NO853781L - Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive difen ylazo-metinderivater. - Google Patents
Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive difen ylazo-metinderivater.Info
- Publication number
- NO853781L NO853781L NO853781A NO853781A NO853781L NO 853781 L NO853781 L NO 853781L NO 853781 A NO853781 A NO 853781A NO 853781 A NO853781 A NO 853781A NO 853781 L NO853781 L NO 853781L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- compounds
- derivatives
- chloro
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- -1 5-chloro-2-hydroxy-3-methyl-phenyl Chemical group 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKJUUQOYOHLTF-OWOJBTEDSA-N (e)-4-azaniumylbut-2-enoate Chemical compound NC\C=C\C(O)=O FMKJUUQOYOHLTF-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FMKJUUQOYOHLTF-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-butenoic acid Natural products NCC=CC(O)=O FMKJUUQOYOHLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LNAURVNIKFHZNB-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-hydroxy-3-methylphenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1O LNAURVNIKFHZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- UTXVCHVLDOLVPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C UTXVCHVLDOLVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTIONHNCXTWISU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)CN UTIONHNCXTWISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000012712 vegetable carbon Nutrition 0.000 description 1
- 239000004108 vegetable carbon Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
- C07C245/04—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Nye difenylazo-metinderivater med umettet kjede og med generell formel I. hvori. R1 er et hydrogenatom eller radikaletHog. Rstår for en gruppe OH, OM (M = alkalimetall eller jordalkalimetall) ,h, eller OlC1_ alkyl) .Forbindelsenes anvendelse som anti-depressive og anti-konvulsive midler er indikert. De har også. anxiolytiske, analgetiske og anti-inflammatoriske egenskaper.Deres fremstilling er illustrert.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive.difenylazo-metinderivater med umettet kj^de, i form av cis- eller trans-isomerer eller blandinger av disse to isomerer, med den generelle formel
hvori R er hydrogenatom eller radikalet CH^/og
R2står for gruppen OH, OM (hvori M er alkalimetall eller jordalkalimetall) , NH2eller 0 (C^alkyl) .
Det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.
Separeringen av disse to isomerer fra blandingen gjennomføres ved hjelp av suksessive krystallisasjoner.
For å lette forståelsen av synteseruten vises til følqende reaks i onssk i erna.
Ved omsetningen omsettes benzofenonet (II) beskrevet i fransk patentskrift nr. 81 21 559 med en forbindelse (III) i et løsningsmiddel som metanol, ved en temperatur fra 20°C til koketemperaturen for løsningsmidlet.
Forbindelsene (III) fremstilles ved hjelp av klassiske metoder som er kjent fra litteraturen fra kjente forbindelser.
Det er om ønskelig mulig å fremstille forbindelsene (I) hvori R2er OM, NH2eller 0(C1_4alkyl) fra forbindelsene (I) hvori R2er OH, ved henhv. saltdannelse, amidering eller forestring ved hjelp av klassiske metoder.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
IR og NMR spektra bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1
4^[ (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-klor-fenyl)-metylen]aminoj-3-buten-syre
1.. 4- amino- 2- buten- syre
Denne forbindelse fremstilles fra D,L 4-amino-3-hydroksy-butan-syre. 15,5 g (0,13 mol) av denne syre oppvarmes i 150 ml konsentrert svovelsyre (36 K) ved 128 - 130°C i 1 time. Den oppnådde oppløsning fortynnes i kulden med
1000 ml vann. Man tilsetter så omtrent 1200 g Ba CO^til pH 7,5. Man omrører suspensjonen kraftig i lengre tid. Det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes tre ganger med vann, man nøytraliserer Ea++-ionene med svovelsyre K. Oppløsningen filtreres, konsentreres til 50 ml, 150 ml etanol tilsettes og forbindelsen får krystallisere. Syren, som utgjøres av en blanding av de to cis- og trans-isomerer, smelter ved 168 - 170°C under spaltning.
2. 4- (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl)-metylen]amino -3-buten-syre
I en 1 liters kolbe innføres 15,3 g (0,054 mol)
(5-klor-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl)metanon, 5 g (0,049 mol) 4-amino-2-buten-syre og 4,5 g (0,054 mol)
surt natriumkarbonat i 700 ml metanol. Blandingen inndampes til tørrhet på 100°C varmt vannbad under redusert trykk. Operasjonen med avdamping av 500 ml metanol gjentas 7 ganger. Den tørre rest opptas 200 ml metylenklorid og 300 ml vann, man surgjør til pH 4 med 3,7 g sitronsyre, hvoretter man ekstraherer med 1 1 metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, dekanteres, tørkes over Mg SO^, filtreres og inndampes til tørrhet. Forbindelsen får krystallisere i 100 ml heksan, man filtrerer, avsuger på filteret og oppløser forbindelsen i 100 ml etylacetat. Produktet krystalliserer sakte. Det filtreres, avsuges på filter og vaskes med 10 ml eter.
Etter omkr/stallisering smelter forbindelsen som er en blanding iv de to isomerer cis ( 45%) og trans (55%) ved 146 - 147°C.
Eksempel 2
r
Trans-isomer av 4- [(5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)
(4-klor-fenyl)metylen]amino -3-buten-syre
Trans-isomeren isoleres ved suksessive omkrystalliseringer fra etylacetat.
Forbindelsen smelter ved 202 - 203°C.
Eksempel 3
4-£[ (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-klor-fenyl)-metylen]amino -3-buten-syre-amid og dets trans-isomer
Til 3,3 g av syren oppnådd i eksempel 1 og som er oppløst
i 100 ml tetrahydrofuran (THF) tilsettes 1,6 g karbonyl-diimidazol og blandingen omrøres i 2 timer. Man fremstiller en oppløsning av ammoniakk-gass i 2 50 ml vannfritt THF hvori den første oppnådde oppløsning innføres sakte. Blandingen omrøres i 3 timer og får stå over natten. Man inndamper til tørrhet under redusert trykk og fordeler resten mellom 150 ml CE^ Cl^ og 100 ml vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes til tørrhet. Man oppnår en olje som renses ved kromatografering på silika (elueringsmiddelretylacetat). De tre siste fraksjoner inneholdende produktene tørkes over MgS04»Man filtrerer og inndamper filtratene til tørrhet. Blant de tre oppnådde rester omkrystalliserer man den rest som inneholder blandingen av de to isomerer cis (32%) / trans { 68%) fra en blanding av eter og petroleter.
Smp. = 170 - 171°C.
Trens-isomeren oppnås ved omkrystallisering av en av restene fra en blanding eter/petroleter. Den smelter ved 191 - 192°C.
Eksempel 4
4-[[ (5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl) (4-klor-fenyl) metL ylen]amino "I-(3-metyl-3-buten-syre)-etylester 1. 4-amino-3-metyl-2-butensyre-etylester.
1.1. Til 13 g 3-metyl-2-butensyre-etylester oppløst i 130 ml CCl^tilsettes 20 g omkrystallisert N-brom-succinimid og en spatél spiss benzoyl-peroksyd. Blandingen oppvarmes ved. tilbakeløpstemperaturen under omrøring i 3 timer. Etter avkjøling frafiltreres bunnfallet og renses med 20 ml CCl^. Filtratet konsentreres og destilleres under redusert trykk.
Kp. = 75°C.
nD<26><=>1,4932. .1.2. En oppløsning av 5,3 g heksametylentetramin i 45 ml CHCI3oppvarmes og man tilsetter sakte 7 g av den bromerte forbindelse oppnådd.under 1.1. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen under omrøring i 3 timer. Blandingen settes bort for natten og etter avkjøling på isblandet vannbad frafiltreres bunnfallet som avsuges og tørkes i tørkeskap. Man oppløser 5,2 g av det oppnådde mellomprodukt som er en kvaternær ammoniumforbindelse i 10 ml vann, 50 ml etanol og 12 ml konsentrert saltsyre.
Blandingen får stå i 24 timer. Man filtrerer og inndamper til tørrhet. Resten opptas i alkohol, bunnfallet av ammoniumklorid frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Forbindelsen oppnås i form av hydrokloridet som er et oljeaktig faststoff som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.
2. 4-[[(5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl)-metL ylen]amino ]-(3-metyl-3-butensyre)-etylester
Til 6 g av hydrokloridet oppnådd under 1.2, oppløst i 150 ml metanol, tilsettes 5,6 g natrium-bikarbonat. Oppløsningen inndampes til tørrhet under vakuum ved vanlig temperatur. Man tilsetter så 400 ml metanol og 9 g C5-klor-2-hydroksy-3-metyl-fenyl)(4-klor-fenyl)metanon. Blandingen inndampes til tørrhet på vannbad ved 80°C. Blandingen settes under vakuum og deretter inndampes den 3 ganger med 400 ml metanol under de samme betingelser. Resten fordeles mellom 200 ml eter og 250 ml vann, dekanteres, tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes til tørrhet. Forbindelsene separeres ved kromatografering på silika under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. En av restene omkrystalliseres fra pentan og man oppnår trans-isomeren.
Smp. = 81 - 82°C.
En annen rest omkrystalliseres fra pentan med behandling med vegetabilsk karbon. Man oppnår cis-isomeren.
Smp. = 96 - 97°C.
Eksempler på de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er samlet i den etterfølgende tabell:
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres innvirkning på sentralnervesystemet.
Akutt giftighet ble bestemt i mus ved intraperitoneal tilførsel. LD 50 (50% lethal dose) som medfører døden for 50% av dyrene er fra 500 til > 1000 mg/kg.
Den antidepressive virkning av forbindelsene ble vist ved antagonisme overfor hode-vridninger ("head-twitches") frembragt av L-5-hydroksy-tryptofan i mus.
Musene (hanmus CD1, Charles River France; kroppsvekt
18-22 g) mottok produktene som skulle undersøkes i økende doser eller bare løsningsmidlet samtidig med L-5-HTP i dose 250 mg/kg ved subkutan tilførsel. 45 min. etter denne'injeksjon av 5-HTP ble antallet hode-vridninger registrert for hver mus i 1 .min.
For hver behandling ble middel-tallet for hode-vridninger såvel som prosentvis variasjon i forhold til kontroll-gruppen beregnet.
Fra kurven for virkning/dosering bestemmes AD 50 (aktiv dose 50%, eller den dose som nedsetter middeltallet for hode-vridninger med 50%) ved hjelp av den grafiske metode til Miller og Tainter (1944).
AD 50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser varierer fra 20 til 60 mg/kg ved oral tilførsel.
Den anti-konvulsive virkning av forbindelsene ble vist ved antagonisme overfor mortalitet indusert ved tilførsel av bicucullin i musene.
Bicucullinet er en forholdsvis selektiv blokker for GABA-ergiske post-synaptiske reseptorer og dets konvulsive og letale virkninger antagoniseres ved hjelp av forbindelser som hever det cerebrale GABA-innhold eller har en GABA-mimetisk virkning.
Man fastsetter som aktiv dose 50% (AD 50) den dose som beskytter 50% av dyrene mot virkningen av bicucullinet for de respektive undersøkte forbindelser.
AD 50 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser varierer fra 20 til 100 mg/kg ved oral tilførsel.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er aktive som antidepressive og antikonvulsive midler og har likeledes anxiolytiske, analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper. De kan anvendes innen human- og veterinær-terapien for behandling av diverse sykdommer i sentralnerve-systemet, f.eks. for behandling av depresjoner, psykoser, visse nevrologiske sykdommer som epilepsi, spastisitet og diskynesia.
De nye forbindelser kan anvendes som aktive prinsipper i assosiasjon med alle vanlig anvendte hjelpestoffer for deres tilførsel, spesielt for oral tilførsel (tabletter, drageer, geler, kapsler, drikkbare oppløsninger eller suspensjoner) eller for parenteral tilførsel.
Daglig dose kan være fra 100 til 3000 mg.
Claims (1)
- Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av difenylazo-metinderivater med umettet kjede, i form av cis- eller trans-isornerer eller blandinger av disse to isomerer, med den generelle formel (I)hvori er et hydrogenatom eller radikalet CH^/ og R2 står for gruppen OH, OM (M = alkali-metall eller jordalkalimetall), NH2 , eller 0(C1 _4 alkyl), karakterisert ved at et benzofenon med formel (II)omsattes med en forbindelse (III)hvori R- og R2 har den ovennevnte betydning, og om ønsket, for fremstilling av forbindelser hvori R,> er OM, NH2 eller hvori Alk står for 0(C^ _^ alkyl), omsettes en erholdt forbindelse I, hvori R2 står for OH, ved hjelp av vanlige metoder for henhv. saltdannelse, amidering eller forestring.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8414841A FR2570696B1 (fr) | 1984-09-27 | 1984-09-27 | Derives de diphenylazomethines a chaine insaturee, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853781L true NO853781L (no) | 1986-04-01 |
Family
ID=9308135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853781A NO853781L (no) | 1984-09-27 | 1985-09-26 | Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive difen ylazo-metinderivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4663350A (no) |
| EP (1) | EP0177390A1 (no) |
| JP (1) | JPS61106549A (no) |
| KR (1) | KR860002455A (no) |
| AU (1) | AU4795185A (no) |
| DK (1) | DK435385A (no) |
| ES (1) | ES8605474A1 (no) |
| FI (1) | FI853718L (no) |
| FR (1) | FR2570696B1 (no) |
| GR (1) | GR852355B (no) |
| HU (1) | HUT38608A (no) |
| IL (1) | IL76504A0 (no) |
| NO (1) | NO853781L (no) |
| PT (1) | PT81205B (no) |
| ZA (1) | ZA857455B (no) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2319338A1 (fr) * | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| FR2516509B1 (fr) * | 1981-11-18 | 1985-07-26 | Synthelabo | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-09-27 FR FR8414841A patent/FR2570696B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-09-06 EP EP85401731A patent/EP0177390A1/fr not_active Withdrawn
- 1985-09-26 NO NO853781A patent/NO853781L/no unknown
- 1985-09-26 IL IL76504A patent/IL76504A0/xx unknown
- 1985-09-26 GR GR852355A patent/GR852355B/el unknown
- 1985-09-26 HU HU853695A patent/HUT38608A/hu unknown
- 1985-09-26 JP JP60214459A patent/JPS61106549A/ja active Pending
- 1985-09-26 ZA ZA857455A patent/ZA857455B/xx unknown
- 1985-09-26 KR KR1019850007090A patent/KR860002455A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-09-26 PT PT81205A patent/PT81205B/pt unknown
- 1985-09-26 FI FI853718A patent/FI853718L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-09-26 US US06/780,456 patent/US4663350A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-26 DK DK435385A patent/DK435385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-26 ES ES547316A patent/ES8605474A1/es not_active Expired
- 1985-09-27 AU AU47951/85A patent/AU4795185A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2570696B1 (fr) | 1986-11-21 |
| FR2570696A1 (fr) | 1986-03-28 |
| ZA857455B (en) | 1986-05-28 |
| PT81205B (fr) | 1987-07-08 |
| FI853718L (fi) | 1986-03-28 |
| DK435385D0 (da) | 1985-09-26 |
| HUT38608A (en) | 1986-06-30 |
| US4663350A (en) | 1987-05-05 |
| ES547316A0 (es) | 1986-03-16 |
| EP0177390A1 (fr) | 1986-04-09 |
| PT81205A (fr) | 1985-10-01 |
| GR852355B (no) | 1986-01-28 |
| AU4795185A (en) | 1986-04-10 |
| DK435385A (da) | 1986-03-28 |
| JPS61106549A (ja) | 1986-05-24 |
| IL76504A0 (en) | 1986-01-31 |
| FI853718A0 (fi) | 1985-09-26 |
| KR860002455A (ko) | 1986-04-26 |
| ES8605474A1 (es) | 1986-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2397164C2 (ru) | ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА | |
| US4225617A (en) | Acetohydroxamic acids | |
| US4355040A (en) | Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives | |
| DE60312998T2 (de) | 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten | |
| FR2528038A2 (fr) | Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| DK173576B1 (da) | Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i | |
| JP2009007258A (ja) | Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体 | |
| DE602005001696T2 (de) | 4-(sulfanylpyrimidin-4-ylmethyl)morpholin-derivate und verwandte verbindungen als gaba-rezeptorliganden zur behandlung von angst, depression und epilepsie | |
| CA2231773A1 (en) | Phenylpiperidine derivative | |
| DE2522553A1 (de) | Eckige klammer auf 1-hydroximino- 2,2-disubstituiert-5-indanyloxy(oder thio) eckige klammer zu alkansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD209446A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen | |
| EP1444206B1 (de) | Substituierte benzo[b]azepin-2-on-verbindungen als schmerzmittel | |
| NO171905B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive eicosatriynsyre-5,8,11-forbindelser | |
| CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
| NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
| US3631103A (en) | 5-(3'-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides | |
| DE2511647A1 (de) | Neue benzopyranderivate | |
| DK168441B1 (da) | [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf | |
| NO853781L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive difen ylazo-metinderivater. | |
| CN1393444A (zh) | 一种治疗阳痿的新化合物 | |
| WO2015101294A1 (zh) | 镇痛活性化合物及其医药用途 | |
| DD279238A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzocycloheptenderivaten | |
| DE2633992C2 (no) | ||
| NO823824L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater |