JPS61106549A - 不飽和ジフエニルアゾメチン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
不飽和ジフエニルアゾメチン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPS61106549A JPS61106549A JP60214459A JP21445985A JPS61106549A JP S61106549 A JPS61106549 A JP S61106549A JP 60214459 A JP60214459 A JP 60214459A JP 21445985 A JP21445985 A JP 21445985A JP S61106549 A JPS61106549 A JP S61106549A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、不飽和類を臀するジフェニルアゾメチン誘導
体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Gこ関
する。
体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Gこ関
する。
本発明は、式(■):
l
〔式中、Rは水素もしくはメチルであり、k2は−0H
1−0M (式中、Mはアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属である)、−N)12もしくはq’
−0(Cアルキル)基である〕で示されるシスも
しくはトランス形異性体、もしくは該異性体の混合物の
形のジフェニルアゾメチン誘導体を提供するものである
。
1−0M (式中、Mはアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属である)、−N)12もしくはq’
−0(Cアルキル)基である〕で示されるシスも
しくはトランス形異性体、もしくは該異性体の混合物の
形のジフェニルアゾメチン誘導体を提供するものである
。
シスおよびトランス異性体の混合物は、次いで行なう結
晶化によって、それを構成している2つの異性体に分離
することができる。
晶化によって、それを構成している2つの異性体に分離
することができる。
本発明によれば、本発明のジフェニルアゾメチン誘導体
は、 式(■): で示されるベンゾフェノンと、 式(■): R” H 〔式中、R1およびR2は第1項の定義に従う〕で示さ
れる化合物を反応させて製造することができる。
は、 式(■): で示されるベンゾフェノンと、 式(■): R” H 〔式中、R1およびR2は第1項の定義に従う〕で示さ
れる化合物を反応させて製造することができる。
ベンゾフェノンfallは、フランス特許81/21゜
559に開示されており、それによるとメタノールのよ
うな溶媒中、20℃〜溶媒の沸点の温度で化合物価と反
応させることができる。
559に開示されており、それによるとメタノールのよ
うな溶媒中、20℃〜溶媒の沸点の温度で化合物価と反
応させることができる。
化合物叫は、文献に記載されている通常の方法により、
既知の化合物を出発物質として製造することができる。
既知の化合物を出発物質として製造することができる。
艮 がOM 、 NHもしくはO(Cアルキル)である
化合物山は、R2がOHである化合物fIlから、通常
の造塩、アミド化もしくはエステル化反応によって製造
することかで毒る。
化合物山は、R2がOHである化合物fIlから、通常
の造塩、アミド化もしくはエステル化反応によって製造
することかで毒る。
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つものであ
る。
る。
本化合物の構造は、元素分析、IRおよびNMRスペク
トルにより確認した。
トルにより確認した。
実施例1 4−([:(5−クロロ−2−ヒドロキシ−
3−メチルフェニル)(4−クロロフェニル)−メチレ
ン〕γミノ〕−3−ブテン酸1.4−アミノ−2−ブテ
ン酸 本化合物は、DL−4−アミノ−3−ヒドロキシブタン
酸(酪酸)より製造される。濃硫酸(36N1150g
l中のこの酸15.5g(0,13モル)を、1時間か
けて128−130℃まで加熱する。得られた溶液を、
冷却しながら水1000m/で希釈する。次いで、PH
が7.5になるまでBaCO3約12002を加える。
3−メチルフェニル)(4−クロロフェニル)−メチレ
ン〕γミノ〕−3−ブテン酸1.4−アミノ−2−ブテ
ン酸 本化合物は、DL−4−アミノ−3−ヒドロキシブタン
酸(酪酸)より製造される。濃硫酸(36N1150g
l中のこの酸15.5g(0,13モル)を、1時間か
けて128−130℃まで加熱する。得られた溶液を、
冷却しながら水1000m/で希釈する。次いで、PH
が7.5になるまでBaCO3約12002を加える。
この懸濁液を長時間、慮しく攪拌する。生成した沈殿を
沖過し、水で3回洗浄する。Ba−++イオンをN硫酸
で中和する。溶液を沖過し、s onl+ニーmat、
Cx9ノールx s oweを加え、化合物を結晶化さ
せる。シスおよびトランス両異性体の混合物であるこの
酸は、16B−170℃で分解を伴って融解する。
沖過し、水で3回洗浄する。Ba−++イオンをN硫酸
で中和する。溶液を沖過し、s onl+ニーmat、
Cx9ノールx s oweを加え、化合物を結晶化さ
せる。シスおよびトランス両異性体の混合物であるこの
酸は、16B−170℃で分解を伴って融解する。
1gの丸底フラスコ中のメタノール700xlに、C5
−90ロー2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)(4
−!70ロフェニル)メタノン15.3g(0,054
モル)、4−アミノ−2−ブテン酸5g(0,049モ
ル)および炭酸水素ナトリウム4.5 (0,054モ
ル)を加える。この混合物を、水浴上、1oot:で蒸
発乾固させる。この操作を、1回当たりメタノール5o
θゴを蒸発させて7回繰り返す。乾燥残留物を、塩化メ
チレン200J!/および水300m1に取り、クエン
酸3.79でpH4の酸性にし、次いで、塩化メチレン
1aで抽出する。有機相を水で洗浄し1.デカントし、
Mg5o4で乾燥して一過した後、蒸発乾固する。この
化合物をヘキサン100m/より結晶化し、濾過して液
体を除いた後、酢酸エチル1OOzt+こ溶解する。
−90ロー2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)(4
−!70ロフェニル)メタノン15.3g(0,054
モル)、4−アミノ−2−ブテン酸5g(0,049モ
ル)および炭酸水素ナトリウム4.5 (0,054モ
ル)を加える。この混合物を、水浴上、1oot:で蒸
発乾固させる。この操作を、1回当たりメタノール5o
θゴを蒸発させて7回繰り返す。乾燥残留物を、塩化メ
チレン200J!/および水300m1に取り、クエン
酸3.79でpH4の酸性にし、次いで、塩化メチレン
1aで抽出する。有機相を水で洗浄し1.デカントし、
Mg5o4で乾燥して一過した後、蒸発乾固する。この
化合物をヘキサン100m/より結晶化し、濾過して液
体を除いた後、酢酸エチル1OOzt+こ溶解する。
生成物は徐々に結晶化する。これを一過し、液体を除去
してエーテル10tytlで洗浄する。再結晶後、シス
(45%)およびトランス(55%)両異性体の混合物
であるこの化合物は、146−7℃で融解する。
してエーテル10tytlで洗浄する。再結晶後、シス
(45%)およびトランス(55%)両異性体の混合物
であるこの化合物は、146−7℃で融解する。
実施例2 4−(C(5−クロロ−2−ヒドロキ)、l
’−3j + JV 7“=”1(4−7oo
7”=″。
’−3j + JV 7“=”1(4−7oo
7”=″。
メチレン〕アミノ〕−3−ブテン酸のトランス異性体
トランス異性体は、更に酢酸エチルから再結晶するこさ
により単離される。
により単離される。
この化合物は202−203℃で融解する。
実施例3 4−(1:(5−クロロ−2−ヒドロキシ−
3−メチルフェニル)(4−りooフェニル)メチレン
〕アミン〕−3−ブテンアミドおよびそのトランス異性
体 テトラヒドロフラン(TI−IF)lQQ肩lζこ溶解
した実施例1で得た酸3.3Lこ、カルボニルジイミダ
ゾール1.6!jを加え、この混合物を2時間攪拌スる
。無水T HF 250 yttにアンモニアガスを加
えて調製した溶液に、先に得た溶液を徐々Qこガロえる
。混合物を3時間攪拌し、−夜放置する。減圧下で蒸発
乾固し、残留物をCH2Cl□15C)tlおよび水1
00屑lに分配する。有機相をデヵントレ、MgSO4
で乾燥した後、濾過して蒸発乾固させる。
3−メチルフェニル)(4−りooフェニル)メチレン
〕アミン〕−3−ブテンアミドおよびそのトランス異性
体 テトラヒドロフラン(TI−IF)lQQ肩lζこ溶解
した実施例1で得た酸3.3Lこ、カルボニルジイミダ
ゾール1.6!jを加え、この混合物を2時間攪拌スる
。無水T HF 250 yttにアンモニアガスを加
えて調製した溶液に、先に得た溶液を徐々Qこガロえる
。混合物を3時間攪拌し、−夜放置する。減圧下で蒸発
乾固し、残留物をCH2Cl□15C)tlおよび水1
00屑lに分配する。有機相をデヵントレ、MgSO4
で乾燥した後、濾過して蒸発乾固させる。
油状物質が得られるので、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製する(溶離剤:酢酸エチル)、生成物を
含倚する最後の3フラクシヨンをMgSO4で乾燥する
。このフラクションを一過し、r液を蒸発乾固させる。
ラフィーで精製する(溶離剤:酢酸エチル)、生成物を
含倚する最後の3フラクシヨンをMgSO4で乾燥する
。このフラクションを一過し、r液を蒸発乾固させる。
得られた3つの残留物中の1つ、シス(32%)および
トランス(68%)両異性体の混合物を、エーテルおよ
び石油エーテルの混液より再結晶する。
トランス(68%)両異性体の混合物を、エーテルおよ
び石油エーテルの混液より再結晶する。
M、P、=170−171℃
トランス異性体は、残留物の1つをエーテル/石油エー
テル混液より再結晶して得られる。融点;191−19
2℃ 実施例4 4−1:C(5−クロロ−2−ヒドロキシ−
3−メチルフェニル)(4−り0ロフエニル)メチレン
〕アミノ〕−3−メチル−3−ブテン酸エチル 1、4−アミノ−3−メチル−2−ブテン酸エチル 1−1− CG64130 ysl’t’−溶解Lり
3−メーf−ルー2−ブテン酸エチル13gに、再結晶
したN−ブロモスクシンイミド20fおよびスパチュラ
の先につけたほどの造の過酸化ベンゾイルを加える。こ
の混合物を、攪拌下、還流温度で3時間tTO熱する。
テル混液より再結晶して得られる。融点;191−19
2℃ 実施例4 4−1:C(5−クロロ−2−ヒドロキシ−
3−メチルフェニル)(4−り0ロフエニル)メチレン
〕アミノ〕−3−メチル−3−ブテン酸エチル 1、4−アミノ−3−メチル−2−ブテン酸エチル 1−1− CG64130 ysl’t’−溶解Lり
3−メーf−ルー2−ブテン酸エチル13gに、再結晶
したN−ブロモスクシンイミド20fおよびスパチュラ
の先につけたほどの造の過酸化ベンゾイルを加える。こ
の混合物を、攪拌下、還流温度で3時間tTO熱する。
冷却後、沈殿を濾過してCCl420 mlで跣浄する
。
。
r液を濃縮し、減圧蒸留する。
B、P、5= 75℃
n =1.4932
1.2. CHCl 3451111中のへキサメチ
レンテトラミン5.39溶液を攪拌下に加熱し、次いで
1.1゜で得た臭素化合物7°2を徐々(こ那える。混
合物を攪拌下に還流温度まで3時間加熱した後、−夜放
置する。混合物を氷水浴で冷却し、沈殿を押収し、次い
で液体を除去して乾燥限で乾燥する。この中間生成物5
.2gと第4級アンモニウム化合物を、水10 mls
エタノール50膚lおよび濃塩酸12胃lに溶解する。
レンテトラミン5.39溶液を攪拌下に加熱し、次いで
1.1゜で得た臭素化合物7°2を徐々(こ那える。混
合物を攪拌下に還流温度まで3時間加熱した後、−夜放
置する。混合物を氷水浴で冷却し、沈殿を押収し、次い
で液体を除去して乾燥限で乾燥する。この中間生成物5
.2gと第4級アンモニウム化合物を、水10 mls
エタノール50膚lおよび濃塩酸12胃lに溶解する。
混合物を24時間放置する。これを一過し、濃縮乾固す
る。残留物をアルコールに取り、塩化アンモニウム沈殿
を一過してρ液を蒸発乾固させる。化合物は塩酸塩の形
で、油質の固形物として得られるので、これをそのまま
次の工程でイ吏用する。
る。残留物をアルコールに取り、塩化アンモニウム沈殿
を一過してρ液を蒸発乾固させる。化合物は塩酸塩の形
で、油質の固形物として得られるので、これをそのまま
次の工程でイ吏用する。
2、 4−([(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−メ
チルフェニル)(4−クロロフェニル)メチレン〕アミ
ノ〕−3−メチル−3−ブテン酸エチメタノール150
肩lに溶解した1、2.で得た塩酸塩6yに、重炭酸す
) IJウム5.6gを加える。溶液を室温で減圧で蒸
発乾固させる。メタノール400屑J+こ次ぎ、(5−
クロロ−2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)(4−
10ロフエニル)メタノン9りを8口える。混合物を水
浴上、80℃で蒸発乾固させる。混合物を減圧下)こ置
く。次いで、メタノール400 mlを同条件で3回連
続して蒸発させる。残留物をエーテル200 tntお
よび水250ゴに分配した後、有機相をデカントシ、゛
・λIgSO4で乾燥し、押通して蒸発乾固させる。混
合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで分離する。残留物中のJ、つをペンタンより
再結晶すると、トランス異性体が得ら、れる。
チルフェニル)(4−クロロフェニル)メチレン〕アミ
ノ〕−3−メチル−3−ブテン酸エチメタノール150
肩lに溶解した1、2.で得た塩酸塩6yに、重炭酸す
) IJウム5.6gを加える。溶液を室温で減圧で蒸
発乾固させる。メタノール400屑J+こ次ぎ、(5−
クロロ−2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)(4−
10ロフエニル)メタノン9りを8口える。混合物を水
浴上、80℃で蒸発乾固させる。混合物を減圧下)こ置
く。次いで、メタノール400 mlを同条件で3回連
続して蒸発させる。残留物をエーテル200 tntお
よび水250ゴに分配した後、有機相をデカントシ、゛
・λIgSO4で乾燥し、押通して蒸発乾固させる。混
合物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで分離する。残留物中のJ、つをペンタンより
再結晶すると、トランス異性体が得ら、れる。
ミ M、I’、−81−82℃他の残留物を
ペンタンより再結晶して植物活性炭で処理すると、シス
異性体が得られる。
ペンタンより再結晶して植物活性炭で処理すると、シス
異性体が得られる。
MJ’、−96−97℃
以下の表は、以上の実施例の方法によって製造される本
発明の化合物をまとめたちのである。
発明の化合物をまとめたちのである。
本発明化合物を薬理試験にかけたところ、中枢神経系に
活性を示した。
活性を示した。
本発明化合物のマウス腹腔内投与に基く急性毒性を調べ
た。L D so値(50多致死が)即ち50%の動物
を死Qこ至らしめる僅は、500〜)l 000’Il
l/kgであった。
た。L D so値(50多致死が)即ち50%の動物
を死Qこ至らしめる僅は、500〜)l 000’Il
l/kgであった。
次に、抗抑うつ症活性は、マウスに対するL−5−ヒド
ロキントリプトファン誘発性頭部単収縮を二対する拮抗
作用で調べた。
ロキントリプトファン誘発性頭部単収縮を二対する拮抗
作用で調べた。
マウス(雄性、CDI系、チャールスリバーフランス、
体重18〜22g)に漸増用の肢検化合物、または溶媒
を投与すると同時をこ、上記のし−5−HTP 250
q/に9を皮下注射する。L−5−HTP注入の45分
後に各マウスの頭部収縮回数を1分間観察した。
体重18〜22g)に漸増用の肢検化合物、または溶媒
を投与すると同時をこ、上記のし−5−HTP 250
q/に9を皮下注射する。L−5−HTP注入の45分
後に各マウスの頭部収縮回数を1分間観察した。
各処置毎に、平均頭部収縮回数および対照に対する変位
(%)を計算する。
(%)を計算する。
効果/投与1曲線を利用し、ミラーおよびタインターC
Miller & Ta1nter) (1944)
71図式法に従ってA n s o < s o %有
効竜、即ち、平均頭部収縮回数を50%減少させる黴)
を算出する。
Miller & Ta1nter) (1944)
71図式法に従ってA n s o < s o %有
効竜、即ち、平均頭部収縮回数を50%減少させる黴)
を算出する。
その結果、本発明化合物のA D s o は、経口
投与の場合に20〜6018!/&gであった。
投与の場合に20〜6018!/&gであった。
次に本発明化合物の抗痙彎(瑣痙)作用は、マウスにお
けるビククリンの致死効果に対する拮抗作用で調べた。
けるビククリンの致死効果に対する拮抗作用で調べた。
ビククリンは、シナプス後部のGARA作動性受容体に
対して比較的選択性を有する拮抗剤であり、この化合物
の痙甲および致死作用は、脳内の(1,ABAレベルを
上昇させる化合物、あるいはGABA−擬似作用を有す
物質により拮抗される。
対して比較的選択性を有する拮抗剤であり、この化合物
の痙甲および致死作用は、脳内の(1,ABAレベルを
上昇させる化合物、あるいはGABA−擬似作用を有す
物質により拮抗される。
そこで本発明化合物の50%有効fi (ADso、即
ちビククリンの上記作用から50%の動物を保護するに
充分な用渣)を求めた。
ちビククリンの上記作用から50%の動物を保護するに
充分な用渣)を求めた。
その結果、本発明化合物のA D s o は経口投与
において20〜100 Pl、97kgであった。
において20〜100 Pl、97kgであった。
以上の薬理試験の結果から、本発明の化合物は抗抑うつ
則、抗痙彎剤活性を示すと共に、不安解消剤、鎮痛剤お
よび抗炎症剤としての作用をも臀すると考えられる。従
って、本発明「ヒ合物は、抑うつ症や精神病等の様々な
中枢系疾患、およびてんかん、痙中症状および運動障害
の叩きある種の神経系疾患治療を目的とし、人を対象と
する分野または、獣医学分野において、用いることがで
きる。
則、抗痙彎剤活性を示すと共に、不安解消剤、鎮痛剤お
よび抗炎症剤としての作用をも臀すると考えられる。従
って、本発明「ヒ合物は、抑うつ症や精神病等の様々な
中枢系疾患、およびてんかん、痙中症状および運動障害
の叩きある種の神経系疾患治療を目的とし、人を対象と
する分野または、獣医学分野において、用いることがで
きる。
従って、本発明はその投与方法、特に経口投与(錠剤、
被覆錠、ゼラチンカプセル、通常のカプセル、九剤、あ
るいは内服用の溶t&または懸濁aまたは非径口投与に
適したあらゆる賦形剤と共に一般式(1)で示されるア
ルキルベンジリデン誘導体を活性成分として含有する全
ての医薬組成物を包含するものである。
被覆錠、ゼラチンカプセル、通常のカプセル、九剤、あ
るいは内服用の溶t&または懸濁aまたは非径口投与に
適したあらゆる賦形剤と共に一般式(1)で示されるア
ルキルベンジリデン誘導体を活性成分として含有する全
ての医薬組成物を包含するものである。
本発明化合物の投与層は100〜3000.’19/日
とすることができる。
とすることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1は水素もしくはメチルであり、R^2は
−OH、−OM(式中、Mはアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属である)、−NH_2もしくは−O(C_
1_−_4アルキル)基である〕で示されるシスもしく
はトランス形異性体、もしくは該異性体の混合物の形の
ジフェニルアゾメチン誘導体。 2、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で示されるベンゾフェノンと、 式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、R^1およびR^2は第1項の定義に従う〕で
示される化合物を反応させ、所望なら、この方法により
製造した、R^2が−OHである式( I )の化合物を
、自体既知の方法でR^2が−OM、−NH_2もしく
は−O(C_1_−_4アルキル)である化合物に変換
することを特徴とする第1項に記載のジフェニルアゾメ
チン誘導体の製造方法。 3、活性成分として第1項に記載のジフェニルアゾメチ
ン誘導体を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
FR8414841A FR2570696B1 (fr) | 1984-09-27 | 1984-09-27 | Derives de diphenylazomethines a chaine insaturee, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR8414841 | 1984-09-27 |
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Publication Number | Publication Date |
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