカゲル200
ｇのカラムの頂上部に入れる。カラムをついでヘ
キサン：酢酸エチル（80：20；500ml）およびヘ
キサン：酢酸エチル（１：１；９×500ml）で溶
出する。画分２および３は低極性不純物およびジ
メチル１・３−アセトンジカルボキシレートを含
有し；画分４−８はメチルＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−カルボメトキシピロール−２−ア
セテート（、Ｒ＝Ｈ）を生成し、それはエーテ
ル−ヘキサンからの再結晶により融点52−54度Ｃ
を有する。 例 ２ −10度Ｃに冷却した乾燥ジクロロメタン35ml中
のメチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カル
ボメトキシピロール−２−アセテート4.1ｇの撹
拌した溶液に、トリエチルアミン2.65mlを加え、
その後反応混合物の温度を−10度ないし−５度Ｃ
に維持しつつメタンスルホニルクロライド1.46ml
を滴下様式で加える。反応の過程はクロロホル
ム：アセトン（90：10）を使用するt.l.c.分析に
より追跡する。反応が完了したと思われるとき
（メタンスルホニルクロライドの添加終了の約30
分後）、水10mlをゆつくり加える。有機層を分離
し、水（３×30ml）で洗滌し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして減圧下に蒸発する。ジクロロメ
タン−ヘキサンからの残渣の結晶化は、メチルＮ
−（２−メシルオキシエチル）−３−カルボメトキ
シピロール−２−アセテート（、Ｒ＝Ｈ）4.75
ｇ（77.7％）を生成する、融点99−101度Ｃ。 例 ３ アセトニトリル10ml中のメチルＮ−（２−メシ
ルオキシエチル）−３−カルボメトキシピロール
−２−アセテート785mgおよびヨウ化ナトリウム
1.83ｇの溶液を１時間還流する。冷却した反応混
合物を減圧下に蒸発乾固し、そして残渣を水と研
和する。不溶物を過により分離し、そして空気
乾燥し、かくしてメチルＮ−（２−ヨウドエチ
ル）−３−カルボメトキシピロール−２−アセテ
ート（、Ｒ＝Ｈ）840mg（97％）が得られる、
融点137−138度Ｃ。 例 ４ 乾燥ジメチルホルムアミド５ml中のメチルＮ−
（２−ヨウドエチル）−３−カルボメトキシピロー
ル−２−アセテート１ｇの溶液を、鉱油中の50％
ナトリウムヒドリド137mgと、アルゴン雰囲気下
に撹拌する。反応混合物を室温で30分間維持し、
ついで水100mlで反応を止める。生成物を酢酸エ
チル（３×50ml）で抽出し、合せた抽出液を水で
洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発乾固する。シリカゲル（20ｇ）上、溶出溶媒と
してヘキサン：酢酸エチル（４：１）を使用する
残渣のクロマトグラフイは、ジメチル−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１・７−ジカルボキシレート（、Ｒ＝Ｈ）
500mg（80％）を生成する、融点70−71度Ｃ。 メタノール20ml中のジメチル１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１・７
−ジカルボキシレート1.80ｇの溶液を水20ml中の
水酸化カリウム4.48ｇの溶液で処理し、そして反
応混合物を６時間還流する。冷却した溶液を蒸発
乾固し、そして残渣を飽和塩化ナトリウム溶液50
mlで処理する。生成した溶液を6N塩酸で酸性化
し、そして酢酸エチル（３×50ml）で抽出する。
合せた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下に蒸発乾固して、１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１・７−
ジカルボン酸（、Ｒ＝Ｈ）1.51ｇ（95％）が得
られる、融点220度Ｃ（分解）。 例 ５ 氷浴中で冷却したイソプロパノール50ml中の
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１・７−ジカルボン酸1.34ｇの溶液を
ガス状塩化水素で飽和し、反応混合物の温度は50
度Ｃ以下に維持する。氷浴をついて取り除き、そ
して反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、そして
減圧下に蒸発乾固し；ベンゼン10mlを残渣に加
え、そして溶液を真空下にもう一度真空下に蒸発
し、この方法を全度で３回繰返して過剰の塩化水
素を完全に除去し、かくしてイソプロピル１・２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボキシレート−７−カルボン酸
（、Ｒ＝Ｈ、R²＝iC₃H₇）1.58ｇ（96％）が得ら
れ、それはメタノール−酢酸エチルからの結晶化
により融点144−145度Ｃを有する。 同様な方法であるが上記方法においてイソプロ
パノールをメタノール、エタノール、プロパノー
ルおよびｎ−ブタノールに置換して、それぞれ次
のものが得られる。 メチル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸、 エチル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸、 プロピル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
−７−カルボン酸、および ブチル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸。 例 ６ イソプロピル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
−〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト−７−カルボン酸1.054ｇを乾燥10ml容丸底フ
ラスコ中で240−250度Ｃに加熱し、反応生成物を
反応容器から直接蒸留する。このようにして、イ
ソプロピル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
（、Ｒ＝Ｈ、R²＝iC₃H₇）745mg（87％）が得ら
れる、淡黄色油、次の物理恒数を有する：U.V.
：λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ215nｍ（ε6020）；I.R.：ν^{ＣＨＣ
ｌ３} _ｎａｘ1725cm
^-1；N.M.R.：δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.22（ｄ、Ｊ＝７Hz、
6H）、
2.40−2.90（ｍ、2H）、3.60−4.20（ｍ、2H）、
4.65−5.2（ｍ、1H）、5.73−5.92（ｍ、1H）、
6.10（ｔ、Ｊ＝３Hz、1H）、6.43−6.53（ｍ、
1H）。 例 ７ 冷却器、窒素導入管およびガス吹き込み装置を
付した100ml容３頚丸底フラスコに、イソプロピ
ル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ｂ〕ピロール−１−カルボキシレート−７−カル
ボン酸5.0ｇを充填する。装置を窒素で充分にフ
ラツシユし、ついで窒素気流を停止する。装置を
270度Ｃに加熱した油浴中に浸し、そして反応は
二酸化炭素発生速度（ガス吹き込み装置）、およ
びシリカゲル上、展開溶媒としてベンゼン：ジオ
キサン：酢酸（90：10：１）を使用するt.l.c.に
より追跡する。45分後に、反応は殆んど完了す
る。１時間後に、容器を油浴から取り除き、そし
て反応フラスコの内容をアセトン500mlで丸底フ
ラスコに移す。溶媒を減圧下に除去し、そして残
渣をシリカゲル100ｇ上カラムクロマトグラフイ
により精製する。ヘキサン：ベンゼン（70：30）
およびヘキサン：ベンゼン（50：50）で溶出する
画分は、イソプロピル１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシ
レート（、Ｒ＝Ｈ、R²＝iC₃H₇）2.77ｇ（68
％）、油、を生成し、その物理恒数は例６で得ら
れるものに等しい。 例 ８ 鉱油中のナトリウムヒドリドの50％懸濁液710
mgを窒素気流下に無水ヘキサンで洗滌し、ついで
ジメチルホルムアミド50ml中に懸濁する。懸濁液
を−５度Ｃに冷却し、そしてメチルＮ−（２−メ
シルオキシメチル）−３−カルボメトキシピロー
ル−２−アセテート4.5ｇを加え、反応混合物を
−５度ないし０度Ｃで１時間撹拌する。それをつ
いで氷冷塩化ナトリウム溶液中に注入し、そして
ベンゼンで数回抽出する。合せた抽出液を水で洗
滌し、乾燥し、そして減圧下に蒸発乾固する。固
体の残渣をエーテルから結晶化し、かくして例４
で得られた生成物に等しいジメチル１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１・７−カルボキシレート（、Ｒ＝Ｈ）が得ら
れる。 例 ９ １・２−ジクロロエタン２ml中のＮ・Ｎ−ジメ
チルチオフエン−２−カルボキサミド232.5mgお
よびオキシ塩化リン0.15mlの溶液を30分間還流す
る。この溶液に、１・２−ジクロロエタン２ml中
のイソプロピル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
181mgの溶液を加える。反応混合物をアルゴン雰
囲気下に８時間還流し、酢酸ナトリウム450mgで
処理し、そして更に５時間還流する。生成した混
合物をついで蒸発乾固し、そして残渣をシリカゲ
ル12ｇ上クロマトグラフイし、ヘキサン：酢酸エ
チル（３：１）で溶出し、かくしてイソプロピル
５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ−１−カルボキシレート（XI、Ｒおよび
R¹＝Ｈ、R²＝iC₃H₇、Ｘ＝Ｓ）が得られる。 例 10A 水酸化カリウム１％を含有する50％水性メタノ
ール30ml中のイソプロピル５−（２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート300mgの溶液を
窒素の雰囲気下に２時間還流する。メタノールを
ついで減圧下に除去し、そして残留する塩基性溶
液を水で希釈し、そしてクロロホルムで抽出して
不ケン化生成物があれば除去する。アルカリ性の
水性層を20％塩酸で酸性化し、そして酢酸エチル
で３回抽出する。合せた抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして減圧下に蒸発乾固し、かくし
て融点145−148度Ｃを有する粗５−（２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ−〔１・２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸〔(A)、Ｒおよび
R¹＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ〕250mgが得られ、それは酢酸エ
チルからの再結晶により融点152−153度Ｃ（分
解）を示す。 例 10B−１ ５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボ
ン酸410mgおよび(d)−アンフエタミン212.3mgを無
水メタノール15mlに溶かし、そして15分間還流加
熱し、ついで真空下にメタノールを除去する。生
成したジアステレオアイゾマー性−(d)−アンフエ
タミン塩混合物（612.3mg）を最小容量の熱（55
度Ｃ）アセトンに溶かし、室温に冷却し、過
し、そして冷（−10度Ｃ）アセトン２mlで洗滌す
る。この再結晶方法を更に３回繰返してα^{ＣＨＣｌ３} _Ｄ
−181.3度および融点168度−170度Ｃを有する(l)
−５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸−(d)−アンフエタミン塩247mgが生成する。 上で直接得られた(l)−酸異性体−(d)−アンフエ
タミン塩をメチレンクロライド30mlに加え、そし
て0.1N水性塩酸10mlと３回振盪する。メチレン
クロライド溶液を飽和塩化ナトリウム／水（２：
１／Ｖ：Ｖ）15mlで３回洗滌し、そして無水硫酸
ナトリウム上で乾燥する。過および真空下有機
溶媒の除去は、α^{ＣＨＣｌ３} _Ｄ−177度および融点134度
−135.5度Ｃを有する(l)−５−（２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ−〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸90mgを生成する。 上記の如きジアステレオアイゾマー性−(d)−ア
ンフエタミン塩混合物の分割（即ち、多数回結晶
化）から生成するアセトン母液を合せ、そして上
記の如き塩酸開裂方法を使用して変換して、(d)−
５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸に富み、そして(l)−５−（２−テノイル）−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸を含有する混合物245mgが
生成する。この混合物を次の如く５−（２−テノ
イル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸の(d)−および(l)
−異性体の１：１混合物にラセミ化（再循環）す
る。上記の如く(d)−異性体に富みそして(l)−異性
体を含有する混合物245mgをメタノール15mlに溶
かす。メタノール1.5mlおよび水酸化ナトリウム
350mgを加え、そして溶液を窒素下に１時間還流
加熱する。メタノールを真空下に除去し、水2.5
mlを加え、そして溶液を10％水性塩酸でPH２に酸
性化する。混合物をメチレンクロライド10mlずつ
で３回抽出し、そしてメチレンクロライド抽出液
を合せ、そして中性（PH７）に洗い戻し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し
て粗結晶性生成物230mgが生成し、それは酢酸エ
チル−ヘキサンからの再結晶によりα^ＭｅＯＨ _Ｄ0.0度
および融点152度−154度Ｃを有する５−（２−テ
ノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ−
〔１・2a〕ピロール−１−カルボン酸180mgを生成
する。 同様にして、他の(d)−光学活性塩基は上記方法
における(d)−アンフエタミンに置換しうる。特に
適当なのは次のものである： (d)−ｐ−ブロモ−α−フエネチルアミン、 (d)−α−フエネチルアミン、 (d)−α−ｌ−ナフトエチルアミン、および (d)−α−２−ナフトエチルアミン、 (d)−ｐ−ブロモ−α−フエネチルアミンが(d)−
アンフエタミンの次に最も好ましい。 同様に、(d)−酸異性体、たとえば(d)−５−（２
−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ−
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸は(d)−
光学活性塩基を(l)−光学活性塩基に置換すること
により、たとえば(d)−アンフエタミン(l)−アンフ
エタミンに置換することにより得られる。 例 10B−２ 乾燥ベンゼン８ml中の５−（２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸118mgの溶液に、無水
トリフルオロ酢酸0.234ｇを加える。混合物を室
温で10分間撹拌し、そして生成した溶液を０−５
度Ｃに冷却し、そして乾燥トリエチルアミン0.55
ｇ、引続いて直ちに(l)−α−フエニルエチルアル
コール0.2ｇを加える。かく得られた反応溶液を
室温で15分間撹拌し、そしてトリエチルアミン１
mlを含有する水20mlに注入し、ついで酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出液硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ついで溶媒および過剰の(l)−α−フエ
ニルエチルアルコールを真空下に除去して、(l)−
５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸−(l)−α−フエネチルエステルおよび(d)−５−
（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸−(l)
−α−フエネチルエステルの混合物0.166ｇが生
成し、それを高圧液体クロマトグラフイ〔11mm×
50cm、10μｍリクロソルブ（Lichrosorb）Sl−60
カラム上、４％酢酸エチル／ヘキサンを使用す
る〕により分離して、より極性の高いエステル
（α^ＭｅＯＨ _Ｄ−149.1度）68mgおよびより極性の低い
エ
ステル（α^ＭｅＯＨ _Ｄ＋105.2度）73mgを与える。 より極性の高いエステル62.1mgを乾燥ベンゼン
３mlに溶かす。溶液を15−20度Ｃに冷却し、そし
てトリフルオロ酢酸2.5mlを加え、そして溶液を
室温で１時間40分撹拌する。反応溶液を乾燥ベン
ゼン60ml中に注入し、そして溶媒を真空下そして
高温で除去する。精製を高圧液体クロマトグラフ
イ〔1/2％酢酸中の35％酢酸エチル／ヘキサンを
４％酢酸エチル／ヘキサンの代りに使用すること
を除き上記の如きカラムを使用する〕により行な
つて、α^ＭｅＯＨ _Ｄ−144度および融点130度−132度Ｃ
を有する(l)−５−（２−テノイル）−１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸41mgを与える。 同様に、より極性の高いエステルの開裂のため
の上記の方法に従うより極性の低いエステルの開
裂は、α^ＭｅＯＨ _Ｄ＋142.4度および融点127度−129度
Ｃを有する(d)−５−（２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸を生成する。かく得られた(d)−酸
異性体は、もしも所望ならば、この技術分野にお
いて公知の方法に従いラセミ化（再循環）でき
る。 同様に、他の（dl）化合物がそれらの個々の(l)
−異性体および(d)−異性体に変換できる。 例 11 メタノール10ml中のイソプロピル５−（２−テ
ノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート336mg
の溶液を、水５ml中の炭酸カリウム690mgの溶液
で処理する。反応混合物を窒素雰囲気下に２時間
還流し、冷却し、そして蒸発乾固する。残渣を10
％水性塩酸10mlおよび水50mlに取り、そして生成
した混合物を酢酸エチル（２×50ml）合せた抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下
に蒸発乾固する。酢酸エチルからの残渣の結晶化
は、例10Aにおいて得た生成物に等しい５−（２
−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸を生成
する。 例 12 例６または７の方法に従うことにより、例５で
得られた残りの化合物はそれぞれ次のものに変換
される： メチル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 エチル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 プロピル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 および ブチル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート。 それら化合物とＮ・Ｎ−ジメチルチオフエン−
２−カルボキサミドとの例９の方法に従う縮合に
より、次のものがそれぞれ得られる： メチル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボキシレート、λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ265、328nｍ（ε758
0、
17780）、 プロピル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボキシレート、 および ブチル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボキシレート。 例 13 例９の方法に従い、1.1ないし２モル当量の Ｎ・Ｎ−ジメチルフラン−２−カルボキサミ
ド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−３−メチルチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−メチルチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−メチルチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−クロロチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−クロロチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−３−ブロモチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−ブロモチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−ブロモチオフエン−２
−カルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−３−メチルフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−メチルフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−メチルフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−３−クロロフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−クロロフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−クロロフラン−２−カ
ルボキサミド、 Ｎ・Ｎ−ジメチル−４−ブロモフラン−２−カ
ルボキサミド、 および Ｎ・Ｎ−ジメチル−５−ブロモフラン−２−カ
ルボキサミド をＮ・Ｎ−ジメチルチオフエン−２−カルボキサ
ミドの代りに使用し、そしてt.l.c.により反応の
過程を追跡して、次のものがそれぞれ得られる： イソプロピル５−（２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕−ピロール−
１−カルボキシレート、次の物理恒数を有する
油： U.V.λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ275、332.5nｍ（ε8900、17800）
； I.R.ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1735、1685、1605cm^-1； N.M.R.δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.23〔ｄ、6H、Ｊ＝６Hz；（
ＣＨ
_３）₂CH〕、2.60−3.00（ｍ、2H）、3.90（dd、
1H、Ｊ_AX＝６Hz；Ｊ_BX＝７Hz；Ｈ−１）、4.10
−4.67（ｍ、2H）、4.95〔sept.、1H、Ｊ＝６
Hz；（CH₃）₂CＨ〕、6.00（ｄ、1H、Ｊ＝４
Hz；Ｈ−７）、6.40（ｍ、1H）、7.10（ｍ、
1H）、7.23（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz；Ｈ−６）、
7.43ppm（ｍ、1H）； M.S.m／e287（M⁺）、 イソプロピル５−（３−メチル−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（４−メチル−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（５−メチル−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、融点82度
−82.5度Ｃを有する、 イソプロピル５−（４−クロロ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（５−クロロ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（３−ブロモ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（４−ブロモ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（５−ブロモ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（３−メチル−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（４−メチル−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（５−メチル−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（３−クロロ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（４−クロロ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（５−クロロ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（４−ブロモ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 および イソプロピル５−（５−ブロモ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート。 例10Aまたは11の方法に従うイソプロピルエス
テル基の加水分解により、対応の遊離酸が得られ
る、即ち： ５−（２−フロイル）−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、融点184度−184.5度Ｃ、 ５−（３−メチル−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（４−メチル−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（５−メチル−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、融点169度−170度Ｃを有する、 ５−（４−クロロ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（５−クロロ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（３−ブロモ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（４−ブロモ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（５−ブロモ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（３−メチル−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（４−メチル−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（５−メチル−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（３−クロロ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（４−クロロ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（５−クロロ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（４−ブロモ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、および ５−（５−ブロモ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸。 例 14A 磁気撹拌棒を入れそして塩化カルシウム真填乾
燥管を付した250ml容３頚丸底フラスコにエタノ
ールアミン3.36ｇを充填し、氷浴中０度−10度Ｃ
に冷却し、そしてジメチル１・３−アセトンジカ
ルボキシレート8.7ｇで撹拌しつつ滴下処理す
る。メチル３−カルボメトキシメチル−３−
（2′−ヒドロキシエチル）アミノアクリレート
（）が直ちに形成する。添加が完了したとき、
氷浴を取り除き、そして乾燥アセトニトリル80ml
を加える。反応混合物をついでアセトニトリル20
ml中のブロモアセトアルデヒド6.75ｇで滴下処理
し、その後還流温度で２時間加熱する。溶媒をつ
いで減圧下に除去し、そしてメタノール200mlお
よびシリカゲル20ｇを残渣に加える。この混合物
を真空下に蒸発乾固し、そしてヘキサン中で充填
したシリカゲル200ｇのカラムの頂上部に入れ、
カラムをヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出す
る。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出した
画分は例１で得た生成物に等しいメチルＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキシピロ
ール−２−アセテート（、Ｒ＝Ｈ）を生成す
る。 例 14B 水５ml中のエタノールアミン６mlの溶液に、ジ
メチル１・３−アセトンジカルボキシレート1.74
ｇを加える。生成した混合物を−10度Ｃに冷却
し、そして１−ブロモアセトン1.67mlで撹拌しつ
つ15分間かかつて滴下処理し、その間反応混合物
は40度Ｃを超えない温度に維持する。添加が完了
したとき、暗色の反応混合物を更に１時間室温で
撹拌し、ついで塩酸−氷の混合物に注入し、固化
塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチル（３
×100ml）で抽出する。合せた有機抽出液を冷水
で中性まで洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして減圧下に蒸発乾固する。シリカゲル30
ｇ上、溶出溶媒としてヘキサン：酢酸エチル
（70：30）を使用する残渣のクロマトグラフイ
は、結晶性メチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
３−カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−
アセテート890mgを生成し、それはメチレンクロ
ライド−ヘキサンから再結晶により、融点78度Ｃ
を有し、そして次の元素分析値を有する： 元素分析値 C₁₂H₁₇NO₅として 計算値：C56.45；H6.71 測定値：C56.41；H6.73 同様の方法であるが、１−ブロモアセトンの代
りに理論当量の１−ブロモ−２−ブタノン、１−
ブロモ−２−ペンタノンおよび１−ブロモ−２−
ヘキサノンを使用してそれぞれ次のものが得られ
る： メチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カル
ボメトキシ−４−エチル−ピロール−２−アセテ
ート、 メチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カル
ボメトキシ−４−プロピル−ピロール−２−アセ
テート、および メチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−カル
ボメトキシ−４−ブチル−ピロール−２−アセテ
ート。 例 15 例２の方法に従うことにより、メチルＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキシ−４
−メチルピロール−２−アセテート（、Ｒ＝
CH₃）をメチルＮ−（２−メシルオキシエチル）−
３−カルボメトキシ−４−メチルピロール−２−
アセテートに変換し、ついで例８の方法に従つて
ジメチルホルムアミド中のナトリウムヒドリドで
閉環して、ジメチル１・２−ジヒドロ−６−メチ
ル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１・
７−ジカルボキシレートが生成する。 例４の方法に従い水酸化カリウムによる後者化
合物の加水分解、引続くそれぞれ例５および７の
方法に従うＣ−１の選択的エステル化およびＣ−
７の脱カルボキシル化により、１・２−ジヒドロ
−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１・７−ジカルボン酸、イソプロピル１・
２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕−ピロール−１−カルボキシレート−７
−カルボン酸およびイソプロピル１・２−ジヒド
ロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピ
ロール−１−カルボキシレート（、Ｒ＝CH₃、
R²＝iC₃H₇）が順次得られる。 同様な方法で、メチルＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−カルボメトキシ−４−メチルピロー
ル−２−アセテートをメチルＮ−（２−ヒドロキ
シエチル）−３−カルボメトキシ−４−エチルピ
ロール−２−アセテートおよびメチルＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−３−カルボメトキシ−４−
ブチルピロール−２−アセテートに置換して、最
終生成物として次のものがそれぞれ得られる： イソプロピル１・２−ジヒドロ−６−エチル−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボキシレート、 イソプロピル１・２−ジヒドロ−６−プロピル
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕−ピロール−１−カ
ルボキシレート、および イソプロピル１・２−ジヒドロ−６−ブチル−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕−ピロール−１−カル
ボキシレート。 例 16 例９の方法に従い、イソプロピル１・２−ジヒ
ドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレートをＮ・Ｎ−ジメ
チルチオフエン−２−カルボキサミドと縮合させ
て、融点102.5度Ｃを有するイソプロピル５−（２
−テノイル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボキシレート（XI、Ｒ＝CH₃、R¹＝Ｈ、R²＝
iC₃H₇、Ｘ＝Ｓ）を製造する。 同様の方法であるが、Ｎ・Ｎ−ジメチルチオフ
エン−２−カルボキサミドの代りにＮ・Ｎ−ジメ
チルチオフエン−またはフラン−２−カルボキサ
ミドを使用して、それぞれ次のものが得られる： イソプロピル５−（２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（３−メチル−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（４−メチル−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（５−メチル−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（４−クロロ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（５−クロロ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（３−ブロモ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（４−ブロモ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（５−ブロモ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（３−メチル−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（４−メチル−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（５−メチル−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（３−クロロ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（４−クロロ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（５−クロロ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（４−ブロモ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、および イソプロピル５−（５−ブロモ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト。 同様に、例５で得られた残りの最終化合物は対
応の５−フロイルまたはテノイル置換誘導体に変
換される。かく得られる例示化合物は次のもので
ある： イソプロピル５−（２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 イソプロピル５−（３−メチル−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−ブチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（４−クロロ−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソプロピル５−（５−メチル−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−プロピル−3H−ピ
ロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレ
ート、および イソプロピル５−（３−クロロ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−６−ブチル−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト。 例 17 メタノール15ml中のイソプロピル５−（２−テ
ノイル）−１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−
ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシ
レート500mgの溶液を、水８ml中の炭酸カリウム
1.05ｇの溶液で処理する。反応混合物を窒素雰囲
気下に３時間還流し、冷却し、そして蒸発乾固す
る。残渣を10％水性塩酸10mlおよび水50mlに取
り、そして生成した混合物を酢酸エチル（３×50
ml）で抽出する。合せた抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発乾固して、融
点166度Ｃを有する５−（２−テノイル）−１・２
−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸〔(A)、Ｒ＝
CH₃、R¹＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ〕が得られる。 同様な方法で、または別途に例10Aの加水分解
方法により、例16で得られた残りのイソプロピル
エステル化合物は対応の遊離酸に変換される、即
ち： ５−（２−フロイル）−１・２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（３−メチル−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−メチル−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（５−メチル−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−クロロ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（５−クロロ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（３−ブロモ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−ブロモ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（５−ブロモ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（３−メチル−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−メチル−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（５−メチル−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（３−クロロ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−クロロ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（５−クロロ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−ブロモ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（５−ブロモ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−６−
エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（２−フロイル）−１・２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、 ５−（３−メチル−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（４−クロロ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、 ５−（５−メチル−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、および ５−（３−クロロ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−ブチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 例 18 １・２−ジクロロエタン２ml中のＮ・Ｎ−ジメ
チルチオフエン−３−カルボキサミド232.5mgお
よびオキシ塩化リン0.15mlの溶液を、30分間還流
する。この溶液に１・２−ジクロロエタン２ml中
のイソプロピル１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
181mgの溶液を加える。反応混合物をアルゴン雰
囲気下に８時間還流し、酢酸ナトリウム450mgで
処理し、そして更に５時間還流する。生成した混
合物をついで蒸発乾固し、そして残渣をシリカゲ
ル12ｇ上クロマトグラフイし、ヘキサン：酢酸エ
チル（３：１）で溶出し、かくしてイソプロピル
５−（３−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシ
レート〔XII、Ｒ＝Ｈ、R²＝iC₃H₇、Ｘ＝Ｓ）が得
られる。 同様にして、イソプロピル１・２−ジヒドロ−
６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボキシレートおよびイソプロピル
１・２−ジヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
は、それぞれイソプロピル５−（３−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
およびイソプロピル５−（３−テノイル）−１・２
−ジヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・
２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレートに変換
される。 同じ方法により、Ｎ・Ｎ−ジメチルチオフエン
−３−カルボキサミドをＮ・Ｎ−ジメチルフラン
−３−カルボキサミドに変換して、対応の５−
（３−フロイル）誘導体が得られる、即ち： イソプロピル５−（３−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボキシレート、油、次の物理恒数を有す
る： U.V.λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ222、244−277（肩）、314nｍ（
ε
6750、4250、14800）； I.R.ν^{ＣＨＣｌ３} _ｎａｘ1730、1610、1560cm^-1； N.M.R.δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ1.23〔ｄ、6H、Ｊ＝６Hz；（
ＣＨ
_３）₂CH〕、2.50−3.00（ｍ、2H）、3.92（dd、
2H、Ｊ_AX＝６Hz、Ｊ_BX＝７Hz；Ｈ−１）、4.10
−4.60（ｍ、2H）、4.95〔Sept.、1H、Ｊ＝６
Hz；（CH₃）₂CＨ〕、5.95（ｄ、1H、Ｊ＝４
Hz；Ｈ−７）、6.78（ｍ、1H）、6.83（ｄ、
1H、Ｊ＝４Hz；Ｈ−６）、7.30（ｍ、1H）、
7.83ppm（ｍ、1H）； M.S.m／e270（M⁺）、 イソプロピル５−（３−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、および イソプロピル５−（３−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−プロピル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート。 例 19 １％水酸化カリウムを含有する50％水性メタノ
ール30ml中のイソプロピル５−（３−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート300mgの溶液を
窒素雰囲気下に２時間還流する。メタノールをつ
いで減圧下に除去し、そして残留する塩基性溶液
を水で希釈し、そしてクロロホルムで抽出して不
ケン化生成物があればそれを除去する。水性のア
ルカリ性層を20％塩酸で酸性化し、そして酢酸エ
チルで３回抽出する。合せた抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発乾固し、か
くして粗５−（３−テノイル）−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボン酸〔(B)、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ〕250mgが得られ
る。 同じ方法により、例18で得られた残りの化合物
は遊離酸に変換される、即ち： ５−（３−テノイル）−１・２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（３−テノイル）−１・２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸、 ５−（３−フロイル）−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、融点156度Ｃを有する、 ５−（３−フロイル）−１・２−ジヒドロ−６−
メチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、および ５−（３−フロイル）−１・２−ジヒドロ−６−
プロピル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボン酸。 例 20 ジクロロメタン５ml中の５−（２−フロイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボン酸200mgの溶液を過剰の
エーテル性ジアゾメタンで処理し、そして反応混
合物を室温で30分間維持する。溶媒および過剰の
試薬を減圧下に除去し、そして残渣を酢酸エチル
−メタノールから結晶化して、メチル５−（２−
フロイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート
が生成する。 同様であるが、ジアゾメタンの代りにジアゾエ
タンおよびジアゾプロパンを使用して、それぞれ
エチル５−（２−フロイル）−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロロ−１−カルボ
キシレートおよびプロピル５−（２−フロイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−カルボキシレートが得られる。 同様な方法で、例10A、10B−１（および10B
−２）、13で得られた残りの遊離残、および例17
および19の酸は、対応のメチル、エチルおよびプ
ロピルエステルに変換される。かく得られる代表
的化合物は次のものである： メチル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボキシレート、 エチル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボキシレート、 プロピル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボキシレート、および (l)−５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸のメチル、エチルおよびプロピルエステ
ル。 例 21 イソアミルアルコール５ml中の５−（２−テノ
イル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２
−ａ〕ピロール−１−カルボン酸300mgの溶液を
塩化水素で飽和する。24時間後に、過剰のアルコ
ールを真空中蒸留し、そして残渣をアルミナ上ク
ロマトグラフイにより精製して、イソアミル５−
（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
トが生成する。 同様に、５−（２−テノイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸の他のエステル、たとえばペンチル、
ヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシルエステル
等が、イソアミルアルコールを他のアルコールた
とえばペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、
ドデシルアルコール等に置換することにより得ら
れる。 同じ方法により、例10B−１、13、17および19
で得られた遊離酸化合物は適当なアルコールでエ
ステル化されて、対応のエステルを生成する、例
えば、 イソアミル５−（２−フロイル）−１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボキシレート、 ペンチル５−（４−メチル−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、 ヘキシル５−（５−クロロ−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、 イソアミル５−（４−ブロモ−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、 オクチル５−（２−フロイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボキシレート、 ノニル５−（３−メチル−２−フロイル）−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボキシレート、 ドデシル５−（３−クロロ−２−フロイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、 ヘキシル５−（４−クロロ−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 イソアミル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒ
ドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、および オクチル５−（３−フロイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボキシレート。 例 22 メタノール５ml中の５−（２−テノイル）−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸300mgの溶液に、水酸化ナ
トリウム１モル当量を0.1N溶液の形で加える。
溶媒をついで減圧下に蒸発し、そして残渣をメタ
ノール２mlに取り、ついでエーテルで沈澱させる
ことにより、粗ナトリウム５−（２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレートが生成し、それ
はイソプロパノールから結晶化できる。 同様に、５−（２−テノイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸の他の塩、たとえばアンモニウムおよ
びカリウム塩が、水酸化ナトリウムを水酸化アン
モニウムおよび水酸化カリウムに置換することに
より製造される。 同様な方法で、例10B−１（および10B−２）、
13、17および19で得られる５−置換１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸化合物は対応のナトリウム、カリウ
ム、およびアンモニウム塩に変換できる。 かく得られる代表的化合物は次のものである： ナトリウム(l)−５−（２−テノイル）−１・２−
ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボキシレート、 ナトリウム５−（２−フロイル）−１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボキシレート、 ナトリウム５−（４−メチル−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、 カリウム５−（４−クロロ−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、 カリウム５−（５−ブロモ−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、 ナトリウム５−（３−メチル−２−フロイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレート、 アンモニウム５−（２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボキシレート、 アンモニウム５−（３−クロロ−２−フロイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート、 ナトリウム５−（４−メチル−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 カリウム５−（５−クロロ−２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボキシレー
ト、 アンモニウム５−（３−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボキシレート、および ナトリウム５−（３−フロイル）−１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボキシレート。 例 23 メタノール８ml中の５−（２−テノイル）−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸237mlの溶液に、１モル当
量の水酸化カリウムを0.1N溶液の形で加えて、
カリウム５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
ルボキシレートを含有する溶液が生成する。炭酸
カルシウムの溶液を作るのに必要な最少量の1N
塩酸に溶かした炭酸カルシウム50mgの溶液を固体
塩化アンモニウム100mgで緩衝化し、ついで水５
mlを更に加える。かく得られた緩衝化カルシウム
溶液をついでカリウム５−（２−テノイル）−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボキシレートの溶液に加え、そし
て形成した沈澱を取し、水洗し、そして空気乾
燥して、カルシウム５−（２−テノイル）−１・２
−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
ル−１−カルボキシレートが生成する。 同様に、マグネシウム５−（２−テノイル）−
１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
ピロール−１−カルボキシレートが、炭酸カルシ
ウムを炭酸マグネシウムに置換することによつて
製造される。 同様に、５−（２−テノイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸を、 (l)−５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸、 ５−（２−フロイル）−１・２−ジヒドロ−3H
−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン
酸、 ５−（４−クロロ−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（３−メチル−２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸、 ５−（５−ブロモ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−メチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸、および ５−（３−クロロ−２−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−６−エチル−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボン酸 に置換することにより、対応のカルシウムおよび
マグネシウム塩が得られる。 例 24 メタノール８ml中の５−（２−テノイル）−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸237mgの溶液に、１モル当
量の水酸化カリウムを0.1N溶液の形で加える。
溶媒をストリツプ除去し、そして残渣を水５mlに
溶かす。かく得られたカリウム５−（２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレートの水溶液
に、水５ml中の硝酸第二銅三水和物110mgの溶液
に加える。形成した沈澱を採取し、水で洗滌し、
そして空気乾燥し、かくして銅５−（２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレートが得られ
る。 例 25 熱ベンゼン15ml中の５−（２−テノイル）−１・
２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロ
ール−１−カルボン酸237mgの溶液を、イソプロ
ピルアミン59mgで処理する。溶液を室温に冷却
し、そして生成物を取し、エーテルで洗滌しそ
して乾燥して、５−（２−テノイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボン酸のイソプロピルアミン塩が生成す
る。 同様に、５−（２−テノイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸の他のアミン塩、たとえばジエチルア
ミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタ
ミン、コリンおよびカフエイン塩が、イソプロピ
ルアミンを各アミンの各々に置換することにより
製造される。 同様な方法で、例10B−１（または10B−２）、
13、17および19で得られた遊離酸化合物は、対応
のイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノ
ールアミン、ピペリジン、トロメタミン、コリン
およびカフエイン塩に変換できる。 例 26 【表】 上記成分を充分に混合し、そして単核錠剤に打
錠する。 【表】 上記成分を充分に混合し、そして単核錠剤に打
錠する。 上記組成物の（dl）化合物200mgを(l)−５−（２
−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸100mgに
置換する。 例 28 【表】 上記成分を混合し、そして硬殻ゼラチンカプセ
ルに充填する。 例 29 【表】 【表】 上記成分を混合し、そして硬殻カプセルに充填
する。 例 30 【表】 上記成分を充分に混合し、そして単核錠剤に打
錠する。 例 31 【表】 ルボキシレート
乳 糖 125
上記成分を混合し、そしてNo.１硬殻ゼラチンカ
プセルに充填する。 例 32 【表】 酸
シヨ糖 300
上記成分を充分に混合し、そして単核錠剤に打
錠し、１錠を３ないし４時間毎に投与する。 例 33 【表】 【表】 上記成分を充分に混合し、そして単核錠剤に打
錠する。 例 34 【表】 酸
乳 糖 148
デキストロース 2
上記成分を混合し、そして硬殻ゼラチンカプセ
ルに充填する。 上記組成物の（dl）化合物100mgを(l)−５−（２
−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸50mgに
置換する。 例 35 【表】 ルボキシレート
乳 糖 92
上記成分を混合し、そして硬殻ゼラチンカプセ
ルに充填する。 例 36 【表】 上記成分を混合し、そして単核錠剤に打錠す
る。 例 37 【表】 上記成分を充分に混合し、そして単核錠剤に打
錠する。 例 38 【表】 上記成分を充分に混合し、そして単核錠剤に打
錠する。 例 39 【表】 上記成分を混合し、そして硬殻カプセルに充填
する。 例 40 【表】 上記成分を混合し、そして硬殻ゼラチンカプセ
ルに充填する。 例 41 次の組成を有するPH７に緩衝化された注射製剤
を製造する： ５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
0.2ｇ K₂HPO₄バツフアー（0.4M溶液） ２ml KOH（1N） 適量PH７に 水（滅菌蒸留した） 適量、全量20ml 上記組成物の（dl）化合物0.2ｇを(l)−５−（２
−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸0.1ｇに
置換する。 例 42 次の組成を有する坐剤全量2.8ｇを製造する： ５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−
ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸
25mg ウイテプソル（Witepsol）Ｈ−15〔飽和植物脂
肪酸のトリグリセライド；リツチス−ネルソン社
（Riches−Nelson、Inc.）、ニユーヨーク市、ニユ
ーヨーク州の製品〕 残 部 上記組成物の（dl）化合物25mgを(l)−５−（２
−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸12.5mg
に置換する。 例 43 次の組成を有する小児科用経口懸濁剤を製造す
る： (l)−５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−
3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
ボン酸 0.1ｇ フマール酸 0.5ｇ 塩化ナトリウム 2.0ｇ メチルパラベン 0.1ｇ 顆粒糖 25.5ｇ ソルビトール（70％溶液） 12.85ｇ ビーガム（Veegum）Ｋ〔バンデルビルト社
（Vanderbilt Co.）〕 1.0ｇ 香 料 0.035ml 着色料 0.5mg 蒸留水 適量、全量100ml 上記組成物の（dl）化合物0.1ｇを(l)−５−（２
−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸0.05ｇ
に置換する。 例 44−45 次の組成を有する獣医用粉末トツプドレツシン
グ（Powdered top dressings）を製造する： 【表】 例44の組成物の（dl）化合物0.1ｇを(l)−５−
（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸0.05
ｇに置換する。 例45の組成物の（dl）化合物1.2ｇを(l)−５−
（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ〔１・２−ａ〕ピロロ−１−カルボン酸0.6ｇ
に置換する。 例 46 生物データー Ａ マウス鎮痛〔抗ライジング（Anti−
wrthing）〕検定 プロトコール：試験物質を体重18−20ｇの雄
スイス−ウエブスター（Swiss−Webster）マ
ウスに、水性担体中において０時間に強制的に
経口投与する。20分後に、フエニルキノンの
0.02％溶液0.25mlを腹腔内注射する。この溶液
はライジングを誘導する。ついで、特物のライ
ジングを次の10分間観察する。 終末点：もがく（writhe）マウスの総数およ
びマウス当りのもがきの平均数。 上記プロトコールを使用して、５−（２−テ
ノイル−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸はア
スピリンの約350倍の鎮痛活性を有すると決定
され；そして、 (l)−５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ
−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−
カルボン酸はアスピリンの670倍の鎮痛活性を
有する。 Ｂ ラツトのカラゲニン誘導足（Paw）炎症を使
用する抗炎症活性試験 プロトコール：体重80−90ｇのシモンセン
（Simonsen）雌ラツトを使用する。試験化合物
を水性担体１ml中において０時間に強制的に経
口投与する。１時間目にカラゲニンの１％溶液
（0.9％NaCl中）0.05mlを右の後足に注射する。
この注射はその足の炎症を生ずる。ラツトを４
時間目に殺し、その時間に両後足を取り、そし
て別々に秤量する。 終末点：足の大きさの増加％は次の如く計算
される： 右足の重量−左足の重量／左足の重量×100 上記プロトコールを使用して、５−（２−テ
ノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸は、
フエニルブタゾンの48倍（95％信頼限界：32−
72）の抗炎症活性を有すると決定される。 下記の各化合物について同一評価試験を行な
い、下記の抗炎症活性を有することが見い出さ
れた（活性値はフエニルブタゾンの活性を１と
した場合の比較値である）： 被験化合物 活 性 dlメチル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボキシレート、 〜60 dlオクチル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボキシレート ＞30 dlドデシル５−（２−テノイル）−１・２−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−
１−カルボキシレート 〜20 dlナトリウム５−（５−メチル−２−テノイ
ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２
−ａ〕ピロール−１−カルボキシレート 〜10 dlナトリウム５−（３−フロイル）−１・２−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
−１−カルボキシレート 〜３ dlナトリウム５−（２−テノイル）−６−メチル
−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
ａ〕ピロール−１−カルボキシレート 〜27 Ｃ 解熱活性試験 プロトコール：体重90−100ｇのシモンセン
雌ラツトを使用する。ラツトの“正常”直腸温
度を０時間に記録し、ついで酵母懸濁液２mlを
皮下に（１ml背面、１ml腹面）注射する。注射
部位をさすつて懸濁液を皮膚の下に拡げる。酵
母注射は体温上昇（発熱）を生ずる。17時間目
にラツトを再びさすつて更に体温増加を刺激す
る。18時間目に第２回目の直腸温度を記録し、
その後試験物質を水性担体１ml中において強制
的に経口投与する。第３回目の直腸温度を試験
物質投与の２時間後に得る。 終末点：第２回目から第３回目への温度の読
みの温度低下（度Ｆ）。 上記プロトコールを使用して、５−（２−テ
ノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸はア
スピリンの17倍の解熱活性を有すると決定され
る。 Ｄ マウス急性経口毒性（LD₅₀） プロトコール：試験化合物を２％水性デンプ
ン中に懸濁する。用量が0.1ml／10ｇ体重で投
与できるように濃度を調節する。６群のマウス
（各群６匹のスイス−ウエブスター雌マウスか
らなる）を使用する。体重Kg当り50mg、100
mg、200mg、400mg、800mg、または1600mgのい
ずれかの５−（２−テノイル）−１・２−ジヒド
ロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１
−カルボン酸の１回経口用量を胃管により、マ
ウスに投与する。投与後、マウスを２週間観察
する。 上記プロトコールを使用して、５−（２−テ
ノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ
〔１・２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸の急
性経口LDD₅₀は、404ないし991mg／Kgの95％信
頼間隔（95％confidence interval）で631mg／
Kgと評価される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 【式】 【式】 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素ま
   たは炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基で
   あり、そしてR¹は水素またはメチルであり、式
   (A)の化合物のR¹置換はフランまたはチオフエン
   環の３、４、または５位にある〕によつて示され
   る化合物の群から選択される化合物、およびそれ
   らの個々の(l)−酸異性体および(d)−酸異性体、お
   よびそれらの医薬的に受容しうる無毒性のエステ
   ルおよび塩。 ２ Ｘが酸素である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ３ Ｘが硫黄である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ４ Ｒが水素である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ５ Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ６ 式(A)を有する特許請求の範囲第２項の化合
   物。 ７ ＲおよびR¹が共に水素である特許請求の範
   囲第６項のカルボン酸化合物、５−（２−フロイ
   ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 ８ 特許請求の範囲第７項の化合物のイソプロピ
   ルエステル、イソプロピル５−（２−フロイル）−
   １・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕
   ピロール−１−カルボキシレート。 ９ Ｒが水素であり、そしてR¹がメチルである
   特許請求の範囲第６項の化合物。 １０ 式(A)を有する特許請求の範囲第３項の化合
   物。 １１ ＲおよびR¹が共に水素である特許請求の
   範囲第１０項のカルボン酸化合物、５−（２−テ
   ノイル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・
   ２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸。 １２ 特許請求の範囲第１１項の化合物のエチル
   エステル、エチル５−（２−テノイル）−１・２−
   ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール
   −１−カルボキシレート。 １３ Ｒが水素であり、そしてR¹がメチルであ
   る特許請求の範囲第１０項の化合物。 １４ 式(B)を有する特許請求の範囲第３項の化合
   物。 １５ Ｒが水素である特許請求の範囲第１４項の
   カルボン酸化合物、５−（３−フロイル）−１・２
   −ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
   ル−１−カルボン酸。 １６ 式(B)を有する特許請求の範囲第３項の化合
   物。 １７ Ｒが水素である特許請求の範囲第１６項の
   カルボン酸化合物、５−（３−テノイル）−１・２
   −ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
   ル−１−カルボン酸。 １８ 式(A)または(B)に従う化合物のナトリウム、
   カリウムまたはカルシウム塩である特許請求の範
   囲第１項の化合物。 １９ ＲおよびR¹が共に水素であり、そしてＸ
   が硫黄である式(A)のカリウム塩化合物、すなわち
   カリウム５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ
   −3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロール−１−カ
   ルボキシレートである特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ２０ 式(A)または(B)の(l)−酸異性体である特許請
   求の範囲第１項の化合物。 ２１ ＲおよびR¹が共に水素である特許請求の
   範囲第２０項の化合物。 ２２ Ｘが硫黄である特許請求の範囲第２１項の
   式(A)の化合物、(l)−５−（２−テノイル）−１・２
   −ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−ａ〕ピロー
   ル−１−カルボン酸。 ２３ 式(A)または(B)の(l)−酸異性体のナトリウ
   ム、カリウムまたはカルシウム塩である特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ２４ ＲおよびR¹が共に水素であり、そしてＸ
   が硫黄である特許請求の範囲第２３項の式(A)のカ
   リウム塩化合物、カリウム(l)−５−（２−テノイ
   ル）−１・２−ジヒドロ−3H−ピロロ〔１・２−
   ａ〕ピロール−１−カルボキシレート。 ２５ 医薬的に受容しうる無毒性賦形剤、および
   次式 【式】 【式】 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素ま
   たは炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基で
   あり、そしてR¹は水素またはメチルであり、式
   (A)の化合物のR¹置換はフランまたはチオフエン
   環の３、４または５位にある〕によつて示される
   化合物、または式(A)および(B)の(l)−酸異性体、お
   よびそれらの医薬的に受容しうる無毒性のエステ
   ルおよび塩の治療有効量から基本的になる、哺乳
   動物における炎症、疼痛または発熱を処置するた
   めの組成物。 ２６ 医薬的に受容しうる無毒性の賦形剤、およ
   び次式 【式】 【式】 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素ま
   たは炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基で
   あり、そしてR¹は水素またはメチルであり、式
   (A)の化合物のR¹置換はフランまたはチオフエン
   環の３、４または５位にある〕によつて示される
   化合物、または式(A)および(B)の(l)−酸異性体、お
   よびそれらの医薬的に受容しうる無毒性のエステ
   ルおよび塩の治療的有効量から基本的になる、妊
   娠哺乳動物の分娩の開始を遅延させるために投与
   する組成物。 ２７ 次式 【式】 【式】 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素ま
   たは炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基で
   あり、そしてR¹は水素、またはメチルであり、
   式(A)の化合物のR¹置換はフランまたはチオフエ
   ン環の３、４または５位にある〕の化合物、また
   はそれらの(l)−酸および(d)−酸異性体、およびそ
   れらの医薬的に受容しうる無毒性のエステルおよ
   び塩の製造方法であつて、 (a) 次式 〔式中、Ｒは上記と同じ意味を有し、そしてR²
   は炭素原子１〜４個の低級アルキル基である〕
   の化合物を次式 【式】および 【式】 〔式中、ＸおよびR¹は上記と同じ意味を有す
   る〕によつて示されるものからなる群から選択
   されるアミド化合物と縮合させ、それによつて
   次式 【式】 【式】 〔式中、Ｒ、R¹、R²およびＸは上記と同じ意味
   を有する〕の対応化合物を生成させ； (b) そのアルキルエステル基を加水分解し、それ
   によつて式(A)または(B)の遊離酸を生成させ；そ
   して場合により (c) 式(A)および(B)の塩、およびそれらの個々の異
   性体を対応する遊離酸に変換することからなる
   方法。 ２８ 次式 【式】 【式】 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素ま
   たは炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基で
   あり、そしてR¹は水素またはメチルであり、式
   (A)の化合物のR¹置換はフランまたはチオフエン
   環の３、４または５位にある〕の化合物、または
   それらの(l)−酸および(d)−酸異性体、およびそれ
   らの医薬的に受容しうる無毒性のエステルおよび
   塩の製造方法であつて、 (a) 次式 〔式中、Ｒは上記と同じ意味を有し、そしてR²
   は炭素原子１〜４個の低級アルキル基である〕
   の化合物を次式 【式】および 【式】 〔式中、ＸおよびR¹は上記と同じ意味を有す
   る〕によつて示されるものからなる群から選択
   されるアミド化合物と縮合させ、それによつて
   次式 【式】 【式】 〔式中、Ｒ、R¹、R²およびＸは上記と同じ意味
   を有する〕の対応化合物を生成させ； (b) そのアルキルエステル基を加水分解し、それ
   によつて式(A)または(B)の遊離酸を生成させ；そ
   して場合により (c) 式(A)または(B)の化合物、あるいはそれらの(l)
   −酸異性体または(d)−酸異性体中のカルボン酸
   官能基をエステル化し、あるいはそれらの各各
   をそれらの医薬的に受容しうる無毒性の塩に変
   換することからなる方法。 ２９ 縮合をオキシ塩化リンの存在において行な
   う特許請求の範囲第２７項または第２８項の方
   法。 ３０ 工程(a)で使用するアミドがＮ・Ｎ−ジメチ
   ルチオフエン−２−カルボキサミドである特許請
   求の範囲第２７項または第２８項の方法。 ３１ 工程(a)で使用するアミドがＮ・Ｎ−ジメチ
   ルフラン−２−カルボキサミドである特許請求の
   範囲第２７項または第２８項の方法。 ３２ 工程(a)で使用するアミドがＮ・Ｎ−ジメチ
   ルチオフエン−３−カルボキサミドである特許請
   求の範囲第２７項または第２８項の方法。 ３３ 工程(a)で使用するアミドがＮ・Ｎ−ジメチ
   ルフラン−３−カルボキサミドである特許請求の
   範囲第２７項または第２８項の方法。 ３４ ５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−
   3H−ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
   ボン酸または(l)−５−（２−テノイル）−１・２−
   ジヒドロ−3H−ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール
   −１−カルボン酸を製造するための特許請求の範
   囲第２７項または第２８項の方法。 ３５ ５−（２−テノイル）−１・２−ジヒドロ−
   3H−ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール−１−カル
   ボン酸または(l)−５−（２−テノイル）−１・２−
   ジヒドロ−3H−ピロロ−〔１・２−ａ〕ピロール
   −１−カルボン酸のナトリウム塩を製造するため
   の特許請求の範囲第２７項または第２８項の方
   法。